BG100410A - Андростеноново производно - Google Patents
Андростеноново производно Download PDFInfo
- Publication number
- BG100410A BG100410A BG100410A BG10041096A BG100410A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A BG 10041096 A BG10041096 A BG 10041096A BG 100410 A BG100410 A BG 100410A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvate
- trifluoromethyl
- bis
- Prior art date
Links
- HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 5alpha-androst-16-en-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HFVMLYAGWXSTQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 6
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 108010085346 steroid delta-isomerase Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCXIJXARZBCQPF-JINFYGFCSA-N 2-[(3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-9a-methyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[6,7-f]quinolin-11a-yl]-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3NC(CC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O)(F)F UCXIJXARZBCQPF-JINFYGFCSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- -1 elixir Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- ZDAOMNLBBJADDD-HHZZDRFQSA-N (8R,9S,10R,13R,14R)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-15-carboxamide Chemical compound FC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)C1[C@@H]2[C@](CC1)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(CC[C@]12C)=O)(F)F ZDAOMNLBBJADDD-HHZZDRFQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VLXPIEAJHYBUAG-OWRJZNRHSA-N (3aR,3bR,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-9a,11a-dimethyl-7-oxo-2,3,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1H-indeno[5,4-f]quinoline-3a-carboxamide Chemical compound FC(C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)[C@@]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2NC(CC[C@]12C)=O)(F)F VLXPIEAJHYBUAG-OWRJZNRHSA-N 0.000 description 1
- LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound C1C=C2NC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LTCAWJFJFVGUNT-TZUPDSNESA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-JQSYSRDDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7-tetratritio-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2C([3H])C([3H])C3=CC(=O)C([3H])C([3H])[C@]3(C)[C@H]21 MUMGGOZAMZWBJJ-JQSYSRDDSA-N 0.000 description 1
- XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F XWMVIJUAZAEWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030209 46,XY disorder of sex development due to 5-alpha-reductase 2 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-formylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(c(COc2cccc(C=O)c2)nn1C)-c1cccc2c(CCCOc3cccc4ccccc34)c([nH]c12)C(O)=O XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700004960 Pseudovaginal Perineoscrotal Hypospadias Proteins 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединение с формула, известно също като 17 -n-(2,5-бис(трифлуорометил)-фенилкарбамоил-4-аза-5 -андрост-1-ен-3-он, до негови солвати, до получаването му, до междинните съединения, използвани в синтезата му, до фармацевтични формулировки на негова база и използването му залечение на чувствителни към андроген или на предизвикани от него заболявания.
Description
Изобретението се отнася до специфично 17р-анилид-4-аза-5аандрост-1-ен-З-оново производно, което е изненадващо силен и селективен двоен инхибитор на типа 1 и 2 човешка 5а-редуктаза.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Андрогените са отговорни за много физиологични функции както при мъжките, така и при женските организми. Анд^геновото действие се осъществява чрез специфични вътрешноклетъчни хормонални рецептори изявени в антроген чувствителни клетки. Тестостеронът, най-главният циркулиращ андроген, се секретира от клетките на Leydig на тестисите в резултат на стимулирането на полученият от хипофизата лутеинизиращ хормон (LH). При това обаче е необходимо редуцирането на 4,5-двойната връзка в • · • · · · тестостерона до дихидротестостерон (DHT) в някой целеви тъкани , като простатата и кожата, за да се получи андрогеново действие.
Стероид 5а-редуктаза в целевите тъкани катализира превръщането на тестостерона в DHT по начин зависещ от NADPH, както е показано на схема А.
ОН
5сс-редуктаза
NADHP NADP+
дихидротестостерон схема А
Изискването за DHT да действува като агонист в тези целеви тъкани е изяснено чрез изследване на индивиди със стероид 5аредуктазна недостатъчност, които имат атрофирани простатни жлези и не страдат от acne vulgaris или мъжка плешивост (виж McGinley, J. et al., The New England J. of Medicine, 300, 1233 (1979)). Така, инхибиране превръщането на тестостерон в DHT в тези целеви тъкани се очаква да е пролезно при лечението на различни дължащи се на андроген заболявания, например доброкачествена простатна • · · · · · хиперплазия, рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосменост.
В допълнение, напоследък бе открито, че съществуват два изозима на 5а-редуктаза в хората, които се различават по разпространението си в тъканите, по афинитета си към тестостерон, по pH профили по отношение на чувствителност към инхибитори (виж. Russell, D.W. et al., J. Clin. Invest., 89, 293 (1992)); Russell, D.W. et al., Nature, 354, 159 (1991)). Индивидите със стероид 5а-редуктазна недостатъчност изследвани от Imperato - McGinley имат недостатъчност от типа 2, 5а-редуктазен ензим (Russel, D. W. etal., J.
¢. Clin. Invest., 90, 799 (1992)); Russell, D.W. et al., The New England J. of Medicine. 327. 1216 (1992)), който е преобладаващия изозим, наличен в простатата, докато типа 1 изозим преобладава в кожата. Относителната стойност на специфичния изозим и двойните инхибитори на двата изозима на 5а-редуктаза ще зависи от типа заболяване което се лекува (доброкачествена простатна хиперплазия. рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосменост), както е от етапа на заболаването (предпазване или лечение) и очаквани странични ефекти в съответните пациенти (например лечение на acne vulgaris в полово съзряващи младежи).
W Поради ценните си лечебни качества, тестостерон 5аредуктазните инхибитори [по-надолу означени като “5а-редуктазни инхибитори“] са били предмет на активна научноизследователска дейност по цялия свят. Така например виж: Hsia, S. and Voight, W., J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrow, V: et al., Steroids, 38, 121 (1981); Liang, T. et al., J. Steroid Biochem.. 19. 385 (1983): Holt. D. et al.. J. Med. Chem.. 33. 937 (1990); САЩ патент No 4 377 584, САЩ патент No 4 760 071, САЩ патент No 5 017 568. Два специфични обещаващи 5а-редуктазни инхибитори са МК-906 (Мерк) известен чрез родовото име финастерид и с търговско наименование Проскар и SKF-105657
В.
