BG100113A

BG100113A - Течна лекарствена форма за локално приложение на база авермектин

Info

Publication number: BG100113A
Application number: BG100113A
Authority: BG
Inventors: Hoo-Kyun Choi; James Williams
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 1996-04-30
Also published as: BR9406594A; NO954506D0; EP0697814B1; AU5938398A; EP0697814A1; IL109534A0; LV13220B; KR0169559B1; NO313811B1; FI955403L; PT697814E; WO1994026113A3; FI117371B; BG63376B1; HUT74308A; PL311637A1; DK0697814T3; CA2161703A1; JP3001113B2; TW264386B

Abstract

Лекарствената форма се използва за унищожаване наекто- и ендопаразити при животните, по-специално на Chorioptes, бълхи и кърлежи. Чрез приложението й се осигурява нулев карантинен период за консумация на мляко от лактиращи животни. Концентрацията на активното вещество в млякото на тези животни е под допустимата концентрация при консумация на млякото от хора. Лекарствената форма съдържа от 0,005 до 10% тегловни или обемни авермектин, от 40 до 100% об. глицериден носител, в даден случай от 1 до 60% об. органичен разтворител, и по желание антиоксидант 0,005-1% тегл./об. антиоксиданти. По-специално глицеридният носител е избран от групата на пропилен дикаприлат/дикапрат или каприлов/капринов триглицерид, разтворителят е избран от групата на цетеарил октаноат, изопропил миристат, глицерол формал, Tween-80 или пропиленгликол, а антиоксидантът- от групата на нормален пропилфталат, бутилиран хидроксианизол, бутилиран хидрокситолуол или монотиоглицерол. Активната субстанция в лекарствената форма представлява 4''-ацетиламино-4''-деоксиавермектин В1.

Description

Серията авермекгинови съединения са мощни антихелминтици и противопаразитни средства срещу вътрешни и външни паразити. Eciесιвеният продукт авермектин е описан в U.S. 4 310 519 па AlbertSchonberg el al., и 22,23 дихидроавермекшновже сьединения са описа! in в Chabala et al, IJS. 4 199 509. Приложението на авермсктиновигс съединения става през yciaia, паренстрашю или външно

При това обаче, обичайнше формулировки за външно npiiiit' сепне не остнуряваг приемлива ефективност срещу екгонаразити, по специално срещу Chorioptes, бълхи и кърлежи. Често тези формулировки не са с достатъчно дълга ефективност. Живоιни;е отново се напада т οι бълхи, кърлежи и други подобни след ι реч пране с гореспоменатите формулировки, след като се върнат в сре/ет п която има бълхи. Други формулировки за външно приложение от понастоящем «л/·· ·*· ··· '·* ··* лостъпнн лекарствени средства не показва' ефективност срещу ендонаразиги, каго сърцевидни червей и нематоди.

Известно е в индустрията за производство на средства за домашните животни, че продължително освобождаване на инсектицид се посипа чрез инкорпорирането му в полимерна система. При това, обичайните формулировки па база полимери се основават па изпаряването па активното съединение, което означава, че този тип система не може да се използва за неизпаряващи се лекарствени сродства Виж USnaierniT с No 3 852 416 и 4 172 904. Освен това, обичайниι е формулировки на използваните понастоящем медицински с.редги·:·! спец ттрипожениею па активното вещество изискват период ог няколко седмици преди да може да се използва млякото от лактиращите живо ι ни за консумация от хора.

Кратко описание па изобретението

Изобретението се отнася до течливи единични дозировъчни форми- па авермемин за външно приложение, които «ефективно унн111О'!.пнг!1 както ектонаразиги, по-специално Choriopl’K;, бьнхи и кърпежи, така и ендопаразити, по-специално сърцевидни червей и негжион|| при животи като ιоведа, свине и (.и. за ιΐί.-του ii.khiелен пертшщ от време до пълни четири седмици, както и нри домашни животни, като котки и кучета. Неочаквано, при външно приложение на προ т Н1Ч л изрази гни ι е средства във формулировката cbinacuo изебрр|о;|ието, не е необходимо при млекодайните животни да се изчаква преди да може да се консумира млякото от третираните животни формулировките се приготовляват при използването на разтворители като вода, алкохоли, например етанол, метанол, изопронанол и друти подобни, нропилентликопови естери, тлицериди или тяхтти производни каго носители • · « ' ..*3·*· ··· ··· ·· ··*

В допълнение към авермектиновата съставка и раз|порнтеля, формулировки! е могат да съдържат един полимер каго ПОПИПН111.|1111иропидон Лекарството се свързва към кожата ο помощта на полимер, който остава върху повърхноспа на кожата след приложението и изпаряването на разтворителите. Предмет на настоящето изобретение е посягане на ефективния та по отношение на такива екгопаразити и ендопаразити. Друг предмет на изобратанието е описването на авермекгиновите съединения, които могат да се използват във формулировката. Предмет на изобретението е също да се постигне поддържане на копнеш радия на активното вещеяво в мляко го на намиращи животни под допустимата, което оси1урява нулев период от време па изчакване (карантинен период) преди консумирането му οι хора. Предмет на изобретението е също яка nocinraneio на продължителна ефективност срещу бълхи, кърлежи и сърцевидни червей. Допълнителни цели ще станат очевидни след прочитане на следващо ι о от 1исание.

Описание на изобретението

Изобретението се отнася до формулировка за външно приложение съдържаща един глицерид, гликол или негово производно и анермектиново съединение, която бе открито, че ефективно елиминира както ектопаразшите, така и ендопаразитите. формулировката може да съдържа евентуално в допълнение към глицерида, гликола или неговото произволно и авермектин и антиоксидат като ВПА, ВНТ и подобни, джанки _КП(0 Кродамоп CAP, глицерол формал, Туин 80 и пощУ-ни, смес ог разтворители от вода и/или разтворители с относително висок парен няттн.к като етанол, меганон, изопропанол и подобни и полимерно веще-нво като гтопивинил пиролидон, поливинил алкохол и други

I 1ОД.1?'·'! !| I.

• · ·«4· • ·

Авермектиповите съединения използвани във формулировките съгласно изобретението имат следната обща формула:

в която прекъснатата линия означава единична или двойна връзка в позиция 22,/23,

R, означава водород или хидроксилна група при условие че R₁npiv'bcina само когато прекъснатата линия означава единична връзка;

-^и _г означава алкил съдържащ от 1 до б въглеродни атома или НЛКН1ИН съдържащ υι 3 до 6 вь1лерода или циклоалкил съдържащ υι 3 до 8 ни породим ягомм;

ΐ!ι означава хидрокси, мсчокси или-NUH,, къдсю Н<, означава волирол или нисш алкил:

Η_ζ означава водород, хидрокси група или нисш алкил и

П.! е водород, хидрокси трупа, поли С_{( (i} алкокси или

'3

.. ...............

’· която R,_; означава хндокси, амино, моно г-ин ди C_HiaiiKiuiatunio или C_Ui аикапоиламино.

