"Compositions pharmaceutiques à activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire et leur procédé de préparation" "Compositions pharmaceutiques à activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire et leur procédé de préparation".
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base d'acétylsalicylate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyD-
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
On connaît les caractéristiques pharmacologiques de l'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique (naproxène), qui présente des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées, accompagnées au surplus d'une tendance aux lésions gastriques qui est loin d'être négligeable. Dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.787.850, on a décrit notamment la préparation de l'acétylsalicylate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propyle (I). En faisant abstraction du fait que, dans ce document, on n'a signalé aucune
<EMI ID=3.1>
pharmaco-toxicologiques signalées sont très vagues, on a constaté que le procédé de synthèse décrit donne lieu à un rendement-très bas (non supérieur à 23%) et qu'il est extrêmement coûteux, puisqu'il exige au moins environ 4 kg d'anhydride trifluoracétique par kg de composé (I) obtenu. A tout cela, s'ajoutent les dangers de la prépara-tion et le risque écologique, qui sont liés à l'emploi de l'anhydride trifluoracétique.
Un but de la présente invention est par conséquent de prévoir un nouveau procédé très avantageux pour la préparation du composé (I), ce procédé consistant à faire réagir le chlorure de l'acide acétylsalycilique (II) avec le 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propanol-1
(III) :
<EMI ID=4.1>
La réaction entre (II) et (III) est de préférence menée dans des solvants inertes, de préférence non miscibles ou peu miscibles à l'eau, tels que des éthers, des halogénoalcanes, etc., et en présence d'accepteurs d'acidité. Pour ceux-ci, on peut employer des bases tertiaires, par exemple la pyridine, la triéthylamine et d'autres composés. La base tertiaire, qui est présente en excès peut agir elle-même comme solvant ou comme co-solvant. La tempé-rature de réaction est de préférence maintenue entre 0 et 60[deg.]C, en particulier entre 20 et 50[deg.]C. A la fin de la réaction, on lave la phase organique avec une solution aqueuse diluée d'acides minéraux, puis avec une solution aqueuse de NaHCO-, on élimine ensuite le solvant organique et on soumet le reste semi-solide à une purification grâce à une recristallisation dans de l'éther diisopropylique.
L'exemple suivant illustre encore l'invention sans pour autant la limiter.
EXEMPLE
A une solution de chlorure d'acide acétylsalycilique
(90 g), dissous dans 1 litre de dichlorométhane anhydre, on ajoute
80 g de pyridine et ensuite 97 g de 2-(6-méthoxy-naphtyl)-propanol-l dissous dans 500 ml de dichlorométhane. Durant l'addition faite sous agitation magnétique, la température s'élève jusqu'à 40-45[deg.]. Après 1 heure à cette température, on lave à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec une solution aqueuse saturée de NaHC03; on sépare la phase organique qui est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, puis on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 149 g de produit semi-solide qui, par recristallisation dans de l'éther diisopropylique, fournit 127
<EMI ID=5.1>
unitaire en CCM, soluble dans les alcools, dans le chloroforme et dans l'acétone, presque insoluble dans l'eau et dans l'éther de pétrole.
La nature du produit obtenu est confirmée par les résultats analytiques et spectroscopiques.
Analyse élémentaire
<EMI ID=6.1>
Spectre infrarouge(pâte de nujol; les valeurs des bandes d'absorption
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
des déplacements chimiques sont exprimées en6 ) :
<EMI ID=11.1>
On a constaté que le composé (I) présente une activité analgésique, une activité antipyrétique et une activité anti-inflammatoire superposables à celles du naproxène, par rapport auquel toutefois le composé (I) présente l'avantage d'une toxicité extrêmement faible et, par-dessus tout, l'avantage d'une absence de perturbations gastriques.
Les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques du composé (1), que l'on désignera ci-après, pour la facilité, par le sigle FB 721, ont été déterminées de la façon décrite ci-après. Toxicité
La toxicité par administrations particulières de FB
721 a été étudiée par rapport à celle du naproxène chez la souris et chez le rat, en administrant des doses progressivement croissantes du produit par diverses voies d'administration.
