BG105532A - Инхалатори с дозиране под налягане - Google Patents
Инхалатори с дозиране под налягане Download PDFInfo
- Publication number
- BG105532A BG105532A BG105532A BG10553201A BG105532A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A BG 10553201 A BG10553201 A BG 10553201A BG 105532 A BG105532 A BG 105532A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- inhalers
- pressure
- hfa
- ethanol
- solvent
- Prior art date
Links
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 27
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 27
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 26
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 23
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 23
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 claims description 23
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 12
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 claims description 12
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 11
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 11
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 2
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 4
- 229920003986 novolac Polymers 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazetidin-3-one Chemical compound O=C1NON1 XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 ipratropium bromide HFA Chemical class 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Measurement Of Radiation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до инхалатори с дозиране под налягане, на които част или всичките вътрешни повърхности са от неръждаема стомана, анодиран алуминий или са облицовани с инертно органично покритие. Изобретението се отнася и до състави, които сеизползват с посочените инхалатори.
Description
ИНХАЛАТОРИ С ДОЗИРАНЕ ПОД НАЛЯГАНЕ (MDI)
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до използването на инхалатори с дозиране под налягане (MDI), на които част, или всичките им вътрешни повърхности се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие. Изобретението също се отнася до състави, които да бъдат доставени с инхалаторите.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Инхалатори с дозиране под налягане са добре известни устройства за прилагане на фармацевтични продукти към респираторния тракт чрез вдишване.
Активни вещества обикновено доставяни чрез вдишване включват бронходилатори, като β2 агонисти ; и антихолинергични, кортикостероиди, антилевкотриени,! антиалергични и други вещества, които могат · да бъдат ефективно прилагани чрез вдишване, като терапевтичният индекс се увеличава, а страничният ефект от активното вещество се намалява.
MDI използва пропелент, който да изтласква капки, съдържащи фармацевтичния продукт към респираторния тракт като аерозол.
В продължение на много години предпочитаните пропеленти, използвани в аерозоли за фармацевтична употреба, са група от хлорфлуоровъглероди, които обикновено се наричат фреони, или CFCs, като CC13F (Фреон 11, или CFC-11), CC12F2 (Фреон 12, или CFC-12), и CC1F2CC1F2 (Фреон 114, или CFC-114).
Напоследък, хлорфлуоровъглеродните пропеленти (CFC), като Фреон 11 и Фреон 12 се намесват при разрушаването на озоновия слой и тяхното производство беше преустановено.
Хидрофлуороалкани [(HFAs), познати също като хидрофлуЬровъглероди (HFCs)] не съдържат хлор и се счита, че по-малко разрушават озона и са предложени като заместители на CFCs.
HFAs и по-специално 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227) са познати като най-добри кандидати за пропеленти без CFC и са разкрити голям брой лекарствени аерозолни рецептури, използвайки такива HFA пропелентни системи.
Много от тези приложения, в които се използват като пропеленти HFAs, предлагат прибавянето на една, или повече добавки, включващи съединения, действащи като съразтворители, ’повърхностно активни вещества, включващи флуорирани и нефлуорирани повърхностно активни вещества, диспергиращи вещества, включващи алкилполиетоксилати и стабилизатори.
В международната заявка № РСТ/ЕР98/03533, подадена на 10/06/98, заявителят описва състави на разтвори за използване в аерозолен инхалатор, включващи активно вещество, пропелент, съдържащ хидрофлуоралкан (HFA), съразтворител и допълнително, съдържащ ниско летлив компонент, за да се увеличи средния аеродинамичен диаметър на масата (MMAD) на аерозолните частици при действие на инхалатора.
Състави за аерозолно прилагане чрез MDIs могат да бъдат разтвори, или суспензии. Състави на разтвори предлагат няколко предимства те са удобни за производство като напълно се разтварят в пропелентния носител и отстраняват проблеми на физическа стабилност, свързани със суспензионни състави.
Широкото използване на тези рецептури се ограничава от тяхната химическа нестабилност, причиняваща образуването на разпадни продукти.
W0 94/13262 предлага използването на киселини като стабилизатори, предотвратяващи химическата деструкция на активното вещество в състави на аерозолни разтвори, съдържащи HFAs. Сред избраните медикаменти е включен ипратропиев бромид, за които са дадени много състави, в които активното вещество е в комбинация с органична, или неорганична киселина.
WO96/32099, WO96/32150, WO96/32151 и WO96/32345 разкриват инхалатори с дозиране за прилагането на различни активни вещества в суспензия в пропелента, в които вътрешните повърхности на инхалатора са частично, или изцяло покрити с един, или повече флуоровъглеродни полимери, в даден случай в комбинация с един, или повече не флуоровъглеродни полимери.
Споменатите приложения обаче не засягат техническия проблем на химическата стабилност на активното вещество, но те до известна степен засягат друг проблем, а именно адхезията на микронизирани частици на суспендираното активно вещество към вътрешните повърхности на инхалатора, като стените на кутията, клапани и уплътнения. От Eur.J.Pharm.Biopharm. 1997, 44, 195 също е известно, че суспензии на лекарства в HFA пропелент често са подложени на абсорбция на лекарствените частици върху клапаните и върху вътрешните стени на инхалатора. За да се преодолее този проблем бяха изследвани свойствата на покритие от епокси фенолна смола на аерозолните кутии.
W0 95/17195 описва аерозолни състави, съдържащи флунизолид, етанол и HFA пропеленти. - В документа е разкрито, че могат да бъдат използвани общоприени аерозолни кутии, които да съдържат състава и че някои кутии подсилват неговата химическа й -физическа стабилност. Допуска се, че съставът, за предпочитане, може да бъде поставен във флакони, покрити със смоли, като епоксидни смоли (например, епоксифенолни смоли и епокси-карбамид фенолформалдехидни смоли).
Действително резултатите, представени в Таблици 5,6 и 8, респективно на страници 16 и 19 от цитираната заявка, показват, че флунизолид се разпада само в пластмасови кутии (Таблица 8) и, че процента на оползотворено лекарство в състави, съхранявани в алуминиеви, съклени, или покрини с епоксифенолна формалдехидна смола флакони, практически е същият мнмши (Таблица 8). С други думи, няма разлика между алуминий, стъкло тип III, или алуминиеви флакони, покрити с епокси/фенолформалдехидна смола, покрити чрез Cebal. Не са съобщени данни за други видове епоксидни смоли.
Сега беше установено, че проблемите на химическата стабилност на активните вещества в разтвор в HFA пропеленти могат да бъдат елиминирани чрез съхраняване и доставяне на споменатия състав, използвайки инхалатори с дозиране под налягане, на които част, или всички вътрешни метални повърхности, състоящи се от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или облицована с инертно органично покритие.
Материалът, който се предпочита за аерозолните кутии, е анодиран алуминий.
В случай на покритие от епоксифенолна смола, изборът на подходящото покритие по възможност ще бъде направен на базата на характеристиките на активното вещество.
Най-широко използваните епоксидни смоли за покрития за кутия се получават чрез взаимодействието на епихлорхидрин и бисфенол A (DGEBPA). Изменения в молекулното тегло и в степента на полимеризацйя дават резултат при смоли с различни свойства.
Фенокси смоли са други търговски важни термоплаетични полимери, получени от бисфеноли и епихлорхидрин, характерни с това, че техните молекулни тегло (MWs) са по-високи, т.е., около 45000, в сравнение с тези на ковенционалните епоксидни смоли, т.е., 8000 и липса на крайна епоксидна функционалност.
Други многофункционални смоли са епоксифенолни новолачни и епоксикрезол новолачни смоли, получени чрез глицидилация на фенол формалдехидни (новолак), или от окрезол формалдехидни (о-кризол новолак) кондензати, респективно.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Инхалаторите, съгласно изобретението, ефективно предотвратяват химическата деструкция на активното вещество.
Изненадващо и обратно на съобщеното в предшестващото състояние на науката като се има в предвид флунизолид, ние установихме значителеня деструкция на изпитваните активни вещества, когато техните състави бяха съхранявани в контейнери от стъкло тип III.
Кратно изложение на изобретението
Инхалаторите с дозиране под налягане за дозиране на разтвор на активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент, характеризиращ се с това, че част, или всички вътрешни повърхности на инхалатора ‘ се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, илй са- облицовани с инертно органично покритие.
Подробно описание на изобретението
Инхалатори с дозиране под налягане са известни устройства, обикновено състоящи се от основен корпус, или кутия, действащи като резервоар за аерозолния състав, капачка, уплътняваща основния корпус и дозиращ клапан, монтиран в капачката.
Обикновено MDIs се изработват от конвенционален материал, като алуминий, бяла консервна ламарина, стъкло, пластмаса и подобни.
Съгласно изобретението, част, или всички вътрешни повърхности на инхалатора се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие. Едно от предпочитаните покрития се състои от епокси фенолна смола. Може да бъде използвана всеки вид неръждаема стомана. Подходящи епокси фенолни смоли са на разположение в търговската мрежа.
Активни вещества, които могат да бъдат използвани в аерозолните състави да бъдат дозирани с инхалаторите, съгласно изобретението, са всяко вещество, което може да бъде приложено чрез вдишване и което удовлетворява проблемите на химическата стабилност в разтвор в HFA пропеленти, пораждайки деструкция, когато се съхранява в кутии от конвенционални материали и по-специално в алуминиеви кутии.
В съставите, който се доставят с
MDIs, съгласно изобретението, хидрофлуоровъглеродният пропелент за
134а,
HFA 227 и техни- смеси.
Съразтворителят обикновено е алкохол, за предпочит ане е т анол.
Ниско летливият компонент, когато присъства, е избран от групата на гликоли, специално пропиленов гликол, полиетилен гликол и глицерол, алканоли, като деканол (децилов алкохол), захарни алкохоли, включващи сорбитол, манитол, лактитол и малтитол, гликофурал (тетрахидрофурфурил алкохол) и дипропилено в гликол, растителни масла, органични киселини, наприер наситени карбоксилови киселини, включващи лауринова киселина, миристинова киселина и стеаринова киселина;
ненаситени карбоксилови киселини, включващи сорбинова киселина и специално олеинова киселина;
захарин, аскорбинова киселина, цианурова киселина, амино киселини, или аспартам,. естери, например аскорбилов палмитат, изопропилов миристат и токоферолови естери;
алкани, наприер додекан и октадекан;
терпени, например ментол, евкалиптол, лимонен; захари, наприемр лактоза, глюкоза, сакроза; полизахариди, например етилцелулоза, декстран;
антиоксиданти, например бутилиран хидрокситолуен, бутилиран хидроксианизол;
полимерни материали, например поливинилов алкохол, поливинилов ацетат, поливинилов пиролидон; амини, например етаноламин, диетаноламин, триетаноламин;
стероиди, например холестерол, холестеролови естери. Ниско летливият компонент има налягане на парите при 25°С по-ниско от 0.1 kPa, за предпочитане по-ниско от 0.05 ® kPa.
За да бъдат доставени аерозолните състави с MDIs под налягане, съгласно изобретението, можат да съдържат от
0.2 до 2% тегловни от споменатия ниско летлив компонент.
Специално предпочитани ниско летливи компоненти са пропиленов гликол, полиетиленов гликол, изопропилов миристат и глицерол.
Функцията на ниско летливия компонент е да модулира MMAD на аерозолните частици. Използван при много ниски концентрации, той не влияе съществено на химическата стабилност на съставите.
Примери за активни вещества включват:
антихолинергични, като ипратропиев бромид, окситропиев бромид, тиотропиев бромид; ацетални кортикостероиди, като будезонид, циклезонид, рофлепонид;
хетални кортикостероиди, като флунизолид, триамцинолон, ацетонид; друти кортикостероиди, като флутиказон пропионат, мометазон фуроат; кратко, или дълго действащи
бета адренергични агонисти, като салбутамол, формотерол, салметерол, ТА 2005 и техни комбинации. Активните вещества, когато това е възможно, могат да присъстват в рацемични смеси, или във формата на единичен енантиомер, или епимер.
Както беше казано преди, WO 94/13262 разкрива, че проблеми на химическа стабилност на лекарствени средства и по-специално на ипратропиев бромид в състави на
аерозолен системата киселина, разтвор могат да бъдат разрешени пропелент/съразтворйтел се неорганична киселина, или като към
HFA или добави органична киселина,
Предвидени са примери на състави, съдържащи ипратропиев бромид системи HFA
134а/етанол допълнително съдържащи неорганична киселина, като солна, азотна, фосфорна, или сярна киселина, или органична киселина, като аскорбинова, или лимонена киселина.
Ние установихме, че в състави на разтвори, включващи ипратропиев бромид, пропелент, съдържащ хидрофлуоралкан, съразтворител и допълнително съдържащи ниско летлив компонент:
a) с различни киселини настъпват различни скорости на деструкция: например, ние установихме, че ипратропиев бромид (20цд/доза) в състав от 13% (w/w) етанол, 1.0% (w/w) глицерол, 20 μΐ/кутия на 1Ν солна киселина и HFA 134а към 12 ml/кутия бързо се разлага и след 3 месеца съхраняване при 40°С от лекарството средно остава 85.0%;
b) ипратропиев бромид с или без киселини е стабилен в кутия от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, или в кутии, покрити с някои видове епокси фенолни смоли;
c) изненадващо е, че някои видове материали, като стъкло, покрития, дадени в предшестващо ниво на техниката, преодоляват физическата абсорбция на активното вещество, като перфлуоралкоксиалкани и флуорирани етиленпропилен полиетер сулфонови смоли, или някои видове епокси фенолни покрития се оказва, че са напълно незадоволителни и неефективни при предотвратяване на хивическата им деструкция.
Друго предпочитано активно вещество за получаването на състави на разтвор в система HFA/съразтворител, което да бъде разпръсквано чрез MDIs, съгласно изобретението, е будезонид.
Преди бяха описани състави на HFA/будезонид, в които будезонидът е в суспензия в пропелентната система и съставът също така съдържа допълнителни ингредиенти, като специфични видове повърхностно активни вещества (ЕР 504112, WO 93/0-5765, WO 93/18746, WO 94/21229).
B WO 98/13031 се съобщава, че суспензионните състави на будезонид са предразположени към бързо образуване на едро парцалеста утайка редиспергиране, което може възпроизвеждане на дозиране, при будезонида да се утаи от кутията.
при диспергиране и да увреди действието на Съществува също тенденция суспенция върху стените на
За да се достигнат стабилни суспензии от будезонид в предшестващото ниво на техниката се използва състав, съдържащ смес от HFA пропеленти, за да се съгласува плътността на пропелентната смес да бъде идентична с плътността на будезонида, до 3% допълнителното вещество,
като етанол и малки количества повърхностно активно вещество.
В документа беше разкрито, че нивата на добавките са ниски, за да се избегне значителна разтворимост на лекарството, което създава проблема за химическа деструкция и увеличаване размера на частицата при съхраняване.
В съставите на разтвора, съгласно настоящото изобретение, будезонидът е химически и физически стабилен.
Аерозолните състави от инхалатори, имащи вътрешни неръждаема стомана, инертен материал и смола, са стабилни изобретението, разпределени в повърхности, състоящи се от анодиран алуминий, за предпочитане с за продължително или покрити с епокси фенолна време и не претърпяват химическа деструкция.
Когато се използват стъклени кутии се отбелязва значителна деструкция на активното вещество.
Аналогично, разтвори на флунизолид и дексбудезонид (22И-епимер на будезонид) в HFA пропелент, съдържащи етанол и ниско летлив компонент са стабилни, когато се съхраняват в инхалатори, чиито вътрешни повърхности се състоят от анодиран алуминий, или са покрити с епокси фенолна смола. Очевидна деструкция на флунизолид беше отбелязана, когато се. използват стъклени кутии.
Също така беше установено, че ниско летливият компонент може да действа като съразтворител, като по такъв начин се получава увеличаване на разтворимостта на лекарството в състава и се увеличава физическата стабилност и/или допускане възможността да се намали количеството на необходимия съразтворител.
Следващите примери по-нататък илюстрират изобретението. В примерите и таблиците са посочени
| различни видове епокси фенолни смоли | с | номера | в скоби, |
| съответстващи на: | |||
| (1) Алуминиеви флакони, лакирани | с | епокси | фенолна |
| смола, покрити от Cebal | |||
| (2) Алуминиеви флакони, лакирани | с | епокси | фенолна |
| смола, покрити от Presspart | |||
| (3) Алуминиеви флакони, лакирани | с | епокси | фенолна |
| смола, покрити от Nussbaum & Guhl | |||
| (4) Алуминиеви флакони, лакирани | с | епокси | фенолна |
смола, покрити от Presspart, различно от (2)
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Състав, съдържащ 4.8 mg ипратропиев бромид (20 μ g/доза), 13% (w/w) етанол, 1.0% (w/w) глицерол и HFA
134а към ml/кутия беше разпределен в кутия от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, стандартна алуминиева кутия, или в кутии с различни вътрешни покрития и се съхраняваха при различни условия.
В Таблица 1 и Таблица 2 са представени
резултатите.
Лекарството в процент, което остава в състава, измерено чрез HPLC, показва, че кутиите от неръждаема стомана и от анодиран алуминий също както и кутиите, покрити с епокси фенолни смоли (1), (2) и (4) са ефикасни при предотвратяване на химическата деструкция на ипратропиевия бромид, за разлика от стъклени кутии, или други изпитвани покрития.
Пример 2
Беше изследвано влиянието на различни киселини върху химическата стабилност на състава от Пример 1.
| Към | съставите | бяха | добавени | лимонена, | |
| аскорбинова и | солна киселини в | количества, | дадени в | ||
| Таблица | 3. | ||||
| Стабилността на съставите | беше изпитана след 1, | ||||
| 2 и 5 | месеца | съхраняване | при 40 °C в кутии, | покрити с |
епокси фенолна смола (4).
Пример 3
Състави, съдържащи 12 mg будезонид (50 цд/доза),
13%, или 15% (w/w) етанол, 1.3% (w/w) глицерол в HFA
134а към ml/кутия, бяха разпределени в кутии от неръждаема стомана, от анодиран алуминий, стандартна алуминиева кутия, или в кутии с различни вътрешни покрития и се съхраняваха при различни условия.
Резултатите са дадени в Таблица 4 и Таблица 5.
Лекарството в процент, което остава в съставите, измерено чрез HPLC, показва благоприятното въздействие на кутии от неръждаема стомана, от анодиран алуминий и с инертно покритие върху химическата стабилност на активното вещество отнесено към кутиите от стандартен алуминий, или стъкло.
Най-добрите резултати бяха получени при кутии от неръждаема стомана, анодиран алуминий покрития от епокси фенолна смола, или перфлуоралкоксиалканово покритие.
Пример 4 g/доза) , 15% (w/w) етанол, 1.3% (w/w) глицерол в HFA
134а към 12 ml/кутия, беше разпределен в алуминиеви кутии, лакирани с епокси фенолна смола и се съхраняваха при 4 0°С.
Лекарството в процент, оставащо в състава след 8 месеца, измерено чрез HPLC, беше 95.4% (средна стоойност отнесена за две изпитвания).
Контролът на епиметричното разпределение показва, че няма преместване от епимера 22R към епимера
22S.
Пример 5
Състави, съдържащи 7.2, 12, 16.8 mg дексбудезонид (съответстващи на 30, 50 и 70 pg/доза респективно), етанол, 0.9 (w/w) PEG 400 или изопропилов миристат (IMP) в HFA 227 към 12 ml/ кутия се разпределят в кутии от анодиран алуминий и се съхраняват 70 дена при 50°С. Резултатите са дадени в Таблица 6. ;
Лекарството в процент, което остава в състава, измерено чрез HPLD показва благоприятното въздействие на кутии от анодизиран алуминий върху химическата стабилност на активното вещество. Контролът на епиметричното разпределение показва, че няма преместване от епимера 22R към епимера 22S.
Пример 6
Беше определена доза от финни частици (FPD: тегло на частици с аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 pm) на състави на дексбудезониден разтвор в HFA 134а, или HFA 227, приготвена съгласно примери 4 и 5.
Опитите бяха проведени, използвайки каскадната трошачка на Andersen и получените данни са средни стойности, получени от 10 удара.
Резултатите, представени в Таблица 7 и 8, показват, че състави на дексбудезонид, съгласно изобретението, се характеризират с много ниска доза и много висока доза от финни частици.
FPD дава директно измерване на масата на частиците в точно определен обхват на размера и тясно се свързава с ефикасността на продукта.
«йммМШ
Пример 7
Състав, съдържащ 60 mg флунизолид (250 цд/доза), 15% (w/w) етанол, 1% (w/w) глицерол в HFA 134а към 12 ml/кутия, беше разпределен в кутии от анодиран алуминий, от стъкло, или в кутии, които имат различни вътрешни покрития и се съхраняваха в продължение на 41 дена при 50°С.
Резултатите са представени в Таблица 9.
Лекарството в процент, оставащо в състава, измерено чрез HPLD, показва благоприятното въздействие на анодиран алуминий и инертно покритие с епокси фенолни смоли върху химическата стабилност на активното вещество по отношение на съклени кутии.
Пример 8
Изследва се разтворимостта на ипратропиев бромид и микронизиран будезонид в етанол, глицерол и техни , смеси.
Изпитванията бяха проведени при стайна температура.
а) Разтворимост в етанол.
В колба се претеглят около 8.5 g абсолютен алкохол. Активното вещество (ипратропиев бромид, или будезонид) се добавя на малки количества при разбъркване с магнитна бъркалка, докато разтврянето завърши (т.е., получава се наситен разтвор). Разбъркването в колбата продължава около 40 минути и се оставя да престои една нощ преди анализ, и системата се оставя да се ищйаман уравновеси. За да се избегне изпаряване колбата се държи уплътнена.
Полученият разтвор след това се филтрува и се изпитва за количество активно вещество, съгласно конвенционалната аналитична методика.
Ь) Разтворимост в смеси етанол/глицерол.
Необходимите количества етанол и глицерол се претеглят в колба, и се смесват с помощта на магнитна бъркалка, докато се получи хомогенна фаза.
Разтворимостта на ипратропиев бромид в етанол е
42.48 mg/g.
Данните за разтворимостта на ипратропиев бромид в смесите етанол/глицерол са дадени в Таблица 10.
Разтворимостта на микронизиран будезонид в етанол е 31.756 mg/g.
Данните за разтворимостта на микронизиран будезонид в смеси етанол/глицерол са дадени в Таблица
11.
Данните показват, че двете изпитвани активни
вещества са доста разтворими в етанол и, че тяхната разтворимост нараства дори когато се добавят малки процентни количества глицерол.
Нарастването на разтворимостта също се поддържа в присъствие на HFA пропеленти.
i
ТАБЛИЦА 1: Процент ипратропиев бромид (IPBr), оползотворен след съхраняване на състава от Пример 1 в продължение на 0 месеца при 40°С в кутии от различни видове.
ВИД КУТИЯ %ОСТАТЪЧЕН IPBr
Епоксидна фенолна смола 96 Перфлуороалкоксиалкан 57 Флуориран-етилен-пропилен/ полиетер сулфон (Xylan 8840®) 78 Неръждаема стомана 96 Стандартен алуминий 46
ТАБЛИЦА 2: Процент ипратропиев бромид (IPBr), опол
зотворен след съхраняване на състава от Пример 1 в продължение на 30 и 60 дена при 50°С, или в продължение на 98 дена при 40°С в кутии от различни видове (средни стойности са отнесени за две изпитвания).
| ВИД КУТИЯ | % ОСТАТЪЧЕН IPBr | |||
| % ОСТАТЪЧЕН IPBr | ОТНЕСЕН | КЪМ | ||
| t=0 | ||||
| t=0 | t=30 дена t= | =бОдена | Ь=9бдена | |
| при 50°C при 50°C | при 40°C | |||
| Епоксифенолна | ||||
| смола (1) | 99 | 89 | 88.5 | 93.5 |
| (90) | (89.5) | (94.5) | ||
| Епоксифенолна | ||||
| смола (2) | 97.5 | 90 | 88.5 | 89 |
| (92) | (92.5) | (91) | ||
| Епоксифенолна | ||||
| смола (3) | 98.5 | 56.5 | 46 | 52.5 |
| (57.5) | (47) | (53.6) | ||
| Анодиран алуминий | 94 | 89 | 87 | 90.5 |
| (95) | (92.5) | (96.5) | ||
| Стъкло тип III* | - | 48.5 | 41.5 | 47 |
| (-) | (-) | (-) |
• съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
ТАБЛИЦА 3: Процент ипратропиев бромид(IPBr),оползотворен след съхраняване на съставите от Пример 1, с добавени различни киселини вкутии,покрити с епокси фенолна смола (4) (средни стойности, отнесени към две изпитвания).
Киселина % ОСТАТЪЧЕН IPBr (% ОСТАТЪЧЕН IPBr ОТНЕСЕН КЪМ t=0) t=0 t=l месец t=2 месеца t=5 месеца при 40°С при 40°С при 40°С Лимонена
| (0.6% w/w) | 98 | 98 (100) | 99 (101) | 94 (96) |
| (0.3% w/w) | 99 | 99 | 100 | 97 |
| (100) | (101) | (98) | ||
| (0.7% w/w) | 99 | 98 | 99 | 96 |
| (99) | (100) | (97) | ||
| Аскорбинова | 119 | 113 | 112 | 110 |
| (95) | (94) | (92) | ||
| Солна | ||||
| 4μ1-1Ν) | 101 | 100 | 104 | 96 |
| (99) | (102) | (95) | ||
| (10μ1-1Ν) | 101 | 98 | '98 | 97 |
| (97) | (102) | (95) | ||
| (20μ1-1Ν) | 100 | 95 | 98 | 97 |
| (95) | (98) | (97) | ||
| Няма | 97 | 97 | 98 | 95 |
| (100) | (101) | (98) |
ТАБЛИЦА 4: Процент будезонид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 3 (13% етанол) в продължение на 7 месеца при 40°С в кутии от различни видове.
| ВИД КУТИЯ | % ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД |
| Епокси фенолна смола (4) | 100 |
| Флуориран-етилен-пропилен/ | |
| полиетер сулфон (Xylan 8840®) | 93.5 |
| Неръждаема стомана | 97 |
| Алуминий | 68 |
| Перфлуоралкоксиалкан | 100 |
ТАБЛИЦА 5: Процент будезонид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 3 (15% етанол) в продължение на 33 и 73 дена при 50°С в кутии от различни видове(средни стойности,отнесени към две изпитвания).
ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД (% ОСТАТЪЧЕН БУДЕЗОНИД ОТНЕСЕН КЪМ t=0)
| Епокси фенолна | t=0 99.3 | t=33 дена 97.0 (97.7) | t=73 дена 95.4 (96.1) | |
| смола | (1) | |||
| Епокси | фенолна | |||
| смола | (2) | 99.5 | 99.6 | 95.6 |
| (97.0) | (96.1) | |||
| Епокси | фенолна | |||
| смола | (3) | 99.3 | 96.6 | 95.9 |
| (97.2) | (96.5) | |||
| Анодиран алуминий | 99.9 | 99.2 | 97.7 | |
| (99.3) | (97.8) | |||
| Стъкло | вид III* | - | 86.15 | 80.4 |
| (-) | (-) |
* съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
Тези резултати са потвръдени при съхраняване на същия състав до 7 месеца при 30°С, 40°С, 45°С и 50°С.
ТАБЛИЦА 6: Процент дексбудезонид, оползотворен след съхраняване на съставите от Пример 5 в продължение на 70 дена при 50°С в кутии от анодиран алуминий (средни стойности, отнесени към две изпитвания).
| Измерена доза (цд) | Етанол Ниско летл. | % Остатъчен дексбудезонид (% остатъчен дексбудезонид отнесен към t=0) | ||
| % | (w/w) съединение 0.9% (w/w) | |||
| t=0 дена | t=70 дена | |||
| 30 | 5 | PEG 400 | 95.8 | 95.8 |
| (100) | ||||
| IPM | 98.1 | 96.8 | ||
| (98.7) | ||||
| 50 | 8 | PEG 400 | 99.0 | 98.0 |
| (98.9) | ||||
| IPM | 98.0 | 99.4 | ||
| (101) | ||||
| 70 | 7 | PEG 400 | 95.7 | 93.75 |
| - | (98.0) | |||
| IPM | 100.4 | 96.3' | ||
| (96.0) |
IPM = Изопропилов миристат
ТАБЛИЦА 7: Стойности на доза от финни частици (FPG) на състав на разтвор на дексбудезонид в HFA 134а съдържащ:
дексбудезонид 14.4 mg/кутия (60 цд/удар) етанол 8 % (w/w) ниско летливо съединение 0.9% (w/w)
| HFA 134а към 12 ml/кутия камера = 63 μΐ). MMAD = 2.0 μπι | (обем на клапанната | |||
| Ниско летливо FPD | FPF | Измерена | Доставена | |
| съединение | доза | доза | ||
| (μσ) | (%) | (μα) | (μσ) | |
| IPM | 39.9 | 73.6 | 57.9 | 54.2 |
| - IPM | 39.4 | 77.4 | 53.2 | 50.9 |
IPM = изопропилов миристат
FPF = фракция от финни частици (доза от финни частици/ доставена доза х 100)
FPD = тегло на частици с аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 цт
Измерена доза се получава чрез сумата от доставена доза и задействан остатък.
Доставена доза е дозата, доставена извън задействаната.
ТАБЛИЦА 8: Стойности на доза от финни частици на състав на разтвор на дексбудезонид в HFA 227, съдържащ:
дексбудезонид 15.12 mg/кутия (63 pg/удар) етанол 7% (w/w) ниско летливо съединение 0.9% (w/w)
HFA 227 към 12 ml/ кутия (обем на клапанната камера - 63 μΐ).
MMAD = 2.0 pm
| Ниско | FPD | FPF | Измерена | Доставена |
| летливо | доза | доза | ||
| съединение | (pg) | % | (pg) | (pg) |
| IPM | 45.0 | 75.5 | 63.9 | 59.7 |
| PEG 400 | 48.5 | 78.9 | 65.5 | 61.5 |
IPM = изопропилов миристат
FPF = фракция от финни частици (доза от финни частици/доставена доза х 100)
FPD = тегло на финни частици, които имат аеродинамичен диаметър по-малък от 4.7 pm Измерена доза се получава чрез сумата от доставена доза и задвижен остатък
Доставена доза е дозата, доставена извън задвижената.
ТАБЛИЦА 9: Процент флунизолид, оползотворен след съхраняване на състава от Пример 7 в продължение на 41 дена при 50°С в кутии от различни видове (средни стойности отнесени към две изпитвания) .
© ВИД КУТИЯ % ОСТАТЪЧЕН ФЛУНИЗОЛИД (% ОСТАТЪЧЕН ФЛУНИЗОЛИД ОТНЕСЕН КЪМ t=0)
| t=0 | t= 41 дена | t=93 дена | |
| Епокси фенолна | |||
| смола (1) | 98.4 | 99.2 | 101.4 |
| (101) | (103) | ||
| Епокси фенолна | - | •ч ·' / | |
| смола (2) | 101.9 | 99.7 | 101.9 |
| (97.8) | (100) | ||
| Епокси фенолна | |||
| смола (3) | 101.7 | 99.2 | 101.2 |
| (97.5) | (99.6) | ||
| Анодиран алуминий | 101.6 | 100.4 | 100.7 |
| (98.8) | (99.1) |
Стъкло вид III* - - 97.5 (-) * съгласно Eur Pharmacopoeia 3rd Ed Suppl 1999
ТАБЛИЦА 10: Разтворимост на ипратропиев бромид в смеси етанол/глицерол
Етанол (%) Глицерол (%) Разтворимост на ипратропиев бромид (mg/g)
| 100 | 0 | 42.8 |
| 92.6 | 7.4 | 74.0 |
| 91.9 | 8.1 | 74.7 |
| 91.3 | 8.7 | 90.5 |
| 88.4 | 11.6 | 98.0 |
| 82.6 | 17.4 | 115.6 |
| 71.4 | 28.6 | 196.7 |
| 60 | 40 | 271.6 |
| 40 | 60 | 307.2 |
| 21.1 | 78.9 | 265.7 |
| 0 | 100 | 73.4 |
ТАБЛИЦА 11: Разтворимост на микронизиран будезонид в смеси етанол/глицерол
Етанол (%) Глицерол (%) Разтворимост на будезонид (mg/g)
| 100 | 0 | 31.756 |
| ф 92.5 | 7.5 | 36.264 |
| 91.9 | 8.1 | 36.277 |
| 91.3 | 8.7 | 37.328 |
| 87.7 | 12.3 | 38.364 |
| 83.3 | 16.7 | 37.209 |
| 71.4 | 28.6 | 35.768 |
| 1 60 | 40 | 28.962 |
| 39.9 | 60.1 | 14.840 |
| ί 21-1 | 78.9 | 3.990 |
| j 0 | 100 | 0.214 |
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
Claims (11)
1. Инхалатори за дозиране под налягане, съдържащи разтвор на активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент, характеризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности на инхалаторите се състоят от неръждаема стомана, анодиран алуминий, или са облицовани с инертно органично покритие.
2. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че активните вещества са избрани от β2 агонисти, стероиди, или антихолинергични агенти и техни комбинации.
|
3. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно
I претенция 2, характеризиращи се с това, че активното
I .......
J вещество е ипратропиев бромид, окситропиев бромид,
I тиотропиев бромид, флунизолид, триамцинолон ацетонид, j флутиказон пропионат, мометазон фуроат, будезонид, j циклезонид, рофлепонид и техни епимери.
Й Ϊ
4. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че съдържат ниско летлив компонент, избран от глицерол, полиетилен гликол и изопропилов миристат.
5. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че съразтрорителят е етанол.
6. Инхалатори за дозиране под налягане,’ съгласно всяка една от претенции 1 до 5, характеризиращи се с това, че
I
I пропелентът е избран от HFA 227, HFA 134а и техни смеси.
7. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до б, характеризиращи се с това, че инертното органично покритие е перфлуороалкоксиалкан, епокси фенолна смола, или флуориран-етилен-пропилен полиетер сулфон.
8. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности са покрити с епокси фенолна смола.
9. Инхалатори за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до б, характиризиращи се с това, че част, или целите вътрешни повърхности се състоят от анодиран алуминий.
10. Състав на стабилизиран аерозолен разтвор, характеризиращ се с това, че съдържа активно вещество в хидрофлуоровъглероден пропелент, съразтворител и в даден случай ниско летлив компонент за употреба в инхалатор за дозиране под налягане, съгласно всяка една от претенции 1 до 9.
11. Състав на аерозолен разтвор на дексбудезонид в хидрофлуоровъглероден пропелент и етанол като съразтворител, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа ниско летливо съединение, избрано от глицерол, изопропилмиристат и полиетилен гликол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI982559 IT1303789B1 (it) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | "inalatori dosati pressurizzati" |
| IT99MI001712 IT1313582B1 (it) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Inalatori dosati pressurizzati. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG105532A true BG105532A (bg) | 2001-12-29 |
| BG65596B1 BG65596B1 (bg) | 2009-02-27 |
Family
ID=26331622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG105532A BG65596B1 (bg) | 1998-11-25 | 2001-05-22 | Инхалатори с дозиране под налягане (mdi) |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7347199B1 (bg) |
| EP (4) | EP1523975B1 (bg) |
| JP (1) | JP2002530156A (bg) |
| KR (1) | KR100696746B1 (bg) |
| CN (1) | CN1200690C (bg) |
| AR (1) | AR021391A1 (bg) |
| AT (2) | ATE314838T1 (bg) |
| AU (1) | AU764696C (bg) |
| BG (1) | BG65596B1 (bg) |
| BR (1) | BR9916868B1 (bg) |
| CA (2) | CA2698376A1 (bg) |
| CO (1) | CO5170487A1 (bg) |
| CY (1) | CY1105356T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ301305B6 (bg) |
| DE (3) | DE69942896D1 (bg) |
| DK (1) | DK1131051T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ2947A1 (bg) |
| EA (1) | EA004132B1 (bg) |
| EE (1) | EE04259B1 (bg) |
| EG (1) | EG25278A (bg) |
| ES (1) | ES2255767T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20033129B (bg) |
| HK (1) | HK1040063B (bg) |
| HU (1) | HU226735B1 (bg) |
| IL (3) | IL143294A0 (bg) |
| MA (1) | MA26764A1 (bg) |
| NO (1) | NO330194B1 (bg) |
| NZ (2) | NZ527190A (bg) |
| PL (2) | PL204572B1 (bg) |
| SA (1) | SA99200825B1 (bg) |
| SI (1) | SI1131051T1 (bg) |
| SK (1) | SK285246B6 (bg) |
| TN (1) | TNSN99220A1 (bg) |
| TR (2) | TR200101441T2 (bg) |
| TW (1) | TWI226247B (bg) |
| WO (1) | WO2000030608A1 (bg) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6739333B1 (en) | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| EE05167B1 (et) | 2000-05-22 | 2009-06-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stabiilsed farmatseutilised lahuspreparaadid survestatud doseerivatele inhalaatoritele |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| GB0106046D0 (en) * | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| EP1241113A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| ES2222294T3 (es) * | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| ME00077B (me) * | 2002-03-01 | 2010-06-10 | Chiesi Farm Spa | Formoterol najfiniji preparat |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| EP1599184A4 (en) * | 2003-02-04 | 2009-06-24 | Chrysalis Tech Inc | FULLY HALOGENATED FLUOROCARBON HYDROGEN AND HYDROFLUOROCHLOROUS HYDROGEN FUELS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| ES2304616T3 (es) | 2003-03-20 | 2008-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulacion para un inhalador con dosis medida utilizando hidro-fluoro-alcanos como propulsores. |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| EP1641682B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-01-05 | Cipla Limited | Pharmaceutical dispensing aid |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| JP2007509147A (ja) * | 2003-10-20 | 2007-04-12 | シェーリング コーポレイション | 薬学的エアロゾル組成物 |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| CN100457087C (zh) * | 2004-02-27 | 2009-02-04 | 奇斯药制品公司 | 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂 |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| BRPI0512878A (pt) | 2004-07-02 | 2008-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | formulações de suspensão de aerossol, com tg 227 ea ou tg 134 a como agente propulsor |
| SG159550A1 (en) | 2005-02-25 | 2010-03-30 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
| EP2484382A1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| KR101924162B1 (ko) | 2010-03-15 | 2018-11-30 | 버지니아 커먼웰스 유니버시티 | 기도의 염증 및 이상성 점액섬모 전달의 치료법으로서의 에어로졸화 댑손 |
| MX2013000642A (es) * | 2010-07-16 | 2013-04-03 | Cipla Ltd | Composiciones farmaceuticas. |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| GB201108039D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
| CN102379846B (zh) * | 2011-10-21 | 2014-07-02 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂 |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| CN103207032A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 热敏碟公司 | 低型面温度传感器探针 |
| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| DE102013214601B3 (de) | 2013-07-25 | 2014-05-22 | Aptar Radolfzell Gmbh | Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums |
| US10034866B2 (en) * | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| EP3160445B1 (en) * | 2014-06-26 | 2021-10-20 | Island Breeze Systems Ca, LLC | Mdi related products and methods of use |
| CA2959709C (en) | 2014-09-08 | 2020-11-17 | Becton, Dickinson And Company | Aerodynamically streamlined enclosure for input devices of a medication preparation system |
| CN106620976B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-01-07 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂 |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| WO2019237151A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Puff-Ah Pty Ltd | Apparatus for use in delivering respiratory drugs |
| EP4495192A1 (de) * | 2023-07-18 | 2025-01-22 | Colosol Coatings GmbH | Beschichteter lackierträger, verfahren zur herstellung und verwendung des lackierträgers |
| US20250197609A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Blue Evolution, Inc. | Ecofriendly, biodegradable biological polysaccharide composition for packaging materials |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US154013A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in carriage-lamps | ||
| US220718A (en) * | 1879-10-21 | Improvement in street-car warmers | ||
| BE555319A (bg) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| CA882187A (en) | 1968-03-13 | 1971-09-28 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Thermoplastic-elastic moulding compounds |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| ATE116460T1 (de) | 1990-02-14 | 1995-01-15 | Systec Ausbausysteme Gmbh | Transportwagen mit münzschloss. |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| EP0563048A1 (en) * | 1990-12-19 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aerosol formulations |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| KR100229975B1 (ko) | 1991-05-21 | 1999-11-15 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 에어로졸 흡입장치 |
| HU216998B (hu) * | 1991-08-29 | 1999-11-29 | Broncho-Air Medizintechnik Ag. | Orvosi készülék aeroszóladagok inhalálásához |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions |
| US5219882A (en) | 1991-10-24 | 1993-06-15 | Emil Bisaccia | Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| DK0717987T3 (da) | 1991-12-18 | 2001-11-12 | Minnesota Mining & Mfg | Suspension-aerosol-formuleringer |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| ES2129117T3 (es) | 1992-12-09 | 1999-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas. |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| WO1994014490A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Bernhard Hugemann | Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel |
| DE69405719T2 (de) | 1993-03-17 | 1998-01-15 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolzubereitung, enthaltend ein aus einem diol-disäure-derivat abgeleitetes dispergiermittel |
| KR100321649B1 (ko) | 1993-03-17 | 2002-07-22 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | 에스테르,아미드또는머캅토에스테르로부터유도된분산보조제를함유하는에어로졸제제 |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| EP0735884B1 (en) * | 1993-12-20 | 2000-04-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP4155594B2 (ja) | 1994-12-22 | 2008-09-24 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エアゾール製剤 |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| MX9707862A (es) * | 1995-04-14 | 1997-11-29 | Glaxo Wellcome Inc | Inhalador de dosis medida para el propionato de fluticasona. |
| DE69622166T2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-03 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Dosierinhalator für albuterol |
| CA2218179A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate |
| EP1366777B1 (en) * | 1995-04-14 | 2005-06-15 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for salmeterol |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| JP2000514085A (ja) | 1996-07-08 | 2000-10-24 | ローヌ―プーラン・ロウラー・リミテッド | 医薬シクロスポリンａエーロゾル溶液処方物 |
| AU3811897A (en) | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Oglios Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| WO1998024420A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AUPO429396A0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-01-23 | Solsearch Pty Ltd | Solar energy collector system |
| US6461591B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-10-08 | Jago Research Ag | Medical aerosol formulations |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| WO1998056871A1 (de) | 1997-06-12 | 1998-12-17 | Pac Holding S.A. | Verfahren zur entsorgung kohlenwasserstoffhaltiger und/oder halogenierter abfallprodukte |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| ATE253896T1 (de) | 1998-06-18 | 2003-11-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zwei oder mehrere wirkstoffe enthaltende pharmazeutische aerosolformulierungen |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| NZ509328A (en) | 1998-07-24 | 2002-11-26 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations |
| ATE234604T1 (de) | 1998-08-04 | 2003-04-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| DK1121112T3 (da) | 1998-10-17 | 2002-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagringsdygtigt koncentrat af aktivt stof med formoterol |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6086379A (en) * | 1998-10-20 | 2000-07-11 | Research Foundation Of State University Of New York | System and method for training a swimmer |
| CN1150895C (zh) | 1998-11-13 | 2004-05-26 | 杰格研究股份公司 | 用于吸入给药的干粉 |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| PT1158958E (pt) | 1999-03-05 | 2007-08-13 | Chiesi Farma Spa | ''composições farmacêuticas em pó, melhoradas, para inalação'' |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| US20030032632A1 (en) | 1999-12-24 | 2003-02-13 | Crispps Leslie Alan | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| EE05167B1 (et) * | 2000-05-22 | 2009-06-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Stabiilsed farmatseutilised lahuspreparaadid survestatud doseerivatele inhalaatoritele |
| ES2222294T3 (es) * | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| ME00077B (me) | 2002-03-01 | 2010-06-10 | Chiesi Farm Spa | Formoterol najfiniji preparat |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| US6808684B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-10-26 | International Flavors & Fragrance Inc. | Fragrance material |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
1999
- 1999-11-22 DZ DZ990247A patent/DZ2947A1/xx active
- 1999-11-23 BR BRPI9916868-5A patent/BR9916868B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EE EEP200100276A patent/EE04259B1/xx unknown
- 1999-11-23 DE DE69942896T patent/DE69942896D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 EP EP05001105A patent/EP1523975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 KR KR1020017006460A patent/KR100696746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 SI SI9930867T patent/SI1131051T1/sl unknown
- 1999-11-23 HU HU0104411A patent/HU226735B1/hu unknown
- 1999-11-23 TR TR2001/01441T patent/TR200101441T2/xx unknown
- 1999-11-23 AT AT99958110T patent/ATE314838T1/de active
- 1999-11-23 WO PCT/EP1999/009002 patent/WO2000030608A1/en not_active Ceased
- 1999-11-23 IL IL14329499A patent/IL143294A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-23 CA CA2698376A patent/CA2698376A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 PL PL383028A patent/PL204572B1/pl unknown
- 1999-11-23 US US09/831,888 patent/US7347199B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 CN CNB99813743XA patent/CN1200690C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 CZ CZ20011834A patent/CZ301305B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 CA CA2352484A patent/CA2352484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 DE DE29923839U patent/DE29923839U1/de not_active Ceased
- 1999-11-23 AU AU15563/00A patent/AU764696C/en not_active Ceased
- 1999-11-23 EP EP06004954A patent/EP1674079A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 AT AT05001105T patent/ATE485812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 JP JP2000583492A patent/JP2002530156A/ja active Pending
- 1999-11-23 ES ES99958110T patent/ES2255767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 HK HK02101833.7A patent/HK1040063B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP99958110A patent/EP1131051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 EA EA200100468A patent/EA004132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 SK SK704-2001A patent/SK285246B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DK DK99958110T patent/DK1131051T3/da active
- 1999-11-23 NZ NZ527190A patent/NZ527190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 GE GEAP19995909A patent/GEP20033129B/en unknown
- 1999-11-23 EP EP06004955A patent/EP1666029A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 PL PL348717A patent/PL200658B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 NZ NZ511926A patent/NZ511926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DE DE69929358T patent/DE69929358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 TR TR2007/04956T patent/TR200704956T2/xx unknown
- 1999-11-24 AR ARP990105991A patent/AR021391A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 TN TNTNSN99220A patent/TNSN99220A1/fr unknown
- 1999-11-24 CO CO99074044A patent/CO5170487A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 EG EG149899A patent/EG25278A/xx active
- 1999-11-24 TW TW088120515A patent/TWI226247B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-13 SA SA99200825A patent/SA99200825B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-22 NO NO20012516A patent/NO330194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 BG BG105532A patent/BG65596B1/bg unknown
- 2001-05-22 MA MA26204A patent/MA26764A1/fr unknown
- 2001-05-22 IL IL143294A patent/IL143294A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-17 US US10/244,519 patent/US7223381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,225 patent/US20030089369A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-03 US US10/612,072 patent/US7740463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/060,564 patent/US20050142071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 CY CY20061100154T patent/CY1105356T1/el unknown
- 2006-11-22 IL IL179491A patent/IL179491A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/023,315 patent/US8142763B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-04 US US12/132,852 patent/US20080247965A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,204 patent/US20110100361A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU764696C (en) | Pressurised metered dose inhalers (MDI) | |
| RU2179037C2 (ru) | Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор | |
| BG107256A (bg) | Стабилен фармацевтичен разтвор за инхалатори с отмервана доза под налягане | |
| ZA200104222B (en) | Pressurised metered dose inhalers (MDI). |