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THEA (Thérapeutique et Applications) S. A. pour
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Dérivés de pyridazinones utilisables comme médicaments et procéder pour leur fabrication.
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Demande de brevet français NO du 18 juin 1982 en sa faveur
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8210630Dérivés de pyridazinones utilisables comme médicaments, et procédés pour leur fabrication.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyridazinones qui présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, ainsi que les procédés pour leur fabrication. Elle vise plus précisément des pyridazinones-3 substituées en position 5.
De nombreuses pyridazinones-3 ont été préparées au cours des dix dernières années ; beaucoup d'entre elles ont manifesté une activité sur le système cardio-vasculaire comme anti-hypertenseurs, mais aussi dans d'autres domaines : analgésie, inflammation, système nerveux central. Plus de la moitié des produits préparés ont en outre été étudiés comme herbicides.
Diverses substitutions ont été pratiquées sur le cycle de la pyridazine, mais les composés substitués en position-5 sont peu nombreux en raison de leur difficulté d'accès.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés pyridazinones constitués par des arylidène-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 répondant à la formule :
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dans , , et R5 ont la signification suivante R, = H, F, Cl, N02 ou H, Cl, N02'CF3 ou OCH- ; R3 H, F, Cl, CH, , OH ; R4 = H laqueouOCH3 ;R5=HouCl, mais ne peuvent pas être tous simultanément un atome d'hydrogène, R2 et R3 pouvant en outre être combinés en un pont
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- ou CHOH. b
Selon l'invention, on préfère ceux de ces composés dans lesquels R6 est-CH=, ou si R6 est-CHOH-,
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ceux où R2 et sont alors des atomes d'hydrogène.
Parmi ces dérivés, il semble qu'un intérêt tout particulier soit présenté par les dérivés dans lesquels R. = H ou Cl, R2 = H, Cl , ou N02' R4 = H ou Cl, et encore plus lorsque R-et = Cl alors que R, et R4 = H.
L'invention a aussi pour objet de nouveaux médicaments à faible activité neuroleptique mais provoquant une forte augmentation du débit fémoral, caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé pyridazinone suivant l'invention.
A cet égard, il semble qu'un intérêt tout particulier soit présenté par les médicaments renfermant une proportion pharmaceutiquement active de méthyl-6- (dichloro 2', 6'-benzylidène l') 5 (2H, 4H) pyridazi-
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none-3 et/ou de méthyl-6 (dichloro 2', 6'phényl hydroxyméthyl l')-5 dihydro 4,5 (2H) pyridazinone-3.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés à patir d'aryl-4-acétyl-3 butanolides, qui peuvent être obtenus par condensation entre un aldéhyde aromatique et l'a-angélicalactone, par un procédé connu en soi qui est décrit ci-après. La réaction est la suivante :
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On peut faire réagir ces composés, qui servent de matière première, avec l'hydrate d'hydrazine, dans un solvant organique polaire, pour obtenir un composé selon l'invention où R6 est -CH0H=. La déshydratation d'un tel composé conduit au composé correspondant où R6 est-CH=.
EXEMPLE 1 Préparation de l'aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 (ou dichloro-2', 6'phényl} -4 acétyl-3 butanolide-4).
Dans un réacteur d'un litre, on introduit 0,05 mole d'a-angélicalactone et 0,05 mole de dichloro 2,6 benzaldéhyde en solution dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte pendant trente minutes, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'éthérate de trifluorure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène à température ambiante ; l'agitation est maintenue pendant 70 heures.
0n procède alors à l'addition de 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium sous
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vive agitation. Il se forme un trouble et l'agitation est maintenue pendant encore quinze minutes. Le contenu est transvasé dans une ampoule à décanter et on sépare les deux phases. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est transvasé dans un bécher et cristallisé en présence d'éthanol à basse température (-200).
Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol.
0n prépare les dihydro 4,5 (2H) pyridazinones- 3 à partir des aryl-4 acétyl-3 butanolides-4 que l'on met à réagir avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique polaire, préférentiellement un alcool inférieur
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EXEMPLE 2 Méthyl-6 (dichloro 2', 6'phenyl hydroxyméthyl-l') - 5 dihydro-4,5 (2H) pyridazinone-3.