(SmithKline
Beecham),
МК-906 показан на схема
финастерид схема В
Мощното инхибиране на говежди надбъбречни и свински гранулозни клетки Зр-хидрокси-Л5-стероид дехидрогеназа / З-кето-Δ5стероид изомераза (3BHSD) чрез 4-азастероидното производно 4МА, показано на схема С, а не с лекарството финастерид
4-МА схема С
Tan, С.Н.; Fong, С. Y., Chan, W.K. Biochem. Biophys. Res. Comm., 144,
166 (1987) и Brandt, M.; Levy, M. A. Biochemistry, 28, 140 (1089)), заедно c определящата роля на 3BHSD в стероидната биосинтеза (Potts, G.O. et al., Steroids, 32, 257 (1978)), предполагат оптималните • ·
инхибитори от типа 1 и 2, 5ос-редуктаза да бъдат също селективни спрямо човешки надбъбречен 3HBSD. Важността от селективност при 5а-редуктазни инхибитори е подчертана в доклади за хепатотоксичност в някой азастероиди като 4-МА (McConnell, J.D. The Prostate Suppl., 3, 49 (1990) и Rasmusson, G.H.. et al., J. Med. Chem, 27, 1690 (1984)).
КРАКТО ОПИСАНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Един аспект на настоящето изобретение е съединението сформула (I)
(I) също известно като 17Р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он и негови фармацевтично приемливи разтворими форми.
Други аспекти на изобретението са:
1. Метод за инхибиране на тестостерон-5а-редуктази състоящ се в контактуване на тестостерон-5а-редуктази със съединение с формула (I).
2. Метод за лечение на чувствителни на андроген или чрез него предизвикани заболявания състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) към пациента нуждаещ се от такова лечение.
3. фармацевтични състави съдържащи като активно вещество съединение с формула (I).
4. Метод за лечение на чувствителни на андроген или чрез него предизвикани заболявания състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) към пациента нуждаещ се от такова лечение в комбинация с антиандроген като флутамид.
5. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (1) към пациент нуждаущ се от такова лечение в комбинация с алфа 1 надбъбречен рецепторен блокер ( например теразозин).
6. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (!) към пациент нуждаущ се от такова лечение в комбинация с анти-естроген.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Специалистите от областта на органичната химия знаят, че много органични съединения образуват комплекси с разтворители в които те се получават или от които те се утаяват или изкристализират. Тези комплекси са известни като “солвати“. Така например, комплексът с вода е известен като “хидрат“. Солватите на съединението ( I) са също в обхвата на изобретението.
Също така, за специалистите в областта на органичната химия е известно, , че много органични съединения могат да съществуват в повече от една кристална форма. Например кристалната форма може да варира от един до друг солват. Поради това, всички кристални форми на съединенията с формула (I) или ·· ···· тяхните фармацевтично приемливи солвати са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Получаване на съединенията
Съединението от настоящето изобретение може да се получи по методите описани в САЩ патенти 4 377 584 (по-долу означен с ‘“584“) и 4 760 071 (по-долу означен с 071“), цитирани по-горе. Така например, съединението с формула (I) може да се получи по метода показан на схема I и II.
CF3
(I) схема I
В схема I съединението с формула (V) се дехидрира за да се получи съединението с формула (I) като се третира с дехидрираща система, например 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и бис(триметил-силил)трифлуороацетамид в сух диоксан при стайна ·· ···· • · температура в продължение на 2 - 5 часа последвано от нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 10 - 20 часа (виж Bhattacharya, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988)).
Съединението c формула (V) може да се получи съгласно схема IA
(IV) • · • ·
В етап 1 на схема IA, 3-оксо-4-андростен-173-карбоксилна киселина (II) се превръща в съответния амид с формула (III). Това може да се осъществи чрез активиране на киселината и взаимодействие с анилин с формула (Па). Така например последователността на реакцията може да е превръщане на съединение с формула (II) в съответния киселинен халогенид чрез третиране с халогениращо средство като тионилхлорид в апротонен разтворител като толуен, метиленхлорид или тетрахидрофуран при -5 до 10° С в присъствие на база като пиридин.
Междинният киселинен халогенид, например киселинен хлорид, може да реагира със заместен анилин с формула (Па) при 25 до 70° С в апротонен разтворител като тетрахидрофуран за да се получи амид с формула (III). Съединението с формула (Па) е търговски достъпно (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl 53201).
В етап 2 съединението c формула (III) се превръща в производно на 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина с формула (IV) чрез окисление, например чрез третиране с воден натриев перманганат и натриев перйодат при алкални условия и кипене на обратен хладник в трет.-бутанол.
• ·
В етап 3 съединението с формула (IV) се превръща в 4-аза-5аандростан-3-он с формула (V) чрез третиране с амоняк при кипене на обратен хладник в етиленгликол и след това хидриране на междиния 4-аза-андрост-5-ен-3-он в оцетна киселина при 60 до 70° С и 40 - 60 фунт/инч2 налягане на водорода в присъствието на каталитичен платинов оксид.
(VI) (На)
Алтернативно, в схема II съединението с формула (I) може да се получи от 3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17Р-карбоксилна киселина с формула (VI) (Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)), по метода на схема IA, етап 1.
За специалистите от областта е известно, че в по-ранен етап при получаването на съединението с формула (I) или на негов солват, може да е необходимо и/или желатено за се защитят една или повече чувствителни групи в молекулата за да се предпазят от нежелани странични реакции.
Използваните при получаването на съединенията с формула (I) защитни групи могат да се прилагат по обичайния начин. Виж например Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, London (1973) или Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).
Отстраняването на наличните защитни групи може да се осъществи по обичайните начини. Аралкилова група, като бензилова, може да се отцепи чрез хидрогенолиза в присъствието на катализатор, например паладий върху въглен; ацилова група като Nбензилоксикарбонилова може да се отстрани чрез хидролиза с примерно бромоводород в оцетна киселина или чрез редукция, например чрез каталитично хидриране.
Трябва да се подразбира, във всеки от общите методи описани по-горе, може да е желателно или дори необходимо да се защитят чувствителните групи в молекулата, както вече бе описано. Така, след всеки от по-горе описаните етапи на методите, може да се проведе етап включващ премахване на защитата на защитеното производно с обща формула (I) или на негова сол.
Съгласно друг аспект на изобретението, следните реакции могат при необходимост и/или желание да се проведат в подходяща последователност след всеки от общите методи:
(I) отстраняване на защитните групи и (II) превръщане на съединение с формула (I) или на негов солват в негов фармацевтично приемлив солват.
Общите методи показани по-горе, използвани в последния главен етап при получаването на съединенията съгласно изобретението, могат също така да се приложат за въвеждане на желани групи в един междинен етап при приготовляване на целевото • · • · • · · · • · • · · · · · · ··· • ··· · · · · ···· • ·· · · · · ·· ···· · ···· ···· ··· съединение. Поради това трябва да се подразбира, че при такива многоетапни процеси, последователността на реакциите е необходимо да се подбере така, че условията на реакциите да не повлияват налични в молекулата групи, които е желателно да присъстват в крайния продукт.
Съединенията с формула (I) и междинните продукти (II) - (VI), показани на схеми I и II могат да се пречистват по обичайните методи известни в областта, например чрез хроматография или прекристализиране.
Опити in vitro
Стероидна 5а-редуктаза
Ензимната активност може да се определи като се използват микрозоми получени от: 1) простатна тъкан от пациенти с доброкачествена простатна хиперплазия (ВРН); 2) от заразени рекомбинантни baculovirus SF9 клетки които експресират човешки тип 1 5а-редуктаза или 3) от заразени рекомбинантни baculovirus SF9 клетки които експресират човешки тип 2 5а-редуктаза. Микрозомите се приготовляват чрез хомогенизиране на тъканите или клетките, последвано от диференциално центрофугиране на хомогената. Микрозомните екстракти се инкубират при различни концентрации на [1,2,6,7-ЗН]-тестостерон, 1 мМ NADPH и различни количества от съединенията с формула I, т.е. от изследваното съединение, в буфер съдържащ NADPH регенерираща система способна да поддържа концентрацията на NADPH за период от време от порядъка на 0.5 - 240 минути. Съответни инкубирания се провеждат без опитно съединение за контролно изпитание. За клон 1 1С50 измервания, опитните компоненти с изключение на тестостерон се преинкубират в продължение на 10 минути при pH 7.0 и след прибавяне на 100 нМ тестостерон пробите се оставят да престоят 10 • ·
- 120 минути. За клон 2 1С50 измервания, опитните компоненти с изключение на тестостерон се преинкубират в продължение на 20 минути при pH 6.0 и след прибавяне на 8 нМ тестостерон пробите се оставят да престоят 20 - 40 минути. Определя се процентът на конверсия на тестостерон в DHT в присъствие на изпитваните съединения в сравнение на съответното превръщане в контролните проби като се използва течна хроматография под високо налягане (ВЕТХ) с радиохимично детектиране. Резултатите от тези опити изявени като 1С50са дадени в таблица 1.
33-Хидрокси-Л°-стероидна дехидрогеназа / 3-кето-А°стероидна изомераза
Ензимната активност се измерва като се използват микрозоми получени от човешка надбъбречна тъкани. Микрозомите се приготовляват чрез хомогенизиране на тъканите последвано от диференциално центрофугиране на хомогената. Микрозомните екстракти се инкубират с различни концентрации дехидроериандростерон (DHEA), 1 мМ NAD+ и различни количества от съединение с формула (I). т.е. от изпитваното съединение, в pH 7.5 буфер в продължение на период от време от порядъка на 1 до 60 минути. Съответни инкубирания се провеждат без опитно съединение които се използват за контролно изпитание. Процентът на конверсия на DHEA в андростендион в присъствието на изпитваното съединение в сравнение със съответното превръщане в контролната проба се установява чрез използване на ВЕТХ с радиохимично детектиране. Резултатите от тези проби изразени като Kj са дадени в таблица 1.
Таблица 1
5а-Редуктаза (5AR) и човешка надбъбречна ЗВ-хидрокси-Δ5стероидна дехидрогеназа / 3-кето-Л°-стероидна изомераза (3BHSD) in vitro инхибираща активност ···· · · · ♦ · · • · · · · · · · ···· • ·· ··· · ·· ···· · • · · · ···· ···
| IC50 човешки тип 1 5AR | IC50 човешки тип 2 5AR | Kj човешка надбъбречна 3BHSD |
| < 1 нМ | < 1 нМ | > 1000 нМ |
Оценяване in vivo на стероид 5а-редуктазни инхибитори
Активността in vivo на стероид 5а-редуктазните инхибитори се определя в хронични модели плъх (Brooks, J. R. et al., Steroids, 47, 1 (1986)). Хроничните модели използват кастрирани мъжки плъхове на които се дава ежедневно тестостерон (20 мкг/плъх) подкожно и от опитното съединение (0.01 -10 мг/кг) или от свързващото вещество през устата в продължение на 7 дни. След това животните се убиват и се измерват простатите им. Намаляване на теглото на тестостерон-стимулираната простата показва активност на изпитваното съединение. Паралелно се изпитват известни стероид 5а-редуктазни инхибитори за да се осигури сравнимост на изпитвания метод.
Приложимост
Стероид 5ос-редуктазния инхибитор от настоящето изобретение е приложим при лечението на чувствителни на андроген заболявания, например доброкачествени и лошокачествени заболявания на простатата, по-специално доброкачествена простатна хиперплазия, по начин подобен на другите 5<х-редуктазни инхибитори като финастерид и SKF 105657. При това обаче съединението от настоящето изобретение има изненадващо продължителен полу-живот и висока активност в сравнение с финастерид и SKF 105657. За сравнение in vitro, при плъх in vivo и при хора от клинични данни отнасящи се до инхибитор на 5а-редуктаза виж Stoner, Е. et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990)]
I ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · 4 · · · · ···· · · · ····· • ♦ · · · · « «· ··· · · • · · * ···· · · ·
Brooks, J. R. et al., Steroids, 47, 1 (1986) и Rasmusson, G. H. et al., J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)).
Съединението от настоящето изобретение е също така приложимо при лечениетона простатитис, на рак на простатата, на заболявания на кожата обусновани от андроген, като акне, окосмяване и мъжка плешивост. Други хормонално свързани заболявания, например полицистно оварийно заболяване, може също да се лекува с това съединение.
Количеството от съединението с формула (I) необходимо за да бъде ефективно като 5а-редуктазен инхибитор естествено ще варира в зависимост от отделния млекопитаещ индивид който ще се лекува и се определя от съответния медицински или ветеринарен специалист, фактори, които трябва да се имат предвид включват състоянието на болестта, начинът на приложение, характерът на формулировката, теглото на бозайника и повърхността, възрастта и общото състояние на бозайника. При това обаче, за човек е подходяща ефективна 5а-редуктазна инхибираща доза от порядъка на около 0.001 до около 2 мг/кг живо тегло дневно, за предпочитане от порядъка на около 0.005 до около 1 мг/кг дневно.
Цялата дневна доза може да се даде в единичен прием или на няколко пъти, например два до шест пъти дневно, или чрез интравенозна инфузия с подбрана продължителност. Дозировки над или под горецитирания порядък са също в обхвата на настоящето изобретение и могат да се прилагат на отделния пациент, ако това е желателно или необходимо. Например за 75 кг бозайник, дозата ще е от порядъка на 0.4 мг до около 75 мг за ден, а типичната доза ще е около 10 мг дневно. Поради дългия полу-живот на съединението от изобретението, за много пациенти лечението може да се провежда през ден и дори всеки трети ден. Ако са предписани отделни • ·
9· 9 9
9 • · • · · ··· · ·· ···· · ···· ···· ··· многократни дози, лечението може да се проведе като се дават по
2.5 мг от съединението с формула (I) 4 пъти дневно.
