BG100350A - Фенилови хетероциклени съединения като инхибиторина циклооксигеназа-2 - Google Patents

Фенилови хетероциклени съединения като инхибиторина циклооксигеназа-2 Download PDF

Info

Publication number
BG100350A
BG100350A BG100350A BG10035096A BG100350A BG 100350 A BG100350 A BG 100350A BG 100350 A BG100350 A BG 100350A BG 10035096 A BG10035096 A BG 10035096A BG 100350 A BG100350 A BG 100350A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
methylsulfonyl
furanone
fluorophenyl
bromo
Prior art date
Application number
BG100350A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63082B1 (bg
Inventor
Yves Ducharme
Jaques Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/179,467 external-priority patent/US5474995A/en
Application filed by Merck Frosst Company filed Critical Merck Frosst Company
Publication of BG100350A publication Critical patent/BG100350A/bg
Publication of BG63082B1 publication Critical patent/BG63082B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула, в която заместителите на радикалите R1 и R2 имат значенията, дефиниранив описанието. Те се прилагат за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа-2. Изобретението се отнася също до някои фармацевтични препарати, съдържащи посоченото съединение.

Description

ФЕНИЛОВИ ХЕТЕРОЦИКЛЕНИ СЪЕДИНЕНИЯ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛООКСИГЕНАЗА - 2
Предшествуващо състояние на техниката
Настоящото изобретение се отнася до съединения и фармацевтични препарати за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата и методи за лечение стях.
Нестероидните противовъзпалителни лекарства осъществяват своята антивъзпапителна, аналгетична и антипиретична активност и подтискат хормон индуцираните маточни контракции, както и определени типове злокачествени образувания главно чрез инхибиране на простагландин G/H - синтазата, известна още като циклооксигеназа. До неотдавна беше характеризирана само една форма на циклооксигеназата, отговаряща на циклооксигеназа - I или на конституивния ензим, първоначално идентифициран в говежди семинапивезикули. Наскоро генът на една втора индуцируема форма на циклооксигеназата (циклооксигеназа - 2 ) беше клониран, секвениран и охарактеризиран от пиле, мишка и човек. Този ензим е различен от циклооксигеназа - I, която сега също е кпонирана, секвенирана и охарактеризирана от овчи, миши и човешки източници. Втората форма на циклооксигеназата, циклооксигеназа - 2, се индуцира бързо и резултатно от редица агенти, включващи митогени, ендотоксин, хормони, цитокини и растежни
А-511/96-РС фактори. Тъй като простагландините играят както физиологична, така и патологична роля, ние направихме заключението, че конститутивният ензим, циклооксигеназа - 1 е отговорен, до голяма степен, за ендогенното базално отделяне на простагландини и следователно е от значение за техните физиологични нужди, като например - поддържане на гастроинтестинапния интегритет и на бъбречния кръвоток. Противно на това, ние стигнахме до извода, че индуцируемата форма, циклооксигеназа - 2, е отговорна главно за патологичните ефекти на простагландините, където бързата индукция на ензима настъпва в отговор на такива агенти като възпалителни агенти, хормони, растежни фактори и цитокини. Поради това, един селективен инхибитор на циклооксигеназа -2 ще има антивъзпапителни, антипиретични и аналгетични свойства, сходни с тези на едно конвенционално, нестероидно противовъзпалително лечебно средство и освен това би подтискал хормон индуцираните маточни контракции и би имал потенциален антиканцерогенен ефект, но би имал намалена способност да индуцира някои странични ефекти, свързани с базовия механизъм. По - конкретно, такова съединение би имало намалена способност да предизвиква гастроинтестинапа токсичност и странични бъбречни ефекти, понижена възможност да влияе върху времето на кървене и вероятно намалена способностда индуцира астматични пристъпи при астматици, чувствителни към аспирина.
I 3
A-511/96-PC
Б
Обощена същност на изобретението
Изобретението обхваща нови съединения с формула I, приложими за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2
Изобретението обхваща също определени фармацевтични препарати и методи включващи използването на съединения с формула I за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2.
Подробно описание на изобретението
Изобретението обхваща новото съединение с формула I, приложимо за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2
I
А-511/96-РС
или фармацевтично приемливи негови соли, където:
X- Y-Z се избира от грпата, състояща се от:
(а) -СН2СН2СН2-,
(Ь) -С(О)СН2СН2-,
(с) -СН2СН2С(О)-,
(d) -CR5(Rs')-O-C(O)-,
(е) -C(O)-O-CR5(R5)-,
(f) -ch2-nr3-ch2- ,
(g) -CRS(RS)-NR3-C(O)- ,
(h) -cr4=cr4'-s- ,
(i) -s-cr4=cr4'- ,
(j) -S-N=CH- ,
(k) -CH=N-S- ,
(I) -n=cr4-o- ,
(m) -o-cr4=n- ,
(n) -N=CR4-NH-,
(o) -N=CR4-S-,h
(P) -s-cr4=n- ;
(q) -C(O)-NR3-CR5(R5')-,
(r) -R3N-CH=CH- , при условие че R1 не е
S(O)2Me ,
(s) -CH=CH-NR3- , при условие че R1 не е
S(O)2Me ,
когато страна b представлява двойна връзка и страни
и с представляват единични връзки; и
Х-Y-Z се избира от групата състояща се от:
(а) =СН-О-СН= , и
(Ь) =CH-NR3-CH= ,
(с) =N-S-CH= ,
(d) =CH-S-N= ,
А-511/96-РС (e) =N-O-CH= , (f) =CH-O-N= , (g) =N-S-N= , (h) =N-O-N=, когато страни а и c представляват двойни връзки и страна b представлява единична връзка;
R1 се избира от групата състояща се от :
(a) S(O)2CH3 , ( b) S(O)2NH2 , (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)CH3 , (e) S(O)(NH)NH2, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3 , (g) P(O)(CH3)OH , и (h) P(O)(CH3)NH2,
R2 се избира от групата, състояща се от:
(а) С^еапкил, ( b) С3, С4 С5, Сб, и С7 циклоалкил (с) моно-, ди- или 3- заместен фенил, или нафтил, където заместителя се избира от групата, състояща се от:
(1 ) водород, (2) хало (халогенен елемент), (3) С^еапкокси, (4) С^апкилтил, (5) CN, (6) CF3, (7) С^апкил,
А-511/96-РС (8) N3, (9) -CO2H, (10) -СОг-С^алкил, (11 ) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-C1_4anKnn, и (13) -Ct-eanKun-CC^-R5;
(d) моно-, ди- или три- заместен хетероалил, където хетероарилът е моноцикличен ароматен пръстен от пет атома, който пръстен има един хетероатом, който е S, О, или N и по желание съдържа 1, 2 или 3 допълнителни N- атома; или хетероарилът представлява моноцикличен пръстен от шест атома, който пръстен има един хетеро-атом, който е N и по желание съдържа 1, 2, 3 или 4 допълнителни N- атома; заместителите се избират от групата състояща се от:
(1 ) водород, (2) халоген, включващ флуор, хлор, бром и йод, (3) С^еалкил, (4) С^апкокси, (8) С^алкилтил, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -(CR5)(R®)-OH, и (10 HOR^rYO-C,.„алкил;
(е) бензохетероарил, който включва аналозите от точка ( d ), присъединени към бензогрупата;
А-511/96-РС
R3 се избира от групата, състояща се от:
(a) водород, (b) CF3, (c) CN, (d) Сладкия, (e) хидроксиСЦ.еалкил, (f) -С(О)-Сладкия, (g) по желание заместени (1 ) -С^алкил-Q, (2) -С^залкил-О-С^залкил-Q, (3) -С^залкил-З-С^залкил-О, (4) -С^далкил-О-Q, или (5) -С^алкил-З-О, където заместителят се намира при алкидната група и заместителят е Сладкия;
(h) -Q;
R4 и R4 независимо един от друг, се избират от групата,
състояща се от:
(а) водород, ( b) CF3, (c)CN, (d) Сладкия, (e)-Q, (f)-O-Q;
(g ) -S-Q, и (h) по желание заместени (1 ) -С^алкил-Q, (2) -О-С^алкил-О, (3) -S-С^балкил-О, (4) -С^залкил-О-С^залкил-О,
ЙИЙМ
А-511/96-РС (5) -С^алкил-З-С^алкил-Q, (6) -С^алкил-О-О, (7) -С^алкил-З-О, където заместителя се намира при алкипната група и заместителят представлява С^алкил, и
R5, R5, R6, R7 и R8 се избират независимо един от друг от групата състояща се от:
(а) водород, ( b) С^еалкил, или R5 и R6 или R7 и R8 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват моноцикличен наситен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6, или7 атома;
Q е СО2Н, СО2-С1_4апкил, тетразолил-5-ил, C(R7)(R8)(OH), или С^^ИО-С^алкил);
при условие, че когато X-Y-Z е -S-CR4=CR4, тогава R4 и R4 са различни от CF3.
Един друг аспект в рамките на това приложение на изобретението са съединенията с формула I
XI или техни фармацевтично приемливи соли, където: X-Y-Z се избира от групата, състояща се от -С(О)-ОCR5(R5)-, когато страна b представлява двойна връзка,
А-511/96-РС и страни а и с представляват единични връзки; и R1 се избира от групата състояща се от:
(a) S(O)2CH3 , (b) S(O)2NH2,
R2 се избира от групата, състояща се от:
(а) С^еалкил, ( b) С3, С4 С5, С6, и С7 циклоалкил (c) хетероарил, (d) бензохетероарил, (e) моно- или ди- заместен фенил, където заместителя се избира от групата, състояща се от:
(1) водород,
(2) хало (халогенен елемент),
(3) С^еалкокси,
(4) С^апкилтил,
(5) CN,
(6) CF3,
(7) С^еалкил,
(8) N3,
(9) -СО2Н,
(Ю) -СО2-С1_4алкил,
(11) -C(Rs)(Re)-OH,
(12) -C(R5)(R6)-O-ClJtanKnn, и
(13) -С, _6ал кил-COj-R5;
R5, R5 и R6 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от:
(а) водород, ( b) Среапкил,
А-511 /96-РС или R5 и R6 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват наситен моноциклен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома.
За целите на настоящата спецификация, апкилът е определен като включващ прави, разклонени или циклични структури със С,_балкил включващи метил, етил, пропил, 2-пропил, s- и t- бутил, бутил, пентил, хексил, 1, 1-диметилетил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. По подобен начин е предвидено алкокси да включва алкокси групи с 1 до 6 въглеродни атоми с права, разклонена или циклична конфигурация. Примерите за по - малки алкокси групи включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклохексилокси и други подобни. По подобен начин е предвидено Ον6 апкилтил да включва алкилтил групи с 1 до 6 въглеродни атома с права, разклонена или циклична конфигурация. Примерите за по - малки алкилтил групи включват метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклохептилтио и т. н. За илюстрация, пропилтио групата представлява - SCH2CH2CH3.
Хетероарилът включва фуран, тиофен, пирол, изоксазап, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, 1, 2, 3-оксадиазол, 1, 2, 3-тиадиазол, 1, 2, 3триазол, 1, 3, 4-оксадиазол, 1, 3, 4-тиадиазол, 1, 3, 4триазол, 1, 2, 5-оксадиазол, 1, 2, 5-тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1, 2, 4-триазин, 1, 3, 5триазин, 1,2, 4, 5-тетразин и други подобни.
А-511/96-РС
Бензохетероарилът включва гореописаните хетероарилни пръстени, към коитое възможно да се присъедини бензенов пръстен.
Примери за изобретението са:
(а) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)-5-(2-хидрокси-2пропил)тиофен, ( b) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)тиофен, (c) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)-5-(2-пропил)тиофен, (d) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2циклохексилтиофенр (e) 5-(4-(карбоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)тиофен-2карбоксилна киселина, (f) 4-(4-флорфенил)-2-метил-5-(4(метилсулфонил)фенил)тиазол, (g) 2-(4-флорфенил)-3-(4метилсулфонил)фенил)-2цикпопентен-он, ( h) 4-(4-(метилсулфонил)фенил)-5-(4флуорфенил)-изотиазол, (ί) 3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (j) 3-(4-флуорфенил )-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон,
А-511/96-РС (k) (l) (m) (η) (ο) (Ρ) (q) (r) (s) (t) (u)
3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)фуран,
5.5- диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон,
2- (4-(аминосулфонил)фенил)-3-(4флуорфенил)тиофен, и
3- (4-трифлуорацетиламиносулфонил) фенил)-2-(4-флуорфенил)тиофен,
3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)-2-(5Н)-фуранон,
5.5- диметил-3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
5.5- диметил-3-(3-хлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон,
3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон,
5.5- д и метил -3- (3,4-д ифл уо рфен ил-4(4-метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
5.5- диметил-3-(3,4-дихлорфенил-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
А-511/96-РС
I (V) ί
(w) (x)
(У)
5.5- диметил-3-(4-хлорфенил-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
3-(2-нафтил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон,
5.5- диметил-3-(2-нафтил)-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон,
3-фенил-4-(4-(метилсулфонил)фенил2-(5Н)-фуранон.
Някои от описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради могат да дадат диастереоизомери и оптични изомери. Предвижда се настоящето изобретение да обхваща такива възможни диастереоизомери, както и техните рацемични и разделени, енантиометрично чисти форми и техните фармацевтично приемливи соли.
Някои от описаните тук съединения съдържат олефинни двойни връзки и ако не е конкретизирано друго, се има в предвид, че включват както Е, така и Z геометрични изомери.
В едно второ приложение, изобретението обхваща фармацевтични препарати за подтискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, както е изложено тук, обхващащи фармацевтично приемлив носители
А-511/96-РС нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано по - горе.
В рамките на това приложение, изобретението обхваща фармацевтични препарати за подтискане на циклооксигеназа - 2 и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2, както е изложено тук, включващи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано по - горе.
В трето приложение, изобретението обхваща метод за подтискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, успешно лекувани с активен агент, който селективно подтиска СОХ - 2 ( циклооксигеназа - 2 ) с предпочитание пред СОХ - 1 ( циклооксигеназа - 1 ), както е описано тук, което обхваща: прилагане върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано тук.
За целите на това описание, за дадено съединение се казва, че подтиска специфично СОХ-2 със предпочитание пред СОХ-1, ако отношението на неговата IC50 - концентрация за подтискане на СОХ -1 към IC50 -концентрацията за подтискане на СОХ - 2 е 100 или повече от 100.
Фармацевтичните препарати от настоящето изобретение, съдържат като активна съставка съединение с формула 1или негова фармацевтично приемлива соли могат да съдържат също
А-511/96-РС фармацевтично приемлив носител, а по избор и други лечебни съставки. Терминът фармацевтично приемливи соли се отнася за соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази, които включват неорганични бази и органични бази. Солите, получени от неорганични бази, включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, феро -, фери -, литиеви, магнезиеви, манганови соли съдържащи двувалентен манган, манганови, калиеви, натриеви, цинкови и други подобни. Особено предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калиевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органично нетоксични бази включват соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включващи природни заместени амини, циклични амини и базови йонообменни смоли, като аргинин, бетаин, кофеин, холин,
Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, диетиламин,
2-диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.
Трябва да се подразбира, че в дискусията на методите за лечение, която следва по-долу, в данните за съединенията с формула I се включват също и фармацевтично приемливите соли.
А-511/96-РС
Съединението с формула I е приложимо за успокояване на болка, треска и възпаление при разнообразни състояния, включително ревматична треска, симптоми свързани с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки във врата и кръста, дисменуреа, главоболие, зъбобол, навяхвания и разтягания, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително болести на ревматуиден артрит, дегенеративни ставите (остеоартрит), подагра и
анкилозиращ спондилт, бурзит, изгаряния, наранявания, състояния след хирургични и стоматологични процедури. Освен това, едно такова съединение може да подтисне неопластични клетъчни трансформации и растежа на туморни метастази и следователно, може да се използва за лечение на рак. Съединения с формула I могат също да бъдат прилагани за лечение на деменция, включваща пресенилна и сенилна деменция и по-конкретно, деменция свързана с болеста на Alzheimer (т.е. деменция на Alzheimer).
Съединения с формула I могат също да подтискат простаноидно-индуцираната контракция на гладката мускулатура чрез предотвратяване синтезата на простаноиди (простагландини), предизвикващи контракции и поради това могат да се използват за лечение на дисменореа, преждевременно раждане и астма.
Поради тяхната висока СОХ -2 активност и/или тяхната селективност към СОХ - 2 в сравнение с СОХ -1, както това е дифинирано по - горе,
А-511/96-РС съединенията с формула I могат да се окажат полезни като алтернатива на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лечебни средства (NSAID S), специално където такива нестероидни
противовъзпалителни средства са противопоказни, както е при пациенти със стомашна язва, гастрит, ограничени ентерити, улцеративен колит, дивертиколит или с анамнеза за повтарящи се гастроинтестинапни лезии; гастроинтестинапни кървения, смущения в кръвосъсирването, включващи анемия като хипопротромбинемия, хемофилия или други проблеми, свързани с кръвотечения ( включително такива, свързани с намалени или нарушени функции на тромбоцитите); бъбречни болести (например нарушени ренапни функции); пациенти в предоперативна подготовка или при вземане на антикоагуланти; и пациенти, податливи на астма при приемане на нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Подобно на това, съединения с формула I могат да се използват като частични или пълни заместители на традиционните NSAID S препарати, където те се прилагат едновременно с други агенти или съставки. По такъв начин, в следващи насоки изобретението обхваща фармацевтични препарати за лечение на болести обусловени от СОХ -2, както е дефинирано по-горе, като препаратите включват нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението с формула I, както е дефинирано по-горе, и една или повече съставки като друг болкоусокояващ агент,
А-511/96-РС включващ ацетоминофен или фенацетин; потенциращ агент като кофеин; Н2 - антагонист, алуминиев или магнезиев хидроксид; симетикон, противо хиперемичен агент, включващ фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, епинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилкседрин или леводезоксиефедрин; противокашлечен агент, включващ кодеин, хидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; успокоителен или неуспокоителен антихистамин. В допълнение, изобретението обхваща метод за лечение на болести обусловени от циклооксигеназата, който включва: въвеждане в пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, по желание съвместно с една или повече от току що изброените по - горе съставки.
Съединенията, предмет на настоящето изобретение, са инхибитори на циклооксигеназа - 2 и поради това са подходящи за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа - 2, изброени по - горе. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да подтискат селективно циклооксигеназа - 2 в сравнение с циклооксигеназа -1. Съответно в един от тестовете, способността на съединенията, предмет на това изобретение, да лекуват болестите, обусловени от циклооксигеназата, може да бъде демонстрирана чрез измерване на количеството простагландин Е2 ( PGE2), синтезиран в присъствието на арахидонова киселина, циклооксигеназа -1 или циклооксигеназа - 2 и съединение с формула I. Стойностите IC50
А-511/96-РС представляват концентрацията на инхибитора, необходима да намали синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Илюстрирайки този аспект, ние открихме, че съединенията от примерите са над 100 пъти по ефективни за подтискане на СОХ -2, отколкото за подтискане на СОХ -1. В допълнение, при всичките съединения IC50 за СОХ -2 е от 1пМ до 1дМ. За сравнение, ибупрофена има Ю50 за СОХ -2 1дМ, а индометацина има 1С50 За СОХ -2 приблизително 100 пМ. За лечение на всички заболявания, обусловени от циклооксигеназата, съединенията с формула I могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалационен спрей или ректално в лекарствени форми, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки усилващи действието и вехикули. Използвания тук термин парентерално включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални, инжекционни или инфузионни начини. В допълнение към третирането на топлокръвни животни като мишки, плъхове, коне, говеда, овце, кучета, котки и т. н., съединението предмет на изобретението, е ефективно и за лечение на хора.
Както е посочено по - горе, фармацевтичните препарати за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа -2, могат по избор да включват една или няколко от изброените по - горе съставки.
А-511/96-РС фармацевтичните препарати, съдържащи активна съставка, могат да бъдат във форма, подходяща за орално приложение, например като таблетки, пилюли, дражета, водни или маслени суспензии, пудри или гранули, емулсии, твъди или меки капсули, сиропи или еликсери. Препаратите предназначени за орална употреба, могат да бъдат приготвени съгласно всеки от известните, професионално издържани методи за производство на фармацевтични препарати и такива препарати могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата на подслаждащи средства, вкусови и ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с цел да се получат фармацевтично привлекателни и приятни на вкус препарати. Таблетките съдържат активната съставка в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексцепиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Ексцепиентите могат да бъдат, например, инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или разграждащи се агенти, например царевично нишесте или апгинова киселина; свързващи агенти, например, нишесте, желатин или арабска гума; и омасляващи агенти, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или пък могат да бъдат с покритие съгласно възприетите технологии с цел да се забави разграждането и абсорбцията им в стомашно - чревния тракт и по този начин да се постигне
А-511/96-РС по-продължителен ефект. Например, като материал за удължаване времето на действие може да се използва глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетките могат да бъдат покрити също и по технологията, описана в патенти на САЩ 4256108; 4166452; и 4265874, за да се получат таблетки с осмотично регулирано отделяне на лечебната съставка.
Препаратите за орално приложение могат да бъдат също под формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активните съставки са смесени с вода или са в маслена среда, например фъстъчено масло, течен парафин или маслиново масло.
Водните суспензии съдържат активния материал в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни сузпензии. Такива ексципиенди са сузпендиращи агенти, например, натриева карбоксиметилцелулоза, метил целулоза, пропилметилцелулоза, натриев ал гинат, хидроксиполивинил пиролидон, трагакантова или арабска гума; диспергиращи или овлажняващи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин или кондензационни продукти на алкиленоксид с мастни киселини, например, полиоксиетиленстеарат, или кондензационни продукти на етиленоксид с дълговерижни апифатни алкохоли, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни
А-511/96-РС продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол като полиоксиетилен сорбитол-моноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например, полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил, или η-пропил, р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизиращи агенти и един или повече подсладители като захароза, захарин или аспартан.
Маслените суспензии могат да бъдат приготвени чрез суспендиране на активната съставка в растително масло, например, фъстъчено масло, маслинено масло, сусамено масло, кокосово масло или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат агенти за сгъстяване, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. За да се получи приятен на вкус и мирис препарат за орално приложение могат да бъдат прибавени подслаждащи агенти като тези, посочени по - горе и ароматизиращи агенти. Препаратите могат да бъдат консервирани чрез прибавяне на антиоксидант като например аскорбинова киселина.
Пудри игранули подходящи за получаване на водна сузпензия след прибавяне на вода, съдържат активната съставка в смес с диспергиращ или овлажняващ агент, сузпендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и сузпендиращи агенти бяха вече
А-511/96-РС дадени по-горе. Допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи агенти също могат да присъстват.
Фармацевтичните препарати на изобретението могат да бъдат и под формата на водно-маслена емулсия. Маслената фаза може да бъде растително масло, например, маслинено или фъстъчено масло, или
минерално масло, например течен парафин, или смес от тях. Подходящи емулгиращи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например, соя, лецитин и естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситолови анхидриди например, сорбитан моноолеат както и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също така да съдържат подсладители или ароматизиращи агенти.
