BG100356A - Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина при невродегенеративни заболявания - Google Patents
Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина при невродегенеративни заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG100356A BG100356A BG100356A BG10035696A BG100356A BG 100356 A BG100356 A BG 100356A BG 100356 A BG100356 A BG 100356A BG 10035696 A BG10035696 A BG 10035696A BG 100356 A BG100356 A BG 100356A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- treatment
- active substance
- flupirtine
- preparation
- medicament
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 89
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 28
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 claims 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 abstract description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 13
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 3
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 3
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methoxyamino)butanedioic acid Chemical compound CON[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- -1 cerebral ischemia Chemical class 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phosphonoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)(C(O)=O)P(O)(O)=O RPRYDUZRUYYQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(5-tert-butyl-3-oxo-4-isoxazolyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C=1ONC(=O)C=1CC([NH3+])C([O-])=O PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSXIJTDOCXJNHI-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=NOC=1 YSXIJTDOCXJNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYYMVPZQKWFOU-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1CC1=CC=CC(F)=C1 PCYYMVPZQKWFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 101150088806 atpA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008514 pain modulatory pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Антагонистичното действие на флупиртина върху n-метил-d-аспартата (nмdа) създава възможност за получаване на лекарствени средства за лечение на церебрална исхемия, невродегенеративни заболявания, травмични увреждания на главния и костния мозък, епилептични пристъпи и други заболявания.
Description
Флупиртинът (KatadolonR) е нов неопиатен аналгетик, действащ върху централната нервна система. (Jacovlev, V. Sofia, RD., Achterrath-Tuckermann, U., von Schlichtegroll, A., Thiemer, K., Aizneim.-Forsch./Drug Res. 35 (I), 30 (1985); Nickel, B.r Heiz, A., Jakovlev, V., Tibes, U., Aizneim.-Forsch./Drug Res. 35 (II), 1402 (1985). Механизмът на действие, чрез който флуптитринът проявява аналгезиращи ефекти върху централната нервна система, се различава от този на опиатните/опиоидните аналгетици. (Nickel, В., Postgrad, med. J. 63 (Suppl. 3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H.O., Brune, K., Br. J. Pharmacol. 143, 89 (1989)).
Електрофизиологичните изследвания показаха, че флупиртинът може да участва в болокоуспокоявагция процес както на ···· · · • ·
супраспинално, така и на спинално ниво. (Carlsson, К.Н., Juma, I., Eur. J. Pharmacol. 143, 89 (1987); Bleyer, H., Carlsson, K.H., Erkel, H.J., Juma, I., Eur. J. Pharmacol. 151, 259 (1988); Nickel, B.( Aledter,
A., Postgrad. Med. J. 63 (Suppl. 3) 41 (1987)).
Досега флупиртинът се използваше за лечение на остри болезнени състояния, предизвикани от нарушения в локомоторния апарат. Той е прилаган успешно и при пациенти с невралгии, с болки вследствие ракови заболявания, с вазомоторни и мигренозни главоболия, със следоперативни болки, при наранявания, изгаряния, ерозия, при дисменореа и зъбобол. Посочените индикации и дозировките, които трябва да се използват, са дадени в професионалните информационни издания (Katadolon , моноаналгетик, научен бюлетин, второ преработено издание 04/1992, публикуван от ASTA Medica AG).
В EP 189 788 са описани комбинирани лекарствени средства от флупиртин и нестероидни противовъзпалителни вещества. Според описаното в German published specififcation 41 22 166,4, предимството на тези комбинации е това, че флупиртинът има не само аналгетични, но също и мускулнорелаксантни свойства.
