BE898570A

BE898570A - Nouveaux amides et imides carboxyliques, procédés pour leur préparation et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: BE898570A
Application number: BE0/212130A
Authority: BE
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1984-06-27
Also published as: CA1202312A; IT1170275B; GB8333713D0; KR840007714A; FR2538386B1; NL8304406A; JPH0136819B2; GB2133006A; SE8307119L; DK596083A; SE8307119D0; ES543810A0; US4661630A; DE3346814A1; FR2538386A1; ES528409A0; PH19459A; JPS59118750A; CH656875A5; HU189799B

Abstract

L'invention concerne de nouveaux amides et imides carboxyliques utiles comme médicaments et des procédés pour leur préparation. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale (I) dans laquelle Z a des significations définies et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont utiles notamment comme médicaments pour le traitement et/ou la prévention de disfonctionnement cérébraux et de divers symptomes apparentés.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 pour Nouveaux amides et imides carboxyliques, procédés pour leur préparation et composition pharmaceutique les contenant. 



  Demande de brevet au Japon n  226. 685 du 27 décembre 1982 en sa faveur. 

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   La présente invention concerne de nouveaux amides et imides carboxyliques, des procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant. 



   Plus particulièrement, l'invention concerne des amides ou imides carboxyliques représentés par la formule générale : 
 EMI2.1 
 et leurs sels ; où Z représente un groupe de formule : 
 EMI2.2 
 un groupe de formule : 
 EMI2.3 
 dans lesquelles A représente avec les deux atomes de car- 
 EMI2.4 
 bone représentés par a et ss un groupe de 
 EMI2.5 
 formule " un groupe de formule : i J , iD 

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 EMI3.1 
 un groupe de formule un groupe de formule CL 1" r\i un groupe de formule un groupe de io-D CL CL formule groupe de formule CH oâ 3G 3 ou un groupe de formule et-----désigne R 
 EMI3.2 
 une simple liaison ou une double ainsi que des procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant. 



  Dans la définition de A dans la formule générale (I) ci-dessus, dans laquelle A représente un groupe de for- 
 EMI3.3 
 CL mule, groupe de formule D. groupe . de formule. ou un groupe de formule : . 



  1 :,/"I : i 
 EMI3.4 
 ces groupes peuvent exister sous des formes stéréo-isomères et existent souvent sous les formes exo et endo et les formes cis et trans et l'invention englobe donc tous ces stéréo-isomères. 



  Les sels des composés selon l'invention comprennent par exemple les sels de sodium, potassium, calcium et magnésium. 

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   Les amides carboxyliques de l'invention sont de nouveaux composés qui n'ont jamais été décrits dans la littérature et la Demanderesse a découvert que ces composés ont d'excellentes activités anticonvulsivantes, antihypoxiques, anxiolytiques et sédatives et sont par conséquent utiles comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration dans des affections liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires.

   De plus, ces composés sont utiles comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration de divers symptômes provoqués par des maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires, lesdits symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, les altérations de la mémoire ou les troubles moteurs. De plus, les composés de l'invention ont également des activités anti-ulcéreuses, anti-asthmatiques, hypocholestérolémiques et anti-inflammatoires et, par conséquent, sont aussi utiles comme médicaments anti-ulcéreux, anti-asthmatiques, hypocholestérolémiques et anti-inflammatoires.

   La Demanderesse a découvert que ces composés présentent de fa- çon inattendue les excellentes activités précitées et l'invention en découle. 



   Un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux composés qui sont utiles comme médicaments en tant qu'agents de traitement, de prévention et d'amélioration de maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires ;

   et utiles comme médicaments en tant qu'agents de traitement, de prévention et d'amélioration de divers symptômes provoqués par des affections qui sont liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies   cérébro-vasculaires,   les séquelles 

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 des traumatismes crâniens et similaires, lesdits symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, de la mémoire ou de la motricité et également comme médicaments anti-ulcéreux, anti-asthmatiques, hypocholestéro-   lémiques et asti-inflammatoires.    



   Un autre but de l'invention est de fournir des procédés pour la préparation des nouveaux composés utiles comme tels médicaments. Un autre but de l'invention est également de fournir de nouveaux agents pour le traitement,   là'prévention   ou l'amélioration de maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des affections cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires ; des agents pour le traitement, la prévention et l'amélioration de divers symptômes provoqués par des maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires, lesdits symptômes comprenant les convulsions, les troubles de la conscience, de la mémoire ou de la motricité ;

   et des médicaments anti-ulcéreux, anti-asthmatiques, hypocholestérolémiques et antiinflammatoires. 



   On peut préparer les composés (I) de l'invention selon diverses voies dont certains exemples caractéristiques couramment utilisés sont décrits ci-dessous :
1) Lorsque Z, dans la formule (I), représente un groupe de formule : 
 EMI5.1 
 dans laquelle A est comme défini ci-dessus, on fait réagir 

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 la 3,   5-bistrifluorométhyl   aniline de formule (II) avec un anhydride carboxylique de formule (III) de façon classique pour obtenir le composé désiré (I) 
 EMI6.1 
 
Dans ce cas, on effectue la réaction à chaud généralement à la température ambiante ou à une température d'environ 150 OC ou moins et dans un solvant, tel que par exemple le benzène, le chloroforme, le toluène, l'éther isopropylique et l'acétonitrile. 



   2) Lorsque Z, dans la formule (I), représente un groupe de formule : 
 EMI6.2 
 on déshydrate l'amide carboxylique (IV), 

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 EMI7.1 
 produit par exemple par le procédé 1), par chauffage à une température de 180 à 220    C   en l'absence de solvant, ou on le porte à reflux avec du chlorure de thionyle qu'on lui ajoute en plusieurs fois dans un solvant aprotique tel que le benzène ou le toluène. Après achèvement de la réaction, on chasse le solvant par évaporation pour obtenir un imide brut. 



   On peut aussi ajouter l'anhydride carboxylique employé dans le procédé 1) en une quantité équimoléculaire par rapport à la 3,5-bistrifluorométhyl aniline puis déshydrater le composé obtenu par chauffage à une température d'environ 180 à 220 OC en l'absence de solvant. 



   3) Lorsque l'amide carboxylique de l'invention obtenu dans le procédé 1) ou 2) est sous la forme cis, on peut transformer ce composé en le composé de forme trans selon le procédé suivant. 



   On fait réagir à une température de 50 à   100   OC le composé de forme cis correspondant dans une quantité quintuple à décuple d'une solution aqueuse d'un alcali, tel que NaOH et KOH, puis on neutralise avec un acide minéral dilué et on extrait avec un solvant organique approprié. On sèche la matière extraite et on chasse le solvant par évaporation pour obtenir un composé sous la forme trans. 



   Des composés caractéristiques de l'invention figurent ci-dessous sans que l'invention leur soit limitée. 

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  Acide cis-2-f (3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/ - cyclohexanecarboxylique Acide   trans-2-/'   (3;5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/ - cyclohexanecarboxylique 
 EMI8.1 
 Acide ciste (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/ - Acide 2-i (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl7-lcyclohexènecarboxylique Acide 2- benzoïque Acide cis (3, 5-bistrifluorométhyl phényl) 
3-cyclohexènecarboxylique- cyclobutanecarboxylique Acide transi (3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/ - cyclobutanecarboxylique Acide   cis-endo-3-/'   (3,5-bistrifluorométhyl phényl)-amino- 
 EMI8.2 
 carbonylJ-5-bicyclo-L2. 2, lJheptène-2-carboxylique Acide transe (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl7 - 5-bicyclo-2. 2.

   1)-heptène-2-carboxylique Acide   cis-endo-3-/3,   5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbo-   
 EMI8.3 
 nylJ-bicycloL2. 2. 



  Acide trans-3-/' (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)    l7heptane-2-carboxylique- bicyclo- (2.   2. 1)-heptane-2-carboxylique Acide   cis-2-/'   (3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/ -4 (5)-méthyl-cyclohexanecarboxylique   Acidetrans-2-/'   (3,   5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl7   
 EMI8.4 
 - N- 5-bistrifluorométhyl phényl)-cis-cyclohexane- 1, 2-dicarboximide N- 1, 2-dicarboximide N- 1, 2-dicarboximide N- xane-l, 2-dicarboximide N- . 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



      4 (5) -méthyl-cyclohexanecarboxyliqueN- (3,   5-bistrifluorométhyl phényl)-cis-endo-5bicyclo- (2, 2,   l)-heptène-2,   3-dicarboximide 
 EMI9.1 
 N- 5-bistrifluorométhyl phényl)-cis-cyclobutane- 1, 2-dicarboximide N- 5-bistrifluorométhyl phényl)-phtalimide N- 5-bistrifluorométhyl phényl)-4 (3,cyclohexane-l, 2-dicarboximide
Les exemples expérimentaux qui suivent illustrent de façon plus détaillée les effets des composés selon l'invention. 



  Expérience
1) Activité d'antagonisme des convulsions provo- quées par un électrochoc
Les effets des composés caractéristiques de l'invention sur les contractures maximales provoquées par un électrochoc chez la souris ont été déterminés selon la méthode de Goodman et coll. /Goodman L. S., Singh M., Brown W. C. et Swinyard E. A., J. Pharmacol, Exp. Ther., 108,168- 176 (1953) /. Deux heures après l'administration orale des composés étudiés, on applique un courant (25 mA, 0,25 s) aux animaux avec un dispositif à électrochoc (fabriqué par Unique Médical). Les résultats figurent dans le tableau 1. 



  Composés étudiés 
 EMI9.2 
 Composé A : Acide cis-2-/-- (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl./-cyclohexanecarboxylique (Exemple l) Composé B : Acide transi (3, 5-bistrifluoromé- thyl phényl)-aminocarbonyl7-cyclohexanecarboxylique (Exemple 2) 
 EMI9.3 
 Composé C : Acide cis-6--/- (3, 5-bistrifluorométhyl phényl) (Exemple 3) Composé D : Acide 2-Í- (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-l-cyclohexènecarboxylique (Exemple 4) Composé E : Acide cis-endo-3-r (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-bicyclo2. 2. 1/heptane-2carboxylique (Exemple 10) 

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Composé F :

   Acide cis-2-[(3,5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbonyl7-4 (5)-méthyl-cyclohexanecarboxylique    (Exemple   12) :  
Composé G :   N- (3,   5-bistrifluorométhyl phényl)cyclohexane-l, 2-dicarboximide 
 EMI10.1 
 o 
Composé H :   N- (3,   5-bistrifluorométhyl phényl)-4cyclohexène-l, 2-dicarboximide
TABLEAU 1
Activité d'inhibition des convulsions provoquées par un électrochoc 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Dose <SEP> Inhibition <SEP> (%) <SEP> de <SEP> l'extension <SEP> tonique
<tb> (mg/kg) <SEP> (n=8)
<tb> p.

   <SEP> o.)
<tb> Composé, <SEP> 320 <SEP> 80 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> etudié
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> Composé <SEP> B <SEP> 100 <SEP> 0
<tb> Composé <SEP> C <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 12,5
<tb> Composé <SEP> D <SEP> 100 <SEP> 0
<tb> Composé <SEP> E <SEP> 100 <SEP> 0
<tb> Composé <SEP> F <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> Composé <SEP> G <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Composé <SEP> H <SEP> 87, <SEP> 50
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 2 m. ' y-m 7 n 1 o : n r--t. r im nxy n n v i 2) oxi- que et toxicité aiguë a) L'activité anti-métrazole des composés de l'invention a été étudiée chez des souris mâles STD-ddY.

   Le composé A et le composé C qui sont des composés caractéristiques choisis parmi les composés de l'invention, à des doses orales de 20 à 80 mg/kg, exercent un antagonisme lié à la dose vis-à-vis de la mort provoquée par des convulsions au métrazole. b) L'activité d'antagonisme que présentent les composés de l'invention relativement à la mortalité provoquée par le cyanure de potassium a été étudiée chez des souris mâles STD-ddY. Le composé A ainsi que le composé C présentent une activité antihypoxique puissante dans une gamme des doses de 10 à 20 mg/kg per os. c) La toxicité aiguë des composés de l'invention est relativement faible. Les DL50 orales du composé A et du composé C chez la souris sont comprises entre 1 000 et 2 000 mg/kg. 



   Comme le montrent les résultats ci-dessus, les composés de l'invention ont d'excellentes activités anticonvulsivantes et antihypoxiques et on peut également prévoir qu'ils aient une activité tranquillisante. On comprend donc qu'ils soient évidemment utiles comme agents de traitement, de prévention et d'amélioration dans des maladies liées à un disfonctionnement cérébral, telles que l'épilepsie, les séquelles des maladies cérébro-vasculaires, les séquelles des traumatismes crâniens et similaires. 



   Les composés de l'invention ont une faible toxicité et une grande marge de sécurité et on peut donc les administrer en continu pendant une période prolongée. L'invention est donc très utile. 



   Pour administrer les composés de l'invention à des sujets atteints des maladies précitées, la posologie varie beaucoup selon la nature de la maladie, la gravité 

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 EMI12.1 
 1 e +--1 e de létat lade, mais elle peut être comprise dans la gamme d'environ 10 mg à l 000 mg, de préférence d'environ 50 mg à 300 mg par jour pour un adulte humain pour l'administration orale ou parentérale. Les préparations des composés de l'invention peuvent être obtenues sous forme par exemple de poudres, de granulés, de particules, de comprimés, de gélules et de compositions injectables avec un véhicule habituel selon la pratique pharmaceutique classique. 



   Plus particulièrement, pour préparer les préparations solides orales, on mélange le médicament principal avec un excipient et, de plus, s'il est nécessaire, un liant, un désintégrant, des lubrifiants, des colorants, un arôme, etc. puis on façonne en comprimés, comprimés enrobés, particules, poudres, gélules, etc. de façon classique. 



   Comme excipients, on peut utiliser par exemple le lactose, l'amidon de mais, le sucre raffiné, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline, le dioxyde de silicium, etc. Comme liants, on peut utiliser par exemple un alcool polyvinylique, un éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme-laque, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylamidon, la polyvinylpyrrolidone, etc. 



  Comme désintégrants, on peut utiliser par exemple l'amidon, la gélose, la poudre de gélatine, la cellulose cristalline, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le citrate de calcium, la dextrine, la pectine, etc. Comme lubrifiants, on peut utiliser par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice, les huiles végétales durcies, etc. Comme colorants, on peut utiliser ceux autorisés comme additifs des médicaments. 



  Comme agents d'aromatisation, on peut utiliser des poudres de cacao, du menthol, des acides aromatiques, de l'essence de menthe, du camphol, de la poudre de cannelle, etc. Ces comprimés, particules, etc. peuvent bien sûr être revêtus de façon appropriée de sucre, de gélatine ou similaires 

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 s'il est nécessaire. 



   Pour préparer une solution injectable, on mélange le médicament principal avec un agent d'ajustement du   pH ;   un tampon, un stabilisant, un agent solubilisant, etc. si nécessaire et on transforme en compositions pour les injections sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses, etc. de façon classique. 



   On trouvera ci-après un exemple de préparation 
 EMI13.1 
 contenant comme ingrédient actif l'acide cis-2-/13, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-cyclohexanecarboxy- lique (qu'on appelle ci-après médicament principal) qui est un exemple caractéristique des composés selon l'invention. 



  Exemple de préparation (comprimé) 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Médicament <SEP> principal <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 66 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 
 
On façonne le mélange constitué des composants ci-dessus en comprimés (pesant chacun 180 mg) de façon classique conformément à la formule de composition mentionnée ci-dessus. 



   L'invention est de plus illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 



  Exemple l Acide   cis-2-/   (3,5-bistrifluorométhyl   phényl) -aminocarbonylJ-   cyclohexanecarboxylique
On agite dans l'éther isopropylique à la température ordinaire un mélange de 2,3 g   (0,   01 mole) de 3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1, 5 g (0, 01 mole) d'anhy-   drideos-cyclohexane-l,   2-dicarboxylique. On sépare par filtration les cristaux précipités pour obtenir 3,0 g du composé du titre. 



   Rendement :   80 % ;   point de fusion : 169-170 OC (décomposition). 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 



  AnalyseélémentairepourC..HMO 16 15 3 6 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> F.C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,26 <SEP> 3,70 <SEP> 3,66
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,27 <SEP> 3,92 <SEP> 3,63
<tb> 
 Exemple 2 
 EMI14.3 
 Acide trans-2-/(3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-   nyly-cyclohexanecarboxylique  
En utilisant comme matières de départ 2,3 g de 3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1,5 g (0, 01 mole) d'anhydride transcyclohexane-l, 2-dicarboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 177-179  C 
 EMI14.4 
 Analyse élémentaire pour C-. 
 EMI14.5 
 
<tb> 
<tb> cH. <SEP> c. <SEP> NO-. <SEP> FC <SEP> H <SEP> N <SEP> 
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,26 <SEP> 3,70 <SEP> 3,66
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,36 <SEP> 4,01 <SEP> 3,52
<tb> 
 Exemple 3 Acide cis-6-z (3,5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbonyiy-   3-cyclohexènecarboxylique
En utilisant comme matières de départ 2,3 g de 3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1, 5 g d'anhydride 4-cyclohexènedicarboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple l
Point de fusion : 166-167  C 
 EMI14.6 
 Analyse élémentaire : pour C-. H-.

   NOFc 
 EMI14.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,40 <SEP> 3,44 <SEP> 3,67
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 48 <SEP> 3,42 <SEP> 3,59
<tb> 
 Exemple 4 Acide   2-i   (3,5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbonyl7-     l-cyclohexènecarboxylique  
En utilisant comme matières de départ 2,3 g de 3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1, 5 g d'anhydride l-cyclohexène-l, 2-dicarboxylique, on obtient le composé désiré 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 112-114  C 
 EMI15.1 
 Analyse élémentaire : pour C-. NO-. 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> cH-. <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,39 <SEP> 3,44 <SEP> 3,67
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 29 <SEP> 3,39 <SEP> 3,60
<tb> 
 exemple D Acide   2- ! -   (3,5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbonyl/-   benzoïque
En utilisant comme matières de départ 2,3 g de 3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1, 5 g d'anhydride phtalique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 186 OC (décomposition)
Analyse élémentaire : pour C16H9NO3F6 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,05 <SEP> 2,39 <SEP> 3,66
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 50,93 <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> 3,71
<tb> 
 Exemple 6 Acide   cis-2-/'   (3,5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbo-   nyl/-cyclobutanecarboxylique  
En utilisant comme matières de départ 2,3 g de 3,5-bis-trifluorométhyl aniline et 1, 1 g d'anhydride cyclobutane-l, 2-dicarboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 
 EMI15.4 
 



  Point de fusion : 217 oc (décomposition) Analyse élémentaire : pour C-., F 
 EMI15.5 
 
<tb> 
<tb> H-,-) <SEP> NOC <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 47,32 <SEP> 3,12 <SEP> 3,94
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 10 <SEP> 3,05 <SEP> 3,84
<tb> 
 
 EMI15.6 
 exemple ( Acide transi (3, 5-bistrifluorométhyl   phényl)-aminocarbo-nyl7-cyclobutanecarboxylique  
On fait réagir à une température de 50    C   pendant 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 3 heures 5, g d'acide cis-2-l13, phényl)-asMnocarbonyl/-cyclobutanecarboxylique dans une solu- tion aqueuse de soude caustique à 10 %. On neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir 3,4 g du composé désiré (rendement : 68 %). 



   Point de fusion : 170 - 171  C 
 EMI16.2 
 Analyse élémentaire pour : C., 
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> H,-. <SEP> NO-. <SEP> FC <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 47,32 <SEP> 3,12 <SEP> 3,94
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 47,36 <SEP> 3,14 <SEP> 3,92
<tb> 
 Exemple 8 
 EMI16.4 
 Acide cis-endo-3-/13, carbonyll-5-bicyclof2. 2. 1/heptène-2-carboxylique 
A partir de 2,3 g de 3,5-bistrifluorométhyl aniline et 1, 6 g d'anhydride cis-endo-5-norbornène-2,3-carboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 169, 5-171  C 
 EMI16.5 
 Analyse élémentaire : pour C-, H-. NO-. 
 EMI16.6 
 
<tb> 
<tb> 



  FC <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 3,34 <SEP> 3,56
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 18 <SEP> 3,33 <SEP> 3,56
<tb> 
 Exemple 9 
 EMI16.7 
 Acide trans-3-/' (3, 5-bistrifluorométhyl phenyl) carbonyl7-5-bicyclo/2. 2. l1heptène-2-carboxylique On fait réagir à une température de 80 OC pendant 2 heures 4, 5 g d'acide cis-endo-3-Z 5-bistrifluorométhyl phényl) 2. lJheptène-2-carboxy-' lique dans une solution aqueuse à 5 % de soude caustique. 



  On neutralise le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on recristallise dans l'acétonitrile pour obtenir 2,2 g du composé désiré. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 



  Point de fusion : 212-213 Analyse élémentaire : pour C. H. NOF 
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb>  CC <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 3,34 <SEP> 3, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,93 <SEP> 3,30 <SEP> 3,60
<tb> 
 Exemple 10 
 EMI17.3 
 Acide cis-endo-3-/" carbonyll-bicyclof2. 2. 1/heptane-2-carboxylique 
A partir de 2,3 g de 3, 5-bistrifluorométhyl aniline et 1, 6 g d'anhydride   cis-endo-bicyclof2.   2.   1Jheptanedicarbo-   xylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 169-170  C 
 EMI17.4 
 Analyse élémentaire : pour C-. H. NOF 
 EMI17.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 91 <SEP> 3,34 <SEP> 3,56
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,93 <SEP> 3,30 <SEP> 3,60
<tb> 
 Exemple 11 
 EMI17.6 
 Acide trans-3-/' (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl./-bicyclo/'2. 2. 11heptane-2-carboxylique A partir de 2, 3 g de 3, 5-bistrifluorométhyl aniline et 3, 5 g d'acide cis-endo-2-/' (3, 5-bistrifluorométhyl phényl) 2. 1/heptane-2-carboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 7. 



   Point de fusion : 238-239  C 
 EMI17.7 
 Analyse élémentaire : pour C. H. MOF 
 EMI17.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,65 <SEP> 3,83 <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP> 
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,87 <SEP> 3,81 <SEP> 3,56
<tb> 
 Exemple 12 
 EMI17.9 
 Acide cis-2-n (3, 5-bistrif1uorométhyl nyll-4 A partir de 2, 3 g de 3, 5-bistrifluorométhyl aniline 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 et 1, 6 g d'acide 4-méthyl cyclohexanecarboxylique, on obtient le composé désiré de la même façon que dans l'exemple 1. 



   Point de fusion : 174-175  C 
 EMI18.1 
 Analyse élémentaire : pour C-. H, NO-. 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> 



  F,,C <SEP> H <SEP> N <SEP> 
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51,38 <SEP> 4,32 <SEP> 3,52
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 49 <SEP> 4,34 <SEP> 3,49
<tb> 
 Exemple 13 N- (3, 5-bistrifluorométhyl   phényl)-cyclohexane-l,   2-dicarboximide
On déshydrate 7,3 g de l'amide carboxylique préparé dans l'exemple l par chauffage à la température de 180    C   pendant 2 heures. On recristallise le produit dans un mélange solvant (1/1) d'éther isopropylique et de n-hexane pour obtenir 3,5 g du composé désiré. 



   Point de fusion : 85-87  C 
 EMI18.3 
 Analyse élémentaire : HkNOF 
 EMI18.4 
 
<tb> 
<tb> pour <SEP> CL <SEP> H <SEP> N
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 60 <SEP> 3,59 <SEP> 3,83
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 63 <SEP> 3,62 <SEP> 3,83
<tb> 
 Exemple 14   N- (3,   5-bistrifluorométhyl   phényl) -4-cyclohexane-l, 2-dicar-   boximide
On obtient le composé désiré selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 13. 



   Point de fusion : 150-152  C
Analyse élémentaire : pour C16H11NO2F6 
 EMI18.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 
<tb> Théorique <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 52,89 <SEP> 3,05 <SEP> 3,85
<tb> Trouvée <SEP> (%) <SEP> : <SEP> 53,03 <SEP> 3,13 <SEP> 3,83
<tb> 
 exemples   1.   a a 19
Un procédé de préparation des sels métalliques de l'invention et leurs caractéristiques figurent ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



    Procédé de préparation  
On dissout 10 millimoles d'acide   cis-2-t13,   5-bis- trifluorométhyl   phényl)-aminocarbonyl-cyclohexanecarboxy-   lique dans 100 ml d'une solution 0, 1 N d'hydroxyde de so- dium dans le méthanol. On chasse le solvant par évaporation à sec pour obtenir le cis-2-[(3,5-bistrifluorométhyl phényl)- aminocarbonyl]-cyclohexanecarboxylate de sodium. point de fusion : 259-260  C (décomposition)/. 



   De façon semblable, en partant des amides carboxy- liques correspondants, on obtient les composés suivants.   trans-2-   (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-amino- carbonyl]-cyclohexanecarboxylate de sodium
Point de fusion : supérieur à 280 OC 
 EMI19.1 
 ciste (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyll-3-cyclohexanecarboxylate de sodium Point de fusion (décomposition) z (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl/-    ; 226 - 227 ocl-cyclohexènecarboxylate   de sodium
Point de fusion : 125-127  C 
 EMI19.2 
 cis (3, 5-bistrifluorométhyl phényl)-aminocarbonyl7-4 de sodium Point de fusion : 165 oc (décomposition)

Claims

(5)-méthyl-cyclohexanecarboxylateREVENDICATIONS 1-Amide carboxylique représenté par la formule générale (I) : EMI20.1 dans laquelle Z représente un groupe de formule : EMI20.2 un groupe de formule : EMI20.3 dans laquelle A constitue, avec les deux atomes de carbo- EMI20.4 ne représentés respectivement par a et ss, un groupe de formule : EMI20.5 D'un groupe de formule : <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 a un groupe de formule un groupe de formule ss a. un groupe de formule un groupe de \ formule un groupe de formule : -CH /- "a ou un groupe de formule :, /ss EMI21.2 une simple liaison ou une double liaison ; ou un sel de celui-ci.

2-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI21.3 EMI21.4 3-Imide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI21.5 EMI21.6 4-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule. <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 et A représente un groupe de formule : EMI22.2 5-Amide carboxylique selon la revendication 1 où Z représente un groupe de formule : EMI22.3 et A représente un groupe de formule : EMI22.4 6-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI22.5 et A représente un groupe de formule : <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 7-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule :

EMI23.2 et A représente un groupe de formule : EMI23.3 8-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI23.4 et A représente un groupe de formule : EMI23.5 <Desc/Clms Page number 24> 9-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI24.1 et A représente un groupe de formule : EMI24.2 10-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : EMI24.3 et A représente un groupe de formule : EMI24.4 11-Amide carboxylique selon la revendication l, où Z représente un groupe de formule : <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 EMI25.2 et A représente un groupe de formule :

EMI25.3 EMI25.4 12-Acide (3, 5-bistrifluorométhyl phényle)aminocarbonyl-cyclohexanecarboxylique.

13-Acide phény1) 14-Acide aminocarbony11-3-cyc1ohexanecarboxy1ique.

15-Acide aminocarbonyl/-l-cyclohexènecarboxylique.

16-Acide phényl)-aminocarbonyl/-bicyclo/. 2. 1/heptane-2-carboxylique.

17-Acide (3, 5-bistrifluorométhyl phenyl) aminocarbonyl7-4 18-N- 5-bistrifluorométhyl phényl)-cyclohexane-l, 2-dicarboximide.

19-N- 5-bistrifluorométhyl phényl) hexène-l, 2-dicarboximide.

20-Procédé de préparation d'un amide carboxylique représenté par la formule générale EMI25.5 <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 dans laquelle A constitue, avec les deux atomes de carbone représentés respectivement para un groupe de EMI26.2 formule groupe de formule . ze un groupe de formule :, groupe de formule .

ss 11) un groupe de formule ss un groupe de formule, groupe de 0 formule :-n H'ou groupe de formule EMI26.3 et-----désigne une simple liaison ou une double liaison, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de la 3, 5bistrifluorométhyl aniline avec un anhydride carboxylique représenté par la formule générale : EMI26.4 EMI26.5 dans laquelle A a la même signification que ci-dessus.

21-Procédé de préparation d'un carboximide représenté par la formule générale : <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 EMI27.2 dans laquelle A constitue, avec les deux atomes de carbone respectivement représentés par a et ss, un groupe de for- EMI27.3 mule groupe de formule wel < \ un groupe de formule un groupe de formule sù et un groupe de formule - un groupe de formule un groupe de formule ,.

D os un groupe de formule :, EMI27.4 désigne une simple liaison ou une double liaison, caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation d'un amide carboxylique représenté par la formule : EMI27.5 EMI27.6 dans laquelle A a la même signification que ci-dessus. <Desc/Clms Page number 28> cis-2-/f22-composition pharmaceutique pour le traitement et/ou la prévention de maladies liées à un disfonctionnement cérébral, et en particulier de troubles tels que l'épilepsie, les séquelles de maladies cérébro-vasculaires ou de traumatismes crâniens, des convulsions et les troubles de la conscience, de la mémoire ou de la motricité, caractérisé en ce qu'il comprend, comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications l à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.