Les valeurs de toxicité DL 50 ont été déterminées suivant la méthode de Litchfield et Wilcoxon (3. Pharm. Exp.Ther.
96-99, (1949) et sont présentées par le Tableau 1 suivant.
<EMI ID=12.1>
En considérant ces résultats, il est évident que la toxicité du FB 721 est de très loin inférieure à celle du naproxène. Activité anti-inflammatoire.
Des essais ont été menés sur le rat en utilisant l'essai de l'oedème sous-plantaire provoqué par la carragénine.
Le FB 721 et, pour la comparaison, l'acide acétylsalycilique, l'ibuprofen et le naproxène, ont été administrés par voie orale
30 minutes avant la carragénine aux doses spécifiées par la suite.
Lorsque l'oedème a été provoqué, les animaux de chaque groupe sont contrôlés, toutes les 60 minutes, pendant 5 heures consécutives afin de mettre en évidence l'évolution du processus inflammatoire. Les résultats obtenus, exprimés par les volumes des pattes oedémateuses, sont présentés par le Tableau 2.
En comparant les valeurs obtenues sur les rats témoins et celles obtenues sur les rats traités au FB 721, l'excellente activité anti-inflammatoire de ce dernier apparaît, cette activité étant de peu inférieure à celle de l'ibuprofen et du naproxène utilisés àdes doses équimoléculaires, et sensiblement supérieure à celle de l'acide acétylsalycilique administré à raison de 200 mg/kg.
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Activité analgésique
On a employé le test des contorsions provoquées par la phénylquinone sur la souris; le FB 721 a été administré par voie orale à la dose de 82 mg/kg et, comme produit pharmaceutique de comparaison, on a utilisé l'acide acétylsalicylique , l'ibuprofen et le naproxène aux doses mentionnées par la suite.
Tous les produits ont été administrés 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de phénylquinone.
L'excellente activité analgésique, comparable à celle des produits pharmaceutiques de comparaison dans les conditions expérimentales adoptées, du FB 721 est démontrée par les résultats obtenus et rapportés dans le Tableau 3.
TABLEAU 3 -Activité analgésique - contorsions par phénylquinone chez la souris.
<EMI ID=15.1>
Activité antipyrétique
L'expérience a été menée sur des rats rendus hyperthermiques par de la levure de bière. Après hyperthermie générale, les rats ont été traités par voie orale avec du FB 721 et, pour la comparaison, avec de l'acide acétylsalicylique, de l'ibupro-fen et du naproxène, aux doses indiquées par la suite.
Les variations thermiques, relevées chaque heure durant les cinq heures suivant les traitements, sont rapportées dans le Tableau 4.
Dans ces conditions expérimentales, le FB 721 a montré qu'il possède une excellente activité antipyrétique, comparable à celle des produits pharmaceutiques de comparaison et, à temps égal, supérieure à celle de l'ibuprofen.
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
Activité gastralgique
Des rats maintenus à jeun pendant 18 heures ont été traités par voie orale avec du FB 721 et, pour la comparaison, avec de l'acide acétylsalicylique, de l'ibuprofen et du naproxène, aux doses mentionnées par la suite. Après 5,30 heures de traitement, les animaux ont été sacrifiéset on a procédé au prélèvement de l'estomac pour l'examen de la muqueuse gastrique. Comme cela apparaît des résultats obtenus, mentionnés dans le Tableau 5 suivant, l'activité gastralgique du FB 721, dans les conditions expérimentales adoptées, est de très loin inférieure à celle des produits pharmaceutiques de comparaison.
TABLEAU 5 - Activité gastralgique
<EMI ID=18.1>
La présente invention concerne également tous les aspects industriellement applicables liés à l'emploi du FB 721 comme agent analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire, dans la thérapie des maladies dues aux refroidissements, des symptômes de la grippe, des affections fébriles accompagnées d'une symptomatologie douloureuse. De ce fait, un aspect essentiel de l'invention est constitué par des formulations pharmaceutiques contenant des quantités prédéterminées de FB 721. Un composé de ce genre peut être administré par voie orale, par exemple sous la forme de capsules, de comprimés, de dragées, de sachets contenant des granulés pouvant être dispersés dans l'eau, ou bien par la voie rectale, sous forme de suppositoires, ou par voie topique, sous la forme de crèmes, de pommades ou de gels.
Toujours à titre d'exemple, on peut citer les formulations suivantes :
(a) comprimés, capsules ou dragées, contenant 200-400 mg d'acétylsalicate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propyle (FB 721), avec des excipients et des agents de désagrégation couramment employés. en pratique pharmaceutique;
(b) sachets à dose unique, contenant 200-400 mg de FB, 721 sous une forme granulaire;
(c)suppositoires de 400-800 mg de FB 721;
(d) crème, pommade et gel à 10-15% de FB 721.
"Pharmaceutical compositions with analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activity and their preparation process" "Pharmaceutical compositions with analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activity and their preparation process".
The present invention relates to pharmaceutical compositions based on 2- (6-methoxy-2-naphthyD- acetylsalicylate).
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
The pharmacological characteristics of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid (naproxen) are known, which has pronounced anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties, accompanied in addition by a tendency to gastric lesions which is far from negligible. In the patent of the United States of America n [deg.] 3,787,850, the preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propyl acetylsalicylate (I) has been described in particular. Leaving aside the fact that in this document, no
<EMI ID = 3.1>
pharmaco-toxicological reports are very vague, it has been found that the synthesis process described gives rise to a very low yield (not more than 23%) and that it is extremely expensive, since it requires at least about 4 kg of trifluoroacetic anhydride per kg of compound (I) obtained. To all this, there are the dangers of the preparation and the ecological risk, which are linked to the use of trifluoroacetic anhydride.
An object of the present invention is therefore to provide a new very advantageous process for the preparation of compound (I), this process consisting in reacting the chloride of acetylsalycilic acid (II) with 2- (6-methoxy- 2-naphthyl) -propanol-1
(III):
<EMI ID = 4.1>
The reaction between (II) and (III) is preferably carried out in inert solvents, preferably immiscible or little miscible with water, such as ethers, haloalkanes, etc., and in the presence of acceptors of acidity. For these, tertiary bases, for example pyridine, triethylamine and other compounds, can be used. The tertiary base, which is present in excess, can act itself as a solvent or as a co-solvent. The reaction temperature is preferably maintained between 0 and 60 [deg.] C, in particular between 20 and 50 [deg.] C. At the end of the reaction, the organic phase is washed with a dilute aqueous solution of mineral acids, then with an aqueous solution of NaHCO 3, the organic solvent is then removed and the semi-solid residue is subjected to purification by means of recrystallization from diisopropyl ether.
The following example further illustrates the invention without limiting it.
EXAMPLE
To a solution of acetylsalycilic acid chloride
(90 g), dissolved in 1 liter of anhydrous dichloromethane, is added
80 g of pyridine and then 97 g of 2- (6-methoxy-naphthyl) -propanol-1 dissolved in 500 ml of dichloromethane. During the addition made with magnetic stirring, the temperature rises to 40-45 [deg.]. After 1 hour at this temperature, washing with water, then with dilute hydrochloric acid and then with a saturated aqueous solution of NaHCO3; the organic phase is separated, which is dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 149 g of semi-solid product are obtained which, by recrystallization from diisopropyl ether, provides 127
<EMI ID = 5.1>
unitary in TLC, soluble in alcohols, in chloroform and in acetone, almost insoluble in water and in petroleum ether.
The nature of the product obtained is confirmed by the analytical and spectroscopic results.
Elementary analysis
<EMI ID = 6.1>
Infrared spectrum (nujol paste; the values of the absorption bands
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
chemical shifts are expressed in 6):
<EMI ID = 11.1>
Compound (I) has been found to have analgesic activity, antipyretic activity and anti-inflammatory activity which can be superimposed on that of naproxen, with respect to which, however, compound (I) has the advantage of extremely low toxicity and, above all, the advantage of an absence of gastric disturbances.
The toxicological and pharmacological characteristics of the compound (1), which will be designated below, for convenience, by the acronym FB 721, have been determined as described below. Toxicity
Toxicity by specific administrations of FB
721 has been studied compared to that of naproxen in mice and rats, by administering progressively increasing doses of the product by various routes of administration.
The LD 50 toxicity values were determined according to the method of Litchfield and Wilcoxon (3. Pharm. Exp.Ther.
96-99, (1949) and are presented in the following Table 1.
<EMI ID = 12.1>
Considering these results, it is obvious that the toxicity of FB 721 is far lower than that of naproxen. Anti-inflammatory activity.
Tests have been carried out in rats using the test of sub-plantar edema caused by carrageenan.
FB 721 and, for comparison, acetylsalycilic acid, ibuprofen and naproxen, were administered orally
30 minutes before the carrageenan at the doses specified later.
When the edema has been provoked, the animals in each group are checked every 60 minutes for 5 consecutive hours in order to highlight the evolution of the inflammatory process. The results obtained, expressed by the volumes of the edematous legs, are presented in Table 2.
By comparing the values obtained on the control rats and those obtained on the rats treated with FB 721, the excellent anti-inflammatory activity of the latter appears, this activity being slightly less than that of ibuprofen and naproxen used at doses equimolecular, and significantly higher than that of acetylsalycilic acid administered at a rate of 200 mg / kg.
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
Analgesic activity
The phenylquinone contortion test was used in the mouse; FB 721 was administered orally at a dose of 82 mg / kg and, as a comparison pharmaceutical product, acetylsalicylic acid, ibuprofen and naproxen were used at the doses mentioned below.
All products were administered 30 minutes before the intraperitoneal injection of phenylquinone.
The excellent analgesic activity, comparable to that of comparison pharmaceuticals under the experimental conditions adopted, of FB 721 is demonstrated by the results obtained and reported in Table 3.
TABLE 3 - Analgesic activity - contortions by phenylquinone in mice.
<EMI ID = 15.1>
Antipyretic activity
The experiment was carried out on rats made hyperthermic by brewer's yeast. After general hyperthermia, the rats were treated orally with FB 721 and, for comparison, with acetylsalicylic acid, ibupro-fen and naproxen, at the doses indicated below.
The thermal variations, recorded every hour during the five hours following the treatments, are reported in Table 4.
Under these experimental conditions, FB 721 has shown that it has an excellent antipyretic activity, comparable to that of comparison pharmaceutical products and, at the same time, superior to that of ibuprofen.
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
Gastric activity
Rats kept fasting for 18 hours were treated orally with FB 721 and, for comparison, with acetylsalicylic acid, ibuprofen and naproxen, at the doses mentioned below. After 5.30 hours of treatment, the animals were sacrificed and the stomach was removed for examination of the gastric mucosa. As appears from the results obtained, mentioned in Table 5 below, the gastric activity of FB 721, under the experimental conditions adopted, is far less than that of the pharmaceutical comparison products.
TABLE 5 - Gastric activity
<EMI ID = 18.1>
The present invention also relates to all the industrially applicable aspects linked to the use of FB 721 as an analgesic, antipyretic, anti-inflammatory agent, in the therapy of diseases due to colds, flu symptoms, febrile affections accompanied by a painful symptomatology. Therefore, an essential aspect of the invention consists of pharmaceutical formulations containing predetermined amounts of FB 721. A compound of this kind can be administered orally, for example in the form of capsules, tablets, dragees , sachets containing granules which can be dispersed in water, or rectally, in the form of suppositories, or topically, in the form of creams, ointments or gels.
Still by way of example, the following formulations can be cited:
(a) tablets, capsules or dragees, containing 200-400 mg of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propyl acetylsalicate (FB 721), with excipients and disintegrating agents commonly used. in pharmaceutical practice;
(b) single dose sachets, containing 200-400 mg of FB, 721 in granular form;
(c) suppositories of 400-800 mg of FB 721;
(d) cream, ointment and gel with 10-15% FB 721.