Compositions pharmaceutiques comprenant du chrome destinées à être utilisées dans le traitement de l'artériosclérose.
Compositions pharmaceutiques comprenant du chrome destinées à être utilisées dans le traitement de l'artériosclérose.
La présente invention concerne un procédé pour le traitement d'un état existant d'artériosclérose, un médicament pour ce traitement, ainsi que l'utilisation de certains composés pour la fabrication de ce médicament.
L'artériosclérose, c'est-à-dire le dépôt
de substances graisseuses dans les artères, est un des états médicaux les plus sérieux qui affectent actuellement l'humanité, en particulier, le monde occidental, étant donné qu'elle est fréquemment le précurseur de l'insuffisance coronaire, cérébrale
ou rénale, ainsi que des accidents mortels qui en résultent.
Ce problème a été abordé en suivant de nombreuses voies ; par exemple, on a suggéré de traiter la maladie préventivement par une réduction de la teneur en graisse et, en particulier, en cholestérol de la nourriture, par la pratique d'exercices plus fréquents, etc.
Au cours des dernières années, on a manifesté un intérêt dans la recherche de la fonction des oligoéléments dans le corps humain. Dans le contexte de la présente invention, on peut se référer, par exemple, à des articles tels que "Effects of Oral Chromium Supplementation on the Abnormal Glucose Tolerance
of Elderly Human Subjects", Metabolism, 17(2):114-
125 (1968) et "Chromium Deficiency as a Factor in Atherosclerosis", J. Chron. Dis., 23: 123-42 (1970).
Dans le dernier article dont la publication est très répandue, il est souligné, entre autres,
que l'incidence de l'artériosclérose est plus importante dans les pays occidentaux que partout ailleurs dans le monde et que ce phénomène pourrait être en relation avec l'élimination importante de la teneur
en chrome du sucre non raffiné suite au procédé de raffinage. Cet article rapporte également que, chez une proportion de patients ayant reçus des doses de CrIII à l'échelle des milligrammes, la teneur en cholestérol du sang était réduite. Cet article ne suggère pas qu'il pourrait être possible de traiter un état existant d'artériosclérose avec des composés de Cr III; en revanche, il conclut que l'évidence de la carence en chrome comme cause d'artériosclérose chez l'être humain, est indirecte.
Le fait qu'il n'existe aucune corrélation évidente entre l'activité de Cr III et du chrome dans d'autres états de valence, peut être démontré d'après des études récentes effectuées sur le composé de Cr VI, à savoir le chromate de potassium. C'est ainsi qu'il a été constaté que ce dernier composé avait
pour effet de faire régresser les plaques artériosclérotiques dues au cholestérol chez les lapins �Abraham et al., Am. J. Clin. Nutr. 33: 2294 (1980) J, cependant que l'on n'a pas considéré que l'abaissement de la teneur en cholestérol du sérum suite à l'action du même composé était statistiquement significatif
<EMI ID=1.1>
D'après ces études, il pourrait également apparaître qu'un abaissement significatif de la teneur en cholestérol du sérum par le même composé ne dépend pas nécessairement de l'aptitude d'un composé particulier à provoquer une régression des plaques.
De façon surprenante, on a à présent constaté que le chrome trivalent non seulement provoquait une régression des plaques artériosclérotiques chez des animaux expérimentaux, mais qu'il était à cet égard sensiblement plus actif que le chrome hexavalent sous forme de chromate de potassium.
En se basant vraisemblablement sur le fait notoire que le raffinage du sucre a pour effet d'épuiser la teneur en chrome, dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.914.410, on décrit une composition de sucrose ou de glucose contenant des quantités minimes d'un sel de Cr III, de façon à fournir (en particulier) 0,5 à 5 parties par million en poids d'ions Cr III. Le produit est un supplément de nourriture qui est sensé réduire ou prévenir les effets d'une carence en Cr III, en particulier, sur l'artériosclérose et/ou l'apparition du diabète chez l'être adulte. Ce brevet ne présente aucune preuve évidente qu'un tel supplément de nourriture empêche réellement l'apparition de ces maladies, pas plus qu'il n'envisage la possibilité d'un effet curatif du produit mentionné. Même en ce qui concerne le but mentionné qui est de prévenir les effets d'une carence en Cr
III, ce brevet ne suggère aucun taux d'administration approprié du produit.