Сиропи и еликсири могат да бъдат приготвени с подсладители, например, глицерол, пропиленгликол, сорбитол или захароза. Такива препарати могат също да съдържат омекотител, консервант, ароматизиращи агенти и оцветители, фармацевтичните препарати могат да бъдат под формата на стерилна, подходяща за инжектиране водна или маслена сузпензия. Тази сузпензия може да се приготви съгласно известните технологии, като се използват споменатите по-горе подходящи диспергиращи или овлажняващи и сузпендиращи агенти. Стерилният, подходящ за инжектиране препарат, може да бъде също стерилна инжекционна форма или сузпензия в нетоксичен,
А-511/96-РС приемлив за парентерапно приложение разредител или разтворител, например, като разтвор в
1,3-бутандиол. Между приемливите вехикули и разтворители, които могат да се използват са вода, Ringer-ов разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни стабилни масла конвенционално се прилагат като разтворител или сузпендираща среда. За тази цел може да се използва всяко фиксирано недражнещо масло, включително синтетични моно - или диглицериди. Освен това, за изготвянето на инжекционни форми намират приложение някои мастни киселини, като например олеинова киселина.
Съединения с формула I могат също да бъдат приложени под формата на супозитории за ректално приложение на лечебното средство. Тези препарати могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е с твърда консистенция при обикновени температури, но е течен при ректапна температура и поради това ще се разтопи в ректума, освобождавайки лечебното средство. Такива материали са какаово масло и полиетиленгликоли.
За локално приложение се използват кремове, мехлеми, желета, разтвори или сузпензии и т.н., съдържащи съединение с формула I ( за целите на това приложение, локалната апликация може да включи жабурене на устата и гаргара).
За третиране на посочените по - горе състояния и процеси, подходящите дозировки са в порядъка от
А-511/96-РС около 0,01 mg до около 140 mg на килограм телесно тегло ежедневно, или алтернативно, около 0,5 mg до около 7 g дневно за възрастни пациенти. Например, възпаление може да бъде ефективно третирано чрез приложение на около 0,01 до 50 mg от съединението дневно на килограм телесно тегло, или алтернативно, около 0,5 до около 3,5 g на пациент дневно.
Количеството на активната съставка, която може да се комбинира с носителя, за да се получи формата на единичната доза ще варира в зависимост от лекувания пациент и конкретния начин на приложение. Например, препарат, предназначен за орално приложение при хора, може да съдържа от 0,5 mg до 5 g от активния агент, комбиниран с подходящо количество от носителя, което може да варира от около 5 до 95 % от общото количество на препарата. Формите на единичната доза съдържат обикновено от около 1 mg до около 500 mg активна съставка, типично 25 mg, 50mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg или 1000 mg.
Разбираемо е обаче, че специфичното ниво на дозата при всеки конкретен пациент ще зависи от разнообразни фактори, включващи възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, начин на хранене, продължителност на приложение, начин на приложение, скорост на екскреция, комбиниране с други лекарства, както и тежест на конкретното заболяване, което е подложено на лечение.
- < ,·
r
А-511/96-РС
Методи на синтеза
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени съгласно следните методи.
Метод А:
β -хлорвинилалдехид III може да се получи от кетон II и реагента на Vilsmeier ( DMF-POCI3) като се използва общият метод описан от Weissenfels ( Z. Chem. 1966, 6, 471 ). Тиофеновото съединение IV се получава от III като се използва общия метод, описан от Weissenfels ( Z. Chem. 1973,13, 57). Тиоловото съединение V може да се получи след окисляване на съединение IV ( Ra=-SMe ) с един еквивалент на т-СРВА, след което полученият сулфоксид се третира с TFAA на обратен хладник. Суулфонамидната група (VI) след това може да бъде получена по метода на Kharash ( J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240 ). Хидролизата на съединение VI и декарбоксилирането с Си - бронз в хенолин дава съединение VII. Съединение VII ( R4=H) може да бъде третирано с хапогениращ агент, например бром в оцетна киселина, за да може да се получи 5бромтиофен ( VII, R4=Br ). Когато се желае да има нитрилна група при С-5, това може да бъде постигнато от VI чрез амидиране като се използва методологията HaWeinreb (Tetrahedron Letters, 1977, 4171 ), последвана от дехидриране с TFAA. Групата CF3 може да бъде въведена на пето място ( С-5 ) на съединение VII чрез метода на Girard (J. Org. Chem. 1983, 48, 3220).
Въвеждането на алкилна група при С-5 може да се постигне чрез реакцията на Friedel - Crafts върху VII
А-511/96-РС ( R4=H ) и ацил хлорид, CI-CO нисш алкил и катализатор като TiCI4 с последваща редукция. За R4=Me това може да се постигне от естера ( R4=CO2Me ) чрез DIBAL-Hредукция, последвана от дезоксигениране като се използва метода на Lau ( J. Org. Chem. 1986, 51, 3038 ). Третични алкохоли ( R4=-C(CH3)2OH ) могат да се получат от VI и MeMgBr. Шези третични алкохоли могат също да бъдат дезоксигенирани като се използва метода на Lau. По подобен начин, тиофен IX може да се Ф получи от кетон VIII
А-511/96-РС
Метод А
Hs-γ0
ОМе
Py/Et3N IV (R4=-CO2Me)
Ra=SO2Me
-- R2 =PhCO2H
A-511/96-PC
Метод A - продължение •t
VII
R4·. Br __________'
VII R4 = С,-Сеалкил r4=cf3
VI
1.амидиране^
R4=CN ·.
2.TFAA (
MeMgBr VI ----------
c
R
Метод В
Кетон X може да се превърне в тиофеновото съединение XI като се използват общите методи, вече описани в метод А. ТиофенътХП може да се получи чрез присъединяване на метал към XI с n-BuLi, рязко охлаждане с метилфосфониев двухлорид и прибавяне на вода или амоняк ( Х=ОН или NH2 ). По подобен начин, другият позиционен изомер XIV, може да бъде получен от кетон XIII.
А-511/96-РС
Метод В
2. Ме(С1)2РО
3. Η2ΟλμΝΗ3
4. 4*
1.n-BuLi
Метод С: Бромирането който след това
на кетон II дава
- бром се превръща в тиазол кетон XV,
XVI след третиране с тиоамид. По подобен начин, кетон VIII може да бъде превърнат в тиазол XVII.
А-511/96-РС
Метод С
Вг?
XVII
Метод D:
Кетон XV може да бъде превърнат в имидазоловото съединение XVIII след третиране с формамид като се използва метода на Brederick et al,
Chem. Ber. 1953, p. 88.
Метод D
А-511/96-РС
Метод Е:
Пироловото съединение XX може да се получи от дикетона XIX като се използват общите методи на Friedman et al; J. Org. Chem. 1965, 30, p. 854, K. Dimroth et al; Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al; Ann. 1961,634, 102. Свободната NH група на пирола може да бъде ацилирана с Cl -CO - нисш алкил в присъствие на база като например Et3N. Могат да бъдат получени също и алкилирани продукти чрез използване на апкилови халиди като реагенти с база като например NaH.
Метод Е
МеО йе0 γ° о аХа
NaH/DMF 0°С до стайна тегпператира
180° С
А-511/96-РС
Метод F:
Съединенията от типа XXV могат да бъдат получени от лесно достъпните 4- заместени фенилацетилови хлориди XXIa. Взаимодействието на ди (3-бутенил) кадмий с 4- заместен фенилацетилов хлорид дава кетон XXI. Озонолизата на XXI дава кетоалдехида XXIЬ, който циклизира чрез основа и дава циклопентенон XXII. Прибавянето на арилмагнезиев бромид или ариллитий към XXII дава алилов алкохол XXIV. Окисляването на XXIV с пиридин хлорхромат дава желания
2,3- дизаместен циклопентенон XXV. За получаване на съединение XXV ( R1=SO2Me), се използва
4-метилтиофениллитий с последващо окисление посредством магнезиева сол на монопероксифталовата киселина (ММРР) или на m-хлорпероксибензоевата киселина ( тСРВА ), за да се въведе в XXV желаната метилсулфонилова група.
А-511/96-РС
Метод F
Cl
XXIa
XXI /
( ¢-
NaOMe
XXII
XXIII
PCC
XXV
Метод G:
Последователността при метод G е същата както при метод F с изключение на това, че като изходен материал се използва кисел хлорид съдържащ R1. R2 се въвежда в по-късен етап чрез реакция на
А-511/96-РС присъединяване на карбонилна група, последвана от РСС - окисление.
Метод G
Метод Н:
4,5-дизаместените изотиазоли и изотиазол - 3(2Н)моно-1,1-диоксиди могат да бъдат получени чрез общия метод описан от В. Schulze et al; Helvetica Chimica Acta,1991,74, 1059. Така алдехид III (Ra=SO2Me) или XVII се третира c излишък от NH4SCN в ацетон при загряване в обратен хладник, за да се получат съответните 4,5-дисубституирани изотиазоли XXX и
А-511/96-РС
XXVIII, чието окисляване с водороден прекис дава XXXI и XXIX.
Метод Н
MeO2S
VIII (Ra = SO2Me)
Cl
СНО
XXVII
NH4SCN
Н2О2, АсОН
XXVIII
III (Ra = SO2Me)
NH4SCN
XXIX
H2O2, АсОН
XXX
XXXI
Метод I
Подходящо заместен арил-бром метил кетон се подлага на взаимодействие с подходящо заместена арилоцетна киселина в разтворител като ацетонитрил в присъствие на алкално вещество, като триетиламин и след това се третира с 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ен (DBU), за да се получи лактон XXXIII или XXXV.
Метод I
R
но2
XXXIV (R2 е моно- или дисубституиран хетероарил)
Аналогично се
получават 5,5-диметил-2(5Н)фуранонови производни.
Метод J
Лактони XXXIII или XXXV в разтворител като THF се подлагат на взаимодействие с редуциращо средство като диизобутидалуминиев хидрид или литиев борохидрид при -78°С за да се получи фуран XXXVI.
А-511/96-РС
Метод J
XXXIII или
XXXV
1. DIBAL-H —---:---►2: н+
XXXVI
Метод К:
Получаването на лактами XXXVII и XXXIX може да се постигне чрез същата реакция както е описано в метод I, с изключение на това, че се използва подходящ амид.
Метод К
XXXII r2/xconhr3
Осно©
о
------- :----►
Основа
A-511/96-PC
Метод L:
Метил 2-хидроксиизобутират се силилира с TMSCI за да се получи TMS- етерът XLI, който се третира с
4-метилтиофениллитий, за да се получи кетон XLII. Дестилиране, последвано от ацилиране дава кето-естера XLIV, който може да бъде циклизиран до лактон XLV чрез алкална катализа. Окисляването на XLV с ММРР или тСРВА дава желания продукт XLVI.
А-511/96-РС
Метод L
А-511/96-РС
Метод Μ:
SMe
Водна База opr. разтворител
------------>
катализатор на фазово превръщан е
XLIII
Алтернативен метод за получаване на хидроксикетона XLIII представлява окисляването на известния от литературата (J. Org. Chem. 1991 56,5955-8; Sulfur Lett. 1991, 12, 123-32) кетон XLIV . Смес от XLIV, водоразтворима основа, като NaOH, органични разтворители като въглероден тетрахлорид/тулоен и катализатор на фазово превръщане като ALIQUAT 336 се разбърква на въздуха при стайна температура, за да се получи XLIII. Съединение XLIII е описано също в US 4321118 и в Org. Coat. 1986, 6,175-95.
