BG103338A - Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им - Google Patents
Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG103338A BG103338A BG103338A BG10333899A BG103338A BG 103338 A BG103338 A BG 103338A BG 103338 A BG103338 A BG 103338A BG 10333899 A BG10333899 A BG 10333899A BG 103338 A BG103338 A BG 103338A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- phenyl
- piperidine
- acid derivatives
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims description 27
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims description 27
- -1 isooxazolyl Chemical group 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 claims 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 claims 1
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 claims 1
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 7
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 4
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 3
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108010068164 mu-calpain Proteins 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JAYYJZZOYTVNHH-IUCAKERBSA-N (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JAYYJZZOYTVNHH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOKQRCHYVNKKH-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VJOKQRCHYVNKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDJITYWHEVEXJY-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MDJITYWHEVEXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000006021 Dakin-West synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000011387 Li's method Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N N-succinyl-Leu-Tyr-7-amido-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012722 SDS sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005890 Spectrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019965 Spectrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 108010007877 calpain inhibitor III Proteins 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 108010011767 m-calpain Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ZZWPOYPWQTUZDY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC ZZWPOYPWQTUZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UARLXRCGLWBZGP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(methyliminomethylideneamino)propan-1-amine Chemical compound CN=C=NCCCN(C)C UARLXRCGLWBZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 238000013166 platelet test Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Производните имат обща формулa, в която R1 означава -СО-R4, -SO2-R4, -CONH-R4, -CООR4, -C(=N)-R4, -C(=0)-NHR4 или -С(=S)-NHR4; R2 означава разклонен или неразклонен -С1-С6 алкил, който може да бъде заместен с фенилов, пиридилов или нафтилов пръстен,които от своя страна могат да бъдат заместени от най-много два радикала R5. Радикалът R5 може да означава разклонен или неразклонен С1-С4 алкил, -0-С1-С4 алкил, ОН, Сl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4 алкил, -NHCO-C1-C4 алкил, -NHCOPh, NHSO2-C1-C4 алкил, NHSO2Ph, -SO2-C1-C4 алкил и -SO2Ph; R3 означава -OR6 или -NHR6, като значенията на R6 са посочени в описанието. Изобретението се отнася и до тавтомерни и изомерни форми на посочените съединения и до техните възможни физиологично поносими соли, до получаването им и до тяхното използване като лекарствени средства.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови кетоестери и кетоамиди, които представляват инхибитори на ензими, поспециално на цистеинпротеази, като калпаин (= зависими от калций цистеинпротеази) и техните изоензими и катепсин, например В и L.
Предшестващо състояние на техниката
Калпаините представляват междуклетъчни,
протеолитични ензими от групата на така наречените цистеинпротеази и са намерени в много клетки. Ензимът калпаин се активира от повишени концентрации на калций, при което се различават калпаин I или μ-калпаин, който се активира от μ-молна концентрация на калциеви йони и калпаин II или m-калпаин, който се активира от m-молна концентрация на калциеви йони (Р.
Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Понастоящем има предпоставки и за други още калпаин-изоензими (К. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Предполага се, че калпаините играят важна роля в различни физиологични процеси. Към тях принадлежат
868-99/ПБ ···· ·· · разцепвания на регулаторни протеини като протеинкиназа С, цитоскелетни протеини като MAP 2 и спектрин, мускулни протеини, разграждане на протеини при ревматоиден артрит, протеини при активирането на тромбоцити, невропептидния метаболизъм, протеини при митозата и други, които са представени в М. J. Barrett et al.. Life Sci., 1991, 48, 1659-69 и K. K. Wang et al.. Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
При различни патофизиологични процеси са измерени
повишени концентрации на калпаин в кръвта, например: исхемия на сърцето (напр. сърдечен инфаркт), на бъбреците или на централната нервна система (напр. удар), възпаления, мускулни дистрофии, катаракти на очите, увреждания на централната нервна система (напр. травма), болест на Alzheimer и.т.н. (виж К, К. Wang, по-горе). Предполага се взаимовръзка на тези болести с повишените и трайни междуклетъчни концентрации на калций. Поради това зависещите от калция процеси се преактивират и повече не са в основата на физиологичното регулиране. В съответствие с това, едно преактивиране на калпаините може също да предизвика патофизиологични процеси.
Въз основа на това се предполага, че инхибиторите на ензимите калпаин могат да бъдат полезни за лечение на тези болести. Различни изследвания потвърждават това. Така, SeungChyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 и R. T. Bartus et al.. Neurological Res. 1995, 17, 249-58 са показали невропротективно действие на инхибитори на калпаин при остри невродегенеративни разстройства или исхемии, каквито настъпват при мозъчен удар. След експериментални травми на мозъка инхибиторите на калпаин подобряват оздравяването от настъпилия дефицит на
868-99/ПБ
ефективността на паметта и невромоторните разстройства (К. Е.
Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996, 93, 3428-3433),
C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92, 7662-6, намират протективно действие на инхибиторите на калципаин върху увредените от хипоксия бъбреци. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, са показали благоприятни ефекти на инхибиторите на калпаин при сърдечни увреждания, които са предизвикани от иехемия или реперфузия. Тъй като нхибиторите на калпаин подтискат освобождаването на р-АР4-протеин, са предложени за потенциално използване като терапевтично средство за болестта на Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Също така, чрез инхибитори на калпаин се подтиска освобождаването на интерлевкин-ΐα (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Освен това е намерено, че инхибитори на калпаин показват цитотоксични ефекти върху тумори (Е. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Други възможни приложения на калпаинови инхибитори са представени в К. К. Wang, Trends in Pharmacol. Sc., 1994, 15,
Инхибитори на калпаин вече са описани в литературата.
Преобладават обаче или необратимите или пептидните инхибитори. Необратимите инхибитори са по правило алкилиращи вещества и имат недостатъка, че в организма реагират неизбирателно или са нестабилни. Така, тези инхибитори често показват нежелани странични ефекти като токсичност и са поради това ограничени по приложение или са неизползваеми. Към необратимите инхибитори се причисляват например епоксидите Е 64 (Е. В. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989,
868-99/ПБ • · ···· ···
158, 432-5), α-халогенкетоните (Н. Angliker et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 216-220) и дисулфидите (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194).
Много познати обратими инхибитори на цистеинпротеази като калпаина представляват пептидни алдехиди, поспециално дипептидни и трипептидни алдехиди като например ZVal-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) и съединенията от ЕР 520336.
При физиологични условия, пептидните алдехиди притежават недостатъка, че въз основа на голямата си реактивоспособност често са нестабилни, бързо се метаболизират и са склонни към неспецифични реакции, които могат да бъдат причината за токсични ефекти (J. A. Fehrentz и В. Castro, Synthesis 1983, 676-78). Поради това приложението на пептидните алдехиди за лечение на болести е само ограничено или безсмислено. И не е изненадващо, че само няколко алдехиди са използвани като активни вещества, а именно преди всичко тогава, когато алдехидната група е стабилизирана, например чрез образуване на полуацетал.