Формулировки формулировките от настоящето изобретение за медицинско приложение включват едно активно съединение, т.е. съединението с формула (I), заедно с приемлив носител и евентуално други лечебноактивни съставки. Носителят трябва да е фармацевтично приемлив по смисъл да е съвместим с другите съставки на формулировката и да не е вреден към тях.
Настоящето изобретение поради това осигурява фармацевтича формулировка включваща съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител.
Формулировките могат да бъдат за приемане през устата, за външно нанасяне, за ректално или парентерално (включително подкожно, мускулно и интравенозно) приложение. Предпочитани са тези за приемане през устата или за парентерално приложение.
Формулировките е удобно да са в дози за единичен прием и могат да се приготвят по всеки от методите известни в областта на фармацията. При всички методи се включва етапа на смесване на активното вещество с носителя, който се състои от една или повече спомагателни съставки. Най-общо формулировките се изготвят чрез хомогенизиране на активното вещество с течния носител или с фино раздробения твърд носител и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желаните дозиращи форми.
Формулировките от настоящето изобретение за приложение през устата могат да бъдат в отделни дозиращи единици като капсули, кашети, таблетки или озахарени таблетки, като всека от тях съдържа предварително определено количество от активното вещество; под формата на прах или гранули или като суспензия или • ·· ·· · · · · ·· · · ··· · · · · · · • · · · ·' · · ···· ·· ··· · ·· ···· · ··· · · · · · · · разтвор във водна или неводна среда, например като сироп, елексир, емулсия или течност.
Таблетката може да се получи чрез компримиране или чрез стапяне, евентуално с едно или повече спомагателни вещества. Компримирането на таблетките се извършва чрез подходяща машина на свободно течаща маса, например на прах или на гранули, евентуално смесени със спомогателни съставки, например свързващи вещества, смазващи средсва, инертни пърнители, повърхностноактивни или диспергиращи средства. Таблетки чрез стопилка могат да се формоват в подходяща машина на смес от прахообразното активно вещество с подходящ носител.
Сироп или суспензия може да се приготви чрез прибавяне на активното съединение към концентриран, воден разтвор на захар, например захароза, към който разтвор могат да се прибавят също допълнителни спомагателни вещества. Такива спомагателни вещества могат да бъдат ароматизиращи средства, средство забавящо изкристализирането на захарта или средство което повишава разтворимостта на другите съставки, например поливалентен алкохол, например глицерол или сорбитол.
Формулировките за ректално приложение могат да представляват супозитории на база обичаен носител, например какаово масло или Витепсол S55 (търговска марка на Dynamite Nobel Chemical, Germany).
Формулировките подходящи за парентерално приложение съдържат стерилен воден препарат на активното съединение с предпочитане изотонична с кръвта консистенция. Така тези формулировки могат да съдържат дестилирана вода, 5 % декстроза в дестилираната вода или в солевия разтвор и съеднението от формула (I), което има подходяща разтворимост в тези разтворители. Полезни формулировки са също тези, които съдържат • · • ·
концентрирани разтвори на твърди вещества съдържащи съединението от формула (I), които след разреждане с подходящ разтворител дават разтвор за парентерално приложение.
формулировките за външно приложение могат да бъдат мехлеми, кремове, гелове и лосиони, които могат да се приготвят по методи известни в областта на фармацията. В допълнение към активното вещество съдържащо се в тези мехлеми, кремове, гелове и лосиони, в тези формулировки за външно приложение могат да са включени също консерванти, парфюми и допълнителни активни фармацевтични средства.
В допълнение на споменатите вече съставки, формулировките съгласно изобретението могат да съдържат още една или повече спомагателни съставки, използване в техниката на фармацевтичното формулиране, например разредители, буфери, ароматизиращи вещества, овързващи вещества, повърхностноактивни вещества, уплътнители, смазващи средства, суспендиращи средства, консерванти (включително антиоксиданти) и други подобни.
ПРИМЕРИ
Следващите примери илюстрират аспекти на изобретението, без да се считат за ограничаващи. Символите и съкращенията използвани в тези примери са тези използвани в съвремената химическа литература, например в Journal of the American Chemical Society.
Пример 1
173-М-(2.5-бис(трифлуорометил)Фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1-ен-З-он (синтеза съгласно схема 1)
А. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4ен-3-он • · · · • · · · ·· ···· • ··· · · · · ···· • · · ··· · · · ····9
9 9 9 9 9 9 9 9 99
19............
Кьм разтвор на З-оксо-4-андростен- 17Р-карбоксилна киселина (Rasmusson, G.H. et al., J. Med. Chem., 27,1690 (1984)) (17.2 r, 54.4 ммола) в сух тетрахидрофуран (180 мл) и сух пиридин (7 мл) при 2°С се прибавя тионилхлорид (5.1 мл, 70.8 ммола). Реакционната смес се бърка при 2°С 20 мин и след това при стайна температура в продължение на 40 мин. Реакционната смес се отфилтрува и твърдата фаза се промива с толуен. филтратът се концентрира под вакуум до масло, което се разрежда със сух тетрахидрофуран (150 мл) и със сух пиридин (7 мл). Към получения сух разтвор се прибавя
2,5-бис-(трифлуорометил)анилин (9.4 мл, 59.8 ммола) и реакционната смес се кипи на обратен хладник 5 ч, разрежда се с метиленхлорид, екстрахира се последователно с 1 N HCI и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се филтрува. филтратът се концентрира и се поставя в колона с 500 г силикагел и колоната се елуира с 15 - 30 % етилацетат - хексан градиент за да се получи след концентриране 17(3-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-он като белезникава шуплеста маса с добив 18.3 г (64 %).
В. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-5-оксо-Анор-3,5-секоандростан-3-оена киселина
При кипене на обратен хладник към разтвор на 17[3-N-(2,5бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-он (18.3 г, 34.9 ммола), получен съгласно точка А по-горе, се прибавя трет.-бутанол (275 мл), натриев карбонат (6.3 г, 50.8 ммола) и вода (36 мл) в продължение на 45 мин, 75° С разтвор на калиев перманганат (0.38 г,
2.4 ммола), натриев перйодат (52.2 г, 245 ммола) и вода (311 мл). След допълнително кипене 15 мин, хентерогенната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя целит (50 г). Реакционната смес се филтрува през целитов слой (50 г) и твърдата фаза се промива с вода и филтрата се концентрира под вакуум за да се отстрани трет.бутанол (около 175 мл). Полученият воден разтвор се подкислява до • · ·· 9JJ* ♦ · ···· ·· ···· ·· · · • · · · · · · · ···· • · · ·«· * ·« ···· · ···· ···· · · · pH 2 с 36 % HCI и се екстрахира четирикратно с хлороформ. Хлороформените слоеве се събират и промиват с вода, със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да се получи 17β-Ν-(2,5бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил- 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина като белезникава твърда маса с добив 20.5 г (100 % суров продукт). Това вещество се използва направо в следващия етап С.
C. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-азаандрост-5-ен-З-он
Към суспензия от 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил- 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина (20.5 г,
34.8 ммола), както е получена в етап В, в сух етиленгликол (100 мл) при стайна температура се прибавя амоняк (около 8 мл, 0.32 мола) в продължение на 5 мин. Полученият разтвор се нагрява до 180° С в продължение на 45 мин и след като се държи 12 мин при 180° С реакционната смес се охлажда до 70° Сив продължение на 5 мин се прибавя вода (116 мл). Получената суспензия се охлажда до 7° С, бърка се 10 мин и се филтрува под вакуум. Твърдата фаза се поомива с вода (60 мл), разтваря се в хлороформ и се промива с вода и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се поставя в колона с 110 г силикагел и колоната се елуира с 2 - 5 % изопропанол хлороформ градиент за да се получи 17Р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-андрост-5-ен-3-он под формата на белезникава твърда маса с добив 16.5 г (90 %).
D. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-3-он
Към разтвор на 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-андрост-5-ен-3-он (8 9 г, 16 7 ммола) в оцетна
• · • · · · · ·
киселина (120 мл) се прибавя платинов оксид (0.9 г). Получената смес се насища при 50 фунт/инч2с водород и се нагрява при 60 - 70° С в продължение на 6 часа. След като водородната атмосфера се замени с азотна, реакционната смес се филтрува през целит и целитния слой се промива с оцетна киселина (30 мл), с хлороформ (60 мл) и с толуен (200 мл). филтратът се концентрира под вакуум до масло, прибавя се толуен (200 мл) и разтворът се концентрира до шуплеста маса под вакуум. Шуплестата маса изкристализира от етилацетат хептан за да се получи, след сушене под вакуум при 85° С 1 ч 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-3-он с добив 4.78 г (54 %); т.т. 245 - 247° С.
Анализ: изчислено за C2-H32F6N2O2: θ 61.12; Η 6.08; N 5.28; намерено: С 61.13; Н 6.12; N 5.21.
Е. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандростан-1 -ен-3-он
Към суспензия на 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андростан-3-он (7.24 г. 13.7 ммола) и 2,3дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (3.41 г, 15 ммола) в сух диоксан (168 мл) при стайна температура се прибавя бис(триметилсилил)трифлуороацетамид (14.5 мл, 54.6 ммола). След като се бърка при стайна температура 7 часа, реакционната смес се кипи на обратен хладник 18 ч. Полученият тъмен разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до тъмно масло. Към маслото се прибавят метиленхлорид (100 мл) и 1 % разтвор на натриев бисулфит (40 мл) и получената двуфазна смес се бърка бързо 15 мин и се филтрува. Двата слоя на филтрата се разделят и метиленхлоридния слой се промива последователно с 2 N HCI със солев разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до кафяво масло. Маслото се разрежда с толуен и се поставя в колона съдържаща 300 г силикагел и се елуира с 12 : 3 : 1 • · · · • · до 9 : 3 : 1 градиент от толуен : ацетон : етилацетат за да се получи 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил - 4 - аза -5 а-андростан_-|.ен-3-он под формата на пуплеста маса с добив 3.38 г (47 %). Този продукт се прекристализира от етилацетат - хептан (1 : 1) за да се получи бяла твърда маса с т.т. 244 - 245° С.
13С ЯМР (100 MHz, СНС13) δ 171.31, 166.77, 151.04, 136.35 (q, J =
1.4 Hz), 135.01 (q, J = 5.4 Hz), 123.44 (q, J = 273.5 Hz), 123.03 (q J = 273.2 Hz), 122.84, 121.58 ‘qq, J = 30.4 Hz), 120.37 (q, J = 3.6 Hz), 120.29 (q, 3 = 3.9 Hz), 59.58, 58.33, 55.69, 47.46, 44.78, 39.29, 29.34, 25.70, 24.17, C 23.59, 21.15, 13.40, 11.91.
Анализ: изчислено за C27H3oFbN2O2.' C 61.36; H 5.72; N 5.30; намерено: C 61.36; H 5.73; N 5.23.
Пример 2 17в-М-/2.5-бис(триФлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1 ен-З-он (синтеза съгласно схема II)
Суспензия на 3-оксо-4-аза-5а-андрост-1-ен-17р-карбоксилна киселина (300 г, 0.95 мола) в 9 л толуен се бърка механично и се нагрява при кипене на обратен хладник при което 1 л от толуена се С отстранява чрез отдестилирване. Сместа се охлажда до -2 ±2° С и се разрежда с толуен (1 л), диметилформамид (10 мл) и пиридин (191 мл, 2.37 мола). При бъркане към суспензията се прибавя тионилхлорид (135 г, 1.14 мола), при което температурата се поддържа под 0° С. След като се бърка при 0 - 20° С в продължение на два часа се прибавят 2 5-бис(трифлуорометил)анилин (238 гр 1.04 мола) и диметиламинопиридйн (2.0 гр 0.016 мола) и сместа се нагрява при 100 0 С 15 - 16 часа. След като се охлади до 20° С, толуеновият разтвор се промива с 1 N натриев хидроксид (2 х 1 л), със солев разтвор (1 л), суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. След като твърдата фаза се промива с толуен (100 мл) разтворът се
концентрира при 40 - 50° С (50 -100 мм) до обем приблизително 2 л и се прибавя ацетонитрил (2 л). Сместа отново се концентрира при горните условия до започване на кристализация. Кашата от продукта се бърка при стайна температура в продължение на 15 -16 часа, твърдата фаза се отделя чрез филтруване и се промива с 2 х 50 мл студен ацетонитрил за да се получи суровия продукт. Суровият продукт се прекристализира чрез разтваряне в топъл метанол (2 л), прибавя се след това ацетонитрил и се дестилира при атмосферно налягане до получаване на гъста каша. Кашата се бърка при стайна температура 15-16 часа, охлажда се до 0 - 10° С и продукта се филтрува за да се получи 173-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он под формата на бяла крестална маса 243 г (48 %) с т.т. 245 - 245.5° С, който е идентичен с този получен по метода от пример 1.