I орминът „нисш алкил“ използван в настоящето описание, ο ιιοΗ.υ .ι алкиловн групи с прави или разклонени вери1и съдържащи οι I до 5 лъшеродни атома. Примери на такива алкилови 11туши са точил, (чнл. пропил, изопропил, бутил, вюр. бутил, пешил и друю тлобни

1орминьт „нисш алкалоид включва алканоинови групи съдържащи до ηθι въглеродни атома и могат да бъдат с права или разклонена верга. Примери на такива алканоилови групи са формил, апешп. нропспил, бутирил, валернл и подобни.

lopMuiibi „xaiioien включва флуор, хлор, бром и йод

Терминът „полиалкокси включва метоксиметокси, 2м е ι о кс 11 е ι о кс и, (2- м е ι о кси е ι о кси) -м е ι о кс и, [2- (2-м е ι о кси е ι о кси)ртокои|мргокси и други подобни

Сродна група от природни продукти, също приложима в nacioHiueio naoGpeienne, е известна като милбемицини. Милбемицините имаг същата макроцикленна прьстенна структура като авермектините, по ii’iMai заместители в позиция 13 (Щ = водород) и има! метилов или етилов радикал в позиция 25 (В_? = метил или етил вместо изопропил или сек бутип, какю е при авермектините). Милбемнцините и условията на ферментация използвани при получаването им са описани в U.S.патент No 3 450 300. Ьпизко сродните 13-деоксиявермектин агникони се получават чрез химическа модификация на природните агзермектини и са описани в US naiein No 4 Ι/З 571.

Предпочитаното изпълнение (Е1) на настоящето изобретение е течлнва единична дозировъчна форма за външно приложение съдържаща |пицерид. гликол или негово производно каю наежел и авермег.гиново съединение, която бе намерено че ефективно елиминира както октопаразиιи, по-специално Chorioptes, така и ендопаршжи, каю при това поддържа концентрацията на активното съединение н млякото • · · „ . , · ·* ·· · . ф · · *·· · · » * · · *; ;

Ч. ..·· ··· ··· ·· ··· и

на дойните ж.нвопит под допустимата концентрация и осигурява пулел период ог време па изчакване преди млякото да може да се консумира or xopaia, спец външно приложение на ендектоцидите (допустима ко||цон1рац1тя в млякото за 4 ацениламино 4 дсоксиавермектн В I (L : 653 648) за нулев период на изчакване е 48 нг/мл).

i llocwiennie са олеилов алкохол, пропилея гликол и неговите

I естери, като пропилея дикаприлат/дикапрат, пропилен гликол лаурат и ; дру|и подобни, гликолови естери като диетилентликол мопоегилов етер, » диешленгликоп монобутилов етер, етиленгликол диетилов етер и подобни и глицерини като РГ G 6 каприлов/капров григлицерид, каприпол/кяпров дигпицерид сукцинаг, полигликолизирани 1лицериди и други подобни, за предпочитане пропилен каприлат/капрат или KHiipH.iioi/Kaiipai рпицерид, който е дос1ьпен под гьр1онскше марки Миглиоп 810, 812, 818, 829 и 840, Софтиген и Лабрасол®. (/) в пропилен πιικίΐιη шлгн/дикапраг и PEG 6 каприлов/капров тригицериди показва смес ή два компонента в съотношение 65 - 80/15 - 30.

I орните носители придават на формулировкаia добра проникваемост на активното съединение дори при ниски н'Mnepaiypn.

Предпочитаните авермектинови съединения за Е1 имат следната структурна формула:

п която прекъснатата линия означава единична щнж R| е водород; It, е изонронил или сек.-бугил; R₆ означава хидроксилна ί руна, амино, моно- или ди С_{) В} алкиламино или С₎₆ алканоиламиио групи; В₇ означава водород, хидроксилна група или нисш алкил.

Примери на предпочитани съединения за настоящата Е I

(|.·ο| )мунировка са.

кого авермектин ΒΙ;

4 кето авермектин В2;

4 кею 22,23-дихидро авермектит

4- кею -22,23 дихидро авермектит

4- деокси 4 амино авермектин ΒΙ;

- деокси4' амино авермектин В2;

деокси 4 амино 22,23 дихидро авермектин ВI;

деокси 4 амино 22,23 дихидро авермекшн В2, 4- деокси-4''-ацетиламино авермектин ΒΙ;

деокси 4 ацетиламино авермектин В2;

деокси 4''-ацетипамино-22,23-дихидро авермектин ΒΙ;

деокси 4-аце1ипамино-22,23 дихидро авермектин В2;

деокси 4 димешламино авермектин В1;

• · ·

- -....... : ·...

^: :

Ff’· .......

4“ деокси-4“ диметиламино авермектин В?;

деокси-4димегиламино-22,23-дихидро авермекти! ι Bl;

деокси-4-днме!илами!ю 22,23 дихидро авермектгп i i A деокси 4-р хлоро беизинсулфониламино - 22,23 дихидро авермектин В1:

4· деокси 4“-р-хлоро беизинсулфониламино - 22,23 - дихидро авермеюин В2;

4- деокси 4 (2 мегилбензинсулфониламино) - 22,23 - дихидро авермектин В1;

4- деокси-4-(2'Ме1Илбензинсулфониламино) - 22,23 - дихидро авермекитн I32 „Ь съединенията, тези с 25 изо пропилова група, не е иеобдолимо да се отеля! οι сьслвептого „а съединение с 25-в.гор.бутнгюпа група и съединенията обикновено се изолират като смеси от двете производни, състоящи се от поне 80 % от втор. бутилово съединение и не повече от 20 % от изо-пропилового съединение. Така с означените с „а съединения като Bia, Ala и други подобни, в настоящето изобретение трябва да се подразбира, че в тях се съдържа и известно количество от съответното „Ь съединение. Алтернативно, това предегопяпе на смеси понякога се извършва като се отнася до В1 или В2 съединенияга или като се разделя „а съединеннен’ ог „Ь“ сирпппонпрго с наклонена черга (/), както е Rla/Blh, В2а/В2Ь и т н. Осш н това, продукнпе от синтетичните преработки, като рацомизиране или <ίиIM--ίчиира1 io, преработки известни на специалисти!е ршклещи в гази u'..e:jui, Moiai да бьдаг смес ог стереоизомсри. IВ шюциално, сн'р:е>пзамериш ι· 13 ia и 23 ia позиции Morai да бъдат орш-ширани или в или в β положение, представляващи групи разположени под или роснекяивгю над общата плоскост на молекулата. Във вести случай, и при други позиции в молекулата, както а- така и р-конфгиурлциите се ΒΚΐιιο'ΐΒπι в обхвата на изобретението.

• · • · · · ·* ·· · ····« · • · * ♦ е · ·· *J|·· ··· ^в·· ·· ··· '3 авермек!иновиге формулировки за външно приложение не е било възможно да се получи формулировка, която да осигури приемлива οψοκι пенест срещу ектопаразити, по специално Chorioploc Освен голи, понастоящем доо впише формулировки за външно приложение не О( hi уряняι нулев карантинен период за млякото при ιн >ιηι.ίιηγια на ендошоциди, с което се изключва възможността за използвано па такива съединения при лактиралщ животни.

Предимства на формулировката за външно гтрило кшше чрез изливане Е'1 от настоящето изобретение е, че осигурява на животите още1-1нш1о лечение и защита срещу ендогтаразити и ектопаразити, поспециално ChorioptcG, като в същото време поддържа концентрация на аинвншо BoiiicuiHo в млякото на намиращито животи под .и?lyt.:ιимаιа К<Η Пι(Ί 11 ρ.ΊЧ,НЯ ЗЯ КОНСуМАЦИЯ ОТ ХОра. ДОПЪЛНИТРЛНО преДИМС ! В<) ПЯ ТОВА пзобрсο’ΐιπο е, че формулировката не е запалпма, не се измива лесно от дъжд, добре се разпределя при студено време и добре се нанася с uni |Я(- |о-!щем досл тя 1ниге дозиращи устойсгва.

ΓΊ може да съдържа авермекгиново съединение и ijiukojiob или глицериден носител като единствени съставки. Най-общо формулировката се приготвя за да нанесе сигурно и ефективно количество от 0.005 до 10 % тегловно от авермектиновон» юединение, по-добро οι ο οI до 5 тегловни процента. Пршщючша се формулировката да съдържа около 0.5 % авермскгип. При предпочитан дозиращ обем от около 5 мл за ipeinpaiie на 50 кг животинско ieuio, формулировката съдържа ог около 1.0 до 50 мг авермекгиново съединение за мл разтвор. Гликоповият или гпицеридният носител се прибавя към формулировката от около 40 до 100 % (q. s. о/об

При пай предпочитаното изпълнение на формулировката Е1, тя съдържа в допълнение към нткола, итицерида или ιηχηηιθ производни и ярррмякгиновою съединение, и антиоксидант, като пропил галаг, ВНА (6ynvmpaii хидрокси анизол), ВИТ (бутилиран хидроксн голуен) монснисн ницерол и други подобни, за предпочитан ВИТ. Αιιηϊ·ни ндян1иго обикновено се прибавят към формулировкаιа в коиичесчва от 0.(.)05 до 10 % (т/о). Също могат да сс използва! и други добавки каю КрО1амол CAP, 1лицерол формал, Туин 80 пропилен 1ликол 11 IK nidi'ii ц-ι Гизи ΒΟΙΙΙΡΗ1 RA обикнОВРЦО СС ПрибАВЯТ КЪМ формуПИрОВКА ΓΠ в Mi I or до 60 % от обема на гликоловия или глицеридсн носител, за !1|)енно·пипне до 40 % οι обема на носителя.

ΕΙ се получава чрез разтваряне на авермектиновото съединение в приблизително 50 100 % от предвидения обем от гореспоменатите носи!ечи и след това нагпасяне на обема до 100 % чрез прибавяне на цялия обем οι носителя или добавка!а. Антиоксидантът и добавката MOiai да се смеся! с гореспоменатите носители преди поставянето на авермеиинп или мотат да се прибавят накрая.

Следващите примери се дават за да може изпълнението на Е1 подобре да се изясни, без да има за цел ограничаването на изобретението.

11ример зя Е1 съгласно изобретението

Формупнровкию на изобретението зависяг οι κοιικροιιιοιο авермешшово съединение и οι лечението. Авермекгиньт се |.>a3iваря в приблизително 50 % от гликоловия или глицеридсн ноеш шт След ра.ивАрянего евентуално се прибавят ангиоксиданта и/или добавката и обема се nainacn до 100% с остатъчния обем от гликоловия. или ! пнцериден носител.. Разтворът се бърка до хомогенизиране. OGhkiпlix’iio, бъркането при тайна температура (15 ;С) е дос1н1ьчно, но при необходимосч може да се затопли до 50” С.

ащшс състави от настоящето изобретение се форму

при (ч-.iecBAiie на всички компонент, както е описано но-юре. без ic да

СП ( ;> 1 ' ;Н| !' iniciiiii.i • · • ·

Cbciao 1
Ί ацегиламино 1 дсоксиалсрмск1ин Bl		0.5 % I/O
Bl IT		0.01 % г/0
кродлмоп CAI·¹		ΙΟΙ) % о/о
Miiithioji 840 (q s )	до	100.0 % о/о
Съсшв II
4 ai iei hj 1амипо-4“-деоксиавермектин Bl		0.5 % ι/ο
RHI		0 01 % г/о
Мипгиол 840 (q.s.)	до	100 0 % о/о
Състав III
4 “ аце i hj iaMHi io 4 деоксиавсрмекти)1 B l		0.5 55 г/о
Nil		о.о 1 % ι/ο
l Ьопропил мнрисгат		10 0 % о/о
Mi.iiιιιitjii 840 (q s.)	до	100.0 % ()/θ
Ci.cian IV
4' ацегиламшio 4“ деоксиавермеюин Bl		0 5 % ι/ο
l\| Ч-1ЛЦРТИН		50 0 % О/О
Miinnioii 840 (q.s.)	до	100.0 % о/о
Chcian V
4 аце i ni iamhi i< >-4} юоксиавермек гин В1		0.5 % г/о
Co<\|>ihihh 707		t)i).U % о/о
Мшлиол 840		05.0 % О/О
IМанол (qт>)	до	100.0 % о/о

'17 <'ьснш VI

I anei пламти ю 4“ деоксиавсрмекгин 31 ί ΌφΓΗΙθΗ /6/

Н.чHiporiaiiofi (cj.a.)

I/O bO Ο % O/O

Д0

<>/ ,- Q (a.cian VII

4-ацегиламино-4-деоксиавермектин Bl 0.5 % t/o

Bl IT 0.01 %t/o

Лопапол DB (q.n.) до looo?6o/o

Кродамол CAP е търговска смес от изопропил миришат, цегилов UKiaiioai и шеарилов OKiaiioai, а Дованол DB е 1ьрювско ί ιπι-ίΜοι lonai те та диргипенгпикопбутипов етер

I I Пример II

Данните по долу дават представа за концеш родия га на авермек1ин (ιιι/мл) мляко при лакшращи крави след външно приложение на някой от юрните формулировки и че концентрацията на авсрмектин в млякото се поддържа под 48 нг/мл, която е допустимата за нулево изчакване преди консумация.

• · • ·> · ·

4“ ацежламипо 4' деоксиавермектин Bl приложен външно концентранил (нг/мл) в мляко на намиращи крави

Оиш А: Мшлиол 840 / ВНТ / .500 мк/кг дни след третирането

ЖИВО II10 $	0	1	ί.	Ο	4	5	6	*7 /
т/ 5950	0.0	1.5	5.0	6.4	9.5	8.7	8.1	6.3
593!	0.0	6.0	23.2	13.2	7.1	4.2	2.5	1.7
5932	0.0	3.4	4.8	3.4	3.1	2.0	1.6	3.4
гп ^п ° ОМчН)	0.0	5.6	15.5	9.6	8.5	4.5	3.7	3.1
сред! io	......0.0	4.1	Ϊ2.1'	8.1 ~	7.1	..... 4.9	' 4.0	3.6
стил. η i !·' 1 1		.....2.1	8.9	4 1	2.8	2.8	2.9	ί.9~

|<тнд О1кл. --- cian/iapiHO (лкионение

Опит В: Триацетин / Миглиол 840 (50/50)/500 μκγ/κι дни след третирането

’[11'01'1Q	0	1	ο <_	3	4	5		7
5U4C	0 0	1 2	2.9	4.0	5.0	4.7	4 i	2 9
5919	0.0	Ο ₇<... /	13.3	11.4	8.6	5.3	·- X	η ο C . Ο
5929	0 0	1.3	2.8	4.1	5.8	5.7	4 2	3.0
5928	0.0	4.9	14.6	0.4	5.4	3.1	2.9	1.4
средно	0.0	2.5	8.4	7.2	6.2	4.7	2 8	2.5
Cl · ΤΙ 1Д.			6.4	3.8	1.6	1.1	1.0	0.8
οικιι

••ТЛ

Оиш С: Соф|иген 767 / мшлиол 840 (70/30)500 mki/ю дни след третирането

жиланю	0	1	f-.	3	4	5	.........G............-
‘»9'18	0.0	1.1	4.5	6.4	6.6	7.1	5.4	3.8
5930	0.0	1.4	3 8	3.9	5.8	9.0	7.6	4.9
'412 ;	0 0	? 1	6.0	7 0	7.6	5.5	4 6	3 7
ί,( V ' А \ - -.7 kJ' i	0.0	1.9	47	10.0	15.0	o o W.vJ	4.9	O
q р >	0.0	1.8	4.8	7.0	8.8	7.5	5 6	'> Г)
* ι ¹¹ q ι ι ι i< ι ι		0.7	0.9	3/9	4.2	1.5	' 4	Ci. 7

Опиг D: Миг диод / Кродамол CAP (90/10) - 500 mki/cj дни след rpei иранего

*· ι i¹·'¹ 1 HO	0	1	2	3	4	5	b	7
сана	0.0	2.1	4 8	6 8	7.6	5.7	5.4	3.8
6? П^r'	0.0	7.3	7.1	6.1	4.8	o 5 o, u	2 7	o o /„. kJ
63 i'¹	0.0	10.0	10.6	7.8	5.4	2.9	1 9	1.7
6386	0.0	2 7	6.0	6.0	5.8	4.1	5.4	5.2
63 / 1	0.0	5 2	9.7	8.7	9 8	4.8	2.9	2.5
6382	0 0	7 7	15 5	11.8	87	4 7	3.3 '	........2.3......
средно	0.0	5.8 ~	9 0	7.9	7.0	4.3	3.6	3.0
(ЧЯНД		3.1	3.9	Г) o	2.0	1.0	15	1.3 '
откл.

Опиι Γί: Мигпион / Кродамол CAP (90/10) 250 мкг/кг дни след ι pei иранею

жилото	0	I	2 '	3	4	5	I)	/

6389	0 0	1.2	2 ₇	2 8	2 6	1.9	1.7	14
6381	0.0	1.0	16	1.8	2.8	2.5	2.6	2.0
6380	0.0	2.8	5.5	4.4	3.5	2.0	ί .5	......0.0
6378	0.0	2.4	4.8	4.0	2.9	1.6	1.1	0.0
Ьо /1)	0.0	I 8	4.2	•1.3	4.3	3.1	2.4	1.9
6388	0 0	0 0	1 3,	17	2 8	2.3	2 0	19
epf ·ιιι ιο	ο o	1.5	3.4	3.2	3 2	2.2	1.9	1.2
Cl ИНД.		I.O	1.7	1.2	0.6	0.5	0.6	1.0
Ol I’JI.

Опит F: Триацетин / Миглиол 840 (50/50)/500 мкг/кг дни след третирането

Kin- л ho Ji	.....^ΰ.......	....... . — 1	2	3	4	5	o	ί
Г t · ' V ) ’ I 1	0 0	1.4	6.8	6.9	4.3	3.4	' : .- , .) ¹	^гл ^f t ί _ . C._
111'	0.0	2 1	10.8	13 8	5.7	5.6		1.8
(4 η 11 i i· J	0.0	1.8	8.8	10.4	5.0 ·	4.5	.Hi	9 p <-· v
‘HI! HI		0 c	2 8	4.9	1.0	1.6	И '· '!	0 3
Ο»ι· π

Опит G: IPA / Софтиген 767 (40/60)500 мкг/кг дни след ipeinpaneio

животно	()	1	2	3	4	⁵ s	6	7
>!
5У84	0.0	u.0	......0.0	...........0.6	0.C.......	0./	i.u	... _
В¹ i ·<0	0.0	0.5	0.8	1.6	1.3	o o ·-· -	' * ‘ J	' ) o il.. . o
50 a ϊ	0.0	0 0	........0.5	0.9	3.1	η o 6.o	4.6	5.0
	0.0	0 0	2 0	3.8	3.8	3.5	o p	1.6
Ср( ΊΙΗΟ	0.0	- 0 0.......	0 8	.....1.7	....... 2.2	3.4	2.5	2.8
c ι a ι щ.		0.0	0.9	1.5......	1.5	2.3	1.5	1.6
1 1 OITJI. I......... _....................

Забележка: Пробите с 4-ацетиламино-4“-деоксиг1кермекгин BI кондсш ракии равни или по ниски от 0.4 нт/мл се означаван каю 0 нг/мл;

II Пример III

Ohmiw за ефективност по отношение на Chenoplen и ключови епдопаразиш се провеждат за да се оценят някои от горните формулировки. За всеки от опитите за ефеюивност по отношение на Clieiioptes, четри говеда се заразяват с Cherioptes b< >vis в ден 1, а ι реч прането се извършва τι 'ден 0. При опитите за преценка ефек1ивносгга спрямо епдопаразити, животите се заразяват с (>csopliago3lanium, Trichuris и Dictiocaulus 17, I и 7 дни преди ipcmpaiie с формулировката. Резулташте са дадени по-долу.

• · · • « « · ·· ·· ·· • · * · ♦• r » · ·····* ’··’ ·|7.........

Брой на Cherioptes

No Οποί 1	ден -1	ден 7	ден 14 югрегирана	ден 21 когпролс	ден 27 1	ден 35
112 15	32	3	0	10	0	0
Н208	..........6	19	15	3	............ 4	Ϊ7
N220	708	5024	2546	601 а	114776	6835
j 1233	511	Г>~>Г и 1 О	1430	889а	14326	1339 .....
опи ί 2	4 ня 4’	деокси в	Уйлиог! 84	0/Крадямо1	CAI 7KI11	при 500
			мкг/кг
11.5-1	22	i	79	2	0	0
11223	17	0	0	0	0	0
N234	2018	1007	895	“ ~ 0а	Об	θ
Η 2 30	378	265	2	5а	Об	150
ОПИ1 3	4 а	а 4“ деокси в Миглио	л 840/ВНТ	при 500 мкг/кг
11226 ......	182	3.....	0	1	0	0
11218	н о	0	0	0	~......0	0
11228	1644	650	16	().'>	06	0
N231	боо Ш О kJ	OUQ	603 .....’	......133а	.......896	5

я ден 20 ден 28

4“ аа 4 деокси = 4 ацетиламино-4-деокси авермекгин BI • ·

И“ an Г деокстт преброяване на ικ'μ.ίιοιηί··

Общия брой се базира на 10 %’ равни час .и

(Преброяване io	на Diclyocaulus	са цялостни нреорош	ЗТНИЯ)
?КИВ()\| ни	Ос во pi lag oct	Ocsophagoct	Irichunc зрр.	1 b_r 0 · - 1 /1% 1 у'	ί) cl U1U L
/·	зрр възраст ни	spp. L 4	възрастни		pp.
Опи1 1		негретирана	контрола
247/	0	ο.........	......~..........20 ...... ”		3
23 74	50	w ..........-.....	’......о.........”		ο.......
2269 41	0 240	0 . 0	50 80		ί7 14
Oiihi 2	4 на 4 д	еокси н Мишиот	ι 840 Кродамол	CAI7BIII
	(Of	%/(\| В7Ю%/0.01	%) при 500 мкт/кт
24-56	0	0	0		0
24 / 8	0	.............о........	................0		0
.....5	0	0	~......~....... 0 ~~ ~........~		0
2251	......... 0	0	...........0		0
< >11111 3	4'	-аа-4“ деокси в	Миглиол 840 ВН	1Т
	(0.5 %/q.s./0.0l %) при 500 мкг/кг
2510	0	0	0		0
ги г;о /' oJo	ό.......	0	0		0
40	0	0.........	0 ............		0
2258	0	0	0		0
Οτιιιτ i	Г аа 4	деокси в Миши	ол 840 7Лаурош	ИТ\( Я i/i ι	1!
	(0!	-> %/q.s./10%/0.01	%) при 500 мкг/кг
2528	0	0	ϋ		0 -
24 4 a	0	0	0		0
44	0	0	0		0
2203	0	0	0		0

• *

I')

Друго предпочитано изпълнение (I '’) на настояща та формулировка е сьтоав съдържащ смес от разтворители като вода и/или разтворшепи е оптоситепно висок парен натиск, като метнел, еганол, полимерно вещество като ιтоливипил пиролидон, поливинил алкохол, целулозни производни каю метилмелулоза, етопцелулоза, клрбоксиметипцепуттоая и хидроксиегипцепулозя и други тюдобни. Найiipemi(>4!iian е поливинил! тиролидона (МТ от около 20 000 до 65 000, за предпочитане около 45 000), кожни или протеинови производни от косми като хидролизиран пшеничен протеин, хидролизиран животински протеин, желатинови производни, колагенови производни и подобни, х и л р <) а 11 к е) χ о лни р а з ι r о р и м и с ъ ιι οι ι и м е р и н а то а к рил а ι и /ϊ р е т. октилпропенамид съполимер и подобни, и катионни кваторперни аминони соли и подобни, за които бе намерено че продължава! ефективността пя формулировката до пълни четири седмици. Полимерните вощотова спомагат за задържане по дълто на лекарството върху кожата след изпаряването на pasiворителиιе. Оставащия аверме!ои|| и полимер не променят вида на животинските косми върху кожата п авермектинът се освобождава чрез дифузия и/ишт ерозия на I Н И И i i 0 · I Ч

Предпочитаните авермектинови съединения за Е2 имат следната струг турна формула:

• · ϊ

в която R₍, R? и R₃ имат значенията посочени по юре и R₄означава водород, хидроксилна или полиалкокси група, а прекъснатата линия показва единична или двойна връзка в позиция 22,23, при условие,че ГП> е хидроксилна трупа само котато ιтрекъсттаιаιа линия

Примери на предпочитани изобретение са:

съединения за настоящето

4-кето авермектин R1;

•Г-кето авермектин В2;

кетό- 2'2,23 дихидро авермектин

В1;

кого 22,23 дихидро авермектин

4-деокси-4-амино авермектин I

В2;

,ίΐ/χψι н 4 деокси· 4

ЛМ11Н0 авермектин

R2;

амит ю 22,23 дихидро ат ίοι иттамит ю авермок т ит ι авермектин В1;

ΒΙ;

деокси-4'Чацетиламино авермектин ) leoKcn-4 at (ет имамино 22,23 дихидро л.еокси 4ацет иламино 22,23-дихидро деокси 4 диметиламино авермектин

В2;

авермектин авермектин • * • · ·

-деокси 4-димегилами1 ю 4 деокси 4 димен иламино .

авермектин

22,23 дихидро

4“· деокси 4“-диметиламино 22,23-дихидро

4“ деокси 4 р хлоробензснсулфониламино авермектин BI;

132;

авермектин В1, авермектин В2;

22,23 дихидро деокси 4-р хлоробензенсулфониламино 22,23-дихидро 13-0|(2 мстоксистокси)метил] авермектин В1 агликон (по-нататък означен като 13 0 MEM AVM);

деокси 4 (2 -метилбензенсулфониламино) авермектин ВI;

деокси 4 (2 метилбензенсулфо! 1иламино) авермектин В2;

опи U (мегоксимртип) 22.23-дихидро авермектин BI агликон (по нататък означаван като 13 0M0M-AVM).

11ай-11|.)ед|1очи1ано10 съединение е 22,23-дихидро-13-О-[(2мрюк< иР1океи)мегип] авермектин BI (по-нататък означен с 13-0-МЕМAVM).

Във формулировките на авермектин за външно приложение не е г.1]1Г! възможно да се получи формулировка, която осигурява отлична продължителна ефективност срещу ектопаразити, по.специално бълхи и кърпежи. Освен това, понастоящем достъпните формулировки за външно прттлохкение не осигуряват падежна защита срещу ендонаразит и, по щ|щтна<1но срещу сърцевидни червей и немаюди.

формулировката на настоящето ивобржгиип длвл предимствата на течпивага единична дозиропъчпа фщжп е която еф<ж| ИВ110 да се третира тщпга срещу ендонаразиги (ноцнипно бълхи, кърлежи, краста, телени червей.

кжариди и

(. Ьр1Н 'В11Д| ти червеи. Допълнително предимство ни настоящето изобречоние е, че формулировката не се премества лесно живоинне, лесно се разпръсква и може да се нанася и при ниски

ТОМ! |ррд гури • « • « 'iV · · ··· ·*· · · · · · и изпълнението на настоящето изобретение може да съдържа аве|)мектинового съединение, алкохол, вода и полимер като единствени съславки формулировка тя най-общо се приготовлява така, че с нея да ся нрнножи авермектин от около 0.005 гот ловно до около 30 % от общия свсющ за нредночигоне οι 0.1 до 10 % тегловно и най нрсщничи1ано ί.ΐ ίΐιπ> ь % гнпювно от активното вещество. I1редночитана до а οι 0.5 до 50 mi/κι се прилага с формулировката при обем от 0.05 до 4.0 мл/кг ι еж ν не. гогпо. Полимерът присъства в състава на недгоящспо ΗχοΡρύίθΗΗθ в количество от порядъка на 0 % до 20 % т/о и за iipennc'iniaiie οι около 0.5 до 10 % т/о or теглото на общия пьотав и до 05 7. in) обем от алкохол, като се долее до 100 % с вода.

11ред11очига1Юто изпълнение на Е2 съдържа освен полимер, апксхси, вода и авермек!иниво съединение, още и до: in ши ι елни съставки като антиокснканти и гликол, гпидеридн, гликолопн етери и на тяхни производни. Аптиоксидаптите обикновено се прибавят към формулировка!а в копичесгва от порядъка на 0.005 до 1.0 % ρπή и мотат да предгчавляваг пропил галат, ВНА (бутилиран хидрокснанизол), ВНТ (бунтлиран хидрокситолуен), монотиоглицерол и други подобни, като се предпочита Bl IT формулировката се приготовлява като с-ч разтвори янермек1иноно!о съединение в предвиденото количество аикохоп. След говя янгооксидянгьт и едно от полимерните вещества изброени по-горе се разтварят в сместа от алкохол/авермектин. След това обемът се наглася до 100 % чрез прибавяне на останалото количество вода, като при това разтворът се бърка до пълно хомогенизиране. Друга възможност е или ВНТ или полимерът, или двата да се прибавят преди да се постави авермек1инового съединение.

Следващите примери дават по· ясна представя за Е2 uni ibiiHri иieiu на ri3o6peienneio, без при гова да ιο οι рани· ъп<и.

Примери за 12 съгласно изобретението • ·

Използваните Е2 формулировки на изобретението жзвис^ят от конкретого авермектиново съединение и от приложението. За да се изпита ефективността на Е2 формулировките срещу бълхи и кърлежи, се получават следните сьстави:

Състав VIII
Ш ) Ml м AVM		0 3 % I/O
нопипинип пиролидон		5.0 % ι/ο
К\|)емофор 1311-40		1.0 % I/O
Дпчно.цон (дона1уриран) ei анон		40.0 % о/о
Соф\|итен 767		20.0 % о/о
Вола (q.s.)	до	100.0 % о/о

Състав IX
13 О MEM AVM		0.3 % т/о
поливинил пиролидон		5.0 % т/о
Безводен (денатуриран) етанол		75.0 % о/о
Вода (q.s.)	ДО	100.0 % о/о
Bl I I		0.01 % I/O
Състав X
I3-O-MPM-AVM		5.0 % т'о
НОНИБИНИЛ пиролидон		5.0 % т/о
Безводен (денатуриран) етанол		90.0 % о/о
Водя (q s.)	ДО	100.0 % о/о
ВИТ		0.01 % ι/ο
Състав XI
i - Q-MEM-AVM		0.6 % но
110.1 Н1ВИ111111 пиронидон		5.0 % ι/ο
Безводен (денатуриран) етанол		75.0 % о/о

б°,ця (q s.)

Ri ll амин Е

100.0 % о/о

0.02 % о/о

Състав XII 13 O-MEM-AVM
%	хидролизиран пшеничен протеин Безводен (депатуриран) етанол Бода ((\| s ) Би ι амин Е	ДО
	СЪСКШ ХШ 13 О MEM AVM 1 j (· It 1 ί'Ί ί 1
	’ ’ 'If’.J* I Бежоде! ι (де1 laiypupan) oral юл Бода (q.s.) Riлампи E	до

0.6 % 1/и

3.0 % т/о

90.0 % О/о

100.0 % о/о

0.02 % О/О

0.6 % ι/о

2.0 % т/о

90.0 % о/о

100.0 % О/О

0.02 % о/о

Състав XIV (J Ml M AVM

11'ШНВИННЛ ниролидон

Безводен етанол

Бода (q.s.) до

Р.нгамин I

Mill ЛИОН

Състав XV

13-0 MEM-AVM ак|иinarn/rpei ок. ιилпрогюнамид съполимер поливинл ниролидон

Безводен етанол

0.6 % т/о

5.0 % т/о

80.0 % о/о

100.0 % о/о

0.02 % о/о

5 % о/о

0.6 % т/о

1.0 % т/о

2.0 % т/о

80.0 % о/о ! (/I ’·) до 100.0 % οΛ’

Г-И1лмин Ε 0.02 % ·

Софтиген 767 е търговско наименование за PEG 6 кап|ίι.ικhiipaioR тицерид, Кремафор RH-40 е горговско наимононниио за смес οι П1ицпро1| полиетилен и гликол оштос старал и Етоцол о търговско наименование за етилцелулоза.

Съставът X се прилага външно на много места, обикновено на 2 до 6 точки на равни разстояния между задна!а част на и врата и н1ав-на до опашката на нападнаio io от бълхи куче. Извършва се преброяване на живиιе паразити върху кучето като се реши козината през определен интервал от време. Наблюдаваните убити бълхи и вариращото количество от 13-О-МЕМ AVM са дадени в таблица 1 гюдопу, като б(.) кучета са разпределени в четири опитни трупи. Кучетата са заразени и I00 ι.падни, възрастни бълхи по време означено със стрелка надолу ( 4 ), което е равно на три дни преди провеждане на преброяването па бьлхше. Тренирането се извършва в ден нулев. На ι;τ()ΐ!Ηπ;τ 2 са дадени резушанпе от подобен оптн показващ рфекшшюстта на състав съдържащ Ι3 О MEM AVM (означен 2 МЕМ) в различни свързващи вешес1ва при борба с кърлежи.

Настоялата формулировка може да се прилага външно върху топлокрьдни животи за да остпури дългосрочно действащо лечение и заштпа по отношение на епдопаразити и ектопаразити, било локално на месното на нападението или върху повече места, обик1кчстно 2 до 6 точки (многоточково приложение) по гърба на домашни животи като говеда, овце, котки, кучета и подобни.

·> · ·

Таблица 1

Рфемивност на 13 0-МЕМ AVM във свързващо в-щесшо съдържащо 90 % о/о безводен еганоп, 5 % о/о PVP е МГ около 45 000 0.01% т/о Bi l l и до 100% вода ореш?/ ш лит (Clenocephalides felis) в опит 13979 и

Ml ГД

ί ’><ΐί шап г	кон 1 ро- да	10 мт/кг	15 мт/кг	20 mi/ш	25 Mi/кг
	Брой на третираните кучета
опи! 13979	6	6	6	6	6 .......
еппг 13981 ____________. _______ _________________	........6	6	.........6.......	....... 6 ...... _1	’ 6
Ьрой на преброени!е бълхи (% намаление в сравнение с контрола! а)
ден 1 1
опит 130 70	66 3	71 Т	..... 64 1	65.2	70 2
опи! 13981	80,4	80.5	си 1 U7. . 1	81.0	0 9 Г UU.U
средно	73.0	/6 0	/2.5	/2./	/6.6
ден 0 третиране
ден 3
опит 13979	78.9	15	0.0	0.6	0.7
опи! 13981	75.0	..... 1.7......	3.8	0.9	Е 2
средно	/6,9	1.6	1.2	0.8	0.9
		(97.9 %}	(98.4	(99.0 %)	(98.9 %)
гкч ί -13 Т
ден 16
iii и ii К’О7О	1015	14 0	4 1	0 5-	0 3
-'Ил 13981	85.6	5.3	4.8	0.3	0.1
¹ 1 -едно	93.2	8.7	4.5	0.4	0.2
		(90. 7%)	(95.2 %}	(99.5%)	(99.8%)

• <· • · ·

Вариаш	κοιιιρο-	10 мг/кг	15 М( /кг	ри μι/κι	25 MI/KI
	да
ден ;ό 1
ДС! 1 -<?3 онш 13979	86 5	14.9	7.9	1.2	Ϊ.0
опит 13981	80.9	8.6	4.0	”4.1 '	1.4
средно	83.7	1 1.3	5.6	2.4	1.2
		(86.5%)	(93.3%)	(97.2%)	(98.5%)
ден 30 i
ДС11 33
οι и.н 13979	85.0	39.8.......	18.2	5.2	2.9
οι in ί 13981	86.0	48.4	5.0	26.2	3.3
средно	85.6	43.9	5.0	12.0	3.1
		48.7%)	(88.6%)	(86.0%)	(96.4%)

Геометрично средно, базирано на трансформиране Инброй + I)

Claims

Ншешни претенции

I Формулировка за външно приложение съдържаща οι около 40 до 100 % q.s., о/о 1ликол, глицерид или тяхно производно като носител, or около 0 % до около 20 % полимерно вещество и οι 0.000 до К) % г/о авермекнитово съединение с формула:

в к·>яю npeKbCiiaiaia линия означава единична или дчопп.а връзка в ||<? !|Щ!Т] 22,23;

Ι.'ι означава водород или хидроксилна трупа при условие че R₍приемана само κοιατο прекъснатата линия означава единична връзка;

ГС означава алкил съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома или алкении съдържащ οι 3 до 6 въглерода или циклоалкил съдържащ от 3 до 8 Bi-ι lie) iojiiin атома, означава хидрокси, метокси nnn=NOR_b където R,, означава водород или нисш алкил;

R, означава водород, хидрокси група или нисш алкил и

R., е водород, хидрокси група, поли С| ₆ алкокси или * · · · f! кояго H₆ означава хидокси, амино, моно или ди С_и; алкпламино или 0, _R алкапоиламино.
2. формулировка съгласно претенция 1, в която R₄ означава в която R, R₂ и R₆ имат значенията посочени в претенция 1.
3. Формулировка съгласно претенция 1, която съдържа от 0.01 до 5 % т/о от авермектиновото съединение.
4. формулировка съгласно претенция 1, в кояго носителят е опеинон алкохол, пропиленгликол, дикаприлат/дикапрат, пропилен ι .никел Jiaypai, диетилен тликол мопоотилов етер, диетилен гликол монобушлов етер, диегиленгликол диетилов етер, PEG-6 капрплоп/капров гпицерид, ацетилиран моноглицерид, ι риадетип, кяприлов/капров ι рит лицерид, каприлов/капров диглицерпл сукцинат иιти п<)11ит пиколизпрани глицериди.
5. формулировка съгласно претенция 4, в кояго носител е пропит тен дикаприлат/дикапрат или каприлат/капрат глицерин.

• · · • · · f · ·
6. формулировка съгласно претенция 1, която съдържа в допълнение към носителя и авермектиновото съединение и антиоксидант в количество от 0.005 до 1.0 % т/о.
7. Формулировка съгласно претенция 6 в която ангиоксиданта е н-прони.л фалаг, ВНА, ВИТ или монотиоглицерол.
8. формулировка съгласно претенция 6 в коя го ангиоксиданта е Bill.
9. формулировка съгласно претенция I, която евентуално съдържа до 60 % о/о добавка, като добавката е Кродамол Cap, глицерол (|)ормал, Гуин 80 или пропиленгликол.

Ю Формулировка съгласно претенция 1, състояща се от 100 % q. s.o/o пропилей дикаприлат/дикапрат или каприлат/капрат глицерид, от около 0.005 до 0.05 % г/о ВИТ и от около 0.01 до 5 % т/о 4-au.ei иламино4 др( I гавермект ин В1.

11. формулировка съгласно претенция 10, състояща сс от.0.5 % ι/о 4 аце1иламино-4-деоксиавермекгин В1 и 0.01 % т/о ВИТ.
10. формулировка съгласно претенция 1, в която гликоловото производно е от около 1 % до около 95 % о/о алкохол и кимо съдържа οι около 0.01 до около 20 % т/о полимерно вещосшо като до 100 % се прибавя вода.

13. формулировка съгласно претенция 12, в която П, означава воцорщ. хидрокси или полиапкокси група.
11. формулировка съгласно претенция 12, която съдържа от 0.1 до Ml % г/о авермектипово съединение и 5.0 до 10 % полимерно вощр<'1во и в коя го R₄ на авермектиновото съединение е Cl Iу '>< 'Ibd I/XI фО.

15. Формулировка съгласно претенция 12, в която полимерното вещество е гюливинил пиролидов, поливинил алкохол, метилцелулоза, е1илцелулоуа, карбоксиме1илцелулоза, хидроксимешлцелулоза, хидролизиран глпеничен протеин, хидролизиран животински протеин, • * • · • * ·' * *. · ·· ^· · · ··· ··· ·· · · · желатинови производни, колагенови производни, акргшати/гретокгиппропенамид сьполимер или квагернерни аминови соли п алкохола преденшляла етаноп, метанол, изопропанол или буганол.

16. формулировка съгласно претенция 15 в която полимер!uuir προπ.νκι л поливинип ниролидон и алкохола е eianon.

I; формулировка crinaciio претенция I6 л която ίιοπηηηιцип шропидона има молекулно тегло от около 20 000 до около 65 ОиО.

18. формулировка съгласно претенция 17 в която полшн ii 1илпиролидона има молекулно тегло 45 000.

10 формулировка съгласнопретенция 12 в която евентуално се съдържа антиоксидан подбран между н-пропилгалат, ВНА, ВНТ и моно гнет лицерол в количество от около 0.005 до 1.0 % т/о и добавка до 50 % о/о, която добавка може да бъде пропиленгликол, Туин 80, Кродамол/САР, витамин Е или глицерол формал.

20. Формулировка за външно приложение дирекно върху кожата на животно за ефективно лечение от паразитни нападения ет.стояща се οι 5 0 % ι/о поливинип ниролидон с молекулно тегло 45 000, 5.0 % т/о 22,23 дихидро-I3-O-[(2 метоксиегокси)мегил]авермек1ин ВI ет никои, 90 % о/о етаноп, вода в количество до 100 % и 0.01 % г/о ВН1.

21. Метод за получаване на формулировка съгласно претенция 1, които се състои в разтваряне на авермектиново съединение в около 50 % οι обема на носителя и добавяне на останалия носител до окончателния обем.

22. Метод съгласно претенция 10, в който допълнителния раетворител и антиоксиданг може да се смеси с носителя преди прибавянето на авермектина или да се прибави разтворителя или добавката до крайния обем.

23. Метод за получаване на формулировка съгласно претенция 12, който се С1.СТОИ в разтваряне на авермектинового сьсдинение в

.. .....

алкохола за да се образува бистър разтвор, прибавя се и се разтваря антиоксиданга и полимерното вещество в разтвора, прибавя се добавката, наглася се обема до 100 % чрез прибавяне на вода и бъркано до хомогенизиране на разшора.

24. Метод за лечение и предпазване на живожи οι гчлрешни и rkiihihh наразиги, състоящ се лъв ηκηηιηο прилагане върху кожата на животното на формулировка съгласно претенция 1.

25. Метод за лечение и предпазване на животни от вътрешни и външни паразити, състоящ се във външно прилагане върху кожата на живожото на формулировка съгласно претенция 12.

• · · ·

ПРЕРАБОТЕНИ СТРАНИЦА..» .ίΧΤΓΟΒίΐρ НА ДОДЯДДА ОТ МПЕ --₉ .

В авермекшновиге формулировки за външно приложение не е било възможно да се получи формулировка, която да осигури приемлива ефективност срещу ектопаразити, по-специално Chorioptes. Освен това, понастоящем достъпните формулировки за външно приложение не оси1урява1 нулев карантинен период за млякото при прилагане на ПНДОК1ОЦИДИ, е кое го се изключва възможното та за ишюл.зване на такива съединения при лактиращи животни.

Предимства на формулировката за външно приложение чрез изливане Е1 от настоящето изобретение е, че осигурява на животните ефективно лечение и защита срещу ендопаразити и ектопаразити, носпециапно Chorioptes, като в същото време поддържа концентрация на активното вещество в млякото на лактиращите животни под допустимата концеглрация за консумация от хора. Допълнително нредимтаво на това изобретиме е, че формулировката не е запалима, не се измива лесно от дъжд, добре се разпределя при студено време и добре co нанася с ι ιοί IHCK.шлтем дотл ьнни1 е дозиращи усгойства.

ΓΊ може да съдържа авермектиново съединение н гштколов или ιшщ·'р!.щш| носглел като единствени съставки. Пан общи Формулировката се приготвя за да · нанесе сигурно н ефективно гошгисию от 0 005 до 10 % темювно от авермектиново10 съединение, но-добре οι 0.0I до 5 теиювни процента. Предпочита се формулировката да съдържа около 0.5 % авермектин. При предпочитан дозиращ обем от около 5 мл за третиране на 50 кг живоιниско тегло, формулировката съдържа ог около 1.0 до 50 мг авермектиново съединение за мл разтвор. Гликоловият или глицериднияг носител се прибавя към формулировката ог около 40 до 100 % q s о/о (q ; необходимото количество за достигане общ обем 100 % о/о).

При най предпочитаното изпълнение на формулировката Е1, тя съдържа в допълнение към шикина, 1лицерида или oixiinie производни и АрормокТИНОВОТО СЪРДИ! 1011110, И ЯНТИОКСИДЯНТ, КАТ Ο прО! IHJI I а ля г, Ι3ΙΙΛ

I larei «гни претенции

I. Течлива единична дозировъчна форма за външно приложение за лечение на екюпаразити и ендопаразити, която осгнур.ява нулев карлпниен период при консумация на мляко от лактиращп животни, коя го съдържа от 0.005 до 10 % т/о авермектиново съединение с формуитг в която прекъснатата линия означава единична или двойна връзка в позиция 22,23;

Γη означава водород или хидроксилна група при условие че R, присъства само когаю прекъснатата линия означава единично връзка;

R_? означава алкил съдържащ or I до G въглеродни аюма или а.лкенил съдържащ οι Зло 6 въглерода или циклоалкил съдържащ οι 3 до 8 въглеродни атома;

R_;1 означава хидрокси, метокси или=МОП₅ където Ft, означава водород иди нисш алкил;

R_z означава водород, хидрокси група или нисш алкил и

Щ е водород, хидрокси група, поли С, _с алкокси или в която Н₆ означава хидокси, амино, моно- или ди С_Ь6алкилзмино или С₎₆ алканоиламино и от около 40 % до 100 % о/о тлицериден носител представляващ пропилен дикаприлат/дикапрат или дикаприлат/дикапрат триглицерид.

формулировка съгласно претенция 1, в която Гф означава

ОН в която R, R₂ и R₆ имат значенията посочени в претенция I.

3. формулировка cbinacuo претенция 1, кояю съдържа си 0.01 до 5 % ι/о οι авермектиповото съединение.

4. формулировка CbiJiaeiio претенция I, кояю съдържа евешуално антиоксидант в количесшо от 0.005 до 1.0 % т/о.

5. формулировка съгласно претенция 4 в която антиоксиданта е н иронии фапат, ВИД, ВИТ или монотиоглицерол.

6. формулировка съгласно претенция 5 в която антиоксиданта е

Bill • · * з

7. Формулировка съгласно претенция 1, която евентуално съдържа разтворител като Кродамол Cap, глицерол формал, Туин 80 или пропиленгликол до 60 % о/о.

8. формулировка съ1ласно претенция 1, състояща се οι 100 % q. s о/о нропилен дикаприла|/дикапра1 или каприлат/канра) глицерид, ог около OD05 до 0 05 % ι/о Bl 11 и οι около 0.01 до 5 % ι/ο 1 ацетиламино 4 дооксиавермектин В1.

9. формулировка съгласно претенция 10, състояща се от 0.5 % т/о 4-ацетиламино-4-деоксиавермекП'1н В1 и 0.01 % г/о ВИТ.

10. Метод за получаване на формулировка съгласно претенция 1, който се състои r разтваряне наог около 0 005 до около 10 % т/о авермектиново съединение от претенция 1 в около 40 % до около 50 % о/о οι общия обем на глицеридния носител добавяне на останалия носител до окончателния обем.

11. формулировка за директно нанасяне върху кожата на ЖИВ0ИЮ10 за ефек1ивно лечение на паразитни заболявания състоящо се οι 5.0 % г/о поливинил пиролидон с молекулно тегло 45 000, 5.0 % т/о 22,23 дихидро-13 О [(2-мегоксиеюкси)метил] авермекгин В1 силикон, 90 % о/о еганол, допълнено до 100 % с вода и 0.01 % ВИТ.
12. Метод за лечение и предпазване на животни οι пь; ретини и външни изразиш, състоящ се вън външно пришлане върху ко.жша на жнвонюю на формулировка съгласно претенция I