La présente invention ne concerne pas principalement la prévention de l'artériosclérose qui constitue, de loin, la plus grande partie de la technique antérieure en cause, mais plutôt le traitement ultérieur d'un état existant d'artériosclérose.
Suivant l'invention, on utilise un composé de chrome trivalent pour la fabrication d'un médicament destiné à une application thérapeutique dans
le traitement d'un état existant d'artériosclérose.
Suivant un aspect de l'invention, on envisage l'utilisation d'un tel médicament, plus particulièrement, à une dose quotidienne minimum d'environ 0,15 mg de Cr III, calculé sur le métal. Bien qu'il pourrait être généralement avantageux d'utiliser une dose quotidienne se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 10 mg de Cr III, en particulier, une dose se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 0,33 mg, la seule limite supérieure de la
dose d'administration quotidienne pourrait être le facteur sécurité, si bien que l'invention envisage l'utilisation d'un dosage quotidien allant, par exemple, jusqu'à environ 100 mg de Cr III.
En outre, suivant la présente invention,
on prévoit un procédé pour le traitement de l'artériosclérose chez les mammifères, ce procédé consistant
à administrer, aux mammifères chez lesquels existe
un état d'artériosclérose, un médicament comprenant
un ou plusieurs composés de chrome trivalent, en une quantité d'au moins environ 0,15 mg de Cr III par
jour, puis maintenir ce traitement pendant une période au moins suffisante pour noter une amélioration dans l'état artériosclérotique du mammifère.
Tout au long de la présente spécification
et des revendications ci-après, lorsqu'on se réfère
à des quantités particulières de Cr III, il s'agit
de la quantité de chrome trivalent calculée en métal libre.
Suivant le procédé de l'invention, on traite un état existant d'artériosclérose chez les mammifères en administrant, à ces derniers, un médicament compre-nant un ou plusieurs composés de chrome trivalent, plus particulièrement, en une quantité d'au moins environ 0,15 mg de Cr III par jour, puis en maintenant ce traitement au moins jusqu'à ce que l'on note une amélioration dans l'état artériosclérotique du mammifère. De préférence, le traitement suivant le procédé de l'invention est maintenu jusqu'à ce qu'un état artériosclérotique du mammifère ne puisse être diagnostiqué. Après cette diagnose, le traitement avec un ou plusieurs composés de chrome trivalent
est avantageusement poursuivi afin de prévenir la réapparition d'un état artériosclérotique.
Par l'expression "mammifère", on entend
à la fois les animaux et les êtres humains. Toutefois, le dosage quotidien minimum préféré, ainsi que les autres dosages mentionnés ici se rapportent au traitement des êtres humains. Evidemment, il rentre parfaitement dans les compétences de l'homme de métier d'adapter ces dosages au traitement des mammifères autres que les êtres humains en les augmentant ou
en les réduisant en fonction du poids du corps des mammifères non humains à traiter, ainsi qu'en fonction d'autres facteurs bien connus dans le domaine de la science vétérinaire. La présente invention englobe
le traitement des mammifères non humains en utilisant ces dosages adaptés.
En ce qui concerne le ou les composés particuliers de chrome trivalent (Cr III) devant être utilisés suivant l'invention, il est évident qu'il sera nécessaire d'utiliser un ou des composés de ce type qui contiennent un anion pharmacologiquement acceptable. Sous réserve de cette condition, on peut utiliser n'importe quels sels de Cr III d'acides organiques ou minéraux.
Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner les sels d'acides carboxyliques tels que l'acide acétique ou l'acide citrique. Le sel actuellement préféré d'un acide minéral est le chlorure,
par exemple, sous la forme de chlorure de Cr III à
6 molécules d'eau. On peut également utiliser, dans
le procédé de l'invention, des complexes de Cr III, par exemple, le complexe d'hexaurée-chlorure de Cr III.
