BE891088R

BE891088R - Composition a base de peroxyde de benzoyle

Info

Publication number: BE891088R
Application number: BE0/206518A
Authority: BE
Inventors: M E Foxx; R W Klein
Original assignee: Dermik Lab Inc
Priority date: 1980-12-16
Filing date: 1981-11-12
Publication date: 1982-03-01
Also published as: US4387107A

Description


  ayant pour objet: Compositions à base de peroxyde de

  
benzoyle La présente invention concerne des compositions aqueuses qui contiennent du peroxyde de benzoyle, qui sont stabilisées à l'aide de dioctyl sulfosulsuccinate do sodium et que l'on utilise pour le traitement de mammifères.

  
L'acné et la séborrhée sont des états de la peau humaine qui se caractérisent par un écoulement excessif de sébum ou d'huile cutanée à partir des glandes sébacées qui se situent dans l'appareil pilosébacé. Le canal par lequel le sébum parvient

  
à la surface de la peau est le conduit du follicule pileux. La présence de quantités excessives

  
de sébum dans le conduit et sur la peau agit de manière à provoquer un blocage ou une stase de l'écoulement continu de sébum à partir du conduit

  
 <EMI ID=1.1> 

  
sébum qui se transforme en un bouchon solide connu sous le nom de comédon. Lorsque ceci se produit,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
se trouve stimulée, de manière à obturer complètement le conduit. Le résultat usuel de ce phénomène est l'apparition d'une papule, d'une pustule ou d'un kyste, qui sont fréquemment contaminés par des bactéries qui provoquent des infections secondaires. Ces manifestations caractérisent la maladie connue actuellement sous l'appellation. d'acné et, avec une moindre gravité, la séborrhée.

  
On utilise de nombreux agents thérapeutiques topiques dans le traitement de l'acné et de la séborrhée , afin de prévenir le blocage des

  
 <EMI ID=3.1>  ou de réaliser des combinaisons de chacune de ces actions. Il est bien connu d'utiliser du soufre

  
à titre d'irritant cutané modéré afin d'enlever la couche cornée de la peau et, avec elle, les débris colmatant les ouvertures folliculaires. On a constaté que les compositions contenant du peroxyde

  
de benzoyle étaient efficaces pour le traitement de l'acné, de la séborrhée et des infections secondaires associées à ces maladies.

  
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No.
3.535.422 décrit une composition thérapeutique pour le traitement de l'acné, qui comprend une dispersion uniforme de peroxyde de benzoyle dans un milieu fluide contenant de l'eau et au moins un émollient organique.

  
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No.
4.056.611 décrit une composition thérapeutique de traitement de l'acné, qui comprend une dispersion stable de particules finement divisées de peroxyde de benzoyle dans un véhicule aqueux alcoolique à phase unique. La phase unique de la composition est alipidique et contient un agent tensioactif non ionique qui est soluble dans le véhicule aqueux alcoolique.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
décrit un procédé de traitement des infections cutanées provoquées par des parasite, des bactéries et/ou des champignons pathogènes chez des animaux par administration topique de peroxyde de benzoyle à l'animal affligé de la maladie.

  
L'emploi de peroxyde de benzoyle et de compositions à base de peroxyde de benzoyle pour le traitement de lésions cutanées est décrit avec d'amples détails dans la littérature technique, tout aussi bien que l'irritation provoquée par le peroxyde de benzoyle. L'efficacité du peroxyde de benzoyle et les problèmes typiques associés à son emploi, comme un séchage excessif, une forte desquamation, de l'oedème, des brûlures, une rougeur, un érythème excessif, une dermatite de contact allergique et des réactions de sensibilisation, sont discutés dans les références qui suivent : Brogden et coll., Drugs, 8 417 (1974); Poole et coll. Arch Derm.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
(1977); Hare, Br. J. Clin. Prac. 29 63 (1975); Fulton et coll., Arch. Derm. 110 83 (1974); et Wilkinson et coll., Can. Med. Assn. J. 95 28 (1966).