Dans un ballon de 250 ml, on dissout à chaud
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0,01 mole de dichloro 2', 6'phényl-4 acétyl-3 butanolide-4 dans le minimum d'éthanol ; après dissolution complète, on ajoute-0, 01 mole d'hydrate d'hydrazine.
L'ensemble est porté à reflux sous agitation pendant 2 heures. La pyridazinone correspondante précipite par refroidissement. Il est parfois nécessaire d'évaporer auparavant une partie du solvant. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol.
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Rendement % P. M. = F = 2110C.
Analyse pour CHONCl C H N 0 Cl Calculé % 50, 2 4, 20 9, 80 11, 1 24, 7 trouvé % 50,6 4,23 9,68 10,9 24,7
La R M N protonique est en accord avec la formule proposée.
Exemples de dihydro 4,5 (2H) pyridazinones-3 préparées suivant le procédé de l'exemple 2, à partir de butanolides correspondants préparés suivant l'exemple 1 :
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<tb>
<tb> No. <SEP> Ri <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> F -C
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 95
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 180
<tb> 21 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 205
<tb> 22 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 152
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 215
<tb> 24 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 211
<tb> 25 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 165
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> 170
<tb> 27 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 192
<tb> 28 <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 235
<tb> 29 <SEP> H
<SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 188
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 140
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH-H <SEP> H <SEP> 169
<tb> 32 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 190
<tb> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> O <SEP> H <SEP> 106
<tb>
La dihydro-4,5 (2H) pyridazinone préparée peut être convertie en arylidène-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 par déshydratation. L'opération sera mieux conduite en présence d'un agent déshydratant.
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EXEMPLE 3 Méthyl-6 (dichloro-2', 6'benzylidène-l')-5 (2H, 4H) pyridazinone-3.
Dans un bécher de 100 ml, on met en suspension 0,01 mole d'hydroxyméthyl-pyridazinone-3 selon l'exemple 1 dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de quelques minutes d'agitation le produit se solubilise et la solution est transvasée dans un bécher contenant 100 ml d'eau glacée. L'arylidène-5 pyridazinone précipite ; elle est filtrée, séchée et recristallisée dans l'éthanol.
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Rendement = 87 % P. M. = 269 F = 2560C Analyse pour C12H10ON2Cl2 : C H N 0 Cl calculé % 53,5 3,72 10,4 5,95 26,4 trouvé % 53,7 3,72 10,4 5,91 26,2
La R M N protonique est en accord avec la formule proposée.
Le spectre infrarouge montre la disparition de la bande OH située vers 3400 cm et la persistance
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du pic carbonyle du lactame vers 1660 cm. De plus l'intensité. du pic voisin de 1600 cm-1 correspondant aux vibrations V (C = C) s'accroît significativement.
Le composé rnéthyl-6- (dichloro-2', 6'benzylidène-l')-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 étudié chez le chien manifeste une activité essentiellement vasculaire sans modification notable des paramètres hémodynamiques. On note en particulier une augmentation élective du débit fémoral, une légère stimulation cardiaque et peu de modification de la tension artérielle.
On note de plus un effet sédatif chez la souris ; la catalepsie n'est cependant obtenue que pour des doses élevées.
Le présent composé est susceptible de se prêter à des applications en médecine humaine dans le traitement des affections vasculaires, en particulier artéritiques.
Exemples d'arylidènes-5 (2H, 4H) pyridazinones- 3 préparées suivant le procédé de l'exemple 3.
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<tb>
<tb> No. <SEP> R,-R <SEP> R-R. <SEP> R <SEP> F C <SEP>
<tb> 37 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 210
<tb> 38 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 166
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 198
<tb> 40 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 256
<tb> 41 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 148
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> 234
<tb>
EXEMPLE 4 Essai de toxicité par voie orale
Le composé selon l'exemple 3 a été mis en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,5 % ; cette suspension a été administrée par sonde gastrique à des souris de 20 ¯ 2 g à doses croissantes ; six animaux ont été utilisés pour chaque dose.
La DL 50 approchée a pu être ainsi fixée au voisinage de 800 mg/kg par voie orale.
EXEMPLE 5 Recherche d'une activité sédative
L'effet sédatif du composé selon l'exemple 3 a été démontré par le test de la potentialisation du sommeil induit par le pentobarbital chez la souris.
Après avoir constitué des lots de 10 souris, la suspension en méthylcellulose à 0,5 % du composé selon l'exemple 3 (No. 40) est administrée à chaque lot à doses croissantes par sonde gastrique. Le pentobarbital sodique est injecté 30 minutes plus tard par voie intrapéritonéale à la dose de 50 mg/kg. Dans ces conditions la durée du sommeil induit par le barbiturique est doublée chez les animaux qui ont reçu 100 mg/ kg du composé No. 40. On obtient des résultats simi-
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laires avec les composés Nos. 22 et 31 de l'exemple 2 mais à la dose de 4 à 6 mg/kg.
EXEMPLE 6 Action sur le système cardiovasculaire
Le dérivé No. 40 selon l'exemple 3 a été administré par voie intraveineuse à des chiens anesthé- siés, dans le but d'étudier ses effets hémodynamiques.
Huit paramètres ont été pris en compte : Fréquence cardiaque, Pression intraventriculaire gauche, Dérivée de cette pression par rapport au temps (dp/dt), Débit aortique, Pression aortique, Débit artériel coronaire, Débit artériel fémoral, Pression artérielle fémorale.
Trois doses ont été injectées : 0,3, 1 et 3 mg/kg, chacune solubilisée dans 5 ml d'une solution de poly- éthylèneglycol (PEG) et de sérum physiologique. Elles ont été administrées de façon cumulative de la plus faible à la plus forte.
A la dose de 0,3 mg/kg l'effet observé, de très courte durée, n'est pas différent de celui du solvant. On note une augmentation des débits, constante pour le débit fémoral, variable pour les débits coronaire et aortique, associée à une très légère hypotension. A la dose de 1 mg/kg, l'augmentation des débits devient très franche. Ils sont tous affectés de façon comparable et deviennent environ quatre fois supérieurs aux valeurs témoins. L'acmé se situe à la première minute. La variation est fugace pour les débits aortique et coronaire alors qu'elle dure en moyenne 13 minutes pour le débit fémoral.
Cet effet ne s'accompagne pas de variation tensionnelles notoires. On note dès la fin de l'injection une bradycardie fugace allant jusqu'une pause chez un des animaux. La dp/dt et la Pression intraventriculaire gauche sont augmentées dans 50 % des cas, à la première minute. Les effets ne sont pas différents,
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lorsqu'on augmente la dose jusqu'à 3 mg/kg.
EXEMPLE 7 Action sur le système cardiovasculaire
Le dérivé No. 24 selon l'exemple 2 a été administré à des chiens anesthésiés et a été étudié dans les mêmes conditions techniques que celles décrites dans l'exemple 6. Par comparaison avec les résultats obtenus dans l'étude du composé de l'exemple 3, une activité hémodynamique équivalente a été obtenue pour des doses environ 8 fois supérieures, soit 3 mg/kg pour le seuil d'activité et 20 mg/kg pour un effet maximum.
EXEMPLE 8 Etude clinique du composé selon l'exemple 3
Cette étude a porté sur des sujets présentant une insuffisance circulatoire artérielle des membres inférieurs, chez lesquels a été recherché l'effet du composé selon l'exemple 3 sur le débit artériel des membres inférieurs.
L'essai a été réalisé en double-insu contre placebo. Chaque sujet a reçu, au cours de deux séances expérimentales successives, une dose orale du composé selon l'exemple 3 ou un placebo dans un ordre aléatoire (essai croisé).
Le débit artériel a été déterminé au moyen de la pléthysmographie occlusive (Périflow-Janssen SI), de deux façons : - au niveau de l'un des deux gros orteils par la mesure en continu du débit artériel de repos ; - au niveau du deuxième orteil, par une série de mesures de l'hyperhémie réactionnelle post-ischémi- que.
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Les résultats obtenus ont été les suivants
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<tb>
<tb> Effet <SEP> du <SEP> composé <SEP> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> Effet <SEP> d'un <SEP> placebo <SEP> (lactose)
<tb> Sujet <SEP> Débit <SEP> artériel <SEP> Hyperhémie <SEP> Débit <SEP> artériel <SEP> Hyperhémie
<tb> No.
<SEP> Dose <SEP> de <SEP> repos <SEP> réactionnelle <SEP> de <SEP> repos <SEP> réactionnelle
<tb> mg <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> + <SEP> 40 <SEP> % <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> % <SEP> + <SEP> 60 <SEP> % <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 4 <SEP> 375 <SEP> + <SEP> 80 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> % <SEP> + <SEP> 20 <SEP> % <SEP> +,
<SEP> 10 <SEP> % <SEP>
<tb>
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Le composé selon l'exemple 3 présente donc une ac- tivlté sur la vascularisation périphérique qui se traduit par une augmentation du débit artériel et de la pulsatilité. Aucun changement concomitant de la fréquence cardiaque n'a été observé.
Le composé selon l'exemple 3 est donc intéressant pour le traitement des insuffisances circulatoire artérielles des membres inférieurs.
Les exemples suivant concernent des applications des composés suivant l'invention en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement d'arthériopathies des membres inférieurs.
EXEMPLE 9 Formes pharmaceutiques : gélules
On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 22 100 mg - excipient q. s. p. 1 gélule
La posologie pourra varier de 2 à 6 gélules par jour.
EXEMPLE 10
Formes pharmaceutiques : comprimés
On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 30 100 mg - excipient q. s. p. 1 comprimé
Les doses quotidiennes seront de 2 à 6 com- primés.
EXEMPLE 11
Forme pharmaceutique : soluté injectable
On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la compo- sition suivante : - composé No. 40 de l'exemple 3 50 mg - solvant pour préparation injectable q. s. p. 10 ml
La posologie sera avantageusement de 50 mg,
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1 à 2 fois par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse lente.
EXEMPLE 12 Forme pharmaceutique : soluté concentré pour perfusions
On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté concentré pour perfusions présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 40 de l'exemple 3 200 mg - solvant pour préparation injectable q. s. p. 20 ml
La posologie sera avantageusement de 200 à 400 mg de composé de l'exemple 3 dans 500 ml de soluté isotonique à perfuser par voie intraveineuse pendant 3 heures.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter du cadre de l'invention.
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THEA (Therapeutics and Applications) S.A. for
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Pyridazinone derivatives that can be used as medicines and proceed to their manufacture.
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French patent application NO of June 18, 1982 in his favor
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8210630Pyridazinone derivatives usable as medicaments, and processes for their manufacture.
The present invention relates to new pyridazinone derivatives which have advantageous pharmaceutical properties, as well as the methods for their manufacture. More specifically, it targets pyridazinones-3 substituted in position 5.
Many pyridazinones-3 have been prepared in the past ten years; many of them have shown activity on the cardiovascular system as antihypertensives, but also in other areas: analgesia, inflammation, central nervous system. More than half of the products prepared have also been studied as herbicides.
Various substitutions have been made on the pyridazine cycle, but the compounds substituted in position-5 are few in number because of their difficulty of access.
The subject of the invention is new pyridazinone derivatives consisting of arylidene-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 corresponding to the formula:
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in,, and R5 have the following meaning R, = H, F, Cl, NO2 or H, Cl, NO2'CF3 or OCH-; R3 H, F, Cl, CH,, OH; R4 = H laqueouOCH3; R5 = HouCl, but cannot all be simultaneously a hydrogen atom, R2 and R3 can also be combined in a bridge
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- or CHOH. b
According to the invention, those of these compounds are preferred in which R6 is -CH =, or if R6 is -CHOH-,
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those where R2 and are then hydrogen atoms.
Among these derivatives, it seems that a very particular interest is presented by the derivatives in which R. = H or Cl, R2 = H, Cl, or N02 'R4 = H or Cl, and even more when R-and = Cl while R, and R4 = H.
The invention also relates to new drugs with low neuroleptic activity but causing a strong increase in the femoral flow, characterized in that they contain an effective amount of at least one pyridazinone derivative according to the invention.
In this respect, it seems that a very particular interest is presented by the drugs containing a pharmaceutically active proportion of methyl-6- (dichloro 2 ', 6'-benzylidene l') 5 (2H, 4H) pyridazi-
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none-3 and / or methyl-6 (dichloro 2 ', 6'phenyl hydroxymethyl 1') - 5 dihydro 4,5 (2H) pyridazinone-3.
The compounds according to the invention can be prepared from aryl-4-acetyl-3 butanolides, which can be obtained by condensation between an aromatic aldehyde and α-angelicalactone, by a process known per se which is described below. after. The reaction is as follows:
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These compounds, which serve as raw material, can be reacted with hydrazine hydrate, in a polar organic solvent, to obtain a compound according to the invention where R6 is -CHOH =. Dehydration of such a compound leads to the corresponding compound where R6 is -CH =.
EXAMPLE 1 Preparation of 4-aryl-3-acetyl butanolide-4 (or 2'-dichloro, 6'phenyl} -4 3-acetyl butanolide-4).
0.05 mole of α-angelicalactone and 0.05 mole of 2,6 dichloro benzaldehyde dissolved in 200 ml of methylene chloride are introduced into a liter reactor. A solution of 0.05 mol of boron trifluoride etherate in 100 ml of methylene chloride is added dropwise over thirty minutes, with stirring, at room temperature; stirring is maintained for 70 hours.
0n then proceeds to the addition of 300 ml of a saturated solution of sodium chloride under
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lively agitation. A cloud forms and agitation is continued for another fifteen minutes. The content is transferred to a separatory funnel and the two phases are separated. The organic phase is dried over sodium sulfate, then the solvent is evaporated under reduced pressure. The oily residue is transferred to a beaker and crystallized in the presence of ethanol at low temperature (-200).
The crude product is recrystallized from ethanol.
We prepare dihydro 4,5 (2H) pyridazinones- 3 from 4-aryl-3-acetyl-butanolides-4 which are reacted with hydrazine hydrate in a polar organic solvent, preferably a lower alcohol
EMI5.1
EXAMPLE 2 Methyl-6 (dichloro 2 ', 6'phenyl hydroxymethyl-1') - 5 dihydro-4,5 (2H) pyridazinone-3.
In a 250 ml flask, dissolve hot
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0.01 mole of dichloro 2 ', 6'phenyl-4 acetyl-3 butanolide-4 in the minimum of ethanol; after complete dissolution, 0.01 mole of hydrazine hydrate is added.
The whole is brought to reflux with stirring for 2 hours. The corresponding pyridazinone precipitates on cooling. It is sometimes necessary to evaporate part of the solvent beforehand. The crude product is recrystallized from ethanol.
EMI6.1
EMI6.2
Yield% P.M = F = 2110C.
Analysis for CHONCl C H N 0 Cl Calculated% 50, 2 4, 20 9, 80 11, 1 24, 7 found% 50.6 4.23 9.68 10.9 24.7
The protonic R M N agrees with the proposed formula.
Examples of dihydro 4,5 (2H) pyridazinones-3 prepared according to the method of Example 2, starting from corresponding butanolides prepared according to Example 1:
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<tb>
<tb> No. <SEP> Ri <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> F -C
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 95
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 180
<tb> 21 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 205
<tb> 22 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 152
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 215
<tb> 24 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 211
<tb> 25 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 165
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> 170
<tb> 27 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 192
<tb> 28 <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 235
<tb> 29 <SEP> H
<SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 188
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 140
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH-H <SEP> H <SEP> 169
<tb> 32 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 190
<tb> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> O <SEP> H <SEP> 106
<tb>
The dihydro-4,5 (2H) pyridazinone prepared can be converted into arylidene-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 by dehydration. The operation will be better carried out in the presence of a dehydrating agent.
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EXAMPLE 3 Methyl-6 (dichloro-2 ', 6'benzylidene-1') - 5 (2H, 4H) pyridazinone-3.
In a 100 ml beaker, 0.01 mole of hydroxymethyl-pyridazinone-3 is suspended in accordance with Example 1 in 30 ml of concentrated sulfuric acid. After a few minutes of stirring, the product dissolves and the solution is transferred to a beaker containing 100 ml of ice water. 5-arylidene pyridazinone precipitates; it is filtered, dried and recrystallized from ethanol.
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Efficiency = 87% PM = 269 F = 2560C Analysis for C12H10ON2Cl2: CHN 0 Cl calculated% 53.5 3.72 10.4 5.95 26.4 found% 53.7 3.72 10.4 5.91 26, 2
The protonic R M N agrees with the proposed formula.
The infrared spectrum shows the disappearance of the OH band located around 3400 cm and the persistence
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from the carbonyl peak of the lactam around 1660 cm. Plus the intensity. of the nearby peak of 1600 cm-1 corresponding to the vibrations V (C = C) increases significantly.
The compound methyl-6- (dichloro-2 ', 6'benzylidene-1') - 5 (2H, 4H) pyridazinone-3 studied in dogs shows essentially vascular activity without significant modification of the hemodynamic parameters. We note in particular an elective increase in femoral flow, slight cardiac stimulation and little change in blood pressure.
There is also a sedative effect in mice; however, catalepsy is only obtained for high doses.
The present compound is suitable for applications in human medicine in the treatment of vascular conditions, in particular arteritic.
Examples of arylidene-5 (2H, 4H) pyridazinones- 3 prepared according to the method of Example 3.
EMI9.1
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EMI10.1
<tb>
<tb> No. <SEP> R, -R <SEP> R-R. <SEP> R <SEP> F C <SEP>
<tb> 37 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 210
<tb> 38 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 166
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 198
<tb> 40 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 256
<tb> 41 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 148
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> 234
<tb>
EXAMPLE 4 Oral Toxicity Test
The compound according to Example 3 was suspended in a 0.5% methylcellulose solution; this suspension was administered by gastric tube to 20 ¯ 2 g mice at increasing doses; six animals were used for each dose.
The approximate LD 50 could thus be fixed in the vicinity of 800 mg / kg orally.
EXAMPLE 5 Search for sedative activity
The sedative effect of the compound according to Example 3 has been demonstrated by the test for the potentiation of sleep induced by pentobarbital in mice.
After constituting batches of 10 mice, the 0.5% methylcellulose suspension of the compound according to Example 3 (No. 40) is administered to each batch in increasing doses by gastric tube. Pentobarbital sodium is injected 30 minutes later intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg. Under these conditions, the duration of sleep induced by the barbiturate is doubled in animals which have received 100 mg / kg of compound No. 40. Similar results are obtained.
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with compounds Nos. 22 and 31 of Example 2 but at a dose of 4 to 6 mg / kg.
EXAMPLE 6 Action on the cardiovascular system
Derivative No. 40 according to Example 3 was administered intravenously to anesthetized dogs, in order to study its hemodynamic effects.
Eight parameters were taken into account: Heart rate, Left intraventricular pressure, Derivative of this pressure over time (dp / dt), Aortic flow, Aortic pressure, Coronary arterial flow, Femoral arterial flow, Femoral arterial pressure.
Three doses were injected: 0.3, 1 and 3 mg / kg, each dissolved in 5 ml of a solution of polyethylene glycol (PEG) and physiological saline. They were administered cumulatively from the weakest to the strongest.
At the dose of 0.3 mg / kg the effect observed, of very short duration, is not different from that of the solvent. There is an increase in flow rates, constant for the femoral flow rate, variable for the coronary and aortic flow rates, associated with very slight hypotension. At a dose of 1 mg / kg, the increase in flow becomes very clear. They are all affected in a comparable manner and become approximately four times greater than the control values. The acme is at the first minute. The variation is fleeting for the aortic and coronary flow whereas it lasts on average 13 minutes for the femoral flow.
This effect is not accompanied by marked variations in blood pressure. At the end of the injection, there is a fleeting bradycardia going as far as a pause in one of the animals. The dp / dt and the left intraventricular pressure are increased in 50% of the cases, in the first minute. The effects are no different,
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when the dose is increased to 3 mg / kg.
EXAMPLE 7 Action on the cardiovascular system
Derivative No. 24 according to Example 2 was administered to anesthetized dogs and was studied under the same technical conditions as those described in Example 6. By comparison with the results obtained in the study of the compound of Example 3, an equivalent hemodynamic activity was obtained for doses approximately 8 times higher, ie 3 mg / kg for the activity threshold and 20 mg / kg for a maximum effect.
EXAMPLE 8 Clinical study of the compound according to Example 3
This study focused on subjects with arterial circulatory insufficiency of the lower limbs, in which the effect of the compound according to Example 3 on the arterial flow of the lower limbs was sought.
The trial was performed double-blind against placebo. Each subject received, during two successive experimental sessions, an oral dose of the compound according to example 3 or a placebo in a random order (cross trial).
The arterial flow was determined by means of occlusive plethysmography (Périflow-Janssen SI), in two ways: - at one of the two big toes by continuous measurement of the arterial flow at rest; - at the level of the second toe, by a series of measurements of post-ischemic reactive hyperemia.
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The results obtained were as follows
EMI13.1
<tb>
<tb> Effect <SEP> of the <SEP> compound <SEP> following <SEP> the example <SEP> 3 <SEP> Effect <SEP> of a <SEP> placebo <SEP> (lactose)
<tb> Subject <SEP> Arterial flow <SEP> <SEP> Hyperemia <SEP> Arterial flow <SEP> <SEP> Hyperemia
<tb> No.
<SEP> Dose <SEP> of <SEP> rest <SEP> reaction <SEP> of <SEP> rest <SEP> reaction
<tb> mg <SEP> (variation <SEP> in <SEP>%) <SEP> (variation <SEP> in <SEP>%) <SEP> (variation <SEP> in <SEP>%) <SEP> ( <SEP> variation in <SEP>%
<tb> 1 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 10 <SEP>% <SEP> + <SEP> 40 <SEP>% <SEP> + <SEP> 10 <SEP>% <SEP> 0 <SEP >%
<tb> 2 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 30 <SEP>% <SEP> + <SEP> 60 <SEP>% <SEP> + <SEP> 10 <SEP>% <SEP> 0 <SEP >%
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> + <SEP> 100 <SEP>% <SEP> + <SEP> 50 <SEP>% <SEP> 0 <SEP>% <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 4 <SEP> 375 <SEP> + <SEP> 80 <SEP>% <SEP> + <SEP> 50 <SEP>% <SEP> + <SEP> 20 <SEP>% <SEP> +,
<SEP> 10 <SEP>% <SEP>
<tb>
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The compound according to Example 3 therefore has an activity on the peripheral vascularization which results in an increase in arterial flow and pulsatility. No concomitant changes in heart rate were observed.
The compound according to Example 3 is therefore advantageous for the treatment of arterial circulatory insufficiencies of the lower limbs.
The following examples relate to applications of the compounds according to the invention in human therapy, in particular for the treatment of arteriopathies of the lower limbs.
EXAMPLE 9 Pharmaceutical forms: capsules
Capsules advantageously having the following composition can be used in human therapy: - compound No. 22 100 mg - excipient q. s. p. 1 capsule
The dosage may vary from 2 to 6 capsules per day.
EXAMPLE 10
Pharmaceutical forms: tablets
Tablets advantageously having the following composition can be used in human therapy: - compound No. 30 100 mg - excipient q. s. p. 1 tablet
Daily doses will be 2 to 6 tablets.
EXAMPLE 11
Pharmaceutical form: injectable solution
An injectable solute advantageously having the following composition can be used in human therapy: - compound No. 40 of Example 3 50 mg - solvent for injectable preparation q. s. p. 10 ml
The dosage will advantageously be 50 mg,
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1 to 2 times a day by intramuscular or slow intravenous route.
EXAMPLE 12 Pharmaceutical form: concentrated solution for infusions
Can be used in human therapy a concentrated solution for infusions advantageously having the following composition: - compound No. 40 of Example 3 200 mg - solvent for injection q. s. p. 20 ml
The dosage will advantageously be from 200 to 400 mg of compound of Example 3 in 500 ml of isotonic solution to be infused intravenously for 3 hours.
Of course, the invention is in no way limited to the examples described, it is capable of numerous variants accessible to those skilled in the art, depending on the applications envisaged and without departing from the scope of the invention.