От химична гледна точка флупиртинът е малеат на 2-амино-Зетил-етоксикарбониламино-6[5-флуоробензил] -аминопиридина. В ЕР 160 865 е описан синтезът на флупиртин и на неговите фармацевтично приемливи соли. Флупиртинмалеатът има химична структура, която не може да бъде приписана на познатите досега фармацевтични препарати с аналгетично действие. Флупиртинът е безцветен, кристален, почти без миризма прах с леко сладкогорчив вкус. Той е умерено разтворим във вода. Аналгетичният ефект на флупиртина е демонстриран в редица експерименти с животни, върху моделирана вследствие на механично стимулиране (тест на Haffner), термично стимулиране (тест с гореща пластина), • · ·· ·· ·· *··· електрическо стимулиране (елекгроодонтотест, стимулиране на зъбна пулпа), химическо стимулиране (тест с надраскване) химико-механично стимулиране (тест на Randall-Selito) болка мишка, плъх и куче. Повече информация за действието страничните ефекти на моноаналгетичния флупиртин е дадена научния бюлетин (KatadolonR, моноаналгетик, научен бюлетин, второ преработено издание 04/1992, публикуван от ASTA Medica AG).
Фармакологичните изследвания показват, че флупиртинът има и спинално и супраспинално място на действие. Експерименти с блокади с антагонисти показаха, че нито серотонинергичните, нито опиоидните системи могат да бъдат включени в медиацията на болкоуспокояващото действие на флупиртина. Най-вероятното обяснение на предизвикваната от флупиртина аналгезия е включването на низходящи норадренергични модулиращи болката проводящи пътища (I. Szelenyi, В. Nickel, Н.О. Borbe, К. Brune, Вг. J. Pharmacol. (1989), 97, 835-842), макар че флупиртинът няма афинитет към свързване с ар или а^-адренергичните рецептори (В. Nickel et al., Br. J. Pharmacol. (1989) 97, 835).
Освен това, липсата на афинитет към опиатите рецептори в мозъка на плъх говори също против един подобен на опиатния механизъм на действие на флупиртина. В съответствие с тези резултати трябва да бъде изключеен механизъм на действие на флупиртина, съответстващ на този на опиатите. Не са наблюдавани толерантност и зависимост към препарата.
При изследване на ефекта на флупиртина върху мускулната релаксация при плъх изненадващо е установено, че ефектът на флупиртина може да се инхибира от възбуждащата аминокиселина N-MeTHA-D-acnapTaT (NMDА). Тези открития говорят, че ефектът на флупиртина поне отчасти се медиира чрез инхибиране на осъщестевното с посредничеството на N-метил-О-аспартата стимулиране. Това създава възможност за използването му като антагонист на възбуждащите (ексцитаторни) аминокиселини за лечение на свързани с тези аминокиселини заболявания от типа на церебрална исхемия, невродегенеративни заболявания и епилептични пристъпи.
Описание на експериментите:
Експериментите in vivo са проведени върху плъхове. Женски плъхове Wistar (телесно тегло 250 - 280 д) са анестезирани с уретан (400 mg/kg, интраперитонеално) и а-хоралоза (80 mg/kg, интраперитонеално). Nervus tibialis е подложен на стимулиране със транскутантен иглен електрод за отвеждане на Н-рефлекса (индивидуални правоъгълни импулси с времетраене 2 ms, със сила на стимулиране два пъти по-голяма от рефлексния праг). Направен е запис на електромиограф на отвежданията в мускул от стъпалото при използване на фиксирани върху кожата електроди на Klippel.
Електричното стимулиране на nervus tibialis със слаби по сила
стимули води до получаване на ответен рефлекс, аналогичен на -рефлекса на Hoffmann при човека, който се приписва на моносинаптичното възбуждане на спиналниге α-моторни неврони, за предпочитане - от първичните аференти на мускулните вретена. С нарастване на силата на стимулиране Н-рефлексът се предхожда от втора EMG вълна с по-кратко забавяне, така наречената М вълна, която може да се отдаде на директното стимулиране на аксониге на алфа-моторниге неврони. След това чрез компютърна програма са усреднени последователните ответни рефлекси, както преди (контролна), така и след интраперитонеално или след интратекално инжектиране на разтворител или на различни съединения. Размерът на М-вълната и на Н-рефлекса са определени чрез измерване на амплитудата от пик до пик.