  
On est parvenu à maîtriser ou à réduire les irritations dues au peroxyde de benzoyle par l'emploi de certaines compositions de gel ou en suspendant temporairement l'application topique des compositions à base

  
 <EMI ID=6.1> 

  
17 175 (1976); Liddell, Br. J. Clin. Prac. 28 379 (1974); et Kirton, Br. J. Clin. Prac. 21 127 (1976).

  
Les compositions à base de peroxyde de benzoyle de la technique antérieure, qui contiennent des particules de peroxyde de benzoyle simplement finement divisées

  
dans une émulsion d'eau et de certains émollients choisis, ont pour désavantage que lorsque l'eau de l'émulsion s'évapore, subsistent la plupart des émollients organiques et les grosses particules de peroxyde de benzoyle

  
à la surface de la peau au voisinage des et en contact

  
 <EMI ID=7.1>  

  
Au surplus, l'emploi d'importantes quantités d'agents tensioactifs non ioniques dans des compositions de ce genre, pourrait entraîner, peut à utiliser des particules de peroxyde de benzoyle extrêmement fines, une possibilité d'irritation due au peroxyde de benzoyle.

  
De mène, en raison des propriétés oxydantes très puissantes du peroxyde de benzoyle, l'incorporation de cette substance à une émula ion ou un onguent ou pommade classique engendre des compositions instables qui manifestent rapidement une perte inacceptable de pouvoir kératolytique.

  
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions thérapeutiques contenant du peroxyde de benzoyle dans un véhicule aqueux et possédant une plus grande stabilité et une plus longue durée de vie en pot.

  
On a découvert, non sans surprise, que l'emploi de dioctylsulfosuccinate de sodium dans des compositions à base de peroxyde de benzoyle stabilisait les compositions en question et prolongeait la durée de vie en pot des ingrédients actifs.

  
On a également découvert, non sans surprise, que dans des véhicules aqueux et hydroalcooliquea, l'emploi de peroxyde de benzoyle micronisé possédant un calibre des particules inférieur à 150 microns, en combinaison avec du dioctylsulfosuccinate de sodium a titre d'agent teneioectif, engendrait une composition manifestant une totale stabilité eu égard au . composant qu'est le

  
 <EMI ID=8.1> 

  
des températures supérieures à celles normalement rencontrées au cours de l'emploi ordinaire du produit. De

  
 <EMI ID=9.1> 

  
aqueux alcoolique permettait, par évaporation, une li-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
manière à obvier au problème posé par la brûlure et l'érythème associés à l'emploi d'autre composition* de gel astringeantes.

  
La composition aqueuse et/ou hydroalcoolique sui-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
et, de préférence, d'environ 5 à 15 %, en poids, de peroxyde de benzoyle possédant, de préférence, un calibre des particules inférieur à environ 150 microns, avec un calibre moyen des particules inférieur à 35 microns. Le dioctylsulfosuccinate de sodium qui sert d'agent tensioactif, comme aussi d'agent conférant une stabilité accrue à la composition, est présent en une quantité d'environ 0,1 à 10 %, de préférence, d'environ 0,1 à 4 %, en poids par rapport à la composition.

  
L'emploi d'une composition de gel hydroalcoolique s'est révélé être particulièrement avantageux, étant donné qu'une telle composition est stable et assure une répartition uniforme des ingrédients actifs.

  
La composition thérapeutique conforme à la présente invention doit contenir une quantité suffisante de peroxyde de benzoyle pour être thérapeutiquement efficace et ne peut contenir plus de peroxyde de benzoyle que la proportion de ce composé qui peut être uniformément dispersée dans le véhicule pour former une préparation lisse uniformément étalable. De telles considérations imposent que la composition contienne au moins

  
 <EMI ID=12.1> 

  
et, de préférence, que la composition contienne d'environ 5 à environ 15 % en poids de peroxyde de benzoyle. Le peroxyde de benzoyle qui entre dans la composition de la préparation doit être de pureté élevée et de préférence se présenter sous la forme de particules cristallinea finement divisées au point d'être micronisées, présentant un calibre moyen inférieur à 35 microns. Les compositions de gel aqueux conformes à la présente invention peuvent également comprendre un agent Mouillant,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>  