Напредък представлява откритието, че определени пептидни кетонни производни също така представляват инхибитори на цистеинпротеази и по-специално на калпаин. Така, например при серинпротеазите са познати като инхибитори кетонни производни, при които кегонната групата се активира от електронизтегляща група като CF3. При цистеинпротеазиге, производни на активирани от електронизтегляща група като CF3 или подобни групи са малко или неактивни (М. R. Angelastro et al.,
J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Изненадващо, досега при калпаин като активни са намерени само кетонни производни, при които от • 9
9 9
9999
868-99/ПБ
999 една страна α-разположени напускащи групи предизвикват необратимо инхибиране и от друга страна производно на карбосилна киселина активира кетогрупата (виж М. R. Angelastro et al. по-горе; WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 и WO 95/00535. Обаче, досега от тези кетоамиди и кетоестери са описани като активни само пептидни производни (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993. 36. 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med.
Chem. 1994, 37, 2918-29 и M. R. Angelastro et al., виж по-горе).
Задача на настоящото изобретение е да създадат непептидни инхибитори, които се получават от стабилни кетони и които не показват общите проблеми за пептидите (метаболитна стабилност, слабо преодоляване на клетъчните мембрани и т.н.).
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (I)
(D и техните тавтомерни и изомерни форми, както и възможните физиологично поносими соли, където заместителите имат следните значения:
R1 означава -CO-R4, -SO2-R4, -CONH-R4, -COOR4, -C(=N)-R4, -C(=O)-NHR4 и -C(=S)-NHR4;
R2 означава разклонен или неразклонен -С!-С6 алкил, който може да бъде носи още фенилов, пиридилов, или нафтилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с максимум два остатъка R5, при което R5 може да означава разклонен или
868-99/ПБ неразклонен СГС4 алкил, -O-C1-C4 алкил, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, СООН, СОО-С^Сд алкил, -NHCO-Ci-C4 алкил, -NHCOPh, NHSO2-C1-C4 алкил, NHSO2Ph, -SO2-C!-C4 алкил и -SO2Ph;
R3 означава -OR6 и -NHR6;
R4 означава разклонен или неразклонен -Ci-C6 алкил, при което верига от два или повече С-атоми може да съдържа също двойна или тройна връзка и може да бъде заместена с един или два пръстени като фенил, нафтил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, пиридил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, пиримидинил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, циклохексил, циклопентил, флуоренил, индолил, бензимидазолил, оксазолил, изооксазолил, и фуранил,. при което всеки от пръстените самият той може да носи максимално два остатъка R5;
R6 означава водород, фенилов пръстен, който може да носи още един или два остатъка R5, разклонен или неразклонен Ci-C6 алкил, който може да съдържа двойна или тройна връзка и пръстен като фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиролидинил, морфолинил, тиенил, хинолинил и изохинолинил, при което ароматните пръстени могат да носят още максимално два остатъка -NR7R8 или R5, при което R7 и R8 независимо един от друг означават водород или разклонен или неразклонен СГС6 алкил.
Предпочитани са производните на пиперидинкетокарбоксилни киселини с обща формула (I), съгласно горните значения, за които
R1 означава -C(=O)R4. -SO2R4,
R2 означава разклонен или неразклонен Ci-C6 алкил, -CH2-Ph и -СН2-пиридил,
868-99/ПБ
R3 означава -OR6 и -NHR6 и
R4, R5 и R6 имат горните значения.
Особено предпочитани са производните на пиперидинкетокарбоксилни киселини с обща формула (I), съгласно горните значения, за които
R1 означава -C(=O)R4, -SO2R4,
R2 означава -Ci-C4 алкил и -CH2-Ph,
R3 означава -NHR6,
R4 означава -CH=CH-R9. при което R9 може да баде фенил, нафтил или хинолил и
R6 означава водород, Ci-C4 алкил, който може да бъде заместен с фенил, пиридил или морфолинил.
Съединенията с формула (I), могат да бъдат използвани като рацемати или като енантиомерни съединения или като диастереомери. Ако се желаят енантиомерните съединения, те могат да се получат например като се проведе с подходяща оптичноактивна основа или киселина класическо разцепване на рацематите на съединениятя с формула (I) или на техни междинни продукти.
Предмет на изобретението са също мезомерни или тавтомерни съединения на съединенията с формула (I), например такива, при които кетогрупата на формулата (I) присъства като енолен тавтомер.
Друг предмет на изобретението са физиологично приемливи соли на съединенията с формула (I), които могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула (I) с подходяща киселина или основа.
Получаването на производните на пиперидин • · • · • ·
868-99/ПБ кетокарбоксилни киселини с формула (I) може да се осъществи по различни пътища, които са посочени на схеми 1 и 2.
Като се излиза от пиперидинкарбоксилни киселини с формула (II) се получава производно с формула (III), чрез взаимодействие при обичайни условия с активирани” киселинни производни R1-L, при което L представлява напускаща група като С1, имидазолил и N-хидроксибензотриазолил. Тази реакция се провежда в безводен инертен разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид при температури от -20 до -25°С и по правило при обичайни условия както е резюмирано в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4Aufl., E5, Kap. V.
Естерите на пиперидинкарбоксилните киселини с формула (III) се превръщат в киселини с формула (IV) с киселини или основи като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид във водна среда или в смеси от вода и органичен разтворител като алкохоли или тетрахидрофуран, при стайна температура или повишени температури, като 25-100°С.
Тези киселини с формула (IV) се свързват с производно на α-аминокиселина, при което се използват обичайните условия както по-горе, които са описани в Houben-Weyl.
868-99/ПБ
-4.
Схема 1
(Π)
R2
I
A
R2
COOH /
Ri—N
CONH
->
CONH
COOR
(Γ) (D
Производните c формула (V), които по правило представляват естери, се превръщат аналогично на гореописаната хидролиза в кетокарбоксилни киселини с формула (VI). В реакция аналогична на тази на Dakin-West, се получават кетоестери с формула (VII), при което се работи по метод на ZhaoZhao Li et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. При това, карбоксилната киселина с формула (V) взаимодейства при повишена температура (50-100°С), в разтворители като тетрахидрофуран, с моноестерхлорид на оксаловата киселина и след това така полученият продукт взаимодейства с основи като натриев етанолат в етанол при температури от 25-80°С до кетоестери с формула (Г) съгласно изобретението. Кетоестерите с формула (Г) могат да се хидролизират както е описано по-горе например до
868-99/ПБ кетокарбоксилни киселини съгласно изобретението.
Взаимодействието до кетоамиди с формула (Г), се осъществява също аналогично на метода на ZhaoZhao Li (виж погоре). Кетогрупата в съединението с формула (Г) се защищава при стайна температура, чрез прибавяне на 1,2-етандитиол при катализа с Люисови киселини като например боротрифлуоридетерат, в инертни разтворители като метиленхлорид, при което изпада дитиан. Това производно взаимодейства с амини R?-H в полярни разтворители, като алкохоли, при температури от 0-80°С, при което се получават кетоамиди с формула (Г).
Схема 2
ι
ОН (I) (X)
868-99 ПБ
- 11 Един алтернативен метод е представен на схема 2.
Пиперидинкетокарбоксилните киселини с формула (IV) взаимодействат с производни на аминохидроксикарбоксилни киселини с формула (VII) (виж S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem.1994, 37, 2918-29) при обичайните методи на пептидно свързване (виж по-горе Houben-Weyl), при което се получават амиди с формула (VIII). Тези алкохолни производни с формула (VIII) могат да бъдат окислени до производни на кетокарбоксилни киселини съгласно изобретението с формула (Г). За целта могат да се използват различни реакции на окисление (виж С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989,page 604 f.) като например на Swern- и аналогични на Swern-окисления (Т. Т. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) или натриев хипохлорид/ TEMPO (S.L.Harbenson et al., виж по-горе).
Ако съединенията с формула (VIII) представляват ахидроксиестери (Х=О-алкил), те могат да се хидролизират до карбоксилни киселини с формула (IX), при което се работи аналогично на горните методи, за предпочитане обаче с литиев
хидроксид в смеси от вода/тетрахидрофуран, при стайна температура. Получаването на други естери или амиди с формула (X) се извършва чрез взаимодействие с алкохоли или амини при вече описаните условия на свързване. Алкохолните производни с формула (X) могат да се окислят отново до производни на кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно изобретението.
Получените съгласно настоящото изобретение кетонни производни с формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеазите, по-специално цистеинпротеази като калпаин I и П и катепсин В, съответно L.
Инхибиращото действие на кетонните производни с
868-99,TIE ····« · · · · · «· • · · · · · · · ·· ···· · · · · · ··· • · · · · ···· · ·9···· • · · · · · * ··· ··· ·· · ·· ·· формула (I) се доказва с обичаен за литературата ензимен тест, при което като мярка за действието се определя концентрацията на инхибитора, при която се инхибира 50 % от ензимната активност (= 1С50). Кетонните производни с формула (I) са изпитани по този начин за инхибиращо действие върху калпаин I, калпаин II и катепсин В.
Катепсин В-тест
Инхибирането на катепсин В се определя аналогично на метода на S.Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.
Към 88 μΐ катепсин В (катепсин В от човешки черен дроб (Calbiochem), разреден до 5 единици в 500 μΜ буфер) се прибавят 2 μΐ инхибиращ разтвор, получен от инхибитора и DMSO (крайни концентрации: 100 μΜ до 0,01 μΜ). Тази смес се инкубира предварително 60 min при стайна температура (25°С) и след това се започва реакцията чрез прибавяне на 10 μΐ 10 mM Z-Arg-ArgρΝΑ (в буфер с 10% DMSO). Реакцията се проследява 30 min при 405 пМ в прибор за отчитане на микротитърни плаки. От максималните повишения се определят след това 1С50.
Калпаин I и II тест
Изпитването на инхибиращите свойства на инхибитори на калпаин се извършва в буфер с 50 mM Tris-HCI, pH 7,5; 0,1 М NaCl; 1 тМ дитиотреитол: 0,11 тМ СаС12, при което се използва флуорогенен калпаин-субстрат Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM разтворен в DMSO, Bachem/Швейцария) (Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, vol.259, 12489-12494). Човешки μ-калпаин се изолира от еритроцити при позоваване на методите на Croall и DeMartino (ВВА 1994, vol. 788, 348-355) и Graybill et al., (Biorg & Med. Lett. 1995, vol.5, 387-392). След няколко хроматографски етапа (DEAEсефароза, фенилсефароза, Superdex 200 и Blue-Sepharose) ензимът
868-99/ПБ ·· · • ·
- 13 се получава с чистота < 95 %, преценена по SDS-PAGE, Westernблотанализ и N-терминално секвенциониране. Флуоресценцията на разпадния продукт 7-амино-4-метилкумарин (АМС) се проследява в Spex-Fluorolog Fluorimeter при λβΧ = 380 nm и λβίη = 460 nm. В област на измерване от 60 min разпадането на субстрата е линейно и автокаталитичната активност на калпаина е минимална, ако опитите се провеждат при температури от 12°С (виж Chatterjee et al., 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol 6, 1619-1622). Инхибиторите и калпаиновият субстрат се приготвят в опитна проба като DMSO-разтвор, при коего DMSO в крайната концентрация не трябва да превишава 2 %.
В типична опитна проба се прибавят 10 μΐ субстрат (250 цт крайно) и след това 10 μΐ μ-калпаин (2 μg/ml крайно, т.е. 18 пМ) в кювета от 1 ml, която съдържа буфер. Разпадането на субстрата с посредничеството на калпаин се измерва в продължение на 15 до 20 min. След това се прибавят 10 μΐ инхибитор (50 до 100 μΜ разтвор в DMSO) и се измерва инхибирането на разпадането в течение на още 40 min. Kjстойностите се определят съгласно обичайното равенство за обратимо инхибиране т.е. К = I (vo/vj) - 1; при което I = концентрацията на инхибитора, v0 = началната скорост преди прибавяне на инхибитора; v, = скоростта на реакцията в равновесие.
Тромбоцитен тест за определяне на клетъчната активност на калпаиновите инхибитори
Разграждането на протеини в тромбоцити с посредничеството на калпаин се провежда както е описано от Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480. Човешки тромбоцити се изолират от прясна натриевоцитратна кръв от
• · ·· ·
868-99/ПБ дарители и се поставят в буфер (5 mM Hepes, 140 mM NaCl и 1 mg/ml BSA, pH 7,3) доведени до 107 клетки/ml.
Тромбоцитите (0,1 ml) се инкубират предварително в продължение на 5 min с 1 μΐ различни концентрации от инхибитора (разтворен в DMSO). След това се извършва прибавяне на калциев йонофор А 23187 (ΙμΜ на опит) и калций (5 mM на опит) и допълнително инкубиране 5 min при 37°С. След етап на центрофугиране, тромбоцитите се поемат в SDS-Page буфер за проби, варят се 5 min при 95°С и протеините се разделят на 8%-ен гел. Разграждането на двата образуващи протеина актин (АВР) протеини и талин се проследява чрез количествена дензитометрия, тъй като след прибавяне на калций и йонофор тези протеини изчезват и се появява нова ивици в областта 200 Kd молекулно тегло. От тук се определя полумаксималната ензимна активност.
Индуцирана от глутамат клетъчна смърт на кортикални неврони
Опитът се провежда както при Choi D.W., MaulucciGedde М.A. and Kriegstein A.R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture, J. Neurosci. 7, 357-368.
От миши ембриони на 15 дни се препарират кортикалните половини и отделните клетки се получават по ензимен път (трипсин).Тези клетки (глиа и кортикални неврони) се посяват върху 24-ямкови плаки. След три дни (наслоени с ламинин плаки) или седем дни (наслоени с орнитин плаки) се провежда митозна обработка с FDU (5-флуоро-2-дезоксипиридин). 15 дни след препарирането на клетките, чрез прибавяне на глутамат (15 min) се предизвиква клетъчна смърт. След отстраняване на глутамата се прибавят инхибиторите на калпаин. 24 h по-късно, чрез определяне на лактатдехидрогеназата (LDH) в остатъка от
868-99/ПБ • · · · • · · ······ • · · · ·· · клетъчната култура се получава увреждането на клетките. Предполага се, че калпаинът играе също роля в апоптозната смърт на клетката (Μ. К. Т. Squier et al., J. Cell Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al., Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Поради това, в друг модел, в човешка клетъчна линия се предизвиква клетъчна смърт с калций в присъствието на калциев йонофор. Калпаиновите инхибитори трябва да достигат в клетката и там да подтискат калпаина да препятства предизвиканата клетъчна смърт.
Клетъчна смърт на NT2 клетки с посредничеството на калций
В човешка клетъчна линия NT2 чрез калций в
присъствие на йонофор А 23187 се предизвиква клетъчна смърт. 105 клетки/ямка се поставят на микротитърни плаки 20 h преди опита. След този период, клетките се инкубират с различни концентрации от инхибиторите в присъствието на 2,5 μΜ йонофор и 5 тМ калций. Към реакционната смес след 5 h се прибавят 0,05 ml ХТТ (Cell Proliferation Kit II, Boeringer Manheim). Оптичната плътност се определя след прибилизително 17 h, съгласно данните на производителя, в Easy Reader EAR 400, Firma SLT. Оптичната плътност, при която половината от клетките са мъртви се изчислява от двете контроли с клетки без инхибитори, които са инкубирани в отсъствието и присъствието на йонофор.
Кетонните производни с формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеази като калпаин I съотв. II и катепсин В съотв. L и поради това могат да служат за лечение на болести, които са свързани с повишена ензимна активност на калпаин-ензими или катепсин-ензими. Кетонните производни с формула (I) съгласно настоящото изобретение могат следователно
868-99/ПБ
• · ·
- 16 да служат за лечение на невродегенеративни заболявания, които настъпват след исхемия, травми и масови кръвотечения, и за невродегенеративни заболявания като мултиплена инфарктна деменция, Алцхаймерова болест и болест на Huntington и освен това за лечение на сърцето след сърдечни исхемии, увреждане на бъбреците след бъбречни исхемии, увреждане на скелетната мускулатира, мускулни дистрофии, увреждания, които възникват чрез пролиферация на гладкомускулни клетки, коронарни съдови
спазми, мозъчен вазоспазъм, катаракти на очите, рестеноза на кръвния поток след ангиопластия.
В допълнение към това, кетонните производни с формула (I) могат да бъдат полезни за хемотерапия на тумори и техните метастази и да служат за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1, както и при възпаления и ревматични заболявания.
Лекарствените препарати съгласно изобретението съдържат освен обичайните помощни средства за лекарствени средства и терапевтично активно количество от съединение с формула (I).
За локално външно приложение, например прахове, мази или спрейове, активните вещества могат да се съдържат в обичайните концентрации. По правило, активните вещества се съдържат в количество от 0,0001 до 1 тегл.%, за предпочитане 0,001 до 0,1 тегл.%.
При вътрешно приложение, препаратите се използват в единични дози. В една единична доза се дават по 0,1 до 100 mg на килограм тегло. Препаратите могат да се прилагат ежедневно в една единствена или няколко дози според вида и тежестта на заболяванията.
• · · ·
868-99/ПБ
- 17 Съответно на желания начин на приложение, лекарствените форми съгласно изобретението съдържат освен активното вещество и обичайните галенични носители и помощни средства. За локално външно приложение могат да се използват фармацевтично-технически помощни вещества като етанол, изопропанол, оксетилирано рициново масло, оксетилирано хидрирано рициново масло, полиакрилови киселини, полиетиленгликол, полиетиленгликолстеарат, етоксилирани мастни алкохоли, парафиново масло, вазелин и ланолин. За вътрешно приложение са подходящи например млечна захар, пропиленгликол, етанол, нишестета, талк и поливинилпиролидон.
Освен това могат да се съдържат още антиокислители като токоферол и бутилхидроксианизол както-и бутилхидрокситолуол, подобряващи вкуса добавки, стабилизиращи, емулгиращи, и хлъзгащи средства.
Съдържащите се освен активното вещество в препарата
вещества, както и прилаганите при получаване на фармацевтичните препарати вещества трябва да бъдат токсикологично безопасни и да са съвместими със съотвеното активно вещество. Получаването на лекарствените форми се извършва по обичаен начин, например чрез смесване на активното вещество с другите обичайни носители и разредители.
Производството на лекарствени форми се извършва от специалисти чрез текущи методи (виж напр. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991).
Лекарствените форми могат да се прилагат по различни начини па приложение например перорално, парентерално като венозно чрез вливания, подкожно, перитонеално и топично. Така, възможни са лекарствени форми като таблети, емулсии,
• · · · • · ····
868-99/ПБ инфузионни и инжекционни разтвори, пасти, мази, телове, кремове, лосиони, прахове и спрейове.
Примери за изпълнение на изобретението Пример 1
Етилов 4-метил-2-оксо-3-( 1-(Е-З-фенил-1акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианат \
a) 1-(Е-фенил-1-акрилоил)пиперидинил-4-карбоксилна киселина
В 500 ml пиридин се разтваря 32,0 g (0,248 mol) пиперидин-4-карбоксилна киселина и след това се смесва на порции с 43,3 g (0,26 mol) хлорид на канелената киселина. Сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура.След това реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между 2М солна киселина и етилацетат. Органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира под вакуум. Получават се 47,0 g (76%) от продукта съгласно заглавието. Т.т.: 178-179°С.
b) Метилов 4-метил-2-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидобутират
В 350 ml метиленхлорид се прибавят 20,0 g (77,1 mmol) от продукта от 1а и 12,5 g (77,1 mmol) метилов естер на L-валин хидрохлорид и се смесват при охлаждане с лед, на капки, с 25,6 ml (185,1 mmol) триетиламин. Разбърква се 1 h и след това се
868-99/ПБ ft··· • ft ft ft ft · • •ft ··· ft • ft
- 19 прибавят 3,1 g (23,1 mmol) 1 -хидрокси-ΙΗ-бензотриазол (HOBT). Реакционната смес се охлажда до 0°С и след това се смесва на порции с 14,8 g (77,1 mmol) Н'-(3-диметиламинопропил)-Метилкарбодиимид (EDC). Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това органичната фаза се промива с вода, воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. 5%-ен разтвор на лимонена киселина и отново с вода и се концентрира под вакуум. Получават се 27,3 g (96%) от продукта съгласно заглавието.
’II-NMR (CDC13): δ = 0,9 (611), 1,6-2,0 (ЗН), 2.2 (1Н), 2,5 (1Н), 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 3,8 (ЗН), 4,2 (1Н), 4,6 (1Н), 4,7 (1Н), 6,0 (TH), 6,9 (1Н), 7,3-7,6 (5Н) и 7,6 (1Н) ppm.
с) 4-Метил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4ил)амидомаслена киселина
В 200 ml тетрахидрофуран се разтваря 27,0 g (72,5 mmol) от продукта от 1с и се смесва с 3,5 g (145 mmol) литиев хидроксид, разтворен в 250 ml вода. Сместа се разбърква 1 h при стайна температура. След това тетрахидрофуранът се отстранява
под вакуум и полученият воден разтвор се екстрахира с етилацетат. След това се неутрализира с 1М солна киселина и отново се екстрахира с етилацетат. Последните органични фази се сушат и се концентрират под вакуум, при което се получава 26 g (100%) от продукта съгласно заглавието.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 1,0 (6Н), 1,6-2,2 (1Н), 2,9 (1Н), 3,2 (1Н), 4,6 (2Н), 6,4 (2Н), 6,4 (1Н), 6,9 (1Н), 7,3-7,6 (5Н) и 7,7 (1Н) ppm.
d) Етилов 4-метил-2-оксо-3-(1-(Е-3-фенил-1акрилоил)пиперидин-4-ил-амидовалерианат
В 150 ml безводен тетрахидрофуран се разтварят 26,0 g (72,5 mmol) от продукта от 1с, 0,9 g (7,25 mmol) 4-диметиламино-
• · · · • · • · · • · · · · ·
868-99/ПБ
- 20 пиридин (DMAP) и 23,4 ml (0,29 mol) пиридин. След това се прибавя енергично, на капки 16,2 ml (0,15 mol) хлорид на моноетилов оксалат, така че температурата се покачва до около 50°С. В продължение на 3 h сместа се нагрява под обратен хладник. Реакционната смес се разбърква 16 h при стайна температура. След това внимателно се прибавят 100 ml вода и отново се разбърква около 30 min. Сместа се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива още няколко пъти
с вода, суши се и се концентрира под вакуум.
Така полученият енолов естер се разтваря в 200 ml етанол, смесва се с 0,47 g (5,6 mmol) калиев етанолат и се разбърква 16 h при стайна температура. След това цялата смес се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуент: метиленхлорид/метанол = 20/1), при което се получават 10,8 g (36%) от продукта съгласно заглавието.
MS (FAB): m/e = 414 (Μ1).
Пример 2
Амид на 4-метил-2-оксо-3-(1-(Е-3-фенил-1 акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианова киселина *
а) Етилов 2,2-етилендимеркапто-4-метил-Е-3-(1-(3 фенил)-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианат
868-99/ПБ
a) Етилов 2,2-етилендимеркапто-4-метил-Е-3-(1-(3фенил)-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианат
В 20 ml безводен метиленхлорид се разтварят 6,0 g (14,6 mmol) от продукта Id и 1,5 ml (17,5 mmol) 1,2-етандитиол и се смесват с 4 ml боротрифлуоридетерат. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След гова реакционната смес се разрежда с 10 ml метиленхлорид и се промива Зх с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, при което се получава 7,3 g суров продукт, който взаимодейства по-нататък без пречистване.
b) Амид на 4-метил-2-оксо-3-(Е-1-(3-фенил)-1акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианова киселина
В 20 ml 2М етанолов разтвор на амоняк се прибавя 1,7 g (3,6 mmol) от продукта 2а и се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуент: метиленхлорид/метанол = 40/3), при което се получават 0,22 g от продукта съгласно заглавието.
MS (FAB): m/e = 385 (М+).
Пример 3
Амид на М-етил-4-метил-2-оксо-3-(1-(Е-3-фенил-1акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианова киселина
• ·
868-99/ПБ • ·· • ·· • ·· · · •· •· ·
- 22 Аналогично на метода от пример 2Ь, 1,7 g (3,6 mmol) от продукта 2а взаимодейства в етанолов разтвор на етиламин, при което се получават 0,15 g от продукта съгласно заглавието.
MS (FAB): m/e = 413 (Мь).
Пример 4
Амид на 4-метил-М-(3-(морфолин-1-ил)-пропил)-2-оксо-
3-(1-(Е-З-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианова киселина
Аналогично на метода от пример 2Ь, 1,3 g (3,6 mmol) от продукта 2а и 0,8 g (5,4 mmol) 3-(морфолин-1-ил)-пропиламин взаимодействат като се получават 1,1 g от продукта съгласно заглавието.
MS (FAB): m/e = 512 (М+).
Пример 5
Амид на 4-мегил-2-оксо-3-(1-(Е-3-фенил-1акрилоил)пиперидин-4-ил)амидо-М-(2-(пирид-2-ил)етил)валерианова киселина
Аналогично на метода от пример 2Ь, 1,3 g (2,8 mmol) от продукта 2а и 0,7 g (5,5 mmol) 2-(2-аминоетил)пиридин взаимодействат като се получава 0,85 g от продукта съгласно заглавието.
MS (FAB): m/e = 490 (М+).
Пример 6
Етилов 2-оксо-4-фенил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидобутират
а) Метилов 3-фенил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидопропионат
Продуктът се получава аналогично на метода от пример lb от междинния продукт 1а и метилов естер на фенилаланин.
JH NMR (CDC13): δ = 1,6-2,0 (ЗН), 2,35 (Ш), 2,9 (1Н),
868-99/ПБ
3,0-3,3 (4Н), 3,7 (ЗН), 4,1 (1Н), 4,6 (1Н), 4,9 (1Н), 5,9 (1Н), 6,9 (1Н), 7,1 (2Н) и 7,2-7,7 (9Н) ррт.
b) 3-Фенил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4ил)амидопропионова киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 1с от междинния продукт 6а.
’Н NMR (CDC13): δ - 1,4-2,0 (4Н), 2,3 (1Н), 2,8 (1Н), 3.0-3,4 (ЗН), 4,0 (1Н), 4.6 (1Н), 4,9 (1Н), 6,2 (1Н), 6,8 (1Н), 7,0-7,8 (11И) и около 8,2 (широк) ррт.
c) Етилов 2-оксо-4-фенил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидобутират
Продуктът се получава аналогично на метода от пример Id от междинния продукт 6Ь.
MS (FAB): m/e = 462 (М+).
Пример 7
Амид на М-(3-(морфолин-1-ил)пропил)-2-оксо-4-фенил-
3-(1-(Е-З-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидомаслена киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример
2Ь от продукта от пример 6 и 1-(3-аминопропил)морфолин.
868-99/ПБ ·: :.. : ::.
.:....· ·..· : .·’ ··
- 25 Y-NMR (CDC13): δ = 1,4-1,9 (6Η), 2,3-2,6 (6Η), 2,8 (1Н),
2.2 (2Н), 2,3-2,5 (ЗН), 2,6-2.8 (4Н), 4,1 (1Н), 4,6 (1Н), 5,5 (1Н), 6,1 (1Н), 6,9 (1Н), 7,1 (1Н), 7,2-7,7 (10Н) и 8,9 (1Н) ppm.
Пример 8
Амид на 2-оксо-4-фенил-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидомаслена киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример lb от продукта от пример 6 и етанолов разтвор на амоняк.
'H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-1,9 (4Н), 2,4 (1Н), 2,7-2,9 (2Н), 3,0-3,2 (2Н), 4,1-4,3 (ЗН), 5,1 (1Н) и 7,0-8,2 (14 Н) ppm.
Пример 9
Амид на 4-метил-М-(2-(морфолин-1-ил)етил)-2-оксо-3(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианова киселина
868-99/ПБ ·
• · · · · · · • · · · · · · · ··· · ··· · ·· ·
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 2Ь от междинния продукт 2а и 1-(2-аминоетил)морфолин.
MS : m/e - 498 (М+).
Пример 10
Етилов 2-оксо-З-(1-(Е-З-фенил-1-акрилоил)пиперидин-
4-ил)амидовалерианат
а) 3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидомаслена киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример lb от междинния продукт 1а и метилов 2-аминобутират ’H-NMR (CDC13): δ = 0,9 (ЗН), 1,6-2,0 (6Н), 2,5 (1Н), 2,9 (1Н), 3,2 (1Н), 3,8 (ЗН), 4,2 (1Н), 4,5-4,7 (2Н), 6,3 (1Н), 6,9 (1Н),
7,4 (ЗН), 7,6 (2Н) и 7,7 (1Н) ppm.
b) 3-(1-(Е-З-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидомаслена киселина
868-99.ПБ • ····
·· • · • · ···
- 27 Продуктът се получава аналогично на метода от пример 1с от междинен продукт 10а.
lH-NMR (D6-DMSO): δ = 0,9 (ЗН), 1,3-1,9 (6Н), 2,6 (1Н),
2,7 (1Н), 3,1 (1Н), 4,1 (1Н), 4,3 (1Н), 4,5 (1Н), 7,2-7,6 (5Н), 7,7 (2Н), 8,0 (1Н) и 12,5 (широк) ррт.
с) Етилов 2-оксо-3-(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-4-ил)амидовалерианат
Продуктът се получава аналогично на метода от пример Id от междинния продукт 10Ь.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,9 (ЗН), 1,4 (ЗН), 1,8-2,2 (6Н), 2,5 (1Н), 2,8 (1Н), 3,2 (1Н), 4,2 (1Н), 4,4 (2Н), 4,6 (1Н), 5,1 (1Н), 6,7 (1Н), 6,9 (1Н), 7,4 (ЗН), 7,5 (2Н) и 7,7 (1Н) ррт.
Пример 11
Амид на 2-оксо-3(1-(Е-3-фенил-1-акрилоил)пиперидин-
4-ил)амидовалерианова киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 2а,b от продукта 10 и етанолов разтвор на амоняк.
MS: m/e = 371 (М+).
Пример 12
Етилов 3-(1-(2-нафтилсулфонил)пиперидин-4-ил)амидо-2-оксо-4-фенилбутират
868-99/ПБ
а) 1-(2-нафгилсулфонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
В 250 ml пиридин при стайна температура се разтваря 26.0 g (0,2 mol) пиперидин-4-карбоксилна киселина и на порции се смесва с 47,6 g (0,2 mol) хлорид на 2-нафтилсулфоновата киселина. Сместа се разбърква около 5 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и 2М солна киселина. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Получават се 48,5 g (75%) от продукта съгласно заглавието.
Ь) Етилов 3-(1-(2-нафтилсулфонил)пиперидин-4ил)амидо-2-оксо-4-фенилпропионоат
Продуктът се получава аналогично на метода от пример lb, от междинния продукт 12а.
*Н NMR (D6-DMSO): δ - 1,1 (ЗН), 1,4-1,8 (5Н), 2,3-2,6 (2Н), 2,7-3,2 (ЗН), 3,5-3,8 (2Н), 4,0 (2Н), 4,5 (1Н), 7,2 (4Н), 7,7 (ЗН), 8,1-8,3 (ЗН) и 8,5 (1Н) ррт.
с) 3-(1-(2-Нафтилсулфонил)пиперидин-4-ил)амидо-2оксо-4-фенилпропионова киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример
1с, от междинния продукт 12Ь.
lH NMR (D6-DMSO): δ = 1,3-1,8 (5Н), 2,3-2,6 (ЗН), 2,8868-99/ПБ
3,2 (2H), 3,4-3,8 (2Н), 4,4 (1Н), 7,2 (4Н), Ί,Ί (4Н), 7,7 (ЗН), 8,0-8,3 (4Н) и 8,4 (1Н) ppm.
d) Етилов 3-(1-(2-нафтилсулфонил)пиперидин-4ил)амидо-2-оксо-4-фенилбутират
Продуктът се получава аналогично на метода от пример Id, от междинния продукт 12с.
*Н NMR (D6-DMSO): δ = 1,2 (ЗН), 1,3-1,9 (4Н), 2,2 (1Н),
2,3-2,5 (2Н), 2,8 (1Н), 3,1 (1Н), 3,6 (2Н), 4,2 (2Н), 4,4(1Н), 7,0-7,3 (5Н), 7,7 (ЗН), 8,0-8,3 (ЗН) и 8,4 (2Н) ppm.
Пример 13
Амид на 3<1-(2-нафтилсулфонил)пиперидин-4-ил)амидо-2-оксо-4-фенилмаслената киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 2а,Ь, от продукта от пример 12.
MS(FAB): m/e = 493 (М+).
Пример 14
Амид на 1Ч-(3-(морфолин-1-ил)проп-1-ил)-3-(1-(2нафтилсулфонил)-1-пиперидин-4-ил)амидо-2-оксо-4-фенилмаслена киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 2а, Ь, от продукт 12 и 1-(3-амино-проп-1-ил)морфолин.
MS (FAB): m/e = 620 (М+).
Пример 15
Амид на 3-(1-(2-нафтилсулфонил)пиперидин-4-ил)амидо-2-оксо-4-фенил-М-(2-(2-пиридил)етил)маслена киселина
Продуктът се получава аналогично на метода от пример 2а, Ь, от продукта от пример 12 и 2-(2-аминоетил)пиридин.
MS(FAB): m/e = 598 (М+).
Пример 16
3-(S)-( 1 -(2-нафтоил)пиперидин-4-ил)амидо-2-оксо-4фенилмаслена киселина
868-99/ПБ
··· · ·♦ ·
а) Амид на 3-(S)-(N-TpeT-Boc-aMHHo)-2-(R,S)-xnflpoKCH-
4-фенилмаслена киселина
В 150 ml безводен диметилформамид се разтварят 17,7 g (60 mmol) 3-(S)-(N-TpeT-Boc-aMHHo)-2-(R,S)-XHflpoKCH-4^eHHHмаслена киселина (S. L. Ilarenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37,
2918-29) и 8,1 g (60 mmol) 1-хидроксибензотриазол. При -5°C се
прибавят едно след друго 12,6 g (66 mmol) 1Ч'-(3-диметиламинопропил)-М-етилкарбодиимид хидрохлорид и 48 ml (около 2 моларен) етанолов разтвор на амоняк и се разбърква в продължение на 1 h при тази температура. След това сместа се разбърква още около 16 h при стайна температура. След това се прибавят 500 ml вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с разреден натриев хидроксид и вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва още с норм-хентан и изпадащата утайка се филтрира на водна помпа. Получават се 13,5 g (76%) на продукта.
’H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,3 (9Н), 2,6-2,9 (2Н), 3.7 (1Н),
5,7 (1Н), 6,2 (1Н) и 7,3 (5Н) ppm.
b) Амид на 3-(8)-амино-2-^,8)-хидрокси-4-фенил- маслена киселина
В 300 ml метиленхлорид се разтваря 13,4 g ( 46 mmol)
868-99/ПБ
от съединението 17а и се смесва с 100 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етер и след това водната фаза се концентрира под вакуум. Получават се 12,3 g (88%) от продукта като трифлуорацетат.
c) Амид на 2-(К,8)-хидрокси-3-(8)-(1-(2-нафтоил)пиперидин-4-ил)-амидо-4-фенил маслена киселина
Аналогично на метода от пример 17а, 1,1 g (3,6 mmol) от съединение 17Ь взаимодейства с 0,1 g (3,6 mmol) 1-(2нафтоил)пиперидин-4-карбоксилна киселина. Получават се 1,0 g (61 %) от продукта съгласно заглавието.
*Н NMR (De-DMSO): δ = 1,2-1,9 (6Н), 2,6-3,2 (4Н), 3,6 (1Н), 3,7-4,0 (1Н), 4,2-4,6 (2Н), 5,8 (1Н) и 7,0-8,2 (14Н) ppm.
d) Амид на 3-(8)-(1-(2-нафтоил)пиперидин-4-ил)амидо-
2-оксо-4-фенилмаслена киселина
В 10 ml диметилсулфоксид се разтварят 0,46 g (1 mmol) съединение 17с и 0,4 g (4 mmol) триетиламин и вазаимодействат при стайна температура с 0,48 g (3 mmol) серен триоксид-пиридин комплекс, разтворен в 5 ml диметилсулфоксид. Сместа се разбърква 16 h. След това се прибавя 150 ml вода и утайката се филтрира на водна помпа. Получават се 0,33 g (72%) от продукта съгласно заглавието.
MS: m/е = 457 (М+).
Съгласно метода от пример 16 се получават следните съединения с обща формула (I):
868-99/ПБ : ···..:
• · · ······ ··
| Пример № | R1 | R2 | R3 |
| 17 | 1 ° ‘п’ ''O' | CH2CH3 | nh2 |
| 18 | О .--ч J V' 7Г | CH2Ph | nh2 |
| 19 | 1 0 , и Ό' | CH2Ph | NHCHjCHjCHi—n' Ъ |
| 20 | co1 | CH2CH2CH3 | nh2 |
| 21 | о - J CCJ | CH2CH3 | nh2 |
| 22 | Ον | CH2Ph | nh2 |
| 23 | οσ? | CH2Ph | NHCHjCHjCHj— |
| 24 | 0 Οζ/ | CH2Ph | nhch2ch3 |
| 25 | ο r-W Mv | CH2Ph | NHCH2CH2-- |
| 26 | (XC° | NHCHjCHj—1/ \) | |
| 27 | nh2 |
868-99/ПБ
| Пример № | R1 | R1 | R3 |
| 28 | 0 Си | CH2Ph | nh2 |
| 29 | 0 | CH2Ph | nh2 |
| 30 | 0.οό N | CH2Ph | nh2 |
| 31 | Ο II И f Ό У/Az | CH2Ph | nh2 |
| 32 | ο | CH2Ph | conh2 |
| 33 | оУ | CH2Ph | conh2 |
| 34 | УУн | CH2Ph | conh2 |
| 35 | CH3CONH —1 | CH2Ph | conh2 |
| 36 | ζΐσ’ | CH2Ph | conh2 |
| 37 | о | CH2Ph | conh2 |
86.8-99 НБ ·« · ·♦
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с обща формула (I) (I) и техните тавтомерни и изомерни форми, както и възможните физиологично поносими соли, където заместителите имат следните значения:RJ означава -CO-R4, -SO2-R4, -CONH-R4, -COOR4, -C(-N)-R4, -CAO)-NHR4 и -C(~S)-NHR4;R2 означава разклонен или неразклонен -Ci-C6 алкил, който може да бъде носи още фенилов, пиридилов, или нафтилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с максимум два остатъка R5, при което R5 може да означава разклонен или неразклонен С]-С4 алкил, -О-СГС4 алкил, OH, Cl, F, Вг, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4 алкил, -NHCO-Ci-C4 алкил, -NHCOPh, NHSO2-CAC4 алкил, NHSO2Ph, -SO2-C!-C4 алкил и -SO2Ph;R3 означава -OR6 и -NHR6;R4 означава разклонен или неразклонен -Ci-C6 алкил, при което верига от два или повече С-атоми може да съдържа също двойна или тройна връзка и може да бъде заместена с един или два пръстени като фенил, нафтил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, пиридил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, пиримидинил, тиазолил; изотиазолил, триазолил, имидазолил, циклохексил, циклопентил, флуоренил, индолил, бензимидазолил,868-99/ПБ оксазолил, изооксазолил, и фуранил, при което всеки от пръстените самият той може да носи максимално два остатъка R5;R6 означава водород, фенилов пръстен, който може да носи още един или два остатъка R5, разклонен или неразклонен С1-Сб алкил, който може да съдържа двойна или тройна връзка и пръстен като фенил, нафтил. пиридил, пиримидинил, пиперидинил, пиролидинил, морфолинил, тиенил, хинолинил и изохинолинил, при което ароматните пръстени могат да носят още максимално два остатъка -NR7R8 или R5, при което R7 и R8 независимо един от друг означават водород или разклонен или неразклонен С1-Сб алкил.
- 2. Производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенция 1, в коятоR1 означава -C(O)R4. -SO2R4,R2 означава разклонен или неразклонен Ci-C6 алкил, -CH2-PI1 и -СНг-пиридил,R3 означава -OR6 и -NHR6 иR4. R5 и R6 имат значенията в претенция 1.
- 3. Производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенция 1, в коятоR1 означава -C(=O)R4, -SO2R4,R2 означава -С1-С4 алкил и -CH2-Ph,R3 означава -NHR6.R4 означава -CH^CH-R9, при което R9 може да баде фенил, нафтил или хинолил иR6 означава водород, С1-С4 алкил, който може да бъде заместен с фенил, пиридил или морфолинил.
- 4. Използване на производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенции 1-3868-99/ПБ ·· за лечение на болести.
- 5. Използване на производни на пиперидин- кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенции 1-3 (като инхибитори на цистеинпротеази.
- 6.Използване съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че е като инхибитори на цистеинпротеазите калпаин.катепсин В и L.
- 7. Използване на производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенции 1-3 за производство на лекарствени средства за лечение на болести.при които настъпва повишена активност на калпаин.
- 8. Използване на производни на пиперидин- кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно претенции 1-3 за производство на лекарствени средства за лечение на йевродегенеративни заболявания и невронни увреждания.
- 9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че е за лечение на невродегенеративни заболявания и невронни увреждания, които се предизвикват от исхемия, травма или масови кръвотечения.
- 10. Използване съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че е за лечение на мозъчен удар и черепно-мозъчна травма.
- 11. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че е за лечение на болестта на Alzheimer и на болестта на Huntington.
- 12. Използване на производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини с формула (1)съгласно претенции 1-3 за производство на лекарствени средства за лечение на увреждания на сърцето след сърдечна исхемия, увреждания на бъбреците след868-99/ПБ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19642591A DE19642591A1 (de) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| PCT/EP1997/005202 WO1998016512A1 (de) | 1996-10-15 | 1997-09-23 | Neue piperidin-ketocarbonsäure-derivate, deren herstellung und anwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103338A true BG103338A (bg) | 2000-01-31 |
Family
ID=7808858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103338A BG103338A (bg) | 1996-10-15 | 1999-04-15 | Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380220B1 (bg) |
| EP (1) | EP0934273A1 (bg) |
| JP (1) | JP2001501955A (bg) |
| KR (1) | KR20000049130A (bg) |
| CN (1) | CN1239950A (bg) |
| AR (1) | AR009379A1 (bg) |
| AU (1) | AU736754B2 (bg) |
| BG (1) | BG103338A (bg) |
| BR (1) | BR9711908A (bg) |
| CA (1) | CA2268917A1 (bg) |
| CO (1) | CO4930264A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ126899A3 (bg) |
| DE (1) | DE19642591A1 (bg) |
| HR (1) | HRP970549A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9904104A3 (bg) |
| IL (1) | IL129089A0 (bg) |
| NO (1) | NO991761L (bg) |
| NZ (1) | NZ334979A (bg) |
| PL (1) | PL332720A1 (bg) |
| RU (1) | RU2189974C2 (bg) |
| SK (1) | SK38599A3 (bg) |
| TR (1) | TR199900819T2 (bg) |
| WO (1) | WO1998016512A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA979175B (bg) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999054310A2 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Basf Aktiengesellschaft | Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung |
| WO1999054320A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung |
| WO1999054305A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer |
| DE19817459A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
| US6117870A (en) * | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Cyclic amide derivatives |
| AU6936500A (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-19 | Regents Of The University Of California, The | Non-quinoline inhibitors of malaria parasites |
| CZ20011872A3 (cs) | 1999-09-29 | 2002-03-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny |
| AU2001267886A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| EP1389205B1 (en) | 2001-04-09 | 2005-12-21 | Ortho-McNeil Pharmaceutical Research Inc. | Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders |
| EP1539744A4 (en) | 2002-07-11 | 2007-06-06 | Vicuron Pharm Inc | N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT |
| WO2005019177A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-03 | Icos Corporation | Aminopiperidine amide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof |
| EP1682524A1 (en) * | 2003-10-24 | 2006-07-26 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
| AR064693A1 (es) | 2006-12-29 | 2009-04-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos carboxamidas y su utilizacion en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas a alta actividad de calpaina. |
| TWI453019B (zh) * | 2007-12-28 | 2014-09-21 | Abbvie Deutschland | 甲醯胺化合物 |
| TWI519530B (zh) | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 |
| US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| US9051304B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| US8598211B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV |
| JP2013544866A (ja) | 2010-12-09 | 2013-12-19 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | カルボキサミド化合物及びカルパイン阻害剤ｖとしてのその使用 |
| SG11201406345XA (en) | 2012-04-03 | 2014-11-27 | Abbvie Deutschland | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v |
| EP3426674A4 (en) | 2016-03-09 | 2019-08-14 | Blade Therapeutics, Inc. | CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| AU2017292646A1 (en) | 2016-07-05 | 2019-02-07 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| WO2018064119A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| KR20200010220A (ko) | 2017-06-01 | 2020-01-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피라졸로퀴놀린 유도체를 함유하는 루이소체 질병 치료제 |
| KR20200010211A (ko) | 2017-06-01 | 2020-01-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Pde9 저해제를 포함하는 약제학적 조성물 |
| RU2020130022A (ru) * | 2018-03-28 | 2022-05-04 | Блэйд Терапьютикс, Инк. | Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8904298D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| CA2098609A1 (en) * | 1990-12-28 | 1992-06-29 | Raymond T. Bartus | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration |
| WO1992012140A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Georgia Tech Research Corporation | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| EP0650368A1 (en) * | 1992-06-24 | 1995-05-03 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity |
| US5541290A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
-
1996
- 1996-10-15 DE DE19642591A patent/DE19642591A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 NZ NZ334979A patent/NZ334979A/en unknown
- 1997-09-23 RU RU99109969/04A patent/RU2189974C2/ru active
- 1997-09-23 JP JP10517955A patent/JP2001501955A/ja active Pending
- 1997-09-23 AU AU47770/97A patent/AU736754B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 WO PCT/EP1997/005202 patent/WO1998016512A1/de not_active Ceased
- 1997-09-23 HU HU9904104A patent/HUP9904104A3/hu unknown
- 1997-09-23 IL IL12908997A patent/IL129089A0/xx unknown
- 1997-09-23 SK SK385-99A patent/SK38599A3/sk unknown
- 1997-09-23 US US09/284,543 patent/US6380220B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 CN CN97180507A patent/CN1239950A/zh active Pending
- 1997-09-23 PL PL97332720A patent/PL332720A1/xx unknown
- 1997-09-23 CZ CZ991268A patent/CZ126899A3/cs unknown
- 1997-09-23 KR KR1019990703216A patent/KR20000049130A/ko not_active Withdrawn
- 1997-09-23 CA CA002268917A patent/CA2268917A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-23 EP EP97910332A patent/EP0934273A1/de not_active Withdrawn
- 1997-09-23 BR BR9711908A patent/BR9711908A/pt unknown
- 1997-09-23 TR TR1999/00819T patent/TR199900819T2/xx unknown
- 1997-10-14 CO CO97060053A patent/CO4930264A1/es unknown
- 1997-10-14 ZA ZA979175A patent/ZA979175B/xx unknown
- 1997-10-14 HR HR19642591,3A patent/HRP970549A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 AR ARP970104718A patent/AR009379A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-14 NO NO991761A patent/NO991761L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 BG BG103338A patent/BG103338A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001501955A (ja) | 2001-02-13 |
| CO4930264A1 (es) | 2000-06-27 |
| CA2268917A1 (en) | 1998-04-23 |
| AU4777097A (en) | 1998-05-11 |
| HUP9904104A3 (en) | 2001-01-29 |
| AU736754B2 (en) | 2001-08-02 |
| US6380220B1 (en) | 2002-04-30 |
| BR9711908A (pt) | 1999-08-24 |
| SK38599A3 (en) | 2000-04-10 |
| CN1239950A (zh) | 1999-12-29 |
| IL129089A0 (en) | 2000-02-17 |
| RU2189974C2 (ru) | 2002-09-27 |
| PL332720A1 (en) | 1999-10-11 |
| KR20000049130A (ko) | 2000-07-25 |
| NO991761D0 (no) | 1999-04-14 |
| EP0934273A1 (de) | 1999-08-11 |
| HUP9904104A2 (hu) | 2000-05-28 |
| DE19642591A1 (de) | 1998-04-16 |
| ZA979175B (en) | 1999-04-14 |
| NO991761L (no) | 1999-04-14 |
| NZ334979A (en) | 2001-02-23 |
| TR199900819T2 (xx) | 1999-06-21 |
| HRP970549A2 (en) | 1998-08-31 |
| AR009379A1 (es) | 2000-04-12 |
| CZ126899A3 (cs) | 1999-07-14 |
| WO1998016512A1 (de) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG103338A (bg) | Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им | |
| US6562827B1 (en) | Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors | |
| US6448254B1 (en) | Substituted amides, their production and their use | |
| US6436949B1 (en) | Heterocyclically substituted benzamides and their use | |
| BG63382B1 (bg) | Кетобензамиди като инхибитори на калпаина | |
| HRP20000777A2 (en) | New substituted benzamides, their production and use | |
| US6482832B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| SK14522000A3 (sk) | Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie | |
| SK14512000A3 (sk) | Substituované amidy, ich príprava a použitie | |
| CN1306526A (zh) | 具有半胱氨酸蛋白酶抑制作用的新的杂环取代酰胺 | |
| HK1037371A (en) | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect | |
| CZ20003843A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| HK1032045A (en) | New derivatives from piperidine-keto acid, their preparation and use | |
| HK1037189A (en) | New heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| HK1037359A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| CZ20003844A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| HK1035725A (en) | Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors |