BG105802A

BG105802A - 16-халоген-епотилонови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтичното им използване

Info

Publication number: BG105802A
Application number: BG105802A
Authority: BG
Inventors: Ulrich Klar; Werner Skuballa; Bernd Buchmann; Wolfgang Schwede; Michael Schirner
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2002-03-29
Also published as: WO2000049021A3; EP1150980A2; HK1044945A1; AR022636A1; CN1341115A; JP2002537301A; MXPA01008328A; EE200100431A; TWI285645B; HUP0105478A2; CA2361278A1; HRP20010677A2; BR0008331A; US20040014978A1; YU59001A; NO20014013D0; KR20010102215A; SK11852001A3; US6610736B1; IL144519A0

Abstract

Новите епотилонови производни имат обща формула, в която R8 означава халоген, по-специално флуор или хлор, а значенията на останалите заместители са посочени в описанието. Съединенията са подходящи за получаване на лекарствени средства.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до 16-халоген епотилонови производни, до метод за получаването им и използването им за получаване на лекарствени средства.

Предшестващо състояние на техниката

От Hoefle et al., (Angew. Chem. 1996, 108, 1671 - 1673) е описано цитотоксичната активност на природните епотилон A (R = водород) и епотилон В (R = метилова група)

епотилон A (R=H); епотилон В (R = СН₃)

Тази нова структурна класа е особено интересна за разработването на лекарствени средства за лечението на злокачествени тумори поради in vitro селективността си по отношение на клетъчни линии

2!

«· ·· ·· · · ···· ···· · ···· ···· · • · ····· · · ··· • · · ···· · ·· ·· · · ·· на гърдата и дебелото черво и значително по-високиата си активност към Р-глюкопротеин-образуващи мултирезистентни туморни линии в сравнение с таксол, както и поради подобрените си физически свойства по-отношение на таксол, например около фактор 30 по-добра водна разтворимост. Природните продукти са както химично, така и метаболитно недостатъчно стабилни за разработването на лекарствени средства. За отстраняването на тези недостатъци са необходими модификации на природните продукти. Такива модификации са възможни само по пътя на общата синтеза и представляват синтезни стратегии, които дават възможност за широко модифициране на природния продукт. Целта на структурната промяна е също така да се повиши лечебния спектър. Това може да се осъществи чрез подобряване на селективността на действието и/или повишаване на активността и/или чрез намаляване на нежеланите токсични странични действия, както е описано в Proc. Natl. Acad. Sci, USA 1998,9642 - 9647.

Общата синтеза на епотилон А е описана от Schinzer et al., в Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477 - 1482 и в Angew. Chem., 1997, 109, Nr. 5, S. 543 - 544.

Епотилонови производни са описани още от Hoefle et al., WO 97/19086. Тези производни се получават като се излиза от природните епотилон А и В. Също епотилон С и D (с двойна връзка между въглеродните атоми 12 и 13: епотилон С = дезоксиепотилон А; епотилон D = дезоксиепотилон В) са описани като възможни за целта изходни вещества.

Друга синтеза на епотилон и на епотилонови производни е описана от Nicolaou et al., в Angew. Chem., 1997,109, Nr. 1/2, S. 170 - 172. Синтезата на епотилон А и В и на някои епотилонови аналози е дадена в Nature, Vol,. 387, 1997, S. 268 - 272, тази на епотилон А и неговите производни в J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, p. 7960 - 7973, както и синтезата на епотилон А и В и някои епотилонови аналози е

дадена в J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, p. 7974 - 7991, също от

Nicolaou et al.

Nicolaou et al., описват в Angew. Chem., 1997, 109, Nr. 19, S. 2181 2187 получаването на епотилон А аналози чрез комбинаторен синтез в твърда фаза. Там са дадени и някои епотилон В аналози.

Епотилонови производни, както и епотилон С и D са също така описани и в патентните заявки WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 и WO 99/58534.

При досега станалите известни епотилонови производни не може да има халогенен атом при въглеродния атом 16 на епотилоновия скелет.

Съдържанието на приоритетните документи DE 199 08 765.2 и DE 199 54 230.9 на настоящата патентна заявка, както и WO 99/07692 на заявителката са взети под внимание като част на описанието на настоящата патентна заявка („incorporated by reference“).

Задача на изобретението е да се създадат нови епотилонови производни, които да са достатъчно химически и метаболитно стабилни за разработването на лекарствени средства и които по отношение на тяхния лекарствен спектър, на селективността на действието им и/или на нежелани токсични странични действия и/или тяхната активност да са подобри от природните производни.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до нови епотилонови производни с обща формула I • ·

в която:

R , R са еднакви или различни и означават водород, С^оалкил, арил, С₇.₂₀аралкил или заедно образуват -(СН₂)_т- група в която m = 2, 3, 4 или 5,

R , R са еднакви или различни и означават водород, С₁.₁₀алкил, арил, С₇.₂₀аралкил или заедно образуват -(СН2)_П- група в която п= 2, 3, 4 или 5,

R³ означава водород, С^алкил, арил, С₇.₂₀аралкил

G означава кислород или групата СН₂,

R^4a, R^4b са еднакви или различни и означават водород, С_Ь10алкил, арил, С^аралкил или заедно образуват -(СН₂)_р- група в която р = 2, 3, 4 или 5,

D-Е означава група

		но	он
	0	с-	—с
Н₂С—СН₂ НС=СН J J	С^С н4—-сн ) »	н	н *

С с С—с н н н н н₂с—о^о—сн₂

R⁵ означава водород, С^^алкил, арил, С₇_₂₀аралкил, СО₂Н, СО₂алкил, СН₂ОН, СН₂О-алкил, СН₂О-ацил, CN, CH₂NH₂ СН₂М(алкил, ацил)! ₂ СН₂халоген

R⁶, R⁷ всеки от тях означава водород, заедно означават допълнителна връзка или кислороден атом,

R⁸ означава халоген или циано група,

X е кислороден атом, две алкокси групи OR²³, една С₂.₁₀.алкиленα,ω-диокси група, която може да е с права или разклонена верига, H/OR⁹или групата CR¹⁰R¹¹, в които

R²³ означава Сладкия,

R⁹ е водород или защитна група PG^X,

R¹⁰, R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С^алкил, арил, С₇_₂₀аралкил или

R¹⁰ и R¹¹ заедно с метиленовия въглероден атом образуват общо

5- до 7-членен карбоциклен пръстен

Т-Y означава групата 0-0(=0), О-СН₂, СН₂С(=О), NR²⁴-C(=O), NR²⁴-SO₂, ол

R означава водород, С_ноалкил,

Z е кислороден атом или H/OR¹², където

R¹² е водород или защитна група PG^Z

Халогенният атом R⁸ може да бъде флуор, хлор, бром или йод. Предпочита се флуор, хлор или бром, особено флуор и хлор.

R^2a е предимно метил, етил, пропил или бутилова група. *

Заместителите R^1a и R^1b заедно означават предимно триметиленова група или R^1a и R^1b по отделно представляват всеки метилова група.

ши «я··

R¹⁰/ R¹¹ в групата X са предимно 2-пиридил/водород или 2-метил-4тиазолил/водород или 2-хидроксиметил-4-тиазолил/водород или 2-метил-

4-оксазолил/водород или 2-хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

Т-Y означава предимно групата О-С(=О) или групата NR²⁴-C(=O), Z означава на първо място кислороден атом.

Между въглеродните атоми 10 и 11 се намира при предпочитаните съединение с обща формула I единична връзка, т.е. - D-Е- означава етиленова група.

Освен това при съединенията от изобретението R³ обикновено означава водороден атом.

Двата заместители R^4a/ R^4b са с предимство комбинацията Н/СН₃.

Едно от изпълненията на изобретението представлява съединения с обща формула I, в които R⁸ означава флуор или хлор и R^1a + R^1b заедно означават триметиленова група.

Съгласно друго изпълнение на изобретението, съединенията с обща формула I имат за R⁸ флуор или хлор и R¹⁰/R¹¹ означават 2пиридил/водород.

Друг вариант на такива съединения с обща формула I са тези, при които R⁸ означава флуор или хлор и R^2a/R^2b са етил/водород.

Друг вариант на такива съединения с обща формула I са тези, при които R⁸ означава флуор или хлор, R^1a + R^1b заедно означават триметиленова група и R^2a/ R^2b са етил/водород.

Освен това трябва да се има предвид и друг вариант на съединенията от изобретението, при който R⁸ означава флуор или хлор, R^2a/ R²¹³ са етил/водород и R¹⁰/ R¹¹ означават 2-пиридил/водород.

Други изпълнения на изобретението са получават от характеристиките на подпретенциите.

Получаването на новите епотилонови производни се базира на свързване на три частични фрагмента А, В и С. Този метод за получаване на епотилонови производни, които съдържат като R⁸ вместо халогенен атом съгласно изобретението, примерно метилова или по-дълга апкилова група, са описани в DE 197 51 200.3, дата на заявяване 13.11.1997, както и отговарящия WO 99/07692. Местата на срязване са показани на обща формула I’.

А означава С1-С6 фрагмент (епотилон - начин на броене) с обща формула

в която

R^1a, R^1b, R^2a и R^2b имат посочените по-горе значения за R^1a, R^1b, R^2a и R^2b;

R¹³ означава CH2OR^13a, СН2-халоген, CHO, CH₂R^13b, СОхалоген,

R¹⁴ означава водород, OR^14a, халоген, OSO₂R^14b,

R^13a, R^14a означава водород, вО₂-алкил, SO₂-apnn, вО₂-аралкил •4.

или заедно са -(СН₂)₀- група, или заедно означават CR^15aR^15b-rpyna, Ri3b _Ri4b _{означават} водород, С_Ь20алкил, арил, С₇.₂₀аралкил, R^15a, R^15b са еднакви или различни и означават водород,

С^оалкил, арил, С₇.₂₀аралкил или заедно означават-(СН₂)_д- група, хал означава халоген (F, Cl, Br, I)

··· • · · · · · ·· ·· ·· · о представлява 2 до 4, q означава 3 до 6, включително всички стереоизомери, както и тяхните смеси, при което свободни хидроксилни групи в R¹³ и R¹⁴ могат да са етерифицирани или естерифицирани, свобдни карбонилни групи в А и R¹³могат да са кетализирани, да са превърнати в енолни етери или да са редуцирани, както и свобдни киселинни групи в А могат с бази да са превърнати в тяхни соли.

В означава С7-С12 фрагмент (епотилон - начин на броене) с обща формула

W

В в която

R³, R^4a, R^4b и R⁵ имат посочените за R³, R^4a, R^4b и R⁵ значения;

D, Е и G имат дадените при обща формула I значения и

V означава кислороден атом, две алкоксигрупи OR¹⁷, С₂_1о^алкилен-а,(м-диоксигрупа, която може да с права или разклонена верига или H/OR¹⁶,

W означава кислороден атом, две алкоксигрупи OR¹⁹, С₂.₁₀алкилен-а,со-диоксигрупа, която може да с права или разклонена верига или H/OR¹⁸,

R¹⁶, R¹⁸ означават независимо един от друг водород или защитна група PG¹,

R¹⁷, R¹⁹ означават независимо С^алкил.

С означава С13-С16 фрагмент (епотилон - начин на броене) с общата формула

в която

R⁸ има посочените при обща формула I значения за R⁸

R⁷ означава водород,

Т’ означава групата OR²⁰, където R²⁰ е водород или защитна група PG , халогенен атом, предимно бром или йод, азидо или защитена аминогрупа;

R²¹ означава хидроксилна група, халоген, защитена хидроксилна група OPG³, фосфониев хапогениден остатък РРИ3⁺НаГ (Ph = фенил; Hal = F, Cl, Br, I), фосфонатен остатък P(O)(OQ)2 (Q = См_Оалкил или фенил) или фосфиноксиден остатък P(O)Ph₂ (Ph = фенил),

U означава кислороден атом, две алкоксигрупи OR²³,

С₂.₁₀алкилен-а,со-диоксигрупа, която може да с права или разклонена верига или Н/OR⁹ или CR¹⁰R¹¹, в която

R²³ означава С^алкил,

R⁹ означава водород или защитна група PG³,

R¹⁰, R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С^оалкил, арил, С₇.₂₀аралкил, или

R¹⁰ и R¹¹ заедно с метиленовия въглероден атом образуват 5- до 7членен карбоцикпен пръстен.

Като алкилови групи R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b R^15a, R^15b, R¹⁷ и R²³ се имат предвид c права или разклонена верига алкилови групи с 1 - 20 въглеродни атоми, като например метил, етил, пропил, изопропил, бугил, изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, хептил, хексил, децил.

·· ·· ·· ··

Алкиловите групи R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b,

R^14b, pi5a pi5b ^17 _и р2з _{могат да} бъдат перфлуорирани или заместени с 1

- 5 халогенни атоми, хидроксилни групи, С_м алкоксигрупи, С₆.₁₂арилови групи (които могат да са заместени с 1 до 3 халогенни атоми).

Ариловите остатъци R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a могат да бъдат заместени или незаместени карбоциклични или хетероциклични остатъци с един или повече хетероатоми като например фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, пиридазинил, пиразинил, хинолил, тиазоли, които могат да бъдат еднократно или многократно заместени с халоген, ОН, О-алкил, СО₂Н, СО₂-алкил, -NH₂ -NO_2> -N₃, -CN, С^алкил, С^ацил или с С^ацилокси групи. Хетероатомите в хетероариловите остатъци могат да са оксидирани, така например тиазоловия пръстен може да е под формата на N-оксид.

Ако не е споменато друго, в дефиницията „арил“ се включва винаги и „хетероарил.

Аралкиловите групи в R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^13b, R^14b, R^15a могат да съдържат в пръстена си до 14 въглеродни атоми, с предпочитание 6 до 10, и в алкиловата верига да съдържат 1 до 8, с предпочитание 1 до 4 атома. Като аралкилов остатък се имат предвид например бензил, фенилетил, нафтилметил, нафтилетил, фурилметил, тиенилетил, пиридилпропил. Пръстените могат да се еднократно или многократно заместени с халоген, ОН, О-алкил, СО₂Н, СО₂-алкил, -NO₂ N₃, -CN, Сладкия, Ср^ацил или с С_Ь20ацилокси групи.

Съдържащите се в X на обща формула I алкоксигрупи мог$т да съдържат от 1 до 20 въглеродни атоми, при което се предпочитат метокси, етокси, пропокси, изопропокси и трет.бутилокси групи.

Като представители на защитните групи PG трябва да се имат предвид алкил и/или арилзаместени силил, С₁.₂₀алкил, С₄.₇циклоалкил, който може да съдържа в пръстена допълнително кислороден атом, арил,

С₇.₂₀аралкил, С^ацил, както и ароил.

Като алкил, силил и ацилов остатък за защитните групи PG се имат предвид познатите на специалистите групи. Предпочитат се съответните алкилови и силилови етери, лесно отцепващи се алкилови и силилови остатъци като например метоксиметил, метоксиетил, етоксиетил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, триметилсилил, триетилсилил, трет.-бутилдиметилсилил, трет.-бугилдифенилсилил, трибензилсилил, триизопропилсилил, бензил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, както и алкилсулфонил и арилсулфонил. Като ацилови остатъци трябва да се споменат формил, ацетил, пропионил, изопропионил, пивалил, бугирил или бензоил, които могат да са заместени с амино и/или хидроксилни групи.

Ациловите групи PG^X, съответно PG^Z в R⁹ и R¹² могат да съдържат 1 до 20 въглеродни атоми, при което се предпочитат формил, ацетил, пропионил, изопропионил и пивалилови групи.

Аминовите защитни групи могат да са познатите на специалистите остатъци като Вос, Z-, f-Moc-, Troc-, Stabase- или Benzostabase- групи.

Индексът m в образуваните от R^1a и R^1b алкиленови групи означава предимно 2, 3 или 4.

Възможната за X С₂.₁₀алкилен-а,т-диоксигрупа е предимно етиленкетална или неопентилкетална група.

Изобретението се отнася по-специално до следните съединения:

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в0)-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · ♦ • · · · (4S,7R,8S,9S,13(Z ♦ ··· • ·« ♦ ··· « ·· • ·· ···· ьл· • ··· • ·· : &:

····« или

Е),168^))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1RS,3S(Z)_l7S_I10R,11S_l12S,16RS)-7,11-flnxHflpoKCH-10-eTnn-3-(1флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S_I13(Z или Е), 16в^)-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-

2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 163©)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1бЗ(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-цикподек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168^))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б8(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1-аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1^yopo-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е)₎16в(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flnxHflpoKCH-10-eTnn-3-(1флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R.8S.9S, 13(Z или Е), 16S(Z))-4,8-flHxnflpoKCH-16-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,7_>9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S,1 OR, 11 S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16$^))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13-ен-2,6 дион.

(1 RS ,3S(Z) ,7S, 10R, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

• ·	• ·	99	99	»Ф
•	•	• ·	9 ·	9 ·	• ·
•	•	• ♦	• ·	··	• ·
ф	•	···	9 9 9	• ·	• ί 11
*	•	ф	9 ·	• ·	9 1·
··		• 9	99	··

(4S,7R,8S,9S,13(Z или

Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-аза-5,5_!9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион.

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,1З-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дихццрокси-10-етил-3-(1хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-

2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-циклодек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16RS)-7,11-дихидрокси-10-етил-3-(1хлоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

• ·

(4S,7R,8S_>9S,13(Z или Е), 1б8(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2 пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,1З-пентаметил-циклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,10R,11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-7-eTnn-16-(1хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-циклодек-13-ен-

2,6-дион, (1 RS,3S(Z) , 7S, 1 OR, 11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168^)-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1-xnopo-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),16в^)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-10-e™-3-(1хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),163(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 128,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

···· * · · ♦· ···· · · ··· • · ··* ·· ·· · · * 111 _л • · · · · · · ·· ·· ·· ·« ·· ·· ··· (4S,7R,8S,9S,13(Z или E),168(г))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S,10R,11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13-ен-2,6 дион.

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1б8^)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион.

(1RS,3S(Z),7S,10R,1lS,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKcn-10-eiwi-3-(1хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1680)-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1-окса-7,9,13-триметил-цикпохексадек-13-ен-

2,6-дион;

(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flnxHflpoKcn-3-(1- флуоро -2(2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1680)-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)-циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS, 3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-

4,17-диоксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

· ' ’· .<в1Дд13ДИ||Вй«Шу^--.г·—аЧ''~'^,,'~*'^'1^1^йй^г№;Г^.УЕ^~ ·· ·· ♦· ·♦♦· * ···· · · · · · · ·· ··♦· ····· · · • · ♦·· · · · · · · · 1< · ·· · · · · · «14 · «· 99 ·· ·· ·♦··♦ (4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазол)етенил)-1-аза-7,9,13-(1,3-триметилен)-циклодек-13-ен-2,6дион, (1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза17-оксабицикло[14.1,0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или E),16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-9,13-flHMeTnn-7етил-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3триметилен)-циклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,10R,1lS_l12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-12,16-flHMeTHn10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4аза-17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168^))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)-циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-12,16-flHMeTnn10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-

4,17-диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в^))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2•п· метил-4-тиазол)етенил)-1 -аза-7,9,13-(1,3-триметилен)-циклодек-13-ен-2,6дион, (1 RS,3S(Z),7S,10R,1lS,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1-xnopo-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8- (1,3-триметилен)-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

J ί

«« ·« ·· ·· ·· · • · · · ···· ···· *··· ···· * * J * · · ·«·· « IS · ·* ·· ·· ·· ·· ···

I (4S,7R,8S_t9S_t13(Z или Е),168(2))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3триметилен)-циклодек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етип-3-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4аза-17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1б8(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

e(1RS,3S(Z)_l7S,10R,1lS_l12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(И))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS, 3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1-флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-ДИХИДрокси-16-(1-флуоро-2-(2ф пиридил)етенил)-1-аза-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z)₎7S,10R,11S_l12S,16RS)-7,11-flHxnflpoKcn-3-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-аза-5,5-(1,3-триметилен)-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

№ ·· ·

9 •: ία (4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168(г))-4,8-дихидрокси--9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,1lS,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-12,16-flHMe™10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168(г))-4,8-дихидрокси--9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион.

Получаване на частичните фрагменти А и В:

*

Частичните фрагменти (синтезните градивните елементи) с общи формули А и В могат да се получат съгласно описаното в DE 19751200.3, респективно съответстващия WO 99/07692.

Получаване на частичния фрагмент С:

·· 99 • · » • ·· ·« • · ·

Получаването на частичните фрагменти с формула С, съгласно изобретението, в които R⁸ означава флуорен атом, може да се осъществи съгласно следните схеми, както е дадено и при получаването на съединението от изобретението в примери 1 до 4.

Чрез вариране на (хетеро)арилния остатък в изходния продукт в етапа на реакция а) (в настоящия случай това е 2-метил-4-тиазолиловия остатък) се стига до съответно заместения градивен елемент с формула С и впоследствие до съединение с формула I. Получаването на фрагменти с формула С, в които R⁸ означава хлорен атом, е описано в пример 5.

Ако R⁸ означава бромен атом, той се въвежда аналогично на хлорния атом във фрагмента С.

Формулна схема към примерите 1 до 4:

Пример 1 от фосфониева сол 1j аналогично на DE 19751200.3 ----*

сно

I

··		··		··		99
•	•	9 ·	•	•	•	9
•	•	• ·	•	•		9 9
•	•	···	• ·	•	9	9
•	•	*	•	•	9	9
• ·		• ·		♦ ·		9 9

1c)

1d)

WO 00/49021

·· 4	•	·· • ·	4· •	•	·· •	4	•	·· •	9 ·
•	9	• ·	•	•			•	•
•	•	···	4 ·	•	•	•	• ·	9
•	•		•	•	•	•	•	9
• ·		4·	··		• ·			99	• 9

PCT/EP00/01333

O OTBDMS

OTBDMS

1i)

OTBDMS

Пример 2 от фосфониева сол 1 j аналогично на пример 1

съединение от заглавието А е

··

Пример 4

съединение от заглавието В

• · · · · · ··· · ···· ····· · · ···· · · · ··· ·· · · · · ·25 · ·· ·· · · ·· · ··

Изобретението се отнася освен до съединенията с обща формула I още и до новите С13 - С16 епотилонови градивни елементи, с обща формула С като междинни продукти

I в която:

R⁸ има посочените при обща формула I за Означения;

R⁷ означава водород;

Τ’ означава група OR²⁰, в която R²⁰ означава водород или защитна група PG², халоген, азидо или защитена аминогрупа;

R²¹ означава хидрокси, защитена хидроксигрупа OPG³, фосфониев халогениден остатък PPh3⁺Har (Ph = фенил; Hal = F, Cl, Br, I), фосфонатен остатък P(O)(OQ)2 (Q= С^^алкил или фенил) или фосфиноксиден остатък P(O)Ph₂ (Ph = фенил),

U означава кислороден атом, две алкоксигрупи OR²³, С₂.₁₀алкилен-а,ш-диоксигрупа, която може да с права или разклонена верига или Н/OR⁹ или CR¹⁰R¹¹, в която

R означава С_Ь20алкил,

R⁹ означава водород или защитна група PG³,

R¹⁰, R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С^алкил, арил, С_Л20аралкил, или

R¹⁰nRⁿ заедно с метиленовия въглероден атом образуват 5-до 7членен карбоциклен пръстен.

Съгласно изобретението се предпочитат съединенията с обща формула С при които:

R⁸ означава флуор, хлор или бром;

• · · · ·· ·· ·· ···· ···· ···

U означава кислороден атом и/или представляващия R¹⁰ и/или R¹¹ арилов остатък може да бъде евентуално заместен с 1 до 3 остатъка подбрани от групата заместители халоген, свободна хидроксилна група или защитена хидроксилна група OPG⁵, СО₂Н, СО₂-алкил, С,_₄алкил, азидо, нитро, нитрил, амино (NH₂), заместен фенил или евентуално с 1 до 2 С₁₄алкилови остатъка заместен

5- или 6-членен хетероарилов остатък, по-специално да представлява подбран заместител от групата 2-,

3-фуранил, 2-, 3-, 4-пиридинил, 2-, 4-, 5-тиазолил-, 2-, 4- и 5-имидазолил, който евентуално може да е заместен с един или два С^алкилови остатъка и/или

PG² и PG³ са избрани от групата заместители метоксиметил, метоксиетил, етоксиетил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, триметилсилил, триетилсилил, трет.-бугилдиметилсилил, трет,бугилдифенилсилил, трибензилсилил, триизопропилсилил, бензил, паранитробензил, пара-метоксибензил, ацетил, пропионил, бугирил и бензоил, по-специално PG² означава трет.-бутилдиметилсилил, ацетил, бензоил, бензил или тетрахидропиранл.

Като защитни групи PG⁴ и PG⁵ се имат предвид всички вече изброени за PG² и PG³.

Изобретението се отнася освен това за частичните фрагменти с обща формула ВС

ВС в която R³, R^4a, R^4b, R⁵, D, E, G, Г и U имат посочените вече значения и PG¹⁴ е водород или защитна група PG.

Изобретението се отнася освен това и до частичен фрагвмент с обща формула АВС

АВС в която R^1a, R^1b\ R^2a, R^2b, R³, R^4a', R^4b', R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, R¹⁴, D, E,

G, Τ’, U и Z имат посочените вече значения.

Получаване на частичния фрагмент АВС и циклизирането му до I:

Получаването и циклизирането се извършва също така аналогично на DE 19751200.3, респективно на съответстващия WO99/07692, при което фрагментът С има за заместител R⁸ предимно флуор, хлор или бромен атом.

Часитични фрагменти с обща формула АВ:

АВ ·· 9 9 9 9 9 99 9 · • ·· 9 · 9 9 9 9999

9999 999999 9 • 9 99999 99 9 9-Ж 99

9 9 9 9 9 9 Ζ· 99

99 99 99 99 999 в която R^la, R^lb, R²” , R³’’, R³, R^4a', R^4b', R⁵, R¹³, R¹⁴, D, E, G, V и Z имат посочените вече значения и PG¹⁴ е водород или защитна група PG, се получават от по-горе описаните фрагменти А и В съгласно метода даден на схема!

Схема 1

АВ

Етап а (А + В до АВ)

Съединението В, в което W означава кислороден атом и евентуално присъстващите допълнителни карбонилна групи са защитени, се алкилира с енолата на карбонилно съединение с обща формула А. Енолатът се получава чрез въздействие на силни бази като например литиев диизопропиламид, литиев хексаметилдисилазан при ниски температури.

Частичният фрагмент с обща формула АВС

ABC .2b’ в която R^1a, R^1b, R^2a, R²”, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R’³, R'⁴, D, E,

G, Τ’, U и Z имат посочените вече значения, се получава от по-горе описаните фрагменти АВ и С, съгласно метода даден на схема 2.

Схема 2

R⁵

R¹⁴ z

АВ

С

• · · · ·· ·· ·· • · · · ···· · · ·

ABC © Етап b (AB + C до ABC)

Съединението C, в което R²¹ има значението на Wittig-ова сол, и евентуални налични други карбонилни групи са защитени, се депротонизира чрез подходяща база, например н-бутиллитий, литиев диизопропиламид, калиев трет.-бутанолат, натриев или литиевхексаметилдисилазид, и се превръща със съединение АВ, в което V има значението на кислороден атом.

Етап с (АВС до I)

Съединението АВС, в което R¹³ означава карбоксилна киселина СО₂Н и R²⁰ е водороден атом, се превръща в съединение с формула I в ® които ΤΎ означава О-С(=О), по известни на специалистите методи за получаване на големи макролиди. Предпочита се метода описан в „Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p. 353 при използване на киселинен хлорид на 2,4,6-трихлоробензоената киселина и подходящи бази като например триетиламин, 4-диметиламинопиридин, натриев хидрид.

Етап'd (АВС до I)

Съединението АВС, в което R¹³ означава групата СН2ОН и R²⁰ е водороден атом, се превръща в съединение с формула I, предимно при използване на трифенилфосфин и азодиестери като например диетилов естер на азодикарбоксилна киселина в които ΤΎ има значението О-СН2.

Съединението ABC, в което R¹³ означава група СН2ОвО2алкил, СНгОБОгарил или СНгОвОгаралкил и R²⁰ е водороден атом, се циклизира след депротонизиране с подходящи бази като например натриев хидрид, н-бугиллитий, 4-диметиламинопиридин, базата на Huenig, алкилхексаметилдисилазани до съединение с формула I, в които Т-Y има значението О-СН2.

Алтернативно на горния начин частични фрагменти с обща формула ВС

в която R³, R^4a, R^4b, R⁵, D, E, G, T’ и U имат посочените вече значения и PG¹⁴ е водород или защитна група PG, могат де се получат от по-горе описаните фрагменти В и С по метода показан на схема 3.

Схема 3

I

ВС

За въвеждането на азотна функция при С-15 по избор на етап С (фрагмент С с Τ’ = OR²⁰) или ВС’ фрагмент ВС с Τ’ = OR²⁰) при позиция може кислородната функция да се превърне или директно в азотна функция (С”\ съответно ВС’” с Г = Nf = азид или защитен амин) или през междинен етап на халогенен атом:

·· ·· Μ 9«··

9 9 9 · 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99 99 • 9 9 9 е 9 9 99 ·· 99 99 ’’Й·999

С“’

Hal

OPG¹⁴

ВС’”

Ако R²⁰ означава водород, тогава хидроксилната група може да се превърне в хапогенен атом, предимно хлор, бром или йод, по познат на специалистите начин и след това да се превърне в азотна функция Nf, при което Nf представлява с предпочитание азид или защитен амин. Алтернативно хидроксилната група при С-15 (R²⁰ е водороден атом) може да се превърне в отцепваща се група, предимно алкил или арапкил-сулфонат и той след това да се замести с азотна нуклеофилна група.

Частичните фрагменти с обща формула АВС

в която R^la, R^lb, R²³, R^2b , R³, R^4a, R^4b', R⁵, R⁸, R⁷, R⁸, Rⁿ, R¹⁴, D, E,

G, Τ’, U и Z имат посочените вече значения, се получават от по-горе описаните фрагманти ВС и А съгласно метода показан на схема 4.

Схема 4

• ·

ABC

Въвеждането на азотната функция при С-15 може да се извърши както вече беше описано още при С”, респективно ВС”’ на етапа АВС. Гьвкавото функционализиране на описаните градивни елементи А, В и С дава възможност да се използва и различаващ се от горната последователност начин на свързване до градивните елементи АВС. Тези методи са илюстрирани в следващата таблица:

възможности за свързване	методи за свързване а до е	предпоставка
А + В до А-В	а: алдол (виж схема 1)	Z = W = кислород
В + С до 6-С	b: Wittig (аналогично на схема 2) е: McMurry	U=кислород и R²¹=Wittig-OBa сол или фосфиноксид или фосфонат U=V=кислород

f ·· ·· t· ·«* • · · · · · ♦ · ···

възможности за свързване	методи за свързване а до е	предпоставка
А + С до А-С	с: естерифициране (напр. 2,4,6-трихлоробензоилхлорид/ 4-диметиламинопиридин) d: етирифициране (напр. Mitsunobu) f: образуване на амид (напр. с (PHO)₂P(O)N₃) в присъствие на база (напр. NaHCO₃) в инертен разтворител (напр. диметилформамид)	R^I3=CO₂R^13b йлй^- COHal и R²⁰= водород R¹³=CH2OH и r²⁰= н, или вО2алкил или SO₂-арил или 8О₂аралкил R¹³=CO₂R^13b или COHal и R²⁰= водород Т = NH_2i NHR²⁴

Съгласно този метод градивните елементи А, В и С могат да се свързват както е показано на схема 5:

Схема 5

А + В ⁸ ► А-В +С

с ил nd ил nf

А-В -С сили билиf

Г

силибилиТ А + С ----►

-А + В

-А-В

Ьилие

I

• · · V ·· ♦·

в + с ·· ·· ·· ·· ·9 t t I t ···· · · · • · · · · · ·· ·· • · · • · ·

aS	С - В - А ^илиб или f
b или е	Г
---► С - В + А^^
с или d или f	А-С-В^^

Свободни хидроксилни групи в I, I’, А, В, C, AB, ABC могат да се променят чрез етерифициране или естерифициране, свободни карбонилни групи чрез кетализиране, образуване на енолетерни или редукция.

Изобретението обхваща всички стереоизомери на тези съединения и също така и смесите от тях.

Биологично действие и области на приложение на новите j производни:

j Новите съединения с формула I са ценни фармацевтични средства, j Те се интегрират с тубулин като стабилизират образуваните микротубули и с това са в състояние да повлияят фазовоспецифично на клетъчното делене. Това се отнася преди всичко до бързорастящи, неопластични клетки, чийто растеж в голяма степен се повлиява чрез интерцелуларен | регулиращ механизъм. Активни вещества от този вид са принципно

I подходящи за лечение на злокачествени тумори. Като примерни области ί © на приложение могат да се споменат карцином на яичниците, стомаха,

I j дебелото черво, аденомен, гръден, белодробен, на главата и врата, j злокачествените меланоми, акутни лимфоцитни и миелоцитни левкемии.

Благодарение на свойствата им съединенията от изобретението са | подходящи за анти-ангиогенезна терапия, както и за лечение на хронични | възпалителни заболявания като например псориаза или артрит. За избегване на неконтролиран клетъчен растеж на медицински имплантати, както и за по-доброто им понасяне, те могат принципно да се нанесат върху, респективно в използваните за целта полимерни материали. Съединенията от изобретението могат да се използват самостоятелно или за постигане на адитивно или синергитично действие да се прилагат • 9 99 99 9999

999 9 9999999

9999 99 9999

9 9 9 9 9 9 -J· 99

9* 99 99 99 ^J'f· 999 в комбинация с други използвани в туморната терапия принципи и видове вещества.

Като примери могат да се споменат комбинации от:

- платинови комплекси като например цисплатин, карбоплатин,

- интелкалиращи вещества като например от класа на антрациклините примерно доксорубицин или от класа на антрапиразолите като CI-941,

- с тубулин интегриращи вещества, например от класа на винкаалкалоидите, примерно винкристин, винбластин или от класа на таксана като например таксол, таксотер или от класа на макролидите като например ризоксин или други съединения като например колхицин, комбретастин А-4,

- ДНК топоизомеразаинхибитори като например камптотецин, етопозид, топотекан, тенипозид,

- фолатни или пиримидинови антиметаболити като например лометрексол, гемцитубин,

- ДНК алкилиращи съединения като например адоцелестин, дистамицин А,

- инхибитори на растежни фактори (например на PDGF, EGF, EGFb, EGF) както и например соматостатин, сурамин, бомбезинантагонисти,

- инхибитори на протеин тирозин киназа или на протеин киназите А и С като например ербстатин, генистеин, стауроспорин, илмофозин, 8CI-cAMP,

- антихормони от класа на антигестагените като например мифепристон, онапристон или от класа на антиестрогените като например тамоксифен или от класа на антиандрогените като например ципротеронацетат,

ОМ» йм ·« ·· ·· 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99 99

9 9 9 9 9 9 Ί4» 99

9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9

- съединения инхибиращи метастазите като например от класа на еикосаноидите като например PGI₂, PGE_b 6-0KC0-PGE_b както и тяхни постабилни производни( например лиопрост, цикапрост, мизопрост),

- инхибитори на онкогенни RAS-протеини, които повлияват на митотичната сигнална трансдукция и са примерно инхибитори на фарнезил-протеин-трансферазата,

- природни или изкуствено получени антитела, които са насочени срещу фактори, съответно тяхни рецептори, които активират туморния растеж, като например антителото егЬВ2.

In vitro активност на епотиронови производни при човешки туморни клетки

a) IC50- стойности за инхибиране на растежа на човешки MCF-7гръдни и резистентни по отношение на множество лекарства NCI/ADRкарциномни клетки на епотилонови производни с 137-олефин в кристал виолетово изпитание в сравнение с епотилон D.

Таблица 1

съединение	MCF-7	NCI/ADR	селективност *
епотилон D	23	50	2.2
таксол	4.0	>>100	>>25
пример 1	4.3	12	2.8
пример 5	5.1	37	7.3
пример 9	5.0	10	2.0
пример 13	5.8	28	4.8
пример 17	6.1	33	5.4

*; селективност = 10^-( NCI/ADR): ICso (MCF-7)

Съединенията от примерите 1, 9, 13 и 17 притежават значително по-висока активност в сравнение с подобния по структура епотилон D, използван като еталон. Всички съединения, за разлика от таксол, • · ·· ·♦ ·· ···· ···· · · ♦ ·· • · · · · · ♦ ·· • · ··· · · · · ··_· • · · · · · ·3ν ·· ·· ·· ·· ····· показват активност върху резистентни по отношение на множество лекарства NCI/ADR.

b) IC5Q- стойности за инхибиране на растежа на човешки MCF-7гръдни и резистентни по отношение на множество лекарства NCI/ADRкарциномни клетки на епотилонови производни с 13, 14-а-епоксид в кристал-виолетово изпитание в сравнение с епотилон В.

Таблица 2:

съединение	MCF-7	NCI/ADR	селективност *
епотилон В	0.6	3.5	5.8
таксол	4.0	>>100	>>25
пример ЗВ	0.3	1.4	4.7
пример 7А	0.8	6.0	7.5
пример 10А	2.1	3.9	1.9
пример14А	0.5	3.5	7.0
пример 20А	0.6	4.6	7 6

*; селективност = 10^-( NCI/ADR): IC50 (MCF-7)

Съединенията от примерите ЗВ, 14А и 20А притежават сравнима или значително по-висока активност в сравнение със структурно подобния епотилон В. За разлика от таксол, съединенията показват активност при резистентни по отношение на множество лекарства клетъчна линия NCI/ADR. Съединенията от примери ЗВ и 10 А показват подобрена селективност по отношение на резистентни към множество лекарства клетъчна линия NCI/ADR в сравнение с използваното за еталон съединение епотилон В.

Изобретението се отнася и до лекарствени средства на базата на фармацевтично поносими, т.е. при използваните дози нетоксични съединения с обща формула I, евентуално заедно с обичайните спомогателни и носещи вещества. Съединенията от изобретението могат по известни методи на галениката да се формулират във фармацевтични ·· ·· ·· ·· ·* · ···· ···· · ίί • ··«··· ·· ···4ft i * · · ···· · · ·· ·· ♦· ·· ·· ··· препарати за ентерално, перкутанно, парентерапно или локално приложение. Те могат да бъдат под формата на таблетки, дражета, гелни капсули, гранули, супозитории, имплантати, инжектируеми стерилни водни или маслени разтвори, суспензии или емулсии, кремове или гелове.

Активното или активните вещества могат при това да се смесят с обичайните в гапениката спомагателни материали като например гума арабика, талк, нишесте, манит, метилцелулоза, лактоза, повърхностноактивни вещества като Tweens или Myrj, магнезиев стеарат, водни или неводни носители, парафинови производни, умокрящи, диспергиращи, емулгиращи, консервиращи и ароматизиращи вещества и такива за корегиране на вкуса (примерно етерични масла).

Съединенията от изобретението могат да са капсуловани в α-, β или γ-циклодекстринови клатрати или в липозоми.

Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави, които съдържат като активно вещество най-малко едно съединение от изобретението. Дозиращите единици съдържат около 0.1 -100 мг активно вещество(а). Дозировката на съединенията от изобретението при хора е около 0.1 до 1000 мг/дневно.

Следващите примери служат за по-подробно обясняване на изобретението без да го ограничават.

Примери за изпълнение на изобретението

Примери за получаване на съединения от изобретението с обща формула I. *

Пример 1 (4S,7R,8S,9S,13(Ζ),16в(2))-4,8-дихидрокси-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-

4-тиазолил)етенил)-1 окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион • ft • ft • ft • :4i:

• ft • ft ft ft ft ft··

Аналогично на описания в DE 19751200.3 метод от фосфониевата сол на пример 1j се получава 36.5 мг от съединението от заглавието като бледожълто масло.

'Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ = 0.93 (ЗН), 0.94 (ЗН), 1.10 (ЗН), 0.8 -1.4 (6Н),

1.21 (ЗН), 1.62 (1Н), 1.66 (ЗН), 1.87 (1Н), 2.24 (1Н), 2.3 - 2.6 (2Н), 2.64 (ЗН),

2.73 (1Н), 3.13 (1Н), 3.53 (1Н), 4.22 (1Н), 5.16 (1Н), 5.36 (1Н), 6.22 (1Н), 7.46 (1Н) ppm.

Пример 1а

2-метилтиазол-4-карбалдехид

Към разтвор на 60 г етилов естер на 2-метилтиазол-4-карбонова киселина в 1070 мл метиленхлорид се накапва при -75°С под азот бавно 476 мл 1.2 моларен разтвор на DIBAH в толуен. Бърка се 2 часа. След това се накапва бавно 150 мл изопропанол последвано от 230 мл вода, охладителната баня се отстранява и енергично се бърка при 25° С 2 часа. Получената утайка се отфилтрува и се промива с етилацетат. филтратът се концентрира под вакуум и така получената утайка се пречиства чрез хроматография върху силикагел. С хексан/етер 1:1 се получава 35.6 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 2.8 (ЗН), 8.05 (1Н), 10.0 (1Н) ppm.

Пример 1Ь

Етилов естер на ДО-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-флуор-2-пропенова киселина

Към суспензия на 9.64 г натриев хидрид (60 % суспензия в минерално масло) в 120 мл диметоксиетан се прибавя при 0° С разтвор на 58.7 г триетилестер на фосфонофлуороцетна киселина в 120 мл диметоксиетан. Бърка се 40 минути и се накапва разтвор на 15.4 г от получения съгласно пример 1а алдехид в 120 мл диоксиетан и след това се бърка 2 часа при 24° под аргон. Прибавя се воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира три пъти с етилацетат, органичната фаза се промива с разреден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев

сулфат и се изпарява под вакуум. Сместа от Z- и Е- конфигурирани олефини се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел. С хексан/етилацетат 4:6 до 3:7 се получават освен 3.9 г смесена фракция още 7.5 г етилов естер на (2Е)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-флуоро-2пропионова киселина и 7.3 г от съединението от заглавието като безцветни масла.

'Н-ЯМР (CDCIa): δ = 1.36 (ЗН), 2.73 (ЗН), 4.33 (2Н), 7.20 (1Н), 7.67 (1Н) ppm.

Пример1с (22)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-флуоро-2-пропен-1-ол ® Към разтвор на 18.8 г на по-горе получения естер в 260 мл толуен се накапва при -70° С под азот 136 мл 1.2 моларен разтвор на DIBAH в толуен. След 1 час се накапва бавно 55 мл изопропанол и след това 68 мл вода и се бърка 2 часа енергично. Получената утайка се отфилтрува и добре се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан/0-70 % етилацетат се получават 13.4' г от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 2.69 (ЗН), 3.71 (1Н), 4.27 (2Н), 6.18 (1Н), 7.35 ф (1Н)ррт.

Пример1d (2И)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-флуор-2-пропенал

Към разтвор на 13.28 г на по-горе получения алкохол в 200 мл толуен на части се прибавя общо 53.3 г пиролузит и се бърка енергично под азот 4 часа. Пиролузитът се отфилтрува върху целит, добре се промива с етилацетат и филтратът се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан/0-30 % етилацетат се получават 9.93 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 2.77 (ЗН), 6.95 (1Н), 7.88 (1Н), 9.36 (1Н) ppm.

