BE897574Q - Composition de fer permettant d'elever la concentration en fer du sang d'un mammifere et son procede de preparation - Google Patents

Description

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    MEMOIRE DESCRIPTIF    déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'IMPORTATION au nom de : 
DONNA J. COCKERILL pour : "Composition de fer permettant d'élever la concentration en fer du sang d'un mammifère, et son procédé de préparation" 

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 "Composition de fer permettant d'élever la concentration en fer du sang d'un mammifère, et son procédé de préparation"
La présente invention concerne de manière générale une composition de fer améliorée qui constitue une source assimilable de fer et qui est utile sur le plan physiologique pour prévenir et traiter l'anémie par carence en fer chez les mammifères, y compris l'homme, quand on l'utilise seule ou comme additif dans le traitement d'autres types d'anémies. 



   Parmi les sels de fer ferreux que l'on a proposés pour traiter l'anémie par carence en fer, citons le produit de réaction sulfate ferreux-glycine (sulfate de ferroglycine) formé en faisant réagir le sulfate ferreux et la glycine en quantités équimolaires. 



   Cependant, ce produit sulfate ferreux-glycine est instable dans l'eau du robinet normale et est également instable dans les conditions que l'on rencontre normalement dans l'appareil intestinal des mammifères soumis à un régime normal, en particulier les mammifères à la mamelle. Ainsi on a trouvé que le sulfate de ferroglycine formé en faisant réagir des quantités équimolaires de fer ferreux et de glycine est instable dans l'appareil intestinal des mammifères soumis à un régime normal et est donc totalement insatisfaisant pour constituer une source assimilable supplémentaire de fer par 

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 administration par voie orale dans l'eau de boisson ou comme supplément dans un mélange alimentaire. 



   C'est un but de la présente invention de fournir un procédé de production d'une forme de fer utilisable sur le plan nutritionnel et active sur le plan pharmacologique, qui ait une stabilité améliorée et une efficacité d'absorption améliorée. 



   C'est également un but de la présente invention de fournir un produit de réaction utilisable sur le plan nutritionnel et pharmacologique du chlorure ferreux et de la glycine qui, quand on l'administre par voie orale aux mammifères déficients en fer, élève la concentration en hémoglobine du sang à un niveau nettement supérieur à celui que l'on pouvait obtenir préalablement à l'aide d'autres formes de fer administrées par voie orale. 



   La présente invention concerne un procédé de production d'une composition de fer utilisable pour élever la concentration en fer dans le sang d'un mammifère, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel non toxique de fer ferreux et au moins deux équivalents molaires de glycine, et de préférence huit équivalents molaires de glycine, pour former un produit de réaction contenant ledit fer sous forme non ionique. 



   On a découvert que l'on peut préparer une source nutritive améliorée de fer qui est facilement assimilée et qui a un degré de stabilité élevé dans les conditions que l'on rencontre dans l'appareil intestinal des mammifères soumis à un régime normal, y compris les mammifères à la mamelle, et un degré élevé de stabilité dans des mélanges secs avec des substances alimentaires comestibles solides, et dans l'eau du robinet ayant un pH 

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 compris entre environ 1 et environ 4,5, par réaction en solution aqueuse d'un équivalent molaire d'un composé du fer ferreux non toxique, comme le chlorure ferreux ou le sulfate ferreux, avec au moins deux et de préférence huit équivalents molaires de glycine, de façon à former un composé dans lequel deux molécules de glycine sont liées de façon ionique à chaque molécule de fer ferreux,

   et dans lequel de préférence six molécules supplémentaires de glycine sont liées de façon covalente à chaque molécule de fer, le fer ferreux étant maintenu à l'état non ionique. 



   Le produit de réaction formé en faisant réagir un équivalent molaire d'un sel ferreux et deux équivalents molaires de glycine est désigné sous le nom de dérivé de 2-glycine ferreuse et la réaction peut être illustrée par les équations suivantes : 
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Le produit de réaction 2-glycine ferreuse peut ensuite être complexé avec jusqu'à six molécules de glycine et ce dernier produit de réaction peut être représenté par la formule suivante : 
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 où"X"est un anion monovalent ou divalent, comme Cl ou   SO., et   n est 1 ou 2. Ce dernier produit de réaction est appelé ci-après complexe de 2-glycine ferreuse et de glycine, ou 8-glycine ferreuse. 

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   On a trouvé que, quand on fait réagir un sel ferreux et de la glycine dans un rapport molaire 1 : 2 du fer à la glycine et que l'on ajoute des ions carbonate à une solution aqueuse du produit de réaction 2-glycine ferreuse, une partie du fer précipite. Ceci peut être largement surmonté en ajoutant un excès de glycine à la solution de réaction de façon à amener à achévement la réaction entre la glycine et le fer ferreux. 



  Et quand chaque molécule de fer ferreux est associée à huit molécules de glycine, deux liées de façon ionique et six liées par des liaisons covalentes, la molécule de fer ferreux est totalement stabilisée vis-à-vis de la réaction avec les ions carbonate solubles dans l'eau. 
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 i i Un excès de glycine lie tous les ions Fe présents, ce qui empêche les ions Fe+++ de déplacer Fe du composé 2-glycine ferreuse et ce qui empêche sa transformation en ions Fe par oxydation. L'addition d'un excès de glycine à une 8-glycine ferreuse stabilisée en quantité suffisante pour se combiner avec les ions d'autres métaux dans les aliments ingérés, les additifs alimentaires ou l'eau, minimise encore le problème de la dégradation du dérivé de 2-glycine ferreuse ou de 8-glycine ferreuse. 



   L'acidification d'une solution aqueuse du dérivé de 2-glycine ferreuse comportant jusqu'à six molécules supplémentaires de glycine améliore également la résistance de Fe à l'oxydation et améliore ainsi sa stabilité. En général, plus faible est le pH de la solution en dessous de pH 6,   0,   plus efficace est la stabilisation. Comme un pH de 4,0 à 4,5 est à peu près le pH le plus faible auquel une substance peut être réduite et reste très agréable à 

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 avaler, et comme dans cet intervalle de pH Fe résiste à l'oxydation en    Fe   ce dernier intervalle de pH est considéré comme optimal pour la stabilisation du composé de 2-glycine ferreuse et de 8-glycine ferreuse en solution aqueuse. 



   On utilise de préférence un acide organique comestible, comme l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide ascorbique, l'acide citrique ou l'acide fumarique, pour effectuer l'abaissement du pH d'un support aqueux ou solide pour le complexe. Et comme ces acides organiques sont des acides lentement absorbés, ils maintiennent le pH de l'appareil gastro-intestinal à un degré inférieur plus longtemps que les acides minéraux plus rapidement absorbés, comme l'acide chlorhydrique. Si on le désire cependant, on peut utiliser de petites quantités d'un acide minéral potable, comme l'acide chlorhydrique qui est également utile pour empêcher l'anémie par carence en ions chlorure, pour acidifier totalement ou partiellement le complexe de 2-glycine ferreuse et l'appareil gastrointestinal.

   La 8-glycine ferreuse peuvent également être utilisés simultanément avec des tampons de pH en quantité suffisante pour abaisser le pH de l'appareil gastrointestinal du mammidère à 4,5 ou moins. On peut utiliser avantageusement des composés qui sont simultanément des agents acides et des agents complexants des ions métal- 
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 ji. liques gênants tendant à déplacer Fe de la ferro 2- glycine, comme l'acide ascorbique. L'acide citrique stabilise l'ion ferrique en formant le citrate ferrique soluble, ce qui empêche la formation d'oxyde ferrique. 



  L'acide fumarique a l'avantage d'être moins hygroscopique que l'acide citrique. 

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   Un autre procédé de stabilisation du dérivé de 2-glycine ferreuse et du complexe de glycine pour empêcher l'oxydation de Fe    en Fe conslste a utl 1-     ser   des substances qui utilisent préférentiellement l'oxygène de l'air environnant ou l'oxygène dissous dans les solutions, comme le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium, le bisulfite de sodium, l'hydroxytoluène butylé et l'hydroxyanisole butylé. Comme les préparations de 2-glycine ferreuse ne contiennent pas de quantités appréciables d'ions Fe libres, les composés antioxydants précédents peuvent être utilisés de façon efficace dans la présente invention, alors qu'ils ne peuvent pas être utilisés pour stabiliser la 1-glycine ferreuse.

   Le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène sont stables dans les préparations de 2-glycine ferreuse et 
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 ++... aident Fe en Fe. Et, alors que le formaldéhyde-sulfoxylate de sodium et le bisulfite de sodium sont rapidement désactivés dans des conditions acides, quand on les ajoute à raison de faibles quantités, environ 0,5 à 1, 0 %, à des solutions aqueuses de 2-glycine ferreuse et qu'on les conserve ensuite dans un conteneur hermétique pour empêcher un contact ultérieur avec l'air, ils prolongent efficacement la durée de conservation du complexe en empêchant la transformation de Fe en Fe203. 



   Des compositions en poudre sèche peuvent encore être stabilisées par revêtement des particules avec des préparations solubles dans l'eau ou digestibles qui empêchent le contact avec l'air. De nombreux produits sont disponibles dans ce but, comme l'alcool polyvinylique, et l'enrobage est généralement effectué par un procédé de séchage par pulvérisation. 

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   Il est entendu que les dérivés de 2-glycine ferreuse ayant six molécules de glycine liées de façon covàlente, préparés selon la présente invention, peuvent être stabilisés par l'un quelconque des procédés décrits précédemment utilisés seuls ou en combinaison. 



   Les exemples particuliers suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention sans toutefois la limiter aux substances ou modes opératoires particuliers utilisés. 
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  EXEMPLE I On dissout un équivalent molaire de chlorure ferreux tétrahydraté (198,8 g) et légèrement plus de 2 équivalents molaires de glycine (160 g) dans de l'eau désionisée que l'on a acidifiée à pH environ 4,0 avec de l'acide chlorhydrique. On chauffe de préférence la solution de réaction à une température d'environ   100 C   et on la protège de préférence du contact avec l'oxygène en plaçant le récipient de réaction sous atmosphère d'azote. On ajoute de préférence à la solution de réaction une petite quantité d'un antioxydant, comme le butylhydroxyanisole, en particulier lorsque la solution n'est pas placée sous atmosphère d'azote. La réaction a lieu rapidement jusqu'à achèvement substantiel, en formant le chlorhydrate de 2-glycine ferreuse.

   Le fer ferreux du composé est sous forme non ionique et la solution de réaction est essentiellement exempte d'ions ferriques. La 2-glycine ferreuse peut être recueillie de la solution de réaction sous forme d'un précipité par addition d'alcool éthylique à la solution, ou bien la solution aqueuse en elle-même peut être administrée sous 

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 forme liquide ou peut ensuite être traitée par séchage par pulvérisation pour former une poudre sèche. 



   EXEMPLE II
On prépare une solution de chlorure ferreux contenant 1 molécule-gramme de   Fecal   (l98, 8 g) en dissolvant du chlorure ferreux tétrahydraté dans une solution aqueuse à 3 % d'acide chlorhydrique pour former 334 ml d'une solution acide aqueuse à 38 % de chlorure ferreux. On dissout 2 molécules-grammes de glycine (150,15 g) dans les 334 ml de la solution à 38 % de chlorure ferreux tout en chauffant à ébullition. On chauffe la solution de réaction à une faible ébullition jusqu'à ce que la température de la solution de réaction atteigne   152 C.   Puis on verse la solution de réaction dans un conteneur revêtu de Teflon et on la laisse refroidir sous une atmosphère de faible humidité jusqu' à cristallisation. On lave avec de l'acide chlorhydrique dilué les cristaux qui se sont formés.

   Les cristaux formés titrent 16% de fer en poids et correspondent au sel tétrahydraté du chlorhydrate de 2-glycine ferreuse ayant la formule : Fe    (NH3     CHCOO")Cl. Le   chauffage des cristaux à   120 C   fournit le chlorhydrate anhydre. 



   Les cristaux tétrahydratés ont un aspect brun transparent vitreux, sont très solubles dans l'eau, ont un goût douceâtre non astringent et sont stables dans l'air sec. Les cristaux forment un revêtement superficiel brun quand on les conserve à l'air humide. Une solution aqueuse du chlorhydrate de 2-glycine ferreuse est stable à un pH de 4,5 et moins. 



   EXEMPLE III
On prépare le sulfhydrate de 2-glycine ferreuse 

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 en suivant le mode opératoire de l'exemple I, en utilisant 278 g de sulfate ferreux tétrahydraté à la place du chlorure ferreux de l'exemple I. 



   EXEMPLE IV
On prépare une solution de chlorure ferreux contenant une molécule-gramme de chlorure ferreux   ze   g) en dissolvant du chlorure ferreux tétrahydraté dans une solution aqueuse à 3% d'acide chlorhydrique, pour former 334 ml d'une solution acide aqueuse à 38 % de chlorure ferreux. On dissout huit moléculesgrammes de glycine (600,6 g) dans les 334 ml de la solution à 38 % de chlorure ferreux tout en chauffant lentement jusqu'à ébullition. On chauffe la solution de réaction à ébullition lente jusqu'à ce que la température de la solution de réaction atteigne   152 C.   Puis on verse la solution de réaction dans un conteneur revêtu de Teflon et on laisse refroidir sous atmosphère à faible humidité jusqu'à cristallisation. On lave les cristaux avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 3 %.

   Les cristaux titrant 6,99 % de fer ont un aspect jaune-brun translucide, sont stables à l'air sec mais forment un revêtement superficiel brun quand on les conserve à l'air humide, et ont un goût sucré-acide de type citronnade. Les cristaux sont très solubles dans l'eau et sont stables en solution aqueuse à un pH de 4,5 ou moins. 



   EXEMPLE V
On prépare le chlorhydrate de 8-glycine ferreuse en dissolvant 13,3 g de chlorure ferreux tétrahydraté dans 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 3%. On chauffe à ébullition la solution acide aqueuse de chlo- 

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 rure ferreux ayant un pH de 4,0 et on y dissout 40 g de glycine. On chauffe lentement la solution de réaction pour éliminer l'eau jusqu'à ce que la température de la solution atteigne   152 C.   On verse le mélange réactionnel sur une feuille de Teflon et on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On lave avec de l'acide chlorhydrique dilué les cristaux qui se sont formés au cours du refroidissement.

   Les cristaux ont un aspect translucide jaune-brun clair et quand on les titre, on trouve qu'ils contiennent 96 % du fer à l'état ferreux, ce qui est le même pourcentage de fer à l'état ferreux que dans le chlorure ferreux tétrahydraté initial utilisé dans le mélange réactionnel. Une solution aqueuse de la 8-glycine ferreuse ne forme pas de précipité quand on ajoute à la solution des ions carbonate solubles. 



   EXEMPLE VI
A une solution acide aqueuse (pH 4,0), on ajoute 198,8 g de chlorure ferreux (1 molécule-gramme) et 600,6 g de glycine (8 molécules-grammes) et on laisse réagir en solution. Quand on ajoute du carbonate de sodium aqueux à une portion de la solution en quantité suffisante pour réagir avec tout le fer ferreux qu'elle contient et que l'on filtre, on trouve dans le filtrat tout le fer ferreux. 



   On chauffe à ébullition lente le reste de la solution de réaction pour éliminer toute l'eau, sauf l'eau d'hydratation (c'est-à-dire jusqu'à ce que la température de la solution atteigne   152 C)   et on verse la solution de réaction sur une feuille de Teflon. Par refroidissement jusqu'à la température ambiante, le 

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 mélange réactionnel cristallise complètement en formant des cristaux jaune-brun translucides. 



   EXEMPLE VII
On chauffe la solution de réaction de l'exemple I à ébullition et on la fait bouillir lentement pour effectuer l'élimination de l'eau jusqu'à ce que la température monte au-dessus de   110oc.   On place la solution de réaction dans un réfrigérateur jusqu'à ce que des cristaux se forment dans le liquide sirupeux. 



  On lave les cristaux avec de l'acide chlorhydrique dilué et on trouve par analyse que les cristaux sont du chlorhydrate de 2-glycine ferreuse tétrahydraté. 



   Il est entendu que la 2-glycine ferreuse solide que l'on a en outre stabilisée par addition d'une quantité allant jusqu'à six molécules supplémentaires de glycine liées par les liaisons de coordination, peut être recueillie ou cristallisée à partir d'une solution réactionnelle aqueuse par des moyens autres que l'ébullition pour éliminer l'eau. Si on le désire, on peut utiliser un séchage sous vide, un séchage par évaporation éclair,   etles cristaux   peuvent être développés pour former une poudre blanche qui est très soluble dans l'eau et stable à l'air sec mais hygroscopique dans l'air humide. 



   Comme la glycine et la sérine sont des métabolites interchangeables, il est possible de substituer la sérine à la glycine dans les exemples précédents pour obtenir une source de fer améliorée pour une utilisation nutritionnelle et   thérapeutiquechezieemannifères.   



   Comme certains mammifères sont déficients en ion chlorure qui est essentiel dans l'organisme et qui a plusieurs rôles importants, le produit de réaction chlorhydrate de la présente invention est préféré pour l'administration orale aux mammifères. 



   On peut également utiliser d'autres sels de 

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 fer ferreux, comme l'acétate ferreurs, la citrate ferreux, l'ascorbate ferreux et le tartrate ferreux, comme sels ferreux non toxiques pour réaction avec la glycine pour former le dérivé de 2-glycine ferreuse et la 8-glycine ferreuse. Pour cette raison, l'invention n'est pas limitée aux produits de réaction formés en faisant réagir la glycine avec le chlorure ferreux ou le sulfate ferreux utilisés dans les exemples particuliers. 



   EXEMPLE VIII
On prépare un liquide contenant du fer de supplément, en dissolvant dans de l'eau 6,3 g de chlorhydrate de 2-glycine ferreuse tétrahydraté (pour avoir 264,2 mg de fer par litre d'eau) et 8,5 g de glycine (pour obtenir un excès six fois molaire) dans 3,785 litres d'eau et en ajustant le pH de la solution à environ 4,6 par addition d'acide citrique. La solution est fournie comme eau de boisson à des porcelets à la mamelle. 



   EXEMPLE IX
On prépare un mélange alimentaire liquide contenant du fer de supplément en dissolvant dans une solution classique de solides du lait normalement fournie à des porcelets à la mamelle, suffisamment de chlorhydrate de 8-glycine ferreuse tétrahydraté pour obtenir 1000 mg de fer pour 3,785 litres de solution de solides du lait. Le mélange alimentaire liquide est donné aux 
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 porcelets à la mamelle d'une manière classique. 



  EXEMPLE X On prépare un mélange alimentaire solide con- tenant du fer de supplément en mélangeant du chlorhydrate de 8-glycine ferreuse tétrahydraté avec un mélange alimentaire solide classique pour porcelets en quantité suffisante pour obtenir 200 ppm de fer ferreux en 

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 poids. Le mélange alimentaire solide est donné comme aliment aux porcelets d'une manière classique. 



   Comme les porcelets sont souvent anémiques à la naissance et deviennent rapidement extrêmement anémiques pendant les 21 premiers jours après la naissance, en raison de leur croissance très rapide (4 fois leur poids de naissance en 3 semaines) et de l'impossibilité d'obtenir une quelconque quantité significative de fer à partir du lait des truies, les porcelets constituent des sujets particulièrement adaptés pour déterminer l'utilité physiologique et nutritionnelle des suppléments de fer.

   Ainsi, on montre l'efficacité et la supériorité du produit de réaction de la présente invention en traitant des porcelets dans des essais contrôlés, en utilisant (1) une injection de dextranne de fer normalisée qui était jusqu'à présent le meilleur moyen pour traiter l'anémie chez les porcelets, (2) du citrate d'ammonium ferrique ajouté dans l'eau de boisson des porcelets car ce sel de fer est l'additif le plus couramment utilisé dans l'eau de boisson des porcelets, et (3) une solution de 2-glycine ferreuse dans l'eau de boisson des porcelets contenant un excès de glycine suffisant pour former le sel de 8-glycine ferreuse. Les essais ont été effectués en utilisant deux essais identiques avec 4 porcelets par portée et avec 10 portées, le sel de 8-glycine ferreuse étant administré à un taux de 1000 mg pour 3,785 litres d'eau de boisson. 



   Les produits fer   ferreux-glycine ce   la présente invention sont également utilisables pour augmenter la concentration en fer dans le sang de l'homme. Alors que le sulfate ferreux, produit de traitement le plus souvent 

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 utilisé pour augmenter la concentration en fer dans le sang de l'homme, n'est absorbé   qu'à   un degré d'environ 10 % de la dose administrée par voie orale, et la 8-glycine ferreuse est plus totalement absorbée de façon significative quand on l'administre par voie orale. Ainsi, une dose nettement plus faible de 8glycine ferreuse peut être administrée à l'homme et évite alors un grand nombre des réactions défavorables que l'on rencontre normalement par suite de l'administration de quantités importantes de sels de fer.

   Par exemple, une dose de 100 mg par jour de 8-glycine ferreuse satisfera à tous les besoins normaux ou nutritionnels en fer. 



   REVENDICATIONS
1. Procédé de production d'une composition de fer permettant d'élever la concentration en fer dans le sang d'un mammifère, caractérisé en ce qu'on fait réagir en solution aqueuse une mole d'un sel non toxique de fer ferreux et au moins deux moles de glycine pour former une solution aqueuse d'un produit de réaction dans lequel chaque molécule de ce fer a réagi avec au moins deux molécules de glycine.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication l, caractérisé en ce que le sel de fer ferreux et la glycine sont mises en réaction dans une solution aqueuse acide, la solution étant ensuite traitée pour séparer l'eau dépassant quatre molécules d'eau d'hydratation par molécule de produit de réaction, et on récupère le produit sous forme d'une matière solide.

   3. Procédé suivant la revendication l ou 2, caractérisé en ce que la solution aqueuse est traitée pour récupérer le produit de réaction sous forme d'une <Desc/Clms Page number 16> matière solide en y ajoutant de l'alcool éthylique pour provoquer la précipitation de ce produit de réaction.

   4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on traite la solution aqueuse susdite par une opération de séchage par pulvérisation pour récupérer le produit de réaction sous forme d'une poudre sèche.

   5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir en solution aqueuse, une mole d'un sel non toxique de fer ferreux et une quantité de glycine dépassant 2 moles et allant jusqu'à environ 8 moles pour chaque mole de sel de fer ferreux.

   6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le sel de fer ferreux et la glycine sont mis en réaction dans une solution acide aqueuse dans un rapport de 1 mole de sel de fer ferreux pour 8 moles de glycine pour former un produit de réaction en solution aqueuse, 2 molécules de glycine étant liées ioniquement à chaque molécule de fer ferreux et 6 molécules de glycine étant liées à chaque molécule de fer ferreux par des liaisons covalentes.

   7. Une composition de fer pouvant s'administrer par voie orale, comprenant une quantité efficace du produit de réaction de sel non toxique de fer ferreux et de glycine dans la proportion d'une mole du fer ferreux et d'au moins deux moles jusqu'à huit moles de glycine, en dispersion dans un véhicule non toxique.

   8. Composition de fer administrable par voie orale suivant la revendication 7, dans laquelle on prévoit plus de 2 moles de glycine ayant réagi avec chaque mole de sel de fer ferreux. <Desc/Clms Page number 17>

   9. Composé de glycine et de fer ferreux, pouvant être absorbée, comprenant le produit de réaction d'une mole d'un sel de fer ferreux et d'au moins deux jusqu'à huit moles de glycine. lO. Composé de glycine et de fer ferreux, pouvant être absorbé, dans lequel le produit de réaction comporte plus de 2 moles de glycine ayant réagi avec chaque mole de sel de fer ferreux.

   11. Procédé de traitement des anémies à carence de fer chez un mammifère, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à celui-ci, une quantité efficace d'une composition de fer thérapeutique comprenant le produit de réaction d'un sel ingérable de fer ferreux et de glycine dans la proportion d'une mole du fer ferreux et d'au moins deux jusqu'à environ huit moles de glycine.

   12. Procédé suivant la revendication l, dans lequel on prévoit plus de 2 moles de glycine ayant réagi avec chaque mole du sel de fer ferreux ingérable.

   13. Procédé suivant la revendication 11, caractéricé en ce que le produit de réaction est une solution aqueuse comportant huit moles de glycine en association avec chaque mole de fer ferreux, deux des molécules de glycine étant liées ioniquement à chaque molécule de fer ferreux et six molécules de glycine étant liées à chaque molécule de fer ferreux par des liaisons covalentes.

   14. compositions de fer thérapeutiques, leur préparation et leurs utilisations, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.