BE890948A

BE890948A - Derives de l'acide anthranilique

Info

Publication number: BE890948A
Application number: BE0/206413A
Authority: BE
Original assignee: Luitpold Werk Chem Pharm
Priority date: 1981-10-30
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1982-02-15

Description


  Dérivés de l'acide anthranilique.

  
La présente invention concerne des dérivés de l'acide anthranilique de formule générale I :

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
dans laquelle

  
 <EMI ID=2.1> 

  
l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical nitro, le radical -OR6,

I 

  
le radical R -N-R', un radical alcanoyloxy inférieur ou un radical trifluorométhyle,

  
R<3> représente le radical -OR6 ou le radical 1 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cyclo alk yle ponté, un radical aryle ou un radical arylalkyle inférieur,

  
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical  alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle ponté, un radical aryle, un radical arylalkyle inférieur, un radical alcanoyle inférieur, un radical

  
 <EMI ID=4.1> 

  
m et n représentent 1, 2 ou 3, leur somme étant égale ou inférieure à 4,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle ponté, un radical aryle ou un radical arylalkyle inférieur,

  
R9 répond à la formule II :

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
Les substituants de la formule générale I peuvent avoir, par exemple, les significations suivantes.

  
Des exemples de radicaux alkyle inférieurs sont les radicaux alkyle saturés ou non saturés en chaîne droite ou ramifiée comptant jusqu' à 6 atomes de carbone et, en particulier, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, n-pentyle, n-hexyle, isopropyle, isobutyle, t-butyle, allyle, vinyle et propargyle, une préférence spéciale étant donnée aux radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle et allyle.

  
Des exemples de radicaux cycloalkyle sont les radicaux d'hydrocarbures cycliques saturés ou non saturés comptant jusqu'à 10 atomes de carbone qui sont non substitués ou qui peuvent être substitués une ou plusieurs fois, par exemple deux fois, par des radicaux méthyle, éthyle ou t-butyle. En particulier, ce sont des radicaux cyclopropyle, cyclobuty.le, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopentényle, cyclohexényle, cyclooctényle, éthylcyclopropyle, méthylcyclopentyle, méthylcycloheptyle, diméthylcyclohexyle et t-butylcyclohexyle. Une préférence spéciale est donnée aux radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cyclohexényle.

  
Des exemples de radicaux cycloalkyle pontés sont les radicaux bornyle, isobornyle, norbornyle et adamantyle.

  
Des exemples de radiaux aryle sont les radicaux phényle, phényle substitués, dont les substituants sont un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, radicaux hydroxyle, radicaux alkyloxy inférieurs, radicaux alcanoyloxy inférieurs, radicaux amino, radicaux (alkyle inférieur ) amino , radicaux (alcanoyle inférieur)amino, atomes d'halogène, radicaux trifluorométhyle ou radicaux nitro, et naphtyle. Les termes radicaux "alkyle inférieurs" et "alcanoyle infé-rieurs" ont, à cet égard, les significations données ci-dessus. Des exemples préférés sont les radicaux phényle substitués et non substitués et, en particulier, les radicaux phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, 4-méthylphényle, 2-hydroxyphényle, 4-diméthylaminophényle, 3-trifluorométhylphényle et 4-N-acétylaminophényle.

  
Dans l'expression "arylalkyle inférieur", les termes "aryle" et "alkyle inférieur" sont tels que définis ci-dessus, le radical aryle pouvant être fixé en une position quelconque du radical alkyle inférieur. Des exemples préférés sont les radicaux dans lesquels les radicaux phényle et phényle substitués sont unis à des radicaux alkyle inférieurs comptant jusqu'à 4 atomes de carbone. Une préférence spéciale est donnée aux radicaux 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, benzyle, 4-phénylbutyl e , 2-phénylbutyle, 2-phénylpropyle et 4-méthoxybenzyle.

  
Des exemples de radicaux alcanoyle inférieurs sont les radicaux acyle, saturés ou non saturés, en chaîne droite ou ramifiée, comptant jusqu'à 6 atomes de carbone et, en particulier, les radicaux formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, capronyle, isobutanoyle, pivalo yle, acryloyle et vinylacétyle, une préférence spéciale étant donnée aux radicaux acyle comptant jusqu' à 4 atomes de carbone, en particulier aux radicaux formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle et isobutanoyle.

  
Dans l'expression "arylalcanoyle inférieur", les termes "aryle" et "alcanoyle inférieur" sont tels que définis ci-dessus, le radical aryle pouvant être uni en une position quelconque au radical alcanoyle inférieur. La préférence est donnée aux radicaux comptant jusqu'à 4 atomes de carbone dans le radical alcanoyle, par exemple aux radicaux phénylacétyle, cinnamoyle, 2-phénylpropanoyle et 4-phé nyl-butanoyle.

  
Les radicaux aroyle sont des radicaux acyle substitués ou non substitués d'acides carboxyliques aromatiques, comme les radicaux benzoyle, &#65533;-naphtoyle et a-naphtoyle. La préférence est donnée aux radicaux benzoyle non substitués et substitués dont les substituants peuvent être des atomes d'halogène, radicaux alkyle inférieurs, radicaux hydroxyle, radicaux alkyloxy inférieurs, radicaux carboxyle, radicaux amino, radicaux (alkyle inférieur)amino, radicaux (alcanoyle inférieur)amino, radicaux trifluorométhyle, radicaux nitro et radicaux alcanoyloxy inférieurs. Les termes radicaux "alkyle inférieur" et "alcanoyle inférieur" ont, à ce propos, la signification définie ci-dessus.

   Une préférence particulière est donnée au radical benzoyle, au radical 2-acétyloxybenzoyle, au radical 4-diméthylaminobenzoyle, au radical 4-N-acétylaminobenzoyle, au radical phtaloyle et au radical 4-méthoxybenzoyle.

  
Des exemples d'atomes d'halogène sont les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les atomes d'halogène préférés sont les atomes de chlore et de fluor.

  
Au cas où R4 dans les composés de l'invention est différent d'un atome d'hydrogène (=R4'), il s'agit de composés optiquement actifs de formule I a, dans laquelle

  
 <EMI ID=7.1> 

  
un astérisque, constitue le centre optiquement actif.

  

 <EMI ID=8.1> 
 

  
Ces composés optiquement actifs peuvent se présenter sous la forme R, S ou RS. La formule I donnée à la revendication 1 est représentative tant des formes R et S que du mélange racémique qui est la forme RS des composés de l'invention. En règle générale, le composé ayant la configuration absolue S est préférée. En outre, une activité optique des composés de l'invention peut résulter du fait qu'un ou plusieurs des radicaux R à R5 comprennent un centre d'asymétrie. Ci-après, par activité optique, on entend uniquement celle qui résulte du fait que R4 est différent d'un atome d'hydrogène, c'est-à-dire est un radical 4'

  
Au cas où R<3> représente un radical hydroxyle, les sels formés par les acides de formule I avec des bases organiques ou inorganiques physiologiquement acceptables, font aussi l'objet de l'invention. Des exemples en sont le sel d'ammonium, de sodium, de potassium, de ...Lithium, de magnésium ou de calcium et le sel d'éthanolamine, de triéthanolamine, de morpholine ou de pipéridine.

  
Les composés conformes à l'invention peuvent être synthétisés par analogie avec différents procédés décrits dans la littérature.

  
Procédé 1

  
Une possibilité consiste à faire réagir un dérivé d'acide anthranilique de formule générale IV :

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
avec un acide carboxylique de formule générale III :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
La réaction peut être effectuée en présence de réactifs de condensation, comme le dicyclohexylcarbodiimide ou après une activation appropriée du radical acide. Des exemples de l'activation du radical acide sont la conversion en un halogénure d'acide, la conversion en un anhydride mixte au moyen de chloroformiate d'isobutyle et la conversion en un ester actif au moyen de N-hydroxysuccinimide: Des exemples de procédés d'acylation sont décrits dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume XV, partie II
(1974), pages 1 et suivantes.

  
La préférence est donnée à la conversion des acides carboxyliques de formule III en halogénures d'acides et à la réaction ultérieure avec le dérivé d'acide anthranilique de formule IV en présence de quantités équivalentes de bases telles que la triéthylamine ou les hydroxydes alcalins dans des solvants organiques, comme le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou le chloroforme, ou bien en solution aqueuse. On obtient ainsi un produit de formule générale V :

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
Ce composé est mis à réagir avec des thiodérivés de formule générale VI :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
Cette réaction est effectuée par analogie avec des procédés connus, en présence ou en l'absence de solvants organiques, par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le toluène et en présence ou en l'absence d'initiateurs radicalaires, par exemple l'azo-bis-isobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle, et conduit à des composés de formule générale I :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où R5 peut avoir les significations indiquées dans la revendication 1. Par exemple, R5 représente un radical alcanoyle inférieur, un radical aroyle ou un radical arylalkyle inférieur, avec une préférence pour un radical acétyle, un radical benzoyle ou un radical benzyle.

  
Les composés de formule .générale I, dans laquelle R5 est différent d'un atome d'hydrogène, peuvent être

  
 <EMI ID=14.1> 

  
représente un atome d'hydrogène. Au cas où R5 représente un radical alcanoyle inférieur, un radical aroyle ou un radical arylalcanoyle inférieur, cette conversion est effectuée par traitement au moyen de solutions aqueuses de bases inorgani-ques ou organiques, par exemple avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, une solution diluée d'hydroxyde de potassium, une solution aqueuse d'ammoniaque ou d'une solution aqueuse de triéthylamine. La préférence est donnée à une solution aqueuse diluée d'ammoniaque. La réaction est effectuée à des températures de 0 à 100[deg.](:, de préférence de 0 à 30[deg.]C. Au cas où R5 représente dans les composés de formule I, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou un radical arylalkyle inférieur, la conversion en composés où R5 représente un atome d'hydrogène est effectuée par hydrogénolyse.

   Celle-ci peut, par exemple, être effectuée par réaction avec des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide ou dans des amines organiques. La méthylamine, la diméthylamine ou la pyridine, par exemple, conviennent comme amines organiques. Des métaux alcalins à envisager sont, par exemple, le lithium, le sodium ou le potassium. La préférence est donnée à la réaction avec - le- sodium dans l'ammoniac liquide.

  
Les esters de formule générale I, c'est-à-dire les composés dans lesquels R<3> est identique à OR6 et R6 a une signification différente d'un atome d'hydrogène, peuvent être convertis en les acides libres suivant les procédés habituels. Des exemples en sont l'hydrolyse au moyen de bases inorganiques ou organiques aqueuses diluées, comme une solution d'hydroxyde de sodium, une solution d'hydroxyde de potassium, l'ammoniaque ou la triéthylamine ou au moyen de solutions aqueuses diluées d'acides, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La préférence est donnée à l'hydrolyse au moyen d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium.

  
Eventuellement, des sels de bases physiologiquement compatibles peuvent être préparés à partir des acides libres. A cette fin, on peut envisager des bases organiques et inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, l'ammoniaque, l'éthanolamine, la triéthanolaminè, la morpholine et la pipéridine. On exécute cette réaction de la manière habituelle en faisant réagir l'acide libre avec les quantités équivalentes nécessaires de la base dans un milieu dans lequel le sel est peu soluble et dont il est isolé par filtration ou dans un milieu aqueux dont le sel est isolé par lyophilisation.

  
Dans le cas où il s'agit de composés de formule générale I a, les composés conformes à l'invention sont optiquement actifs et peuvent se présenter sous la forme R, la forme S et la forme racémique.

  
Lors de la préparation des composés de formule générale I a suivant la revendication 13, décrite comme constituant le procédé 1, on obtient..___en règle générale les mélanges racémiques.

  
Ceux-ci peuvent éventuellement être dédoublés en les formes optiquement actives R et S. Au cas où dans les composés de formule générale 1 a, R<3> est identique à OR6 et R6 représente un atome d'hydrogène, le dédoublement se fait de la manière habituelle par conversion en un sel avec une base optiquement active, cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères et obtention du composé optiquement actif de formule I a par acidification et extraction dans un solvant organique.

  
Des exemples de bases optiquement actives convenant à cette fin sont la brucine, l'éphédrine, la 1-phényléthylamine et la cinchonidine. L'utilisation de la brucine .ou de la cinchonidine est préférée. La recristallisation des sels se fait dans des solvants organiques appropriés, par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile. L'utilisation de l'acétonitrile est préférée.

  
En variante, la séparation des composés de formule I a en les antipodes optiques est effectuée par chromatographie sur des phases stationnaires appropriées. Un exemple en est la chromatographie sur une colonne de polystyrène sur laquelle de la L-proline est fixée par covalence.

  
Procédé 2

  
Les composés de formule générale I peuvent être préparés aussi suivant un second procédé par analogie avec des procédés décrits dans la littérature. Ce procédé consiste à faire réagir un acide carboxylique monoinsaturé de formule générale III :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où R4 a la signification donnée dans la revendication 1, avec un thio-dérivé de formule générale VI :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
où R5 a une signification indiquée dans la revendication 1 et différente de l'atome d'hydrogène, pour obtenir un acide carboxylique de formule générale VII :

  

 <EMI ID=17.1> 


  
Cette réaction est effectuée de la manière habituelle en présence ou en l'absence de solvants organiques, par exemple le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le toluène, et en présence ou en l'absence d'initiateurs radicalaires, par exemple l'azo-bis-isobutyronitrile. Ces procédés sont décrits dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume IX, 1955, pages 750 et suivantes et 120 et suivantes.

  
Au cas où dans les composés de formule géné-

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
sont des composés optiquement actifs. Ceux-ci peuvent se présenter sous forme de mélanges racémiques ou sous forme R ou S. En règle générale, on obtient par application du procédé 2 les mélanges racémiques des -composés de formule

  
 <EMI ID=20.1> 

  
lement être dédoublés de la manière habituelle en les antipodes optiques, comme décrit à propos du procédé 1.

  
L'acide carboxylique de formule générale VII est ensuite mis à réagir avec un dérivé d'acide d'anthranilique de formule générale IV :

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  
Cette réaction est effectuée après activation appropriée de la fonction acide de l'acide carboxylique de formule VII. Les procédés d'activation et la réaction sont décrits à propos du procédé 1.

  
La réaction donne un produit de formule générale I :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où R5 a une signification indiquée dans la revendication 1 et différente d'un atome d'hydrogène. A ce point, le procédé 2 .rejoint le procédé 1.

  
Les composés dans lesquels R5 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent éventuellement être convertis en composés de formule I, où R5 représente un atome d'hydrogène comme décrit à propos du procédé 1.

  
Lorsqu'on utilise pour la réaction suivant le

  
 <EMI ID=23.1> 

  
à l'état de la forme optiquement pure R ou S, on obtient le produit de formule I a à l'état de forme optiquement pure R ou S. Lors de l'utilisation d'un mélange racémique des acides carboxyliques de formule VII a, on obtient un mélange racémique des composés de formule la. Ce mélange racémique peut être éventuellement dédoublé en les antipodes optiquement purs comme décrit à propos du procédé 1.

  
Les composés de formule I peuvent, en outre, être préparés par analogie avec d'autres procédés décrits dans la littérature.

  
Les composés de départ des formules générales III, IV et VI mentionnés à propos des procédés 1 et 2 sont connus ou peuvent être obtenus suivant des procédés classiques.

  
Le tableau ci-après indique, à titre d'exemple, des composés conformes à l'invention obtenus lors de l'utilisation de différents produits de départ, sans limiter le domaine de l'invention aux composés mentionnés.

TABLEAU

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  

 <EMI ID=28.1> 
 

  

 <EMI ID=29.1> 
 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  
Les composés de formule générale I sont de précieuses substances pharmacologiques. Ils ont des propriétés antiphlogistiques, analgésiques, antilipémiques, antiartériosclérotiques, antidiabétiques, antihypertensives, frénatrices de l'agrégation des thrombocytes, vasodilatatrices et sédatives. Les composés de formule I conviennent, par conséquent, comme médicaments en médecines humaine et vétérinaire et, en particulier, comme médicaments pour la consommation humaine. L'activité antihypertensive remarquable des composés de formule générale I est surprenante et imprévisible.

   Lors de l'essai de divers composés de formule générale I conformes à l'invention sur .des rats amenés en état d'hypertension artérielle par une sténose aortique artificielle, les substances examinées se sont révélées en administration tant intraveineuse qu'orale être d'excellents antihypertenseurs. Des doses administrées par voie or.ale de 0,2 à 200 mg par kg conduisent, après 2 heures à une baisse moyenne de la tension artérielle moyenne d'environ 20 mm Hg.

  
Les composés conformes à l'invention peuvent être administrés sous de nombreuses formes pharmaceutiques et divers dosages, par exemple en comprimés, dragées, capsules, préparations liquides à usage oral, pommades, gels, emplâtres, solutions à injecter et aérosols, pour lesquels les auxiliaires et les excipients habituels compatibles avec les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés. Les doses peuvent s'échelonner de 10 à 500 mg d'un composé de formule I ou de son sel par dose unitaire pour une administration de 1 à 4 doses unitaires par jour.

  
Les exemples ci-après illustrent l'invention sans la limiter. 

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
On ajoute, goutte à goutte, 5,02 g d'acide méthacrylique à une solution de 6,85 g d'acide anthranilique dans 100 ml de NaHC03 à 15%, refroidie dans de la glace, puis on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On acidifie avec du HCl 2 N et on recueille le précipité par filtration sous vide. Après séchage, on obtient 9 g (91%) du composé ci-dessus. Après recristallisation dans du toluène, on obtient des cristaux incolores ayant un point de fusion de 168-171[deg.]C.

  
Spectre de masse : (M+) 205.

  
Teneur en azote : 6,73% (valeur théorique 6,82%.

  
Spectre IR : v = 1665, 17 05 .

  
EXEMPLE 2.-

  
Acide N-[ 3-acétylthio-2- (R, S ) -méthylpropanoyl ]-2-aminobenzoïque.

  
On chauffe à 80[deg.]C sous agitation, pendant 2 heures, 2,05 g du produit de l'exemple 1 et 1,0 g d'acide thioacétique dans 20 ml de toluène. On chasse les constituants volatils du mélange de réaction à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu dans un peu de chloroforme, puis on filtre la solution dans 50 ml de cyclohexane. Après repos jusqu'au lendemain, on obtient 1,55 g (55%) de

  
 <EMI ID=32.1> 

  
porte le point de fusion à 128-131[deg.]C.

  
Teneur en azote : 4,7% (valeur théorique 4,98%).

  
 <EMI ID=33.1>  

  
EXEMPLE 3.-

  
Acide N-[3-mercapto-2-(R,S)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoïque.

  
On dissout 2,81 g du produit de l'exemple 2 dans 5 ml d'eau et 3,5 ml de NH3 à 25% et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. Après acidification avec HCl 6 N, on l'extrait deux fois au moyen de
30 ml d'éther. Après séchage, on chasse l'éther sous pression réduite. On chromatographie le produit sur du gel de silice dans un mélange chlorure de méthylène/acide formique
(40:1). On obtient 1,5 g de cristaux incolores (63%). Par recristallisation dans le système hexane/éther, on porte le point de fusion à 130-133[deg.]C.

  
Teneur en azote : 5,68% (valeur théorique 5,86%).

  
Spectre de masse : (M+) 239.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
sodium.

  
On dissout 2,3 g du produit de l'exemple 3 dans
10 ml de NaOH 1 N. On amène le pH à 7 par addition prudente de HCl 1/10 N. Par addition de 30 ml d'acétone, on obtient 2 g du composé ci-dessus.

  
Spectre IR V 1600, 1650.

  
Teneur en azote : 5,4% (valeur théorique 5,6%).

  
EXEMPLE 5.-

  
Acide 3-acétylthio-2-(R,S)-méthylpropanoïque.

  
On mélange 50 g d'acide thioacétique et 43 g d'acide méthacrylique et on ajoute 1 g d'azo-bis-isobutyronitrile. On chauffe sous agitation pendant 3 heures à 80[deg.]C.. 

  
On exécute la distillation fractionnée sous vide pour obtenir 40 g d'un liquide incolore ayant un point d'ébullition de 141[deg.]C/6 mm Hg.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
EXEMPLE 6.-

  
Chlorure de 3-acétylthio-2-(R,S)-méthylpropanoyle.

  
On mélange 29,8 g du produit de l'exemple 5 et
25,7 g- du chlorure de thionyle ainsi que quelques gouttes de diméthylformamide et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On exécute la distillation sous vide pour obtenir 26 g (78%) d'un liquide incolore ayant un point d'ébullition de 65[deg.]C/2 mm Hg.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
EXEMPLE 7.-

  
Acide N-[ 3-acétylthio-2- (R, S ) -méthylpropanoyl ] -2 -aminobenzoïque.

  
On.dissout 5,49 g d'acide anthranilique dans 25 ml de pyridine et on y ajoute 7,23 g du produit de l'exemple 6, goutte à goutte et sous refroidissement dans de la glace. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et on le filtre. On dilue avec 200 ml d'eau et on extrait à l'éther. On acidifie avec HC1 6 N et on extrait trois fois avec 80 ml d'acétate d'éthyle. On chasse l'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=37.1> 

  
recristallise le produit résultant dans le tétrachlorure de carbone. Point de fusion 129-131[deg.]C.

  
Production : 6 g (50%).

  
Teneur en azote : 4,82% (valeur théorique 4,98%).

  
 <EMI ID=38.1> 

  
EXEMPLE 8.-

  
Acide 3-acétylthio-2-(S)-méthylpropanoïque.

  
On met 50 g du produit de l'exemple 6 en suspen-sion dans 500 ml d'acétonitrile et on y ajoute 91 g de cinchonidine. On agite à l'ébullition pendant 30 minutes, puis on laisse refroidir et on fait cristalliser à 0[deg.]C. On redissout 100 g du précipité dans 350 ml d'acétonitrile et on opère la recristallisation. On répète l'opération encore deux fois. On obtient 15 g de cristaux qu'on dissout dans
100 ml d'eau chaude. On laisse refroidir la solution, on l'acidifie jusqu' à pH 2 avec HC1 2 N et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur du Na2S04 anhydre, on chasse l'acétate d'éthyle sous pression réduite. On obtient ainsi une huile ayant un point d'ébullition de
141[deg.]C/6 mm Hg.

  
25 

  
[ a] = -33[deg.] (éthanol).

D

  
EXEMPLE 9.-

  
Acide N-[3-acétylthio-2- ( S ) -méthylpropanoyl ] -2-aminobenzoïque.

  
On dissout 5,49 g d'acide anthranilique dans 25 ml de pyridine et on y ajoute, goutte à goutte et sous refroidissement dans de la glace, 7,23 g de chlorure de 3-acétylthio-2-(S)-méthylpropanoyle qu'on a préparé à partir du produit de l'exemple 8 comme dans l'exemple 6. Après retrait du bain de glace, on agite le mélange pendant encore 3 heures à la température ambiante et on le filtre. On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'eau et on exécute une extraction à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à 0[deg.]C au moyen de HC1 6 N et on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on l'amène à siccité. On recristallise le solide incolore dans le chloroforme.

  
Point de fusion : 146[deg.]C.

  
25

  
 <EMI ID=39.1> 

D 

  
Teneur en azote : 4,68% (valeur théorique 4,98%). 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
EXEMPLE 10.-

  
Acide N-[3-mercapto-2-(S)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoïque.

  
En utilisant comme dans l'exemple 3 au lieu de l'acide N-[3-acétylthio-2-(R,S)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoïque le produit de l'exemple 9, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 70%.

  
Point de fusion : 151[deg.]C.

  
Spectre de masse : (M+) 239.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
EXEMPLE 11.-

  
Acide N-[3-acétylthio-2-(R)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoïque.

  
En utilisant comme dans l'exemple 9 le chlorure de l'acide 3-acétylthio-2-(R)-méthylpropanoïque, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 60%.

  
Point de fusion : 146[deg.]C.

  
EXEMPLE 12.-

  
N-[3-acétylthio-2-(R,S)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoate d'éthyle.

  
En utilisant comme dans l'exemple 1 au lieu de l'acide anthranilique, l'anthranilate d'éthyle et en traitant le produit comme dans l'exemple 2, on obtient N-[3-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'éthyle.

  
Point de fusion : 91[deg.]C.

  
 <EMI ID=43.1>  

  
EXEMPLE 13.-

  
N-[ 3-Mercapto-2- (R , S ) -méthylpropanoyl ] -2 -aminobenzoate d'éthyle.

  
En traitant le produit de l'exemple 12 comme dans l'exemple 3, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 30%. Pour la chromatographie sur du gel de silice, on utilise, en l'occurrence, de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient des cristaux incolores fondant à 112[deg.]C après recristallisation dans le système acétate d'éthyle/éther de pétrole.

  
EXEMPLE 14.-

  
Acide N-[3-acétylthio-2-(R,S)-méthylpropanoyl]-2-amino-6acétyloxybenzoïque.

  
En utilisant comme dans l'exemple 1, au lieu de l'acide anthranilique, l'acide 2-amino-2-acétyloxybenzoïque et en traitant le produit résultant comme dans l'exemple 2, on obtient le composé ci-dessus.

  
EXEMPLE 15.-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
tyloxybenzoïque.

  
En utilisant le produit de l'exemple 14 comme dans l'exemple 3, on obtient l'acide N-[3-mercapto-2-(R,S)-méthylpropanoyl]-2-amino-2-acétyloxybenzoïque.

  
EXEMPLE 16.-

  
Recette de préparation de comprimés.

  
On prépare 1000 comprimés à partir des composés ci-après de la manière décrite ci-dessous. Un comprimé contient dès lors comme principe actif, 100 mg d'acide N-[3-mercapto-2-(S)-méthylpropanoyl]-2-aminobenzoïque. 

  
1) Acide N-[3-mercapto-2-(S)-méthylpropanoyl]-

  

 <EMI ID=45.1> 


  
On mélange les composés 1) et 2), puis on incorpore les composés 3) et 4) et enfin le composé 5), après quoi on presse le tout directement.

Claims

REVENDICATIONS

<1>

<EMI ID=48.1>

radical trifluorométhyle,

R3 représente le radical -OR' ou le radical

<EMI ID=49.1>

R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cyclo alk yle ponté, un radical aryle ou un radical arylalkyle inférieur,

R5 représente. un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle ponté, un radical aryle, un radical arylalkyle inférieur, un radical alcanoyle inférieur, un radical aroyle, un radical arylalcanoyle inférieur ou le radical R ,

m et n représentent 1, 2 ou 3, leur somme étant égale ou inférieure à 4,

<EMI ID=50.1>

l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical cycloalkyle ponté, un radical aryle ou un radical arylalkyle inférieur,

R9 répond à la formule II :

<EMI ID=51.1>

1.- Dérivés mercapto-acylés de dérivés de l'acide anthranilique de formule générale : <EMI ID=46.1>

et leurs sels formés avec des bases physiologiquement acceptables,

caractérisés en ce que : <EMI ID=47.1>

l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical nitro, le radical -OR ,
2.- Composés suivant la revendication 1 , caracté-

<EMI ID=52.1>
3.- Composés suivant.la revendication 1, caracté-

<EMI ID=53.1>

R4 et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1.
4.- Composés suivant la revendication 1, caracté-'

<EMI ID=54.1>

R , m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1.
5.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=55.1>

m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1.
6.- Composés suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=56.1>

est un radical méthyle et R<3> et R5 ont les significations indiquées dans la revendication 1.
7.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=57.1>

un radical OR6, R4 est un radical méthyle et R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène.

6 du cycle aromatique.
8.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=58.1>

acétyle et R6 est un atome d'hydrogène.
9.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=59.1>

d'hydrogène et R6 est un radical éthyle.
10.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=60.1>

<EMI ID=61.1>

radical acétyle et R6 est un radical éthyle.
11.- Composés suivant la revendication 1, carac-

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1>

méthyle et R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène.
12.- Composés suivant la revendication 1, caracté-

<EMI ID=64.1>

radical acétyloxy, R<3> est un radical OR6, R4 est un radical méthyle, R5 est un radical acétyle et R6 est un atome d'hydrogène.
13.- Procédé de préparation de composés suivant

<EMI ID=65.1>

ont les significations'indiquées, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule générale III : <EMI ID=66.1>

où R4 a la signification indiquée dans la revendication 1, avec un dérivé d'acide anthranilique de formule générale IV :

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

la revendication 1, pour obtenir un amide d'acide de formule générale V :

<EMI ID=69.1>

et on fait réagir le composé de formule V résultant avec un thio-dérivé de formule générale VI :

<EMI ID=70.1>

où R5 a la signification indiquée dans la revendication 1,

<EMI ID=71.1> suivant la revendication l,et on convertit éventuellement un composé de formule I, où R<3> représente un radical hydroxyle en son sel avec une base physiologiquement acceptable.
14.- Médicament pour l'administration à l'homme et aux animaux, caractérisé en ce qu'il contient un composé suivant les revendications 1 à 12.
15.- Médicament suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'il contient un composé suivant les revendications 1 à 12 en une quantité suffisante pour provoquer une baisse de la tension artérielle.
16.- Médicament suivant les revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le composé suivant les revendications 1 à 12 en présence est contenu isolément ou conjointement avec des excipients et auxiliaires habituels en médecine.