BE901885A - Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procede de preparation. - Google Patents

Abstract

Solution pharmaceutique du type collyre formée d'une solution hypertonique aqueuse de N-acétylcystéine, caractérisée par une stabilité d'au moins 30 jours sous la forme de solution diluée prete à l'utilisation et par une stabilité d'au moins deux ans sous la forme de solution concentrée, et son procédé de préparation.

Description

  "Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procédé de préparation". 

  
"Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procédé de préparation".

  
La présente invention est relative à une nouvelle composition pharmaceutique, un type de collyre contenant de la N-acétylcystéine comme principe actif, caractérisée par une stabilité exceptionnelle, inattendue. On connaît déjà des collyres contenant de l'acétylcystéine : voir, à cet égard, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27ème Edition, page 574 (1977) et D. Sincholle

  
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Les préparations à base d'acétylcystéine décrites dans ces publications sont caractérisées par une forte instabilité, de sorte qu'on doit les préparer d'une manière improvisée et les utiliser immédiatement.

  
Le but de la présente invention est de prévoir un nouveau collyre contenant de la N-acétylcystéine comme principe actif, se caractérisant par une stabilité surprenante, qui permet la conservation pendant au moins 30 jours de la solution, en particulier lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur à une température de +4 à + 8[deg.]C.

  
Par ailleurs, le collyre de la présente invention, que l'on désignera à partir de maintenant également par l'abréviation BRUNAC, est utilisé sous la forme de solution hypertonique, pouvant antagoniser la collagénase cornéenne (qui comme on le sait provoque des lésions qui peuvent mener à la cécité) et désimbiber le tissu cornéen presque toujours oedémateux. 

  
Suivant l'invention, les caractéristiques de stabilité du Brunac (stabilité qui peut sans aucun doute être considérée comme exceptionnelle puisque , par exemple, dans le Martindale déjà cité on mentionne une stabilité maximale de 96 heures pour des fioles ouvertes) sont obtenues au moyen de plusieurs procédés opératoires, dont chacun a son importance propre. Ces procédés sont les suivants :
a) Au cours de la préparation de la composition, il est nécessaire d'utiliser de l'eau absolument exempte d'ions métalliques; b) l'addition d'édétate (éthylènediaminotétraacétate) de sodium et/ou de calcium s'est révélée comme étant essentielle; c) l'utilisation d'un tampon, tel que du phosphate disodique à une certaine concentration a été déterminée comme étant également très importante.

  
Ensuite, un autre facteur essentiel est le fait de travailler de façon continue sous azote au cours de la préparation des fioles (contenant le principe actif, des excipients, des stabilisants et des véhicules, comme spécifié ci-après) et des bouteilles
(contenant de l'eau distillée, des véhicules et des stabilisants). De plus, les fioles et les bouteilles sont remplies d'azote jusqu'à saturation du contenu, et elles restent sous ces conditions jusqu'au moment du mélange des deux solutions. La bonne stabilité du Brunac même après avoir réalisé ce mélange est considérée comme étant surprenante, étant donné que, bien que la stabilité de l'acétylcystéine en solution aqueuse en l'absence d'oxygène est connue, sa dégradation rapide en présence de quantités d'air, même minimes, est également connue.

  
Le but de la présente invention est de prévoir également, par conséquent, un procédé pharmaceutique et technique pour la préparation de la composition pharmaceutique du type collyre appelée Brunac. Ce procédé se caractérise par la dissolution de phosphate disodique, de bicarbonate de sodium, d'éthylènediaminotétraacétate de sodium et de chlorure de benzalconium dans de l'eau distillée stérile préalablement désoxygénée par insufflation d'azote filtré et stérile. Cette dissolution, réalisée par un barbotage d'azote constant dans la solution aqueuse, doit être totale; à la fin de la dissolution des substances susmentionnées et toujours sous un barbotage d'azote intense, on ajoute la quantité estimée d'acétylcystéine et on la fait se dissoudre également.

   A ce moment, on ajoute à la solution une certaine quantité d'eau (préalablement désoxygénée par de l'azote stérile et filtré) jusqu'à ce que l'on ait atteint le volume désiré. La solution ainsi obtenue est versée dans des fioles également sous atmosphère d'azote, et les fioles sont évidemment scellées. De même, suivant le procédé de l'invention, on prépare à côté de cela une solution dite de "dilution" obtenue à partir d'hydroxypropylméthylcellulose et de chlorure de benzalconium.

   Les deux substances sont diluées dans de l'eau distillée stérile qui a été dégazée par barbotage avec de l'azote stérile et filtré, et après la dissolution complète (obtenue par agitation dans une atmosphère d'azote constante), cette solution est amenée au volume désiré, également par addition d'eau distillée stérile préalablement dégazée par l'insufflation d'azote. Enfin, on transfert la solution dans des bouteilles pourvues d'un flacon compte-gouttes, que l'on scelle par un dispositif d'encapsulation automatique sous atmosphère d'azote. Les fioles de N-acétylcystéine ainsi obtenues jouissent d'une stabilité presque infinie en fonction du temps à une température allant jusque + 45[deg.]C. Au moment de l'utilisation, on ouvre les fioles et on ajoute leur contenu à la solution de la bouteille munie du flacon compte-goutte.

   Le mélange des deux solutions crée la solution hypertonique prête à l'utilisation et, comme on l'a déjà mentionné, cette solution reste parfaitement stable pendant au moins 30 jours si elle est conservée à des températures se situant entre + 4[deg.]C et + 8[deg.]C.

  
L'exemple suivant illustre, sans pour autant le limiter, le procédé de la présente invention. 

  
Exemple.

  
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On réalise la préparation sur place en utilisant un appareillage se conformant rigoureuseemnt aux réglementations du Ministère de la Santé.

  
a)Préparation de fioles.

  
Les composants suivants sont pesés d'une façon précise à des échelles technique et analytique :

  

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On verse approximativement 18 litres d'eau distillée stérile dans un dispositif de dissolution en acier inoxydable de 50 litres, on insuffle pendant 10 minutes de l'azote filtré stérile (filtre E.K.S. pour gaz) de manière à enlever l'air dissous dans l'eau et ensuite on ajoute le phosphate disodique, le bicarbonate de sodium, l'édétate de sodium et le chlorure de benzalconium, tout en agitant sous unbarbotage d'azote ininterrompu et intense jusqu'à ce que l'on atteigne la dissolution complète. Sans interrompre ce barbotage, on ajoute la quantité susmentionnée d'acétylcystéine, on l'agite jusqu'à la dissolution et on contrôle le pH final, qui doit se situer entre 6,6 et 7,0. Si cela s'avère nécessaire, on ajoute de petites quantités de phosphate disodique pour maintenir cet intervalle de pH.

   La solution est ensuite portée à 25 litres par l'addition d'eau distillée stérile préalablement dégazée parun barbotage à 1 'azote, et la solution résultante est ensuite agitée pendant 10 minutes sous un barbotage constant d'azote filtré et stérile. La solution ainsi obtenue est ensuite filtrée au moyen d'un filtre EKS de Seitz sous atmosphère d'azote, elle subit ensuite une filtration aseptique à travers une membrane Millipore HA stérilisante sous une pression d'azote stérile et, finalement, après un nouveau contrôle du pH (qui doit se situer entre 6,6 et 7,0), on verse la solution dans des fioles sous un flux d'azote, le dosage étant ajusté à 2,5 ml plus ou moins 0,,006 ml. Les fioles sont ensuite scellées et contrôlées de la manière usuelle.

  
b) Préparation de la solution de dilution.

  

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Ces deux composants sont pesés d'une façon précise; ensuite, on ajoute, sous azote stérile, 20 litres d'eau distillée stérile (préalablement soumise à un barbotage à l'azote stérile) aux composants précités et on agite le tout pendant quelques minutes. Après la dissolution complète, la solution est filtrée à travers une membrane poreuse, stérilisée à 100[deg.]C pendant 40 minutes et ensuite refroidie à la température ambiante. On contrôle le . pH (il doit se situer

  
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IN. Finalement, on répartit la solution dans des bouteilles de 2,5 ml stérilisées, qui sont scellées au moyen de bouchons du type flacon compte-gouttesstériles.

  
Toutes ces opérations sont réalisées sous azote stérile.

  
Des contrôles de stabilité réalisés sur les fioles préparées telles que sous a) ne révèlent aucune dégradation après
24 mois à la température ambiante, ni après 8 mois à + 45[deg.]C. Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, on obtient la solution de collyre prête à être utilisée suivant l'invention en ajoutant le contenu d'une fiole à la bouteille pourvue du flacon compte-gouttes, et on peut l'utiliser en toute sécurité pendant une période d'un mois, si celle-ci est maintenue à une température se situant entre + 4[deg.]C et + 8[deg.]C.

  
Les caractéristiques toxicologiques déjà connues de l'acétylcystéine peuvent être résumées de la façon suivante: 

  
valeurs de ED50 par la voie intraveineuse de 3800 gr/kg chez la souris albinos mâle, de 2550 mg/kg chez le rat albinos mâle:
pas d'altération des organes les plus importants au cours d'essais de toxicité chronique. A ce profil toxicologique très favorable correspond une absence de réactions allergiques sur le tissu conjonctif, la cornée et la peau de cobayes.

  
On a utilisé le collyre préparé suivant la présente invention dans 44 cas de kératopathies de natures différentes. Dans un seul cas, on a observé une sensation de brûlure intense au moment de l'instillation; dans les 43 autres cas, la tolérance locale était entre bonne et très bonne, sans aucun effet secondaire, local ou général.

  
En ce qui concerne l'activité thérapeutique, les résultats peuvent être résumés de la façon suivante :

  
Parmi 17 ulcères cornéens ou disépithélialisations d'étiologie diverse, on avait 15 cas avec de très bons résultats, 3 autres cas avec une efficacité modérée, et chez un seul patient il n'y avait pas de résultat positif.

  
Parmi 17 cas d'oedème cornéen, 12 cas ont été guéris; on a obtenu des résultats moins satisfaisants avec des oedèmes cornéens après une kératoplastie perforante et occasionnés par un contact de la nature du verre.

  
Parmi 8 cas de brûlures cornéennes provoquées par de la chaux, l'efficacité s'est révélée très bonne, avec une amélioration rapide de la cornée brûlée, un accroissement de la transparence et une réparation des lésions ulcératives.

  
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. 

REVENDICATIONS.

  
1. Solution pharmaceutique du type collyre, formée d'une solution hypertonique aqueuse de N-acétylcystéine, caractérisée par une stabilité d'au moins 30 jours sous la forme de solution diluée prête à l'utilisation, et par une stabilité d'au moins deux ans sous la forme de solution plus concentrée.

  
2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a)une solution de N-acétylcystéine relativement concentrée contenue dans des fioles et b) une solution de dilution contenue dans des bouteilles pourvues d'un flacon compte-gouttes.

  
3. Procédé de préparation de la composition pharma-

Claims (1)

1. ceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on dissout de la N-acétylcystéine dans de l'eau absolument exempte d'ions métalliques, en ce que l'on ajoute à la solution ainsi obtenue de l'éthylènediaminotétraacétate de sodium et/ou de calcium, en ce que l'on ajoute également un tampon à la solution, de manière à obtenir un pH se situant entre 6,6 et 7,0,en ce que l'on réalise sous azote toutes les opérations nécessaires à la préparation de la composition, et en ce que finalement l'on sature essentiellement d'azote jusqu'au moment du mélange des deux solutions les fioles contenant le principe actif en solution concentrée et les bouteilles contenant la solution de dilution.

   4. Solution pharmaceutique pour les yeux et son procédé de préparation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans l'exemple donné.