BE900509R

BE900509R - Compositions anti-inflammatoires a usage veterinaire et leur procede de preparation.

Info

Publication number: BE900509R
Application number: BE0/213597A
Authority: BE
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-09-06
Filing date: 1984-09-06
Publication date: 1985-01-02

Abstract

Nouvelles compositions anti-inflammatoires sous forme de suspension à usage vétérinaire, qui contiennent une combinaison de tylosine ou d'un sel de celle-ci, d'acétate d'hydrocortisone, d'iodochlorooxyquinoléine et d'éthinyloestradiol, et procédé de préparation de ces compositions.

Description

" Compositions anti-inflammatoires à usage vétérinaire et leur procédé de préparation" La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions anti-inflammatoires à usage vétérinaire. Plus particulièrement l'invention concerne des suspensions à usage vétérinaire qui contiennent une nouvelle combinaison d'ingrédients actifs connus. Avec les suspensions stables conformes à l'invention on peut traiter la métrite et la colpite de divers animaux femelles. Conformément à un autre aspect

de l'invention, on apporte un procédé pour la préparation desdites compositions.

L'utérus des bovins est pratiquement stérile. Les couches créent des conditions favorables pour l'invasion de germes à l'approche de la matrice et rendent l'animal en couches plus sujet à des infections. Des auteurs américains ont rapporté (JAVMA 172, 489/
1978/) que 14 jours après les couches chez environ

85 à 93% des animaux on peut observer une infection

de l'utérus. Suivant les statistiques personnelles

de la Demanderesse, en Hongrie environ 60% des vaches ont de la métrite subclinique et pour environ 30%

les symptômes sont cliniques. Les conséquences directes : extension de la période de service, infertilité, tri prématuré, dépouille d'urgence, plusieurs fertilisations sont requises en vue de réaliser une prégnance ultérieure.

Pour le traitement de la métrite et de la colpite, les compositions vétérinaires les plus fréquemment utilisées sont le METRIJET et l'OSTRILAN (préparations respectivement des firmes Intervet

et Ciba Geigy).

Le METRIJET contient de l'oxytétracycline, de la furazolidone, de l'iodochlorooxyquinoléine

et de l'éthinyloestradione. Toutefois l'application de cette.formulation a le désavantage que l'oxytétracycline exerce un effet indésirable sur le cycle de l'oestrus (Seguin et coll. : JAVMA 164,

609 (1974) et 168, 217/1976/).

L'autre composition largement en usage à cet effet, l'OSTRILAN, contient du sulfapyrazole,

de la sulfachloropyridazine, de l'iodochlorooxyquinoléine et de l'éthinyloestradiol. En raison

de ses composants sulfonamidés, au cours de l'application de l'OSTRILAN on observe le développement d'une résistance, à savoir que la composition a

une activité qui diminue. Il est bien connu que l'on doit faire face à une résistance substantielle, même dans le cas de sulfonamides potentialisées
(Magyar Allatorvosok Lapja, 155/1976/).

L'objet de la présente invention est la préparation de compositions vétérinaires sous.forme de suspension, qui sont dépourvues des inconvénients ci-dessus.

On a fait la découverte surprenante que

<EMI ID=1.1> alpha-L-ribo-hexapyranosyl)-3-diméthylamino)-bêta-

thyl-2,10-dioxo-oxacyclohexyldéca-11,13-diène-7acétaldéhyde7, qui a un large spectre antibiotique, ou un sel de celle-ci, du désinfectant 5-chloro7-iodo-8-hydroxyquinoléine (furtheron : iodochlorooxyquinoléine), d'acétate d'hydrocortisone et d'éthinyloestradiol qui facilite la régénération

de l'endometrium, les maladies mentionnées plus haut peuvent être traitées avec succès. Des tests exécutés sur un grand nombre d'animaux dans des fermes différentes ont montré qu'environ 80% des animaux traités sont entièrement guéris.

Comme l'iodochlorooxyquinoléine est pratiquement insoluble dans l'eau, la préparation a été formulée sous forme de suspension dans laquelle le milieu dispersant doit être sélectionné de manière appropriée pour obtenir une stabilité satisfaisante.

Suivant une forme de réalisation préférée

de l'invention, on apporte des suspensions à usage vétérinaire, qui contiennent 1,5 à 3% en poids de tylosine ou d'un sel de celle-ci, 0,003 à 0,01% en poids d'acétate d'hydrocortisone, 2,5 à 5% en poids d'iodochlorooxyquinoléine et 0,002 à 0,003% en poids d'éthinyloestradiol par rapport au poids total de

la composition.

Si l'on utilise comme polyélectrolyte anionique augmentant la viscosité des suspensions désirées un polymère carboxyvinylique, il n'y a pas d'incompatibilité dans le système, les caractéristiques rhéologiques sont très favorables et inchangées même au cours d'un long entreposage.

Quant à la stabilité chimique des ingrédients actifs, la gamme de pH préférée est comprise entre

6,0 et 6,5 . Dans cet intervalle, l'acide polyacrylique montre une viscosité maximale; dès lors la viscosité désirée peut être atteinte avec une quantité relativement petite, à savoir de 0,2 à 0,5%

en poids, de préférence de 0,3% en poids d'acide polyacrylique.

L'éthinyloestradiol est dispersé dans le système de manière homogène, de préférence au moyen d'un ester d'acide gras de polyéthylène glycol sor-

glycol sorbitan, qui est de préférence utilisé en

une quantité de 1,5 à 3% en poids, de préférence

de 2,25% en poids. Avec cette quantité est assurée une dissolution rapide de l'éthinyloestradiol sans chauffage du système; en même temps l'iodochlorooxyquinoléine est également dispersée complètement

parce que ses particules sont enrobées dans une couche monomoléculaire de monooléate de polyéthylène glycol sorbitan empêchant leur agrégation. De cette façon la stabilité physique de la composition est également augmentée.

Le pH de la composition doit être ajusté

à 5,5 - 7,0, de préférence à 6,0 - 6,5. Comme tampon on préfère employer du citrate de sodium/acide citrique, parce qu'il a une excellente capacité tampon dans l'intervalle critique; d'un autre côté il n'altère que légèrement la viscosité de l'acide polyacrylique.

Selon un autre aspect de l'invention, on apporte un procédé de préparation de suspensions stables à usage vétérinaire. Plus particulièrement l'invention concerne un procédé par lequel on prépare des compositions vétérinaires stables en mélangeant de la tylosine ou un sel de celle-ci, de l'acétate d'hydrocortisone ou un sel de celui-ci, de l'éthinyloestradiol et de l'iodochlorooxyquinoléine avec

des additifs conventionnels requis pour la préparation d'une suspension stable.

Suivant une forme de réalisation préférée

du procédé conforme à l'invention, à une suspension aqueuse d'acétate d'hydrocortisone avec un acide minéral on ajoute de l'éthinyloestradiol, on traite

le mélange avec un auxiliaire de dissolution, de préférence un ester d'acide gras de polyéthylène glycol sorbitan, par la suite un sel de tylosine,

de préférence du tartrate de tylosine est dissous dans le mélange et l'on ajoute un gel aqueux contenant un tampon citrate de sodium/acide citrique et

de l'acide polyacrylique à la solution. Finalement

on met l'iodochlorooxyquinoléine en suspension dans le mélange, lequel est alors dilué avec de l'eau distillée et, si on le désire, il est homogénéisé.

Les composants de la composition peuvent

être dissous aussi dans l'ordre inverse. On peut dissoudre la tylosine dans le système acétate d'hydrocortisone, éthinyloestradiol, oléate de polyéthylène glycol sorbitan même à une concentration élevée; il n'est donc pas nécessaire de dissoudre la tylosine dans un récipient séparé pour éviter une coagulation. Le gel d'acide polyacrylique et le tampon citrate sont préparés dans le même récipient étant donné

que les expériences ont montré que la diminution

de viscosité peut ainsi être réduite à un minimum.

Les compositions conformes à l'invention

ont les avantages majeurs suivants :

on a obtenu d'excellents résultats par la composition conforme à l'invention dans le traitement d'infections aiguës et chroniques dans le tractus génital. Les meilleurs résultats ont été obtenus

dans le cas d'une parturition difficile, d'abortion, d'infections de l'endomètre si la membrane foetale est laissée derrière, de la cervite ou de la vaginite.

On a trouvé qu'en administrant la composition conforme à l'invention dans le lumen de la matrice dans les 24 heures après la fertilisation, le nombre d'animaux devenant prégnants peut être considérablement augmenté.

Avec les suspensions conformes à l'invention on peut aussi traiter avec succès des inflammations infectieuses d'autres parties du corps, pour autant que l'utilisation de l'éthinyloestradiol ne soit

pas contre-indiquée.

Les composants antibiotique et iodochlorooxyquinoléine des compositions conformes à l'invention attaquent la flore bactérienne et fongique de l'utérus et inhibent la reproduction des bactéries et

des champignons. Le corticostéroïde est inévitable
(spécialement dans les cas aigus) pour la récupération spontanée; la réaction inflammatoire indésirable est réduite localement et n'affecte pas le tissu conjonctif entourant l'utérus, en diminuant dès lors le danger de périmétrite et de paramétrite qui se traduirait par des désordres de fertilité temporaires ou permanents. L'éthinyloestradiol présent dans la composition facilite la régénération de l'endométrium et la normalisation du cycle, améliore l'apport sanguin et tonifie l'utérus. Le véhicule de

la composition est un surfactif qui inhibe la sédimentation des ingrédients actifs au cours du stockage

et qui distribue après injection l'ingrédient actif sur la surface totale de l'endometrium.

Le pH de la composition est réglé à la valeur désirée de préférence par le système tampon citrate de sodium/acide citrique. L'intervalle de

pH de 5,5 à 7,0, de préférence de 6,0 à 6,5 est

non seulement avantageux quant à la stabilité, mais il est aussi défavorable au développement des microorganismes.

Le procédé conforme à l'invention peut être exécuté sans équipements spéciaux.

L'invention est expliquée en détail à l'aide des exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1

On prépare la composition suivante :

On prépare la suspension ci-dessus en

trois étapes :

I. On dissout 2,0 g d'acide citrique dans un litre d'eau distillée et l'on ajoute 6,0 g d'acide polyacrylique. Après gonflement on ajoute une solution de 3,4 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau distillée.

II. On met en suspension 0,1 g d'acétate d'hydrocortisone dans 500 ml d'eau distillée, on ajoute 0,05 g d'éthin yloestradiol à la suspension, avec ensuite l'addition graduelle de 45,0 g de monoléate de polyéthylène glycol sorbitan qui solubilise l'éthinyloestradiol, sous agitation. Par la suite

on ajoute 40,0 g de tartrate de tylosine au mélange.

III. On ajoute la solution II au gel I et l'on met en suspension dans ce mélange 75,0 g d'iodochlorooxyquinoléine. On complète la suspension à
2000,0 ml avec de l'eau distillée. On obtient une suspension homogène stable, légèrement beige, ayant un pH entre 6 et 6,5. On n'observe pas de dépôt.

On charge alors la suspension dans des récipients d'un volume chacun de 20 ml.

Exemple 2

Exemple comparatif

On exécute les tests sur 60 bestiaux tachetés

métrite chronique. Des groupes de 15 sont traités

de la manière suivante :

groupe A : 20 ml d'une suspension selon l'exemple

1 intra-utérine, une à 3 fois (au choix). groupe B : 1 injection de suspension de Metrijet

(Intervet) intra-utérine, une à 3 fois

(au choix).

groupe C : 1 flacon de suspension d'Oestrilan (Ciba

Geigy) intra-utérine, une à 3 fois (au choix).

groupe D : témoins non traités.

Les animaux sont examinés 10 à 90 jours après parturition pour déterminer l'existence de métrite aiguë ou chronique et la sévérité de l'inflammation. Les groupes traités sont homogènes quant à l'âge, la sévérité de la maladie, etc. 2 à 6 jours après traitement, on répète l'examen et, si on le désire, on soumet les animaux à un nouveau traitement.

On détermine le rapport de récupération

des groupes traités, l'apparition de la première chaleur convenant pour la fertilisation et le rapport de conception. Les résultats sont consignés au tableau suivant .

D'après les résultats on peut conclure que les traitements exécutés avec les compositions conformes à l'invention améliorent opportunément et substantiellement la condition des animaux souffrant de métrite, la plupart des animaux récupérant entièrement après un à trois traitements. Le rapport de conception est le plus mauvais naturellement pour

le groupe témoin qui n'a pas reçu de traitement, tandis que dans les autres groupes il varie entre

33 et 53%, selon la composition employée. Les résultats montrent clairement que la composition conforme à l'invention est très efficace dans le traitement de la métrite, en exerçant un effet de surplus sur

les compositions commerciales les plus largement employées.

Exemple 3

Exemple comparatif

Les tests sont exécutés sur des truies en

les traitant par voie intra-utérine avec une dose unique de 20 ml de la suspension conforme à l'exemple

1. Les résultats obtenus sont les suivants :
a) nombre d'animaux devenant prégnants
<EMI ID=7.1>

<EMI ID=8.1>
b) prévention-des-maladies

A cause du traitement avec une seule dose (!), le syndrome dit de métrite - mastite - agalactia

et le catarrhe de l'utérus apparaissent 60 à 70%

de fois moins que dans le cas du groupe témoin non traité.

c) traitement de maladies

Dans le traitement de porcs souffrant principalement de métrite on a obtenu les résultats suivants:
témoins traités avec une combinaison d'Algopyrine,

de Triméthoprime et de sulfamétoxazole

nombre d'animaux : 25 guéris : 20 (80,0%)

traités avec la suspension conforme à l'exemple 1 nombre d'animaux : 25 guéris : 23 (92,0%)

REVENDICATIONS

1. Suspension à usage vétérinaire, qui contient une combinaison de tylosine ou d'un sel de celle-ci, de l'acétate d'hydrocortisone, de l'iodochlorooxyquinoléine et de l'éthinyloestradiol.

Claims

2. Suspension selon la revendication 1,

qui contient 1,5 à 3% en poids de tylosine ou d'un sel de celle-ci, 0,003 à 0,01% en poids d'acétate d'hydrocortisone, 2,5 à 5% en poids d'iodochlorooxyquinoléine et 0,002 à 0,003% en poids d'éthinyloestradiol par rapport au poids total de la suspension.

3. Suspension selon les revendications 1

à 2, qui contient en combinaison avec les ingrédients actifs un polymère carboxyvinylique, un ester d'acide gras de polyéthylène glycol sorbitan et un tampon citrate de sodium/acide citrique.

4. Procédé de préparation d'une suspension

à usage vétérinaire, caractérisé en ce qu'on ajoute de l'éthinyloestradiol à une suspension aqueuse d'acétate d'hydrocortisone, on traite la solution avec

un auxiliaire de dissolution, de préférence un ester d'acide gras de polyéthylène glycol sorbitan, on dissout la tylosine ou un sel de celle-ci, de préférence du tartrate de tylosine, dans la solution obtenue et on mélange la solution obtenue avec un gel aqueux contenant un tampon citrate de sodium/acide citrique et de l'acide polyacrylique, on met en suspension l'iodochlorooxyquinoléine dans le mélange

et on dilue et éventuellement homogénéise la suspension.