Представителни съединения
Таблици I и II илюстрират съединенията с формула I.
А-511/96-РС
Таблица 1
Пример Метод
SOgMe
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
i я
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
SO2Me
зо
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
SO2Me
зо
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
V
SO2Me
А-511/96-РС
Таблица 1 (продължение)
Пример Метод
L + М
L + M
зо
А-511/96-РС
Таблица II
so2nh
OMe
OMe
A-511/96-PC Таблица II (продължение}
A-511/96-PC Таблица II (продължение)
OH
SO2NH2 so2nh2
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
© зо
ОН
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
А-511/96-РС Таблица II (продължение)
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
А-511/96-РС Таблица II (продължение)
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
SO2Me
SO2NH2 ^\.SO2Me
JT зо
OMe
SO2Me
SO2NH2
OMe
Cl
Cl
А-511/96-РС
Таблица II (продължение)
Ме
А-511/96-РС
Тестове за определяне на биологичната активност
Съединенията с обща формула I могат да бъдат тествани чрез използване на следните методи за определяне на тяхната циклооксигеназа 2 инхибираща активност.
Подтискане на циклооксигеназната активност
Съединенията бяха тествани като инхибитори на циклооксигеназната активност чрез анализ на цикпооксигеназата в цели клетки и в микрозомна фракция. И двата теста измерват синтезата на простагландини Е2 ( PGE2) в отговор на въздействие с арахидонова киселина чрез радиоимунологично определяне. Клетките, използвани в теста с цели клетки, от които бяха получени и микрозомите за микрозомния тест, бяха човешки остеосаркомни 143 - клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-2) и човешки U-937- клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-1). При тези тестове 100% активност се дефинира като разлика между синтезата на простагландин Е2 при отсъствие и при добавяне на арахидонат. Стойностите 1С50 представляват концентрацията на предполагаемия инхибитор, необходима да възстанови синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Представителни резултати са показани в таблица III.
А-511/96-РС
Представителен тест - едем на лапа на плъх - протокол
Мъжки плъхове Sprague - Dawley (150-200 g) бяха оставени да гладуват през ноща и между 9-10 часа сутринта им беше дадено per os както изследваното съединение, така и носител (5% tween 80 или 1 % метоцел). Един час по - късно беше нанесена линия с маркер на нивото над сгъвката на една от задните лапи с цел да се определи площа на лапата, която подлежи на наблюдаване. Обемът на лапата (Voh) беше измерван чрез плетизмометър (Ugo - Basile, Italy), основан на принципа на изместване на водата. След това животните бяха инжектирани субплантарно в лапата с 50 мкл. 1 % разтвор на carrageenan ( караджинан растителен желатин от ирландски лишей ) в физиологичен разтвор ( FMC Corp. Maine) с инсулинова спринцовка/игла калибър 25 (тоест 500 мкг. желатин на лапа). Обемът на лапата беше измере три часа по - късно (V3h) и беше изчислено неговото увеличение (V3h-Voh). Животните бяха ефтанизирани чрез задушаване в СО2 и беше регистрирано наличието или липсата на стомашни лезии. Стомашните лезии бяха изразени като сумата от всички увреждания в мм. Стойностите за едемата на лапите бяха сравнени с контролната група (инжектиран носител) и беше изчеслено процентното подтискане, вземайки за 100% стойностите в контролната група. Тъй като максимум от 60 до 70% подтискане (едема на лапата) беше получено със стандартни NSAIDs, ED30- стойностите бяха използвани за сравнение. Всички третирани групи
А-511/96-РС бяха кодирани, за да се елиминира субективността на наблюдателя при отчитането. При този протокол, ED30 за индометацина е 1.0 mg/kg. Представителни резултати са показани в таблица IV.
Таблица III*
Цели’ клетки Микрозоми
Пригчер Конц . (нМ) СОХ-2. %инхиб. СОХ-1 % и н х и б . Конц . (нМ) СОХ-2 %инхиб. СОХ-_1_ %инхиб.
1 100 96 12 / 100 53 8
2 10 69 0 10 49 25
3 10 ' 42 10 33 19
3 100 100 100 76 12
4 10 47 2
5 10 0 0 10 43 31
6 100 78 100 19 16
7 100 74 0 1000 58 16
8 10 41
8 100 89
9 100 83 100 37 9
10 100 95 100 71 12
11 100 39 100 46 7
12 100 54
13 10 41 10 52 ‘ 7
13 100 84 10 58 10
14 10 73 10 45. 29
14 100 89 100 .63 0
14 1000 101 1000 69 0
...................'......
А-511/96-РС
Пример Кони · COX-2 COX-1 Кони . COX-2 COX-1 <
<нМ) %инхиб. %инхиб. (нМ) %инхи6. %инх'й6.
15 20 39
15 80 76 <
15 160 95 •
16 20 41
16 40 50
16 160 85
17 40 41
17 160 77
18 40 24
18 160 58
19 40 21
19 160 59
20 10 70
20 40 91
21 10 50
21 40 94
22 20 39
22 160 98 ' ·
23 20 50
23 160 88
24 40 43
24 160 78
25 160 40
26 80 27
26 160 39
27 20 38
27 160 97
А-511/96-РС
Притер Коми. (нМ) СОХ-2 СОХ-1 Конц. (нМ) СОХ-2 СОХ-1
%инхиб. %инхиб. %инхи5. %инхиб.
28 · 20 48
28 160 .69
29 20 78
29 160 85
30 160 30
31 20 49
31 160 87
32 5 43
32 · 10 73
32 40 92
32 80 99
33 160 6
'34 10 30
34 40 80
34 160 102
35 20 32
35 40 57
35 160 83 -
36 10 11
. 36 40 50
36 160 89
37 10 53
37 40 82
37 160 93
‘ 38 10 25
38 40 63
38 160 88
39 10 .17 •
Ί
.72
А-511/96-РС
. Пример Конц . (нМ) СОХ-2 СОХ-1 Конц. (нМ) СОХ-2 СОХ-1
%инхиБ. %инхиб. %инхиБ. %инхи£.
39 160 84
40 10 43
40 40 72
40 160 96
41
41
42 20 10
42 160 44 .
43 10 78
43 40 101 -
44 20 14
44 40 55
44 160 106 •
45 10 16
45 40 61
45 160 101
46 10 76
46 40 94
-46 160 97
47 10 61
47 40 74
47 . 160 101
48 10 7
48 160 47
49 10 53
49 40 91
49 80 99
50 80 42
А-511 /96-РС
Пример Конц. (нМ) С0Х-2 СОХ-1 Конц. <нМ) СОХ-2 СОХ-1 ί
%инхиб. %инхиб. %инхиб. %инхиб.
51 5 49
51 20 95
51 40 102
52 10 50
52 40 82
52 160 102
53 10 54
53 40 96
53 160 102 -
54 10 81
54 80 91
54 160 99
55 10 48 •
55 80 59
55 160 65
•
*В теста с цели клетки ИбнпроФенът има IC50 за СОХ-1 1000 нМ и IC50 за СОХ-2 3000 нМ. По подобен начин, Индометацинът има IC50 за СОХ-1 100 нМ и IC50 за СОХ-2 10 нМ.
А-511/96-РС
Таблица IV
ED30(nr/kr) СТРУКТУРА
-3.00 El ^SO2Me
/.
rt
s ΓΊ
F
>10.00 E> .SO2Me
Г .
s J
jl F
А-511/96-РС
А-511/96-РС
-3.00 so2nh2 п
1|
x\ j
HC/ S ||
II
>3.00
3.00 V SO2NH2
4|
sj!
||
II >
1.10 н SO2Me
J)
|]
II F
А-511/96-РС
<0.30 ЦЛ s' F
SO2NH2
0.42 _.SO2Me I
°0 J
0 l( F
0.034 so2nh2
JU
0 j( F
·? . · · ' >
A-511/96-PC
2.03 opl o XJ Υί zSO2Me 4F
f'
1.49 XX zSO2Me
°0 F
0 f' ό
0.35 XX zSO2Me
°0 M
o 9 F 4F
А-511/96-РС
зо
SO2Me
А-511/96-РС
зо
А-511/96-РС
зо
I
A-511/96-PC
зо
А-511/96-РС
зо
0.68 °о ο X _SO2Me J Cl J OMe
0.16 -SO2Me I
Ax J
0 4-x II 1 Ί
[I
-1.00 .SO2Me 1
°0 A, II
0 ^4x SMe
А-511/96-РС
ю
0.33 °vX 0 jO P F ^S02Me
0.46 xS02Me
AJ
°CX
0 CHg
Br
0.76 xS02Me
AJ
°vX Br
0 u Br
-
.........-ίι ·.
A-511/96-PC
А-511/96-РС
А-511/96-РС
0.1-.3 θθ2^® Ό
-0.10 ^x.SO2Me °yX^f F
А-511/96-РС
Изобретението ще бъде илюстрирано със следните примери, които не ограничават обхвата му, освен в случаите, когато се твърди друго:
(i) всички процедури бяха извършени при стайна температура или при температура на околната среда, тоест при температура от 18 - 25°С; изпаряването на разтворителя беше провеждано с използване на ротационен изпарител при понижено налягане ( 600 -
4000 pascals: 4.5 - 30 mm Hg ) при температура на водната баня 60°С; ходът на реакциите бе проследяван чрез тънкослойна хроматография ( TLC ), а времето на реакциите е дадено само за илюстрация; точките на топене са некоригирани и d означава разлагане; представените точки на топене са тези, получени за веществата, синтезирани както е описано; полиморфизъм може да води до изолиране в някои препарати на вещества с различни точки на топене; структурата и чистотата на всички крайни продукти беше осигурена с поне една от следните методики: TLC, мас- спектрометрия, ядрено магнитно резонансна ( NMR ) спектрометрия или макроаналитични данни; добивите са дадени само за илюстрация; когато са дадени данните от NMR са под формата на (<5) стойности за главните диагностични протони, представени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 300 MHz или 400 MHz при използване на указания разтворител; общоприетите съкращения използвани за формата на сигнала са: s. синглед; d. дублет; t. триплет; т. мултиплет; br. широк; и т. н.; в допълнение Аг означава ароматен сигнал; химическите символи имат своето общоприето значение; използвани са също така следните съкращения: v (обем ), w (тегло ), Ь.р.(точка на кипене) , т.р. (точка на топене ), L ( литър, и ), mL ( милилитър ), g ( грам, ове ), mg ( милиграм, и ), mol ( молове ), mmol ( милимолове), eq (еквивалент, и).
А-511/96-РС
Съкращенията по - долу имат отбелязаните значения:
Ас = ацетил
Вп = бензил
DBU = 1,8 диазабицикло (5.4.0) ундек - 7 - ен
DIBAL = диизобутилалуминиев хидрид
DMAP == 4-( диметиламино) пиридин
DMF = Ν,Ν-диметилформамид
Et3N = триетиламин
LDA = литиев диизопропиламид
m-CPBA = метахлорпербензоена киселина
MMPP = монопероксифтапова киселина
MPPM — монопероксифталова киселина, магнезиева сол 6 Н2О
Ms = метансул фонил=мезил=SO2Me
MsO =метансулфонат=мезилат
NSAID ·“ нестероидно противовъспалително лекарство
OXONEr = 2 KHSO5 * KHSO4 * K2SO4
PCC = пиридин хлорхромат
PDC = пиридин дихромат
Ph = фенил
Phe = бензендиил
Pye = пиридиндиил
r.t. = стайна температура
rac. = рацемичен
SAM — аминосулфонил или сулфонамид или SO2NH2
TBA = тетра-п-бутиламониев флуорид
Th — 2- или 3- тианил
А-511/96-РС
TFAA = анхидрид на трифлуороцетна киселина
THF
Thi
TLC
TMS-CN =
Tz с3н5 тетрахидрофуран тиофендиил тънкослойна хроматография триметилсилил цианид 1Н ( или 2Н ) - тетразол - 5-ил апил
Съкращения на апкилни групи
Ме = метил
Et = етил
п-Рг = нормален пропил
i-Pr = изопропил
n-Bu = нормален бутил
i-Bu = изобутил
s-Bu = вторичен бутил
t-Bu = третичен бутил
c-Pr = циклопропил
c-Bu = циклобутил
c-Pen = циклопентил
c-H ex = циклохексил
Примери за изпълнение на изобретението Пример 1
3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)-5-(2- хидрокси-2-пропил)тиофен
А-511/96-РС
Етап 1: 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-метилтио)фенил)етанон
Към 4-флуорбензапдехид(5.40д) в 1,2-дихлоретан (43.50mL) бяха прибавени TNS-CN (4.32д) и Znl2 (44mg). След 0.5 часа престой при стайна температура разтворителят беше отстранен под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (9.20д) в THF (42.0mL) при 78°С на капки беше прибавен 0.51 М разтвор на LDA в THF (88.9т1_). След период от 0.5 часа в продължение на половин час на капки беше добавен THF-разтвор (ЗО.ОгпЬ) на 4-(хлорметил)тиоанизол (9.93д). След 18 часа престой при +5°С получената смес беше третирана с TBAF (57.5 mL), след това с 25% воден разтвор на NH4OAc (100mL) и екстрахирана с EtOAc (2x150mL). След изпаряване, към непречистения кетон беше прибавена смес от Et2O и хексан (200mL) в съотношение 10:1. След разбъркване в продължение на 10 часа и филтруване, заглавния продукт беше получен чрез филтруване под формата на твърдо вещество (2.40д).
1Н NMR (CD3COCD3): <52.45(3H,s),4.34(2H,s),7.197.29(6H,m), 8.14(2H,q).
Етап 2: Цис,транс-3-хлор-3-(4-флуорфенил)-2-(4(метилтио)-фенил) пропенап
Към разтвор на 1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилтио) фенил) етанон (2.50д) в 1,2дихлоретан(27.0тЬ) бяха включени З.ЗМ (11.6mL) от реагента на Vilsmeier (Aldrich catalog, 1992 -1993) и
А-511/96-РС
DMAP(1.17g) . След престой в продължение на 4 часа при 80°С реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и 25% воден разтвор на NH4OAc. След изпаряване под вакуум и изсушаване за няколко часа заглавния продукт беше използван в следващия етап. 1Н NMR (CD3COCD3): 02.40 и 2.48(3H,2s),6.907.80(8Н,m),9.55(1 H,s).
Етап 3: 5-(4-флуорфенил)-4-(4-метилтио)фенил)тиофен-
2-метилов естер на карбоксилна киселина
Към разтвор на цис,трансЗ-хлор-3-(4-флуорфенил)-
2-(4-(метилтио)фенил)пропенал (З.ООд) в пиридин (12.0mL) бяха прибавени метил тиогликолат (1.16mL) и Et3N (4.09mL). След това получената смес беше нагрявана в продължение на два часа при 80°С. След екстракция с EtOAc и промиване с 3N Hcl заглавният продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография (30%EtOAc в хексан) (2.00д).
'н NMR (CD3COCD3): <52.48(3H,s),3.88(3H,s),7.11 (2H,t),
7.21 (4H,s),7.37(24,q),7.80(1 H.s).
Етап 4: 5-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфинил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина
Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилтио)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (5.60д) в CH2CI2 (84mL) при 0°С на порции
А-511/96-РС беше прибавен 50 до 60% т-СРВА (5.39д). След като тънкослойната хроматография показа, че реакцията е протекла до край (50% EtOAc в хексан), реакционната смес беше екстрахирана с наситен NaHCO3, изсушена над Na2SO4, филтрувана и изпарена до сухо с цел получаване на заглавното съединение под формата на бяла пяна (5.00д).
1Н NMR (CD3COCD3): δ 2.75(3H,s), 3.92(3H,s), 7.15(2H,t), 7.40(2H,q), 7.52(2H,d), 7.66(2H,d), 7.90(1 H,s).
Етап 5: 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина
5- (4-флуо рфен ил) -4- (4- (метил сул фи н и л) фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (0.500д) беше разтворен в TFAA (10.0т1_) и загряван на обратен хладник в продължение на половин час. След това разтворителят беше отстранен под вакуум и полученият остатък беше съизпарен 10 пъти с разтвор на Et3N-MeOH (1:1) (100mL) за да се получи вискозно масло след изпомпване в продължение на няколко часа. Маслото беше разтворено в HOAc (10mL) и третирано при +10°С с Cl2 в HOAc (1.9М) (3.5mL). След 20 минути разтворителят беше отстранен при понижено налягане и след изпомпване към получената маса от продукта беше прибавен THF (20.0mL). След няколко минути продухване с NH3 при 0°С реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на половин час. След екстракция с разтвор на EtOAc - 25% NH4OAc и пламъчна i
A-511/96-PC хроматография (30 до 40% EtOAc в хексан), заглавният продукт беше получен под формата на бяло твърдо вещество (0.210д).
1Н NMR (CD3COCD3): ό 3.90(3H,S), 6.55(2H,bs), 7.13(2H,t), 7.40(2H,q), 7.46(2H,d), 7.83(2H,d), 7.90(1 H,s).
Етап 6: 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил)-5-(2-хидрокси-2-пропил)тиофен
Към 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (0.460д) в THF (5.70mL) при 0°С беше добавен MeMgBr (1.4М) в толуен - THF-разтвор (5.00mL). След това сместа беше разбъркана за няколко часа при стайна температура. Реакционната смес беше рязко охладена чрез добавяне на 25%-тен разтвор на NH4OAc, екстрахирана с EtOAc и изсушена над Na2SO4. Заглавното съединение беше пречистено чрез пламъчна хроматография (40 до 50% EtOAc в хексан) © (О.ЗООд).
1Н NMR (CD3COCD3): δ 1.65(6H,s), 4.52(1 Н,s), 6.55(2H,bs), 7.09(3H,m), 7.34(2H,dd), 7.30(2H,m), 7.43(2H,d), 7.82(2H,d).
Аналитично изчислено за C19H18FNO3S2
C,58.31; Η,4.60; N,3.58. .
Намерено C,57.94; Η,4.66; N,3.44.
А-511/96-РС
Пример 2:
3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)тиофен
Етап 1:4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил) тиофен-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5(флуорфенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина( пример 1, етап 5 ) (0.210 g ) в THF ( 2.0 mL) бяха добавени МеОН (1.0 mL ), 1N NaOH (1.0 mL ) и няколко капки 10N NaOH. Получената смес беше нагрята при 45°С за 2 часа и след това взаимодействието беше разпределено между EtOAc и HCI (3N), за да се получи заглавният продукт под формата на бяло твърдо вещество (0.200д).
1Н NMR (CD3COCD3): ό 6.60(2H,s), 7.15(2H,t), 7.35(2H,q), 7.45(2H,d), 7.82(2H,d), 7.87(1 H,s).
Етап 2: 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил)тиофен
Към разтвор на 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил) тиофен-2-карбоксилна киселина (0.280д) в хинолин (4.0mL) беше добавен Cu-бронз (О.ЗООд). След половин час инкубиране при 180°С под азот, реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и 3N HCI, изсушена над Na2SO4 и пречистена чрез пламъчна хроматография (30% EtOAc в хексан) за да се получи заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.180д).
А-511/96-РС 1H NMR (CD3COCD3): δ 6=60(2H,bs), 7.15(2H,t), 7.29(1 H,d),
7.35(2H,q), 7.45(2H,d), 7.60(1 H,d), 7.83(2H,d).
Анализ: Изчислено за C16H12FNO2S2
C,57.65; H.3.60; N,4.20
Намерено: C,57.62; H,3.59; N,4.15
Пример 3:
3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)-5-(2пропил) тиофен ф 1Н NMR (CD3COCD3): δ 1.40(6H,d), 3.25(1 Н, септаплет),
6.58(2H,bs), 7.05(1 Н,s), 7.15(2H,t), 7.32(2H,dd), 7.46(2H,d), 7.80(2H,d).
Анализ: Изчислено за C19H18FNO2S2
C,60.80; H,4.80; N,3.73
Намерено: C,60.59; H.4.45; N,3.60
Пример 4:
3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-циклохексилтиофен 1H NMR (CD3)2)CO): δ 1.24-1.40(3H,m), 1.40-1.56(2H,m),
C 1.65-1.85(3H,m), 1.90-2.0(2H,m), 3.18(1H,m), 6.58(2H,bs),
7.05(1 H,d), 7.37(1 H,d), 7.58(2H,d), 7.97(2H,d).
Пример 5:
5-(4-карбоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил) тиофен-2-карбоксилна киселина
Етап 1: 4-(2-(4-(метилтио)фенил)-1 -оксо-етил) метилов естер на бензоената киселина
А-511/96-РС
Към метил 4-формилбензоат (10.30 д) в 1,2дихлоретан при стайна температура бяха прибавени TMS-CN (6.58 ml_) и Znl2(2.00g) и след половин час престой при стайна температура разтворителят беше отстранен под вакуум. Кям получения TMS-цианхидрин (5.00д) в THF (22,0 mL) при -78°С на капки беше добавен 0.87 М разтвор на LDA в TFA (26.2 mL). След период от половин час, на капки в продължение на половин час беше добавян THF- разтвор (10.0 mL) на
4-(хлорметил)тиоанизол след това температурата беше доведена бавно до -20°С, след това до 5°С за 2 часа и беше добавен 1N разтвор на TBAF в THF (50.0 mL). След добавянето на 25% воден разтвор на NH4OAc реакционната смес беше ексрахирана с EtOAc, изсушена над Na2SO4, изпарена под вакуум и пречистена чрез пламъчна хроматография ( 20 до 30% EtOAc в хексан ) за да се получи заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (7л00д).
Етап 2: 4-(1 -оксо-2-(4(метилсулфонил)фенил)етил) метилов естер на бензоевата киселина
Към 7.10 д 4-(2-(4-метилтио)фенил)-1-оксоетил)метилов естер на бензоената киселина в МеОН (100mL) при 0°С беше добавен оксон (21.0 д) във вода (20.0 mL). След няколко часа престой при стайна температура реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и вода с цел след пламъчна хроматография
А-511/96-РС (50 до 100% EtOAc в хексан), заглавният продукт да се получи под формата на бяло твърдо вещество (3.20 д).
1Н NMR (CD3COCD3): <5 3.10(3H,s), 3.95(3H,s), 4.65(2H,s), 7.60(2H,d), 7.96(2H,d), 8.20(4H,q).
Етап 3: цис, транс 4-(1 -хлор-3-оксо-2-(4(метилсулфонил) фенил) -1-пропенил) метилов естер на бензоената киселина
Към разтвор на 4-(1 оксо-2-((4-метилсулфонил) фенил)етил) бензоена киселина(1.70д) в 1,2-дихлоретан (15.0 mL) беше добавен 3,3 М реагент на Vilsmeier (6,2mL) и DMAP (0.624 g). Получената смес беше нагрявана при 80°С в продължение на 4 часа. След това реакционната смес беше екстрахирана с 25% воден разтвор на NH4OAc и EtOAc. След изсушаване над Na2SO4 и изпаряване заглавното съединение беше получено под формата на масло и използвано като такова в следващия етап.
Етап 4: 5-(4-метоксикарбонил)фенил-4-(4(метилсулфонил)-фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина
Получен от 4-(1-хлор-3-оксо-2-(4-метилсулфонил)фенил)-1- пропенил)метилов естер на бензоената киселина, както в пример 1, етап 3.
1Н NMR (CD3COCD3): 6 3.13(3H,s), 3.85 и 3.92(6H,2s), 7.50(2H,d), 7.55(2H,d), 7.90(2H,d), 7.92(1 H,s), 7.92(2H,d).
100
А-511/96-РС
Етап 5: 5-(4-(карбоксифенип)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-тиофен-2-карбоксилна киселина
Получена от 5-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-(4(метил) сулфонил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина, както в пример 2, етап 1.
1Н NMR (CD3COCD3): δ 3.15(3H,s), 7.50(2H,d), 7.62(2H,d), 7.95(2H,d), 7.98(1 H,s), 8.05(2H,d).
Анализ: изчислено за C19H14O6S2 *0.1 H2O
C,56.46; H.3.51
Намерено: С,56.18; Н.3.51
Пример 6:
4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4(метилсулфонил) фенил )тиазол
Етап 1: 1-(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил)фенил) етанон
Към 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-(метилтио)фенил) етанон от пример 1, етап 1(17.9 д) в разтвор на СН2С12МеОН(272.0 mL/27.0mL) при 0°С беше прибавен
МРРМ(28.0 д). След това охлаждащата баня беше отстранена и реакционната смес беше разбърквана 1 час при стайна температура. При 0°С беше прибавено допълнително количество МРРМ (28.0 д) и реакционната смес оставена за 1.5 часа при стайна температура. Неразтвореният материал беше
101
А-511/96-РС филтруван, което беше последвано от изпаряване на разтворителите, след това остатъкът беше екстрахиран с CH2CI2-NaHCO3. След изпаряване под вакуум, полученото твърдо вещество беше промито с етерхексан (1:1) и филтрувано за да се получи заглавното съединение (16.8д).
1Н NMR (CD3COCD3): <5 3.13(3H,s), 3.58(2H,s), 7.29(2H,t), 7.55(2H,d), 7.88(2H,d), 8.20(2H,dd).
Етап 2: 2-бром-1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилсулфонил) фенил)-етанон
Към 1 -(4-флуорфенил-2-(4-метилсулфонил)фенил)етанон (1.00д) в СН2С12, съдържащ СНС13 (1.0 mL) и Ccl4 (1.0 mL) беше добавен бром (0.614 д). След 1 час престой на пряка слънчева светлина реакционната смес беше рязко охладена с Na2S2O4, екстахирана с СН2С12, продуктът изсушен над Na2SO4 и изпарен, за да се получи заглавното съединение, което беше използвано като такова в следващия етап (1.10д).
1Н NMR (CD3COCD3): <5 3.10(3H,s), 7.05(1H,s), 7.30(2H,t), 7.87(2H,d), 7.95(2H,d), 8.25(2H,dd).
Етап 3: 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4-метилсулфонил) фенил)-тиазол
Към 2-бром-1 -(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил) -фенил)-етанон(1.10д) в етанол (15.0mL) бяха добавени тиоацетамид (0.266д) и пиридин (0.300mL). След 2 часа загряване на обратен хладник реакционната смес беше
102
Анализ:
А-511/96-РС екстрахирана с EtOAc, 25% NH4OAc и пречистена чрез пламъчна хроматография (50% EtOAc в хексан, след това 90% Et2O в хексан), за да се получи заглавното съединение (0.320д).
1Н NMR (CD3COCD3): δ 2.72(3H,s), 3.15(3H,s), 7.09(2H,t), 7.52(2H,dd), 7.60(2H,d), 7.92(2H,d).
Изчислено за C17H14FNO2S2
C,58.78; H,4.03; N,4.03
C, 58.71; H,4.17; N,3.85
Пример 7:
2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил)фенил)-2циклопентен-1 -он
Намерено:
Етап 1: 1-(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он
Към суспензия от 14.6 д (80 mmol) CdCI2 в 200 mL етер, охладена до 0°С бяха прибавени на капки 115 mL
1.3 М разтвор на З-бутен-1-магнезиев бромид. Сместа беше загрявана на обратен хладник 1 час, след което етерът беше отстранен чрез дестилация. Беше добавен бензен (500 mL), последван от разтвор на 17.5 g (100 mmol) 4-флуорфенилацетил хлорид. След 1 час загряване на обратен хладник реакционната смес беше рязко охладена с 200 mL наситен воден разтвор на NH4CI, 50 mL 1N HCI и екстрахирана с 200 mL хексан/EtOAc в съотношение 1:1. Органичната фаза беше изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, като
103
А-511/96-РС елюирането беше извършено с хексан/ EtOAc (4:1), за да се получат 15 g от заглавният продукт на този етап. 1Н NMR (CDCI3): δ 2.40(2H,t), 2.53(2H,t), 3.63(2H,s), 4.90-4.98(2H,m), 5.67-5.78(1 H,m), 6.98(2H,t), 7.13(2H,m).
Етап 2: 1 -(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон
Разтвор на 14 g 1-(4-флуорфенил-5-хексен-2-он в 200 mL CH2CI2/MeOH (3:1) беше охладен до -78°С и третиран с излишък на озон. Получената смес беше обработена с 15 g трифенилфосфин и разбърквана 1 час при стайна температура. Реакционната смес беше концентрирана и беше проведена пламъчна хроматография с хексан/EtOAc (3:1), за да се получат 8д кетоалдехид от заглавния продукт.
’Н NMR (CDCI3) 6 2.72( 4H,s), 3.71 (2H,s), 6.99(2H,t), 7.14(2H,m), 9.73(1 H,s).
Етап 3: 2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-1-он
Разтвор на 8g 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон в 300 mL МеОН беше третиран с 2g NaOMe. Сместа беше разбъркана за 2 часа и след това рязко охладена с 5 mL НОАс. Разтворителят беше изпарен и остатъкът пречистен чрез пламъчна хроматография, като елюирането беше извършено с хексан/EtOAc (3:1), зада се получи 7д от заглавният продукт.
1Н NMR (CDCI3) <5 2.57(2Н,т), 2.68(2Н,т),
7.04(2H,J=8.8Hz,t), 7.67(2H,J=8.8, 5.5Hz,dd), 7.77(1 Н,т).
104
А-511/96-РС
Етап 4: 1-(4-метилтио)фенил)-2-(4-флуорфенил)-2циклопентен-1 -ол
Към разтвор на 3.86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 mL Et2O, охладен до -78°С, на капки бяха добавени 22mL 1.7 М разтвор на t-BuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес беше разбърквана 15 минути при 78°С и към нея бяха добавени 2.23 g разтвор на 2-(4флуорфенил)-2-циклопентен-1-он в 10 mL Et2O. След разбъркване 15 минути при -78°С, реакционната смес беше затоплена до 0°С и рязко охладена с 50 mL наситен разтвор на l\IH4CI. Продуктът беше екстрахиран с 100 mL EtOAc, изсушен над Na2SO4 и пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (4:1), за да се получи 3.4 g от желания продукт.
1Н NMR (CDCI3) δ 2.12(1 H,s), 2.34(2H,m), 2.44(3H,s), 2.422.52(1 H,m), 2.56-2.65(1 H,m), 6.37(1 H,m),
6.84(2H,J=8.7Hz,t), 7.17(2H,J=8.3Hz,d), 7.24-7.33(4H,m).
Етап 5: 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилтио)фенил)-2циклопентен-1 -он
Към суспензия отРСС (4.5 д, 20.9 mmol) и 10 д безводно 4Ά- молекулно сито в 150 mL CH2CI2 беше прибавен разтвор на 2.2 д (7.3 mmol) 1-(4метилтио)фенил)-2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-1 -ол в 20 mL CH2CI2. Сместа беше разбърквана 1 час при стайна температура и след това разредена с 300 mL Et2O. След филтруване и концентриране, остатъкът
105
А-511/96-РС беше подложен на пламъчна хроматография с хексан/ЕЮАс (2:1), за да се получи 1.5 g от заглавният продукт.
1Н NMR (CDCI3) <5 2.45(3H,S), 2.68(2H,m), 3.00(24,m), 7.02(2H,J=8.6Hz,t), 7.11 (2H,J=8.6Hz,d), 7.15-7.23(4H,m).
Етап 6: 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил)фенил)-
2-циклопентен-1 -он
Към разтвор на 50 mg (0.17 mmol) 2-(4флуорфенил)-3-(4-метилтио)фенил-2-циклопентен-1 -он в 8 mL CH2CI2/MeOH (10:1) бяха прибавени 124 mg (0.2 mmol) МРРМ. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа и след това разредена с 10 mL хексан/ЕЮАс (1:). След филтруване и концентриране остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с ЕЮАс/хексан (2:1), за да се получи 45 mg от заглавния продукт.
1Н NMR (ацетон-с16) <5 2.67(2H,m), 3.14(3H,s0, 3.16(2H,m), 7.05-7.10(2H,m), 7.20-7.25(2H,m), 7.63(2H,d), 7.93(2H,d).
Пример 8:
4-(4-(метилсулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил)~ изотиазол
Към разтвор на 338 mg (1 mmol) цис, транс 3-хлор3-(4-флуорфенил-2-(4-(метилсулфонил)фенил)пропенал в 5 mL ацетон бяха прибавени 230 mg (3 mmol) NH4SCN.
Реакционната смес беше загрявана на обратен хладник
106
А-511/96-РС часа и след това рязко охладена с 20 mL наситен разтвор на NaHCO3. Продуктът беше екстрахиран с 100 mL EtOAc, изсушен над Na2SO4, концентриран и пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (3:2), за да се получи 250 mg от заглавния продукт.
1Н NMR (CDCI3) δ 8.57(1 H,s), 7.93(3H,d), 7.50(2H,d), 7.30(2H,t), 7.08(2H,t).
C Пример 9:
3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Етап 1: 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон
Към разтвор на 197 g 4-(метилтио)ацетофенон (JACS 1952, 74, р. 5475) в 700 mL МеОН и 3500 mL CH2CI2 бяха прибавени 881 g ММРР в продължение на 30 минути. След престой от 3 часа при стайна температура реакционната смес беше филтрувана и филтратът беше промит с 2 L наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1L солеви разтвор. Водната фаза беше допълнително екстрахирана с 2 L СН2С12. Обединените екстакти бяха изсушени над Na2SO4 n концентрирани, за да се получи 240 g 4-(метилсулфонил)ацетофенон под формата на бяло твърдо вещество.
Към охладен (-5°С) разтвор на 174 g 4(метилсулфонил) ацетофенон в 2.5 L СНС13 бяха добавени 20 mg AICI3, последвани от разтвор на 40 mL
Вг2 в 300 mL CHCI3. След това реакционната смес беше
107
А-511/96-РС третирана с 1.5 L вода и хлороформът беше отделен. Водният слой беше екстрахиран с 1 L EtOAc. Обединените екстракти бяха изсушени над Na2SO4 и
концентрирани.
Суровият продукт беше рекристализиран от EtOAc/хексан (50/50), за да се получи 210 g 2-бром-1-(4-метилсулфонил)фенил)етанон под формата на бяло твърдо вещество.
Етап 2:
Към продукта от етап 1 (216 mG) разтворен в ацетонитрил (4 mL) беше добавен Et3N (0.26mL) последван от 4-флуорфенилоцетна киселин (102 mG). След 1,5 часа престой при стайна температура бяха добавени 0.23 mL DBU. Реакционната смес беше разбърквана още 45 минути и след това третирана с 5 mL 1N HCI. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над Na2SO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография (40% EtOAc в хексан), за да се получи 150 mG от заглавното съединение под формата на твърдо вещество.
1Н NMR (CD3COCD3): ό 3.15(3H,s), 5.36(3H,s),
7.18(2H,J=8.9Hz,t), 7.46(2H,m), 7.7(2H,J=8.65Hz,d),
7.97(2H,J=8.68,d).
Пример 10:
3-(4-флуорфенил)-4-(4-(аминосулфонил)фенил)-2(2Н)фуранон 1H NMR (CD3COCD3): <5 5.34(2H,s), 6.67(2H,bd),
7.18(24,m), 7.46(2H,m), 7.61 (2H,m), 7.90(2H,m).
т.т. 187 -188°C (d).
108
А-511/96-РС
Пример 11:
3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)фуран
Етап 1:
Към продукта от пример 10 (0.2д) в THF (5mL) и толуен (3mL) при -78°С бавно беше прибавен разтвор на DIBAL (0.72mL, 1М в толуен). След 15 минути разтворът беше загрят до 0°С за още 15 минути. След С това сместа беше излята в охладен воден разтвор на натриево-калиев тартарат и EtOAc. Органичният слой беше разбъркван половин час с няколко кристала от камфор сулфонова киселина. След това този разтвор беше концентриран и пречистен чрез пламъчна хроматография, за да се получи заглавния продукт.
1Н NMR (CDCI3): д 3.1(3H,s), 7.02(2H,J=8.9,t), 7.18(2H,m), 7.4(2H,J=8.8Hz,d), 7.58(1 H,s), 7.68(1 H,s),
7.85(2H,J=8.8Hz,d).
Пример 12: 5,5диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Етап 1 : Метил2-триметилсилилоксиизобутират
Към 1.2mL (10.4mmol) разтвор на метил 2хидроксиизобутират в 50mL СН2СН2 бяха добавени 1.2д (17.6mmol) имидазол и 2.1 mL (16.6mmol) TMSCI. Сместа беше разбърквана при стайна температура в
109
A-511/96-PC продължение на един и половина часа и рязко охладена чрез прибавяне на 20 mL вода. Органичния слой беше изсушен над MgSO4, концентриран и пропуснат през къса силикагелова колонка, елюиран с хексан/EtOAc (9:1). Изпаряването на разтворителя доведе до получаването на 1.27д от заглавното съединение под формата на безцветно масло.
’н NMR (CD3COCD3): d 0.08(9H,S), 1.38(6H,S),3.67(3H,S).
С Етап 2:
2-триметилсилилокси-4’-(метилтио)изобутирофенон
Разтвор на 204mg (1 .Ommol) 4-бромтиоанизол в 2.5mL THF беше охладен до -78°С и третиран с разтвор на 0.42mL 2.5М n-BuLi в хексан. След разбъркване при 78°С за един час, беше прибавен разтвор на 380mg (2.Ommol) метил 2-триметилсилилоксиизобутират в 2mL THF. Сместа беше разбърквана в продължение на 2 часа при -78°С и след това рязко охладена с NH4OAc буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (19.Ί), за да се получи 95mg от заглавния продукт.
1Н NMR (CD3COCD3): <5 O.O5(9H,S), 1.52(6H,S), 2.53(3H,s), 7.33(2H,d), 8.12(2H,d).
ЕтапЗ:
2-хидрокси-4’-(метилтио)изобутирофенон
110
А-511/96-РС
Към разтвор на 40mg (0.14mmol) 2Зметилсилилокси-4’-(метилтио)изобутирофенон в 2mL THF бяха прибавени 0.2mL 1М n-Bu4NF в THF. Получената смес беше разбърквана в продължение на 30 минути и след това рязко охладена с 10mL NH4OAc буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (4:1), за да се получи 25mg от заглавния продукт.
1Н NMR (CD3COCD3): <5 1.50(6H,s), 2.54(3H,s), 4.68(1 Н,s), 7.30(2H,d), 8.15(2H,d).
Етап 4:
2-(4-флуорфенилацетокси)-4’-(метилтио) изобутирофенон
Към разтвор на 72mg (0.34mmol) 2-хидрокси-4’(метилтио) изобутирофенон в 1.7mL CH2CI2 бяха прибавени 0.2mL пиридин и 140mg (0.81 mmol)
4-флуорфенилацетил хлорид. Сместа беше разбърквана при стайна температура през ноща и след това рязко охладена с NH4OAc - буфер. Продуктът беше екстрахиран с · EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Суровият продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (8:1), за да се получи 95mg от заглавния продукт.
1Н NMR (CD3COCD3): <5 1.62(3H,s), 1.67(3H,s), 2.48(3H,s),
3.79(2H,s), 7.0 - 7.3(6H,m), 7.78(2H,d).
111
А-511/96-РС
Етап 5:
5.5- диметил-3-(4-флуорфенил-4-(4-(метилтио)фенил)-2- (5Н)фуранон
Към разтвор на 95mg 2-(4-флуорфенилацетокси)-4’(метилтио)изобутирофенон в 4mL СН2С12 бяха прибавени 0.2mL 1,8-диазабицикло (5.4.0)ундек-7-ен. Сместа беше разбърквана 4 часа и разредена с NH4OAc - буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с толуен/EtOAc (20:1), за да се получи 75mg от заглавния продукт.
1Н NMR (CD3COCD3): d 1.58(6H,s), 2.50(3H,s), 7.03(2H,dd), 7.25 - 7.35(4H,m), 7.41 (2H,dd).
Етап 6:
5.5- диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)- фенил)-2-(5Н)фуранон
Към разтвор на 81 mg 5,5-диметил-3-(4флуорфенил)-4-(метилтио)фенил)-2-оксо-2Ндихидрофуран в 1.8mL СН2С12 и 0.2mL МеОН бяха прибавени 250mg МРРМ. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура 1 час и след това рязко охладена с воден разтвор на NaHCO3 . Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Суровият продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (1:1), за да се получи 73mg от заглавния продукт.
112
А-511/96-РС 1H NMR (CD3COGD3): δ 1.62(6H,s), 3.15(3H,s), 7.02(2H,dd), 7.40(2H,dd), 7.65(2H,d), 8.03(2H,d).
5,5-диметил-3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)-фенил)-2-(5Н)фуранон беше получен по аналогичен начин (т.т. 172.7°С).
Анализ: изчислено: С, 63.32; Н, 4.75; намерено: С, 63.50; Н, 4.79;
Пример 13
2-((4-аминосулфонил)фенил~3-(4-флуорфенил)тиофен 'Н NMR (CD3COCD3): 5 6.60(2H,bs), 7.12(2H,t), 7.25(1 Н,d), 7.35(2H,m), 7.45(2H,d), 7.65(1 H,d), 7.85(2H,d).
Анализ: изчислено за C16H12FNS2O2
C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20 намерено: C, 57.55; H, 3.79; N, 4.03
Пример 14
3-(4-(трифлуорацетиламиносулфонил)фенил)-2-(4 флуорфенил)тиофен ’н NMR (300ΜΗΖ, CD3COCD3): δ 7.15(24,t), 7.30(3H,m), 7.45(2H,d), 7.65(1 H,d), 7.95(2H,d).
Пример 15
3-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12F2O4S
С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.27; Н, 3.50; S, 9.27
113
А-511/96-РС
Пример 16
3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Към разтвор на 3,4-дифлуорфенилоцетна киселина (ALDRICH CHIMICAL) (10g) и 2-бром-1-(4(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (17.3д) в ацетонитрил (200mL) при стайна температура бавно беше прибавен триетиламин (20.2mL). След един час престой при стайна температура сместа беше охладена на ледена баня и третирана със 17.4mL DBU. След 2 часа при 0°С сместа беше третирана с 200mL 1N HCI и продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над Na2SO4 и концентриран. Остатъкът беше нанесен върху горния край на силикагелова колона (порьозна стъклена фуния), елюиран със 75% EtOAc/хексан, което след изпаряване на разтворителя и прехвърляне в етилов ацетат доведе до получаване на 10д от заглавното съединение.
Анализ: изчислено за C17H12F2O4S
С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.02; Н, 3.51; S, 9.35
Пример 17
3-(2,6-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12F2O4S
С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.18; Н, 3.50; S, 9.44
114
А-511/96-РС
Пример 18
3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12F2O4S
С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.89; Н, 3.51; S, 9.11
Пример 19
3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12F2O4S
С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.27; Н, 3.62; S, 9.32
Пример 20
3-(4-бромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H13BrO4S
С, 51.94; Н, 3.33; S, 8.16 намерено: С, 51.76; Н, 3.42; S, 8.21
Пример 21
3-(4-хлорфенип)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 'Н NMR (ЗООМнг, CDCI3): д 7.93(2H,d), 7.49(2H,d),
7.35(4H,m), 5.16(2H,s), 3.06(3H,s).
Пример 22
3-(4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
У·
115
А-511/96-РС
Анализ: изчислено за C18H16O5S
С, 62.78; Н, 4.68; S, 9.31 намерено: С, 62.75; Н, 4.72; S, 9.39
Пример 23 3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Към разтвор на фенилоцетна киселина (27.4 д, 201 mmol) и 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (60 д, 216 mmol, 1.075 еквивалента) в ацетонитрил (630 mL) при 25°С бавно беше прибавен триетиламин (30.8 mL, 1.1 еквивалента). Сместа беше разбърквана 20 минути при стайна температура и след това охладена в ледена баня. Бавно беше добавен DBU (60.1 mL, 3 еквивалента). След разбъркване в продължение на 20 минути в ледена баня, реакцията беше протекла до край и сместа беше подкислена с 1N HCI (промяна в цвета от тъмнокафяво до жълто). След това бяха прибавени 2.4 L вода и лед, беше разбъркано в продължение на няколко минути, след което утайката беше филтрувана и промита с вода (което даде 64 g суров влажен продукт). Твърдото вещество беше разтворено в 750 mL дихлорметан (изсушено над MgSO4, филтрувано) и бяха прибавени 300 g силикагел. Разтворителят беше изпарен почти до сухо (до слепване на силикагела) и остатъкът беше нанесен върху горния край на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елюиран с 10% EtOAc/CH2CI2, което след изпаряване на разтворителя и подмяната му с
116
А-511/96-РС етилов ацетат даде 36.6д (58%) от заглавното съединение.
Анализ: изчислено за C17H14O4S
С, 64.95; Н, 4.49; S, 10.20 намерено: С, 64.63; Н, 4.65; S, 10.44
Пример 24
3-(2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H13CIO4S
С, 58.54; Н, 3.76; S, 9.19 намерено: С, 58.59; Н, 3.80; S, 9.37
Пример 25
3-(2-бром-4-флуорфенил)-4-(4-(метипсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за С17Н12 BrFO4S
С, 49.75; Н, 2.93 намерено: С, 49.75; Н, 3.01
Пример 26:
3-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 'н NMR (300Мнг,ацетон-б6): <5 7.95(2H,d), 7.85(1 H,d), 7.63(2H,dd), 7.55(1H,dd), 7.45(1H,d), 5.50(2H,s), 3.15(3H,S).
Пример 27
3-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
117
А-511/96-РС 1H NMR (300Mhz,ацетон-de): δ 8.0(2H,d), 7.70(2H,d), 7.50 7.30(3H,m), 5.35(24,s), 3.15(3H,s).
Пример 28
3-(3-бром-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за С17Н12 BrFO4S
С, 49.75; Н, 2.93 намерено: С, 49.44; Н, 2.98
Пример 29
3-(3-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H13CIO4S
С, 58.54; Н, 3.76 намерено: С, 58.29; Н, 3.76
Пример 30
3-(2-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2ф (5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12CIFO4S
С, 55.67; Н, 3.30 намерено: С, 55.67; Н, 3.26
Пример 31
3-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S
С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 52.89; Н, 3.23; S, 8.58
118
А-511/96-РС
Пример 32 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S
С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 53.07; Н, 3.32; S, 8.51
Пример 33
3-(2,6-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S
С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 52.99; Н, 3.22; S, 8.54
Пример 34
3-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (300Мнг,ацетон-06): d 8.0(2H,d), 7.70(2H,d),
7.60(1 Н,d), 7.25 - 7.40(2H,m), 5.35(2H,s), 3.15(3H,s).
Пример 35 3-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон 1H NMR (CD3COCD3): δ 8.10(2H,d), 7.82 - 7.93(4H,m), 7.75(2H,d), 5.55(2H,S), 3.30(3H,s).
Пример 36
3-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
119
А-511/96-РС
Анализ: изчислено за C18H15FO5S
С, 59.66; Н, 4.17 намерено: С, 59.92; Н, 4.37
Пример 37
3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C18H15CIO5S
С, 57.07; Н, 3.99 намерено: С, 57.29; Н, 4.15
Пример 38
3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C18H15BrO5S
С, 51.08; Н, 3.57 намерено: С, 51.38; Н, 3.62
Анализ:
Пример 39
3-(2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон изчислено за
Ci7H13FO4S
С, 61.44; Н, 3.94 намерено: С, 61.13; Н, 3.85
Пример 40
3-(4-метилтиофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (300MHZ,ацетон-de): d 8.0(2H,d), 7.70(2H,d),
7.35(2H,d), 7.2S(2H,d), 5.35(2H,s), 3.15(3H,S),2.55(3H,S).
120
А-511/96-РС
Пример 41
3-(3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 'н NMR (ЗООМнг, CDCI3): d 7.93(2H,d), 7.49(2H,d),
7.35(1H,m), 7.12(3H,m), 5.18(2H,s), 3.06(3H,S).
Пример 42
3-(2-хлор-6-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 'Η NMR (ЗООМнг,ацетон-de): d 8.0(2H,d), 7.70(2H,d), 7.55 7.65(1 H.m), 7.40(1 H.d), 7.30(1 H,m), 5.60(2H,s), 3.15(3H,S).
Пример 43 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C18H15BrO4S
С, 53.08; Н, 3.71 намерено: С, 53.06; Н, 3.83
Пример 44
3-(4-бром-2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12BrFO4S
С, 49.65; Н, 2.94 намерено: С, 49.76; Н, 3.00
Пример 45
3-(3,4-дибромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
121
А-511/96-РС 1H NMR (300MHZ,ацетон-с16): δ 8.0(2H,d), 7.80(1 Η,d),
7.75(3H,m), 7.25(1 H,d), 5.35(2H,s), 3.15(sH,s).
Пример 46
3-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12CIFO4S
С, 55.67; Н, 3.30 намерено: С, 55.45; Н, 3.30
Пример 47
3-(4-бром-3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12BrFO4S
С, 49.66; Н, 2.94; S.7.80 намерено: С, 49.79; Н, 3.01; S, 7.51
Пример 48
3-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2С (5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H12BrCIO4S
С, 47.74; Н, 2.83; S.7.50 намерено: С, 47.92; Н, 2.84; S, 7.42
Пример 49
3-(2-нафтил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C21H16O4S
С, 69.22; Н, 4.43 намерено; С, 69.22; Н, 4.46
122
А-511/96-РС
Пример 50 3-(7-хинолинил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон
Анализ: изчислено за C2oH15N04S
С, 65.74; Н, 4.14; N, 3.83 намерено: С, 65.34; Н, 4.40; N, 3.80
M.S.(DCI,CH4)изчислено за М+, 365 намерено за М+ +1,366
Пример 51
3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 'н NMR (400 MHz CD3COCD3): <5 7.92(2H,dd), 7.64(3H,dm), 7.60(1 Н,dd), 7.32(1 H,dd), 6.70(1 H.bs), 5.38(24,s).
Пример 52
3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон ’н NMR (400 MHz CD3COCD3): <5 7.92(2H,dd), 7.64(2H,dd),
7.30 - 7.45(2H,m), 7.22(1 H,m), 6.68(2H,bs), 5.37(2H,s).
Пример 53 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4-(аминосулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H14CINO5S
С, 53.76; Н, 3.72; N, 3.69 намерено: С, 53.32; Н, 3.84; N, 3.59
M.S.(DCI,CH4)изчислено за М+, 379 намерено за М+ +1,380
123
А-511/96-РС
Пример 54 3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон
Анализ: изчислено за C17H14BrNO5S
С, 48.13; Н, 3.33; N, 3.30 намерено: С, 48.26; Н, 3.40; N, 3.28
М.8.(ОС1,СН4)изчислено за М+, 423 намерено за М+ +1,424

Claims (3)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение, избрано от групата състояща се от:
    (a) 3-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (b) 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (c) 3-(2,6-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (d) 3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (e) 3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (f) 3-(4-бромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон, (д) 3-(4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (h) 3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (i) 3-(2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (j) 3-(2-бром-4-флуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (k) 3-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (l) 3-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,
    А-511/96-РС (m) 3-(3-бром-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (η) 3-(3-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (o) 3-(2-хлор-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (p) 3-(2,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (q) 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (г) 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (s) 3-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (t) 3-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (и) 3-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (v) 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4- (метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (w) 3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (x) 3-(2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-
  2. 2-(5Н)-фуранон, (y) 3-(4-метилтиофенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (z) 3-(3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-
    2-(5Н)-фуранон,
    А-511 /96-РС (аа) 3-(2-хлор-6-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (bb) 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (сс) 3-(4-бром-2-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (dd) 3-(3,4-дибромфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (ее) 3-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (ff) 3-(4-бром-3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (gg) 3-(4-бром-2~хлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (hh) 3-(2-нафтил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (ii) 3-(7-хинолинил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (jj) 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(2Н)-фуранон, (кк) 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(2Н)-фуранон, (II) 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил) фенил)-2-(2Н)-фуранон, и (mm) 3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил) фенил)-2-(2Н)-фуранон, или негова фармацевтично приемлива сол.
    А-511/96-РС
    2. Съединение, избрано от групата състояща се от:
    (a) 3-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (b) 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (c) 3-(2,6-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (d) 3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (e) 3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (f) 3-(4-бромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-
    2-(5Н)-фуранон, (д) 3-(4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2- (5Н)-фуранон, (h) 3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (i) 3-(2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (j) 3-(2-бром-4-флуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (k) 3-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (l) 3-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4- (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (т) 3-(3-бром-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,
    А-511/96-РС (п) 3-(3-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (о) 3-(2-хлор-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (р) 3-(2,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (q) 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (г) 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (s) 3-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (t) 3-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (и) 3-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (v) 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4- (метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (w) 3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил) фенил)-2-(5Н)-фуранон, (x) 3-(2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-
    2-(5Н)-фуранон, (y) 3-(4-метилтиофенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (z) 3-(3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-
    2-(5Н)-фуранон, (аа) 3-(2-хлор-6-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,
    А-511/96-РС (bb) 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (сс) 3-(4-бром-2-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (dd) 3-(3,4-дибромфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (ее) 3-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (ft) 3-(4-бром-3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (gg) 3-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, (hh) 3-(2-нафтил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (ii) 3-(7-хинолинил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон, (jj) 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(2Н)-фуранон, (кк) 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(2Н)-фуранон, (II) 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил) фенил)-2-(2Н)-фуранон, (mm) 3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил) фенил)-2-(2Н)-фуранон, и (пп) 5,5-диметил-3-(3-флуорфенил)-4-(4метилсулфонилфенил)-2-(5Н)-фуранон, или негова фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Съединение избрано от групата състояща се
BG100350A 1994-01-10 1996-02-12 Фенилови хетероциклени съединения като инхибиторина циклооксигеназа-2 BG63082B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000688 WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1994-12-19 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100350A true BG100350A (bg) 1996-12-31
BG63082B1 BG63082B1 (bg) 2001-03-30

Family

ID=22656713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100350A BG63082B1 (bg) 1994-01-10 1996-02-12 Фенилови хетероциклени съединения като инхибиторина циклооксигеназа-2

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0739340A1 (bg)
JP (1) JP2788677B2 (bg)
CN (1) CN1143365A (bg)
AU (1) AU1269495A (bg)
BG (1) BG63082B1 (bg)
BR (1) BR9408478A (bg)
CA (1) CA2180651A1 (bg)
FI (1) FI108792B (bg)
HU (1) HUT74986A (bg)
NO (1) NO960393L (bg)
SG (1) SG43841A1 (bg)
WO (1) WO1995018799A1 (bg)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU715676B2 (en) * 1993-03-12 2000-02-10 Merck Frosst Canada & Co. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
ATE268176T1 (de) * 1995-07-19 2004-06-15 Merck & Co Inc Behandlungsverfahren für darmadenome
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
CN1140267C (zh) * 1996-05-17 2004-03-03 麦克公司 治疗环加氧酶-2介导的疾病的每天一次的组合物
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO1998041511A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE69810938T2 (de) * 1997-04-11 2003-11-06 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate und sie enthaltende cox-inhibitoren
AU7237998A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives
ES2256817T3 (es) 1997-09-05 2006-07-16 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de 2,3-diaril-pirazolo(1,5-b)piridazina.
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
ES2328446T5 (es) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
DK3072978T3 (en) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER
EP1534683A4 (en) 2002-06-27 2005-08-24 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
SI2384753T1 (sl) 2003-08-29 2016-06-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hidantoinski derivati kot inhibitorji celične nekroze
KR20050051729A (ko) * 2003-11-28 2005-06-02 일양약품주식회사 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법
DE102004027912A1 (de) * 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
AP2896A (en) 2005-05-31 2014-05-31 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
KR101556790B1 (ko) 2006-03-15 2015-10-01 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 염증성 질환의 진단 및 치료를 위한 겔솔린의 용도
EP2302395B1 (en) 2006-06-07 2015-04-15 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
TW201201764A (en) 2010-02-01 2012-01-16 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
KR20130040851A (ko) 2010-03-31 2013-04-24 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
US9265772B2 (en) 2012-05-11 2016-02-23 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
AU2019345067A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
CA3119728A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2078771A1 (en) 1990-04-17 1991-10-18 Gary C. M. Lee 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0764644A1 (en) * 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
SK20396A3 (en) * 1993-08-19 1997-03-05 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09506631A (ja) 1997-06-30
CA2180651A1 (en) 1995-07-13
AU1269495A (en) 1995-08-01
FI108792B (fi) 2002-03-28
HU9601875D0 (en) 1996-09-30
WO1995018799A1 (en) 1995-07-13
NO960393D0 (no) 1996-01-30
FI962800L (fi) 1996-09-06
HUT74986A (en) 1997-03-28
BR9408478A (pt) 1997-08-26
CN1143365A (zh) 1997-02-19
FI962800A0 (fi) 1996-07-09
EP0739340A1 (en) 1996-10-30
SG43841A1 (en) 1997-11-14
BG63082B1 (bg) 2001-03-30
JP2788677B2 (ja) 1998-08-20
NO960393L (no) 1996-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100350A (bg) Фенилови хетероциклени съединения като инхибиторина циклооксигеназа-2
RU2131423C1 (ru) Дизамещенные фураноны, тиазолы и пентеноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US5840746A (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
EP0778834B1 (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
HK1027474B (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
HK1027344A (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
HK1033311A (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors
HK1027470A (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors