BE897365A

BE897365A - Nouveau compose aactivite analgesique et anti-inflammatoire, son procede de preparation et compositions pharmaceutiques en comprenant

Info

Publication number: BE897365A
Application number: BE0/211229A
Authority: BE
Original assignee: Poli Ind Chimica Spa
Priority date: 1982-08-04
Filing date: 1983-07-25
Publication date: 1983-11-14
Also published as: GB2127014A; PT77025B; IT1190942B; IT8222730A0; ES8502436A1; IT8222730A1; KR840005730A; JPS5962586A; FR2531954A1; GB8319437D0; PT77025A; ES524706A0; GB2127014B; DE3327080A1

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
POLI Industria Chimica S. p. A.   pour :    "Nouveau composé à activité analgésique et anti- inflammatoire, son procédé de préparation et compo- sitions pharmaceutiques en comprenant" 

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 "Nouveau composé à activité analgésique et anti-inflammatoire, son procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en comprenant"
La présente invention est relative à un nouveau composé présentant une activité analgésique marquée. Le composé suivant l'invention est le N- (2-   pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl) ]-2-pyrrol-    acétamide de formule I 
 EMI2.1 
 
Un autre but de l'invention a été de prévoir un procédé de préparation de ce composé I.

   L'invention englobe en outre des compositions pharmaceutiques à activités analgésique, antiphlogistique et anti-inflammatoire, constituées par ou contenant, comme principe actif, le   N- (2-pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4-chlo-     robenzoyl)]-2-pyrrolacétamide.   



   Suivant la présente invention, le composé I peut être préparé de façon appropriée par réaction d'un ester de l'acide 1,   4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl)-   2-pyrrolacétique avec un excès de 2-aminopyridine à une température comprise entre 70 et 2000C, suivant 

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 le schéma ci-après de réaction : 
 EMI3.1 
 
La réaction est particulièrement facile en utilisant l'ester cyanométhylique   (II,   R =   CH2CN),   comme décrit dans l'exemple suivant illustrant l'invention sans pour autant la limiter. 



   Exemple
A 660 g (2 moles) d'ester cyanométhylique de l'acide l,   4-diméthyl-5- (4-chlorobenzoyl)-2-pyrrol-   acétique, on ajoute 750 g (8 moles) de 2-aminopyridine. Le mélange est ensuite chauffé à   100 C   dans une atmosphère d'azote. Après 1 heure, on ajoute 5 1 d'eau à   80 C   et on laisse sous agitation à cette température jusqu'à désagrégation totale du produit qui est ensuite filtré, lavé à l'eau et cristallisé à l'état humide dans de l'éthylcellosolve. Le N- (2-pyridyl)- [1,4-diméthyl-5-(4-chlorobenzoyl)]-2-pyrrolacétamide (I) ainsi obtenu présente un point de fusion de   182-183 C.   

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 EMI4.1 
 Analyse élémentaire pour C-H-.

   Cl (PM = 367, 82) ZU-Lo 
N-OCalc. % C   = 65,   30   ; H =   4,93 ; N = 11, 42 Trouv. % C   = 65,   72 ; H = 4, 88 ; N = 11,09
Les activités analgésique et anti-inflammatoire du composé (I) administré par voie orale, ont été déterminées, par comparaison au chlorhydrate de codéine, en utilisant les essais suivants : - Oedème à la carraghénine chez le rat [Winter et col.-Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 544   (1962)]   - Test à la   phénylquinone   sur la souris [Hendershot et Forsaith-J. Pharmacol. Exp. Ther. 123,237   (1959)]   - Test de Randall et Selitto   EL.   O. Randall et J. J. 



   Selitto-Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409   (1957)]   - Essai de la plaque chaude. Des souris blanches mâles, traitées par des doses croissantes du com- posé examiné, sont placées sur une plaque chauffée- à 58 C. On mesure ensuite la température nécessai- re pour que la souris réagisse à la douleur. On définit les doses efficaces (DE), à savoir les doses minimales administrées provoquant une augmen- tation significative, par rapport aux souris témoins, du temps de réaction. 



   - La toxicité aiguë a été étudiée per os sur la sou- ris et sur le rat et est exprimée par la valeur
DL50 au 14ème jour d'observation. 



   Les résultats des essais   dites   sont présentés par le Tableau suivant. Les doses indiquées dans ce tableau sont en mg/kg per os. 

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  TABLEAU 1 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> DL50 <SEP> Oedène <SEP> à <SEP> la <SEP> Phénylquinone <SEP> TEST <SEP> DE <SEP> PLAQUE
<tb> carraghénine <SEP> RANDALL <SEP> et <SEP> SELITTO <SEP> CHAUDE,
<tb> DE50 <SEP> 50 <SEP> DE50 <SEP> DE
<tb> Rat <SEP> Oedè-Douleur <SEP> Inflam. <SEP> Pas <SEP> d'inSouris <SEP> me <SEP> des <SEP> flam. <SEP> des
<tb> pattes <SEP> pattes
<tb> COMPOSÉ <SEP> i <SEP> 1.500 <SEP> > 1.600 <SEP> 9 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 1,- <SEP> 7,5 <SEP> 10
<tb> CODÉINE <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 300 <SEP> 5,6 <SEP> 10, <SEP> - <SEP> 19,- <SEP> 25
<tb> 
 

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Comme on peut le constater des résultats de ce Tableau, le composé I présente une activité analgésique supérieure à celle du chlorhydrate de codéine.

   En outre, ce composé I, à la différence de ce chlorhydrate de codéine, ne provoque pas le phénomène de "Jumping da Nalorfina"chez la souris, de sorte que l'on peut exclure que le composé I puisse provoquer une dépendance physique. 



   La présente invention se rapporte également à tous les aspects d'applications industrielles, liés à l'utilisation du   N- (2-pyridyl) -[1, 4-diméthyl-5- (4-     chlorobenzoyl)]-2-pyrrolacétamide   en thérapeutique humaine. 



   Un aspect essentiel de l'invention est de ce fait constitué par les formulations pharmaceutiques contenant des quantités prédéterminées du composé   I,   utiles pour le traitement des douleurs aigues et chroniques dérivant des néoplasies, des interventions chirurgicales, des ostéo-artrites, des céphalées d'origines diverses, etc. 



   Le composé suivant l'invention peut être administré par voie orale ou rectale, par exemple sous la forme   de, capsules,   de dragées, de comprimés, de sirops, de gouttes, du suppositoires et de microclystères. 



   Toujours à titre d'exemples, on peut citer les formulations suivantes : (a) comprimés contenant de 25 à 500 mg du composé   I,   avec des excipients et des agents de désagrégation couramment utilisés en pratique pharmaceutique. 

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   (b) Capsules gélatineuses à opercule, contenant de 25 à 500 mg du composé I. 



   (c) Suppositoires contenant de 50 à 1000 mg du composé I.

Claims

REVENDICATIONS 1. A titre de composé nouveau, le N- (2-pyri- dyl)-f. l, 4-dimét'hyl-5- (4-c'hlorobenzoyl)]-2-pyrrolacé- tamide de formule I EMI8.1
2. Procédé de préparation du composé (I) suivant la revendication 1, caractérisé en qu'on fait réagir un ester de l'acide 1, 4-diméthyl-5- (4-chloro- EMI8.2 benzoyl) avec un excès molaire de 2-aminopyridine à une température de 70 à 200 C.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'ester utilisé est l'ester cyanométhylique.
4. Compositions pharmaceutiques à activités analgésique. et anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, le N-(2-pyridyl)-[1,4-diméthyl-5-(4-chlorobenzoyl)]- 2-pyrrolacétamide.
5. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, prévues sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de sirops, de suppositoires, EMI8.3 et de micro-clystères.

Bruxelles, leS.

P. Pon de POLI in Chimica S. p. A.

P. Pon du Bureau Gevers, société anonyme.