Il est préférable de formuler le médicament comprenant un composé de Cr III sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un support, un diluant ou un autre adjuvant pharmaceutiquement acceptable,
en particulier, une telle composition pharmaceutique sous une forme de dosage unitaire. C'est ainsi que les compositions peuvent se présenter sous la forme
de suspensions, de solutions ou d'émulsions, tandis qu'elles peuvent contenir des véhicules aqueux ou huileux, ainsi que des agents de mise en suspension,
de stabilisation et/ou de dispersion.
Le médicament peut être sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, par exemple, des comprimés ou des capsules. Il peut également être formulé pour une administration par voie parentérale, par exemple, en ampoulessous une forme de dosage unitaire, ou dans des récipients pour doses multiples avec adjonction d'un agent de conservation. En variante, on peut envisager une reconstitution d'un ou de plusieurs composés de Cr III en poudre en vue d'une administration par injection en utilisant
(par exemple) de l'eau stérile exempte de pyrogènes. Une autre variante encore consiste à formuler le médicament sous une forme appropriée pour une administration par voie rectale, par exemple, sous forme de suppositoires, lesquels peuvent dès lors contenir des bases habituelles telles que le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
En outre, le médicament peut être sous
forme d'un dépôt (qui semble constituer une nouvelle forme d'administration de Cr III en soi) et qui, de préférence, libère, dans le corps du mammifère, au moins environ 0,15 mg de Cr III sur une certaine période. On comprendra que les compositions pharmaceutiques, y compris sous les formes de dosages unitaires et de dépôts décrites ici, peuvent être préparées
en mélangeant initialement les ingrédients actifs
avec des supports, des diluants ou d'autres adjuvants appropriés, ce mélange étant suivi d'un façonnage,
d'un enrobage, etc., ainsi qu'il apparaîtra à l'homme de métier spécialisé dans la technique pharmaceutique.
La quantité administrée de Cr III sous la forme du ou de ses composés peut varier dans un large intervalle. On comprendra que, lors de la détermination d'un dosage quotidien approprié, il convient
de tenir compte de plusieurs facteurs. Par exemple, pour atteindre une concentration sanguine qui, chez
les animaux expérimentaux, inverse un état artériosclérotique, on a constaté que la quantité minimum de
Cr III devant être administrée par voie orale à un patient était d'environ 0,15 mg minimum par jour et pouvait atteindre, par exemple, environ 10 mg par jour ; un dosage quotidien approprié se situe, de préférence, dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ 0,33 mg de Cr III. D'autre part, il est connu que
le corps d'un animal et, en particulier, le corps humain présente une haute tolérance vis-à-vis du chrome, si bien que, dans la pratique, on peut envisager l'utilisation d'une quantité atteignant de nombreuses fois le dosage quotidien minimum, par exemple, une quantité pouvant même atteindre environ 100 mg de Cr III par
r jour, sous forme d'un ou plusieurs de ses composés. Un autre facteur sera évidemment l'état, les exigences et le niveau de tolérance individuel au chrome d'un patient (ou d'un animal) particulier à traiter. Sous réserve de la prise en considération de tous
ces facteurs pertinents, le médicament pourrait être administré à un dosage quotidien de Cr III sous forme combinée se situant dans l'intervalle d'environ 10
à environ 90 mg, ou dans les intervalles plus étroits d'environ 20 à environ 80 mg, d'environ 30 à environ
70 mg, d'environ 40 à environ 60 mg ou, plus particulièrement, dans l'intervalle d'environ 45 à environ
55 mg.
Bien que ces dosages quotidiens de Cr III puissent être divisés en plusieurs doses à administrer (à titre d'exemple) 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour,
ce mode d'administration ne semble généralement pas nécessaire compte tenu de la haute tolérance générale vis-à-vis du chrome, ainsi que de la nécessité d'administrer dans tous les cas le traitement pendant
une certaine période. Dès lors, des dosages individuels du médicament, de préférence, sous forme de doses unitaires, peuvent contenir, par exemple, environ 0,15 à environ 100 mg de Cr III sous forme combinée, avantageusement environ 0,15 à environ 10 mg, par exemple, environ 0,15 à environ 0,33 mg. Toutefois, on envisage également la possibilité d'utiliser des dosages quotidiens se situant dans des intervalles plus élevés d'environ 10 à environ 90 mg, d'environ
20 à environ 80 mg, d'environ 30 à environ 70 mg, d'environ 40 à environ 60 mg ou, plus particulièrement, dans l'intervalle d'environ 45 à environ 55
mg de Cr III sous forme combinée.
De même, suivant la présente invention,
on utilise un composé de chrome trivalent pour la fabrication d'un médicament destiné à une application thérapeutique dans le traitement d'un état existant d'artériosclérose, le traitement lui-même étant mis
en oeuvre comme décrit ci-dessus en détail.
De plus, un médicament destiné à être utilisé dans le traitement d'un état existant d'artériosclérose et comprenant un ou plusieurs composés de chrome trivalent comme décrit ci-dessus, constitue
un autre aspect de l'invention.
Dans la mesure des connaissances du Demandeur et compte tenu du fait que le chrome est considéré comme un oligo-élément dans le corps humain, on n'a pas proposé jusqu'à présent d'administrer des dosages unitaires contenant du Cr III sous forme d'un ou de plusieurs de ses composés, soit plus d'environ 20
mg de Cr III. En conséquence, suivant un autre aspect de l'invention, on prévoit également, en soi, des compositions pharmaceutiques du type décrit ci-dessus, sous la forme de dosages unitaires de Cr III en une quantité supérieure à environ 20 mg, cette quantité pouvant atteindre environ 100 mg, par exemple, entre environ 30 et environ 90 mg, notamment entre environ
40 et environ 80 mg ou entre environ 50 et 70 mg,
plus particulièrement, entre environ 55 et 65 mg de
Cr III.
EXPERIENCE
On décrira à présent une étude relative
à l'effet exercé par le chlorure de Cr III chez les lapins. On a sacrifié initialement deux lapins parmi un ensemble de 35 unités en vue d'établir des valeurs normales (groupe 0), les 33 lapins restants étant nourris avec un régime normal plus 1% de cholestérol pendant 75 jours, après quoi on a sacrifié cinq autres animaux afin d'établir des valeurs de base (groupe 1). On a réparti les 28 lapins restants en six groupes
C
(groupes 2-7). Le groupe 2 a reçu des injections quotidiennes d'eau, le groupe 3 a reçu des injections quotidiennes de Cr VI sous forme de chromate de potassium, tandis que les groupes 4-7 ont reçu des injections quotidiennes de chlorure de Cr III à six molécules d'eau en différentes doses se situant dans l'intervalle de 1 à 20 microgrammes, pendant 4,5 mois. Les résultats illustrés dans le tableau ci-après indiquent que le Cr III sous forme de son chlorure
(à 6 molécules d'eau) entraîne une réduction du poids aortique de 40-50%, une réduction du cholestérol aortique d'environ 50% et une réduction de la surface de la plaque aortique de 50%.
Comme on peut le constater d'après le tableau, le Cr III sous forme du chlorure à 6 molécules d'eau (19,5% Cr) est beaucoup plus puissant que le
Cr VI sous forme de chromate de potassium (26,8% Cr), lorsqu'on compare des doses quotidiennes égales
(20 mcg) de ces composés.
Aucune toxicité n'a été mise en évidence.
Le gain de poids était identique dans tous les groupes, y compris les témoins. Des essais ont démontré que les fonctions hépatique et rénale restaient normales et aucune anomalie macroscopique n'a été décelée à l'autopsie.
TABLEAU
<EMI ID=2.1>
* Les lapins du groupe 3 ont reçu des injections
de chromate de potassium dans la quantité indiquée, tandis que les groupes 4-7 ont reçu des injections de chlorure de chrome III à 6 molécules d'eau dans les quantités indiquées.