Пример 3
Фармацевтични формулировки ‘Активното вещество е съединението с формула (I).
(А) Трансдермална система - за 1000 лепенки (пластири)
| Съставки i ί | количество |
| активно вещество ι | 40 г |
| силикон течен I | 450 г |
| колоидален силициев диоксид | | 25 г |
Течният силикон и активното вещество се смесват и се прибавя колоидалнйя силициев диоксид за да се увеличи вискозитета. Продуктът след това се дозира в полимерни ламели, които след това се запояват с топлина, състоящи се от следното: полиестер освобождаващи листа, адхезив контактуващ с кожата съставен от силикон или акрилови полимери, контролна мембрана • · • ♦ · · · · • ··· · · · · ···· • ·· ··· · · · ···· · ···· · · · ♦ ··· която е полиолефин (например полиетилен, поливинил ацетат или полиуретан) и непропусклива задна мембрана направена от многослоен полиестер. Полученият ламиниран лист след това се нарязва на лепенки с размери 10 см2.
(В) Таблетки за приемана през устата - за 1000 таблетки
| Съставки | количество |
| активно вещество | 20 г |
| нишесте | 2(Гг |
| магнезиев стеарат | 1 г |
Активното вещество и нишестето се гранулират с вода и се сушат. Магнезиевият стеарат се добавя към изсушените гранули и сместа се хомогенизира. Получената смес се компримира в таблетки.
(С) Супозитории - за 1000 супозитории
| Съставки | количество |
| активно вещество | 25 г |
| теобромин натриев салицилат | 250 г |
| витепсол S55 | 1725 г |
| Неактивните вещества се | смесват и стапят. Активното |
вещестзо след тсва се разпределя в стопената смед, излива се в калъпи и се оставя да се охлади.
(D) Инжекции - за 1000 ампули
| Съставки | количество |
| активно вещество | 5 г |
| буфериращо средство | q.s. |
| пропиленгликол | 400 мг |
| вода за инжекции | 600 мл |
·· 99 99 ·♦·· ····
4 · 4 4 4 4 4 4 4
444 4 * · 44444
44 444 4 44 ··· 4 · 4444 4444444
Активното вещество и буфериращите средства се разтварят в пропиленгликол при около 50° С. Водата за инжекции се прибавя при бъркане и получения разтвор се филтрува, пълни се в ампули, ампулите се запояват и се стерилизират чрез автоклавиране.
(Е) Капсули - за 1000 капсули
| Съставки | количество | |
| активно | вещество | 20 г |
| лактоза | 450 г | |
| магнезиев | стеарат | 5 г |
Фино стритото активно вещество се смесва с лактозата и стеарата и се пълни в желатинови капсули.
Claims (10)
- Патентни претенции1. 17р-М-(2,5-бис(трифлуорометил)фенилкарбамоил-4-аза-5аандрост-1-ен-З-он или негов фармацевтично приелив солват.
- 2. фармацевтична формулировка съдържаща съединението съгласно претенция 1 и негов фармацевтично приемлив носител.
- 3. Приложение на съединението съгласно претенция 1 при производството на лекардство за лечение или предпазване на чувствителни към андроген или предизвикани чрез него заболявания.
- 4. Метод за получаване на съединението съгласно претенция 1 който включва:(А) дехидрогениране на съединение с формула (V) или (В) взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула (Па) (VI) и ако е необходимо и/или желателно, подлагане на така полученото съединение на една или повече допълнителни реакции включващи:(I) отстраняване на защитна група или групи и/или (II) превръщане на съединението с формула (I) или на негов солват във фармацевтично приемлив солват.Метод съгласно претенция 4, при който в метода (В) съединението с формула (VI) взаимодейства с халогениращо средство в присъствието на база преди да взаимодейства със съединението с формула (Па).
- 6. Метод за инхибиране на 5а-тестостерон редуктазен ензим състоящ се в контактуване на този ензим с ефективно 5атестостерон инхибиращо количество от съединението съгласно претенция 1.
- 7. Метод за лечение на чувствителни към андроген или предизвикани чрез него заболяване при бозайник страдащ от такова заболяване състоящ се в прилагане към този бозайник на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 8. Метод съгласно претенция 7, при който чувствителното към андроген или предизвикано чрез него заболяване е бодрокачествена простатна хипертрофия, рак на простатата, акне, мъжка плешивост и окосмяване.
- 9. Съединението с формула (V) ·· ···· или негов солват.
- 10. Съединението с формула(Ш) или негов солват.
- 12. Междиното съединение 17р-1Ч-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил-карбамоил-4-аза-5а-андрост-5-ен-3-он или негов солват.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12328093A | 1993-09-17 | 1993-09-17 | |
| PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Androstenone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100410A true BG100410A (bg) | 1996-09-30 |
| BG62363B1 BG62363B1 (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=22407744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100410A BG62363B1 (bg) | 1993-09-17 | 1996-03-08 | Андростеноново производно |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5565467A (bg) |
| EP (1) | EP0719278B1 (bg) |
| JP (1) | JP2904310B2 (bg) |
| KR (1) | KR100364953B1 (bg) |
| CN (1) | CN1057771C (bg) |
| AP (1) | AP494A (bg) |
| AT (1) | ATE162199T1 (bg) |
| AU (1) | AU690925B2 (bg) |
| BG (1) | BG62363B1 (bg) |
| BR (1) | BR1100329A (bg) |
| CA (2) | CA2170047C (bg) |
| CY (2) | CY2219B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ286069B6 (bg) |
| DE (2) | DE69407978T2 (bg) |
| DK (1) | DK0719278T3 (bg) |
| EE (1) | EE03241B1 (bg) |
| ES (1) | ES2113127T3 (bg) |
| FI (1) | FI115216B (bg) |
| GR (1) | GR3026144T3 (bg) |
| HK (1) | HK1004334A1 (bg) |
| HR (1) | HRP940563B1 (bg) |
| HU (1) | HU220060B (bg) |
| IL (1) | IL110978A (bg) |
| IS (1) | IS1713B (bg) |
| LU (1) | LU91027I2 (bg) |
| MY (1) | MY119778A (bg) |
| NL (1) | NL300122I2 (bg) |
| NO (2) | NO306117B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ274642A (bg) |
| OA (1) | OA10575A (bg) |
| PE (1) | PE15095A1 (bg) |
| PL (1) | PL180002B1 (bg) |
| RO (1) | RO117455B1 (bg) |
| RU (1) | RU2140926C1 (bg) |
| SA (1) | SA94150231B1 (bg) |
| SG (1) | SG52650A1 (bg) |
| SI (1) | SI0719278T1 (bg) |
| SK (1) | SK281869B6 (bg) |
| TW (1) | TW369521B (bg) |
| WO (1) | WO1995007927A1 (bg) |
| ZA (2) | ZA947118B (bg) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU674145B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors |
| DE69329933T2 (de) * | 1992-10-06 | 2001-07-19 | Merck & Co., Inc. | 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW382595B (en) * | 1993-10-15 | 2000-02-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia |
| US5547957A (en) * | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
| BR9407866A (pt) * | 1993-10-21 | 1996-10-29 | Merck & Co Inc | Composto processos para inibiçao de 5 -redufase ou isoenzimas da mesma paratratamento de condiçoes de acne vulgar alopécia androgènica hirsutismo feminino hiperplasia prostática benigna prostatite e para o tratamento e/ou prevençao do cancer da próstata para interrupçao e reversao de alopécia androgènica e promoçao do crescimento de cabelo em um mamifero e para inibiçao de conversao biossintética da testosterona para di-hidro- testosterona em um mamifero e composiçao farmacèutica |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| USRE39056E1 (en) * | 1995-09-15 | 2006-04-04 | Merck & Co, Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
| US5935968A (en) * | 1997-03-17 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods for treating polycystic ovary syndrome |
| GB9717428D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5942519A (en) * | 1997-10-28 | 1999-08-24 | Merck & Co., Inc. | Prevention of precipitated acute urinary retention |
| EP1321146A3 (en) * | 1998-03-11 | 2004-06-02 | Endorecherche Inc. | Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
| HUP0101809A3 (en) * | 1998-03-11 | 2002-07-29 | Endorech Inc Sainte Foy | Inhibitors of type 5 and type 3 17betha-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| AU4701299A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Stuart R. Adler | Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids |
| AU2512800A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Eli Lilly And Company | Alpha1-adrenergic receptor antagonists |
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| CA2462456C (en) * | 2001-10-03 | 2010-05-04 | Merck & Co., Inc. | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators |
| DK1468983T3 (da) * | 2002-01-25 | 2008-01-07 | Asahi Glass Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,5-bis(trifluormethyl)nitrobenzen |
| MXPA04010408A (es) * | 2002-04-24 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinacion farmaceutica para el tratamiento de hiperplasia prostatica benigna o para la prevencion a largo plazo de la retencion urinaria aguda. |
| CA2484173A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| US7326717B2 (en) * | 2003-05-06 | 2008-02-05 | L'oreal | Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof |
| US7022854B2 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Forms of dutasteride and methods for preparation thereof |
| US20050059692A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one |
| WO2005092341A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| EP1734963A4 (en) * | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| JP2008510811A (ja) * | 2004-08-25 | 2008-04-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体モジュレーター |
| US7998970B2 (en) * | 2004-12-03 | 2011-08-16 | Proteosys Ag | Use of finasteride, dutasteride and related compounds for the prevention or treatment of neurologically-associated disorders |
| US20060193804A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | L'oreal | Haircare use of cyclic amine derivatives |
| CA2602386A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor |
| EP1945615A2 (en) * | 2005-11-10 | 2008-07-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of dutasteride |
| EP1897533A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| FR2920309B1 (fr) | 2007-08-28 | 2010-05-28 | Galderma Res & Dev | Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux |
| US20090076057A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dutasteride |
| EP2050436A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-04-22 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition containing dutasteride |
| AR070313A1 (es) | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
| FR2929117B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
| FR2929118B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
| DK2273994T3 (en) | 2008-04-03 | 2016-02-01 | Neurmedix Inc | PHARMACEUTICAL FORMS OF A MEDICINE |
| US20100048598A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Sateesh Kandavilli | Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors |
| CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
| WO2011004242A2 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of dutasteride |
| FR2949052B1 (fr) | 2009-08-13 | 2015-03-27 | Oreal | Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu. |
| EP2468262A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-27 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| WO2012162776A1 (pt) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eurofarma Laboratórios S.A | Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
| CN103059098B (zh) * | 2011-10-24 | 2015-04-01 | 成都国为医药科技有限公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| US9622981B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-04-18 | Mylan Inc. | Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations |
| CN102382165B (zh) * | 2011-12-02 | 2014-05-07 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
| CN102532236B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
| CN103554210A (zh) * | 2012-01-05 | 2014-02-05 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
| KR101976137B1 (ko) | 2012-01-25 | 2019-05-09 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| DK2838533T3 (da) | 2012-04-16 | 2017-11-27 | Univ Case Western Reserve | Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet |
| WO2014002015A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
| CA2902335C (en) * | 2013-03-14 | 2021-09-14 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
| CN103254268A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-21 | 寿光市富康化学工业有限公司 | 一种制备度他雄胺的工艺 |
| BR102013020508B1 (pt) | 2013-08-12 | 2021-01-12 | Ems S/A. | Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem |
| AU2014342811B2 (en) | 2013-10-15 | 2019-01-03 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
| EP2949319A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-02 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an active agent |
| WO2016090373A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating s-nitrosylation |
| KR101590072B1 (ko) | 2014-12-23 | 2016-01-29 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 |
| CN113896607B (zh) * | 2015-03-13 | 2024-04-16 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 利用包含具有含有磷环的配体的铬络合物的催化剂的烯烃低聚反应方法 |
| KR102503428B1 (ko) | 2015-12-22 | 2023-02-24 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재 |
| WO2017160106A2 (ko) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법 |
| KR101716878B1 (ko) | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
| EP3548035A4 (en) | 2016-11-30 | 2020-07-22 | Case Western Reserve University | COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES |
| JP2020514323A (ja) | 2017-02-06 | 2020-05-21 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物と方法 |
| KR102490397B1 (ko) | 2017-09-01 | 2023-01-26 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법 |
| KR101996597B1 (ko) | 2017-10-13 | 2019-07-31 | 주식회사 유유제약 | 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 |
| WO2019225924A1 (ko) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| KR102281252B1 (ko) * | 2018-05-21 | 2021-07-23 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| KR102921276B1 (ko) | 2018-11-21 | 2026-02-03 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법 |
| KR20200074759A (ko) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | 동국제약 주식회사 | 두타스테라이드를 함유하는 고형제제 |
| AU2021275122A1 (en) | 2020-05-20 | 2022-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
| WO2024144084A1 (ko) * | 2022-12-26 | 2024-07-04 | 주식회사 유영제약 | 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
| DK465481A (da) * | 1980-11-21 | 1982-05-22 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| ATE67503T1 (de) * | 1984-02-27 | 1991-10-15 | Merck & Co Inc | 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren. |
| US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
| US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
| EP0271219B1 (en) * | 1986-11-20 | 1992-07-29 | Merck & Co. Inc. | Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one |
| US4888336A (en) * | 1987-01-28 | 1989-12-19 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5110939A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-05 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