• · • ·
За да се прояви флексорният рефлекс е стимулирано изправяне на задните лапи чрез използване на фини субкутантни иглени елктроди (5 последователни правоъгълни импулса с честота на стимулиране равна на три пъти рефлексния праг). Записът на EMG отвежданията е направен с двойка фини иглени електроди от ипсилатералния N. tibialis. С използване на компютърна програма са изправени и записани седем последователни ответни сигнала, както преди, така и след интраперитонеално или след интратекално
инжектиране на разтворител или на различни съединения. Размерът на флексорния рефлекс е получен от площта между рефлексната крива и базовата линия.
При всичките изследвания на рефлексите са дадени стойностите, измерени след инжектиране на разтворител или дадено съединение, в проценти спрямо подходящата контролна стойност, получена преди инжектирането. Статистическите анализи са проведени при използване на U-теста на Mann-Whitney.
Преди интратекалното инжектиране плъховете са нахранени с помощта на полиетиленови катетри (РЕ 10). Membrana atlanto occipitalis е открита и внимателно срязана в участъка на средната линия. След това катетерът е въведен в спиналния канал и краят му е вкаран напред в участъка на поясния костен мозък. Инжектирането на разтворителите или веществата е направено в количество 5 μΐ при скорост на вливане 1 μΐ в минута. След това са инжектирани 10 μΐ разтворител, за да е сигурно, че цялото количество от веществото е преминало през катетера в спиналния канал.
След завършване на експеримента е проверено точното локализиране на катетера, като за целта през него е инжектиран
2% разтвор на евансово синьо мастило.
Флупиртин (AST A Medic a AG, Германия), йохимбинхидро-
··· ···· ·· · ··· ·· · ·· ··· • ···· · · · · · ··· · · • · ······ ··· · ·· ···· ·· ·· хлорид (Sigma Chemicals, САЩ) и празозин (RBI, САЩ) се разтварят в солев физиологичен разтвор. NMDA (Sigma), бикукулин метиодид (Sigma), б,7-динитрохиноксалин-2,3-дион (DNQX) (RBI, САЩ) и АТРА (любезно предоставена от Dr. Turski, Schering, Германия) се разтварят в малък обем от 1 Mol NaOH и необходимият обем се допълва с физиологичен разтвор. В 0.2 N НС1 се разтваря Phaclofen (Tocris, Великобртания) и крайният обем се постига също с допълване на физиологичен разтвор.
Fumacenil (любезно предоставен от Prof. Haefely, Hoffman-La Roche,Швейцария) се разтваря в Tween 80 (полиоксиетилен сорбитанмоноолеат) и дестилирана вода. Стойностите на pH на всичките разтвори са настроени на 7.2-7.4. Нито моносинаптичния Н-рефлекс, нито полисинаптичния флексорен рефлекс се
повлияват по време на интраперитонеалното инжектиране на разтворител, докато системното подаване на флупиртин в дози от 1 до 10 mg/kg телесно тегло предизвиква понижение на флексорния рефлекс в зависимост от дозирането (Фиг. 1 и Фиг. 3). Ефектът на флупиртина се проявява след 10 минути, достига максимума между 10 и 30 минута след инжектирането и продължава от 20 до 60 минути в зависимост от дозировката.
Противно на това Н-рефлексът не се повлиява от флупиртина. Дори най-високата дозировка флупиртин (10 mg/kg), която понижава флексорния рефлекс с 50% от началната стойност, не оказва влияние върху Н-рефлекса (Фиг. 3).
