BG106832A

BG106832A - Метод и състав за лечение на болка

Info

Publication number: BG106832A
Application number: BG106832A
Authority: BG
Inventors: Vernon Alford; Thomas Bare; Dean Brown; Frances MCLAREN; Megan Murphy; Rebecca Urbanek; Wenhua Xiao
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2003-03-31
Also published as: MXPA02006154A; IS6428A; EE200200348A; EP1248621A1; SK8802002A3; HUP0300043A3; NZ519389A; AU2566001A; AR027038A1; AU783499B2; WO2001047523A1; IL150202A0; HUP0300043A2; KR20020062983A; CO5271687A1; US20030162783A1; NO20022990D0; PL355850A1; HK1048767A1; RU2238094C2

Abstract

Методът включва прилагане на ефективно количествоот съединение, облекчаващо болката, с формула@@в която значенията А, D и R1 са посочени в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, включващи ефективно количество от посоченотосъединение.

Description

МЕТОД И СЪСТАВ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА БОЛКА

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Това изобретение се отнася до лечение или предпазване от болка или възприемане на болка.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Болката е сетивно преживяване различно от чувството за допир, натиск, топлина и студ. Тя често пъти се описва от страдащите с такива термини, като силна, тъпа, болезнена, бодежна, режеща или изгаряща и обикновено се счита, че включва както първоначалното чувство, така и реакцията към това усещане. Този обхват от чувства, както и разнообразието при възприемане на болка от различните индивиди, затруднява точната дефиниция за болка, обаче много индивиди страдат от силна и продължителна болка.

Болка, която е причинена от увреждане на невроналните структури, се проявява често като нервна свръхчувствителност или хипералгезия и се нарича “невропатична болка”. Болката може да бъде “причинена” също така и от стимулиране на рецепторите за възприемане на болка и да се пренася през интактните нервни пътища, такава болка се нарича “зъзприемаща” болка.

Нивото на стимулиране, при което болката става забележима, се означава като “прагова болка”. Аналгетиците са фармацевтични вещества, които облекчават болката чрез повишаване прага на болката без загуба на съзнание. След прилагане на аналгетичен лекарствен препарат е необходим стимул с по-силен интензитет или с по-продължително времетраене преди да премине болката. При индивид страдащ от хипералгезия, аналгетичният лекарствен препарат може да има анти-хипералгетичен ефект. За разлика от аналгетиците, средства като локални анестетици, блокират предаването в периферните нервни фибрили, като по този начин блокират усещането за болка. От друга страна, обичайните анестетици намаляват чувството за болка като предизвикват загуба на съзнание.

Съобщава се, че тахикининовите антагонисти не предизвикват възприемане на болка в животни, поради което се счита, че са аналог на аналгезията при човека (Maggi et al., J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93). По специално е показано, че непептидните NK-1 рецепторни антагонисти водят до такава аналгезия. Например, NK-1 рецепторният антагонист RP 67, 580 води до аналгезия с ефект, сравним с този на морфина (Garret et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA (1993) 88, 10208-10212).

Опиоидните аналгетици, са добре известен клас аналгетични средства с морфино-подобно действие. Синтетичните и полу-синтетичните опиоидни аналгетици са производни на пет класа химични съединения: фенантрени; фенилхептиламини; фенилпиперидини; морфини; и бензоморфани. Фармакологично, тези съединения имат различни активности, така някои от тях са силни агонисти на опиоидните рецептори (например морфинът); другите са средни до слаби агонисти (например, кодеинът); други пък показват смесена агонист-антагонистична активност (например, налбуфин); а други са частични агонисти (например, налорфин).

Макар че опиоиден частичен агонист например като налорфин, (N-алкилов аналог на морфина) ще неутрализира аналгетичните ефекти на морфина, когато се дава самостоятелно, самият той може да бъде мощен аналгетик.

От всички опиоидни аналгетици, морфинът е най-широко използваният, но като допълнение към неговите терапевтични свойства, той има много недостатъци, включващи респираторна депресия, намалена стомашно-чревна подвижност (водеща до констипация), гадене и повръщане. Толерантността и физическата зависимост също така ограничават клиничното използване на опиоидните съединения.

Аспиринът и другите салицилови съединения се използват често при лечение, за да прекъснат разпространяването на възпалителния процес при ревматоидни заболявания и артрити и временно облекчават болката. Други лекарствени съединения използвани за тези цели, включват производни на фенилпропионовата киселина, като Ибупрофен и Напроксен, Сулиндак, фенил бутазон, кортикостероиди, противомаларийни, като хлорохин и хидроксихлорохин сулфат и фенемати (J. Hosp. Pharm., 36-622 (May 1979)). Тези съединения обаче не са ефективни при невропатична болка.

Достъпните терапии срещу болка също така имат недостатъци. Някои терапевтични средства изискват продължителна употреба, преди пациентът да усети ефекта. Други налични лекарствени препарати имат сериозни странични ефекти при някои пациенти, и пациентите трябва да бъдат под внимателен контрол, за да е сигурно, че който и да е от страничните ефекти не е прекалено опасен. Повечето от съществуващите лекарствени препарати осигуряват само временно облекчение на болката и трябва да се приемат съответно дневно или седмично. С напредването на болестта, количеството на лекарствения препарат, необходимо да облекчи болката, често пъти се увеличава, което води до възможно увеличаване на неблагоприятните странични ефекти.

NMDA рецепторите са определени чрез свързване на Nметил-О-аспартат (NMDA) и включват рецептор/йонен канален комплекс с няколко идентифицирани различни свързващи домени. Самият NMDA е молекула, структурно сходна с глутамата (Glu), който се свързва с глутамат свързващото място и е силно селективен и мощен при активиране на NMDA © рецептора (Watkins (1987); Olney (1989)).

Известни са много съединения, които могат да се свързват с NMDA/Glu свързващото място (например, СРР, DCPP-ene, CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, DАР5, D-AP7, CGP 39551, CGP-43487, MDL-100,452, LY-274614, L.Y-233536 и LY 233053). Други съединения се отнасят до неконкурентни NMDA антагонисти, като се свързват с други места в NMDA рецепторния комплекс (примери са фенциклидин, дизоцилпин, кетамин, тилетамин, CNS 1102, декстрометорфан, мемантин, кинуренова киселина, CNQX, © DNQX, 6,7-DCQX, 6,7-DCHQC, R(+)-HA-966, 7-хлорокинуренова киселина, 5,7-DCKA, 5-йодо-7-хлоро-кинуренова киселина, MDL-28,469, MDL-100,748, MDL-29,951, L-689,560, L-687,414, ACPC, ACPCM, ACPCE, аркаин, диетилентриамин, 1,10-диаминодекан, 1,12-диаминододекан, ифенпродил и SL82.0715). Тези съединения са разгледани обстойно от Rogawski (1992) и Massieu et al., (1993) и в цитираните тук публикации.

В допълнение към неговата физиологична функция, глутаматът (Glu) може да бъде невротоксичен. Glu невротоксичността се отнася до “стимулираща токсичност”, поради това, че невротоксичното действие на Glu, подобно на неговите благоприятни въздействия, се медиира от стимулиращ процес (Olney (1990); Choi (1992)). Обикновено, когато Glu се освобождава до синаптичния рецептор, той се свързва само временно и след това бързо се отделя от рецептора чрез процес, който го транспортира обратно вътре в клетката. При някои анормални състояния, включващи инсулт, епилепсия и травма в ЦНС, поемането на Glu не може да стане и Glu се акумулира до рецептора, което води до постоянно стимулиране на електрохимична активност, която води до загиване на невроните, които имат Glu рецептори. Много неврони в ЦНС имат Glu рецептори, така че стимулиращата токсичност може да причини огромно увреждане в ЦНС.

Силно увреждане поради стимулираща токсичност може да се получи в резултат на исхемични случаи, случаи на хипоксия, травма на мозъка или на гръбначния мозък, при някои видове хранителни отравяния, които включват отравяне, вследствие на стимулираща токсична, като домоева киселина и невронална дегенерация медиирана от припадък, което може да е резултат от постоянна епилептична активност вследствие на припадък (status epilepticus). Много доказателства показват, че NMDA рецептора е рецепторен подвид, чрез който Glu медиира голяма част от уврежданията в ЦНС и е установено, че NMDA антагонистите са ефективни при протектиране на невроните в ЦНС от дегенерация, вследствие на стимулираща токсичност, при тези синдроми свързани със силно увреждане на ЦНС (Choi (1988); Olney (1990)).

В допълнение към увреждането на невроните, причинено от остри инсулти, свръх активирането на Glu рецептори може също така да допринесе за увеличаване на невродегенеративните процеси, водещи до клетъчна смърт при различни хронични невродегенеративни заболявания, включващи болестта на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, СПИН деменция, Паркинсонова болест и болестта на Huntington (Olney (1990)). Най-общо се счита, че NMDA антагонистите могат да се използват за терапевтичен контрол при такива хронични заболявания.

През 1980-те, беше открито, че РСР (известен също така като “ангелски прах”), действа на “РСР разпознаващо място” в йонния канал на NMDA Glu рецептора. РСР действа като неконкурентен антагонист, който блокира потока на йони през NMDA йонния канал. Съвсем наскоро се получиха доказателства, че е твърде възможно лекарствените препарати, които действат в РСР мястото като неконкурентни NMDA антагонисти, да притежават психотомиметични странични ефекти. Освен това сега се приема, че някои конкурентни и неконкурентни NMDA антагонисти, могат да доведат до подобни патоморфологични ефекти в мозък от плъх (Olney et al., (1991); Hargreaves et al., (1993)). Такива съединения имат също така психотомиметични ефекти при хора (Kristensen et al., (1992); Herrling (1994); Grotta (1994)).

Глицин свързващото място на NMDA рецепторния комплекс се различава от Glu и РСА свързващите места. Също така наскоро беше разкрито, че NMDA рецепторите се срещат като няколко подвида, които са характеризирани чрез различните си свойства за глицин свързващото място от рецептора. Много съединения, които се свързват с NMDA рецепторното глициново място и които са полезни при лечение на инсулт и невродегенеративни състояния, са описани в U.S

Патенти 5, 604, 227; 5, 733, 910; 5, 599,814; 5, 593, 133; 5, 744, 471; 5, 837, 705 и 6,103, 721.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Днес вече е известно, че някои съединения, които притежават свойството да се свързва с NMDA рецепторното глициново място, са полезни за облекчаване на болката и поспециално за облекчаване на невропатичната болка.

Следователно, изобретението осигурява метод за лечение © на болка, включващ прилагане на ефективно количество от в:яко съединение облекчаващо болката, съгласно структурна формула I;

I

където: А е (СН₂)_П, където η има стойност избрана от 0, 1, 2, 3 или 4; D е избран от 5- или 6-членна хетероарилна група или нейно бенз-производно, с 1, 2 или 3 пръстенни атома, избрани от кислород, азот или сяра, a R¹ е халогено.

В специфични варианти от изобретението, методът включва прилагане на ефективни количества от съединение, облекчаващо болката, съгласно структурна формула I, където: D е избран от пиридил, хинолил, пиразинил, пирадизинил, фуранил, бенз [Ь] фуранил, имидазолил, оксазолил, тиенил, бенз [Ь] тиенил и тиазолил.

В по-специфични варианти от изобретението, методът включва прилагане на ефективно количество от съединение облекчаващо болката, съгласно структурна формула II:

Още по-специфични варианти от изобретението са тези, където методът включва лечение със съединение, съгласно структурна формула II и D е избран от пиридил, хинолил, пиразинил, пирадизинил, фуранил, бенз [Ь] фуранил, имидазолил, оксазолил, тиенил, бенз [Ь] тиенил и тиазолил.

Други по-специфични варианти от изобретението са тези, където методът включва лечение със съединението от специфичния пример описан тук.

Други варианти от изобретението са фармацевтични състави, които съдържат съединение, съгласно структурна формула I; използване на съединения, съгласно структурна формула I за приготвяне на лекарствени препарати и фармацевтични състави и метод, включващ свързване на съединение от изобретението с NMDA рецепторното глициново място от топлокръвно животно, например като човек, така че да благоприятства инхибирането на NMDA рецепторната активност.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕИЕТО

Съединения от изобретението са тези, които са в обхвата на общото описание и по специално тези съединения, които са илюстрирани тук.

Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединения от изобретението включват киселинно присъединителни соли, такива като метансулфонат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, цитрат, трие (хидроксиметил) аминометан, малеат и соли образувани от фосфорна и сярна киселина. В други варианти, подходящи соли са основни соли, като соли на алкални метали, например натриеви, соли на алкалоземни метали, например калциеви или магнезиеви, органични амино соли, например триетиламин, морфолин, Nметилпиперидин, N-етилпиперидин, прокаин, дибензиламин, холин, N, N-дибензилетиламин или аминокиселини, като лизин.

Друг вариант от изобретението е метод за получаване на съединения от изобретението, който метод включва следните етапи:

а) Получаване на Вос-защитен хидразин, съгласно един от методите показан на следната схема:

ο

D

X = Cl, Br или OMs; R = H или алкил.

б) свързване на споменатия Вос-защитен хидразин и циклизиране на продукта, съгласно метода от следната схема, за да се образува съединение съгласно структурна формула I:

където:

СМС е 1-циклохексил-3-(2-морфолиноетил) карбодиимид мето-р-толуенсулфонат;

“R/H/D” групата е “-A-D” група със структурна формула I;

и през целия гореспоменат метод:

R¹ е както е определен със структурна формула I.

За да се използва съединението от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол за терапевтично лечение, което може да включва профилактично лечение на болка в бозайници, които могат да бъдат например хора, съединението може да бъде формулирано съгласно стандартната фармацевтична практика като фармацевтичен състав.

Подходящи фармацевтични състави, които съдържат съединение от изобретението, могат да се прилагат по конвенционалните начини, например орално, локално, парентерално, букално, назално, вагинално или ректално приложени или чрез инхалация. За тези цели съединението от изобретението може да бъде формулирано чрез известните в областта начини, например под формата на таблетки, капсули, водни или маслени разтвори, суспензии, емулсии, кремове, мехлеми, гелове, назални шпрейове, супозитории, под формата на фино диспергирани прахове или аерозоли за инхалация и за парентерално използване (включващо интравенозни, интрамускулни или инфузионни) стерилни водни или маслени разтвори, или суспензии или стерилни емулсии. Предпочитан начин за прилагане е орално, чрез таблетка или капсула.

В допълнение към съединението от това изобретение, фармацевтичният състав от това изобретение може да съдържа също така едно или повече други фармакологично активни вещества, или такъв фармацевтичен състав може да се прилага едновременно или последователно с едно или повече други фармакологично активни вещества.

Фармацевтичните състави от това изобретение нормално ще се прилагат така, че лицето да получава дневно ефективна доза, облекчаваща болката. Ако е необходимо, дневната доза може да се дава като разделени дози, точното количество от съединението, което трябва да се приеме и начинът на прилагане зависят от теглото, възрастта и пола на пациента, който се лекува и от състоянието на специфичното заболяване което се лекува, съгласно принципите известни в областта. Предпочитан дозов режим е един път дневно.

Друг вариант от изобретението осигурява фармацевтичен състав, който съдържа съединение със структурна формула I, както е определено тук или фармацевтично приемлива негова сол, заедно с фармацевтично приемлива добавка, като ексципиент или носител.

Още един друг вариант от изобретението, осигурява използването на съединение със структурна формула I или фармацевтично приемлива негова сол, за производството на лекарствен препарат, полезен за свързване с NMDA рецепторното глициново място в топлокръвно животно, например като човек.

Още един друг вариант от изобретението, осигурява метод за свързване на съединение от изобретението с NMDA рецепторното глициново място в топлокръвно животно, например като човек, нуждаещ се от лечение срещу болка, който метод включва прилагане към споменатото животно на ефективно количество от съединение със структурна формула I или на фармацевтично приемлива негова сол.

Определения:

Използваният тук термин “алкил”, включва алкилни групи както с линейни така и с разклонени вериги, но обясненията за отделни алкилни групи като “пропил”, се отнасят за група с линейна верига.

Използваният тук термин “халогено”, означава флуоро, хчоро, бромо и йодо.

Използваният тук термин “арил”, означава ненаситен въглероден пръстен или негово бенз-производно. По специално, арил означава фенил, нафтил или дифенил. Арил, предимно означава фенил.

Използваният тук термин “хетероарил” или “хетероарилен пръстен”, означава, ако не е указано друго по-нататък, моноцикличен-, бицикличен- или трицикличен-5 -14 членен пръстен, който е ненаситен или частично ненаситен, с до 5 пръстенни хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, където -СН₂- групата може да бъде заместена по избор с -С(О)-, и пръстенния азотен атом може да бъде окислен по избор, за да се получи N-оксид. Примери за такива хетероарили включват тиенил, фурил, пиранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридил-N-оксид, оксопиридил, оксохинолил, пиримидинил, пиразинил, оксопиразинил, пиридазинил, индолинил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолинил, хиназолинил, ксантенил, хиноксалинил, индазолил, бензофуранил и цинолинолил.

Използваният тук термин “хетероциклил” или “хетероцикличен пръстен”, означава, ако не е указано нещо друго по-нататък в спецификацията, моно- или дицикличен- 5 членен пръстен, който е наситен изцяло, с до 5 пръстенни хетероатома, избрани от азот, кислород и сяра, където -СН₂групата може да бъде заместена по избор с -С(О)-. Примери за такива хетероциклили включват морфолинил, пиролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, хомопиперидинил, хомопиперазинил и хинуклидинил.

Когато се използват тук евентуални заместители избрани от “една или повече” групи, се разбира, че това включва съединения, където всички заместители са избрани от една от специфицираните групи и съединения, където заместителите са избрани от повече от една от специфицираните групи

Обикновено в методите, процесите и примерите които са описани тук:

концентрирането се осъществява чрез ротационен изпарител под вакуум;

операциите се провеждат на стайна температура, която е в обхвата от 18-26° С и под азот;

колонна хроматография (за бързата процедура) се провежда върху Merck Kieselgel silica (Art. 9385), ако не е указано нещо друго;

добивите са дадени само за илюстрация и не е необходимо да се постигне максимумът;

. структурата на крайните продукти с формула I, обикновено се потвърждава чрез NMR и масс спектрални техники, протон магнитно резонансни спектри се определят в DMSO-de, ако не е указано нещо друго, като се използва Varian Cemini 2000 спектрометър, при сила на полето от 300 MHz; химическите отмествания са докладвани като милионни части от тетраметилсилана спрямо вътрешния стандарт (δ скала) и така са показани пиковите мултипликации: s, синглет; bs, широк

синглет; d, двоен; АВ или dd, двойни дублети; t, триплет, dt, двойни триплети, т, мултиплет; bm, широк мултиплет; масс спектралните данни чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB) са получени и са определени като се използва Platform спектрометър (доставен от Micromass) в режим на електроспрей и се събират данните или от положителните йони или от отрицателните йони, в това приложение е определено (М+Н)⁺обикновено междинните съединения не се характеризират напълно и чистотата се оценява обикновено чрез масс спектрален (MS) или NMR анализ.

Когато се използват следните съкращения и определения, те имат следното значение:

CDC13	е хлороформ c деутерий;
смс	e 1 -циклохексил-3-(2-морфолиноетил) карбодиимид мето-р-толуенсулфонат;
DCM	е дихлорометан;
DCU	е дициклохексил урея;
DHC	е 1, 3-дициклохексилкарбодиимид;
DMAP	е 4-(диметиламино) пиридин;
DMF	е N, N-диметилформамид;
DMSO	е диметилсулфоксид;
m/s	е масс спектроскопия;
NMP	е N-метилпиролидинон;
NMR	е ядрен магнитен резонанс;
р.о.	е през устата;
THF	е тетрахидрофуран, и
t.i.d.	е три пъти дневно.

Примерите и тестовете описани тук имат за цел да илюстрират изобретението, без да го ограничават.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(4-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-Ь1 хинолин-1,10-дион метансулфонат (трет-Бутокси)-Х-|(4-пиридил метил) амин! карбоксамид

При разбъркване, към разтвор от трет-бутилкарбазат (174 g, 1.36 mole) и сух DMF (400 ml), под азот, се добавя триетиламин (108 ml, 0.78 mole), последван от 4-пиколил хлорид хидрохлорид (40.0 g, 0.243 mole). След това реакционната смес се нагрява m,r 75° С в продължение на 5 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с вода (2 L) и получената смес се екстрахира с етил ацетат (4 х 500 ml). Комбинираните етил ацетат екстракти се концентрират при понижено налягане и остатъкът се разтваря в диетилов етер (1 L). Полученият разтвор се измива последователно с вода (3 х 400 ml) и солеви разтвор (400 ml) и след това се изсушава над Na2SO₄. Na2SO₄ се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава масло с цвят на кехлибар (130.4 g). Този продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с хексан:етил ацетат (1:1), за да се получи съединението от заглавието, като твърда мръсно-бяла пяна (24.46 g, 45 %). ^!Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.36 (s, 9H); 3.90 (d, 2H, J = 4.0 Hz); 5.04 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.34 (d, 1H, J =

4.5 Hz); 8.48 (d, 1H, J = 4.5 Hz).

Диметил 7-хлоро-4-хидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат:

При разбъркване, смес от метил 2-амино-4-хлоробензоат (2.50 g, 13.5 mmol) и диметил ацетилендикарбоксилат (2.05 g, 14.4 mmol) в трет-бутанол (22 ml), се вари под обратен хладник в продължение на 7 часа, под азот. След допълнително добавяне на диметил ацетилендикарбоксилат (1.16g, 8.13 mmol) и варене под обратен хладник в продължение на още 2.5 часа, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се добавя една порция калиев трет-бутоксид (1.56 g, 13.9 mmol). Образува се утайка и получената смес се вари под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува, за да се разделят твърдите фази, които се измиват с трет-бутанол и диетилов етер. Твърдите фази се разтварят във вода и се подкисляват с 1 N сярна киселина, за да се образува утайка. Получената смес се екстрахира с DCM и комбинираните екстракти се измиват със солеви разтвор и вода, изсушават се над MgSO₄, филтруват се и се концентрират, при което се получава зелена твърда фаза. Прекристализирането на този материал от метанол, осигурява съединението от заглавието (1.15 g, 47 %), като мръсно-бяла твърда фаза, т. т. 232-233° С; MS (С1):296 (М+Н). Анализ за C₁₃H₁₀ClNO₅:

Изчислено: С, 52.81; Н, 3.41; N, 4.74;

Намерено: С, 52.75; Н, 3.47; N, 4.69.

3-Карбометокси-7-хлоро-4-хидроксихинолин-2-карбоксилна киселина:

При разбъркване, към суспензия от диметил 7 - хлоро - 4 хидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат (1.0 g, 3.38 mmol) във вода (20 ml), се добавя воден разтвор на натриева основа (0.27 g, 6.75 mmol). След прибавянето суспензията се разтваря. Реакционната смес се нагрява при 60° С, в продължение на 1 час. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се подкислява с концентрирана солна киселина. След това се екстрахира продукт с диетилов етер и етил ацетат. Органичните екстракти се изсушават над MgSO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи съединението от заглавието, като твърда фаза (900 mg). Този материал се пречиства чрез прекристализиране, като се използва една разтваряща система от етил ацетат/хексан, при което се получава съединението от заглавието (571 mg, 60 %), като бяла твърда фаза, т. т. 296° С (разлагане); MS (Cl) = 238 (М+Н).

Анализ за Ci₂H₈NO₅C1· 0.45 СН₃СО₂СН₂СН₃· 0.10 Н₂О: Изчислено: С, 51.30; Н, 3.68; N, 4.34;

Намерено: С, 51.28; Н, 3.62; N, 3.97 Ή NMR 8.22 (d, J = 8 7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

3-Карбометокси-2-пиролидинокарбамид-7-хлоро-4хидроксихинолин:

Към суспензия от 3-карбометокси -7- хлоро - 4 - хидроксихинолин-2-карбоксилна киселина (2.25 g, 8.0 mmol) в THF (20 ml), на стайна температура, под азот, се добавя DHC (1.65 g, 8.0 mmol) и пиролидин (0.596 g, 8.4 mmol). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 15 часа, след което чрез филтруване се отстранява страничния продукт урея. Желаният продукт се пречиства чрез бърза колонна хроматография, като се използва 5 % метанол в хлороформ, за да се получи съединението от заглавието (2.52 g, 94.3 %), като светло-кафява твърда фаза, т. т. = 215° С; MS (Cl): 335 (М+Н). 300 MHz ’Н NMR (DNSO-d₆): δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J. = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.403.49 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H).

7-Хлоро-4-оксо-2-(пиролидинилкарбонил) хидрохинолин-3карбоксилна киселина:

Към суспензия от 3 - карбометокси - 2 - пиролидино карбамид-7-хлоро-4-хидроксихинолин (2.52 g, 7.5 mmol) в дейонизирана вода (40 ml), се добавя на капки разтвор (20 ml) от калиева основа във вода (882 mg, 15.75 mmol). След като завърши напълно добавянето, реакционната смес се нагрява до 60° С. След 3 часа реакционната смес се филтрува, за да се отстрани малко количество неразтворен материал. След това филтратът се подкислява до pH = 1, което води до получаването на бяла утайка. Твърдата фаза се изолира чрез вакуумно филтруване, измива се с вода и се изсушава при 30° С под вакуум, в продължение на 16 часа. Това води до получаване на съединението от заглавието (1.5 g, 64 %), като бяла твърда фаза, т. т. = 225-8° С; MS (Cl): 321 (М+Н). 300 MHz 'Н NMR (DMSOd₆): S 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H).

N-Ктрет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)]-Х-(4пиридилметил) карбоксамид

При разбъркване, към смес от 7 - хлоро - 4 - окс® - 2 (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 - карбоксилна киселина (24.29 g, 75.73 mmol) и сух THF (1175 ml), под азот, се добавя СМС (50.55 g, 119.34 mmol) на порции (35 g, последван от 15.55 g след 10 минути). След разбъркване на реакционната смес в продължение на още 20 минути, се добавя бързо разтвор от (трет-бутокси)-М-[(4-пиридилметил) амино] карбоксамид (22.00 g, 98.5 mmol) и THF (580 ml) и сместа се бърка в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува и филтърният кек се измива с DCM (300 ml). Филтратът и промивните води се комбинират и се добавя допълнително DCM (800 ml). Полученият разтвор се измива с вода (2 х 500 ml) и след това се изсушава над Na₂SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане, за да се получи 28.90 g жълта пяна. Тази пяна се третира с диетилов етер (800 ml) и получената смес се разбърква и след това се филтрува. Филтърният кек се изсушава при 45° С под вакуум, за да се получи желаното съединение (24.3 g, 61 %), като жълт прах.

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(4-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино 14,5-Ь] хинолин-1,10-дион метансулфонаг

При разбъркване, към смес от Ь1-[(трет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2-(пиролидинилкарбонил)(3хидрохинолил)]-М-(4-пиридил метил) карбоксамид (24.0 g, 45.62 mmol) и сух THF (960 ml), под азот, се добавя наведнъж метансулфонова киселина (120.0 ml, 177.7 g, 1.85 mmol). Сместа се бърка в продължение на една нощ и след това се филтрува, за да се разделят твърдите фази. Събраните твърди фази се измиват последователно с THF (2 х 100 ml), метанол (2 х 50 ml) и диетилов етер (100 ml). След това филтърният кек (13.4 g) се суспендира в метанол (250 ml) и получената смес се обработва за 20 минути с ултразвук и след това се филтрува. Събраните твърди фази се измиват с метанол (2 х 100 ml) и диетилов етер (100 ml) и след това се изсушават при 45° С под вакуум, за да се получи съединението от заглавието (12.1 g, 59 %), като жълт прах, т. т. > 250° С. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.32 (s, ЗН), 5.36 (s, 2 H); 7.49 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz); 7.86 (d, 1H, J =

6.6 Hz); 8.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.82 (d, • 1H, J = 6.6 Hz); 12.6 (br, s, 1H); 12.84 (br, s, 1H).

Изчислено за Ci₇HhC1N₄O₃· CH3SO3H· 0.8 H₂O: C, 46.47; H, 3.60; N, 12.04.

Намерено: C, 46.39; H, 3.65; N, 11.98.

Пример 2:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(3-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b] хинолин-1,10-дион метансулфонат (tpct-EvtokchI-N-|3-пиридил метил) амино] карбоксамид

При разбъркване, към разтвор от трет-бутилкарбазат (203 g, 1.54 mole) и сух DMF (300 ml), под азот, се добавя триетиламин (128 ml, 0.92 mole), последван от 3-пиколил хлорид хидрохлорид (50.0 g, 0.30 mole), като гъста суспензия в DMF (300 ml). Реакционната смес се нагрява при 75° С в продължение на 3 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с вода (2.4 L). Получената смес се екстрахира с диетилов етер (3 х 800 ml). Водната фаза се насища със сол и се екстрахира с диетилов етер (3 х 800 ml). Комбинираните екстракти се измиват с вода (1 х 1L), солеви разтвор (1 х 1L) и след това се изсушават над Na₂SO₄. Na₂SO₄ се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с диетилов етер, при което се получава съединението от заглавието, като мръсно-бяла твърда фаза (23.3 g, 34 %). ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.36 (s, 9H); 3.88 (d, 2H, J = 4.0

I Hz); 4.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.33 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 4.8 Hz);

j © 7.71 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 4.7 Hz); 8.49 (s, 1H).

I

N-Итрет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)]-Ц-(3пиридилметил) карбоксамид

При разбъркване, към смес от 7 - хлоро - 4 - оксо - 2 $ (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 - карбоксилна киселина, Пример 1 (20 g, 62.4 mmol) и THF (800 ml), под азот, се добавя СМС (40.0 g, 94.4 mmol). Бързо се добавя разтвор от © (трет-бутокси)-М-[(3-пиридилметил) амино] карбоксамид (20.9 g, 93.6 mmol) и THF (450 ml) и сместа се бърка в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува и филтърният кек се измива с THF. Филтърният кек се разбърква до гъста суспензия с DCM и се филтрува. Филтратите се комбинират и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в DCM, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и се изпарява при понижено налягане, за да се получи пяна. Пяната се разбърква с диетилов етер (200 ml) и се филтрува. Филтърният кек се обработва с ултразвук с диетилов етер (200 ml), филтрува се, измива се с диетилов етер и се изсушава при 40° С под вакуум, при което се получава съединението от заглавието, като мръсно-бял прах (32.8 g, 100 %).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(3-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-Ь] хинолин-1,10-дион метансулфонат

При разбъркване, към разтвор от N - [(трет - бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-окс-2-(пиролидинилкарбонил)(3хидрохинолил)]-Ь1-(3-пиридилметил) карбоксамид (32.8 g, mole) и THF (1L), под азот, се добавя метансулфонова киселина (150 ml, 222 g, 2.31 moles) в продължение на 10 минути. Сместа се бърка в продължение на една нощ и след това се филтрува, за да се разделят твърдите фази. Събраните твърди фази се измиват с THF. Филтърният кек се суспендира в метанол, обработва се с ултразвук за (30 минути) и се филтрува. Твърдите фази се ресуспендират в метанол, обработват се с ултразвук (30 минути) и се филтруват. Събраните твърди фази се измиват с метанол и след това се изсушават при 100° С, под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (19.4 g, 66 %), като бяла твърда фаза, т. т. > 300° С. ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.33 (s, ЗН); 5.29 (s, 2H); 7.46 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz); 7.94 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 5.6 Hz); 8.04 (d, 1H, J = 1.8.Hz); 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 8.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.82 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 8.89 (s, 1H).

Изчислено за C17H11CIN4O3 · CH3SO3H · H₂O: C, 46.11; Η, 3.66; N,11.95.

Намерено: С, 46.34; Н, 3.61; Ν, 11.94.

||

I?

I

Пример 3:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(3-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b] хинолин-1,10-дион метансулфонат (трет-Бутокси)-1\-|(2-пиридилметил)амино| карбоксамид.

При разбъркване, към разтвор от трет-бутилкарбазат (174 g, 1.53 mole) и сух DMF (400 ml), под азот, се добавя триетиламин (130 ml, 0.94 mole), последван от 2-пиколил хлорид хидрохлорид (54.0 g, 0.33 mole). Реакционната смес се бърка на стайна температура в продължение на 1 час и след това се нагрява при 70° С в продължение на 3 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 1:1 смес от етил ацетат/диетилов етер, измива се със солеви разтвор и се екстрахира. Водната фаза се контролира чрез TLC (елуент: 100 % диетилов етер) и се екстрахира няколко пъти с етил ацетат (200 ml), докато не остане вещество. Комбинираните органични екстракти се измиват със солеви разтвор, изсушават се над Na₂SO₄ и се филтруват. Филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получи масло с кехлибарен цвят (~ 100 g), което кристализира. Материалът се стрива с 1:1 диетилов етер/хексан, филтрува се и се изсушава при понижено налягане, за да се получи съединението от заглавието, като мръсно-бяла твърда фаза (33.4 g, 45 % добив). *Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.38 (s, 9H); 3.96 (d, 2H, J = 4.0 Hz); 4.98 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz); 7.48 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz)); 8.32 (s, br, 1H); 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz).

N-Итрет-бутокси) карбонил амино! |7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)]-1У-(2пиридилметил) карбоксамид

При разбъркване, към смес от 7 - хлоро - 4 - оксо - 2 (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 - карбоксилна киселина, Пример 1, (17.5 g, 54.7 mmol) и сух THF (900 ml), под азот, се добавя СМС (35.7 g, 81.2 mmol) на порции (25.0 g, последван от 10.7 g след 10 минути). След разбъркване на реакционната смес в продължение на още един час, се добавя разтвор от (трет - бутокси) - N - [(2 - пиридилметил) амино] карбоксамид (16.5 g, 73.9 mmol) и THF (400 ml) и сместа се бърка интензивно в продължение на една нощ. Реакцията се контролира и се определя края чрез TLC (10 % метанол/DCM). За да се разделят утаените твърди фази, реакционната смес се филтрува и събраните твърди фази се измиват с THF. Филтратът и промивните води се събират и се концентрират под вакуум. Филтърният кек се суспендира във воден разтвор на бикарбонат и солеви разтвор и се екстрахира с DCM (3 х 300 ml). Тези екстракти се комбинират с преди това концентрираните органични екстракти и се измиват с бикарбонат, солеви разтвор (3 х) и се изсушават над Na₂SO₄. Na₂SO₄ се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, което води до получаване на остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, като се елуира с 5 % изо-пропанол/хлороформ. След концентриране на желаните фракции под вакуум, се изолира съединението от заглавието като светло-кафяв прах (24.3 g, 61 %).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(2-пиридилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-bl хинолин-1,10-дион метансулфонат

При разбъркване, към смес от Ь1-[(трет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2-(пиролидинилкарбонил)(3хидрохинолил)]-М-(2-пиридилметил) карбоксамид (24.0 g, 0.045 mole) и сух THF (800 ml), под азот, се добавя наведнъж метансулфонова киселина (100 ml, 148 g, 1.54 moles). Сместа се бърка в продължение на една нощ и след това се филтрува, за да се разделят твърдите фази. Събраните твърди фази се измиват последователно с THF (2 х 100 ml) и диетилов етер (2 х 100 ml). След това филтърният кек (15.8 g) се суспендира в метанол (250 ml) и получената смес се обработва с ултразвук за (30 минути) и след това се филтрува. Събраните твърди фази се измиват с метанол (2 х 100 ml) и диетилов етер (100 ml) и след това се изсушават при 35° С, под вакуум, за да се получи съединението от заглавието (12.1 g, 59 %), като оранжев прах, т. т. > 300° С. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆); δ 2.33 (s, ЗН), 5.35 (s, 2H); 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.68 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 6.6 Hz); 8.02 (s, 1H); 8.14 (d, 1H, J 8.7 Hz); 8.19 (dd, 1H, J =

6.6 Hz, J = 7.8 Hz); 8.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 10.06 (s, br, 1H); 12.84 (s, br, 1H).

Изчислено за Ci₇HiiC1N₄O₃ · CH₃SO₃H: C, 47.95; H, 3.35; N, 12.43.

Намерено: C, 47.93; H, 3.42; N, 12.01.

Пример 4;

Μ

7-Хлоро-4-хидрокси-2-бензо[01фуран-2-илметил-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b| хинолин-1,10-дион

N-(1 -аза-2-бензо [ d] фуран-2-ил винил)(трет-бутокси) карбоксамид

При разбъркване, към разтвор от бензофуран-2карбоксалдехид (5.0 g, 34 mmol) в THF (200 ml), се добавя третбутил карбазат (4.5 g, 34 mmol), последван от концентрирана НС1 (10 капки), на стайна температура. Тази реакционна смес се бърка в продължение на 24 часа, през което време THF се отстранява под вакуум и получената твърда фаза се стрива с хексан и се филтрува, при което се получава съединението от заглавието (9 g, 100 %), като бяла твърда фаза. ^!Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.12 (br, s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H); 7.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H); 7.21 (s, 1H); 1.48 (s, 9H).

]У-1(бензоМФуран-2-илмегил) амино! (трет-бутокси) карбоксамид

Към разтвор οτΝ-(1 -аза-2 - бензо [d] фуран - 2 илвинил)(трет-бутокси) карбоксамид (4.0 g, 15 mmol) в метанол (75 ml) се добавя натриев цианоборохидрид (7.2 g, 115 mmol) и оцетна киселина (10 ml). Тази смес се нагрява при 65° С в продължение на 4 часа. TLC анализът (1:1, хексан:етил ацетат) показва, че има останал изходен материал и се добавя допълнително натриев цианоборохидрид (около 2 g). След още 2 часа, не се наблюдава изходен материал и реакционната смес се охлажда до стайна температура, а метанолът се отстранява

ММ под вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се измива последователно с наситен воден NaHCO₃, вода и солеви разтвор и след това се изсушава над Na₂SO₄ . Сместа се филтрува и се концентрира, за да се получи съединението от заглавието (3.4 g, 13 mmol, 85 %), като бяла твърда фаза, която се използва в следващия етап, без да се пречиства по-нататък. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36 (s, 1H); 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.22 (m, 2H); 6.74(s, 1H); 5.01 (br, s, 1H); 4.00 (s, 2H); 1.37 (s, 9H).

^Ш-(бензо[01фуран-2-илметил) [7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)1карбониламино) (трет-бутокси) карбоксамид

При разбъркване, към гъста суспензия от 7 - хлоро - 4 оксо - 2 -(пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 карбоксилна киселина, Пример 1, (4.1 g, 13 mmol) в THF (75 ml), се добавя 1-циклохексил -3-(2- морфолиноетил) карбодиимид мето - р -толуенсулфонат (10.8 g, 26 mmol). При разбъркване към тази светло-жълта смес се добавя разтвор от N - [( бензо [d] фуран - 2 - илметил) амино] (трет - бутокси) карбоксамид (3.3 g, 13 mmol) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (230 mg, 1.9 mmol) при разбъркване в THF (25 ml). Получената смес се вари под обратен хладник, под азот, в продължение на 4 часа, след това се охлажда и се филтрува. Филтратът се концентрира, при което се получава твърда жълта пяна, която се пуска на хроматография върху силикагел (10 % метанол в СН₂С1₂), при което се получава съединението от заглавието, като бледожълта твърда фаза. Този материал се използва в следващия етап, без да се характеризира.

7-Хлоро-4-хидрокси-2-бензоМ]фуран-2-илметил-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-b| хинолин-1,10-дион

Към смес от К-{К-(бензо[б]фуран-2-илметил) [7-хлоро-4оксо - 2 - (пиролидинилкарбонил) (3 - хидрохинолил)] карбониламино} (трет-бутокси) карбоксамид (6.2 g, 11 mmol) в THF (150 ml), на стайна температура се добавя разтвор от метансулфонова киселина (29 ml, 44 mmol) в THF (70 ml). Този разтвор се бърка в продължение на една нощ, след което се добавя вода (~ 500 ml), за да се индуцира утаяване на продукта. Събира се твърдата фаза с кремав цвят и се изплаква с вода и диетилов етер. Този материал се изсушава при 30° С, 500 тТогг в продължение на една нощ, за да се получи съединението от заглавието като мръсно-бяла твърда фаза. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.74 (br, s, 1H); 11.96 (br, s 1H); 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.53(d, J =

8.1 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 6.84 (s, 1H); 5.27 (s, 2H).

Изчислено за C20H12N3O4CI-O.IH2O-O.3CH3SO3H: C, 57.45; Η, 3.18; Ν, 9.90.

Намерено: С, 57.61; Η, 3.20; Ν, 9.91.

Пример 5:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(хинолин-4-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-b| хинолин-1,10-дион

Съединението от заглавието се синтезира чрез метода от Пример 4, като за изходен материал се използва хинолин-4карббксалдехид. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.87 (br, s,

1Н); 12.10 (br, s 1H); 9.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.19-8.15 (m, 2H); 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.01 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H); ΊΑΊ (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H); 5.84 (s, 1H).

Пример 6:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(пиразин-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-b] хинолин-1,10-дион метансулфонат

2-Хлорометилпиразин

2-Метилпиразин (1.0 ml, 22 mmol) в тетрахлорметан (80 ml), се третира с N-хлоросукцинимид (4.27 g, 31.5 mmol) и бензоил пероксид (0.26 g, 1.1 mmol). Сместа се вари под обратен хладник в продължение на 7 часа и след това се охлажда до стайна температура. Твърдите фази се филтруват през диатомит и се измиват с DCM. Филтратът се измива с воден натриев тиосулфат (наситен, 1 х), воден натриев бикарбонат (наситен, 1 х), вода (1 х) и воден натриев хлорид (наситен, 1 х). Органичната фаза, която съдържа 5-10 % от а,а,дихлориран материал се изсушава над Na₂SO₄, филтрува се, концентрира се при понижено налягане и се използва директно в следващата реакция. ^]Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.88 (s, 2H); 8.65-8.68 (m, 2H); 8.85 (s, 1H).

(трет-Бутокси)-]\-Ипиразин-2-илметил) амино] карбоксамид it СМиХВАИ·.·

При разбъркване, към разтвор от 2-хлорометилпиразин (1.2 g, 93 mmol) и сух DMF (16 ml), се добавя третбутиЛкарбазат (6.3 g, 48 mmol) и триетиламин (2.6 ml, 19 mmol), под азот. След това реакционната смес се нагрява при 75° С в продължение на 17 часа и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с диетилов етер (5 х). Комбинираните етерни екстракти се измиват със солеви разтвор и се изсушават над Na₂SO₄. Na₂SO₄се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получи кафяво масло (lg). Маслото се подлага на бърза хроматография (силикагел, 2-5 % градиент от метанол в DCM), за да се получи съединението от заглавието, като восъчна кафява твърда фаза (1.64 g, 79 %). *Н NMR (300 MHz, DMSO-de, TFA разбъркване): δ 1.44 (s, 9H); 4.53 (s, 2H); 8.718.78 (m, 2H); 8.81 (s, 1H).

N-Итрет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)]-1Ч-(пиразин-2илметил) карбоксамид

При разбъркване, към смес от 7 - хлоро - 4 - оксо - 2 (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 - карбоксилна киселина, Пример 1 (2.3 g, 7.2 mmol) и сух THF (100 ml), под азот, се добавя СМС (4.56 g, 10.8 mmol). След разбъркване в продължение на 20 минути, реакционната смес се третира с разтвор от (трет - бутокси) - N - [(пирази - 2 - илметил) амино] карбоксамид (1.6 g, 7.1 mmol) и DMAP (46 mg, 0.4 mmol) в THF (10 ml). Реакционната смес се бърка при варене под обратен хладник в продължение на 2 дена и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се филтрува и филтърният кек

се измива с THF. Филтратът и промивните води се комбинират, концентрират се, при което се получава кафява пяна (4.9 g). Пяната се подлата на бърза хроматография (силикагел, 2 % метанол/DCM, за да се получи съединението от заглавието (3.1 g, 82 %).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(пиразин-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-Ь1 хинолин-1,10-дион метансулфонат

При разбъркване, към смес от К-[(трет-бутокси) карбониламино] [7-хлоро-4-оксо-2-(пиролидинилкарбонил)(3хидрохинолил)]-М-(пиразин-2-илметил) карбоксамид (3.1 g, 5.9 mmol) и сух THF (100 ml), под азот, се добавя метансулфонова киселина (13.5 ml, 0.21 mol). Сместа се бърка в продължение на една нощ, филтрува се и събраните твърди фази се измиват с THF. Твърдата фаза се третира с метанол и сместа се обработва с ултразвук в продължение на 1 час. Чрез филтруване отново се събира твърдата фаза, измива се с метанол и се изсушава се при 50° С под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (2.0 g, 80 %), като бял прах, т. т. 235-245° С. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆); δ 2.38 (СНзСО₂Н, s, ЗН), 5.27 (s, 2Н); 7.44 (dd, 1Н, J = 1.8, 8.7 Hz); 8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 8.14 (d, 1H, J =

8.7 Hz); 8.58 (dd, 2H, J = 2.4, 7.5 Hz); 8.63 (s, 1H).

Изчислено за С^НшСП^Оз^СИзБОзН^НгО: C, 43.46; Η, 3.43; N, 14.90.

Намерено: C, 43.28; Η, 3.34; N, 15.17.

Пример 7;

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(5-изоксазолино) метил-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин-1,10-дион

1\’-Изоксазол-5-илметил хидразинкарбоксилна киселина, трет-бутилов естер

Смес от 5-бромометил-изоксазол (1.62 g, 10 mmol), третбутилкарбазат (5.29 g, 40 mmol) и натриев карбонат (2.76 g, 20 mmol) в DMF (25 ml), се нагряват при 80° С под азот, в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда и се разпределя между етил ацетат (100 ml) и вода (200 ml). Органичната фаза се измива със солеви разтвор (3 х 50 ml) и се изсушава над MgSO₄. Разтворителят се отстранява чрез ротационен изпарител. Останалия DMF и излишния трет-бутилкарбазат се отстраняват чрез вакуумно дестилиране (50 mTorr, 80° С). Остатъкът се подлага на хроматография (силикагел, 1/1 етил ацетат/хексан), при което се получава съединението от заглавието, като бяла твърда фаза (1.01 g, 49 %). ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.38 (s, 9H); 4.01 (s, 2H); 5.13 (bs, Ш); 6.38 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.48 (s, 1H).

]>Г-[7-хлоро-4-хидрокси-2-(пиролидин-1-карбонил)хинолин-3-карбоксил1-М’-изоксазол-5-илметилхидразинкарбоксилна киселина, трет-бутилов естер

При разбъркване, към гъста суспензия от 7 - хлоро - 4 оксо - 2 - (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 карбоксилна киселина, Пример 1, (1.51 g, 4.7 mmol) в THF (50 ml), се добавя СМС (4.24 g, 10 mmol) и реакционната смес се бърка в продължение на 5 минути. Към тази смес се добавя разтвор от Ν’- изоксазол - 5 - илметил - хидразинкарбоксилна киселина, трет-бутилов естер (1.0 g, 4.7 mmol) и DMAP (0.06 g, 0.5 mmol) в THF (10 ml). Сместа се вари под обратен хладник в продължение на 1.5 часа, след това се оставя на стайна температура в продължение на 16 часа. Твърдите фази се филтруват и се измиват с DCM (2 х 50 ml). Комбинираният филтрат се изпарява до сухо чрез ротационен изпарител. Остатъкът от твърдата фаза се подлага на хроматография (силикагел, 1/9 метанол/DCM), при което се получава съединението от заглавието като мръсно-бяла пяна (2.09 g, 86 © %). MS (Cl) m/z 514/516.

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(5-изоксазолино) метил-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-Ь| хинолин-1,10-дион

Към разтвор от N’ - [7 - хлоро - 4 - хидрокси - 2 (пиролидин-1-карбонил)-хинолин-3-карбоксил]-Н’-изоксазол-5илметил-хидразинкарбоксилна киселина, трет-бутилов естер (1.0 g, 1.94 mmol) в THF (50 ml), се добавя метансулфонова киселина (5.2 ml). След 18 часа разтворителят се отстранява © чрез ротационен изпарител и продуктът се утаява чрез добавяне на вода (100 ml). Чрез вакуумно филтруване се събира твърдата фаза и се измива с вода (2 х 50 ml), след това се изсушава под вакуум (500 mTorr, 30° С) в продължение на 16 часа. Твърдата фаза се суспендира в диетилов етер (45 ml) и метанол (5 ml) и се обработва с ултразвук за 10 минути. Твърдата фаза се събира чрез вакуумно филтруване, измива се с диетилов етер (2 х 30 ml), изсушава се под вакуум (500 mTorr, 30° С), в продължение на 18 часа. По този начин се получава съединението от заглавието като жълта твърда фаза (0.54 g, 81 %). 'Н NMR (300

MHz, DMSO-d₆): δ 5.27 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H, J_o = 8.7 Hz, J_m = 1.8 Hz); 8.03 (d, 1H, J_m = 1.8 Hz); 8.15 (d, 1H, J_o = 8.7 Hz); 8.53 (s, lH,J_m=1.8Hz); 11.99 (s, 1H); 12.82 (s, 1H).

Изчислено за С^НдСШдО^ОД H₂O: С, 51.20; Н, 2.81; N, 15.92.

Намерено: С, 51.48-51.33; Н, 2.79-2.77; N, 15.60-15.57.

Пример 8:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(пиримидин-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин-1,10-дион

Съединението от заглавието се синтезира чрез метода от

Пример 7, като се използва 4-хлорометилпиримидин като изходен материал, приготвен както е описано от Barnes, J. Н., et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 1988, 23, 211-216. 'H NMR (300 MHz; DMSO-d₆): δ 12.77 (br, s, 1H); 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H);

8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 5.20 (s, 2H).

Пример 9:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(фуран-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b] хинолин-1,10-дион №1-аза-2-(2-фуранил) винил)(трет-бутокси) карбоксамид

При разбъркване, към гъста суспензия от трет-бутилкарба36 зат (131.5 g, 0.99 mol) в хексан (1000 ml), се добавя 2фуралдехид (91.9 g, 0.95 mol). Гъстата суспензия се вари под обратен хладник в продължение на 2.5 часа и след това се охлажда до стайна температура. Получената светло-кафява твърда фаза се филтрува, изсушава се и се използва без да се пречиства по нататък в следващата реакция (200 g, 99 %). ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.52 (s, 9H); 6.45 (dd, 1H, J = 3.3, 1.22 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz); 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 7.91 (s, 1H).

(трет-Бутокси)-Ц-И2-фуранилметил)амино1 карбоксамид

Еднолитрова тригърлена облодънна колба е снабдена с допълнителна фуния, с вход за азот и отгоре с механична бъркалка. Апаратът се изсушава под вакуум и се промива с равномерен поток от азот. Колбата се зарежда с литиево алуминиев хидрид (7.75 g, 0.20 mol) и THF (30 ml). N-l-A3a-2(2-фуранил) винил)(трет-бутокси)карбоксамид (20 g, 0.095 mol) се разтварят в THF (250 ml) и след това се добавя бавно, при разбъркване към суспензията от литиево алуминиев хидрид, в продължение на 30 минути. Всеки материал, останал в допълнителната фуния се измива в колбата чрез изплакване с THF (2 х 30 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ, охлажда се на ледена баня и след това внимателно се гаси с наситен воден разтвор на Na₂SO₄. Получената смес се филтрува и събраните твърди фази се измиват с THF. Комбинираният филтрат и промивните води се концентрират до масло, което се бърка в продължение на 18 часа с хексан (около 600 ml). Получената смес се филтрува и филтратът се концентрира, за да се получи желаният материал, като жълто масло (10.0 g, 50 %). ^]Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.46 (s, 9H); 3.99 (d, 2H, J = 4.9 Hz); 4.21 (br s, 1H); 6.17 (br s, 1H); 6.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz); 6.32 (dd, 1H, J = 3.0, 1.2 Hz); 7.38 (d, 1H, J =

1.2 Hz).

(+/-)-№[(трет-Бутокси)карбониламино][7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)1-К-(2(Ьуранилметил)карбоксамид

При разбъркване, към гъста суспензия от 7-хлоро-4-оксо2-(пиролидинилкарбонил)хидрохинолин-3-карбоксилна киселина, Пример 1, (26.99 g, 84.3 mmol) в THF (1300 ml), се добавя ди-изо-пропилкарбодиимид (13.94 g, 110 mmol) и реакционната смес се бърка в продължение на десет минути. Към тази смес се добавя на капки разтвор от (трет - бутокси) - N - [(2 -фуранилметил)амино]карбоксамид (22.9 g, 103 mmol), в THF (200 ml). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 18 часа, тя се концентрира под вакуум до кафява смола, която се стрива с хлороформ. Получената смес се филтрува, измива се с хлороформ и се изсушава. Този материал се използва без да се пречиства по нататък в следващата реакция (масата на материала е приблизително 30 g).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(2-фуранилметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино 14,5-Ь| хинолин-1,10-дион

При разбъркване, към разтвор от (+/-) - N - [(трет бутокси)карбониламино][7 - хлоро - 4 - оксо - 2 - (пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)]-М-(2-фуранилметил)карбоксамид (29.00 g, 56.3 mmol) в THF (1000 ml), се добавя метансулфонова киселина (118 ml) и реакционната смес се бърка в продължение на 18 часа на стайна температура. Реакционната смес се налива в 3 литра ледена вода и получената смес се филтрува, при което се получава мръсно-бяла твърда фаза. Този материал се разтваря в горещ THF (около 1 литър) и след това се концентрира до половината от обема. Получената гъста суспензия се изсипва в ледена вода (3 литра) и след двайсет минути сместа се филтрува. Събраният материал се изсушава, при което се получава съединението от заглавието като бяла твърда фаза (14.4 g, 74 %; т. т. > 265° С). *Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5.08 (s, 2H); 6.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz); 6.42 (dd, 1H, J = 3.0, 1.5 Hz); 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.54 (s, 1H); 8.00 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz).

Изчислено за C₁₆H_i0C1N₃O₄: C, 55.91; H, 2.93; N, 12.23. Намерено: C, 56.10; H, 2.98; N, 12.03.

Пример 10;

7-Хлоро-4-хидрокси-2-((Ьуран-3-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино 14,5-bl хинолин-1,10-дион

1М-1-Аза-2-(3-фурил)винил)(трет-бутокси)карбоксамид

Към разтвор от фуран-3-карбоксалдехид (2.0 g, 21 mmol) в THF (100 ml), се добавя трет-бутил карбазат (2.8 g, 21 mmol) и концентрирана НС1 (5 капки). Този разтвор се бърка в продължение на 6 часа и се концентрира. Получената твърда фаза се стрива с хексан, при което се получава съединението от заглавието (4.2 g, 20 mmol, 97 %), като твърда фаза с прасковен цвят. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.77 (br, s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.71 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 1.45 (s, 9H).

(трет-Бутокси)-ГМ-[(3-фурилметил)амино| карбоксамид

Към разтвор от N - 1 - аза - 2 - (3 - фурил) винил) (трет бутокси)карбоксамид (2.0 g, 9.5 mmol) в метанол (50 ml), се добавя натриев цианоборохидрид (3.0 g, 48 mmol) и оцетна киселина (6 ml). Този разтвор се нагрява при 65° С в продължение на 1 час. След това сместа се охлажда до стайна температура, гаси се с вода и метанолът се отстранява под вакуум. Остатъкът се смесва с етил ацетат и се изплаква с наситен натриев бикарбонат, вода и солеви разтвор и след това се изсушава над Na2SO4. След това той се филтрува и се концентрира и остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография (4:1 хексан:етил ацетат), при което се получава съединението от заглавието (900 mg, 4.4 mmol, 46 %), като бистро масло. ^!Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.26 (br, s, 1H); 7.58 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 6.42 (d, J = 1.2, Hz, 1H); 4.64 (br, s, 1H); 3.69 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).

(трет-Бутокси)-М-{|7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил) (3-хидрохинолил)1-М-3(фурилметил) карбониламино} карбоксамид

При разбъркване, към гъста суспензия от 7 - хлоро - 4 оксо - 2 - (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин - 3 карбоксилна киселина, Пример 1, (1.4 g, 4.4 mmol) в THF (25 ml), се добавя СМС (3.7 g, 8.8 mmol). Към тази светложълта смес, при разбъркване се добавя разтвор от (трет-бутокси)-М[(3-фурилметил)амино]карбоксамид (930 mg, 4.4 mmol) и Ν,Νдиметиламинопиридин (80 mg, 660 pmol) в THF (20 ml). Получената смес се вари под обратен хладник, под азот в продължение на 3 часа, след това се охлажда и се филтрува. Филтратът се концентрира, при което се получава твърда жълта пяна, която се подлага на хроматография върху силикагел (10 % метанол-СНг-СЬ), при което се получава съединението от заглавието (2.1 g, 4.1 mmol, 93 %), като бледо-жълта твърда фаза. Този материал се използва директно в следващото стъпало.

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(фуран-3-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино |4,5-Ь1 хинолин-1,10-дион

Към смес от (трет - бутокси) - N - {[7 - хлоро - 4 - оксо - 2 (пиролидинилкарбонил) (3 - хидрохинолил)] - N - 3 (фурилметил) карбониламино}карбоксамид (1.4 g, 2.8 mmol) в THF (30 ml), на стайна температура се добавя разтвор от метансулфонова киселина (7.2 ml, 110 mmol) в THF (25 ml). Този разтвор се бърка в продължение на една нощ, през което време се добавя вода, за да се предизвика утаяване на продукта. Твърдата фаза се събира, изплаква се с вода и диетилов етер и се обработва с ултразвук за 15 минути в 50 ml разтвор от 10 % метанол в диетилов етер. Получената жълта твърда фаза се събира, изплаква се с диетилов етер и се изсушава при 30° С и 50 mTorr в продължение на 3 часа, при което се получава съединението от заглавието (750 mg, 2.1 mmol, 75 %), като бледо-жълта твърда фаза. ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 12.63 (br, s, 1H); 11.91 (s, 1H); 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 1.5

Hz, Ш); 7.65 (s, Ш); 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H); 6.46 (s, 1H); 4.92 (s, 2H).

Изчислено за C]₆HioN₃04Cb0.1 H₂O: C, 55.62; H, 2.98; N, 12.16.

Намерено: C, 55.67; H, 3.15; N, 11.77.

Пример 11:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(гиен-2-ил метил )-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b] хинолин-1,10-дион •

| Съединението от заглавието се синтезира чрез метода от

Пример 4, като се използва тиофен-2-карбоксалдехид като

I изходен материал. ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (br, s, 1 ! H), 11.91 (s, 1 H); 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.42-7.45 (m, 2H); 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 6.98 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H); 5.23 (s,2H).

Пример 12:

Съединението от заглавието се синтезира чрез метода от Пример 4, като се използва тиофен-3-карбоксалдехид като изходен материал. ^]Н NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 12.64 (br, s, 1 Η), 11.92 (br, s, 1 H); 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.48-7.54 (m, 1H); 7.43 (dd, J = 1.2, 8.7, 1H); 7.37 (s,lH); 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H).

j ΐ

J j

Пример 13:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(бензо[Ь]тиен-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-Ь| хинолин-1, 10-дион

Бензо[Ь|тиофен-2-карбалдехид

Към разтвор от бензо[Ь]тиофен (10 g, 74.5 mmole) в сух THF (12 ml), при -78° С, се добавя 65 ml от 1.6 М n-бутил литий в хексан. Десет минути по-късно се добавя DMF (23 ml, 298 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и след това се вари под обратен хладник в продължение на 3 часа. THF се изпарява и остатъкът се изсипва в 1 N НС1 и лед. Киселинният разтвор се екстрахира с диетилов етер (2 х). Комбинираният етерен екстракт се измива с 1 N НС1 (3 х), наситен NaHCO₃ (1 х), солеви разтвор (1 х) и след това се изсушава с MgSO₄. MgSO₄ се филтрува и филтратът се концентрира до масло, което се третира с NaHSO₃. Образуваната твърда фаза се събира, третира се с воден NaHCO₃и след това се екстрахира с DCM. DCM разтворът се изсушава над MgSO₄ и се изпарява, при което се получава съединението от заглавието като жълто масло (3.2 g, 26 % добив). 'Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.44 (dd, 1 Н, J = 6.9, 7.2 Hz); 7.51 (dd, 1H, J = 6.9, 8.1 Hz); 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.04 (s, 1H); 10.12 (s, 1H).

(трет-Бутокси)-1\-( 1 -аза-2-бензо [bl тиен-2илвинил)карбоксамид м

При разбъркване, към разтвор от бензо[Ь]тиофен-2карбалдехид (3.2 g, 19.7 mmol) и трет-бутилкарбазат (2.6 g, 19.7 mmol) в етанол (20 ml), се добавят 3 капки от концентрирана НС1. След 30 минути сместа се филтрува, твърдата фаза се

измива с диетилов етер и се изсушава под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (3.8 g, 70 % добив). ^!Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1.54 (s, 9Н); 7.30-7.36 (m, 2Н); 7.40 (s, 1Н); 7.71- 7.74 (m, 1Н); 7.78-7.81 (m, 1Н); 7.89 (s, 1H); 8.31 (br, s, 1H).

(TpeT-EyTOKCH)-N- Ибензо [b] тиен-2ил метил)амино! карбоксамид

Към гъста суспензия от (трет-бутокси)-Ь[-(1-аза-2-бензо[Ь] тиен-2-илвинил) карбоксамид (1.8 g, 6.5 mmol) в THF (6 ml), се добавя натриев цианоборохидрид (0.75 g, 11.9 mmol). На капки се добавя разтвор от р-толуен сулфонова киселина (1.86 g, 9.8 mmol) в THF (6 ml). След разбъркване в продължение на една нощ, реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се измива с наситен NaHCO₃ (1 х) и наситен NaCl (1 х). Разтворът от етил ацетат се изсушава над К₂СО₃. К₂СО₃ се филтрува и филтратът сз концентрира при понижено налягане. Получената твърда фаза, се третира с наситен NaHCO₃ за една нощ и се екстрахира с DCM. DCM разтворът се изсушава над Na₂SO₄. Na₂SO₄ се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като бяла твърда фаза (1.7 g, 76 % добив), 'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1.44 (s, 9Н); 4.68 (s, 2Н);

36- 7.45 (m, 2Н); 7.45 (s, 1Н); 7.78-7.86 (m, 2H).

М’-Бензо|Ь|тиен-2-илметил-^Г[7-Хлор-4-оксо-2-(пиролидин-1-карбонил)-1,4дихидрохинолин-3-карбонилил1хидразинкарбоксилна киселина, трет-бутилов естер

При разбъркване, към смес от 7 - хлоро - 4 - оксо - 2 (пиролидинилкарбонил)хидрохинолин-З -карбоксилна киселина, Пример 1, (1.59 g, 5.0 mmol) и сух THF (60 ml), под азот, се добавя СМС (3.19 g, 7.0 mmol). След това следва разтвор от (трет-бутокси)-М-[(бензо[Ь]тиен-2-илметил)амино]карбоксамид (1.37 g, 5.0 mmol) и диметиламинопиридин (27.8 mg, 0.21 mmol) в THF (15 ml). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на една нощ и сместа се филтрува. Концентрираният филтрат се пречиства чрез хроматография (МеОН/СН₂С1₂, 5/95,v/v), при което се получава съединението от заглавието като жълта твърда фаза (771 mg, 24 % добив).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(бензо|Ь|тиен-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин-1,10-дион

При разбъркване, към смес от ЬГ-бензо[Ь]тиен-2-илметилN’- [7 - хлор - 4 - оксо - 2 - (пиролидин - 1 - карбонил) -1,4дихидрохинолин-3 -карбонил]хидразинкарбоксилна киселина трет-бутилов естер (760 mg, 1.3 mmol) и сух THF (16 ml), при 0° С, под азот, се добавя метансулфонова киселина (3.0 ml, 4.44 g,

46.2 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ, THF се изпарява и остатъкът се охлажда на ледена баня. Добавя се вода и получената утайка се събира, обработва се с ултразвук с метанол и се изсушава под вакуум, за да се получи съединението от заглавието, като мръсно-бяла твърда фаза (470 mg, 88 % добив), τ. τ. > 300° С. 'Η NMR (300 MHz, DMSO-сЦ): δ 5.38 (s, 2H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.82 (d, 1H, 7.2 Hz); 8.06 (s, 1H);

8.15 (d, lH,J = 8.7Hz).

Изчислено за C20H12 CIN3O3S: C, 58.61; H, 2.95; N, 10.25. Намерено: C, 58.42; H, 3.19; N, 10.20.

Пример 14:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(1,3-тиазо-2-илметил)-1,2,5,10тетрахидропиридазино [4,5-b] хинолин-1,10-дион (трет-Бутокси)-1У-1(1,3-тиазол-2илметил)амино]карбоксамид

При разбъркване, към разтвор от тиазол-2-карбалдехид (0.95 g, 8.42 mmol) и трет-бутилкарбазат (1.17 g, 8.87 mmol) в етанол (15 ml), се добавя 1.10 ml ледена оцетна киселина, последвана от натриев цианоборохидрид (2.18 g, 34.7 mmol). Реакционната смес се нагрява при 50° С и се бърка в продължение на 72 часа. Реакцията се гаси с 2 N NaOH (30 ml) и полученият разтвор се екстрахира с етил ацетат (3 х 30 ml). Комбинираните органични фази се измиват със солеви разтвор (40 ml), след това се изсушават над Na₂SO₄. Na₂SO₄ се филтрува и филтратът се пречиства чрез хроматография (етил ацетат: DCM, 25:75, v/v), върху силикагел, за да се получи съединението от заглавието, (0.62 g, 32 % добив), като мръснобяла твърда фаза. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38 (s, 9H); 4.15 (d, 2H, J = 3.9 Hz); 5.34 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 3.3 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz); 8.42 (br, s, 1H).

1\-Итрет-Бутокси)карбониламино]|7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил)1-1У-(1,3 -тиазол-2илметил)карбоксамид

При разбъркване, към смес от 7-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)хидрохинолин-З-карбоксилна киселина, Пример 1, (0.90 g, 2.80 mmol) и сух THF (60 ml), под азот, се добавя СМС (1.45 g, 3.42 mmol). След това следва разтвор от (трет - бутокси) - N - [(1, 3 - тиазол - 2 - илметил) амино] карбоксамид (0.5 g, 2.20 mmol) и диметиламинопиридин (79.1 g, 0.65 mmol), в THF (15 ml). Реакционната смес се вари под обратен хладник в продължение на една нощ и след охлаждане, реакционната смес се филтрува. Концентрираният филтрат се пречиства чрез хроматография (МеОН:СН₂С1₂, 5.95, v:v) върху силикагел, при което се получава съединението от заглавието, като жълта твърда фаза (0.97 g, 83 % добив).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(1,3-тиазо-2-илметил)-1,2,5,10 тетрахидропиридазино|4,5-Ь|хинолин-1,10-дион

При разбъркване, към смес от N - [(трет - бутокси) карбониламино] [7- хлоро - 4 - оксо - 2 -(пиролидинилкарбонил) (3 - хидрохинолил)] - N - ( 1, З-тиазол-2-илметил) карбоксамид (760 mg, 1.3 mmol) и сух THF (40 ml), при 0° С, под азот, се добавя метансулфонова киселина (5.4 ml, 7.99 g, 83.2 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ, THF се изпарява и остатъкът се охлажда в ледено-студена баня. Добавя се вода и получената утайка се събира, обработва се с ултразвук с метанол. Твърдата фаза се събира чрез вакуумно филтруване и се изсушава под вакуум, за да се получи съединението от заглавието, като мръсно-бяла твърда фаза (648 mg, 78 % добив), т. т. > 300° С. ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5.38 (s, 2H); 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz,); 7.76 (d, 1H, J = 3.3 Hz,); 8.04 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, 8.7 Hz,).

Изчислено за CisHwClN^S-^O-^CSChH: C, 40.38; H, 3.39; N, 11.77.

Намерено: C, 40.63; H, 2.98; N, 11.39.

Пример 15:

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(имидазол-2-илметил)-1,2,5,10 тетрахидропиридазино[4,5-Ь|хинолин-1,10-дион ]Ч-(1-Аза-2-имидазол-2-илвинил)(трет-бутокси)карбоксамид

2-Имидазолкарбоксалдехид (10.2 g, 106 mmol) се разтваря в THF. Към това се добавя трет-бутилкарбазат, последван от две капки от концентрирана солна киселина. Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ, концентрира се и се стрива с хексан, при което се получава съединението от заглавието като бяла твърда фаза (22 g, 99 %). ’Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.47 (s, 9H); 7.08 (s, 2H); 7.92 (s, 1H); 10.93 (br, s, 1H); 12.58 (br, s, 1H).

(трет-Бутокси)-]\-1 (имидазол-2-ил метил )амино] карбоксамид

Смес от 10 % паладий върху въглен (0.50 g) и N - (1 - аза 2-имидазол-2-илвинил)(трет-бутокси)карбоксамид (3.0 g, 14.0 mmol) в метанол (40 ml) и концентрирана солна киселина (1.15

ml, 14.0 mmol) се хидрогенира (40 psi) на стайна температура, в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през диатомит и филтратът се изпарява при понижено налягане, за да се получи масло. Маслото се неутрализира чрез добавяне на натриева основа (5 N, 2.8 ml) и след това се разрежда с етил ацетат (80 ml). Фазата от етил ацетат се измива с вода (1 х 20 ml) и натриев хлорид (наситен, воден, 1 х 20 ml) и след това се изсушава над Na₂SO₄. Етил ацетатът се отстранява, при което се получава съединението от заглавието като масло (2.42 g, 80 %). 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1.36 (s, 9H); 3.84 (d, 2H, J = 4.2 Hz); 4.82 (br, s, 1H); 6.91 (s, 2H); 8.25 (br, s, 1H); 11.84 (br, s, 1H).

1У-Итрет-Бутокси)карбониламино117-хлоро-4-оксо-2(пиролидинилкарбонил)(3-хидрохинолил|-]\-(имидазол-2илмстил)карбоксамид

Смес от 7 - хлоро - 4 - оксо - 2 - (пиролидинилкарбонил) хидрохинолин-3-карбоксилна киселина, Пример 1, (2.42 g, 7.54 mmol), (трет - бутокси) - N - [(имидазол - 2 - илметил) амино] карбоксамид (2.0 g, 9.43 mmol) и СМС (4.14 g, 9.80 mmol) в THF (50 ml, сух), се вари под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува и твърдите фази се събират. Твърдите фази се измиват с вода и след това с диетилов етер. Този материал се изсушава под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като бяла твърда 4аза (1.0 g, 25 %).

7-Хлоро-4-хидрокси-2-(имидазол-2-илметил)-1,2,5,10 тетрахидропиридазино[4,5-Ь1хинолин-1,10-дион

При разбъркване, към разтвор от N - [(трет - бутокси) карбониламино] [7- хлоро - 4 - оксо - 2 -(пиролидинилкарбонил) (3 - хидрохинолил] - N - ( имидазол - 2 - илметил) карбоксамид (1.0 g, 1.94 mmol) в THF (30 ml), се добавя метансулфонова киселина (5 ml) и реакционната смес се бърка в продължение на една нощ. Летливите части се отстраняват под вакуум и към остатъчното масло се добавя диетилов етер (200 ml). Сместа се бърка в продължение на 10 минути и след това се оставя да се раздели на две фази, етерна фаза и фаза от кафяво масло. Етерът се отдекантира и към кафявото масло се добавя вода (5 ml). След кратък период от време се образува утайка и тя се събира чрез филтруване под вакуум. Утайката се измива с диетилов етер (3 х 20 ml) и след това се обработва с ултразвук в 20 ml 10/1 диетилов етер/метилов алкохол, в продължение на 15 минути. Материалът се филтрува, измива се с диетилов етер и се изсушава под вакуум, за да се получи съединението от заглавието (0.24 g, 25 %). ^]Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.31 (CH3SO3H); 5.41 (s, 2H); 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.67 (s, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz,); 12.7 (br, s, 1H); 11.98 (br, s); 12.93 (br, s, 1H); 14.28 (br, s, 1H).

Изчислено за Ci₅HioC1N₄03*1.6CH₃S0₃H: C, 40.08; H, 3.32; N, 14.08.

Намерено: C, 40.37; H, 3.12; N, 14.34.

Тест за биологична функция:

Тест А: Подтискане на свързването на [³H1-MDL 105,519:

Свързването на съединенията с NMDA рецепторното глициново място, може да се определи чрез измерване на способността на съединенията за анализ да подтискат свързването на белязания по тритий MDL 105,519 с мембрани от мозък, притежаващи този рецептор.

Мембрани от мозък на плъх: Мембраните от мозък на плъх, използвани в експериментите са получени от Analytical Biological Services Inc., и фактически са приготвени съгласно метода на В. М. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 250, 162 (¹989). Накратко, свежа мозъчна тъкан, включваща церебрален кортекс и хипокампус от мъжки Sprague Dawley плъхове се хомогенизира в 0.32 М захароза и се центрофугира при ниска скорост, за да се разделят клетъчните мембрани от другите клетъчни компоненти. След това мембраните се измиват три пъти, като се използва дейонизирана вода, последвано от тоетиране с 0.04 % Тритон Х-100. Най-накрая мембраните се измиват шест пъти в 50 тМ Трие цитратен буфер, pH 7.4 и се замразяват при - 80° С до употреба.

[³Н] MDL 105,519 (72 Ci/mmol) се доставя от Amersham. Студен MDL 105,519 се доставя от Sigma/RBI. Анализът на свързване фактически се провежда съгласно протокола на В. М. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 62 (1996), както следва: В деня на експеримента изолираните от мозък мембрани се размразяват на стайна температура и се суспендират в 50 тМ Трие ацетатен буфер, pH 7.4 (“TAB”). За конкурентно свързване се използват седемдесет и пет микрограма на милилитър белтък (като се използва BioRad оцветител). Експериментите се провеждат като се използват 96 ямкови плаки. Мембраните се инкубират с 20 μΐ от съединенията с различни концентрации и

1.2 пМ [³H]MDL 105,519, в продължение на 30 минути на стайна температура, в общ обем от 250 μΐ. Неспецифичното свързване се определя чрез използване на 100 μΜ небелязан MDL 105,519.

Небелязаният MDL 105,519 и съединенията се разтварят като 12.5 тМ сток разтвори в DMSO. Крайната концентрация на DMSO във всяка ямка се запазва да е под 1 %, тъй като е намерено, че тази концентрация не променя резултатите от анализа на свързване. След инкубацията, несвързаният [ Н] MDL 105,519 се отстранява чрез филтруване върху GF/B Unifilter plates, като се използва Packard колектор. Филтрите се измиват четири пъти с ледено студен TAB (общо 1.2 ml буфер). Плаките се изсушават в продължение на една нощ на стайна температура и свързаната радиоактивност се измерва с Packard TopCount, след добавяне на 45 μΐ на ямка от MICROSCINTO.

Мембрани от човешки мозък: Мембрани от човешки мозък се получават от Analytical Biological Services Inc., и анализите се провеждат както е описано за мембраните от плъх.

Данни от анализа: Данните се анализират чрез използване на Microsoft Excel таблица и GraphPad Prizm софтуер, а ефикасността на съединението се изразява като Ki (пМ).

Тест Б; Формалинов тест:

Чрез формалиновия тест се оценява способността на съединението да подтиска формалин-индуцираното възприемане на болка в плъхове (D. Dubuisson, et al., Pain 4, 161-174 (1977); H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology 104, 35-44 (1991); T. J. Coderre, et al., Pain 54, 43-50 (1993)). В теста се наблюдават две характерни фази на формалин-индуцирани поведения. Първият фазов отговор, причинен от силно възприемане на болка от вредния химикал (формалин), инжектиран в лапата, се появява между 0 до 5 минути. Следва период на покой между 5 до 15 минути след инжекцията. След периода на покой, втория фазов отговор се появява след 15 минути, причинен от чуствителността на централните неврони в дорзалния рог и продължава до 60 минути. Чувствителността на централните неврони в гръбнака увеличава вредния аферентен вход и причинява по-силна болкова преграда да бъде пренесена до мозъка. Следователно, подтискането на втория фазов отговор показва централен механизъм на действие на лекарствения препарат.

Методът на формалиновия тест е както следва: мъжки плъхове се поставят в плексигласова клетка и се наблюдават в продължение на 30-45 минути, за да се проследи тяхната основна активност. Животните се третират предварително или с носител или с различни дози от съединението за анализ. На животните се дава доза от носител или съединение за анализ 3 часа преди инжектиране на 0.05 ml стерилен 1 % формалин, под дорзалния слой в задната лапа. Отбелязва се и се записва броя на трептенията (отговорите) през време на първата фаза (0-5 минути) и втората фаза (20-35 минути). Трептенето като отговор се изчислява като процент инхибиране в сравнение със средната стойност от контролната група със солеви разтвор. bDso е дозата от съединение, която дава 50 % подтискане на отговора от възприетата болка при отговора от първата или втора фаза. Отговорите от първата фаза могат да се подтиснат от съединения, които действат периферно и от съединения, които действат централно. Отговорите от втората фаза се подтискат от съединения, които действат централно.

% инхибиране на отговор от възприета болка = 100 х (брей оялаори в групагас носител- бройопоюда в групата със съединение) (брой отговори в групата с носител)

За статистически анализ е използван Student’s t-тест, за да с? определи значимостта от ефектите на съединението. Данните се съобщават като доза, която дава % подтискане на отговора.

Тест В: Модел на невропатична болка (Хронично увреждане свързано със свиване):

© Анти-хипералгетичните свойства на съединение могат да се анализират с модела на Хронично увреждане свързано със | свиване (“CCI”). Тестът е модел за невропатична болка, която е свързана с нервно увреждане, което може да възникне директно от травма и натиск или индиректно от широк кръг заболявания, | такива като инфекция, рак, метаболитни състояния, токсини, ί

I дефицит на хранителни вещества, имунологична дисфункция и ί

промен в скелетната мускулатура. Моделът за едностранна периферна хипералгезия се получава в плъхове, чрез лигиране на нерв (G. J. Bennett, et al., Pain, 33, 87-107 (1988)).

® Процедурно, Sprague-Dawley плъхове (250-350 g) ce анестезират c натриев пентобарбитал и общият седалищен нерв се открива на ниво средата на бедрото, чрез пряка дисекция на бедрения бицепс. Част от нерва (около 7 mm), проксимално на тройното разклонение на седалищния нерв, се освобождава от тъканта и се лигира в четири позиции чрез хромов кетгут шев. Шевът се затяга на около 1 mm разстояние между лигатурите. Разрезът се затваря постепенно и животните се оставят, за да се възстановят. Термалната хипералгезия се измерва чрез тест or дръпване на стъпалото (К. Hargreaves, et al., Pain 32, 77-88 (1988)). За да се изпълни теста, животните се отглеждат върху повдигнат стъклен под. Източник за излъчване на топлина се насочва към средната част на ходилото в задната лапа (областта на седалищния нерв), през остъкления под, с прекъсване от 20 секунди, за да се предпази кожата от увреждане. Отчита се забавянето на рефлекса на отдръпване и в двете задни лапи.

Увредените лапи с лигираните нерви показват по-кратка латентност при отдръпване, в сравнение с неувредените или i симулирано оперирани лапи. Отговорът към съединенията за

I | анализ се оценяват в различно време след орално прилагане, за | © да се определи началото и времетраенето на ефекта от съединението. При провеждането на теста, групи от CCI

I плъхове, получават или носител или съединението за анализ

I j орално, три пъти дневно в рамките на 5 дена. Латентността при [ отдръпване на лапите се измерва всеки ден 10 минути преди и 2

Ϊ | или 3 часа след първата дневна доза. Ефектът на съединението ί

! с? изразява като среден процент намаляване на хипералгезията, в сравнение с този, при животните третирани с носител и се изчислява както следва:

(Охшиспйност на тупадасноапел-Средна стойност на трупата със съединение) х 100 (Средна стойност на групата с носител)

U i

j Анализът на данните се провежда чрез многократно j сравняване на средните стойности в теста (Dunnett’s test), /j ! резултатите и ефективността на съединението се изразяват като ) минималната ефективна доза (MED), в mg/kg/ден, която дава % (процент) намаляване на хипералгезията, която е статистически значима.

мнш

ММЙММ

Таблица 1 показва резултатите от Тестове А, Б и В за някои съединения от изобретението. Там където няма данни в таблицата, тестът не е провеждан.

Таблица 1

	Тест А Ki (пМ)	Тест Б Първа фаза Доза (% инх.)	Тест Б Втора фаза Доза (% инх.)	Тест В MED (% инх.)
Пр. 1	79	70 (52 %)	70 (57 %)	30 (71 %)
Пр.2	99	200(74 %)	200 (71 %)	30 (59 %)
Пр. 3	146	200 (56 %)	200 (46 %)	30 (31 %)
Пр. 4	44			30 (44 %)
Пр. 5	371
Пр. 6	189			30 (64 %)
Пр. 7	39			15 (49 %)
Пр. 8	513
Пр. 9	61	200 (56 %)	200 (46 %)	15 (77 %)
Пр. 10	24			30 (41 %)
Пр. 11	29			15(-17%)
Пр. 12	34			15(17%)
Пр. 13	56			15(1 %)
Пр-14	128			30 (26 %)
Пр. 15	103

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за лечение на лица, страдащи от болка, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество от което и да е съединение, облекчаващо болката, съгласно структурна формула I;

ОН 0 1 ί Дч X N D ^R I I N OH I

където: А е (СН₂)_П, където η има стойност избрана от 0, 1, 2, 3 или 4 и

D е избран от 5- или 6-членна хетероарилна група или нейно бенз-производно, с 1, 2 или 3 пръстенни атома, избрани от кислород, азот или сяра, а

R¹ е халогено.
2. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество от съединение, облекчаващо болката, съгласно структурна формула I, където:

D е избран от пиридил, хинолил, пиразинил, пирадизинил, фуранил, бенз [Ь] фуранил, имидазолил, оксазолил, тиенил, бенз [Ь] тиенил и тиазолил.
3. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че включва прилагане на ефективно количество от съединение, облекчаващо болката, съгласно структурна формула II, където:
4. Метод съгласно Претенция 3, характеризиращ се с това, j че включва прилагане на ефективно количество от съединение, j ф облекчаващо болката, съгласно структурна формула II, където:

j De избран от пиридил, хинолил, пиразинил, пирадизинил, ΐ

фуранил, бенз [Ь] фуранил, имидазолил, оксазолил, тиенил, бенз [Ь] тиенил и тиазолил.
5. Метод съгласно Претенция 3, характеризиращ се с това, ί че включва прилагане на ефективно количество от съединение, | облекчаващо болката, избрано от:

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(4- пиридилметил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

ί

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(3- пиридилметил) - 1, 2, 5, ф 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(2- пиридилметил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

! 7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - бензо [d] фуран - 2 - илметил

-1, 2» 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

J ] 7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (хинолин- 4 - илметил) -1,2, j

! 5,10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1, 10-дион;

ί 7 - Хлоро - 4 - диметилкарбамоил - 2 - пиридин - 4 илметил -1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (пиразин - 2 - илметил) -1,2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(5- изоксазолино) метил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (пиримидин - 2 - илметил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (фуран - 2 - илметил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(3- фурилметил) -1,2, 5, 10 тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - ( тиен - 2 - илметил) - 1, 2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (тиен - 3 - илметил) - 1,2, 5, 10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1,10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (бензо [Ь] тиен - 2 - илметил) - 1,2, 5,10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин -1,10-дион;

7 - Хлоро - 4 - хидрокси -2-(1,3 - тиазо - 2 - илметил) - 1, 2, 5,10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион; и

7 - Хлоро - 4 - хидрокси - 2 - (имидазол - 2 - илметил) - 1, 2, 5,10 - тетрахидропиридазино [4,5-Ь] хинолин - 1, 10-дион.
6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение облекчаващо болката, съгласно структурна формула I, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или разредител;

където: А е (СН₂)_П, където η има стойност избрана от 0, 1, 2, 3 или 4 и

D е избран от 5- или 6-членна хетероарилна група или нейно бенз-производно, с 1, 2 или 3 пръстенни атома, избрани от кислород, азот или сяра, а

R¹ е халогено.