| EP0285383B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| DE3888994T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-11-03 | Merck & Co Inc | Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen. |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5041433A (en) * | 1987-04-29 | 1991-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US4954446A (en) * | 1988-05-25 | 1990-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors |
| AU627466B2 (en) * | 1988-05-25 | 1992-08-27 | Smithkline Beckman Corporation | Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US4882319A (en) * | 1988-12-23 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US4946834A (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-07 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors |
| US5026882A (en) * | 1988-12-23 | 1991-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase |
| US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
| CA2023157A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Gary H. Rasmusson | 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| US5032586A (en) * | 1989-08-24 | 1991-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5100917A (en) * | 1989-12-29 | 1992-03-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| EP0462665A3 (en) * | 1990-06-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
| EP0462664A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents |
| US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
| AU637247B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-05-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| AU642757B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
| US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061803A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| IL101245A0 (en) * | 1991-03-20 | 1992-11-15 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer |
| IL101243A (en) * | 1991-03-20 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history |
| WO1992018132A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor |
| GB9115676D0 (en) * | 1991-07-19 | 1991-09-04 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives |
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| WO1993013124A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Glaxo Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| JP3164389B2 (ja) * | 1991-12-25 | 2001-05-08 | 三共株式会社 | ４−アザステロイド類 |
| SK137994A3 (en) * | 1992-05-20 | 1995-04-12 | Merck & Co Inc | 7-beta-substituted-4-aza-5-alpha-cholestan-ons their using for production of pharmaceutical agent and pharmaceutical agent containing them |
| WO1993023038A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| ATE195129T1 (de) * | 1992-05-20 | 2000-08-15 | Merck & Co Inc | 4-azasteroide als 5-alpha-reduktase |
| JPH07508039A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ４−アザステロイドのエステル誘導体 |
| AU674145B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors |
| WO1993023039A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors |
| US5536727A (en) * | 1992-05-20 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | 17-Ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| DE69313114T2 (de) * | 1992-05-20 | 1998-03-19 | Merck & Co Inc | NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE |
| GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| UA35589C2 (uk) * | 1992-05-21 | 2001-04-16 | Андорешерш Інк. | ІНГІБІТОРИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ АКТИВНОСТІ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ |
| GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
| DE69329933T2 (de) * | 1992-10-06 | 2001-07-19 | Merck & Co., Inc. | 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel |
| IL107611A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| AP459A (en) * | 1992-12-18 | 1996-02-14 | Glaxo Wellcome Inc | Substituted 6-azaandrostenones. |
| US5380728A (en) * | 1993-02-10 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a |
| US5438061A (en) * | 1993-07-16 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
-
1994
- 1994-09-03 TW TW083108127A patent/TW369521B/zh active
- 1994-09-13 IS IS4205A patent/IS1713B/is unknown
- 1994-09-14 MY MYPI94002449A patent/MY119778A/en unknown
- 1994-09-15 ZA ZA947118A patent/ZA947118B/xx unknown
- 1994-09-15 ZA ZA947119A patent/ZA947119B/xx unknown
- 1994-09-15 AP APAP/P/1994/000669A patent/AP494A/en active
- 1994-09-15 PE PE1994250737A patent/PE15095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-16 IL IL11097894A patent/IL110978A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 SI SI9430130T patent/SI0719278T1/xx unknown
- 1994-09-16 CZ CZ1996745A patent/CZ286069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 CA CA002170047A patent/CA2170047C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 CA CA002462061A patent/CA2462061A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-16 DK DK94929828T patent/DK0719278T3/da active
- 1994-09-16 JP JP7509391A patent/JP2904310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DE DE69407978T patent/DE69407978T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 CN CN94193410A patent/CN1057771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 RU RU96108410A patent/RU2140926C1/ru active
- 1994-09-16 KR KR1019960701363A patent/KR100364953B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 WO PCT/US1994/010530 patent/WO1995007927A1/en not_active Ceased
- 1994-09-16 EE EE9600130A patent/EE03241B1/xx unknown
- 1994-09-16 RO RO96-00537A patent/RO117455B1/ro unknown
- 1994-09-16 AU AU78751/94A patent/AU690925B2/en not_active Expired
- 1994-09-16 HK HK98103307A patent/HK1004334A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 DE DE10399022C patent/DE10399022I2/de active Active
- 1994-09-16 SK SK347-96A patent/SK281869B6/sk unknown
- 1994-09-16 PL PL94313492A patent/PL180002B1/pl unknown
- 1994-09-16 EP EP94929828A patent/EP0719278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 AT AT94929828T patent/ATE162199T1/de active
- 1994-09-16 HU HU9600656A patent/HU220060B/hu unknown
- 1994-09-16 HR HR940563A patent/HRP940563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 SG SG1996007353A patent/SG52650A1/en unknown
- 1994-09-16 ES ES94929828T patent/ES2113127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 NZ NZ274642A patent/NZ274642A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-10 SA SA94150231A patent/SA94150231B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-16 US US08/405,120 patent/US5565467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-08 BG BG100410A patent/BG62363B1/bg unknown
- 1996-03-13 OA OA60795A patent/OA10575A/en unknown
- 1996-03-15 NO NO961080A patent/NO306117B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 FI FI961231A patent/FI115216B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 US US08/708,167 patent/US5846976A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-23 BR BR1100329-4A patent/BR1100329A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 GR GR980400317T patent/GR3026144T3/el unknown
-
2001
- 2001-01-03 CY CY0100002A patent/CY2219B1/xx unknown
-
2003
- 2003-03-07 NO NO2003003C patent/NO2003003I2/no unknown
- 2003-03-31 NL NL300122C patent/NL300122I2/nl unknown
- 2003-06-18 LU LU91027C patent/LU91027I2/fr unknown
-
2004
- 2004-07-26 CY CY200400002C patent/CY2004002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG100410A (bg) | Андростеноново производно | |
| HK1004334B (en) | Androstenone derivative | |
| EP0783001B1 (en) | Androstenones | |
| EP0674651B1 (en) | Substituted 6-azaandrostenones | |
| US5998427A (en) | Androstenones | |
| US5708001A (en) | Substituted 6-azaandrostenones | |
| JP3824636B2 (ja) | アンドロステノン | |
| US5817818A (en) | Androstenones |