При интратекалното подаване на флупиртина се потвърждава различното му въздействие върху флексорния рефлекс и Нрефлекса. В дозировка от 33 - 330 nmol флупиртинът намалява флексорния рефлекс след интратекалното му подаване, без да променя Н-рефлекса (Фиг. 4). И тук ефектът се проявява след 10 минути и продължава от 20 до 60 минути в зависимост от • · ·· ··
избраната дозировка (Фиг. 5). Интратекалното инжектиране на разтворител не се отразява нито на флексорния ефект, нито на Нрефлекса. М-вълните не се променят и при подаването на разтворител и при инжектирането на флупиртин. Това доказва стабилността на избрания препарат. Фармакологичните данни от опитите с животни се потвърдиха при фармакологичните изследвания върху хора. Също и при човека (орално приемане) флупиртинът отслабва само флексорния рефлекс, докато Нрефлексът остава непроменен.
За да се установи дали промените в трансмисията на γ-аминомаслената киселина (GABA), на норадреналина или на възбуждащите аминокиселини се включват в действието на флупиртина върху мускулната релаксация, изследвано е влиянието на редица вещества, които като агонисти или антагонисти атакуват тези рецептори, върху мускулно-релаксантния ефект на флупиртина. Депресивното действие върху флексорния рефлекс след интратекално подаване на флупиртин (165 nmol) не се повлиява при успоредно въвеждане на САВАд-антагониста бикукулин (1 nmol) и САВАв-антагониста Phaclofen (100 nmol) (Фиг. б), на 0Ц-антагониста празозин (10 nmol) (Фиг. 7) или на възбуждащата аминокиселина АТРА (а-амино-З-хидрокси-5-тертил-
4-изоксазол-проприонова киселина) (0.1 pm) (Фиг. 8), при което се образува силен агонист върху квисквалатния рецептор. Ефектът на флупиртина не се повлиява и от ивтраперитонеално инжектиране на бензодиазепиновия антагонист флумазенил (5 mg/kg). Флумазенилът се подава системно, тъй като поради неразтворимостта си във вода не може да бъде приложен интратекално. Обратно на това, успоредното въвеждане на смесения оц-аз-антагонист йохимбин (10 nmol) (Фиг. 7) или на възбуждащата аминокиселина N-метил-О-аспартат (NMDA) (0.1
nmol) (Фиг. 8) предотвратяват действието на флупиртина върху флексорния рефлекс. Бикукулинът, факлофенът, празозивът, аамино-3~хидрокси-5-тертил-4-изоксазол-проприонова киселина, флумазенилът, йохимбинът и Н-метил-Б-аспартатът са подадени в дозировка, която сама по себе си не повлиява силата на рефлекса (Фиг. 6-9), но която във всеки случай е достатъчна да противодейства на депресивния ефект на САВАА-агониста мусцимол, на о^-агониста тизанидин и на NMDA-антагониста 2амино-фосфонохептаноат (АР7) и мемантин (Schwarz et al., 1992) върху спиналните рефлекси.
Следователно експериментите показват, че полисинаптичните флексорни рефлекси намаляват по сила в зависимост от дозировката както при интраперитонеално (1-10 mg/kg телесно тегло), така и при интратекално (33 - 330 nmol) въвеждане на флупиртина, без да се уврежда моносинаптичния (Н)-рефлекс на Hoffmann.
При тези експерименти успоредното въвеждане на възбуждащата аминокиселина Г4-метил-О-аспартат понижава мускулно-релаксантния ефект на флупиртина. В съответствие с тези открития ефектът на флупиртина е постигнат посредством инхибиране на трансмисионните и възбуждащите аминокиселини. В такъв случай трансмисията чрез посредничеството на NMDAрецепторите е особено увредена.
Описание на графичните изображения:
Фигура 1: Флексорен рефлекс (горният запис) на М. tibialis, възбуден чрез електрическо стимулиране (5 стимула, честота 500 Hz, три пъти по-силни от рефлексния праг) на изправяне на задните лапи; и (Н)-рефлекс на Hoffmann и М-вълна (долният запис), получени от стъпалния мускул след електрическо стимулиране
(еднократно стимулиране, три пъти по-силно от рефлексния праг) на N. tibialis (преди подаване на лекарственото средство) и 20 минути след интраперигонеално инжектиране н^флупиртин, 10 mg/kg. Артефакторите на дразненията са означени със стрелки.
