BE898198A - Peptides biologiquement actifs, procédé pour leur préparation et leur emploi comme médicaments. - Google Patents

Peptides biologiquement actifs, procédé pour leur préparation et leur emploi comme médicaments. Download PDF

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BE898198A
BE898198A BE0/211854A BE211854A BE898198A BE 898198 A BE898198 A BE 898198A BE 0/211854 A BE0/211854 A BE 0/211854A BE 211854 A BE211854 A BE 211854A BE 898198 A BE898198 A BE 898198A
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R De Castiglione
L Gozzini
P C Montecucchi
G Perseo
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Erba Farmitalia
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Abstract

Ces peptides répondent à la formule X - A - B - C - Trp - D - Y dans laquelle, X est H, un groupe protégeant un atome N terminal de type acyle, uréthane aromatique, aliphatique, alkyle ou urtéhane aralkyle, A et D sont indépendamment présents ou absents et quand ils sont présents ils représentent un reste de L-alpha-amino-acide, B et C sont indépendamment un reste de L-alpha-amino-acide, ou de L-alpha-amino-acide, Y est OH, NH2, OR, NHR, NHR2 ou NH-NH-R', R étant un groupe alkyle C1C11 substitué, ou insubstitué phényle ou aralkyle C7-C9, R' étant H, un groupe acyle aliphatique C1-C11, un groupe alkényle C3-C8, un groupe acyle aromatique, un groupe uréthane aliphatique C3-C11 ou uréthane aromatique.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de
BREVET D ' I N V E N T I O N pour "Peptides biologiquement actifs, procédé pour leur préparation et leur emploi   comme   médicaments" par la Société : FARMITALIA   CARLO   ERBA S. p. A., Via Carlo Imbonati, 24, I - 20159 MILAN. (Italie). Priorité de deux demandes de brevet déposée en Grande-Bretagne, les 10 novembre 1982, sous le NO 82 32080 et 20 avril 1983, sous le   NO 83   10719. Inventeurs : Roberto de CASTIGLIONE, Luigia GOZZINI, Pier Carlo MONTECUCCHI,
Giuseppe PERSEO. 

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   L'invention a pour objet des peptides biologiquement actifs, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, un procédé pour les préparer et leur emploi comme agents 
 EMI2.1 
 
Dans ce qui suit, les symboles et les abréviations utilisés sont ceux qui sont employés communément dans la chimie des peptides (voir J. Biol. Chem. 1972, 247,977-983),   c'est-à-dire   Boc, t-butyloxycarbonyle ; Bzl, benzyle ; c, concentration ; d, décomposition ; HOTcp, trichlorophénol ; MeOH, méthanol ; Met (O), méthionine- - sulfoxyde ; (4-Cl) Phe ; 4-chloro-L-phénylalanine ; (4-NH2) Phe, 4-amino-L-phénylalanine ;   (4-NO2)   Phe, 4-nitro-L-phénylalanine ; Pip, acide L-pipécolique ; Thz, acide 4-L-thiazolidine carboxylique ; TLC, chromatographie sur couche mince. 



   L'invention concerne les peptides de formule générale :
X-A-B-C-Trp-D-Y dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe protégeant un atome d'azote terminal de type acyle, uréthane aromatique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique ; A représente une liaison de valence ou un reste de   L-Oc-amino-acide   ; 
 EMI2.2 
 B représente un reste de L-oimino-acide ou un reste de L-oc-amino-acide ; C représente un reste de L-c-imino-acide ou un reste neutre de L-oc-amino-acide ; D représente une liaison de valence ou un reste de   L-oc-amino-   - acide ;

   Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR,   NR2   ou NH-NH-R'dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique (y compris les anneaux fusionnés ou pontés) ayant jusqu'à   11   atomes de carbone, et étant substitué ou insubstitué, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone ;

   R'représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R 

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 peut représenter, un groupe acyle aliphatique cyclique ou à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à
11 atomes de carbone, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe acyle aromatique, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe de type uréthane aliphatique cyclique, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 3 à 11 atomes de carbone, un groupe de type uréthane aromatique. 



   Les groupes préférés protégeant l'atome terminal d'azote que X peut représenter comprennent les groupes (de type acyle) formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle et benzoyle ; (de type uréthane aromatique) benzyloxycarbonyle) (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 
 EMI3.1 
 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2, 4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3, 5-diméthoxy- < < '-diméthylbenzyloxy- carbonyle (Ddz) ; (de type uréthane aliphatique) t-butoxycarbonyle,   1-méthylcyclobutoxycarbonyle,   adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle ; (de type alkyle et aralkyle) trityle, benzyle, méthyle et isopropyle. 



   Les restes de L-oc-amino-acide préférés que A peut représenter peuvent comprendre Phe,   (4-NO2)   Phe, (4-NH2) Phe, (4-Cl) Phe, et Tyr. Les restes de   L-oc-imino-   - acide préférés que B peut représenter comprennent Pro, Thz et Pip ; quand A est absent, les restes de   L-a-amino-acide   préférés que B peut représenter comprennent Pyr, Phe et Tyr. 



  Les restes de   L-c-imino-acide   préférés que C peut représenter comprennent Pro, Thz et Pip ; les restes neutres de   L- < x-amino-acide   préférés que C peut représenter comprennent Ala, Val et Leu. Les restes de L-oc-amino-acide préférés que D peut représenter comprennent Val, Leu, Met, Met (O), Ile et Phe. Les groupes préférés que R peut représenter comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, 
 EMI3.2 
 isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, 2,2,   2-trifluoroéthyle,   cyclohexyle, adamantyle, phényle, benzyle et phénéthyle. 

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   Des exemples de groupes acyle que R'peut représenter sont les suivants : formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, butyryle, adamantyl-carbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnamyle. Les groupes de type aliphatique et uréthane aromatique que R'peut représenter sont de préférence les groupes mentionnés comme groupe X préféré protégeant l'atome d'azote terminal de type aliphatique et uréthane aromatique. 



   Les sels des peptides de l'invention avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables font partie du cadre de l'invention. De tels sels acides d'addition peuvent dériver d'une variété d'acides organiques et inorganiques comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, pyruvique, oxalique, maléique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzoique, salicylique, gluconique, ascorbique et les acides apparentés. De tels sels d'addition basiques peuvent dériver d'une variété de bases organique et inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la diéthylamine, la triéthylamine et la dicyclohexylamine. 



   La synthèse des peptides de l'invention s'accomplit par des méthodes classiques en solution. La synthèse consiste essentiellement en des condensations successives appropriées d'amino-acides protégés ou de peptides. La condensation est effectuée de façon que les peptides résultant possèdent la séquence désirée des 4 ou 5 restes d'amino-acides. Les amino-acides et les peptides, qui sont condensés selon des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides, ont ceux de leurs groupes amino et carboxylique qui ne sont pas impliqués dans la formation de la liaison peptidique bloqués par un groupe protecteur convenable. Les groupes protecteurs sont susceptibles d'être éliminés par acidolyse, saponification ou hydrogénolyse. 

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   Pour la protection des groupes amino on peut utiliser par exemple les groupes protecteurs suivants : benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, trityle, formyle, 
 EMI5.1 
 trifluoroacétyle, o-nitrophénylsulfényle, 4-méthoxybenzyl- oxycarbonyle,   9-fluorénylméthoxycarbonyle   ou 3, 5-diméthoxy- -   od-diméthylbenzyloxycarbonyle.   Pour la protection des groupes carboxy on peut utiliser par exemple les groupes protecteurs suivants : méthyle, éthyle, t-butyle, benzyle 
 EMI5.2 
 ou p-nitrobenzyle. 



   La condensation entre un groupe amino d'une molécule et un groupe carboxyled'une autre molécule pour former la liaison peptidique peut s'effectuer au moyen d'un dérivé acyle activé comme un anhydride mixte, un azide ou un ester activé, ou par condensation directe entre un groupe amino libre et un groupe carboxyle libre, en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide, seul ou avec un agent empêchant la racémisation, comme le N-hydroxysuccinimide ou le 1-hydroxybenzotriazole. 



   Les dérivés hydrazido ou hydrazido substitués conformes à l'invention sont préparés par condensation du peptide N-protégé ou de l'amino-acide avec une hydrazine convenablement substituée, comme le benzylcarbazate, le t-butylcarbazate, l'adamantylcarbazate, la phénylhydrazine ou l'adamantylhydrazine, ou par réaction du peptide N-protégé ou de l'hydrazide d'amino-acide avec un agent convenable d'alkylation comme un chlorure d'alkyle, ou avec un agent convenable d'acylation comme le benzylchloroformate, le t-butylfluoroformate, le   di-t-butyl-dicarbonate   ou l'adamantylfluoroformate. La condensation peut être effectuée dans un solvant comme le diméthylformamide, la pyridine, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou la N-méthyl-2- - pyrrolidone. La température de réaction peut être entre   - 300C   et la température ambiante.

   La durée de la réaction est généralement de 1 à 120 heures. Le schéma de la synthèse, les groupes protecteurs et les agents de condensation sont choisis de manière à éviter le risque de racémisation. 

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   Les réactions d'élimination des protections sont effectuées selon des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides. Les peptides dans lesquels Y représente OR sont préparés, par exemple, à partir de l'amino-acide à C-terminal estérifié par un alcool approprié. Les peptides dans lesquels Y représente OH peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse de peptides dans lesquels Y représente OR. Les peptides dans lesquels Y représente NH2'NHR ou   NR peuvent être   préparés par ammoniolyse des esters correspondants ou à partir d'un amino acide à C-terminal amidaté à l'aide d'une amine appropriée. 



  Activité biologique
Les composés de l'invention possèdent une activité intéressante favorisant la croissance chez les animaux comme indiqué par un ensemble d'essais in vivo- - in vitro sur la synthèse des protéines des tissus du foie comme décrit par K. Kammerer et A. Dey-Hazra dans Veterinär-Medizinische Nachrichten, 99-112 (1980). Ils présentent aussi une activité endocrinologique intéressante comme la libération de la prolactine et de l'hormone lutéinisante. 



  Evaluation de l'activité favorisant la croissance
Les peptides de l'invention, par exemple   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH, ont   été essayés sur des rats à des doses quotidiennes allant de 1 à 100 ng/kg administrées par voie sous-cutanée pendant une période de une à quatre semaines. Ils ont montré un accroissement de la synthèse des protéines du foie comme déterminé par la méthode de   Kämmerer   et Dey-Hazra et une augmentation du poids du corps à la fin des quatre semaines d'expérimentation. De plus, le rapport de conversion de l'alimentation était amélioré. 



   Pour l'usage vétérinaire, l'administration des composés de l'invention aux animaux produisant de la nourriture peut être effectuée dans une gamme de doses allant de 1 à 100 ng/kg, selon les techniques vétérinaires usuelles pour le traitement à l'aide d'agents anabolisants 

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 ou favorisant la croissance, nommément par implantation sous-cutanée ou sous forme stabilisée convenable en mélange avec l'alimentation. En conséquence, l'invention couvre aussi toute composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un composé de l'invention ou un sel acceptable en pharmacie ou en pratique vétérinaire de ce composé en mélange avec un diluant ou un véhicule acceptable en pharmacie ou en pratique vétérinaire ; de plus, ces préparations peuvent être du type à libération contrôlée ou retardée de l'ingrédient actif. 



   Les peptides préférés de l'invention sont les suivants : Pyr-Pro-Trp-Met-OH Pyr-Pro-Trp-Met-OMe    Pyr-Pro-Trp-Met-NH2 Pyr-Pro-Trp-Met (O)-OH Pyr-Pro-Trp-Met (0) -OMe    Pyr-Pro-Trp-Met   (0) -NH2   Pyr-Ala-Trp-Met-OH    pyr-Ala-Trp-Met-0Me Pyr-Ala-Trp-Met-NH   Pyr-Ala-Trp-Leu-OH pyr-Ala-Trp-Leu-OMe   Pyr-Ala-Trp-Leu-NH2   Pyr-Pro-Trp-Val-OH Pyr-Pro-Trp-Val-OMe   Pyr-Pro-Trp-Val-NH2   H-Phe-Pro-Pro-Trp-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-OMe   H-PhePro-Pro-Trp-NH   

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   H-Phe-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Trp-Met-NH2    H-Tyr-Pro-Trp-Met-OH    H-Ty-Pro-Trp-Met-0Me H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH2   H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OH H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OMe   H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH2   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OH 

    H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OMe   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH2   H-PhePro-Pro-Trp-Met-0H   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-ProTrp-Met-NH2   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-CH   H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-NH2 H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 H- (4-Cl) Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H- (4-Cl) Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe 
 EMI8.1 
 H- H- H- Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H- 

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On donnera maintenant plusieurs exemples de préparations de composés de l'invention, sans intention limitative.

