BE898186A

BE898186A - Implants et leurs méthodes de préparation.

Info

Publication number: BE898186A
Application number: BE2060249A
Authority: BE
Inventors: A Engelhardt
Original assignee: Engelhardt Achim
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1983-11-09
Publication date: 1984-03-01
Also published as: CA1229953A; JPS59103660A; AU2111183A; NO154572C; DK512183A; NO834064L; EP0109061B1; DE3241589A1; AU567310B2; NO154572B; ATE35508T1; DK512183D0; EP0109061A1; US4652459A; DE3377264D1

Abstract

La présente invention concerne un implant d'un substrat habituel, de préférence au moins partiellement en métal qui est recouvert d'un revetement mono- ou multicouche en céramique ou en verres biologiquement compatibles et/ou en verres bioactifs, caractérisé en ce que une couche additionnele est fixée sur le revetement en céramique ou bio-verre, ladite couche additionnelle liée de manière covalente étant constituée d'un composé polymère organosilicien qui, avec ou sans molécule de couplage; est lui-meme associé par covalence à une autre couche d'un biopolymère synthétique ou naturel, de préférence un polypeptide ainsi qu'un procédé pour la fabrication d'un tel implant.

Description


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    MEMOIRE DESCRIPTIF    déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION au nom de :
Achim   ENGELHARD   pour : "Implants et leurs méthodes de préparation" Priorité : Demande de brevet en République Fédérale d'Allemagne P 32 41 589.3 du 10 novembre 1982 au nom de Firma PFAUDLER-WERKE AG Inventeur   : Achim ENGELHARDT   

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 EMI2.1 
 IMPLANTS ET LEURS METHODES DE PREPARATION - ---------------------------------------- La présente invention concerne de nouveaux implants améliorés ainsi que leurs méthodes de préparation. 



  Sous le nom d'implants, il faut comprendre des organes artificiels qui remplacent dans leurs fonctions, de manière permanente ou temporaire, en totalité ou en partie, des organes du corps humain ou des animaux. 



  L'invention concerne plus particulièrement des parties de remplacement des articulations, des parties de remplacement du skelette, des prothèses de tumeurs, des dents artificielles comme des dents implantables, ou d'autres parties du corps humain ou des animaux. 



  Les implants de l'espèce indiquée sont dans de nombreux cas faits en tout ou en partie en métal, en particulier en acier inoxydable. Il est cependant possible d'utiliser pour la réalisation des implants les matériaux suivants, isolément ou en combinaison :   vitrccéramique,   céramique frittée, matériaux du type osteocer n, et différentes espèces de verres (en particulier sous forme de couches de revêtement). 



  Il est connu que les implants en métal présentent le désavantage d'avoir une résistance insuffisante à la corrosion et à la corrosion sous contrainte sous l'action des acides et des sécrétions du corps vivant ainsi que celui d'avoir une résistance insuffisante à l'abrasion pour les parties d'implants associées. Une abrasion métallique présente en soi le danger que les parties métalliques enlevées se répandent dans les tissus 

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 environnants et s'y fixent ce qui peut conduire à des ennuis sérieux comme par exemple des irritations ou des raidissements des articulations, et à la réduction de la durée de vie des implants. 



  Pour ces motifs les implants métalliques ont été modifiés en les recouvrant en tout ou en partie par un émail. De tels implants sont décrits par exemple dans la demande de brevet allemande publiée (Offenlegungsschrift) 23 40 546. Suivant des formes de réalisation particulières de pareils implants, la couche de recouvrement peut être constituée d'un émail partiellement cristallisé ou de couches successives d'émail dont, le cas échéant, la couche de fond en contact avec le métal de base est constituée d'un émail partiellement cristallisé. Dans le cas de tels recouvrements multicouches il est avantageux de prévoir une couche de couverture en émail vitreux. Dans tous les cas il est préférable de prévoir que la couche finale soit profilée (finement cannelée) localement, par exemple par action mécanique ou chimique ou par rodage des creux. 



  Il est cependant apparu que la liaison entre l'implant et les tissus qui l'entoure après son insertion dans le corps humain ou des animaux peut encore être améliorée. 



  A ce sujet il est essentiel que la liaison entre l'implants et les tissus environnants exclue tout mouvement relatif dans leur zone frontière. Cette liaison doit additionnellement être formée de telle manière que le système de régulation biophysique ou biochimique des tissus, endommagé ou interrompu au cours de l'opération, puisse être rétabli dans leurs schémas impulsionnels spécifiques, qui sont d'une manière générale le siège des stimulations pour la croissance et l'entre- 

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 tien des tissus, par un lien biochimique. Il y a lieu également de faire en sorte que, par la construction et la réalisation chimique des surfaces extérieures, les forces mécaniques qui interviennent se repartissent au mieux sur et soient supportées de manière optimum par les os.

   De plus, certaines caractéristiques bio- électriques et biochimiques (par exemple la piezoélectricité, ou les groupes extérieurs du collagène des os, ou encore les potentiels d'écoulement dans le système osseux (Osteonensystem)) qui d'après les connaissances acquises interviennent dans le contrôle du métabolisme des os, doivent dans toute la mesure du possible être bien suppléées ou maintenues à l'occacion de l'insertion de l'implant. 



  Le problème que la présente invention veut résoudre est non seulement de maintenir les avantages des implants connus ayant un recouvrement en émail (tels que résistance à l'usure et à la corrosion et grande liberté de construction pour le façonnage des implants), mais. également de réaliser une amélioration substantielle de la liaison des implants avec ses tissus d'ancrage. 



  A cette fin il faut avant tout que, par la mise en place de forces physiologiquement adaptées et en particulier également par la modification des surfaces extérieures, les mouvements relatifs macroscopiques et   préférable-   ment également les mouvements submicroscopiques relatifs de l'implant et des tissus environnants dans leur zone frontière soient maintenus aussi bien que possible. S'il n'en était pas ainsi, il y aurait pour le transfert de forces formation de tissus préosseux non-appropriés, au lieu de formation normale des os. 

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  L'objet de l'invention est en conséquence un implant fait d'une matière usuelle, de préférence en partie en métal, et recouvert d'un revêtement mono-ou multicouche en céramique ou en verres biologiquement compatibles et/ou en verres bioactifs, caractérisé en ce que une couche additionnelle est fixée sur le revêtement en céramique ou bio-verre, ladite couche additionnelle liée de manière covalente étant constituée d'un composé polymère organosilicien qui, avec ou sans molécule de couplage, est lui-même associé par covalence à une autre couche d'un biopolymère synthétique ou naturel, de préférence un polypeptide. 



  Le substrat ou matériau de base est réalisable exactement dans sa forme et ses caractéristiques physicomécaniques suivant les exigences des applications envisages. Dans la mesure où un implant doit être réalisé avec des dimensions relativement petites et des formes compliquées, par exemple avec des bords ou coins aigus, des arrondis à faible rayon de courbure, il est recommandé d'utiliser comme substrat un matériau possédant un coefficient de dilatation faible et linéaire. 



  Sous le nom"bio-verre"sont désignés dans le présent document des verres qui de manière connue peuvent être utilisés dans le domaine biologique et en particulier pour les implants. 



  Il a déjà été indiqué que des matériaux appropriés en céramique ou en bio-verre pour un recouvrement monoou multicouche du substrat sont connus ainsi que des procédés adaptés pour le dépôt de ces derniers. 

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  D'une manière générale on peut dire que la quantité de composés de silicium dans le matériau céramique ou verre devrait comprendre au moins 40 % en poids et plus particulièrement entre 50 et 100 % en poids. 



  Ainsi on trouvera dans les verres par exemple le quartz, les borosilicates, les verres calciosodiques et dans les vitro-céramiques on trouvera des verres partiellement ou totalement cristallisés ou des émaux. En tant que céramiques frittées on pourra utiliser par exemple des terres cuites (fabriquées à partir de produits comprenant essentiellement du kaolin) ou des grés vitrifiés. 



  L'implant recouvert de céramique ou de bio-verre est maintenant activé à la surface extérieure, c'est à dire qu'un nombre optimum de groupes = Si-OH doit être créé à la surface extérieure avant le traitement avec le polymère organosilicique. 



  En particulier, lorsque le substrat a des surfaces extérieures en verre ou céramique polies, il est indiqué de décaper au préalable cette dernière avec de l'acide fluorhydrique et de l'hydrolyser par après avec de l'eau pure. Pour réaliser ce traitement on pourra laisser agir de l'acide fluorhydrique à 10 % à température ambiante. 



  Indépendamment des caractéristiques de la surface extérieure du verre ou de la céramique, le mode opératoire suivant devrait de préférence être suivi pour l'activation de celle-ci : Toutes les surfaces extérieures sont nettoyées dans une pièce dépoussiérée et sans oxygène à l'aide des solvants 

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 ci-après indiqués : acétone, toluène, éthanol, eau bidistillée. Ensuite ces surfaces dégraissées et dépoussiérées seront séchées de manière connue par un courant gazeux d'un solvant organique qui fait avec l'eau un mélange azéotropique. On réalise par après une hydrolyse oxydante des surfaces extérieures à l'aide d'une solution d'acide nitrique 1-3 molaire que l'on laisse agir pendant 3 heures à la température ambiante.

   On effectue ensuite une étape de lavage avec de l'acide chlorhydrique dilué suivi d'un rinçage à l'eau pur. 



  On peut alors réaliser une hydrolyse acide dans un bain d'eau à température plus élevée, par exemple à 70   etpendant   5 à 10 heures. A cette fin on utilisera de préférence    l'acide   orthophosphorique, l'acide acétique, l'acide perchlorique, ou l'acide chlorhydrique, de préférence à une concentration de 1-3 molaire, enfin on réalisera un court lavage à l'eau. 



  Par après on réalise une hydrolyse alcaline avec une lessive de soude ou de potasse chaude. Pour une concentration en alcali de 0, 5-3 molaire on peut par exemple opérer à 70    C   et laisser l'hydrolyse se faire pendant 24 heures. 



  Ensuite on réalisera de préférence un traitement avec de l'eau ultrafiltrée et bidistillée. 



  Le but du traitement décrit des surfaces extérieures du recouvrement en verre ou en céramique est une hydrolyse aussi complète que possible, de préférence quantitative, de manière à réaliser une décomposition hydrolytique des oxydes superficielles. De cette manière se trouvent créés essentiellement des groupes silanol   = Si-OH,   et respectivement = Si-0-Alcali. 

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  Tous les procédés connus et adaptés à ce but pourront évidemment être utilisés, en particulier les hydrolyses acides et/ou alcalines. Ces procédés pourront en fonction des cas particuliers, par exemple les types de verres ou de céramiques, être sélectionnés par l'homme de métier sans qu'il soit nécessaire de faire preuve d'effort inventif. 



  La surface activée du verre, respectivement de la céramique, sera maintenant traitée par un polymérisat à base de composés organosiliciques, par exemple à base d'un di-ou trialcoxysilane ou un mélange de ces produits, de telle manière que le radical organique se couple de manière covalente aux groupes silanol de la surface (activée). Ce composé organosilicié comprend de préférence des groupes alkyl-amine et/ou halogeno-alkyl et/ou oxyglycide, respectivement glycéryl, en particulier ceux avec 1 à 4 atomes de carbone.

   Le type de compositions résultantes, par exemple couches monomères ou polymères en réseau spacial plus ou moins réticulés sous forme de polymère pur'ou mélangé, n'est pas significatif pour l'invention, mais la préférence sera donnée pour qu'une liaison aussi forte que possible soit réalisée entre la surface extérieure du matériau silicique et le composé organosilicié. 



  Les groupes résultants superficiels sont transformables en une forme activée par les méthodes usuelles de la chimie organique préparative, en particulier par   réduc-   tion ou par oxydation, et ils peuvent alors être réunis avec des polymères organiques compatibles avec le corps ou encore avec des fibres. 

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  Suivant une forme préférée de la présente invention on utilisera comme composé organosiliciés (silanes) des dialcoxyalkyl-silanes ou trialcoxy-silanes, ou un mélange de ces deux composés, en particulier ceux de la formule générale 
 EMI9.1 
 (R10) 3 Si-R O) 
 EMI9.2 
 dans laquelle R1 et R-sont, de l'autre, un groupe alkyl, en particulier avec 1 à 4 atomes de carbone, par exemple avec 1 à. 2 atomes de carbone, et R2 est une chaine droite ou ramifiée du type aminoalkyl, halogenoalkyl, thiol ou un radical alkyl substitué par un ou plusiers groupes hydroxyls respectivement le groupe oxyglycide, en particulier avec 2 à 5 atomes de carbone. 



  Pour réaliser la silanisation on peut utiliser avec succès, isolément ou en combinaison, les composés organosiliciés donnés sur la page suivante. 



  Dans les composés indiqués ci-après on peut, bien entendu, remplacer les groupes méthoxy, respectivement éthoxy, par un autre groupe alkoxy, c'est à dire par un groupe   méthoxy,     éthoxy,   propoxy et butoxy respectivement. 

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  La silanisation se fera avantageusement dans une atmosphère dépoussiérée, en opérant suivant   l'un   des trois procédés indiqués ci-après, suivant l'épaisseur et la qualité de la couche déposée souhaitées : 1. DEPOT EN PHASE GAZEUSE (donne des couches homogènes et fines)
Les surfaces extérieures du matériau en verre ou en céramique impures activées sont. traitées dans un réacteur en verre"Duran", le cas échéant sous atmosphère inerte, avec la vapeur d'un mélange comprenant 1 à 2 parties en volume d'un composé organosilicié et 13 à 15 parties en volume d'un solvant aprotonique et moyennement polaire. L'en- semble est chauffé de telle façon que les surfaces à traiter soient exposées au mélange de silane et solvant parfaitement vaporisé pendant 16 à 20 heures.

   Comme solvant on peut utiliser par exemple le toluène, le xylène, le tetrahydrofuran, le chloroforme, ou le dioxane. 



   Après ce traitement les surfaces silanisées seront de préférence lavées (rincées) plusieurs fois et séchées. 



  2. DEPOT EN SOLUTION ORGANIQUE (donne des couches plus épaisses mais un peu moins homogènes que dans le cas (1) ci-avant)
Les surfaces activées sont comme ci-avant silanisées par un mélange de 5 à 15 % de silane dans un solvant comme défini en (1) ci-avant, en ajoutant pendant
2 heures de l'eau en proportions stéchiométriques, le mélange étant agité pendant 16 à 20 heures. 

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   3. DEPOT EN SOLUTION AQUEUSE ACIDE (donne des couches épaisses et stables du polymère)
Avant de procéder à l'opération de dépot proprement dite, le silane est, suivant le pH de départ, mélangé avec une solution 0,1 molaire de NaOH ou de   HCl   et introduit lentement sous agitation goutte à goutte dans de l'eau fraichement distillée de telle manière que le pH reste entre 5,5 et 6,0 et que l'on obtienne une solution aqueuse de 5 à 10 % de silane. 



   Le mélange est alors rapidement chauffé à 90 C et le matériau à recouvrir est placé dans le mélange sous agitation légère pendant 30 minutes, après quoi ce matériau est lavé avec de l'eau fraiche, de l'alcool et de l'acétone, et séché à 110    C.   



   Ce traitement de lavage est applicable à toute sur- face silanisée. 



   Conformément à l'invention il a été trouvé que les groupes terminaux amino, sulfhydryl,   halogène,   oxyglycide, et respectivement hydroxy du composé organosilicié ainsi obtenus sur la couche de verre ou de céramique traitée de l'implant, sont aptes au couplage (directement ou après modification chimique des groupes par réduction, oxydation, ou substitution) avec des protéines de structure ou de polypeptides similaires par une liaison de la forme amide, peptide, imino, disulfide, éther (ou d'autre liaison de nature covalente). 



  Les produits peptidiques utilisables seront avantageusement des éléments constitutifs de base, ou des parties d'une séquence, ou des parties d'un mélange en parti- 

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 culier des peptides naturels choisis dans la classe des collagènes du type I (collagène de la peau, des tendons, des os). Comme séquences des aminoacides on peut par exemple prendre des triplets des aminoacides qui comprennent par exemple les radicaux glycine, proline, hydroxyproline et/ou alanine, le radical glycine étant de préférence un radical terminal. Les combinaisons de ces triplets des aminoacides, telles-que par exemple les hexa-et nona-peptides correspondants, donnent également de bons résultats. 



  Suivant un autre mode de réalisation de l'invention on pourra prendre comme polypeptide un de ceux-ci avec une chaine      1 ou les produits de dédoublement bromo-cyané (CNBr-peptides). 



  Il existe également certains facteurs spécifiques de croissance ou de différentiation (facteurs osteoinductifs) ou des autres protéines sans fonction structurale, ou des glycoprotéines, ou des protéoglycanes, qui sont aptes au couplage. 



  Pour la construction de chaines polypeptidiques en formant des liaisons peptidiques entre un acide aminé, avec le carbone terminal protégé et l'azote terminal libre, et un acide aminé protégé par Boc (= tert-butoxycarbonyl) et le carbone terminal libre, ou un peptide, on peut appliquer le procédé ci-après : 0, 1 mole du peptide à carbone terminal libre sont mis en suspension dans un solvant approprié, comme le   dichlorrf. éthane   ou le dioxane ou le THF et refroidi à   0      C.   On y ajoute successivement : 

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 13,51 gr. (0,1 mole) de N-hydroxybenzotriazol (HOBt) 30,94 gr. (0,1 mole) de dicyclohexylcarbodiimid (DCC) ou de diisopropylcarbodiimide. 



  On y ajoute alors 0,1 mole de l'acide aminé à azote terminal libre ou une quantité correspondante du matériau recouvert à la surface extérieure et on agite 1 heure à 
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 0 OC et 3 heures à température ambiante. On enlève en- suite le dichlorméthane ou le solvant correspondant complètement par évaporation à rotation et   l'on   reprend le résidu dans 500 ml d'ester acétique. L'urée formée au cours de la réaction est séparée par des rinçages répétés par solvant et la filtration ultérieure de ce solvant. 



  La surface extérieure recouverte est lavée plusieurs fois avec une solution à 5 % d'acide citrique, une solution saturée de sel de cuisine, une solution à 5 % de bicarbonate de soude, et encore une fois une solution saturée de sel de cuisine, et séchée sur du sulfate de sodium. Pour une séparation plus complète du dicyclohexyl-ou diisopropyl-urée la surface supérieure est rincée avec de l'ester acétique. 



  Dans un autre mode de greffage du peptide, en principe similaire, le groupe carboxyl porté est couplé avec un peptide à carbone terminal protégé, suivant le même procédé que ci-avant. 



  Dans un troisième procédé, par exemple, le groupe aminé libre du silane lié de manière covalente à la surface de environ 40 cm2 du vitrocéramique est transformé en base de Schiff avec un groupe aldéhyde libre par réaction avec 100 ml (0,25 %) d'une solution de glutar- 

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 aldéhyde fraichement préparée sous agitation pendant 18 heures à température ambiante. Après lavage avec 1 à 2 litres d'eau fraiche et un court séchage dans l'exsiccateur sous vide la surface est plongée dans une solution à 0,8 % de collagène du type I (tendons de boeuf) temponnée au phosphate pH 8,0 contenant 0,165 moles de NaCl et 0,024 moles de   K2HP04   pour déposer en surface une couche de fibres de collagène reconstitués.

   Après lavage dans une quantité d'eau suffisante la surface est réduite par 100 ml d'une solution aqueuse contenant 6 millimoles de NaBH3CN pour stabiliser les bases de Schiff nouvellement créées à partir de groupes présents sur la surface extérieure et le peptide. 



  Suivant le besoin la couche de collagène peut être fixée par immersion dans une solution aqueuse à 0,25 % de glutaraldéhyde pendant 6 à 8 heures. On termine par un lavage soigneux avec de l'eau distillée, de l'acétone, du diméthylsulfoxyde et un séchage sous vide. Les couches extérieures ainsi recouvertes peuvent encore être stérilisées par un traitement de 30 minutes à l'air chaud à 180   oc.   



  Suivant un autre procédé de préparation le radical glycidoxypropyl créé par la silanisation sur la surface est transformé par attaque nucléophile d'un radical   -SH,-NH2 ou-OH,   par exemple d'une chaine latérale d'un peptide, à un pH entre 8 et 10 (tamponné au phosphate). 



  Dans une autre forme de réalisation du même procédé le radical glycidoxy, sur environ 50 cm2 de surface, est hydrolysé en radical glyceryl par agitation pendant 

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 1 heure à température ambiante avec 100 ml de HC1 millimolaire. La même surface est lavée à l'eau et agitée pendant 2 heures à température ambiante avec 50 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de   NalO. Après   lavage à l'eau la fonction aldéhyde créée est couplée réductivement avec, par exemple le radical amino de la chaine latérale d'un peptide. 



  Pour réaliser ce couplage, environ 50 cm2 de surface sont agités lentement avec 20 mg de peptide dans 100 ml d'une solution tamponnée de 0,2 M de phosphate à pH   6, 0   avec 1 mM de   NaBH3CN   pendant 4 jours à température ambiante. Après le lavage les fonctions aldéhydes non-transformées peuvent être éliminées par réduction avec 1 ml d'une solution 0,5 M de NaBH4 à 4 oc pendant 15 heures. 



  Par les procédés indiqués on réussit à fixer d'une manière covalente sur la surface, partant de fonctions de base différentes sur la matrice en verre, des peptides ou protéines de structure respectivement ou fragments de celles-ci et aussi des glycoprotéines (protéoglycanes) respectivement. 



  Les implants obtenus ainsi peuvent être implantés de même manière ou de manière similaire que des implants correspondants connus.

Claims

EMI17.1

R REVENDICATIONS 1. Implant fait d'une matière usuelle, de préférence en partie en métal, et recouvert d'un revêtement mono- ou multicouche en céramique ou en verres biologique- ment compatibles et/ou en verres bioactifs, CARACTERISE EN CE QUE une couche additionnelle est fixée sur le revêtement en céramique ou bio-verre, ladite couche additionnelle liée de manière covalente étant constituée de composés polymères organo-siliciés (copolymères de poly- siloxanes) qui, avec ou sans molécule de couplage, est lui-même associée par covalence à une autre couche d'un biopolymère synthétique ou naturel, de préférence un polypeptide.
2. Implant suivant revendication 1, caractérisé en ce que l'implant comprend une couche additionnelle, liée de manière covalente, aux endroits où pour le but d'un bon lien biochimique est prévu un contact avec le tissu biologique, en particulier avec le collagène. EMI17.2
3. Procédé pour la réalisation d'un implant suivant reven-. dication 1, caractérisé en ce que l'on recouvre le substrat d'implant d'un revêtement en céramique ou en verres biologiquement compatibles et/ou en verres bioactifs d'une manière en principe connue, et que l'on pourvoit ce revêtement d'une couche additionnelle de composés organo-siliciés polymérisés (polysiloxanes), ladite couche étant liée d'une manière covalente, et que l'on couple avec la surface résultante une autre couche d'un biopolymère synthétique ou naturel, de préférence d'un polypeptide, en utilisant, le cas échéant, un moyen de couplage approprié. <Desc/Clms Page number 18>
4. Procédé suivant revendication 3 dans lequel on active la couche additionnelle de composés siliciés avant de coupler celle-ci avec la couche de polymères syn- thétiques ou naturels.
5. Procédé suivant revendication 4 dans lequel l'activa- tion est réalisée sous la forme d'une décomposition hydrolytique avec formation en surface de groupes silanols = Si-OH et/ou = Si - 0 - alcali.
6. Procédé suivant revendication 5 dans lequel l'activa- tion est réalisée par la séquence d'opérations sui- vante, après un prélavage facultatif à l'acide fluor- EMI18.1 hydrique : lavage à l'acétone, au toluène, à l'éthanol, puis à l'eau distillée ; séchage azéotropique en phase vapeur ; hydrolyse oxydante ; lavage acide, hydrolyse acide ; lavage à l'eau, hydrolyse alcaline ; lavage à l'eau.
7. Procédé suivant revendication 6 dans lequel l'hydrolyse oxydante est réalisée par l'acide nitrique, l'hydrolyse acide est réalisée par un acide du groupe comprenant les acides o-phosphorique, acétique, perchlorique, chlorhydrique, l'hydrolyse alcaline est réalisée par la soude ou la potasse.