Фигура 2. Продължителност на ефекта на разтворителя или на различните дози флупиртин след интраперитонеалното му инжектиране върху размера на флексорния рефлекс. Абциса: време, в минути, след инжектирането, ордината: размер на флексорния рефлекс, в проценти от съответната му стойност, преди инжектирането (средна стойност ± стандартната 1решка от б - 8 животни за всеки един случай).
Означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 3. Ефект на интраперитонеалното инжектиране на флупиртин (1-10 mg/kg) върху амплитудата на флексорния рефлекс (горна диаграма) и на Н-рефлекса (долна диаграма). Амплитудата е изразена като процент от съответната стойност преди инжектиране (средна стойност ± стандартната грешка от 6 - 8 животни за всеки един случай).
С: разтворител, означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 4. Ефект на интраперитонеалното инжектиране на флупиртин (33 - 330 nmol) върху амплитудата на флексорния рефлекс (горна диаграма) и на Н-рефлекса (долна диаграма). Амплитудата е изразена като процент от съответната стойност преди инжектиране (средна
стойност ± стандартната грешка от 7 - 10 животни за всеки един случаи).
С: разтворител, дозировка в nmol, означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney) Фигура 5. Продължителност на ефекта на разтворителя или на различни дози флупиртин (33 - 330 nmol след интратекалното им инжектиране върху размера на флексорния рефлекс. Абциса: време в минути след инжектирането, ордината: размер на флексорния рефлекс в проценти от съответната му стойност преди инжектирането (средна стойност ± стандартната грешка от 7 - 10 животни за всеки един случай).
Означения: * за < 0.05, ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 6. Ефект на интратекалното инжектиране на бикукулин (Bic; горна диаграма) или факлофен (Phac; долна диаграма) върху размера на флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 използван за сравнение разтворител (U-тест на MannWhitney)
Фигура 7. Ефект на интратекалното инжектиране на йохимбин (Yoh; горна диаграма) или празолин (Praz; долна диаграма) и флупиртин върху размера на флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител; + за 0.05, + + + за 0.01 флупиртин (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 8. Ефект на интратекалното инжектиране на Ν-μθτηλ-Ώаспартат (NMDA) (горна диаграма) или на а-амино-3хидрокси-5-тертил-4-изоксазол-проприонова киселина (АТРА) (долна диаграма) и флупиртин върху размера на ···· · ·
флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 разтворител; + за 0.05, + + + за 0.01 флупиртин (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 9. Ефект на интраперитонеалното инжектиране на флумазенил и интратекалното инжектиране на флупиртин върху размера на флексорния рефлекс. Дозировка в mg/kg (за флумазелина) и в nmol (за флупиртина), означения: ** за < 0.01, *** за < 0.001 (Uтест на Mann-Whitney)
Задача на изобретението е да предостави лечебен състав, съдържащ ката активна съставка флупиртин, за прилагане при невродегенеративни нарушения и подобни заболявания.
Заболяванията, които въз основа на фармакологичните резултати могат да бъдат лекувани с флупиртин, са например церебрална исхемия, идиопатична болест на Parkinson, токсичен или лекарствен паркинсонов синдром, болест на Alzheimer и синдроми на церебрална деменция от различен произход, хорея на Huntington; множествена склероза, амиотрофна латерална склероза, предизвикани от инфекции невродегенеративни заболявания от типа на енцефалопатия вследствие заболяване от СПИН, болест на Creutzfeld-Jakob, енцефалопатия, предизвикана от рубеолен или херпесен вирус и борелиози, метаболитни токсични невродегенеративни заболявания от типа на провокирани от хепатит, алкохолизъм, хипоксия, хипо- или хипергликемия енцефалопатии, както и енцефалопатии, предизвикани от разтворители или лекарствени препарати, дегенеретивни изменения на ретината от различен произход, провокирани от травми заболявания на главния и костния мозък, симптоми на церебрална свръхрвъзбудимост от различен произход, от типа на церебрална свръхрвъзбудимост индуцирана от приемане/или • · отнемане на медикаменти, от токсини, от патогенни фактори и лекарствени препарати, церебрална свръхвъзбудимост от психичен или травмен произход, невродегенеративни синдроми на периферната нервна система от типа на полиневропатии и полиневрити, индуцирани от метаболизма, от медикаменти, токсини и инфекции. Може да бъде използван също и бронхоспазмолитичният ефект.