  
Un autre composant important des compositions de gel conformes à l'invention est l'agent gélifiant. Celui-ci peut être choisi, tant en ce qui concerne son type que sa quantité, de façon à engendrer des produits possédant diverses viscosités. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, l'agent gélifiant est choisi de manière à produire un gel stable et de forme élégante qui se présente à l'état semi-solide ou susceptible d'être verse, On peut employer divers agents gélifiants aux fins de la présente invention. Cependant, les agents gélifiants préférés sont la cellulose microcristalline pure, le silicate de magnésium et d'aluminium colloïdal, l'hydroxypropylméthyl cellulose et les polymères dits vinyliques hydroxylés, plus particulièrement, ceux dé-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
2 798 053. Parmi les polymères vinyliques hydroxylés

  
en question, qui présentent un intérêt tout particulier aux fins de la présente invention, on peut citer ceux généralement décrits comme étant des interpolymères d'un acide acrylique monooléfinique monomère et d'environ 0,1 à environ 10 % en poids, sur base du monomère total,  d'un polyéther monomère d'un oligosaccharide dans lequel les groupes hydroxyle qui sont modifiés sont estérifiés par des radicaux allyle, ledit polyéther contenant au moins deux groupes éther allyliquea par molécule d'oligosaccharide . Des interpolymères de ce type, que l'on peut se procurer sur

  
le marché sont vendus sous la marque de fabrique "Carbopol" . Ces produits sont décrits comme étant des polymères de l'acide acrylique réticulés avec environ 1 % d'éther polyallylique du saccharose,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
pour chaque molécule de saccharose. Ces polymères possèdent un poids moléculaire de l'ordre de
1.000.000. On peut se procurer ces polymères chez la société B.F. Goodrich Chemical Company qui les  <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Ces divers Carbopols sont distingués les uns

  
 <EMI ID=19.1> 

  
cosité.Les polymères sont gélifiés en les neutralisant à l'aide d'une matière alcaline. Comme agents de neutralisation appropriés, on peut citer les

  
 <EMI ID=20.1> 

  
particulièrement mentionner la triéthanolamine, la triéthylamine, l'isopropylamine, la diisopropylamine, etc., et des bases inorganiques, parmi les-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
La quantité d'agent gélifiant que les compositions conformes à la présente invention peuvent contenir peut aussi varier quelque peu. Ordinairement, l'agent gélifiant constitue d'environ 0,3 % à environ 15 % en poids et, de préférence, d'envi1 % à environ 5 % en poids du poids total de la composition finie.

  
Les compositions conformes à la présente invention contiennent également ordinairement des composants substantiellement aqueux. Lorsque de  l'eau est présente, sa quantité peut également varier en fonction de la nature du produit voulu. Habituellement, la proportion d'eau constitue d'environ 30 à 85 % en poids, sur base du poids total du produit fini.Il est également préférable d'utiliser de 1-'eau déminéralisée.

  
L'alcool utilisé dans le véhicule du type gel aqueux alcoolique doit être soluble dans l'eau, servir de cosolvant pour l'agent tensioactif et  l'agent mouillant présents dans le véhicule et servir également d'agent antiseptique et d'agent dessicant lorsqu'on l'applique sur la peau. Les alcools alkyliques qui comportent de 1 à 6 atomes de carbone satisfont aux critères susmentionnés et peuvent s'utiliser pour la composition de la préparation suivant l'invention. Les compositions qui contiennent de 10 à 80 96 en poids d'un ou de plusieurs de ces alcools présentent des caractéristiques qui suffisent à garantir que les agents mouillants et les agents tensioactifs s'y dissolvent convenablement.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
des ingrédients thérapeutiquement actifs supplémentaires aux compositions suivant l'invention, lesquels ingrédients peuvent servir à augmenter l'activité du peroxyde de benzoyle ou à compléter son action.A cette fin, on peut se servir de toute une série de matières. Présentent un intérêt spécial à titre d'agents de traitement de la peau auxiliaires, les agents kératolytiques et, plus spécialement, l'acide salicylique. Lorsqu'on utilise ces agents kératolytiques, on peut les employer dans une plage de concentrations qui varie d'environ 0,2 % à

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Pour le traitement de l'acné, la composition peut également avantageusement contenir de 1 à 25 96 en poids de soufre finement divisé, micronisé ou colloïdal. Le soufre est un agent antimicrobien et kératolytique que

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Bien que l'on ne comprenne pas précisément bien la manière dont le soufre exerce son action kératolytique sur la peau, on suppose que l'acide sulfbydrique qui se forme lorsque le soufre est en contact avec un tissu animal , réagit sur les alcalis présents dans les fluides tissulaires, pour engendrer des sulfures actifs qui, à leur tour, favorisent

  
la kératose. La combinaison du soufre au peroxyde de benzoyle engendre une kératose sensiblement su-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
porte laquelle de ces substances utilisée seule. 

  
Si on le souhaite, on peut ajouter de minimes quantités d'une base compatible acide à la composition afin d'ajuster l'acidité ou l'alcalinité relative de cette composition, le pH de la composition étant habituellement ajusté de façon à varier entre 3,5 et 7,5, de préférence entre 5 et 6.

  
Au surplus, à des fins de préparation de produits plus élégants, on peut incorporer des additifs

  
Parmi ces additifs typiques,on peut citer des conservateurs, des émollients, des agents émulsifs, etc.

  
La composition de gel suivant la présente invention s'applique par la voie topique sur la peau du patient en frottant le gel une ou plusieurs fois par jour en fonction de l'état de la peau, de manière à obtenir des effets dessicants, desquamatifs et antiseptiques. Pratiquement toutes les personnes qui utilisent les compositions suivant

  
la présente invention manifestent une suppression définie de l'éruption d'acné au cours des premières semaines qui suivent le début du traitement. Au surplus, on a constaté que les compositions conformes à la présente invention exerçaient une action remarquablement plus efficace et plus rapide que

  
les compositions à base de'gel ou d'émulsions contenant du peroxyde de benzoyle de force comparative mais de la technique antérieure.

  
Les exemples qui suivent illustrent des compositions thérapeutiques préparées conformément à la présente invention; sans pour autant limiter cette dernière en aucune façon.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On a agité 495,0 mg d'eau purifiée et on a ajouté 15,0 mg de Carbopol 940 ( un polymère carboxy vinylique, sous forme acide, vendu par la société B.F. Goodrich Co.) à l'eau, sous agitation. 

  
On a poursuivi l'agitation du mélange pendant 45 minutes. On a ensuite ajouté 4,095 mg d'hydrcxyde de sodium dans 4,91 ml d'eau purifiée au mélange précité, à titre d'agent* neutralisation partielle du Carbopol 940. On a poursuivi l'agitation du mélange pendant 10 minutes, puis on y a ajouté 150,0 mg d'alcool éthylique, 0,50 mg de parfum et 0,50 mg

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ensuite ajouté un mélange comprenant 210,0 mg de peroxyde de benzoyle micronisé emballé à l'état humide (50 % de peroxyde de benzoyle - 50 % d'eau) 2,0 mg de dioctyl sulfosuccinate de sodium, et 81,0 mg d'eau purifiée. On a agité le mélange pendant 30 minutes jusqu'à l'obtention d'un mélange constitué d'un gel lisse et élégant.

  
La composition de gel en question convenait parfaitement à l'emploi pour le traitement de l'acné.

Exemple II

  
On a préparé la composition qui suit par la répétition du procédé décrit à l'exemple 1 :

  

 <EMI ID=28.1> 
 

Exemple III

  
 <EMI ID=29.1> 

  
du mode opératoire décrit à l'exemple I :

  

 <EMI ID=30.1> 


  

 <EMI ID=31.1> 


  
exemple IV

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple I :

  
Peroxyde de benzoyle

  

 <EMI ID=32.1> 

Exemple V

  
On a préparé la composition suivante par répétition

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  

 <EMI ID=35.1> 

Exemple VI

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple I :

  

 <EMI ID=36.1> 

Exemple VII

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple I :

  

 <EMI ID=37.1> 

Exemple VIII

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple I :

  

 <EMI ID=38.1> 
 

  

 <EMI ID=39.1> 

Exemple IX

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple 1 :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
Produit de condensation d'acide

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 

Exemple X

  
On a préparé la composition suivante par répétition

  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 

Exemple XI

  
On a préparé la composition suivante par répétition du mode opératoire décrit à l'exemple 1 :

  

 <EMI ID=45.1> 
 

Exemple XI (suite)

  
Acide citrique 0,05 % en poids Dioctyl sulfosuccinate de sodium 1,00 %en poids

  
Toutes les compositions préparées dans les exemples I à XI peuvent être topiquement utilisées sur des animaux et des êtres humains pour le traitement dé maladies cutanées où le peroxyde de benzoyle s'est révélé être efficace.

Exemple XII

  
On applique une composition de shampoing comprenant environ 3,9 &#65533; en poids d'une solution aqueuse à 70% en poids de peroxyde de benzoyle, environ 50 % en poids de lauryl sulfate de sodium (Sipon LS/B, base pour shampoing)

  
 <EMI ID=46.1> 

  
environ 2,5 % en poids de silicate d'aluminium et de magnésium hydraté (Veegum K, R.T. Vanderbilt Co.), en-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
417 Premium, Dow Chemical Co.), environ 0,21 % en poids d'acide citrique at environ 35,6 % en poids d'eau distillée, sur un chien âgé d'un an (berger allemand) affligé de galle démodectique. Après un traitement par le shampoing bihebdomadaire prolongé pendant une période d'environ 1 mois, on a constaté que le chien était totalement guéri, sans effets secondaires nuisibles. 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=48.1> 

  
zoyle aqueuse stable, caractérisée en ce qu'elle

  
 <EMI ID=49.1> 

  
peroxyde de benzoyle et une quantité efficace de dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent de stabilisation et d'agent tensioactif.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
caractérisée en ce que le peroxyde de benzoyle possède un calibre des particules inférieur à 150 microns , avec un calibre des particules moyen dans ladite composition, inférieur à 35 microns.

Claims

3.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le dioctyl sulfosuccinate de sodium précité y est présent en une quantité de 0,1 à 10 % en poids par rapport à la composition en question.

4.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte de 0,3 à 15 % en poids d'un agent gélifiant.

5.- Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent gélifiant précité est le silicate de magnésium et d'aluminium colloïdal, l'hydroxypropylméthylcellulose ,la cellulose microcristalline ou des polymères vinyliques hydroxylés.

6.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est neutralisé.

7.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent kératolytique.

8.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du soufre. 9.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 5 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé, environ 0,2 % en-poids de dioctyl sulfosuccinate de sodium, environ 0,3 à environ 3 % d'un agent gélifiant du type polymère vinylique hydroxylé, environ 15 % en poids d'un alcanol et de l'eau. <EMI ID=51.1>

<EMI ID=52.1>

polymère vinylique hydroxylé précité est neutralisé.

11.- Composition de gel alcoolique aqueux thérapeutique, convenant au traitement de l'acné, caractérisée en ce qu'elle comprend :

a) d'environ 1 % à environ 30 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé possédant un calibre des particules inférieur à 150 microns, avec un calibre moyen des particules inférieur à 35 microns, b) d'environ 0,1 à environ 10,0 % en poids de dioctyl sulfosuccinate de sodium, c) d'environ 0,5 % à environ 15 % en poids d'un agent gélifiant, <EMI ID=53.1> inférieur et e) de l'eau.

12.- Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent kératolytique.

13.- Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent gélifiant précité est choisi dans le groupe formé par le silicate de magnésium et d'aluminium colloïdal, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la cellulose microcristalline et les polymères vinyliques hydroxylés.

14.- Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce que le polymère vinylique hydroxylé est neutralisé.

99 15.- Procédé de stabilisation d'une composition aqueuse à base de peroxyde de benzoyle, caractérisé en ce que l'on incorpore à ladite composition une quantité efficace de dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent stabilisant.

16.- Procédé suivant la revendication 15, carac- térisé en ce que le dioctylsulfosuccinate de sodium est

<EMI ID=54.1>

la composition totale.

17.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on incorpore également d'environ 0,2 à 8 % en poids d'un agent kératolytique.