** p généralement < 0,01 ou < 0,02 ;
+ p généralement < 0,001.
Dans l'expérience ci-dessus, les teneurs en chrome du sang ont été mesurées chez tous les animaux, si bien que l'on savait à quel taux sanguin minimum (résultant de l'injection de 1 microgramme
de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau), le chrome donnait lieu à une régression de l'artériosclérose chez les lapins. On a constaté que, chez les animaux recevant 1 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau, les taux du sérum passaient de 1 à 1,7 partie par billion et restaient constants après les_-quelques premiers jours. Les lapins ayant reçu 10 ou 20 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau présentaient des taux sanguins semblables.
Une expérience pratiquée sur trois volontaires humains montre que, pour atteindre des taux sanguins semblables chez les êtres humains, il faut administrer, par voie orale, 0,84 à 1,68 mg de chlorure de Cr III à 6 moléculesd'eau, ce qui suggère, pour l'être humain, un dosage quotidien minimum d'environ 0,15 mg de Cr III sous forme combinée ; il est à noter que 1,68 mg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau contient 0,328 mg de chrome.
Dans l'expérience pratiquée sur les volontaires humains, 250 mcg de chlorure de Cr III à 6 molécules d'eau ont été administrés quotidiennement mais, après trois jours, aucun accroissement significatif des teneurs en chrome du sang n'a été observé. Avec une dose quotidienne de 0,5 mg de chlorure de
Cr III à 6 molécules d'eau, les teneurs en chrome
du sérum ont augmenté d'environ 40% dans les trois jours et elles sont restées constantes pendant les quatre jours restants de l'essai. On n'a observé aucun effet secondaire.
L'homme de métier comprendra que de nombreuses modifications peuvent être apportées aux formes
de réalisation particulières décrites ici. En conséquence, l'invention n'est pas limitée par ces formes de réalisation, son cadre étant défini uniquement
par les revendications ci-après.
REVENDICATIONS
1. Médicament destiné à être utilisé dans
le traitement d'un état existant d'artériosclérose,
ce médicament comprenant au moins un composé de chrome trivalent, la quantité de Cr III dans le médicament
se situant dans l'intervalle d'environ 0,15 à environ
100 mg.
Pharmaceutical compositions comprising chromium for use in the treatment of arteriosclerosis.
Pharmaceutical compositions comprising chromium for use in the treatment of arteriosclerosis.
The present invention relates to a method for the treatment of an existing condition of arteriosclerosis, a medicament for this treatment, as well as the use of certain compounds for the manufacture of this medicament.
Arteriosclerosis, i.e. deposition
of fatty substances in the arteries, is one of the most serious medical conditions which currently affect humanity, in particular, the Western world, since it is frequently the precursor of coronary insufficiency, cerebral
or kidney, and resulting fatal accidents.
This problem has been approached in many ways; for example, it has been suggested to treat the disease preventively by reducing the fat and, in particular, cholesterol content in food, by practicing more frequent exercises, etc.
In recent years there has been interest in researching the function of trace elements in the human body. In the context of the present invention, reference may be made, for example, to articles such as "Effects of Oral Chromium Supplementation on the Abnormal Glucose Tolerance
of Elderly Human Subjects ", Metabolism, 17 (2): 114-
125 (1968) and "Chromium Deficiency as a Factor in Atherosclerosis", J. Chron. Dis., 23: 123-42 (1970).
In the last article, the publication of which is very widespread, it is underlined, inter alia,
that the incidence of arteriosclerosis is higher in western countries than anywhere else in the world and that this phenomenon could be related to the significant elimination of the content
in chromium from unrefined sugar following the refining process. This article also reports that, in a proportion of patients who received CrIII doses on a milligram scale, the blood cholesterol content was reduced. This article does not suggest that it may be possible to treat an existing condition of arteriosclerosis with Cr III compounds; however, it concludes that the evidence for chromium deficiency as a cause of arteriosclerosis in humans is indirect.
The fact that there is no obvious correlation between the activity of Cr III and chromium in other valence states, can be demonstrated from recent studies carried out on the compound of Cr VI, namely the chromate potassium. Thus it was found that the latter compound had
the effect of causing arteriosclerotic plaques due to cholesterol to regress in rabbits Abraham Abraham et al., Am. J. Clin. Nutr. 33: 2294 (1980) J, however that the lowering of serum cholesterol content following the action of the same compound was not considered to be statistically significant
<EMI ID = 1.1>
According to these studies, it could also appear that a significant reduction in the serum cholesterol content by the same compound does not necessarily depend on the ability of a particular compound to cause a regression of plaques.
Surprisingly, it has now been found that trivalent chromium not only causes regression of arteriosclerotic plaques in experimental animals, but that it is significantly more active in this regard than hexavalent chromium in the form of potassium chromate.
Presumably based on the well-known fact that the refining of sugar has the effect of depleting the chromium content, in United States patent n [deg.] 3,914,410, a composition of sucrose or glucose is described. containing minimal amounts of a Cr III salt, so as to provide (in particular) 0.5 to 5 parts per million by weight of Cr III ions. The product is a food supplement which is supposed to reduce or prevent the effects of a Cr III deficiency, in particular, on arteriosclerosis and / or the onset of diabetes in adults. This patent does not present any obvious proof that such a food supplement really prevents the appearance of these diseases, any more than it envisages the possibility of a curative effect of the mentioned product. Even with regard to the mentioned goal which is to prevent the effects of Cr deficiency
III, this patent does not suggest an appropriate rate of administration of the product.
The present invention does not primarily relate to the prevention of arteriosclerosis which by far constitutes most of the prior art in issue, but rather the subsequent treatment of an existing condition of arteriosclerosis.
According to the invention, a trivalent chromium compound is used for the manufacture of a medicament intended for a therapeutic application in
treatment of an existing condition of arteriosclerosis.
According to one aspect of the invention, the use of such a drug is envisaged, more particularly, at a minimum daily dose of approximately 0.15 mg of Cr III, calculated on the metal. Although it may be generally advantageous to use a daily dose in the range of about 0.15 to about 10 mg Cr III, in particular, a dose in the range of about 0, 15 to about 0.33 mg, the only upper limit of the
daily administration dose could be the safety factor, so that the invention contemplates the use of a daily dosage ranging, for example, up to about 100 mg of Cr III.
Furthermore, according to the present invention,
a method is provided for the treatment of arteriosclerosis in mammals, this method consisting
to be administered to mammals in which there is
a condition of arteriosclerosis, a drug comprising
one or more trivalent chromium compounds, in an amount of at least about 0.15 mg of Cr III per
day, then maintain this treatment for a period at least sufficient to note an improvement in the arteriosclerotic state of the mammal.
Throughout this specification
and the claims below, when reference is made
at particular quantities of Cr III, these are
the amount of trivalent chromium calculated as free metal.
According to the method of the invention, an existing state of arteriosclerosis in mammals is treated by administering to the latter a medicament comprising one or more trivalent chromium compounds, more particularly, in an amount of at least approximately 0.15 mg Cr III per day, then maintaining this treatment at least until there is an improvement in the arteriosclerotic state of the mammal. Preferably, treatment according to the method of the invention is maintained until an arteriosclerotic condition of the mammal cannot be diagnosed. After this diagnosis, treatment with one or more trivalent chromium compounds
is advantageously continued in order to prevent the recurrence of an arteriosclerotic state.
By the expression "mammal" is meant
both animals and humans. However, the preferred minimum daily dosage, as well as the other dosages mentioned here relate to the treatment of humans. Obviously, it is perfectly within the skills of a person skilled in the art to adapt these dosages to the treatment of mammals other than human beings by increasing or
by reducing them as a function of the body weight of the non-human mammals to be treated, as well as according to other factors well known in the field of veterinary science. The present invention encompasses
the treatment of non-human mammals using these suitable dosages.
As regards the particular compound or compounds of trivalent chromium (Cr III) to be used according to the invention, it is obvious that it will be necessary to use one or more compounds of this type which contain a pharmacologically acceptable anion. Subject to this condition, any Cr III salts of organic or mineral acids can be used.
As salts of organic acids, there may be mentioned the salts of carboxylic acids such as acetic acid or citric acid. The currently preferred salt of a mineral acid is chloride,
for example, in the form of Cr III chloride to
6 molecules of water. We can also use, in
the method of the invention, Cr III complexes, for example, the hexaurea-Cr III chloride complex.
It is preferable to formulate the medicament comprising a Cr III compound in the form of a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or other adjuvant,
in particular, such a pharmaceutical composition in a unit dosage form. This is how the compositions can be presented in the form
suspensions, solutions or emulsions, while they may contain aqueous or oily vehicles, as well as suspending agents,
stabilization and / or dispersion.
The medicament may be in a form suitable for oral administration, for example, tablets or capsules. It can also be formulated for parenteral administration, for example, in ampoule in a unit dosage form, or in multi-dose containers with the addition of a preservative. Alternatively, a reconstitution of one or more powdered Cr III compounds may be considered for administration by injection using
(for example) sterile water free of pyrogens. Yet another variant is to formulate the medicament in a form suitable for rectal administration, for example, in the form of suppositories, which may therefore contain usual bases such as cocoa butter or other glycerides.
In addition, the drug may be under
form of a deposit (which seems to constitute a new form of administration of Cr III per se) and which, preferably, releases, in the mammalian body, at least about 0.15 mg of Cr III over a certain period. It will be understood that the pharmaceutical compositions, including in the forms of unit dosages and deposits described here, can be prepared
by initially mixing the active ingredients
with supports, diluents or other suitable adjuvants, this mixture being followed by shaping,
of a coating, etc., as will be apparent to a person skilled in the art of pharmaceutical technology.
The amount of Cr III administered in the form of the compound (s) can vary over a wide range. It will be understood that, when determining an appropriate daily dosage, it is advisable
to take into account several factors. For example, to reach a blood level which, in
experimental animals, reverses an arteriosclerotic state, it was found that the minimum amount of
Cr III to be administered orally to a patient was approximately 0.15 mg minimum per day and could reach, for example, approximately 10 mg per day; an appropriate daily dosage is preferably in the range of about 0.15 to about 0.33 mg Cr III. On the other hand, it is known that
the body of an animal and, in particular, the human body has a high tolerance towards chromium, so that, in practice, one can envisage the use of an amount reaching many times the dosage minimum daily, for example, up to about 100 mg of Cr III per day
r day, in the form of one or more of its compounds. Another factor will obviously be the state, requirements and level of individual chromium tolerance of a particular patient (or animal) to be treated. Subject to the consideration of all
these relevant factors, the drug could be administered at a daily dosage of Cr III in combined form in the range of about 10
at about 90 mg, or in narrower intervals from about 20 to about 80 mg, from about 30 to about
70 mg, from about 40 to about 60 mg or, more particularly, in the range from about 45 to about
55 mg.
Although these daily dosages of Cr III can be divided into several doses to be administered (for example) 2, 3, 4, 5 or 6 times a day,
this mode of administration does not generally seem necessary taking into account the general high tolerance towards chromium, as well as the need to administer in all cases the treatment during
a certain period. Therefore, individual dosages of the drug, preferably in the form of unit doses, may contain, for example, about 0.15 to about 100 mg of Cr III in combined form, preferably about 0.15 to about 10 mg, per example, about 0.15 to about 0.33 mg. However, consideration is also being given to the possibility of using daily dosages in the higher ranges of about 10 to about 90 mg, from about
20 to about 80 mg, about 30 to about 70 mg, about 40 to about 60 mg or, more particularly, in the range of about 45 to about 55
mg Cr III in combined form.
Similarly, according to the present invention,
a trivalent chromium compound is used for the manufacture of a medicament intended for a therapeutic application in the treatment of an existing state of arteriosclerosis, the treatment itself being put
implemented as described above in detail.
In addition, a medicament for use in the treatment of an existing condition of arteriosclerosis and comprising one or more trivalent chromium compounds as described above, constitutes
another aspect of the invention.
To the extent of the Applicant's knowledge and taking into account the fact that chromium is considered as a trace element in the human body, it has not hitherto been proposed to administer unit dosages containing Cr III in the form of '' one or more of its compounds, i.e. more than about 20
mg of Cr III. Consequently, according to another aspect of the invention, pharmaceutical compositions of the type described above are also provided per se, in the form of unit dosages of Cr III in an amount greater than approximately 20 mg, this quantity possibly reach about 100 mg, for example, between about 30 and about 90 mg, especially between about
40 and about 80 mg or between about 50 and 70 mg,
more particularly, between approximately 55 and 65 mg of
Cr III.
EXPERIENCE
We will now describe a relative study
the effect of Cr III chloride in rabbits. Two rabbits were initially sacrificed from a pool of 35 units to establish normal values (group 0), the remaining 33 rabbits being fed a normal diet plus 1% cholesterol for 75 days, after which five were sacrificed other animals to establish baseline values (group 1). We divided the remaining 28 rabbits into six groups
VS
(groups 2-7). Group 2 received daily injections of water, Group 3 received daily injections of Cr VI as potassium chromate, while Groups 4-7 received daily injections of six-molecule Cr III chloride of water in different doses in the range of 1 to 20 micrograms, for 4.5 months. The results illustrated in the table below indicate that Cr III in the form of its chloride
(to 6 molecules of water) leads to a reduction in aortic weight of 40-50%, a reduction in aortic cholesterol of about 50% and a reduction in the surface of the aortic plate by 50%.
As can be seen from the table, Cr III in the form of chloride with 6 molecules of water (19.5% Cr) is much more powerful than
Cr VI as potassium chromate (26.8% Cr) when comparing equal daily doses
(20 mcg) of these compounds.
No toxicity has been demonstrated.
Weight gain was identical in all groups, including controls. Tests have shown that liver and kidney function remain normal and no gross abnormalities were detected at autopsy.
BOARD
<EMI ID = 2.1>
* Group 3 rabbits received injections
of potassium chromate in the quantity indicated, while groups 4-7 received injections of chromium chloride III to 6 molecules of water in the quantities indicated.
** p generally <0.01 or <0.02;
+ p generally <0.001.
In the above experiment, the chromium contents of the blood were measured in all the animals, so that it was known at what minimum blood level (resulting from the injection of 1 microgram
chloride of Cr III to 6 molecules of water), chromium gave a regression of arteriosclerosis in rabbits. It was found that in animals receiving 1 mcg of Cr III chloride to 6 molecules of water, serum levels increased from 1 to 1.7 parts per trillion and remained constant after the first few days. Rabbits given 10 or 20 mcg of Cr III chloride to 6 molecules of water had similar blood levels.
An experiment carried out on three human volunteers shows that, to reach similar blood levels in humans, it is necessary to administer, orally, 0.84 to 1.68 mg of Cr III chloride to 6 molecules of water, which suggests, for humans, a minimum daily dosage of approximately 0.15 mg of Cr III in combined form; it should be noted that 1.68 mg of Cr III chloride in 6 molecules of water contains 0.328 mg of chromium.
In the experiment carried out on human volunteers, 250 mcg of Cr III chloride with 6 molecules of water was administered daily but, after three days, no significant increase in the chromium contents of the blood was observed. With a daily dose of 0.5 mg chloride
Cr III with 6 water molecules, chromium contents
serum increased by about 40% in the three days and remained constant for the remaining four days of the trial. No side effects were observed.
Those skilled in the art will understand that many modifications can be made to the shapes.
of specific embodiments described here. Consequently, the invention is not limited by these embodiments, its scope being defined only
by the claims below.
CLAIMS
1. Medicines intended for use in
treatment of an existing condition of arteriosclerosis,
this drug comprising at least one trivalent chromium compound, the amount of Cr III in the drug
in the range of about 0.15 to about
100 mg.