··9· * · *♦ •· ·· • · *· • · ·· ···· ·· • · • · • US ··

Пример 1е (38,42)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1-[(48,5Р)-4-метил-5-фенил-1,3 оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-флуор-4-пентен-1-он

Към 17.6 г безводен хромен(П)хлорид в 210 мл тетрахидрофуран под аргон се прибавя 766 мг литиев йодид. След това се прибавя разтвор на 9.8 г от по-горе получения алдехид и се накапват 18.8 г (4S,5R)-3(бромоацетил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он в 38 мл тетрахидрофуран. Бърка се 3 часа.Прибавя се 150 мл наситен разтвор на натриев хлорид, бърка се 30 минути и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира два пъти с етилацетат, събраните органични екстракти се

промиват веднаж с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан/0-60 % етилацетат се получават 11.22 г от съединението от заглавието заедно с 9.53 г смесена фракция и 1.8 г от съответното диастереомерно съединение от заглавието като светли масла.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.93 (ЗН), 2.71 (ЗН), 3.52 (1Н), 4.82 (1Н), 5.72 (1Н), 6.29 (1Н), 7.2 - 7.5 (6Н) ppm.

Пример 1f (38,4И)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1 -[(48,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-(трет.-бугил-диметилсилилокси)-4флуоро-4-пентен-1 -он

Към разтвор на 11.2 г от по-горе полученото съединение в 68 мл метиленхлорид се накапва при -70° С под азот 4.68 мл лугидин и се $ърка 5 минути. След това бавно се накапват 8.56 мл трет.бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат. След 1 час се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид и се оставя реакционната смес да се затопли до 25° С. Разрежда се с етер, помива се веднаж с вода и веднаж с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над • 9 натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан 1:1 етер се получават 9.3 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.15 (6Н), 0.90 (9Н), 0.93 (ЗН), 2.70 (ЗН), 3.27 (1Н), 3.57 (1Н), 4.77 1Н), 4.90 (1Н), 5.66 (1Н), 6.15 (1Н), 7.26 - 7.50 (6Н) ppm.

Пример1g

Етилов естер на (Зв,47)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бугилдиметилсилилокси)-4-флуоро-4-пентеновата киселина

Към разтвор на 15.5 г от по-горе полученото съединение в 70 мл етанол се прибавят 2.8 мл титанов(1\/)етилат и се кипи 4 часа на обратен

If ^w хладник под азот. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум и остатъкът се поема в 70 мл етилацетат, прибавя се вода и 20 минути се бърка. Титановият оксид се отфилтрува, промива се с етилацетат и филтратът се концентрира под вакуум. Към остатъка се прибавя хексан, кристалите се отфилтруват и се промиват два пъти с хексан. филтратът се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан/0-50 % етилацетат се получават 11.9 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.11 (8Н), 0.91 (ЗН), 1.26 (ЗН), 2.70 (2Н), 2.71 ф (ЗН), 4.15 (2Н), 4.74 (1Н), 6.12 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример1h (ЗБ,42)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-4-флуоро-4-пентен-1-ол

Към разтвор на 10.5 г от полученото в предишния етап съединение в 250 мл толуен се накапва под азот при -70° С бавно 58.6 мл 1.2 моларен разтвор на DIBAH в толуен и се бърка един час при -30° С. Бавно се накапва при -70° С 10 мл изопропанол, след това 22 мл вода и се бърка при 25° С енергично 2 часа. Утайката се отфилтрува, добре се промива с етилацетат и филтратът се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С ·· • · · • · :45:

·· · ···· • · ·· •· ·· • · ·· • 9 ·· ···· ·· ·· • · · · • · · ·

9999

99

96·· хексан/0-70 % етилацетат се получават 7.73 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

’Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.12 (ЗН), 0.16 (ЗН), 0.93 (9Н), 2.00 (2Н), 2.72 (ЗН), 3.77 (1Н), 3.86 (1Н), 4.53 (1Н), 6.13 (1Н), 7.36 (1Н) ppm.

Пример 1i (Зв,42)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-1-йодо-4-флуоро-4-пентен

Към разтвор на 7.31 г трифенилфосфин в 106 мл метиленхлорид се прибавя 1.90 г имидазол. Към този разтвор се прибавя 7.07 г йод, оставя се 10 минути да се бърка и се накапва след това разтвор на 7.7 г от погоре полученото съединение в 28 мл метиленхлорид и се бърка 30 минути. Отфилтрува се, промива се добре с етер и се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. С хексан/0-10 % етилацетат се получават 8.2 г от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.11 (ЗН), 0.16 (ЗН), 0.93 (9Н), 2.23 (2Н), 2.71 (ЗН), 3.24 (2Н), 4.36 (1Н), 6.12 (1Н), 7.36 (1Н) ppm.

Пример 1j (38,4И)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бугилдиметилсилилокси)-4-флуоро-4-пентен-трифенилфосфониев йодид

8.16 г от полученото в горния етап съединение се смесва с 5.33 г трифенилфосфин и се бърка под азот при 100° С 2 часа. След охлаждане твърдият остатък се стрива два пъти с етер и малко етилацетат, при което горният разтвор се отпипетирва. Остатъкът се разтваря в метанол и се концентрира във вакуум. Твърдата пяна отново се разтваря в малко метанол, прибавя се толуол и отново се концентрира под вакуум. Това се повтаря два пъти, след това остатъкът се разтваря във вакуум. Получават се 12.4 т от съединението от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 70 72° С.

Пример 2 • · · · ···· *46 ί • · ··· · · · · ··· · · ·· · · · · · ··· •· ·· ·· ·· · · ··· (4S ,7R,8S ,9S,13(E), 16в(2))-4,8-дихидрокси-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-

4-тиазолил)етенил)-1-окса-5Д7Д13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 1 се получава от фосфониева сол от пример 1j 41.5 мг от съединението от заглавието като бледожьлто масло.

'Н-ЯМР (CDCIj): δ = 0.99 (ЗН), 1.05 (ЗН), 0.8 - 1.4 (6Н), 1.16 (ЗН),

1.30 (ЗН), 1.5-1.7 (1Н), 1.76 (1Н), 2.00 (1Н), 2.18 (1Н), 2.43 (1Н), 2.56 (1Н), 2.63 (2Н), 2.70 (ЗН), 3.25 (1Н), 3.40 (2Н), 3.66 (1Н), 4.30 (1Н), 5.13 (1Н), 5.61 (1Н), 6.18 (1Н), 7.48 (1Н) ppm.

Пример 3 (1 R,3S(Z),7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -дихидрокси- 3-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16R)-7,11 -дихидрокси- 3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (В)

Към 15 мг от полученото в пример 1 съединение в 0.3 мл ацетонитрил се прибавя при 0° С под аргон 0.172 мл EDTA и 0.288 мл

1,1,1-трифлуорацетон последвано от смес на 35.0 мг оксон и 20.2 мг натриев хидроген карбонат. Бърка се 3.5 часа при 0° С, прибавя се 2 мл разтвор на натриев тиосулфат, бърка се 5 минути и се разрежда с 80 мл етилацетат. Органичната фаза се промива веднаж с полунаситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Така полученият остатък се пречиства чрез двукратна препаративна дебелослойна хроматография.,, С метиленхлорид/ етилацетат 2:8 (1.PDC), респективно метиленхлорид/ метанол 98:2 (2.PDC), се получават 2.5 мг от съединението от заглавието А като неполярна съставка и 6 мг от съединението от заглавието В като полярна съставка под формата на безцветни масла.

• · • * '' · · ·· · · · · ·· tt ·· ·· ·· ··♦ 'Н-ЯМР (MeOH-d₄) за A: δ = 0.99 (ЗН), 1.04 (ЗН), 0.8 -1.9 (11Н), 1.30 (ЗН), 1.41 (ЗН), 2.17 (2Н), 2.47 (1Н), 2.58 (1Н), 2.71 (ЗН), 3.01 (1Н), 3.2 - 3.4 (1Н), 3.78 (1Н), 4.33 (1Н), 4.8 - 5.0.(1 Н), 5.71 (1Н), 6.26 (1Н), 7.53 (1Н) ppm.

'Н-ЯМР (MeOH-d₄) за В δ = 0.99 (ЗН), 1.01 (ЗН), 0.9 -1.9 (6Н), 1.12 (ЗН), 1.30 (ЗН), 1.33 (ЗН), 1.95 - 2.10 (4Н), 2.18 (2Н), 2.41 <1Н), 2.48 (1Н), 2.70 (ЗН), 3.2 - 3.4 (1Н), 3.63 (1Н), 3.85 (1Н), 4.34 (1Н), 5.34 (1Н), 5.63 (1Н), 6.19 (1Н), 7.51 (1Н) ppm.

Пример 4 (1 R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-flHXHflpoKCH- 3-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S,16S)-7,11 -дихидрокси- 3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 3 от 38 мг от полученото в пример 2 съединение се получават 8.8 мг от съединените от заглавието А като неполярна съставка и 9.0 мг от съединението от заглавието В като полярна съставка под формата на безцветни масла.

¹Н-ЯМР (MeOH-d₄) за А: δ = 0.95 (ЗН), 1.00 (ЗН), 0.8 -1.65 (8Н), 1.14 • (ЗН), 1.28 (ЗН), 1.33 (ЗН), 1.91 (1Н), 2.18 (2Н), 2.54 (2Н), 2.68 (ЗН), 3.05 (1Н),

3.43 (1Н), 3.63 (1Н), 4.26 (1Н), 5.66 (1Н), 6.24 (1Н), 7.52 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (MeOH-d₄) за В δ = 0.95 (ЗН), 1.02 (ЗН), 0.8 -1.7 (8Н), 1.14 (ЗН), 1.29 (ЗН), 1.32 (ЗН), 1.77 (1Н), 2.09 (1Н), 2.23 (1Н), 2.5 - 2.65 (2Н), 2.69 (ЗН), 3.14 (1Н), 3.33 (1Н), 3.70 (1Н), 4.38 (1Н), 5.66 (1Н), 6.21 (1Н), 7.51 (1Н) ppm.

Пример 5 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-

4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Пример 5а • · · · ·· ·· · · ·· ·

2-метилтиазол-4-карбалдехид г етил-2-метилтиазол-4-карбоксилат се разтварят в 700 мл метиленхлорид, охлаждат се до -70° С и внимателно се прибавят 390 мл диизобутилапуминиев хидрид (1.2 молане разтвор в толуен). След 1 ч превръщането още не е пълно и отново се прибавят 40 мл диизобутилапуминиев хидрид и 15 минути се бърка. След това се накапват 215 мл вода и охладителната баня се отстранява. След 2 часа кристалната утайка се нучва, промива се с етилацетат и филтратът се концентрира под вакуум. Получават се 36.1 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 2.8 (ЗН), 8.05 (1Н), 10.00 (1Н) ppm.

Пример 5Ь

Етилов естер на (22)-3-(2-метилтиазол-4-ил-2-хлоро-2-пропенова киселина

Към суспензия на 9 г натриев хидрид (60 % суспензия в минерално масло) в 165 мл диметоксиетан се прибавя за 15 минути при 0° С под азот разтвор на 97 г триетил-2-хлоро-2-фосфоноацетат в 165 мл. Бърка се 45 минути при 24° С и се накапва разтвор на 31.8 г от полученото в пример 5а съединение в 165 мл диметоксиетан след което се бърка още 1 час. След прибавяне на воден разтвор на амониев хлорид се екстрахира 3 х с етилацетат, органичната фаза се промива с разреден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Сместа от Z- и Е- конфигурирани олефини се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел. С хексан/етилацетат 10 - 30 % и последващо прекристапизиране от хексан се получават 32* г от съединението от заглавието с т.т. 61 - 62° С.

'Н-ЯМР (CDCIs): δ = 1.37 (ЗН), 2.76 (ЗН), 4.33 (2Н), 8.13 (1Н), 8.18 (1Н) ppm.

Пример 5с (22)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-хлоро-2-пропен-1-ол • · · · · ”: · ί⁴? :

• · · · · · ·

Аналогично на пример 1с от 32 г от естера получен в пример 5Ь в толуен като разтворител се добиват 22.8 г от съединението от заглавието.

Пример 5d (27)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-2-хлоро-2-пропенал

Към 9.8 г от получения в пример 5с алкохол, разтворени в 500 мл метиленхлорид, се прибавя 26.14 мл триетиламин. След това се прибавя 16.14 г вО₃-пиридинов комплекс и се бърка 1 ч при 24°С. Прибавя се разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След концентриране под вакуум се получават 10.03 г от съединението от заглавието.

Пример 5е (Зв,47)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1 -[(4в,5П)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-хлоро-4-пентен-1-он Аналогично на пример 1е от 3.3 т на получения в пример 5d алдехид се добива 1.4 г от съединението от заглавието.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.95 (ЗН), 2.7 (ЗН), 3.38 (1Н), 3.45 - 3.55 (1Н),

3.56 (1Н), 4.8 (1Н), 4.89 (1Н), 5.7 (1Н), 7.18 (1Н), 7.28 - 7.48 (5Н), 7.83 (1Н) ppm.

Пример 5f (38,4И)-5-(2-метилтиазол-4-ил)-1 -[(48,5Н)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-(трет.-бутил-диметилсилилокси)-4хлоро-4-пентен-1 -он

Аналогично на пример 1f от 1.4 г от получения в пример 5е алкохол се получават 580 мг от съединението от заглавието.

* 'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.11 (ЗН), 0.15 (ЗН), 0.9 (9Н), 0.85 - 0.95 (ЗН),

2.7 (ЗН), 3.26 (1Н), 3.58 (1Н), 4.77 (1Н), 4.99 (1Н), 5.64 (1Н), 7.05 (1Н), 7.25 -

7.46 (5Н), 7.83 (1Н) ppm.

Пример 5д

Етилов естер на (38,42)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилί· • · • · • · · · · · · ·· ··· • , , · , , ,· ·5Ο* • · · · · ♦ ·· · · • · ·· ·· ·· ·· · · · диметилсилилокси)-4-хлоро-4-пентеновата киселина Аналогично на пример 1д се получава от 12.5 г от силиловият естер от пример 5f 9.1 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.09 (ЗН), 0.1 (ЗН), 0.9 (9Н), 1.26 (ЗН), 2.68 -

2.78 (2Н), 2.72 (ЗН), 4.15 (2Н), 4.82 (1Н), 7.04 (1Н), 7.8 (1Н) ppm.

Пример 5h (Зв,42)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-4-хлоро-4-пентен-1-ол

Аналогично на пример 1h се получават от 9.1 г от етиловия естер ф получен в пример 5д 7.5 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.09 (ЗН), 0.14 (ЗН), 0.94 (9Н), 1.92 - 2.12 (ЗН),

2.72 (ЗН), 3.68 - 3.88 (2Н), 4.58 (1Н), 7.04 (1Н), 7.81 (1Н) ppm.

Пример 5 i (38,4И)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-1-йодо-4-хлоро-4-пентен Аналогично на пример 1 i от 1.7 г от получения в пример 5h алкохол се получава 2.02 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.08 (ЗН), 0.14 (ЗН), 0.92 (9Н), 2.1 - 2.33 (2Н),

2.72 (ЗН), 3.2 (2Н), 4.45 (1Н), 7.03 (1Н), 7.82 (1Н) ppm.

• Пример 5j (38,4И)-5-(2-метилтиазол-4-ил)- 3-(трет.-бутилдиметилсилилокси)-4-хлоро-4-пентен-трифенилфосфониев йодид Аналогично на пример 1j от 9.6 г от получения в пример 5 i йодид се получават 14.8 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.1 (ЗН), 0.18 (ЗН), 0.9 (9Н), 2.07 (2Н), 2.69 (ЗН),

3.47 - 3.63 (1Н), 3.68 - 3.85 (1Н), 4.99 (1Н), 7.21 (1Н), 7.67 - 7.87 (16Н) ppm.

Пример 5 k (2S ,6E/Z,9S, 10Z)-10-хлоро-9-[[диметил(1,1 диметилетил)силил]окси]-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенол-тетрахидропиран-2-ил-етер • · ·

Към разтвор на 8 г от получената в пример 5j фосфониева сол в 22 мл тетрахидрофуран при 0° С под азот се накапват внимателно 6.94 мл бутиллитий (1.6 моларен разтвор в хексан) и 20 минути се бърка (тъмночервен разтвор). След това се накапват 1.69 г (6в)-6-метил-7(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил(окси)-хептан-2-он, разтворени в 11 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 30 минути и след това се прибавят 11 мл наситен разтвор на амониев хлорид. След нови 5 минути реакционната смес се разрежда с етилацетат, 1 х се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етер 050 % се получават 4.8 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.05 - 0.1 (6Н), 0.85 - 0.95 (12Н), 1.0 - 2.52 (14Н),

1.6 (ЗН), 2.7 (ЗН), 3.07 - 3.27 (1Н), 3.42 - 3.54 (ЗН), 3.86 (1Н), 4.26 (1Н), 4.56 (1Н), 5.12 (1Н), 6.97 (1Н), 7.81 (1Н) ppm.

Пример 5I (2S.6E/Z.9S, 10Z)-10-хлоро-9- [[диметил (1,1 диметилетил)силил]окси]-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенол

Към разтвор на 2.9 г от получения в пример 5к олефин в 40 мл етанол се прибавят 134.38 мг пиридин-р-толуенсулфонат и 6 часа се бърка при 55° С под азот. След това се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 0-30 % се получават 1.73 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.05 - 0.1 (6Н), 0.92 (9Н), 1.02/1.09 (ЗН), 1.59/1.61 (ЗН), 1.15 -1.8 (4Н), 1.93 - 2.08 (2Н), 2.23 - 2.52 (ЗН), 2.72 (ЗН>, 4.27 (1Н), 5.15 (1Н), 6.95/6.98 (1Н), 7.81 (1Н), 9.54/9.6 (1Н) ppm.

Пример 5т (2S.6E/Z.9S, 10Z)-10-хлоро-9-[[диметил(1,1 диметилетил)силил]окси]-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенал

Към разтвор на 1.5 г от алкохола получен съгласно пример 5I в

32.7 мл метиленхлорид и 11 мл диметилсулфоксид се прибавя при стайна температура под азот 2.28 мл триетиламин. След това към реакционната смес се прибавя 1.042 г вО₃-пиридинов комплекс и се бърка 35 минути. След прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид се бърка 5 минути, разрежда се с етер, промива се с полунаситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 216 мг от съединението от заглавието.

Пример 5п (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-1,3,15-трис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-4,4,6,8,12пентаметил-хептадека-12,16-диен-7-ол

Към 3.3 мл бутиллитий (1.6 моларен разтвор в хексан) охладен до 0° С се прибавя внимателно разтвор от 535 мг диизопропиламин в 12 мл тетрахидрофуран. След това реакционната смес се охлажда до -70° С към нея се накапва 1.78 г (3в)-1,3-бис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-4,4-диметил-хептан-5-он в 12 мл тетрахидрофуран. При тази температура се бърка 1 час. След това се накапва разтвор на 1.34 г от получения в пример 5 m алдехид в 9.7 мл тетрахидрофуран и още веднаж се бърка 1.5 часа. Следва прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етер, 2 х се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 25 % се получават 2.52 *г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.0 - 0.1 (18Н), 0.77/0.81 (ЗН), 0.7 -1.8 (8Н), 0.85 - 0.9 (27Н), 1.0 (ЗН), 1.07 (ЗН), 1.21 (ЗН), 1.58 (ЗН), 1.9 - 2.04 (2Н), 2.34 - 2.47 (2Н), 2.71 (ЗН), 3.28 (2Н), 3.53 - 3.7 (2Н), 3.88 (1Н), 4.18 - 4.28 (1Н), 5.11 (1Н), 6.92 (1Н), 7.79 (1Н) ppm.

·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · * ·♦ · · ··· ι : . : ·.**. · J53S ι ·· ·· ·· ·· ·· ···

Пример 5o (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S,16Z)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5okco-1 ,3,7,15-тетракис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-

4.4.6.8.12- пентаметил-хептадека-12,16-диен

Към разтвор на 1.52 г от получения в пример 5п алкохол, разтворен в 21.3 мл метиленхлорид, се накапват при 0° С под азот 722 мкл лутидин. След 5 минути се прибавят 813 мкл трет.бутилдиметилсилилтрифлат към реакционната смес и се бърка 1.5 часа. След това се разрежда с етер, промива се 1 х с 1 N солна киселина, 2 х с наситен разтвор на натриев хлорид и органичната фаза де суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 0-20 % се получават 221 мг от съединението от заглавието.

Пример 5р (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-

4.4.6.8.12- пентаметил-хептадека-12,16-диен-1 -ол

Към разтвор на 1.9 г от получения в пример 5о силилов етер в 15 мл метиленхлорид и 15 мл метанол се прибавя при 0° С под азот 453.45 мг камфор-10-сулфонова киселина и се бърка 2 часа. Следва прибавяне на триетиламин и след 5 минути реакционната смес се излива върху наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, разрежда се с метиленхлорид, органичната фаза се промива 1 х с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.41 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.02 - 0.13 (18Н), 0.85 - 0.96 (ЗН), 1.08 (ЗН), 1.23 (ЗН), 1.6 (ЗН), 1.0 - 2.1 (10Н), 2.32 - 2.52 (2Н), 2.72 (ЗН), 3.13 (1Н), 3.65 (2Н),

3.8 (1Н), 4.08 (1Н), 4.21 - 4.3 (1Н), 5.13 (1Н), 6.98 (1Н), 7.8 (1Н) ppm.

Пример 5q (38,6Н₁78,88,12Е^,158,1бг)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5• ·

99 99 9 • · · · · 44 4 4 444

оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-

4.4.6.8.12- пентаметил-хептадека-12,16-диенал

Към разтвор на 1.4 г от получения в пример 5р алкохол в 19 мл метиленхлорид и 4.5 мл диметилсулфоксид при стайна температура се прибавя под азот 1.14 мл триетиламин. След това към реакционната смес се прибавя 520 мг вО₃-пиридинов комплекс и се бърка 2 часа. След прибавянето на наситен разтвор на амониев хлорид се бърка 5 минути, разрежда се с етер, 2 х се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Получават се 1.44 г от съединението от заглавието.

Пример 5г (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5I _ч оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-

4.4.6.8.12- пентаметил-хептадека-12,16-диенова киселина

Към разтвор от 1.44 г на получения в пример 5q алдехид в 35 мл ацетон при -30°С под азот се прибавя реактива на Jones. След 45 минути към реакционната смес се прибавя 1.3 мл изопропанол, бърка се 10 минути, разрежда се с етер, промива се 3 х с полунаситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се q концентрират под вакуум. След пречистване на суровия продукт чрез препаративна тънкослойна хроматография с хексан/етер 50 % (3 х елуиране) се получават 202 мг от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.03 - 0.16 (18Н), 0.88 - 0.94 (ЗОН), 1.09 (ЗН), ί 1.15 (ЗН), 1.18 (ЗН), 1.7 (ЗН), 1.0 - 2.44 (12Н), 2.7 (ЗН), 3.15 (1Н), 3.72 (1Н), ! 4.32 (1Н), 4.42 (1Н), 5.19 (1Н), 7.25 (1Н), 7.87 (1Н) ppm.

’ Пример 5s (3S,6R,7S,8S,12E/Z, 15S,16Z)-16-хлоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-3,7-бис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-15-хидрокси4,4,6,8,12-пентаметил-хептадека-12,16-диенова киселина • « · · · · · · · · ·· ·· ·· 99 99 ···

Към разтвор на 22 мг от карбоновата киселина получена в пример 5г в 4.3 мл тетрахидрофуран се прибавя при стайна температура под азот

433.7 мг тетрабутиламониев флуорид и се бърка 1.5 часа. След това се разрежда с етилацетат, промива се 1 х с 0.5 N солна киселина, 2 х с полунаситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След колонно хроматографиране с хексан/етилацетат 50 % се получават 43 мг от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.03 - 0.17 (12Н), 0.83 - 0.98 (21Н), 1.08 (ЗН),

1.18 (6Н), 1.1 - 2.6 (12Н), 1.73 (ЗН), 1.95 (2Н), 2.22 (2Н), 2.71 (ЗН), 3.16 (1Н), 3.77 (1Н), 4.33 (1Н), 4.42 (1Н), 5.2 (1Н), 7.29 (1Н), 7.85 (1Н) ppm.

Пример 5t (A) (4S,7R,8S,9S,13(E),16в(2)-4,8-бис[[диметил(1,1- диметилетил)силил]окси]-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил- циклохексадек-13ен-2,6-дион (B) (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z)-4,8-6nc[[flHMeTnn(1,1- диметилетил)силил]окси]-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,1 З-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион

Към разтвор на 180 мг от получен в пример 5s алкохол в 3.4 мл тетрахидрофуран при 0° С се прибавят под азот 72.7 мкл триетиламин. След това се прибавят 48.2 мкл 2,4,6-трихлоробензоилхлорид и се бърка 1 час. Тази суспензия в продължение на 3 часа с дозираща помпа се накапва към разтвор на 289.91 мг 4-М,1\1-диметиламинопиридин в 2§.4 мл толуен и се бърка 1 час. Реакционната смес се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 20 % и последващо пречистване чрез препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол 0.5 % се получават 32 мг (Е-съединение) от съединението от заглавието А и 81 мг (Z-съединение) от съединението от заглавието В.

(В) ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = Q.02 - 0.15 (12Н), 0.85 (9Н), 0.97 (9Н), 0.9 -

2.95 (11Н), 1.0 (ЗН), 1.1 (ЗН), 1.15 (ЗН), 1.27 (ЗН), 1.57 (ЗН), 2.71 (ЗН), 3.04 (1Н), 3.9 (1Н), 4.03 (1Н), 5.13 (1Н), 5.19 (1Н), 7.06 (1 h), 7.83 (1Н) ppm.

Пример 5 (4S,7R,8S,9S, 13(Z), 16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-

Към разтвор на 80 мг от полученото в пример 5t съединение в 314 мкл метиленхлорид се прибавя при -20° С под азот 702 мкл от 20 % разтвор на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид и се бърка 5.5 часа при 0° С. След това реакционната смес се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 50 % се получават 43.8 мг от съединението от заглавието.

’Н-ЯМР (DMSO-d₆,100° С): δ = 0.94 (ЗН), 0.82 - 3.3 (14 Н), 1.11 (ЗН),

1.23 (6Н), 1.67 (ЗН), 2.64 (ЗН), 3.58 (1Н), 4.27 (1Н), 5.16 (1Н), 5.39 (1Н), 7.06 (1Н), 7.77 (1Н) ppm.

Пример 6 > (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8-flHXHflpoKcn-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-

Към разтвор на 45 мг от полученото в пример 5t съединение А в 177 мкл метиленхлорид се прибавя при -20° С под азот 395 мкл от 20 % разтвор на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид и се бърка 5.5 часа при 0° С. След това реакционната смес се концентрира под вакуум. След колонна хроматография с хексан/етилацетат 50 % се получават 27 мг от съединението от заглавието.

··

♦ · 'Н-ЯМР (DMSO-d₆, 100° C): δ = 0.8 - 2.7 (13H), 0.91 (ЗН), 1.11 (ЗН),

1.12 (6Н), 1.6 (ЗН), 2.65 (ЗН), 3.25 (1Н), 3.54 (1Н), 4.46 (1Н), 5.18 (1Н), 5.44 (1Н), 7.05 (1Н), 7.83 (1Н) ppm. .

Пример 7 (A) (1 S ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (B) (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион

Към разтвор на 14 мг от полученото в пример 5 епотилон-Dпроизводно в 0.3 мл ацетонитрил се прибавя при 0° С под азот 154.8 мкг динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина и 324.73 мкг

1,1,1-трифлуорацетон. След това се прибавят 34.65 мкг оксон и 17.74 мкг натриев хидроген карбонат и се бърка 4 часа. Прибавят се 2 мл разтвор на натриев сулфат, разрежда се с 100 мл етилацетат и се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След пречистване на суровия продукт чрез препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол 20 % се получава 3.8 мг (полярно) А и 2.5 мг (неполярно) В съединение от заглавието.

¹Н-ЯМР (MeOH-d₄) за А: δ = 0.8- 2.6 (9Н), 1.03 (ЗН), 1.2 (ЗН), 1.29 (6Н), 1.33 (ЗН), 2.7 (ЗН), 2.93 (1Н), 3.67 (1Н), 4.23 (1Н), 5.63 (1Н), 7.12 (1Н),

7.44 (1Н) ppm.

Пример 8 * (A) (1S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (B) (1 R,3S(Z),7S, 10R, 11 S,12S,16R)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17- • ft ft ♦ · · · ft · ft • ft ·< ♦· ·· ·· ··· диоксабицикпо[14.1,0]хептадекан-5,9-дион

Към разтвор на 14 мг от полученото в пример 6 епотилон-Dпроизводно в 0.3 мл ацетонитрил се прибавя при 0° С под азот 154.8 мкг динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина и 324.73 мкг

1,1,1-трифлуорацетон. След това се прибавят 34.65 мкг оксон и 17.74 мкг натриев хидроген карбонат и се бърка 4 часа. Прибавя се 2 мл разтвор на натриев сулфат, разрежда се с 100 мл етилацетат и се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След пречистване на суровия продукт чрез препаративна тънкослойна хроматография с метиленхлорид/метанол 20 % се получава 6.8 мг (полярно) А и 3.4 мг (неполярно) В съединение от заглавието.

Пример 9 (4S,7R,8S,9S, 13(Z), 16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-

4-тиазолил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 5 от 431 мг (0.585 ммола) на полученото в пример 9j съединение се добиват 235 мг от съединението от заглавието А.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 1.00 (ЗН), 1.27 (ЗН), 1.66 (ЗН), 2.70 (ЗН), 2.75 3.04 (ЗН), 3.43 (1К), 3.68 (1Н), 4.42 (1Н), 5.13 (1Н), 5.37 - 5.46 (1Н), 6.15 -

6.29 (1Н), 7.36 (1Н) ppm.

Пример 9а (23,6Е/2,9В,102)-9-[[диметил(1₎1-диметилетил)силил]окси]-10флуоро-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенолтетрахидропиран-2-ил-етер „

Аналогично на пример 5к от 2.47 г (10.8 ммола) 6(в)-6-метил-7(тетрахидро-2Н-пиран-2-ил)окси)хептан-2-он (за получаването му виж: DE 1 975 200.3) и 11.4 т (16.2 ммола) от описаното в пример 1j съединение се получават 3.52 г от съединението от заглавието.

·· ·* ·· ···♦ · • · · · · · · · · ♦·· • · · · · · ·· ·<ο·· • · ··· · · · · · ·· • · ········ ·· 9· ·· ·· ··♦·· ¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.08 (6Η), 0.85 - 0.95 (12Η), 0.60 + 0.69 (ЗН),

2.37 - 2.50 (2Η), 2.70 (ЗН), 3.10 - 3.30 (1Н), 3.45 - 3.65 (2Н), 3.82 - 3.92 (1Н),

4.13 - 4.26 (1Н), 4.57 (1Н), 6.14 (1Н), 5.98 - 6.12 (1Н), 7.33 (1Н) ppm.

Пример 9Ь (2S,6E/Z,9S, 10Z)-9-[[flHMeiwi(1,1 -диметилетил)силил]окси]-10флуоро-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенол

От 3.52 г (6.70 ммола) на полученото в пример 9а съединение аналогично на пример 5I се добиват 2.81 г от съединението от заглавието.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.09 (6Н), 0.87 (ЗН), 0.91 (9Н), 1.58 + 1.69 (ЗН), _ 1.95 - 2.05 (2Н), 2.35 - 2.52 (2Н), 2.70 (ЗН), 3.38 - 3.55 (2Н), 4.32 (1Н), 5.14 (1Н), 5.95 - 6.12 (1Н), 7.34 (1Н) ppm.

Пример 9с (2S,6E/Z,9S,10Ζ)-9-[[ΛΠΜβτκπ(1,1 -диметилетил)силил]окси]-10флуоро-11 -(2-метил-4-тиазолил)-2,6-диметилундека-6,10-диенал

От 2.81 г (6.37 ммола) от описаното в пример 9Ь съединение, аналогично на пример 5т се получават 2.80 г от съединението от заглавието.

ЧЯМР (CDCI3): δ = 0.08 (6Н), 0.90 (9Н), 1.03 -1.10 (ЗН), 1.58 + 1.67 (ЗН), 1.86 (1Н), 1.95 - 2.11 (2Н), 2.24 - 2.51 (ЗН), 2.70 (ЗН), 3.75 (1Н), 4.15 • 4.27 (1Н), 5.18 (1Н), 5.97 - 6.14 (1Н), 7.34 (1Н), 9.55 + 9.59 (1Н) ppm.

Пример 9d (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S,16Z)-16-флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)-1,3,15-трис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-хептадека-12,16-диен-7-ол

От 2.77 г (6.68 ммола) (S)-1-(1,3-бис[[диметиЛ(1,1 диметилетил)силил]оксипропил]циклобутил)-пропан-1 -он (за получаването му виж: DE 1 975 200.3) и 1.65 г (3.75 ммола) от описаното в пример 9с съединение се получават аналогично на пример 5п 2.18 г от съединението от заглавието.

···· • · ·· • ··· • · · ·· · ·· ····

• ·· ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.04 (6Н), 0.08 (6Н), 0.15 (ЗН), 0.17 (ЗН), 0.79 (ЗН), 0.86 - 0.97 (27Н), 1.03 (ЗН), 1.25 -1.41 (2Н), 1.59 + 1.68 (ЗН), 1.69 -1.87 (4Н), 1.90 - 2.09 (2Н), 2.23 - 2.50 J4H), 2.70 (ЗН), 3.20 - 3.36 (2Н), 3.58 (2Н), 4.08 - 4.25 (2Н), 5.14 (1Н), 5.98 - 6.13 (1Н), 7.33 (1Н) ppm.

Пример 9е (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)-16-флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-1,3,7,15-тетракис[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-

6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)хептадека-12,16-диен

От 2.18 г (2.55 ммола) от полученото съгласно пример 9d съединение аналогично на пример 5о се получават 2.47 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.00 - 0.20 (24Н), 0.85 - 1.00 (39Н), 1.06 (ЗН),

1.48 + 1.67 (ЗН), 2.20 - 2.47 (4Н), 2.72 (ЗН), 3.08 (1Н), 3.59 (2Н), 3.78 (1Н), 4.10 (1Н), 4.14 - 4.25 (1Н), 5.15 (1Н), 6.00 - 6.13 (1Н), 7.35 (1Н) ppm.

Пример 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z, 15S, 16Z)-16-флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1 диметилетил)силил]окси]хептадека-12,16-диен-1 -ол

От 2.47 г (2.55 ммола) от съединението получено съгласно пример 9е се получават аналогично на пример 5р 1.626 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.03 - 0.13 (12Н), 0.04 - 0.20 (6Н), 0.86 - 1.03 (ЗОН), 1.08 (ЗН), 1.59 + 1.68 (ЗН), 1.70 - 2.50 (10Н), 2.72 (ЗН), 3.12 (1Н), 3.64 (2Н), 3.81 (1Н), 4.08 (1Н), 4.13 - 4.27 (1Н), 5.15 (1Н), 6.00 - 6.17 (1Н), 7.35 (1Н)ррт. *

Пример 9д (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15S, 16Z)-16-флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]хептадека-12,16-диенал

♦ · ·· • · · · * ♦ · ·	·· ·· • · · · • · ··	*· • · :6i:	* • · •
• · ·	• · · ·	• ·	•
··	♦ · ··	··	♦ ··

От 1.626 г (1.91 ммола) от полученото съгласно пример 9f съединение се получават аналогично на пример 5q 1.628 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.02 - 0.12 (15Н), 0.18 (ЗН), 0.85 - 1.00 (ЗОН), 1.05 -1.10 (ЗН), 1.59 + 1.68 (ЗН), 1.70 - 2.55 (10Н), 2.71 (ЗН), 3.75 (1Н), 4.12 4.25 (1Н), 4.53 (1Н), 5.17 (1Н), 6.00 - 6.15 (1Н), 7.33 (1Н), 9.75 (1Н) ppm.

Пример 9h (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)-16-флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]хептадека-12,16-диенова киселина

От 1.628 г (1.91 ммола) от полученото съгласно пример 9д съединение се получават аналогично на пример 5г 1.161 г от съединението от заглавието, 'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.02 - 0.15 (15Н), 0.19 (ЗН), 0.84 - 1.00 (ЗОН), 1.10 -1.07 (ЗН), 1.56 + 1.69 (ЗН), 2.10-2.55 (10Н), 2.70 (ЗН), 2.97 - 3.14 (1Н),

3.78 (1Н), 3.84 (1Н), 4.09 - 4.27 (2Н), 4.41 + 4.48 (1Н), 5.10-5.23 (1Н), 6.10 +

6.31 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 9 i (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-3,7-6Hc[[flHMeTHn(1,1диметилетил)силил]окси]-16-флуоро-15-хидрокси-17-(2-метил-4тиазолил)-5-оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен)хептадека12,16-диенова киселина

От 1.161 г (1.34 ммола) от описаното под пример 9h съединение аналогично на пример 5s се получават 1.01 г от съединението от заглавието. * ’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.01 -0.15 (9Н), 0.17 (ЗН), 0.83 -1.01 (21Н), 1.07 -1.15 (ЗН), 1.61 + 1.73 (ЗН), 2.07 - 2.60 (10Н), 2.71 (ЗН), 2.92 - 3.11 (2Н), 2.85 (1Н), 3.80 (1Н), 4.18 - 4.30 (1Н), 4.40 + 4.48 (1Н), 5.11 - 5.22 (1Н), 6.19 + 6.37 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 9j (4S,7R,8S,9S,13Z,1680-4,8-бис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил-5-окса-7,9,13триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклохекса-дек-13-ен-2,6-дион (А) и (4S, 7R.8S.9S, 13Е, 1б8(2)-4,8-бис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил-5-окса-7,9,13триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклохекса-дек-13-ен-2,6-дион (В)

От 1.01 г (1.34 ммола) от описаното под пример 9 i съединение аналогично на пример 5t се получават 434 мг от съединението от заглавието А и 395 мг от съединението от заглавието В.

'Н-ЯМР (CDCI3) за А: δ = - 0.07 (ЗН), 0.07 - 0.20 (9Н), 0.80 (9Н), 0.93 (9Н), 0.98 (ЗН), 1.22 (ЗН), 1.68 (ЗН), 1.80 - 1.90 (1Н), 2.00 - 2.10 (1Н), 2.20 -

2.50 (4Н), 2.60 - 2.68 (4Н), 2.72 (ЗН), 2.76 - 3.00 (2Н), 3.92 (1Н), 4.41 (1Н), 5.08 - 5.12 (2Н), 6.08 - 6.22 (1Н), 7.38 (1Н) ppm.

'Н-ЯМР (CDCIg) за В: δ = 0.02 (ЗН), 0.07 (ЗН), 0.11 (ЗН), 0.14 (ЗН), 0.90 (9Н), 0.93 (9Н), 1.02 (ЗН), 1.25 (ЗН), 1.51 (ЗН), 1.70 - 2.15 (8Н), 2.30 2.60 (4Н), 2.72 (ЗН), 2.77 - 2.93 (2Н), 4.19 (1Н), 4.59 (1Н), 5.10 (1Н), 5.42 (1Н), 6.09 - 6.23 (1Н), 7.36 (1Н) ppm.

Пример 10 (A) (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-flHXHflpOKCH-3-((1^yopo)-2- (2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,1 б-триметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион и (B) (1 R,3S(Z),7S,10R.11S, 12S, 16S)- 7,11 -дихидрокси-3-((1 -флуоро)-2(2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион

От 50 мг (0.098 ммола) от полученото в пример 9 съединение аналогично на пример 7 се получават 31 мг от съединението от заглавието А и 7 мг от съединението от заглавието В.

’Н-ЯМР (CDCI₃) за А: δ = 0.99 (ЗН), 1.25 (ЗН), 1.28 (ЗН), 2.71 (ЗН),

2.81 (1Н), 3.02 - 3.12 (1Н), 3.62 - 3.77 (2Н), 4.40 (1Н), 5.56 - 5.68 (1Н), 6.17 -

6.81 (1Н), 7.37(1 Н) ppm.

• · 4 4 · • •44 4 • · 4 4 · 4 4

4 4 4

44

··

'Н-ЯМР (CDCy за В: δ = 0.92 (ЗН), 1.20 (ЗН), 1.38 (ЗН), 2.75 (ЗН),

3.00 (1Н), 3.11 (1Н), 3.86 (1Н), 4.42 (1Н), 5.29 (1Н), 6.26 - 6.39 (1Н), 7.41 (1Н) ppm.

Пример 11 (4S.7R.8S ,9S, 13(Z),16в(2)-4,8-дихидрокси-16-((1 -флуоро-2(2-метил4-тиазолил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион

От 395 мг (0.54 ммола) от описаното под пример 9j съединение аналогично на пример 5t се получават 200 мг от съединението от заглавието.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 1.00 (ЗН), 1.25 (ЗН), 1.54 (ЗН), 2.69 (1Н), 2.97 3.08 (1Н), 3.63 (1Н), 4.44 (1Н), 5.09 (1Н), 5.54 - 5.63 (1Н), 6.11 - 6.25 (1Н),

7.38 (1Н) ppm.

Пример 12 (A) (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-3-((1 -флуоро)-2- (2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8₍8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион и (B) (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16R)-7,11 -дихидрокси-3-((1 -флуоро)-2(2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион

От 100 мг (0.197 ммола) от полученото в пример 11 съединение аналогично на пример 7 се добиват 41 мг от съединението от заглавието А и 36 мг от съединението от заглавието В.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) за А: δ = 0.93 (ЗН), 1.19 (ЗН), 1.22 (ЗН), 2.70 (ЗН),

2.88 (1Н), 3.11 (1Н), 3.19 (1Н), 3.65 (1Н), 3.72 (1Н), 4.45 (1Н), 5.61 - 5.72*(1 Н),

6.12-6.26 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) за В: δ = 0.98 (ЗН), 1.22 - 1.27 (6Н), 2.72 (ЗН), 2.93 (1Н), 3.07 - 3.17 (1Н), 3.30 (1Н), 3.67 (1Н), 3.85 (1Н), 4.40 (1Н), 5.68 - 5.77 (1Н), 6.22 - 6.36 (1Н), 7.41 (1Н) ppm.

Пример 13 (4S,7R,8S,9S₁13(Z),168(2))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7-етил-16(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион

От 400 мг (0.534 ммола) от описаното под пример 13д съединение аналогично на пример 5 се получават 181 мг от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.94 (ЗН), 0.01 (ЗН), 1.69 (ЗН), 2.68 - 2.82 (1Н), 2.71 (ЗН), 2.96 (1Н), 3.38 (1Н), 3.68 (1Н), 4.42 (1Н), 5.10 (1Н), 5.42 (1Н), 6.13 6.27 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 13а ® (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15S, 16Z)-8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)-1,3,15- трис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-хептадека-12,16-диен-7-ол От 2.975 г (6.937 ммола) (8)-1-(1,3-бис[[диметил(1,1диметилетил)силил]оксипропил]циклобутил)-пропан-1 -он (за получаването му виж: DE1 975 200.3) и 1.695 г (3.854 ммола) от описаното в пример 9с съединение се получават аналогично на пример 5п 2.042 г от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.01-0.20 (18Н), 0.84 - 1.00 (ЗЗН), 1.60 + 1.69 ф (ЗН), 2.69 (ЗН), 3.11 (1Н), 3.22 (1Н), 3.40 (1Н), 3.62 (2Н), 4.06 - 4.25 (2Н), 5.97 - 6.12 (1Н), 7.34 (1Н) ppm.

Пример 13b (3S ,6R, 7S.8S, 12E/Z,15S,16Z)- 8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-1,3,7,15-тетракис[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-4,4-(1,3-триметилен)хептадека-12,16*диен От 2.042 г (2.351 ммола) от описаното под пример 13а съединение аналогично на пример 5о се получават 2.311 г от съединението от заглавието.

·· ·· ·· 99 999 • · · · ···· ·· ·· ···· ···· · £& · • «····« · · 9 9 9 Ο·>9

9 9 9999 999

99 99 99 ····· ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.00 - 0.20 (24H), 0.80 - 0.99 (42H), 1.60 + 1.68 (ЗН), 2.70 (ЗН), 3.02 (1Н), 3.60 (2Н), 3.86 (1Н), 4.04 - 4.25 (2Н), 5.97 - 6.13 (1Н), 7.32 (1Н) ppm.

Пример13с (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)- 8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен))-3,7,15-трис- . [[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]- хептадека-12,16-диен-1-ол От 2.311 г (2.351 ммола) от описаното под пример 13Ь съединение аналогично на пример 5р се получават 1.593 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.02 - 0.19 (18Н), 0.80 - 0.99 (ЗЗН), 1.57 + 1.67 (ЗН), 2.70 (ЗН), 3.04 (1Н), 3.60 - 3.71 (2Н), 3.87 (1Н), 4.04 - 4.25 (2Н), 5.13 (1Н), 5.95 - 6.11 (1Н), 7.33 (1Н) ppm.

Пример 13d (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Z)- 8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен))-3,7,15-трис[[диметил (1,1 -диметилетил)силил]окси]-хептадека-12,16-диенал

От 1.593 г (1.834 ммола) от описаното под пример 13с съединение аналогично на пример 5q се получават 1.589 г от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCIa): δ = 0.04 - 0.20 (18Н), 0.82 - 1.00 (ЗЗН), 1.58 (ЗН) +

1.68 (ЗН), 2.71 (ЗН), 3.04 (1Н), 3.86 (1Н), 4.19 (1Н), 4.55 (1Н), 5.17 (1Н), 5.98 -

6.12 (1Н), 7.33 (1Н), 9.79 (1Н) ppm.

Пример13е (3S,6R,7S,8S,12Z, 15S, 16Z)- 8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен))-3,7,15-трис[[диметил(1,1 -диметилетил)силип]окси]-хептадека-12,16-диенова киселина (А) и (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)- 8,12-диметил-6-етил-16флуоро-17-(2-метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен))3,7,15-трис-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-хептадека-

··	·· ··	·♦ ··
• ·	• · · ·	• · · · ·
• ·	а · · ·	·« · ·
• ·	··· · · ·	• а · · ·
• ·	• · ·	• · · ·
*·	·· ··	·· 86

12,16-диенова киселина (В)

От 1.589 г (1.834 ммола) от полученото в пример 13d съединение аналогично на пример 5г се получават 664 мг от съединението от заглавието А и 566 мг от съединението от заглавието В.

* 'Н-ЯМР (CDCIs) за А: δ = 0.00 (ЗН), 0.07 - 0.09 (9Н), 0.12 (ЗН), 0.19 (ЗН), 0.86 - 1.03 (ЗЗН), 1.70 (ЗН), 2.70 (ЗН), 2.90 (1Н), 3.73 (1Н), 4.21 (1Н),

4.48 (1Н), 5.21 (1Н), 6.38 - 6.52 (1Н), 7.38 (1Н) ppm.

'Н-ЯМР (CDCI3) за В: δ = 0.00 (ЗН), 0.05 (ЗН), 0.07 (ЗН), 0.09 (ЗН), 0.15 (ЗН), 0.20 (ЗН), 0.84 - 0.99 (ЗЗН), 1.56 (ЗН), 2.69 (ЗН), 2.98 (1Н), 3.87 • (1Н), 4.40 (1Н), 5.12 (1Н), 6.07 - 6.22 (1Н), 7.38 (1Н) ppm.

Пример 13f (3S ,6R,7S ,8S, 12Z.15S, 162)-3,7-бис[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-15-хидрокси-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)хептадека-12,16диенова киселина

От 663 мг (0.752 ммола) от описаното под пример 13е съединение А аналогично на пример 5s се получават 578 мг от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.03 (ЗН), 0.06 (ЗН), 0.09 (ЗН), 0.17 (ЗН), 0.85 ® 1.00 (24Н), 1.75 (ЗН), 2.71 (ЗН), 2.89 (1Н), 3.78 (1Н), 4.25 (1Н), 4.49 (1Н), 5.21 (1Н), 6.43 - 6.57 (1Н), 7.39 (1Н) ppm.

Пример13д (4S,7R,8S,9S,13(Z) ,16в(г)-4,8-бис[[диметил (1,1 -диметилетил)силил]окси]-9,13-диметил-7-етил-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4тиазолил)-етенил)-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13ен-2,6-дион

От 578 мг (0.752 ммола) от описаното под пример 13f съединение аналогично на пример 5t се получават 400 мг от съединението от заглавието.

• ft· ft ft ftft ft ft ft· • « ft··ft ft ft· • ft ft· • ft ·· ft ft ft ft ft ft ft· ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ftft •ft ft ft ft ft ft ft ft ft ••67 ^]Н-ЯМР (CDCIg): δ = -0.09 (ЗН), 0.09 (ЗН), 0.15 (ЗН), 0.17 (ЗН), 0.80 0.97 (21Н), 1.00 (ЗН), 1.68 (ЗН), 2.70 (ЗН), 2.75 - 2.88 (1Н), 2.98 (1Н), 4.04 (1Н), 4.42 (1Н), 5.17 (ЗН), 6.07 - 6.20 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 14 * (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11S, 12S,16R)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил-10етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z) ,7S,1 OR, 11S ,12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил-10етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В) От 40 мг (0.0767 ммола) от описаното в пример 13 съединение аналогично на пример 7 се получават 26 мг от съединението от заглавието А и 6 мг от съединението от заглавието В.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) за А: δ = 0.95 (ЗН), 0.98 (ЗН), 1.29 (ЗН), 2.71 (1Н),

2.78 (1Н), 3.03 (1Н), 3.67 (1Н), 4.40 (1Н), 5.66 (1Н), 6.16 - 6.79 (1Н), 7.38 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCIg) за В: δ = 0.95- 1.00 (6Н), 1.26 (ЗН), 2.70 (ЗН), 2.91 (1Н), 2.95 - 3.05 (2Н), 3.34 (1Н), 3.73 (1Н), 4.48 (1Н), 5.73 (1Н), 6.22 - 6.35 (1Н), 7.40 (1Н) ppm.

Пример 15 (4S,7R,8S,9S,13(Z), 168(2))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7-етил-16(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион

От 433 мг (0.5778 ммола) от описаното под пример 15Ь съединение аналогично на пример 5 се получават 214 мг от съединението от заглавието.

’Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.94 (ЗН), 1.02 (ЗН), 1.54 (ЗН), 2.61 -12.74 (1Н), 2.68 (ЗН), 3.08 (1Н), 3.73 (1Н), 3.98 (2Н), 4.52 (1Н), 5.09 (1Н), 6.06 - 6.20 (1Н),

7.37 (1Н) ppm.

Пример 15а

·”··' · · ·· .· ! i *ϊ ···· ···· ·!!

• · ··· ·· ·· ··· · !

·».· ,.· ·68 ··· (3S,6R,7S ,8S, 12Z,15S,1 бг)-3,7-бис[[диметил (1,1 -диметилетил)силил]окси]-8,12-диметил-6-етил-16-флуоро-15-хидрокс.и-17-(2метил-4-тиазолил)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)хептадека-12,16диенова киселина ♦ От 566 мг (0.642 ммола) от описаното под пример 13е съединение В аналогично на пример 5s се получават 493 мг от съединението от заглавието.

'Н-ЯМР (CDCIg); δ = 0.01 (ЗН), 0.04 (ЗН), 0.09 (ЗН), 0.17 (ЗН), 0.82 0.95 (24Н), 1.62 (ЗН), 2.68 (ЗН), 2.95 (ЗН), 3.82 (1Н), 4.17 - 4.30 (1Н0, 4.40 • (1Н), 5.15 (1Н), 6.15 - 6.28 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 15Ь (SSJR.SS^S.ISiE^ieSZH.S-OncQflHMeTnnO.I-flHMemneTnn)силил]окси]-9,13-диметил-7-етил-16-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион

От 493 мг (0.642 ммола) от описаното под пример 15а съединение аналогично на пример 5t се получават 433 мг от съединението от заглавието.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.07 (ЗН), 0.10 (ЗН), 0.12 (ЗН), 0.15 (ЗН), 0.85 - • 1.04 (24Н), 2.71 (ЗН), 2.92 (1Н), 4.06 (1Н), 5.15 (1Н), 5.36 - 5.47 (1Н), 6.10 -

6.23 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

Пример 16 (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16S)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил-10етил-3-(1-флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S, 16R)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил-10етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3триметилен)-4,17-диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В)

·· ·· • · · · • · · ·	·· ·· • · · · • · ··	·· • · • ·	··

·» ·<	·· ··		··

От 100 мг (0.1917 ммола) от полученото в пример 15 съединение аналогично на пример 7 се получават 40 мг от съединението от заглавието А и 39 мг от съединението от заглавието В.

¹Н-ЯМР (CDCIg) за А: δ = 0.94 (ЗН), 0.96 (ЗН), 1.27 (ЗН), 2.68 (1Н), 2.90*(2Н), 3.08 (2Н), 3.59 (1Н), 3.77 (1Н), 5.67 (1Н), 6.11 - 6.24 (1Н), 7.37 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) за В: δ = 0.89- 1.00 (6Н), 1.24 (ЗН), 2.67 (ЗН), 2.89 (1Н), 3.11 (1Н), 3.47 (1Н), 3.68 - 3.81 (2Н), 4.46 (1Н), 5.68 (1Н), 6.19 - 6.32 (1Н), 7.38 (1Н) ppm.

• Пример 17 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Пример 17а

2-пиридил-карбалдехид

Разтвор на 50 мл (370 ммола) 2-етилов естер на пиколиновата киселина в 1 л безводен дихлорометан се охлажда под сух аргон до -78° С, прибавя се 500 мл от 1.22 моларен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен и се бърка 1 час. Прибавя се 152 мл изопропанол, 253 мл ® вода, оставя се да се затопли до 23° С и се бърка докато се образува финозърнеста утайка. Филтрува се и след изпаряване на разтворителя се изолират 32.6 г (304 ммола, 82 %) от съединението от заглавието като бледожълто масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 7.52 (1Н), 7.89 (1Н), 7.99 (1Н), 8.80 (1Н), 10.10 (1Н) ppm.

Пример 17Ь

Етилов естер на (2Е^-3-(2-пиридил)-2-флуоро-2-пропенова киселина

Към 20.7 г 55 %-та дисперсия на натриев хидрид в 230 мл безваден етиленгликолдиметилетер се накапва в атмосфера на сух аргон при 0° С • ·

разтвор на 115 г етилов естер на 2-флуор-2-фосфоноцетна киселина в 230 мл етиленгликолдиметилетер и се бърка 1 час. След това се прибавя разтвор на 27.6 г (258 ммола) от полученото съгласно пример 17а съединение в 230 мл етиленгликолдиметилетер и се оставя за 1 час да се затопли до 23° С. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на амониев хлорид, многократно се екстрахира с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се пречиства чрез вакуумно дестилиране. Изолират се 33.7 г (173 ммола 67 %) от съединението от заглавието като безцветно масло ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ =1.22 + 1.39 (ЗН), 4.25 + 4.37 (2Н), 6.90 + 7.13 (1Н), 7.23 + 7.26 (1Н), 7.56 + 7.90 (1Н), 7.67 + 7.76 (1Н), 8.59 + 8.67 (1Н) ppm.

Пример 17с

Етилов естер на (27)-3-(2-пиридил)-2-флуоро-2-пропенова киселина

Към разтвор на 29.2 г (149 ммола) от получената Е/Z смес в пример 17Ь в 280 мл безводен толуол се прибавя в атмосфера на сух аргон 2.0 г йод и се нагрява 7 дни при 100° С. Охладеният разтвор се промива с наситен разтвор на натриев тиосулфат и се суши над натриев сулфат. Полученият след филтруване и изпаряване на разтворителя остатък се пречиства чрез хроматографиране върху около 1 л фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се

26.3 г (135 ммола, 90 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 1.39 (ЗН), 4.37 (2Н), 7.13 (1Н), 7.26 (1Н), 7.76 (1Н), 7.90 (1Н), 8.67 (1Н) ppm.

Пример17d (2г)-3-(2-пиридил)-2-флуоро-2-пропен-1-ол

·«*

Разтвор на 26.3 г (135 ммола) от полученото съгласно пример 17с съединение в 800 мл безводен тетрахидрофуран се охлажда в атмосфера на сух аргон до -78° С, прибавя се 80 г литиев-три-трет,бутоксиалуминиев хидрид, оставя се да се затопли до 23° С и се бърка 16 часа. Прибавя се вода, многократно се екстрахира с етилацетат, събраните органични екстракти се промиват многократно с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Полученият след филтруване и изпаряване на разтворителя остатък се пречиства чрез хроматографиране върху около 1.5 л фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 17.3 г (113 ммола, 84 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 1.93 (1Н), 4.32 (2Н), 6.19 (1Н), 7.16 (1Н), 7.69 (1Н), 7.77 (1Н), 8.52 (1Н) ppm.

Пример17е (22)-3-(2-пиридил)-2-флуоро-2-пропенал

Към разтвор на 17.3 г (113 ммола) от полученото съгласно пример 17d съединение в 2.5 л безводен толуен се прибавя 100 г пиролузит и се бърка 16 часа при 23° С. филтрува се през целит и се изолират 13.8 г (91 ммола, 81 %) от съединението от изобретението като бледожълто масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 6.87 (1Н), 7.32 (1Н), 7.81 (1Н), 7.99 (1Н), 8.72 (1Н), 9.43 (1Н) ppm.

Пример 17f (33,4И)-5-(2-пиридил)-1 -[(4в,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-флуоро-4-пентен-1-он (А) и (ЗИ,42)-5-(2-пиридил)-1 -[(4в,5П)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-флуоро-4-пентен-1 -он (В) Към разтвор на 16.8 мл диизопропиламин в 800 мл безводен тетрахидрофуран се накапва при -30° С в атмосфера на сух аргон 50 мл от 2.4-моларен разтвор на н-бугиллитий в н-хексан, бърка се 20 минути, охлажда се до -70° С и се прибавя в продължение на 4 часа разтвор на

23.6 г (48,5Я)-3-ацетил-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он в 800 мл тетрахидрофуран. След 1 час се накапва за 2 часа разтвор на 10.3 г (68 ммола) от полученото съгласно 17е съединение в 390 мл тетрахидрофуран и се бърка 16 часа при -70° С. Реакционният разтвор се излива върху наситен разтвор на амониев хлорид, многократно се екстрахира с етилацетат, промиват се събраните органични екстракти с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се разделя чрез повторно хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан, етилацетат и етанол. Изолират се 8.60 г (23.2 ммола, 34 %) от съединението от заглавието А като кристално вещество както и 5.04 г (13.6 ммола 20 %) от съединението от заглавието В като безцветна пяна.

'Н-ЯМР (CDCI₃) за А: δ = 0.94 (ЗН), 3.38 (1Н), 3.56 (1Н), 4.83 (1Н),

4.89 (1Н), 5.70 (1Н), 6.33 (1Н), 7.14 (1Н), 7.23 - 7.48 (5Н), 7.68 (1Н), 7.76 (1Н),

8.58 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) за В: δ = 0.94 (ЗН), 3.47 (2Н), 4.19 (1Н), 4.81 (1Н),

4.89 (1Н), 5.72 (1Н), 6.29 (1Н), 7.16 (1Н), 7.22 - 7.49 (5Н), 7.69 (1Н), 7.76 (1Н),

8.59 (1Н) ppm.

Пример 17д (42)-5-(2-пиридил)-1 -[(4в,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-4-флуоро-4-пентен-1,3-дион Аналогично на пример 17е от 3.54 г (9.56 ммола) от полученото в пример 17f съединение В се изолира след доработване 3.01 г (8.17 ммола, 85 %) от съединението от заглавието като кристали.

¹ Н-ЯМР (CDCI₃) за кетон/енолна смес: δ = 0.97 (ЗН), 4.39 + 7.17 + 13.19 (2Н), 4.88 (1Н), 5.72 + 5.76 (1Н), 6.99 + 7.07 (1Н), 7.20 - 7.50 (6 Н),

7.75 + 7.78 (1Н), 7.91 (1Н), 8.65 + 8.70 (1Н) ppm.

Пример 17h (Зв,47)-5-(2-пиридил)-1 -[(4В,5В)-4-метил-5-фенил-1,3···· ···· ··· • · · · · · · ·· ··· · л • · * · · · · · _· · ........ .1? ...

оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-флуоро-4-пентен-1-он (А) и (3R ,4Z)-5- (2-пиридил)-1 -[(4в,5П)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-флуоро-4-пентен-1 -он (В)

Към разтвор на 12.2 г (33.1 ммола) от полученото съгласно пример 17д^ съединение в смес от 610 мл безводен дихлорометан и 65 мл безводен метанол се прибавя в атмосфера на сух аргон при -40° С 732 мг натриев боров хидрид и се бърка 1 час. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с дихлорометан и събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се разделя чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от дихлорометан и етанол. Изолират се освен изходното съединение и 3.46 г (9.3 ммола, 28 %) от съединението от заглавието А както и 3.38 г (9.1 ммола, 28 %) от съединението от заглавието В, които са идентични с получените в пример 17f съединения.

Пример 17 i (38^)-5-(2-пиридил)-1 -[(48,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-4флуоро-4-пентен-1 -он

Към разтвор на 9.96 г (26.89 ммола) от полученото съгласно пример 17f и/или 1h съединение А в 85 мл сух дихлорометан, охладен в атмосфера на сух аргон до -70° С, се прибавя 7 мл 2,6-лутидин, 12.4 мл трет.-бугилдиметилсилилов естер на трифлуорметансулфоновата киселина и се бърка 2 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с дихлорометан и събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се разделя чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н хексан, етилацетат и етанол. Изолират се 12.9 г (26.6 ммола, 99 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCIa): δ = 0.16 (6Н), 0.90 (12Н), 3.29 (1Н), 3.59 (1Н), 4.78 (1Н), 4.92 (1Н), 5.67 (1Н), 6.12 (1Н), 7.13 (1Н), 7.24 - 7.47 (5Н), 7.68 (1Н), 7.76 (1Н>8.58 (1Н) ppm.

Пример 17j

Етилов естер на (38,4г)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-4-флуоро-4-пентенова киселина

Към разтвор на 12.8 г (26.5 ммола) от полученото съгласно пример 17 I съединение в 130 мл безводен етанол се прибавя при 23° С в атмосфера на сух аргон 6.7 мл титантетраетилат и се нагрява 2 часа при 85°С. Концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 9.3 г (26.3 ммола, 99 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.12 (6Н), 0.91 (9Н), 1.28 (ЗН), 2.72 (2Н), 4.17 (2Н), 4.77 (1Н), 6.09 (1Н), 7.15 (1Н), 7.68 (1Н), 7.73 (1Н), 8.59 (1Н) ppm.

Пример 17к (38.42) -5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]4-флуоро-4-пентен-1 -ол

Аналогично на пример 17а от 9.7 г (27.4 ммола) от полученото съгласно пример 17] съединение се получава след разработване и пречистване 6.8 г (21.8 ммола, 80 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCIs): δ = 0.12 (ЗН), 0.14 (ЗН), 0.93 (9Н), 1.83 (1Н), 2.00 (2Н), 3.78 (1Н), 3.85 (1Н), 4.53 (1Н), 6.09 (1Н), 7.12 (1Н), 7.65 (1Н), 7.72 (1Н),

8.57 (1Н) ppm.

Пример 171 (38.42) -5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-1 йодо-4-флуоро-4-пентен

Към разтвор на 6.75 г трифенилфосфин в 120 мл безводен дихлорометан се прибавя при 23°С в атмосфера на сух аргон 1.78 г имидазол, 6.47 г йод и при охлаждане се накапва разтвор на 6.8 г (21.8 ммола) от полученото съгласно пример 17к съединение в 40 мл дихдррометан. Бърка се 1 час и се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 6.7 г (15.9 ммола, 73 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.13 (ЗН), 0.19 (ЗН), 0.93 (9Н), 2.25 (2Н), 3.28 £ (2Н), 4.38 (1Н), 6.09 (1Н), 7.17 (1Н), 7.69 (1Н), 7.75 (1Н), 8.58 (1Н) ppm.

Пример17т (38,42)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-4флуоро-4-пентен-1 -трифенилфосфониев йодид

Към 6.7 г (15.9 ммола) от получено съгласно пример 17I съединение се прибавя 8.4 мл етилдиизопропиламин, 50.3 г трифенилфосфин и се нагрява 4 часа при 85° С. Маслообразният остатък се причиства чрез хроматография върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 8.9 г (13.0 ммола, 82 %) от съединението от заглавието като кристално вещество.

• ’Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.16 (ЗН), 0.22 (ЗН), 0.90 (9Н), 2.01 (1Н), 2.18 (1Н), 3.50 (1Н), 4.07 (1Н), 4.90 (1Н), 6.19 (1Н), 7.12 (1Н), 7.59 - 7.88 (17Н), 8.54 (1Н) ppm.

Пример 17п (2S.6E/Z.9S, 102)-9-[[диметил (1,1 -диметилетил)силил]окси]-10флуоро-11 -(2-пиридил)-1 -(тетрахидропиран-2-илокси)-2,6-диметилундека-6,10-диен

Към суспензия от 3.32 г (4.86 ммола) от полученото съгласно пример 17т съединение в 22 мл безводен тетрахидрофуран се прибавя при 0° С в атмосфера на сух аргон 4.86 мл 1 М разтвор на натриев-бис(триметилсилил)-амид в тетрахидрофуран. Към червения разтвор бавно се накапва разтвор на 753 мг (3.30 ммола) (2в)-2-метил-6-оксо-хептан-1(тетрахидропиран-2-илокси), който се получава аналогично на описания в DE 197 51 200.3 метод, в 22 мл тетрахидрофуран. Оставя се да се бърка 3 часа, излива се върху наситен разтвор на амониев хлорид и многократно се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат се получават 1.30 г (2.57 ммола, 78 %) от съединението от заглавието като безцветна пяна.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.10 (6Н), 0.83 - 0.96 (12Н), 1.10 (1Н), 1.20 - 2.07 (12Н), 1.60 + 1.68 (ЗН), 2.43 (2Н), 3.04 - 3.27 (1Н), 3.42 - 3.63 (2Н), 3.85 (1Н),

4.22 (1Н), 4.57 (1Н), 5.19 (1Н), 6.04 (1Н), 7.13 (1Н), 7.68 (1Н), 7.76 (1Н), 8.57 (1Н) ppm.

Пример 17 о (2S,6E/Z,9S,1 ог)-9-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-10флуоро-11 -(2-пиридил)-1 -хидрокси-2,6-диметил-ундека-6,10-диен Към разтвор на 1.30 г (2.57 ммола) от полученото съгласно пример 17п съединение в 50 мл етанол се прибавят 700 мг пиридиниев-ртолуенсулфонат и се бърка 3 часа при 23°С. След това се концентрира под вакуум и така полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 832 мг (1.97 ммола, 77 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

ЧЯМР (CDCI₃): δ = 0.11 (6Н), 0.88 + 0.91 (ЗН), 0.95 (9Н), 1.07 (1Н),

1.24 -1.71 (5Н), 1.60 + 1.69 (ЗН), 1.92 - 2.11 (2Н), 2.34 - 3.58 (2Н), 3.34 - 3.54 (2Н), 4.24 (1Н), 5.19 (1Н), 6.00 + 6.02 (1Н), 7.12 (1Н), 7.66 (1Н). 7.75 (1Н), 8.56 (1Н) ppm.

Пример 17р (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[flHMeTHn(1,1-flHMeTHne™)cHnnn]OKCH]-10флуоро-11 -(2-пиридил)-2,6-диметил-ундека-6,10-диенал • ·

Към 598 мкл оксалилхлорид разтворени в 25 мл дихлорометан се накапва под атмосфера на азот внимателно при -70° С 971 мкл диметилсулфоксид и се бърка 10 минути при тази температура. След това се накапва разтвор на 1.45 г (3.44 ммола) от получения в пример 17о алкохол в 25 мл дихлорометан и се бърка 0.5 часа при -60 С до -70°С. След това се прибавят 2.84 мл триетиламин и след 1 час бъркане при -60° С реакционната смес се излива в 30 мл вода. След разделяне на фазите водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид. Суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Получават се 1.31 г (3.12 ммола, 91 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

Пример 17 q (4S (4 R ,5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14Z))-4-(13-[[(1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-4-етил-14-флуоро-15-(2-пиридил)-

3-оксо-5-хидрокси-2,6,10-триметил-пентадека-10,14-диен-2-ил)-2,2диметил-[1,3]диоксан (А) и (4S(4S ,5 R, 6S, 10E/Z,13S, 14Z))-4- (13-[[(1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-4-етил-14-флуоро-15-(2-пиридил)-

3-оксо-5-хидрокси-2,6,10-триметил-пентадека-10,14-диен-2-ил)-2,2диметил-[1,3]диоксан (В)

Към разтвор на 1.57 мл диизопропиламин в 40 мл безводен тетрахидрофуран, охладен под атмосфера на сух аргон до -30° С, се прибавя 4.72 мл от 2.4 моларен разтвор на н-бугиллитий в н-хексан и се бърка още 30 минути. При -78° С се накапва разтвор на 1.31 г (3.12 ммола) от полученото съгласно пример 17р съединение в 40 мл тетрахидрофуран и се оставя да реагира един час. След това се прибавя разтвор на 2.36 г (10.3 ммола) (48)-4-(2-метил-3-оксо-хекс-2-ил)-2,2диметил-[1,3]диоксан, който се получава аналогично на описания в DE (НШММШШММ

197 51 200.3 метод, в 40 мл тетрахидрофуран. След 60 минути се излива в наситен разтвор на амониев хлорид. Разрежда се с вода, екстрахира се многократно с етилацетат, промиват се събраните органични фази с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След колонна хроматография върху силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат се получава освен изходното съединение още и 1.56 г (2.41 ммола, 77 %) от съединението от заглавието А както и 287 мг (0.44 ммола, 14 %) от съединението от заглавието В.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0. 09 (6Н), 0.81 (ЗН), 0.85 (ЗН), 0.92 (9Н), 1.00 (ЗН), 1.08 (1Н), 1,18 - 1.83 (8Н), 1.26 (ЗН), 1.32 (ЗН), 1.39 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН), 1.88 - 2.08 (2Н), 2.32 - 2.52 (2Н), 2.87 + 2.91 (1Н), 3.19 (1Н), 3.44 (1Н), 3.87 (1Н), 3.98 (1Н), 4.16 (1Н), 4.22 (1Н), 5.18 (1Н), 6.00 (1Н), 7.11 (1Н), 7.65 (1Н), 7.73 (1Н), 8.56 (1Н) ppm.

Пример 17г (3S,6R ,7S ,8S, 12E/Z.15S,16Z)-15-[[(1,1 -диметилетил) диметил силил ]окси]-6-етил-16-флуоро-1,3,7-трихидрокси-4,4,8,12-тетраметил-17(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Към разтвор на 1.45 г (2.24 ммола) от полученото съгласно пример 17, съединение в 36 мл безводен етанол се прибавя под атмосфера на сух аргон 1.06 г пиридиниев-р-толуенсулфонат и се бърка 4 часа при 23°С. След изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира върху фин силикагел със смес от н-хексан и етилацетат. Изолират се 1.36 г (2.24 ммола, 93 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.10 (6Н), 0.78 - 0.90 (8Н), 0.92 (9Н), 0.99 - 2.12 (11Н), 1.08 (ЗН), 1.26 (ЗН), 1.58 + 1.68 (ЗН), 2.32 - 2.53 (2Н), 2.79 - 3.03 (2Н),

3.19 (1Н), 3.41 (1Н), 3.73 - 3.93 (ЗН), 4.06 - 4.25 (2Н), 5.13 + 5.21 (1Н), 5.93 (1Н), 7.13 (1Н), 7.67 (1Н), 7.77 (1Н), 8.58 (1Н) ppm.

Пример 17 s (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-eTnn-1,3,7,15-тетракис-[[(1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-1 6-флуоро-4,4,8,12-тетраметил17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Към разтвор на 1.36 г (2.24 ммола) от полученото съгласно пример 17г съединение в безводен дихлорометан, охладен в атмосфера на сух аргон до -78° С се прибавя 3.45 мл 2,6-лутидин, 3.36 мл трет.бутилдиметилсилилов естер на трифлуорометансулфонова киселина, оставя се в продължение на 2 часа да се затопли до 0° с и се бърка още 2 часа. Излива се върху наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира многократно с дихлорометан. Събраните органични ф екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху силикагел с градиентна система от нхексан и етилацетат се изолират 1.83 г (1.92 ммола, 86 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.00 - 0.12 (24Н), 0.83 (ЗН), 0.85 - 0.98 (39Н), 1.00 - 1.82 (9Н), 1.03 (ЗН), 1.21 (3h), 1.61 + 1.68 (ЗН), 1.98 (2Н), 2.42 (2Н), 3.01 (1Н), 3.47-3.73 (2Н), 3.82 (1Н), 3.91 (1Н), 4.21 (1Н), 5.19 (1Н), 6.01 (1Н),

7.12 (1Н), 7.65 (1Н), 7.73 (1Н), 8.58 (1Н)ррт.

Пример 17t (3S,6R,7S,8S,12E/Z.15S, 16Ζ)-6-βτππ-3,7,15-трис-[[(1,1 Φ диметилетил)диметилсилил]окси]-1 -хидрокси-16-флуоро-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Към разтвор на 1.83 г (1.92 ммола) от полученото съгласно пример 17s съединение в смес от 20 мл дихлорометан и 20 мл метанол се прибавя при 23° С в атмосфера на сух аргон 446 мг камфор-10-сулфонова киселина и се бърка 2 часа. Излива се в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира многократно с дихлорометан. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат се изолират 1.40 г (1.67 ммола, 87 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

♦ ·

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.02 - 0.14 (18Н), 0.85 (ЗН), 0.88 - 0.97 (ЗОН), 1.03 - 1.80 (9Н), 1.08 (ЗН), 1.20 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН), 1.90 - 2.06 (ЗН), 2.42 (2Н), 3.01 (1Н), 3.68 (2Н), 3.83 (1Н), 4.08 (1Н), 4.21 (1Н), 5.18 (1Н), 6.01 (1Н),

7.12 (1Н), 7.63 (1Н), 7.72 (1Н), 8.56 (1Н) ppm.

Пример17и (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-eTnn-3,7,15-Tpnc-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-16-флуоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенал

Към разтвор на 400 мкл оксалилхлорид в 16 мл безводен дихлорометан, охладен под атмосфера на сух аргон до -70° С, се прибавят 650 мкл диметилсулфоксид, разтворът на 1.51 г (1.81 ммола) от полученото съгласно пример 17t съединение в 16 мл безводен дихлорометан и се бърка 0.5 часа. След това се прибавят 2 мл триетиламин, оставя се 1 час при -30° С да реагира и се прибавя нхексан и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя, водната се промива многократно с н-хексан и събраните органични фази се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 1.48 г (1.77 ммола, 98 %) от съединението от заглавието като бледожълто масло.

¹ Н-ЯМР (CDCI3) на пречистена проба: δ = 0.02 - 0.13 (18Н), 0.82 (ЗН), 0.85 - 0.97 (ЗОН), 1.01 -1.80 (7Н), 1.10 (ЗН), 1.22 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН),

1.89 - 2.07 (2Н), 2.32 - 2.48 (ЗН), 2.57 (1Н), 3.00 (1Н), 3.81 (1Н), 4.21 (1Н),

4.48 (1Н), 5.18 (1Н), 6.01 (1Н), 7.12 (1Н), 7.66 (1Н), 7.73 (1Н), 8.57(1 Н> 9.78 (1Н) ppm.

Пример 17v (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-eTHfl-3,7,15-Tpnc-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-16-флуоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил).-хептадека-12,16-диенова киселина (А) и ♦ · · · · ·· • · · ·· ·· • ·♦« · · · >· • · · · J· ·· ·· ·· *· · • · ·· : :

• · · ·· ··· (βδ,βΠ,Ζβ,δε,^Ε,Ιδε,Ιβ^-β-θΤπη-β,Ζ,Ιδ-τρΜΟ-ΙΚΙ,Ιдиметилетил)диметилсилил]окси]-16-флуоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина (В)

Към разтвор на 1.48 г (1.77 ммола) от полученото съгласно пример 17и съединение в 54 мл бутанол се прибавя 50 мл вода и 2 моларен разтвор на 2-метил-2-бутен в тетрахидрофуран, охлажда се до 2° С, прибавя се 14 мл вода, 731 мг натриев дихидрогенфосфат, 1.24 г натриев хлорит, оставя се да се затопли до 15° С и се бърка 2 часа. Излива се в наситен разтвор на натриев тиосулфат, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и след филтруване и изпаряване на разтворителя се пречиства получения остатък чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 487 мг (573 мкмола, 32 %) от съединението от заглавието А както и 506 мг (595 мкмола, 34 %) от съединението от заглавието В, всеко от тях като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI3) на А: δ = 0.00 (ЗН), 0.03 - 0.11 (12Н), 0.13 (ЗН), 0.79 - 0.98 (ЗЗН), 1.03 - 1.80 (8Н), 1.12 (ЗН), 1.20 (ЗН), 1.71 (ЗН), 1.89 (1Н), 2.18 (1Н), 2.30 - 2.48 (ЗН), 2.52 (1Н), 3.03 (1Н), 3.75 (1Н), 4.22 (1Н), 4.41 (1Н), 5.20 (1Н), 6.38 (1Н), 7.20 (1Н), 7.72 (1Н), 7.82 (1Н), 8.51 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI3) на В: δ = 0.00 (ЗН), 0.04 (ЗН), 0.07 (ЗН), 0.09 (ЗН), 0.11 (ЗН), 0.15 (ЗН), 0.74 - 0.95 (ЗЗН), 0.99 - 1.72 (8Н), 1.10 (ЗН), 1.22 (ЗН), 1.53 (ЗН), 1.86 (1Н), 1.98 (1Н), 2.27-2.66 (4Н), 3.08 (1Н), 3.82 (1Н), 4.16 (1Н), 4.33 (1Н), 5.13 (1Н), 6.04 (1Н), 7.18 (1Н), 7.71 (1Н), 7.82 (1Н), 8.52 (1Н) ppm.

Пример 17w * (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-eTHn-3,7-6nc-[[(1,1-flHMe™eTnn)диметилсилил]окси]-16-флуоро-15-хидрокси-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина

Към разтвор на 487 мг (573 мкмола) от полученото съгласно пример 17v съединение А в 23 мл безводен тетрахидрофуран се прибавя • · »· ·· • · · · • · ♦· • · · · • · · ·

под атмосфера на сух аргон 8.55 мл 1 моларен разтвор на тетрабугиламониев флуорид в тетрахидрофуран и се бърка 1.5 часа при 23° С. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се използва в следващия етап без пречистване.

Пример17х (4S,7R,8S,9S,13Z, 163(И))-4,8-бис-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-16-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-7-етил-1 окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек-13-ен-2,6-дион

Към разтвор на 486 мг (макс. 570 мкмола) от полученото съгласно пример 17 w съединение, в смес от 5 мл безводен тетрахидрофуран и 50 мл толуен се прибавя под атмосфера на сух аргон 474 мкл триетиламин, 454 мкл 2,4,6-трихлоробензоилхлорид и се бърка 20 минути. Този разтвор се накапва за 4.5 часа към разтвор на 727 мг 4-диметиламинопиридин в 215 мл толуен и се бърка 0.5 часа при 23° С. Концентрира се, малко дихлорометан се отстранява и се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Получават се 310 мг (432 мкмола, 76 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

Пример 17 (4S,7R,8S,9S,13Z.168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Към разтвор на 308 мг (429 мкмола) от полученото съгласно пример 17 х съединение в 27 мл безводен тетрахидрофуран се прибавя на части в атмосфера на сух аргон общо 4.6 мл HF-пиридинов комплекс и се бърка при 23° С 24 часа. Излива се в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се няколкократно с дихлорометан и • ft

• ft ·♦ ft· «· •••ft ft··· • · · · ft ft ·· • · ··· · ft ft · · • · ft ft ft ft ft ·· ·· ·· ·· събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя се пречиства получения остатък чрез хроматографиране_ върху фин силикагел със смес от нхексан и етилацетат. Изолират се 135 мг (276 мкмола, 64 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.88 (ЗН), 1.03 (ЗН), 1.10 (ЗН), 1.13 - 1.95 (8Н),

1.32 (ЗН), 1.71 (ЗН), 2.28 (1Н), 2.34 - 2.49 (ЗН), 2.56 (1Н), 2.80 (1Н), 3.21 (1Н),

3.56 (1Н), 3.70 (1Н), 4.22 (1Н), 5.13 (1Н), 5.41 (1Н), 6.12 (1Н), 7.16 (1Н), 7.63 -

7.75 (2Н), 8.53 (1Н) ppm.

Пример 18 (4S,7R,8S,9S,13E_l16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1^nyopo-2-(2пиридил(етенил)-7-етил-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Пример 18а (3S,6R,7S,8S,12Е,15S,162)-6-етил-3,7-бис-[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-16-флуоро-15-хидрокси-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина

Получава се аналогично на пример 17w от 506 мг (595 мкмола) от описаното съгласно пример 17v съединение В и получения суров продукт се разработва по-нататък.

Пример18Ь (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-6HC-[[flnMeTHn(1,1-flMMeTHneTnn)силил]окси]-16-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-7-етил-1 окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 17х от 577 мг (макс.595 мкмола) от полученото съгласно пример 18а съединение след доработване и пречистване се получават 273 мг (380 мкмола, 64 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.01 - 0.13 (12Н), 0.78 - 0.96 (24Н), 1.09 (ЗН),

1.20 (ЗН), 1.26-1.90 (8Н), 1.59 (ЗН), 2.16 (1Н), 2.39 (1Н), 2.59 (1Н), 2.68 (2Н), • ·

2.91 (1 Η), 3.91 (1 Η), 4.35 (1 Η), 5.22 (1 Η), 5.45 (1 Η), 6.08 (1 Η), 7.12 (1Η), 7.65 (1 Η), 7.71 (1 Η),8.56 (1 Η) ppm.

Пример 18 (4S,7R,8S,9S,13Ε,16S(Z))-4,8-flnxnflpoKcn-16-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-цикпохексадек

13-ен-2,6-дион65

Аналогично на пример 18 от 273 мг (380 мкмола) от полученото съгласно пример 18Ь съединение след доработване и изолиране се получават 115 мг (235 мкмола, 62 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

• 'Н-ЯМР (CDCIs): δ = 0.72 (1 Η), 0.84 (ЗН), 1.00 (6Н), 1.22 - 2.02 (8Н),

1.30 (ЗН), 1.60 (ЗН), 2.21 (1Н), 2.33 - 2.57 (ЗН), 2.62 (1Н), 3.40 (1Н), 3.78 (1Н),

4.51 (1Н), 5.09 (1Н). 5.22 (1Н), 5.53 (1Н), 6.11 (1Н), 7.16 (1Н), 7.70 (1Н), 7.80 (1Н), 8.43 (1Н)ррт.

Пример 19 (1 SR,3S(Z) ,7S, 10R, 11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(М-оксидо-2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикпо[14.1,0]хептадекан-5,9-дион

Към разтвор на 50 мг (102 мкмола) на полученото съгласно пример 17 съединение в 3 мл ацетонитрил при 0° С се прибавя 958 мкл от 0.1 М воден разтвор на етилендиаминтетраацетат, 1.45 мл трифлуороацетон, 373 мг натриев хидроген карбонат, 448 мг оксон и се бърка 1.5 часа при 23° С. След това се прибавя разтвор на натриев тиосулфат, екстрахира се многократно с етилацетат, събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Изолират се 61 мг (макс. 102 мкмола) от съединението от заглавието, които се използват по-нататък без пречистване.

Пример 20 (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S, 16R)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17• ft

диоксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z) ,7S,10R,11 S,12S,16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (В)

Към 60 мг (макс. 102 мкмола) от полученото съгласно пример 19 съединение в 12 мл трихлорометан се прибавя в атмосфера на сух аргон молно сито, 2.2 мл изопропанол, 39 мг тетрапропиламониев перругенат и се бърка 2 дни при 60° С. Концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху аналитични тънкослойни плаки. Като разтворител се използва смес от дихлорометан и изопропанол, като В елуент смес от дихлорометан и метанол. Изолират се 17 мг (34 мкмола,

%) от съединението от заглавието А, както и 4.3 мг (8 мкмола, 8 %) от съединението от заглавието В.

'Н-ЯМР (CDCy на А: δ = 0.87 (ЗН), 1.00 (ЗН), 1.25 - 1.98 (9Н), 1.29 (ЗН), 1.37 (ЗН), 2.10 - 2.21 (2Н), 2.42 (1Н), 2.51 (1Н), 2.62 (1Н), 2.89 (1Н), 3.33 (1Н), 3.69 (1Н), 4.21 (1Н), 4.44 (1Н), 5.69 (1Н), 6.17 (1Н), 7.18 (1Н), 7.70 (2Н), 8.54 (1Н) ppm.

'Н-ЯМР (CDCy на В: δ = 0.83 (ЗН), 0.94 (ЗН), 1.07 (ЗН), 1.16 - 2.03 (10Н), 1.30 (ЗН), 1.38 (ЗН), 2.27 (1Н), 2.49 - 2.52 (2Н), 2.90 - 3.04 (2Н), 3.21 ф (1Н), 3.72 (1Н), 3.89 (1Н), 4.32 (1Н), 5 78 (1Н), 6.19 (1Н), 7.18 (1Н), 7.61 - 7.79 (2Н), 8.52 (1Н) ppm.

Пример 21 (1 SR,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(1М-оксидо-2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион *

Аналогично на пример 19 от 112 мг (229 мкмола) от полученото съгласно пример 18 съединение след доработване се изолират 150 мг (макс. 229 мкмола) от съединението от заглавието като безцветно масло.

Пример 22 (4S,7R,8S,9S,13(Z),16В(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -флуоро-2-(2 метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметилцикпохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 1 и 5 при използване на (3S)-1,3бис[[диметил(1,1 -диметил)силил]окси]-4,4-диметил-октан-5-он като алдолна съставка (виж пример 5п) се получават 86 мг от съединението от заглавието като бледожълто масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) на В: δ = 0.87 (ЗН), 1.04 (ЗН), 1.15 -1.75 (8Н), 1.10 (ЗН), 1.33 (ЗН), 1.72 (ЗН), 1.86 (2Н), 2.20 - 2.40 (2Н), 2.42 (1Н), 2.56 (1Н), 2.73 (ЗН), 2.82 (1Н), 3.23 (1Н), 3.71 (1Н), 4.18 (1Н), 5.12 (1Н), 5.42 (1Н), 6.23 (1Н),

7.38 (1Н) ppm.

® Пример 23 (4S, 7R.8S.9S, 13(E),1 б8(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 2 и 6 при използване на (3S)-1,3бис[[диметил(1,1 -диметил)силил]окси]-4,4-диметил-октан-5-он като алдолна съставка (виж пример 5п) се получават 96 мг от съединението от заглавието като бледожълто масло.

'Н-ЯМР (CDCI3) на В: δ = 0.85 (ЗН), 0.7 - 1.6 (7Н), 1.00 (ЗН), 1.02 ф (ЗН), 1.31 (ЗН), 1.62 (ЗН), 1.78 (1Н), 1.82 - 2.01 (2Н), 2.20 (1Н), 2.40 - 2.67 (ЗН), 2.68 (ЗН), 3.37 (1Н), 3.73 (1Н), 4.40 (1Н), 4.48 (1Н), 5.10 (1Н), 5.53 (1Н), 6.15 (1Н), 7.35 (1Н) ppm.

Пример 24 (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,>7диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-flnxHflpoKCH-10-eTnn-3-(1флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В) • ·

Аналогично на пример 3 от полученото в пример 22 съединение се добиват съединенията от заглавието А и В в съотношение 1:4 като бледожълто масло.

¹ Н-ЯМР (характерни сигнали за сместа А и В, CDCI₃) на В: δ = 0.86 (ЗН), 0.94 (ЗН,А), 1.00 (ЗН, В), 1.05 (ЗН), 1.26 (ЗН), 1.29 (ЗН), 1.36 (ЗН), 1.69 (1Н, В), 1.75 - 1.95 (1Н), 2.34 (1Н, В), 2.22 (1Н, А), 2.44 (1Н), 2.60 (1Н), 2.75 (ЗН), 2.86 (1Н, В), 2.97 (1Н, А), 3.22 (1Н, А), 3.35 (1Н, В), 3.70 (1Н, В), 3.88 (1Н, А), 4.21 (1Н, В), 4.31 (1Н, А), 5.68 (1Н, В), 5.76 (1Н, А), 6.29 (1Н), 7.41 (1Н) ppm.

Чистите съединения от заглавието А и В се разделят чрез ВЕТХ върху хиралпак AD 10 мк колона с хексан/етанол 20 - 50 %.

Пример 25 (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-flnxHflpoKCH-10-eTnn-3-(1флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 3 от полученото в пример 23 съединение се добива 4.9 мг от съединение от заглавието А като неполярна съставка и 3.4 мг съединение В като полярна съставка под формата на безцветни масла.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) на А: δ = 0.86 (ЗН), 0.95 (ЗН), 1.0 - 1.7 (6Н), 1.04 (ЗН), 1.30 (ЗН), 1.38 (ЗН), 1.76 (1Н), 1.85 (2Н), 1.90 - 2.30 (ЗН), 2.55 (2Н), 2.70 (ЗН), 2.89 (1Н), 3.32 (1Н), 3.79 (1Н), 4.13 (1Н), 4.30 (1Н), 5.66 (1Н), *6.25 (2Н), 7.39 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI3) на В: δ = 0.86 (ЗН), 0.96 (ЗН), 1.10 (ЗН), 1.15 -1.93 (7Н), 1.23 (ЗН), 1.35 (ЗН), 1.95 - 2.38 (4Н), 2.58 (2Н), 2.70 (ЗН), 2.99 (1Н), 3.01 (1Н), 3.27 (1Н), 3.65 - 3.75 (2Н), 4.24 (1Н), 5.62 (1Н), 6.21 (1Н), 7.35 (1Н) ppm.

• ··

Пример 26 (4S, 7R ,8S, 9S, 13(Ю) ,16в(г))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 5 при използване на (3S)-1,3бис[[диметил(1,1-диметил)силил]окси]-4,4-диметил-октан-5-он като алдолна съставка (виж пример 5п) се получават съединението от заглавието.

Пример 27 (4S, 7R,8S ,9S, 13(E), 168(7))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 6 при използване на (3S)-1,3бис[[диметил(1,1 -диметил)силил]окси]-4,4-диметил-октан-5-он като алдолна съставка (виж пример 5п) се получава съединението от заглавието.

Пример 28 (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16SR)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 3 от полученото в пример 26 съединение се добиват съединенията от заглавието.

Пример 29 (1 S,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16R)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 -

хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 3 от получените в пример 27 съединения се добиват съединенията от заглавието.

Пример 30 (1 S,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-flHXHflpoKCH-10-eTnn-3-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 20 от полученото в пример 21 съединение 150 мг (макс.229 мкмола) се добиват след доработване и пречистване 19 мг (38 мкмола, 16 %) от съединение от заглавието А, както и 35 мг (69 мкмола, 30 %) от съединение В под формата на безцветни масла.

'Н-ЯМР (CDCy на А: δ = 0.83 (ЗН), 0.93 (ЗН), 1.08 (ЗН), 1.18 -1.97 (9Н), 1.21 (ЗН), 1.36 (ЗН), 2.09 (1Н), 2.31 (1Н), 2.59 (2Н), 2.99 (1Н), 3.30 (1Н),

3.44 (1Н), 3.70 (1Н), 4.33 (1Н), 4.40 (1Н), 5.67 (1Н), 6.19 (1Н), 7.18 (1Н), 7.70 (2Н), 8.51 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCy на В: δ = 0.85 (ЗН), 0.94 (ЗН), 1.00 - 1.97 (9Н), 1.02 (ЗН), 1.29 (ЗН), 1.38 (ЗН), 2.06 (1Н), 2.28 (1Н), 2.54 (2Н), 2.90 (1Н), 3.35 (1Н), 3.61 (1Н), 3.79 (1Н), 4.39 (2Н), 5.67 (1Н), 6.22 (1Н), 7.18 (1Н), 7.69 (1Н), 7.78 (1Н), 8.51 (1Н) ppm.

Пример 31 (4S,7R,8S,9S,13Z,168(2))-4,8-дихидрокси-16-(1 -хлоро-2-(2- * пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Пример 31а

3-(2-пиридил)-2-пропин-1-ол ·· 9999 • « · · 9* • · 99 99 : :: : ·?θ:

9999

Към смес от 16.6 мл (173 ммола) 2-бромопиридин, 21.6 мл пропаргилов алкохол, 2.5 г паладиев-бис-трифенилфосфин-дихлорид и 173 мг меден(1)йодид се прибавя 510 мл диетиламин и се нагрява 1.5 часа при 80° С. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 17.8 г (134 ммола, 77 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI3) : δ = 3.70 (1 Н)„ 4.54 (2Н), 7.24 (1Н), 7.42 (1Н), 7.67 (1Н), 8.53 (1Н) ppm.

Пример 31 b (22)-3-(2-пиридил)-2-хлоро-2-пропен-1-ол

Към 12.3 г (92.6 ммола) от полученото в пример 31а съединение се прибавя 238 мл концентрирана солна киселина и се нагрява 2.5 ч при 80° С. След охлаждането сместа се излива внимателно върху наситен разтвор на калиев карбонат, многократно се екстрахира с дихлорометан, събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтруване и изпаряване на разтворителя полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху фин силикагел с градиентна система от н-хексан и етилацетат. Изолират се 14.8 г (87.3 ммола, 94 %) от съединението от заглавието като кристално вещество.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) : δ = 4.36 (2Н), 5.47 (1Н), 7.18 (1Н), 7.21 (1Н), 7.72 (1Н), 7.99 (1Н),8.56 (1Н) ppm.

Пример 31 с (22)-3-(2-пиридил)-2-хлоро-2-пропенал *

Аналогично на пример 17е от 14.8 г (87.5 ммола) от съединението от пример 31 b след доработване се получават 14.6 г (87.1 ммола, 99 %) от съединението от заглавието като бледожълто масло.

¹Н-ЯМР (CDCI3) : δ = 7.36 (1Н), 7.74 (1Н), 7.83 (1Н), 8.34 (1Н), 8.77 (1Н), 9.57 (1Н) ppm.

• ·

Пример 31d (3δ,4Ζ)-5-(2-ΠΗρπΛππ)-1 -[(48,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-хлоро-4-пентен-1-он (А) и (3R,4Z)-5-(2-nnpnflHn)-1 -[(48,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-хидрокси-4-хлоро-4-пентен-1 -он (В)

Аналогично на пример 17f от 14.6 г (87.1 ммола) от полученото съгласно пример 31 с съединение след доработване и разделяне се добиват 12.3 г (31.8 ммола, 37 %) от кристалното съединение от заглавието А, както и 9.6 г (24.8 ммола, 28 %) от съединението от заглавието В като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) на А: δ = 0.94 (ЗН), 3.42 (1Н), 3.58 (1Н), 4.50 (1Н),

4.81 (1Н), 4.91 (1Н), 5.70 (1Н), 7.14 - 7.48 (7Н), 7.72 (1Н), 7.96 (1Н), 8.62 (1Н) ppm.

¹Н-ЯМР (CDCI3) на В: δ = 0.96 (ЗН), 3.50 (2Н), 4.82 (1Н), 4.96 (1Н),

5.72 (1Н), 7.13 - 7.50 (7Н), 7.73 (1Н), 7.97 (1Н), 8.65 (1Н) ppm.

Пример 31е (4г)-5-(2-пиридил)-1 -[(48,5Р)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-4-хлоро-4-пентен-1,3-дион

Аналогично на пример 17д от 11.3 г (29.2 ммола) от полученото в пример 31 d съединение В се изолира след доработване 9.8 г (25.5 ммола, 87 %) от съединението от заглавието като кристали.

¹ Н-ЯМР (CDCI3) за кетон/енолна смес: δ = 0.99 (ЗН), 4.49 (0.6Н), 4.60 (0.6Н), 4.87 (1Н), 5.71 + 5.76 (1Н), 7.21 + 7.52 (6.4 Н), 7.79 (1Н), 7.92 (1Н), 8.10 + 8.20 (1Н), 8.72 (1Н), 13.66 (0.4Н) ppm.

Пример 31f (3S,4Z)-5-(2-nnpnflnn)-1 -[(48,5В)-4-метил-5-фенил-1,3оксазолидин-2-он-3-ил]-3-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-4хлоро-4-пентен-1 -он

Аналогично на пример 17 i от 12.3 г (31.7 ммола) от полученото съгласно 31 d и/или от пример 31 f съединение А след доработване и

пречистване се получават 12.2 г (24.3 ммола, 77 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI₃) : δ = 0.13_(6Н), 0.90 (12Н), 3.30 (1Н), 3.59 (1Н), 4.78 (1Н), 5.01 (1Н), 5.66 (1Н), 7.02 (1Н), 7.19 (1Н), 7.23 - 7.48 (5Н), 7.71 (1Н), 7.97 (1Н),8.62 (1Н) ppm.

Пример 31 g

Етилов естер на (38,4И)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1диметилетил)силил]окси]-4-хлоро-4-пентенова киселина

Аналогично на пример 17j от 12.1 г (24.1 ммола) от полученото съгласно пример 31 f съединение след доработване и пречистване се получава 8.3 г (22.4 ммола, 93 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3) : δ = 0.11 (6Н), 0.90 (9Н), 1.26 (ЗН), 2.75 (2Н), 4.14 (2Н), 4.83 (1Н), 7.00 (1Н), 7.18 (1Н), 7.69 (1Н), 7.91 (1Н), 8.61 (1Н) ppm.

Пример 31 h (38,42)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-

4-хлоро-4-пентен-1 -ол

Аналогично на пример 17к от 8.1 г (21.9 ммола) от полученото съгласно пример 31 g съединение се получава след разработване и пречистване 6.3 г (19.2 ммола, 88 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.13 (ЗН), 0.18 (ЗН), 0.96 (9Н), 1.98 - 2.10 (ЗН), 3.70 - 3.91 (2Н), 4.60 (1Н), 7.00 (1Н), 7.19 (1Н), 7.70 (1Н), 7.93 (1Н), 8.62 (1Н) ppm.

Пример 31 i * (38,47)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]1 -йодо-4-хлоро-4-пентен

Аналогично на пример 171 от 6.3 г (19.2 ммола) от полученото съгласно пример 31 h съединение се получава след разработване и • ·

··	··	··	··
•	•	• ·	• ·	• ·
•	•	• ·	• ·	··
•	•	··· ·	•	•	•	• ·
•	•	•	•	•	•	•
··		··	··	··

·· • · : 9S ·· ··· пречистване 7.8 г (17.8 ммола, 93 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg): δ = 0.12_(ЗН), 0.19 (ЗН), 0.93 (9Н), 2.25 (2Н), 3.24 (2Н), 4.48 (1Н), 7.00 (1Н), 7.20 (1Н), 7.71 (1Н), 7.97 (1Н), 8.63 (1Н) ppm.

Пример 31 k (38,47)-5-(2-пиридил)-3-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-4хлоро-4-пентен-1 -трифенилфосфониев йодид

Аналогично на пример 17т от 7.8 г (17.8 ммола) от полученото съгласно пример 31 i съединение се получава след разработване и пречистване 11.4 г (16.3 ммола, 91 %) от съединението от заглавието като кристално вещество.

^-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.15 (ЗН), 0.21 (ЗН), 0.90 (9Н), 1.96 - 2.20 (2Н),

3.52 - 3.91 (2Н), 5.02 (1Н), 7.18 (1Н), 7.25 (1Н), 7.63 - 7.88 (17Н), 8.61 (1Н) ppm.

Пример 311 (2S,6E/Z,9S,102)-9-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-10хлоро-11 -(2-пиридил)-1 -(тетрахидропиран-2-илокси)-2,6-диметилундека-6,10-диен

Аналогично на пример 17п от 3.00 г от полученото съгласно пример 31 k съединение с 653 мг (2.86 ммола) (28)-2-метил-6-оксо-хептан1-(тетрахидропиран-2-илокси), който се получава аналогично на описания в DE 197 51 200.3, респективно в WO 99/07692 метод, се добива след доработване и пречистване освен изходно съединение и 202 мг (0.39 ммола, 14 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.08 (6Н), 0.80 = 0.96 (12Н), 1.08 (1Н), Ί.22 2.05 (12Н), 1.61+1.67 (ЗН), 2.31 - 2.55 (2Н), 3.03-3.25 (1Н), 3.40 - 3.62 (2Н), 3.84 (1Н), 4.28 (1Н), 4.53 (1Н), 5.15 (1Н), 6.91 (1Н), 7.16 (1Н), 7 68 (1Н), 7.95(1 Н), 8.60 (1Н) ppm.

Пример 31 m (2S,6E/Z,9S,1 ог)-9-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-10-

хлоро-11 -(2-пиридил)-1 -хидрокси-2,6-диметил-ундека-6,1О-диен

Аналогично на пример 17о от 472 мг (904 мкмола) от полученото съгласно пример 311 съединение се получава след доработване и пречистване 278 мг (635 мкмола, 70 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.09 (6Н), 0.82 - 0.97 (12Н), 0.98 - 2.12 (8Н), 1.60 + 1.68 (ЗН), 2.32 - 2.58 (2Н), 3.36 - 3.54 (2Н), 4.30 (1Н), 5.11 + 5.19 (1Н), 6.89 + 6.92 (1Н), 7.19 (1Н), 7.70 (1Н), 7.98 + 8.04 (1Н), 8.59 (1Н) ppm.

Пример 31 η (28,6Е/2,98,107)-9-[[диметил(1,1-диметилетил)силил]окси]-10хлоро-11 -(2-пиридил)-2,6-диметил-ундека-6,10-диенап

Аналогично на пример 17р от 278 мг (635 мкмола) от полученото съгласно пример 31 m съединение се получава след доработване 273 мг (626 мкмола, 99 %) от съединението от заглавието като бледожълто масло.

Пример 31 о (4S(4R,5S,6S,10E/Z.13S,14Z))-4-(13-[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-4-етил-14-хлоро-15-(2-пиридил)-3-оксо-5хидрокси-2,6,10-триметил-пентадека-10,14-диен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (А) и (4S(4S,5R,6S,10E/Z, 13S, 14Z))-4-(13-[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-4-етил-14-хлоро-15-(2-пиридил)-3-оксо-5хидрокси-2,6,10-триметил-пентадека-10,14-диен-2-ил)-2,2-диметил[1,3]диоксан (В)

Аналогично на пример 17q от 273 мг (626 мкмола) от полученото съгласно пример 31 η съединение с (48)-4-(2-метил-3-оксо-хекс-2-ил)-2,2диметил-[1,3]диоксан, който се получава аналогично описания в DE 197 51 200.3, респективно в WO 99/07692 метод, и след доработване и пречистване се получават 275 мг (414 мкмола, 66 %) от съединението от • · • · • · • ·

··· заглавието А, както и 58 мг (87 мкмола, 14 %) от съединението от заглавието В като безцветни масла.

'Н-ЯМР (CDCy за А: δ = 0.07 (6Н), 0.82 (6Н), 091 (9Н), 0.99 (ЗН), 1.08 (1Н), 1.17 - 2.08 (9Н), 1.23 (ЗН), 1.31 (ЗН), 1.39 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН),

2.31 - 2.56 (2Н), 2.89 (1Н), 3.19 (1Н), 3.43 (1Н), 3.88 (1Н), 3.98 (1Н), 4.18 (1Н), 4.29 (1Н), 5.16 (1Н), 6.91 (1Н), 7.18 (1Н), 7.69 (1Н), 7.97 (1Н), 8.60 (1Н) ppm.

Пример 31 р (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-flHMeTnneTnn)диметилсилил]окси]-6-етил-16-хлоро-1,3,7-трихидрокси-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Аналогично на пример 17г от 275 мг (414 ммола) от полученото съгласно 31 о съединение А се добива след доработване и пречистване 234 мг (375 мкмола, 91 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

’Н-ЯМР (CDCI3): δ = 0.03 - 0.12 (6Н), 0.78 - 0.95 (15Н), 0.98 - 2.18 (10Н), 1.09 (ЗН), 1.26 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН), 2.32 - 2.58 (2Н), 2.72 - 2.98 (2Н), 3.19 (1Н), 3.41 (1Н), 3.71 - 4.00 (ЗН), 4.12 (1Н), 4.28 (1Н), 5.11 + 5.21 (1Н),

6.82 + 6.83 (1Н), 7.20 (1Н), 7.71 (1Н), 8.03 (1Н), 8.63 (1Н) ppm.

Пример 31 q (3S₍6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-eTnn-1,3,7,15-TeTpaKHC-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-4,4,8,12-тетраметил-17(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Аналогично на пример 17s от 234 мг (375 мкмола) от полученото съгласно пример 31 р съединение след доработване и пречистване се получават 325 мг (336 мкмола, 90 %) от съединението от загловието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCIg): δ = -0.04 - 0.10 (24Н), 0.76 - 1.78 (51Н), 1.01 (ЗН),

1.23 (ЗН), 1.59 + 1.63 (ЗН), 1.89 - 2.03 (2Н), 2.29-2.54 (2Н), 3.00 (1Н), 3.50 3.71 (2Н), 3.80 (1Н), 3. (1Н), 4.26 (1Н), 5.13 (1Н), 6.91 (1Н), 7.15 (1Н), 7.68 (1Н), 7.94 (1Н), 8.60 (1Н) ppm.

Пример 31 r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-eTWi-3,7,15-TpMC-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-1 -хидрокси-16-хлоро-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диен-5-он

Аналогично на пример 17t от 325 мг (336 мкмола) от полученото съгласно пример 31 q съединение се добива след доработване и пречистване 264 мг (310 мсмола, 92 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ = 0.01 - 0.12 (18Н), 0.79 - 0.97 (ЗЗН), 1.01 - 2.08 (12Н), 1.08 (2Н), 1.19 (ЗН), 1.60 + 1.68 (ЗН), 2.31 - 2.56 (2Н), 3.01 (1Н), 3.68 (2Н), 3.84 (1Н), 4.08 (1Н), 4.29 (1Н), 5.18 (1Н), 6.93 (1Н), 7.19 (1Н), 7.69 (1Н), 7.97 (1Н), 8.61 (1Н)ррт.

Пример 31s (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-envi-3,7,15-Tpnc-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенал

Аналогично на пример 17и от 264 мг (310 мкмола) от полученото съгласно пример 31 г съединение се добива след доработване и пречистване 238 мг (280 мкмола, 90 %) от съединението от заглавието като бледожълто масло, което се използва по-нататък без пречистване.

Пример 311 (3S,6R,7S,8S,12Z,15S.1 бг)-6-етил-3,7,15-трис-[[(1,1 диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина (А) и (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-eTWi-3,7,15-Tpnc-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина (В) Аналогично на пример 17v от 238 мг (280 мкмола) от полученото съгласно пример 31s съединение и след доразработване и пречистване се изолират 111 мг (128 мкмола, 46 %) от съединението от заглавието А,

·· • 9 · .: 37 както и 102 мг (118 мкмола, 42 %) от съединението от заглавието В, всеко от тях като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg) за А: δ = -0.01 - 0.15 (18Н), 0.79 - 0.97 (ЗЗН), 1.02

2.43 (13Н), 1.12 (ЗН), 1.21 (ЗН), 1.71 (ЗН), 2.56 (1Н), 3.01 (1Н), 3.77 (1Н), 4.31 (1Н), 4.39 (1Н), 5.19 (1Н), 7.16 (1Н), 7.24 (1Н), 7.76 (1Н), 8.09 (1Н), 8.59 (1Н)

ppm.

¹Н-ЯМР (CDCIg) за В δ = 0.00 - 0.19 (18Н), 0.78 - 0.97 (ЗЗН), 1.00 -

1.73 (8Н), 1.11 (ЗН), 1.21 (ЗН), 1.58 (ЗН), 1.87 (1Н). 2.00 (1Н), 2.29 - 2.43 (2Н),

2.53 (1Н), 2.63 (1Н), 3.09 (1Н), 3.87 (1Н), 4.32 (2Н), 5.13 (1Н), 6.93 (1Н), 7.26 (1Н), 7.78 (1Н), 8.12 (1Н), 8.61 (1Н)ррт.

Пример 31 и (3S,6R,7S,8S,12Z,15S.16И)-6-етил-3,7-бис-[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-15-хидрокси-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина Аналогично на пример 17w от 111 мг (128 мкмола) от полученото съгласно пример 311 съединение А се добива след доработване 105 мг (макс. 128 мкмола) от съединението от заглавието като суров продукт, който се използва по-нататък без пречистване.

Пример 31v (4S,7R,8S,9S,13Z, 1 б8(И))-4,8-бис-[[диметил (1,1 -диметилетил)силил]окси]-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-7-етил-1 окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 17х от 105 мг (макс. 128 мкмола) от полученото съгласно пример 31 и съединение се добива след доработване и пречистване 61 мг (83 мкмола, 65 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCIa) δ = - 0.11 (ЗН), 0.08 (ЗН), 0.11 (6Н), 0.69 -1.98 (19Н), 0.73 (ЗН), 0.84 (9Н), 0.94 (ЗН), 1.22 (ЗН), 1.68 (ЗН), 2.29 (1Н), 2.45 (1Н), 2.65 (1Н), 2.84 (1Н), 3.02 (1Н). 3.99 (2Н), 5.14 (2Н), 6.98 (1Н), 7.19 (1Н), 7.69 (1Н), 7.98 (1Н), 8.61 (1Н) ppm.

Пример 31 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-flnxnflpoKcn-16-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-_1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 17 от 61 мг (83 мкмола) от полученото съгласно пример 31 v съединение се добива след доработване и пречистване 24 мг (47 мкмола, 57 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCy δ = 0.88 (ЗН), 1.03 (ЗН), 1.09 (ЗН), 1.20 - 1.92 (7Н), 1.36 (ЗН), 1.86 (ЗН), 2.24 - 2.62 (5Н), 2.82 (1Н), 3.22 (1Н), 3.49 (1Н), 3.70 (1Н), 4.06 (1Н), 4.32 (1Н), 5.12 (1Н), 5.41 (1Н), 7.00 (1Н), 7.22 (1Н), 7.72 (1Н), 7.91 (1Н), 8.57 (1Н) ppm.

Пример 32 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCM-16-(1-xnopo-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Пример 32а (3S,6R,7S,8S,12Е,15S, 16Z)-6-ewi-3,7-6nc-[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]-16-хлоро-15-хидрокси-5-оксо-4,4,8,12тетраметил-17-(2-пиридил)-хептадека-12,16-диенова киселина Аналогично на пример 17w от 102 мг (118 мкмола) от полученото съгласно пример 311 съединение В се добива след доработване 92 мг (макс. 118 мкмола) от съединението от заглавието като суров продукт, който се използва по-нататък без пречистване.

Пример 32Ь * (4S,7R,8S,9S,1 ЗЕ,16в(г))-4,8-бис-[[диметил(1,1 -диметилетил)силил]окси]-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-7-етил-1 окса-5,5,9,13-тетраметил-цикпохексадек-13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 17х от 92 мг (макс. 118 мкмола) от полученото съгласно пример 32а съединение се добива след

·· · • · · · : 9ί> :

• · · ·· ··· доработване и пречистване 62 мг (84 мкмола, 72 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

¹Н-ЯМР (CDCIg) δ = 0.04 - 0.19 (12Н), 0.78 - 2.00 (14Н), 0.58 (9Н), 0.90 (9Н), 1.11 (ЗН), 1.22 (ЗН), 1.62 (ЗН), 2.16 (1Н), 2.41 (1Н), 2.52 - 2.81 (ЗН), 2.91 (1Н), 3.91 (1Н), 4.36 (1Н), 5.23 (1Н), 5.47 (1Н), 6.98 (1Н), 7.18 (1Н), 7.69 (1Н), 7.89 (1Н), 8.61 (1Н)ррт.

Пример 32 (4S,7R,8S,9S,1 ЗЕ, 16в(2))-4,8-дихидрокси-16-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-7-етил-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион

Аналогично на пример 17 от 62 мг (84 мкмола) от полученото съгласно пример 32Ь съединение се добива след доработване и пречистване 17 мг (34 мкмола, 40 %) от съединението от заглавието като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCI₃) δ: = 0.76 (ЗН), 0.83 (ЗН), 0.99 (ЗН), 1.02 (ЗН), 1.28 (ЗН), 1.37-2.00 (8Н), 1.61 (ЗН), 2.21 (1Н), 2.42 (1Н), 2.51 (1Н), 2.61 (2Н), 3.40 (1Н), 3.76 (1Н), 4.55 (1Н), 5.04 (1Н), 5.10 (1Н), 5.51 (1Н), 6.96 (1Н), 7.21 (1Н),

7.73 (1Н), 8.17(1 Н), 8.49(1 Н) ppm.

Пример 33 (1 RS ,3S(Z) ,7S ,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион

Аналогично на пример 19 от 17 мг (34 мкмола) от полученото съгласно пример 32 съединение се изолира след доразработване 23 мг (макс. 34 мкмола) от съединението от заглавието като безцветно масло.

Пример 34 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-flHXHflpoKCH-10-eTHn-3-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (А) и (1 R,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S „16R)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 ·· ·· ·· ·· ·· флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (В)

Аналогично на пример 17 от 23 мг (макс. 34 мкмола) от полученото съгласно пример 32 съединение след доработване и пречистване се получават 3.6 мг (6.9 мкмола, 20.3 %) от съединението от заглавието А както и 4.9 мг (9.4 мкмола, 27.7 %) от съединението от заглавието В, всеко от тях като безцветно масло.

'Н-ЯМР (CDCIa) за А δ: = 0.85 (ЗН), 0.95 (ЗН), 1.08 (ЗН), 1.24 (ЗН),

1.37 (ЗН), 1.72 - 1.95 (ЗН), 2.24 (2Н), 2.50 - 2.64 (2Н), 2.98 (1Н), 3.23 (1Н), 3.30 (1Н), 3.69 (1Н), 4.07 (1Н), 4.34 (1Н), 5.64 (1Н), 7.07 (1Н), 7.23 (1Н), 7.73 (1Н), 7.97 (1Н), 8.58 (1Н) ppm.

'Н-ЯМР (CDCIg) за В δ: = 0.87 (ЗН), 0.97 (ЗН), 1.04 (ЗН), 1.29 (ЗН),

1.37 (ЗН), 1.75 - 2.09 (6Н), 2.40 (1Н), 2.54 (2Н), 2.87 (1Н), 3.38 (1Н), 3.80 (1Н),

4.20 (1Н), 4.47 (1Н), 5.61 (1Н), 7.11 (1Н), 7.23 (1Н), 7.76 (1Н), 8.10 (1Н), 8.57 (1Н) ppm.

·· ·· ·· ·· ··· ···· 9 9 · · 9 999

9 9 9 9 9 99 ·|Λ·♦ • · 999 9 9 9 9 9 9 9 IV 99

9 9 9999 999

9 9 99 9 9 9 999 9

Claims

1. Епотилонови производни с обща формула I в която:

R^1a, R^1b са еднакви или различни и означават водород, С_Ь10алкил, арил, С₇_2оаралкил или заедно образуват -(СН^- група в която m = 2, 3, 4 или 5,

R^2a, R^2b са еднакви или различни и означават водород, С^юалкил, арил, Су^аралкил или заедно образуват -(СН^- група в която п= 2, 3, 4 или 5,

R³ означава водород, С^оалкил, арил, С₇.₂₀аралкил

G означава кислород или групата СН₂,

R^4a, R^4b са еднакви или различни и означават водород, С^оалкил, арил, С₇.₂₀аралкил или заедно образуват-(СН^р- група в която р = 2, 3, 4 или 5,

D-Е означава група но с

н

Н Ij¹ ОН

С с—с

Η Н н Н₂С--0 о — сн₂

R⁵ означава водород, С₁.₁₀алкил, арил, С₇.₂₀арапкил, СО₂Н, СО₂- алкил, СН₂ОН, СН₂О-алкил, СН₂О-ацил, CN, CH₂NH₂ СН₂М(алкил, ацил)! ₂ СН₂халоген;

6 7

R , R всеки от тях означава водород, заедно означават допълнителна връзка или кислороден атом,

R⁸ означава халоген или циано група,

R²³ означава С₁.₂₀алкил, ф R⁹ е водород или защитна група PG^X,

R¹⁰, R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С₁.₂₀алкил, арил, С₇.₂₀аралкил или R¹⁰ и R¹¹ заедно с метиленовия въглероден атом образуват общо 5- до 7-членен карбоциклен пръстен

Т-Y означава групата О-С(=О), О-СН₂, СН₂С(=О), NR²⁴-C(=O), NR²⁴-SO₂,

R²⁴ означава водород, С^оалкил,

Z е кислороден атом или H/OR¹², където

R е водород или защитна група PG^Z.

2. Съединения съгласно претенция 1, в които R⁸ означава флуор.

ΐ ;·’ί'· ·· · · · · «· ·· ·· ·· ·· ···

3. Съединения съгласно претенция 1, в които R⁸ означава хлор.

4. Съединения съгласно претенция 1, в които R^2a означава метил, етил или пропил.

5. Съединения съгласно претенция 2, в които R означава метил, етил или пропил.

6. Съединения съгласно претенция 3, в които R^2a означава метил, етил или пропил.

1 о 11·-»

7. Съединения съгласно претенция 1, в които R и R заедно означават триметиленова група.

8. Съединения съгласно претенция 2, в които R^1a и R^1b заедно означават триметиленова група.

9. Съединения съгласно претенция 3, в които R^1a и R^1b заедно означават триметиленова група.

10. Съединения съгласно претенция 1, в които R^,a И Rib представляват всеки метилова група. 11. Съединения съгласно претенция 2, в които R^,a и Rib представляват всеки метилова група. 12. Съединения съгласно претенция 3, в които _Rta и Rib

представляват всеки метилова група.

13. Съединения съгласно претенция 1, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород.

14. Съединения съгласно претенция 2, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород.

15. Съединения съгласно претенция 3, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород.

16. Съединения съгласно претенция 1, в които R¹⁰/ R¹¹ означават

2-метил-4-тиазолил/водород.

17. Съединение съгласно претенция 2, в които

R¹⁰/ R¹¹ означават

2-метил-4-тиазолил/водород.

18. Съединения съгласно претенция 3, в които R¹⁰/ R¹¹ означават

2-метил-4-тиазолил/водород.

19. Съединения съгласно претенция 1, в които R¹⁰/ R¹¹ означават 2-хидроксиметил-4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2-хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

20. Съединения съгласно претенция 2, в които R¹⁰/ R¹¹ означават 2-хидроксиметил-4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2-хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

21. Съединения съгласно претенция 3, в които R¹⁰/ R¹¹ означават 2- хидроксиметил-4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2-хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

22. Съединения групата О-С(=О).

23. Съединения съгласно съгласно претенция претенция

1,

2, които които означава означава групата О-С(=О).

24. Съединения групата О-С(=О).

25. Съединения съгласно претенция

3, които означава претенция групата NR²⁴-C(=O) и R²⁴ означава водород,

26. Съединения съгласно претенция групата NR²⁴-C(=O) и R²⁴ означава водород,

27. Съединения съгласно претенция групата NR²⁴-C(=O) и R²⁴ означава водород,

28. Съединение съгласно съгласно които

1,

Срюалкил.

2, в които

С^оалкил.

3, в които претенция

С^оалкил.

1.

което означава означава означава означава метиленова група.

29. Съединение съгласно претенция

2, което означава метиленова група.

30. Съединение съгласно претенция

3, което означава метиленова група.

• · · · • · · · • · ♦·· • · ♦ ·« »· 31. Съединение ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · · ·· *· съгласно • е · » · ·· : ιβ5 : • · · »· ··· претенция 1 в което Ζ означава кислороден атом. 32. Съединение съгласно претенция 2 в което Ζ означава кислороден атом. 33. Съединение съгласно претенция 3 в което Ζ означава кислороден атом. 34. Съединения съгласно претенция 1, в които -D-Е-означава етиленова група. 35. Съединения съгласно претенция 2, в които -D-Е-означава етиленова група. 36. Съединения съгласно претенция 3, в които -D-Е-означава етиленова група. 37. Съединения съгласно претенция 1. в които R³ означава водороден атом. 38. Съединения съгласно претенция 2, в които R³ означава водороден атом. 39. Съединения съгласно претенция 3, в които R³ означава

водороден атом.

40. Съединения съгласно претенция 1, в които R^4a/R^4b означават Н/СН₃.

41. Съединения съгласно претенция 2, в които R^4a/R^4b означават Н/СН₃.

42. Съединения съгласно претенция 3, в които R^4a/R^4b означават Н/СН₃.

43. Съединения съгласно претенция 2, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

44. Съединения съгласно претенция 3, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

45. Съединения съгласно претенция 8, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

л_ О1«ч

46. Съединения съгласно претенция 9, в които R /R означават метил или етил/водород.

47. Съединения съгласно претенция 8, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород или 2-метил-4-тиазолил/водород или 2-хидроксиметил-

4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

48. Съединения съгласно претенция 9, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород или 2-метил-4-тиазолил/водород или 2-хидроксиметил-

® 49. Съединения съгласно претенция 11, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород или 2-метил-4-тиазолил/водород или 2-хидроксиметил4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

50. Съединения съгласно претенция 12, в които R¹⁰/ R¹¹ означават пиридил/водород или 2-метил-4-тиазолил/водород или 2-хидроксиметил4-тиазолил/водород или 2-метил-4-оксазолил/водород или 2хидроксиметил-4-оксазолил/водород.

51. Съединения съгласно претенция 47, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

• 52. Съединения съгласно претенция 48, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

53. Съединения съгласно претенция 49, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

54. Съединения съгласно претенция 50, в които R^2a/R^2b означават метил или етил/водород.

55. Съединения с обща формула I, а именно:

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

• · • · (1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),16в0)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168^)-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2© метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-

2,6-дион, (1 RS,3S(Z), 7S, 10R,11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168^))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z) ,7S, 10R, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17® диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168^)-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,10R.11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17- * диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-окса-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион, • · ·· · · · · ·· · • ·· · · · · · · ··· : :. : : .·*. . ios: :

·· ·· ·· ·· ·· ··· (1 RS,3S(Z),7S,1 OR,11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е) ,16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е) ^бв^ЧЗ-дихидрокси-У-етил^б-Офлуоро-^-метил^-тназолил^тенил)-] -аза-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),16S(Z))-4,8-flHXHflpoKCH-16-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168ф)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметилциклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1флуоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13-ен-2,6дион.

• · ·· ·· ·· ·· ·· ··· (1 RS,3S(Z)7S,10RJ1S,12S,16RS)-7,11-flHXMApoKCH-3-(1-(])nyopo-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в^))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион.

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в0)-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2Ф метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,1 З-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S, 7R.8S ,9S, 13(Z или Е), 1 б80)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,1 З-пентаметилциклохексадек-1 3-ен-2,6-дион;

(1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17® диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1б80)-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-

2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-^-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S, 13(Z или Е), 1680)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-циклодек-13ен-2,6-дион;

• ·· · · ·· · · ··· ι : *··ί · ϊ : .**· · ji 14 :

• · · ···· ··· ·« ·· ·· ·· ·· ··· (1 RS,3S(Z),7S,10R,11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,7,9,13-пентаметил-циклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,10R,1lS,12S,16RS)-7,11-flHxnflpoKCH-3-(1-xnopo-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в0)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5,9,13-тетраметил-циклодек-13-ен© 2,6-дион, (1 RS,3S(Z) ,7S, 1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б8(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметип-4-аза-17оксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

• (4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168ф)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1-хлоро2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17-* оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),16в(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

·· • · · : ii* • · ·· · (1 RS,3S(Z) ,7S, 10R,11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е) ,16в(г))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1 -хлоро2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-1-аза-5,5,9,13-тетраметил-цикпохексадек-

13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-метилоксазол-4-ил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1б8(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,7,9,13-пентаметил-циклохексадек-13-ен-2,6дион.

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(г))-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -аза-5,5,9,1З-тетраметил-циклохексадек-13ен-2,6-дион.

(1 RS,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-10-етил-3-(1 хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1680))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-циклохексадек-13-ен-

2,6-дион;

(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1- флурро -2(2-метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б80)-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)-циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

• ·· · · ·· · · . ~· · · ···· ···· «1Ζ· · ·· · ···· ·· · ·· ·· ·· »· ·· ··· (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-

4,17-диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 16в(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2метил-4-тиазол)етенил)-1 -аза-7,9,13-(1,3-триметилен)-циклодек-1З-ен-2,6дион, (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -флуоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза17-оксабицикло[14.1,0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168£))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7ф етил-16-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3триметилен)-циклодек-13-ен-2,6-дион, (1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4аза-17-оксабицикло[14.1,0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17® диоксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168£))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3триметилен)-цикпохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-

4,17-диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1680)-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2метил-4-тиазол)етенил)-1 -аза-7,9,13-(1,3-триметилен)-циклодек-13-ен-2,6дион, • · ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· (1 RS ,3S(Z), 7S, 10R, 11 S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2метил-4-тиазолил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),168ф)-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3триметилен)-циклодек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4аза-17-оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дихидрокси-3-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 1б8^))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS, 3S(Z),7S,1 OR, 11 S,12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикпо[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168(г))-4,8-дихидрокси-16-(1-флуоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -аза-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS₎3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-flHXHflpoKCH-3-(1^nyopq-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е), 168^)-4,8-дихидрокси-7-етил-16-(1флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-1-аза-5,5-(1,3-триметилен)-циклохексадек13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S,10R,11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -флуоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б8(2))-4,8-дихидрокси-16-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-1 -окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дихидрокси-3-(1-хлоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б8(2))-4,8-дихидрокси--9,13-диметил-7© етил-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -окса-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S, 10R, 11 S,12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диметил10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион;

(1 RS,3S(Z),7S,1 OR, 11S, 12S,16RS)-7,11 -дихидрокси-3-(1 -хлоро-2-(2пиридил)етенил)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17® оксабицикло[14.1,0]хептадека-5,9-дион;

(4S,7R,8S,9S,13(Z или Е),1б8(г))-4,8-дихидрокси-9,13-диметил-7етил-16-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-1 -аза-5,5-(1,3-триметилен)циклохексадек-13-ен-2,6-дион;

(1 RS,3S(Z) ,7S, 10R, 11S, 12S, 16RS)-7,11 -дихидрокси-12,16-диме£ил10-етил-3-(1 -хлоро-2-(2-пиридил)етенил)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион.

56. фармацевтични препарати, характеризиращи се с това, че съдържат най-малко едно съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 55, както и фармацевтично поносим носител.

57. Използване на съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 55 за получаване на лекарствени средства.

58. Междинни съединения с обща формула С

R⁸'

С в която

R⁷ означава водород,

Г означава групата OR²⁰, където R²⁰ е водород или защитна група PG², халогенен атом, предимно бром или йод, азидо или защитена аминогрупа;

R²¹ означава хидроксилна група, халоген, защитена хидроксилна група OPG³, фосфониев хапогениден остатък PPh3⁺Hal’ (Ph = фенил; Hal = F, Cl, Br, I), фосфонатен остатък P(O)(OQ)2 (Q = С^^алкил или фенил) или фосфиноксиден остатък P(O)Ph₂ (Ph = фенил),

U означава кислороден атом, две алкоксигрупи OR²³, С₂.₁₀алкилен-а,со-диоксигрупа, която може да с права или разклонена верига или Н/OR⁹ или CR¹⁰R¹¹, в които

R означава С^алкил,

R⁹ означава водород или защитна група PG³,

R¹⁰, R¹¹ са еднакви или различни и означават водород, С_Ь20алкил, арил, С₇.₂₀аралкил, или

R¹⁰ и R¹¹ заедно с метиленовия въглероден атом образуват 5- до 7членен карбоциклен пръстен.

59. Междинни съединения с обща формула ВС

*· ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · ♦ • · ·« :ιΪ4 ·: • · · · ·· · · • ·

ВС в която R³, R^4a, R^4b, R⁵, D, E, G, T’ и U имат посочените вече значения и PG¹⁴ е водород или защитна група PG.

60. Междинни съединения с обща формула АВС

АВС

R⁶, R⁷, R⁸, R¹³, R¹⁴, D, Е,

G, Τ’, U и Ζ имат посочените вече значения.