   Les valeurs Rf ont été déterminées sur des plaques pré-enduites d'une couche d'une épaisseur de 0,25 mm de gel de silice 60 F254 (Merck) d'une longueur de 20 cm, à l'aide des systèmes suivants de développement : Système A : benzène/acétate d'éthyle/acide acétique/eau =
100/100/20/10 en volume (phase supérieure). 



  Système B : benzène/acétate d'éthyle/acide acétique/eau =
100/100/40/15 en volume (phase supérieure). 



    Système   C : n-butanol/acide acétique/eau = 4/1/1 en volume. 



  Système D :   chloroforme/méthanol/hydroxyde   d'ammonium à 32% = 55/45/20 en volume. 



  "E. Merck"est une marque commerciale. 



   Les anaylses TLC n'ont pas été exécutées selon des conditions standardisées. Les valeurs Rf peuvent par conséquent changer, particulièrement à des températures différentes. Les points de fusion ont été déterminés dans des tubes capillaires ouverts à l'aide de l'appareil de Tottoli et n'ont pas été corrigés. 



   La plupart des dérivés se ramollissent et se décomposent avant la fusion. Les solvants pour la cristallisation, la précipitation ou le broyage sont indiqués entre crochets. L'électrophorèse sur papier à haute tension a été effectuée à l'aide d'un appareil Pherograph-Original- - Frankfurt Type 64 de Schleicher et SchUll sur papier No 2317 au pH 1,2 (acide formique : acide acétique :   eau =   123 : 100 : 777) à 1600 V (40 V/cm) et au pH 5,8 (pyridine : : acide acétique : eau = 450 : 50 : 4500) à 1400 V (32,5 V/cm). 



  Les produits ont été caractérisés par leur mobilité au pH 
 EMI9.1 
 1, 2 relativement à Glu au pH 5, 8 par rapport à His (E5, 8) ou à Glu, selon la direction de migration. 



   (El, 2)' etExemple 1 Préparation de   pyr-pro-Trp-Met-NH2   (IV) Opération   1. Boc-Trp-Met-NH (I)   
A une solution de 3,043 g (10 mmoles) de Boc-Trp-OH dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a 

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 EMI10.1 
 ajouté successivement à la température de 1, 12 ml (10 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 0, 99 ml (10 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 1,482 g (10 mmoles) de H-Met-NH2   (F.   Chillemi, Gazz. Chim. Ital., 1963, 93, 1079) dans 30 ml de diméthylformamide. Le mélange en réaction a été agité pendant 1 heure   à -120C,   puis pendant 2 heures entre 0 et 150C, filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide.

   Le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois successivement avec des solutions saturées de chlorure de sodium, d'acide citrique 1 M, de bicarbonate de soude 1 M et d'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. 



   On a obtenu 4,041 g (rendement 93%) du composé 
 EMI10.2 
 I à partir de l'acétate d'éthyle ; 7 D - (c = 1 Me0H) 61 ; 0, 84. 



  Opération 2. HCl. H-Trp-Met-NH2 (II) 
On a fait dissoudre 3,911 g (9 mmoles) de   Boc-Trp-Met-NH2   (I) dans 40 ml d'acide formique à la température de la pièce. Après élimination complète de Boc (contrôle par TLC) le solvant a été évaporé sous vide à 30 C. Le résidu a été mis en solution dans du méthanol refroidi à   OOC   et on a ajouté 3,6 ml (10,8 mmoles) d'une solution 3 M de chlorure d'hydrogène dans du tétrahydrofuranne anhydre. Les solvants ont été éliminés sous vide et on a obtenu 3 g (rendement 90%) du composé II à partir de 
 EMI10.3 
 MeOH/AcOEt : f. 1140C (d) ; 7 + 20, D (c = 1 MeOH) ; 0, 62 ;E 0, 82. p.Opération 3. Pyr-Pro-OH (III)
3,604 g (10 mmoles) de Z-Pyr-Pro-OH (R. de Castiglione et al., Gazz-. Chim.

   Ital. 1964, 94, 875) en solution dans 30 ml du mélange méthanol : diméthylformamide = 1 : 1 ont été soumis à hydrogénation à la température 

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 de la pièce et à la pression atmosphérique en présence de 1,2 g de 10% en poids de palladium sur charbon. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide. On a obtenu 2,149 g (rendement 95%) du composé III à partir d'éther    diéthylique :   p. f. 168 C ; 
 EMI11.1 
 --20 '7 =-105, (c = 1 MeOH) ; 0, 21 ; RfD 0, 62 
1 E5, 8 0, 98. 



  Opération 4.   pyr-Pro-Trp-Met-NH2   (IV) 
A une solution de 1,584 g (7 mmoles) de Pyr-Pro-OH (III) en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement   à -120C   0,79 ml (7 mmoles) de   N-méthyl-morpholine   et 0,69 ml (7 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 2,596 g (7 mmoles) de HCl. H-Trp-Met-NH2 (II) et 0,79 ml (7 mmoles) de N-méthyl- - morpholine dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange 
 EMI11.2 
 en réaction a été agité pendant 1 heure à et pendant 2 heures à une température de 0 à 15 C, puis filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide. 



  Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0, 063 mm en éluant avec le mélange chloroforme : méthanol : eau 87 : 13 : 1 en volume. On a obtenu 2,545 g (rendement 67%) du produit IV à partir de l'éther diisopropylique   : p.   f. 207-2090C, 
 EMI11.3 
 --23 L/D (c = 1 MeOH) ; Rfc 0, Rapport des amino-acides : Glu 1, 00 ; Pro 0,98 ; Met 1,00. 



  Exemple 2 
 EMI11.4 
 Préparation de HCl. H-Phe-Pro-pro-Trp-Met-NH2 (IX) Opération 1. Boc-Phe-Pro-OH   (V)   
On a mis en suspension dans 10 ml d'eau 1,151 g (10 mmoles) de proline et on a ajouté 10 ml de 1 N NaOH. La solution obtenue a été diluée avec du diméthylformamide et les solvants ont été évaporés sous vide ; on a ajouté du diméthylformamide et on a soumis à évaporation à nouveau sous vide. On a ajouté une solution de Boc-Phe-OTcp 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 (4, 447 g, 10 mmoles) (E. Sandrin et R. A. Boissonnas, Helv. 



  Chim. Acta, 1963, 46, 1637) dans 50 ml de diméthylformamide et on a agité le mélange en réaction à la température de la pièce pendant une nuit. Après élimination du solvant par évaporation sous vide, le produit brut a été transformé en acide libre correspondant de manière usuelle et purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0, 063 mm en éluant avec le mélange chloroforme : : méthanol = 9 : 1 en volume ; on a obtenu 3,252 g du composé V (rendement 90%) sous forme d'une mousse par évaporation à partir d'éther de pétrole : RfA   0,   67. 



  Opération 2.   Boc-pro-Trp-Met-NH2   (VI)
En partant de 1,722 g (8 mmoles) de Boc-Pro-OH et de 2,967 g (8 mmoles) de HCl.   H-Trp-Met-NH2   (II) et en opérant comme à l'opération 1 de l'exemple 1, on a obtenu 3,828 g (rendement 90%) du produit VI à partir d'alcool 
 EMI12.1 
 isopropylique c7"  (c = 1 MeOH) D :/RfA 0,38 ; RfB 0, 73. 



  Opération 3. HCl.   H-pro-Trp-Met-NH2   (VII)
En partant de 3,722 g (7 mmoles) de Boc-Pro- -Trp-Met-NH2 (VI) et en opérant comme à l'opération 2 de l'exemple 1, on a obtenu 2,621 g (rendement 80%) du produit 
 EMI12.2 
 VII à partir d'alcool éthylique absolu ; 2 D (c = 1 MeOH) ; 0, ; E 20, 7 
ZOpération 4.   Boc-Phe-pro-Pro-Trp-Met-NH2   (VIII)
Une solution de 2,340 g (5 mmoles de HC1. H-   -Pro-Trp-Met-NH2   (VII) dans 20 ml de diméthylformamide a été refroidie à   OOC   et on a ajouté 0,56 ml de N-méthyl- - morpholine suivis de 1,812 g de   Boc-Phe-Pro-OH   (V), de 0,676 g (5 mmoles) de   1-hydroxy-benzotriazole   et de 1,135 g (5,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide.

   Le mélange en réaction a été agité à la température de la pièce pendant 3 heures puis soumis à filtration et à évaporation sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0, 063 mm en 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 éluant avec le mélange acétate d'éthyle : méthanol : eau = 70 : 30 : 2 en volume. On a obtenu 1,940 g (rendement 50%) du composé (VIII) à partir du mélange acétate d'éthyle/ /éther diéthylique : RfA   0,   15 ; RfB    0, 60. 1   Opération 5. HCl.   H-Phe-pro-pro-Trp-Met-NH2   (IX)
En partant de 1,552 g (2 mmoles) de Boc-Phe- -Pro-Pro-Trp-Met-NH2 (VIII) et en opérant comme à l'opération 2 de l'exemple 1, on a obtenu 1,282 g du produit brut. 



  Ce dernier a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0, 063 mm en éluant avec le mélange chloroforme : méthanol = 82 : 18 en volume.   0n   a obtenu 0,705 g du composé IX (rendement général 50%) à 
 EMI13.1 
 partir du mélange méthanol/éther diéthylique : f. 205-215 C (d), Z7=-79, (c = 1 MESH) Rf ; E 2 0, 61. Rapport des amino-acides : Pro 1, 99 Met 1,00 ; Phe 1,00. 



  Exemple 3 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII) Opération 1. Boc-Trp-Val-OMe (X)
A une solution de 12,17 g (40 mmoles) de Boc-Trp-OH dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement à une température   de -120C   4,5 ml (40 mmoles) de   N-méthyl-morpholine   et 3,96 ml (40 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 6,70 g (40 
 EMI13.2 
 mmoles) de HCl. H-Val-OMe (E. L. Smith et al., J. Biol. 



  Chem. 199, 801, 1952) et de 4, 5 ml de N-méthyl-morpholine (40 mmoles) dans 50 ml de diméthylformamide. Le mélange en réaction a été agité pendant 1 heure   à-120C et.   pendant 2 heures entre 0 et 150C, filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide. Le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois successivement avec des solutions saturées en chlorure de sodium de 1 M d'acide citrique, 1 M de bicarbonate de soude et d'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   On a obtenu 14,1 g (rendement 84,4%) du composé X à partir du mélange alcool isopropylique/éther 
 EMI14.1 
 diisopropylique. 0, 81 ; 0, 87. A B 
RfAOpération 2. HCl. H-Trp-Val-OMe    (XI) 1  
12,52 g (30 mmoles) de Boc-Trp-Val-OMe (X) ont été mis en solution dans 15 ml d'acide formique à la température de la pièce. Après élimination complète de Boc (contrôle par TLC), le solvant a été évaporé sous vide à 30 C. Le résidu a été mis en solution dans du méthanol refroidi à   OOC   et on a ajouté   11   ml (33 mmoles) d'une solution 3 M d'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne anhydre. Les solvants ont été éliminés sous vide et on a obtenu 9,55 g (rendement 90%) du composé   II   à partir 
 EMI14.2 
 du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique. 



  Rfc0, 69, 0, 89 Glu. 



  Opération 3. Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII) 
A une solution de 5,66 g (25 mmoles) de Pyr-Pro-OH (III) dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté successivement à-12 C 2,81 ml (25 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 2,48 ml (25 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 8,85 g (25 mmoles) de HCl. H-Trp-Val- - OMe (XI) et de 2,81 ml (25 mmoles) de N-méthyl-morpholine dans 60 ml de diméthylformamide. On a agité le mélange en réaction pendant 1 heure   à -120C   et pendant 2 heures entre 00 et 150C, puis on l'a soumis à filtration pour séparation des sels et à évaporation sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0, 063 mm en éluant avec le mélange dichlorure de méthylène : méthanol : eau = 92 : 8 : 1 en volume.

   On a obtenu 
 EMI14.3 
 8, 37 g (rendement 63, 7%) du produit XII à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique. p. f. 1200C --24 //D (c = 1 MeOH) ; RfB 0, 21 ; 0, 56 rapport des amino-acides : Glu 1, 00 ; Pro 0, 98 ; Val 1, 00. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  Exemple 4 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Val-OH (XIII)
2,63 g (5 mmoles) de Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII), préparés selon l'exemple 3, opération 3, ont été mis en solution dans 15 ml de méthanol et saponifiés à l'aide de 7,5 ml d'hydroxyde de sodium IN à la température de la pièce. La réaction a été complète en 4 heures. La solution a été diluée à l'aide de 40 ml d'eau et concentrée sous vide jusqu'à la moitié du volume, diluée à nouveau avec 40 ml d'eau, refroidie à   OOC,   acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5 N au pH 2 et finalement soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée jusqu'à neutralité à l'aide de solutions saturées de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. 



  On a obtenu 2,1 g (rendement 82%) du composé (XIII) à partir du mélange alcool   isopropylique/éther   diisopropylique. 
 EMI15.1 
 



  --25 /' (c = 1 MeOH) ; RfB 0, 11 L-3, 0 Rapport des amino acides : Glu 1,00 ; Pro 0,99 ; Val 1,00. 



  Exemple 5 Préparation de   Pyr-pro-Trp-Val-NH2   (XIV) 
2,63 g (5 mmoles) de Pyr-Pro-Trp-Val-OMe (XII) préparés comme à l'exemple 3, opération 3, ont été mis en solution dans 20 ml de méthanol et 0,4 ml (2% v/v) d'éthylène glycol. La solution a été saturée à 5 C avec de l'ammoniac gazeux et conservée au réfrigérateur jusqu'à achèvement de la réaction (contrôle par TLC). L'ammoniac en excès a été éliminé sous vide et la solution concentrée sous 
 EMI15.2 
 vide.

   Après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice 0, 040-0, 063 mm ; éluant mélange CH2C12 : : = 87 : 13) on a obtenu le composé désiré XIV (1, 99 à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique. p. f. 1280C ; ïD (c = 1 MeOH) ; RfB 0, 10 ; Rfc 0, Rapport des amino acides : Glu 0, 99 ; Pro 0, 97 ; Val 1, 00. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 



  En opérant comme aux exemples qui précèdent on a synthétisé les autres peptides qui suivent XV) H-Phe-pro-pro-Trp-Leu-NH2. HCl Rfc 0, 0, XVI) Pyr-Ala-Trp-Met-OH   Rfc   0,57. 



  XVII) Pyr-Pro-Trp-Met-OH   Rfc     0,   42 XVIII) H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH2. HCl - p. f. 160-170 C (d)   (méthanol/éther   diéthylique) ; 
 EMI16.2 
 E 2 0, 63. 



  XIX) H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH2HCl p. f. 125 -130 C (d) (éther diéthylique) ;
E 2 0,60.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Peptide de formule (I) : EMI17.1 X-A-B-C-Trp-D-Y dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe protégeant un atome d'azote terminal de type acyle, uréthane aromatique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique ; EMI17.2 A représente une liaison de valence ou un reste de L-o-amino-acide ; B représente un reste de L-OC-imino-acide ou un reste de -amino-acide ; C représente un reste de L- ou un reste neutre de L-oc-amino-acide ;
    D représente une liaison de valence ou un reste de L-oc-amino-acide ; L-Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR2 ou NH-NH-R'dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique (y compris à anneaux fusionnés ou pontés) ayant jusqu'à 11 atomes de carbone, étant substitué ou insubstitué, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone ; RI représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R peut représenter ;
    un groupe acyle aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 1 à 11 atomes de carbone, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe acyle aromatique, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe de type uréthane aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ou un groupe de type uréthane aromatique, et tout sel de ce peptide acceptable dans les domaines pharmaceutique ou vétérinaire. <Desc/Clms Page number 18>
    2. Peptide selon la revendication 1 dans lequel X représente un atome d'hydrogène, les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, benzoyle, ou les groupes benzyloxycarbonyle (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, EMI18.1 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2, 4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3, 5-diméthoxy-ctoc'-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz), ou les groupes t-butyloxycarbonyle (Boc), l-mêthyl-cyclobutyl"oxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle, ou les groupes trityle, benzyle (Bzl), méthyle et isopropyle, A est présent ou absent, quand il est présent il représente un reste de Phe, (4N02) Phe, (4NH2) Phe, (4Cl) Phe ou Tyr, B représente Pro, Thz ou Pip et, quand A est absent, un reste de Pyr, Phe ou Tyr, C représente un reste de Pro, Thz, Pip, Ala, Val ou Leu,
    D est présent ou absent, quand il est présent il représente un reste de Val, Leu, Met, Met (O), Ile ou Phe ; Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR2 ou NH-NH-R'dans les- quelles R représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, 2,2, 2-trifluoroéthyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, benzyle et phénéthyle, R'représente un atome d'hydrogène, l'un des groupes spécifiquement désignés dans cette revendication pour R, ou les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, butyryle, adamantylcarbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnamyle, ou les groupes benzyloxy- carbonyle (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxy- EMI18.2 benzyloxycarbonyle, 2, 4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle,
    9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3, 5-diméthoxy-o,oc.'-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz) ; les groupes t-butyloxycarbonyle (Boc), 1-méthyle- - adamantyloxycarbonyle et - -- - - -- - - - - isobornyloxycarbonyle, ou des sels d'addition acides ou basiques ces corps, ces sels d'addition pouvant dériver <Desc/Clms Page number 19> d'un acide qui peut être l'un des suivants : sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, piruvique, oxalique, maléique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzoique, salicilique, gluconique, ascorbique et les sels d'addition basiques pouvant dériver d'une base telle que : hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, diéthylamine, triéthylamine, dicyclohexylamine.
    3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lequel X est un atome d'hydrogène.
    4. Composé selon la revendication 1 dans lequel le peptide est choisi dans le groupe composé de : H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH2 et de H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH , ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans les domaines pharmaceutique ou vétérinaire.
    5. Composé selon la revendication 1 faisant partie du groupe suivant : Pyr-Pro-Trp-Met-OH EMI19.1 Pyr-Pro-Trp-Met-OMe Pyr-Pro-Trp-Met-NH2 pyr-Pro-Trp-Met (0) -0H Pyr-Pro-Trp-Met (0) -0Me Pyr-Pro-Trp-Met (0)-NH2 Pyr-Ala-Trp-Met-OH Pyr-Ala-Trp-Met-OMe Pyr-Ala-Trp-Met-NH2 Pyr-Ala-Trp-Leu-OH Pyr-Ala-Trp-Leu-OMe, H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH2 H- (4-Cl)
    Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 H- -0Me H- H- H- P y 2 Pyr-Pro-Trp-Val-OH Pyr-Pro-Trp-Val-OMe Pyr-Pro-Trp-Val-NH H-Phe-Pro-Pro-Trp-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-NH H-Phe-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Trp-Met-NH2 H-Tyr-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Trp-Met-OMe H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OH H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OMe H-Tyr-Pro-Trp-Leu-NH- H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-CH H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-OMe H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-NH <Desc/Clms Page number 21> 6.
    Composition vétérinaire comprenant un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptables en pratique vétérinaire en mélange avec un diluant ou un véhicule acceptable en pratique vétérinaire.
    7. Aliments pour les animaux contenant un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptable en pratique vétérinaire en tant que substance favorisant la croissance.
    8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on'condense un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) X-A-B-W-OH H-J-Trp-D-Y (II) (III) dans lesquelles quand W est C, J est absent ou, quand J est C, West absent, A, B, C, D, X et Y étant tels que définis dans la revendication 1 avec la condition que X n'est pas H et Y n'est pas OH ou NHNH2'en utilisant comme moyen d'activation un anhydride mixte, un azide, un ester activé ou un dicyclohexylcarbodiimide, en convertissant, si on le désire, le peptide résultant de formule (I) en un autre composé de formule (I) dans laquelle Y est différent, au moyen d'une hydrazinolyse, d'une estérification, d'une hydrolyse ou d'une ammoniolyse, en éliminant la protection si on le désire du composé résultant de formule (I) et/ou,
    si on le désire, en salifiant un composé libre de formule (I) et/ou, si on le désire, en obtenant un composé libre de formule (I) à partir d'un sel de celui-ci.
    9. Procédé selon la revendication 8 avec lequel W représente C et J est absent.
    10. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 8,9 avec lequel les composés résultant de formule I sont ceux qui sont définis dans les revendications 3,4 ou 5.
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