Възможно е също прилагането на флупиртин заедно с антипаркинсови средства от типа на L-допа и различни допаминови агонисти - поотделно, на серии или под формата на комбинирани лекарствени средства. Според изобретението дозировката в прилаганото комбинирано лекарствено средство, при използване на L-допа като елемент на комбинацията, е 2 mg - 200 mg L-допа1 и 5 mg - 100 mg флупиртин, а когато като елемент на комбинацията се използват допаминови агонисти, например бромокриптин - 0.5 mg - 10 mg бромокриптин и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато като елемент на комбинацията се използва лизурид - 0.05 mg - 0.2 mg лизурид и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато като елемент на комбинацията се използва перголид - 0.01 mg - 1 mg перголид и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато се използва МАО-В инхибиторът селегилин - 0.1 mg - 5 mg селегилин и 5 mg - 100 mg флупиртин.
По подобен начин флупиртинът може да се прилага заедно с антиоксиданти, антиепилептици, усилващи кръвообращението лекарствени препарати и невролептици поотделно или като комбирано лекарствено средство.
Свойствата на флупиртина позволяват използването му и в невролептичната аналгезия, самостоятелно или заедно с други невролептици. Доазираните форми, които могат, например, да
Като точна комбинация с бензеразид или карбидопа
Claims (16)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на церебрална исхемия.
- 2. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни заболявания.
- 3 Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на епилептични пристъпи.
- 4. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на болестта на Parkinson.
- 5. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на болестта на Alzheimer.
- 6. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на хорея на Huntington.
- 7. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на множествена склероза.
- 8. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на амиотрофна латерална склероза.
- 9. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от инфекции невродегенеративни заболявания.
- 10. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на метаболитно• · токсични невродегенеративни заболявания.
- 11. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на дегенеративни и исхемични заболявания на ретината.
- 12. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от травма увреждания на главния и костния мозък.
- 13. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на синдроми на церебрална свръхвъзбудимост.
- 14. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни синдроми на периферната нервна система.
- 15. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за невролептична аналгезия.
- 16. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на комбинирано лекарствено средство от флупиртин и L-допа и допаминови антагонисти за лечение на болестта на Parkinson.ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на церебрална исхемия. 2. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson. 3 Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на болестта на Alzheimer. 4. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на хорея на Huntington. 5. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство : за лечение на множествена склероза. б. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на амиотрофна латерална склероза. 7. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от инфекции невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson.8. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на метаболитнотоксични невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson.9. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на дегенеративни и ···· · · исхемични заболявания на ретината.10. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от травма увреждания на главния и костния мозък.11. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на синдроми на церебрална свръхвъзбудимост.12. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни синдроми на периферната нервна система.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100356A true BG100356A (bg) | 1996-07-31 |
| BG62430B1 BG62430B1 (bg) | 1999-11-30 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100356A BG62430B1 (bg) | 1993-08-17 | 1996-02-14 | Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (bg) |
| EP (1) | EP0716602B1 (bg) |
| JP (1) | JPH09501664A (bg) |
| KR (1) | KR100341952B1 (bg) |
| CN (1) | CN1086291C (bg) |
| AT (1) | ATE210442T1 (bg) |
| AU (1) | AU694447B2 (bg) |
| BG (1) | BG62430B1 (bg) |
| BR (1) | BR9407293A (bg) |
| CA (1) | CA2169718C (bg) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (bg) |
| DE (2) | DE4327516A1 (bg) |
| DK (1) | DK0716602T3 (bg) |
| EE (1) | EE03204B1 (bg) |
| ES (1) | ES2168309T3 (bg) |
| HR (1) | HRP940464A2 (bg) |
| HU (1) | HU227765B1 (bg) |
| IL (1) | IL110681A (bg) |
| NO (1) | NO309842B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ273292A (bg) |
| PT (1) | PT716602E (bg) |
| RU (1) | RU2166318C2 (bg) |
| SK (1) | SK283330B6 (bg) |
| UA (1) | UA43351C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (bg) |
| YU (1) | YU49215B (bg) |
| ZA (1) | ZA946176B (bg) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| CN1278167A (zh) | 1997-10-27 | 2000-12-27 | 住友制药株式会社 | 酰胺衍生物 |
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| WO2001039760A2 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| JP4800219B2 (ja) * | 2003-12-16 | 2011-10-26 | レレバーレ エーユーエスティー． ピーティーワイ リミテッド | 方法および組成物 |
| JP2008523139A (ja) * | 2004-12-14 | 2008-07-03 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 置換アミノピリジン類及びその使用 |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US20150037318A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine |
| US11369593B2 (en) * | 2017-07-14 | 2022-06-28 | Texas Tech University System | Functionalized pyridine carbamates with enhanced neuroprotective activity |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
| CN120346203B (zh) * | 2025-06-23 | 2026-01-09 | 西安交通大学 | GluK1受体激动剂在制备治疗慢性疼痛的药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| ATE25078T1 (de) * | 1982-10-27 | 1987-02-15 | Degussa | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridinderivate mit anti-epileptischer wirkung. |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| DE69133065T2 (de) * | 1990-03-02 | 2003-02-27 | The State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University, Portland | Tri- und tetra-substituierte guanidine und deren verwendung als antagonisten von exzitatorischen aminosäuren |
| IN172468B (bg) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en not_active Ceased
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2166318C2 (ru) | Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот | |
| JP2022188221A (ja) | 視床皮質律動異常の処置 | |
| Kamei et al. | Effects of N-methyl-D-aspartate antagonists on the cough reflex | |
| Siddall et al. | Brief Review Pain Mechanisms And Management: An Update | |
| WO1992014453A1 (en) | Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain | |
| EP3579826B1 (en) | Methods of treating cdkl5 disorders with the compound ov329 | |
| JP4885455B2 (ja) | 抗偏頭痛剤として有用なα−アミノアミド誘導体 | |
| CN106456637A (zh) | (s)‑吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| RU2633637C2 (ru) | Паралитический яд моллюсков | |
| KR20070121032A (ko) | 네포팜 및 그 유사체의 치료학적 용도 | |
| Schaffler et al. | Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia | |
| Siddall et al. | Recent advances in pain management | |
| EP1011672B1 (en) | Use of (e)-metanicotine derivatives for eliciting analgesic effects | |
| Schwarz et al. | Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine | |
| JPH09500375A (ja) | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 | |
| WO2007049825A1 (ja) | P2x4 受容体アンタゴニスト | |
| HUP0402664A2 (hu) | 2-Indanilamino származékok krónikus fájdalom kezelésére | |
| JP2004525096A (ja) | チエニルシクロヘキシルアミン誘導体の新規な医療用途 | |
| TW202440106A (zh) | 用於治療勃起障礙之化合物 | |
| EA010691B1 (ru) | Комбинация дерамциклана и опиоидов в качестве обезболивающего средства | |
| Schafflera et al. | Analgesic Effects of Low-dose Intravenous Orphenadrine in the State of Capsaicin Hyperalgesia. | |
| Burns | Equine pain control. | |
| US20160263082A1 (en) | Method For Treating Nicotine Withdrawal Symptoms | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |