BG107101A - 2-фенилпиран-4-онови производни - Google Patents

2-фенилпиран-4-онови производни Download PDF

Info

Publication number
BG107101A
BG107101A BG107101A BG10710102A BG107101A BG 107101 A BG107101 A BG 107101A BG 107101 A BG107101 A BG 107101A BG 10710102 A BG10710102 A BG 10710102A BG 107101 A BG107101 A BG 107101A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkyl
methanesulfonylphenyl
formula
pyran
Prior art date
Application number
BG107101A
Other languages
English (en)
Inventor
Crespo Maria Isabel Crespo
Mayorga Juan Miguel Jimenez
JULIA Josep MATALLANA
Gras Joan Feixas
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Ag filed Critical Almirall Prodesfarma Ag
Publication of BG107101A publication Critical patent/BG107101A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 2-(4-сулфонилфенил)пиран-4-онови производни с обща формула@@в която заместителите имат значения, посочени в описанието, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им в медицината.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови лечебноефективни 2фенилпиран-4-он00и производни, до методи за получаването ими до фармацевтични състови, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че неселктивно инхибиране на ензима циклооксигеназа (СОХ) предпазва от свръхпроизводство на простагландини, свързани с възпаление, което е с посредник циклооксигеназа-2 (СОХ-2), но в същото време лишава тъкани от базови нива на простаграндини, което е необходимо за здравето на някои тъкани, с посредник главно циклооксигеназа-1 (СОХ-1). Нестероидните противовъзпалителни лекарства са неселективни инхибитори на СОХ и поради това имат странични ефекти като намален бъбречен кръвен поток, намалена тромбоцитна активност, диспепсия и стомашно улцериране.
Сега бе намерено, че някои 2-фенилпиран-4-онови производни селективно инхибират СОХ-2 с предпочитание пред СОХ-1 и са полезни при лечението на заболявания с посредник СОХ-2 като възпаления, болка, температура и астма като имат по-малко странични ефекти.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до 2-фенилпиран-4-онови съединения с формула (I)
в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, апкенилоксиметил, С3.7 цикпоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом или алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група или тяхна фармацевтично приемлива сол.
При съединенията с формула (I), когато R3 означава алкенилоксиметилова група, то тя е типично алкенилметоксиметилова група.
Съгласно предпочитано изпълнение, изобретението осигурява съединение с формула (I):
в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3_7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, алкенилоксиметил, С3.7циклоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом или алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група; при условие, че когато R4 означава водороден атом, R3 означава алкенилметоксиметил, С3.7циклоалкилметоксиметил или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
При това предпочитано изпълнение, когато R3 е алкенилоксиметилова група, тя типично е алкенилметоксиметилова група.
Съгласно друго предпочитано изпълнение изобретението осигурява съединение с формула (I):
Чй(в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, алкенилоксиметил, С3.7циклоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В това друго предпочитано изпълнение когато R3 означава алкенилоксиметилова група, то тя типично е алкениметоксиметилова група.
Съгласно друго предпочитано изпълнение изобретението осигурява съединение с формула (I):
в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
Q
R означава алкенилоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В това друго предпочитано изпълнение когато R3 означава алкенилоксиметилова група, то тя типично е алкениметоксиметилова група.
Съгласно друго предпочитано изпълнение на изобретението, разработено е съединение с формула (IA):
в която:
R1 означава метилова или етилова група;
R2 означава фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече заместители като халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, С3.7 циклоалкоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група;
при условие, че когато R3 означава метил, R2 е или (а) фенилова група с най-малко един заместител подбран от трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилни групи, (Ь) монозаместена фенилова група притежаваща халогенен атом или алкилова група в 3-та позиция или притежаваща бромен атом или алкилова група във 2позиция 1 или (с) фенилова група имаща два или повече заместители, при което най-малко един заместител е бромен атом или където присъства алкилова група на 2- или 4-позиция или (d) З-метил-4-флуоро-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
В съединенията с формула (IA), R1 е типично метилова група. Освен това, когато R3 означава метил, R2 е типично фенил с най-малко един заместител подбран от трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилови групи; като заместителят е с предпочитание подбран от хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилови групи.
Изобретението също осигурява съединения с формула (IB):
в която:
R2 означава фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, С3.7 циклоалкоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Във формулите (IA) и (IB), характерно R3 означава хидроксиметил, метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, дифлуорометил, хидроксикарбонил, циклопропоксиметил или циклобутоксиметилова група.
Алкиловите групи и радикалите присъстващи в алкокси, хидроксиалкил, моно- и ди-алкиламино групите, споменати във връзка със заместителите R1 до R7, са обикновено нисш алкил, който съдържа от 1 до 6, по-специално от 1 до 4 въглеродни атоми, като въглеродната верига може да е права или разклонена. Предпочитани алкилови групи или съответно алкилови радикали са метил, етил, пропил, включително изопропил и бутил, включващ н-бутил, трет.-бутил и втор.-бутил.
Във фенилова група, заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуороалкил, хидрокси, алкокси, метилтио, аминво, моноили диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонил, фениловият пръстен може да е заместен с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, за предпочитане 1, 2 или 3 заместителя, като всеки може да е независимо подбран от цитиранита по-горе възможни заместители. Това ще рече, че фениловата група (свързана към X или пиран-4-оновия пръстен чрез 1вата си позиция) може да бъде заместен във всяка от останалите позиции, т.е. на 2, 3, 4, 5 или 6-та позиция. Фенилова група с повече от един заместител може да бъде заместена във всякаква комбинация от позиции. Например, фенилов пръстен притежаващ два заместителя, може да е заместен на 2 и 3, 2 и 4, 2 и 5, 2 и 6, 3 и 4 или 3 и 5 позиция.
Предпочита се R2 да означава разклонен алкил, С3.7 (с предпочитание С3, С5 или С6) циклоалкил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група, незаместен фенил или фенилова група заместена с един или повече халогенни атоми, алкилови групи, с предпочитание метилови и/или алкокси групи, с предпочитание метокси групи. Халогенните атоми с предпочитание се подбират между флуорни, хлорни или бром ни атоми.
R2 е с предпочитание фенилова група, която не е заместена или има 1, 2 или 3 заместителя, с предпочитание 1 или 2 заместителя. Предпочита се заместителите да са независимо подбрани от метил, хлор, бром или флуор. Когато R2 е фенилова група заместена с един или повече халогенни атоми и/или алкилови групи, с предпочитание един от заместителите е на 2-ра или 3-та позиция във фениловата група.
В предпочитана група съединения, R2 е незаместен фенил или фенил, заместен с единичен халогенен атом подбран от флуор, хлор или бром, единична метилова група или два халогенни атоми, които са еднакви или различни и са подбрани от флуор, хлор или бром.
Предпочита се R1 да представлява независимо незаместена алкилова група като метил, етил, пропил или бутил, с предпочитание метил или NH2 група (т.е. в горната формула R5 и R6 означават независимо водороден атом).
η
Също така се предпочита R да означава независимо незаместена Сьз алкилова група като метил, етил или н-пропил или изопропил, нитрил, хидроксиметил, метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, дифлуорометил, пропенилоксиметил, хидроксикарбонил, циклопропоксиметил, циклобутоксиметил, циклопропилметоксиметил, циклобутилметилоксиметил или СН3-СООСН2- група.
Предпочита се R4 да означава алкилова група като метил или етил, алкенилова група като винил, алкинилова група като етинил, халоген като хлорен или бромен атом или водород.
Предпочита се X да означава независимо единична връзка, кислород или метиленова група, по-предпочитано единична връзка или кислороден атом , най-добре кислороден атом.
Конкретни примери на 2-фенилпиран-4-оновите производни от изобретението включват:
R3 R4 R* Rb Re Rd R*
Me H H Br H H H
Me H Br H H H H
Me H H Me H H H
Me H Me H H H H
Me H Me H F H H
Me H Me H Cl H H
Me H F H Me H H
Me H Cl H Me H H
Me H H Me F H H
Me H H F Me H H
Me H H Cl Me H H
Me H F H Br H H
Me H Cl H Br H H
Me H Br H Br H H
Me Cl H H H H H
Me Cl H H F H H
Me Cl H F H H H
Me Cl F H H H H
Me Cl H H Cl H H
Me Cl H Cl H H H
Me Cl Cl H H H H
Me Cl H H Br H H
Me Cl H Br H H H
Me Cl Br H H H H
Me Cl H H Me H H
Me Cl H Me H H H
Me Cl Me H H H H
Me Cl F H F H H
Me Cl r H H F H
Me Cl H F F H H
Me Cl F H H H F
Me Cl Cl H Cl H H
Me Cl’ Cl H Ή Cl H
Me Cl H Cl Cl H H
Me Cl Cl H H H Cl
Me Cl F H Cl H H
Me Cl Cl H F H H
Me Cl F H Br H H
Me Cl Br H F H H
Me Cl H Cl F H H
Me Cl H F Cl H H
Me Cl F H Me H H
Me Cl Cl H Me H H
Me Cl Me H F H H
Me Cl Me H Cl H H
Me Cl H Me F H H
Me Cl H Me Cl H H
Me Cl H F Me H H
Me Cl H Cl Me H H
Me Br H H H H H
Me Br H H F H H
Me Br H F H H H
Me Br F H H H H
Me Br H H Cl H H
Me Br H Cl H ' Ή H
Me Br Cl H H H H
Me Br H H Br H H
Me Br H Br H H H
Me Br Br H H H H
Me Br H H Me H H
Me Br H Me H H H
Me Br Me H H H H
Me Br F H F H H
Me Br F H H F H
Me Br H F F H H
Me Br F H H H F
Me Br Cl H Cl H H
Me Br Cl H H Cl H
Me Br H Cl Cl H H
Me Br Cl H H H Cl
Me Br F H Cl H H
Me Br Cl H F H H
Me Br F H Br H H
Me Br Br H F H H
Me Br H Cl F H H
Me Br H F Cl H H
Me Br F H Me H H
Me Br Cl H Me H H
Me Br Me H F H H
Me Br Me H Cl H H
Me Br H Me F H H
Me Br H Me Cl H H
Me Br H F Me H H
Me Br H Cl Me H H
Me Me H H H H H
Me Me H H F H H
Me Me H F H H H
Me Me F H H H H
Me Me H H Cl H H
Me Me H Cl H H H
Me Me Cl H H H H
Me Me H H Br H H
Me Me H Br H H H
Me Me Br H H H H
Me Me H H Me H H
Me Me H Me H H H
Me Me Me H H H H
Me Me F H F H H
Me Me F H H F H
Me Me H F F H H
Me Me F H H H F
Me Me Cl H Cl H H
Me Me Cl H H Cl H
Me . Me H Cl Cl H H
Me Me Cl H H H Cl
Me Me F H Cl H H
Me Me Cl H F H H
Me Me F H Br H H
Me Me Br H F H H
Me Me H Cl F H H
Me Me H F Cl H H
Me Me F H Me H H
Me Me Cl H Me · H H
Me Me Me H F H H
Me Me Me H Cl H H
Me Me H Me F H H
Me Me H Me Cl H H
Me Me H F Me H H
Me Me H Cl Me H H
Me CH=CH2 H H H H H
Me CH==CH2 H H F H H
Me CH=CH2 H F H H H
Me CH=CH2 F H H H H
Me CH=CH2 H H Cl H H
Me CH=CH2 H Cl H H H
Me CH=CH2 Cl H H H H
Me CH=CH2 H H Br H H
Me CH=CH2 H Br H H H
Me CH=CH2 Br H H H H
Me CH=CH2 H H Me H H
Me CH=CH2 H Me H H H
Me CH=CH2 Me H H H H
Me CH=CH2 F H F H H
Me CH=CH2 F H H F H
Me CH=CH2 H F F H H
Me CH=CH2 F H H H F
Me CH=CH2 Cl H Cl H H
Me CH=CH2 Cl H H Cl H
Me CH=CH2 H Cl Cl H H
Me CH=CH2 Cl H H H Cl
Me CH=CH2 F H Cl H H
Me CH=CH2 Cl H F H H
Me CH=CH2 F H Br H H
Me CH=CH2 Br H F H H
Me CH=CH2 H Cl F H H
Me CH=CH2 H F Cl H H
Me CH=CH2 F H Me H H
Me CH=CH2 Cl H Me H H
Me CH=CH2 Me H F H H
Me CH=CH2 Me H Cl H H
Me CH=CH2 H Me F H H
Me CH=CH2 H Me Cl H H
Me CH=CH2 H F Me H H
Me CH=CH2 H Cl Me H H
Me Et H H H · H H
W’
Me Et H H F H H
Me Et H F H H H
Me Et F H H H H
Me Et' H H Cl H H
Me Et H Cl H H H
Me Et Cl H H H H
Me Et H H Br H H
Me Et H Br H H H
Me Et Br H H H H
Me Et H H Me H H
Me Et H Me H H H
Me Et Me H H H H
Me Et F H F H H
Me Et F H H F H
Me Et H F F H H
Me Et F H H H F
Me Et Cl H Cl H H
Me Et Cl H H Cl H
Me Et H Cl Cl H H
Me Et Cl H H H Cl
Me Et F H Cl H H
Me Et Cl H F H H
Me Et F H Br H H
Me Et Br H F H H
Me Et H Cl F H H
Me Et H F Cl H H
Me Et F H Me H H
Me Et Cl H Me H H
Me Et Me H F H H
Me Et Me H Cl H H
Me Et H Me F H H
Me Et H Me Cl H H
Me Et H F Me H H
Me Et H Cl Me H H
Me CsCH H H H H H
Me CsCH H H F H H
Me CsCH H F Ή H H
Me CsCH F . H H H H
Me CsCH H H Cl H H
Me CsCH H Cl H H H
Me CsCH Cl H H H H
Me CsCH H H | Br H H
Me CsCH H Br H H H
Me CsCH Br H H H H
Me CsCH H H Me H H
Me CsCH H Me H H H
Me CsCH Me H H H H
Me CsCH F H F H H
Me CsCH F H H F H
Me CsCH H F F H H
Me CsCH F H H H F
Me CsCH Cl H Cl H H
Me CsCH Cl H H Cl H
Me CsCH H Cl Cl H H
Me CsCH Cl H H H Cl
Me CsCH F H Cl H H
Me CsCH Cl H F H H
Me CsCH F H Br H H
Me CsCH Br H F H H
Me CsCH H Cl F H H
Me CsCH H F Cl H H
Me CsCH F H Me H H
Me CsCH Cl H Me H H
Me CsCH Me H F H H
Me CsCH Me H Cl H H
Me CsCH H Me F H H
Me CsCH H Me Cl H H
Me CsCH H F Me H H
Me CsCH H Cl Me H H
Et Me H H H H H
Et Me H H F H H
Et Me H F H H H
Et Me F H H H H
Et Me H H Cl H H
Et Me H Cl H H H
Et Me Cl H H H H
Et Me H H Br H H
Et Me H Br H H H
Et Me Br H H H H
Et Me H H Me H H
Et Me H Me H H H
Et Me Me H H H H
Et Me F H F H H
Et Me F H H F H
,ί*’·
Et Me H F F H H
Et Me F H H H F
Et Me Cl H Cl H H
Et Me Cl H H Cl H
Et Me H Cl Cl H H
Et Me Cl H H H Cl
Et Me F H Cl H H
Et Me Cl H F H H
Et Me F H Br H H
Et Me Br H F H H
Et Me H Cl F H H
Et Me H F Cl H H
Et Me F H Me H H
Et Me Cl H Me H H
Et Me Me H F H H
Et Me Me H Cl H H
Et Me H Me F H H
Et Me H Me Cl H H
Et Me H F Me H H
Et Me H Cl. Me H H
Pr Et H H H H H
Pr Et H H F H H
Pr Et H F H H H
Pr Et F H H H H
Pr Et H H Cl H H
Pr Et H Cl H H H
Pr Et Cl H H H H
Pr Et H H Br H H
Pr Et H Br H H H
Pr Et Br H H H H
Pr Et H H Me H H
Pr Et H Me H H H
Pr Et Me H H H H
Pr Et F H F H H
Pr Et F H H F H
Pr Et H F F H H
Pr Et F H H H F
Pr Et Cl H Cl H H
Pr Et Cl H H Cl H
Pr Et H Cl Cl H H
Pr Et Cl H H H Cl
Pr Et F H Cl '· H H
Pr Et ci H F H H
Pr Et F H Br H H
Pr Et Br H F H H
Pr Et' H Cl F H H
Pr Et H F Cl H H
Pr Et F H Me H H
Pr Et Cl H Me •H H
Pr Et Me H F H H
Pr Et Me H Cl H H
Pr Et H Me F H H
Pr Et H Me Cl H H
Pr Et H F Me H H
Pr Et H Cl Me H H
CH2OH H H H H H H
CH,OH H H H F H H
CH2OH H H F H H H
CH2OH H F H H H H
CH2OB H H H Cl H H
CH2OH H H Cl H H H
CH2OH H Cl H H H H
CH2OH H H H Br H H
CH2OH H H Br H H H
CH2OH H Br H H H H
CH2OH H H H Me H H
CH2OH H H Me H H H
CH2OH H Me H H H H
CH2OH H F H F H H
CH2OH H F H H F H
CH2OH H H F F H H
CH2OH H F H H H F
CH2OH H Cl H Cl H H
CH2OH H Cl H H Cl H
CH2OH H H Cl Cl H H
CH2OH H Cl H H H Cl
CH2OH H F H Cl H H
CH2OH H Cl H F H H
CH2OH H F H Br H H
CH2OH H Br H F H H
CH2OH H H Cl F H H
CH2OH H H F Cl H H
CH2OH H F H Me H H
CH2OH H Cl H Me H H
СН2ОН н Ме н F н н
сн2он н Ме н С1 н н
СН2ОН н н Ме F н н
ch2qh н н Ме С1 н н
СН2ОН н н F Ме н н
СН2ОН н н С1 Ме н н
СН2ОСН3 н н н Н н н
СН2ОСН3 н н н F н н
СН2ОСН3 н н F Н н н
СН2ОСН3 н F н н н н
СН2ОСН3 н н н С1 н н
СН2ОСН3 н н С1 н н н
СН2ОСН3 н С1 н н н н
СН2ОСН3 н н н Вг н н
СН2ОСН3 н н Вг н н н
СН2ОСН3 н Вг н н н н
СН2ОСН3 н н н Ме н н
СН2ОСН3 н н Ме Н н н
СН2ОСН3 н Ме н н н н
СН2ОСН3 н F н F н н
СН2ОСН3 н F н Н F н
СН2ОСН3 н н F F н н
СН2ОСН3 н F н Н н F
СН2ОСН3 н С1 н С1 н н
СН2ОСН3 н С1 н н С1 н
СН2ОСН3 н н С1 С1 н н
СН2ОСН3 н С1 н н н С1
СН2ОСН3 н F н С1 н н
СН2ОСН3 н С1 н F н н
СН2ОСН3 н F н Вг н н
СН2ОСН3 н Вг н F н н
СН2ОСН3 н н С1 F н н
СН2ОСН3 н н F С1 н н
СН2ОСН3 н F н Ме н н
СН2ОСН3 н С1 н Ме н н
СН2ОСН3 н Ме н F н н
СН2ОСН3 н Ме н С1 н н
СН2ОСН3 н н Ме F н н
СН2ОСН3 н н Ме С1 н н
СН2ОСН3 н н F Ме н н
СН2ОСН3 н н С1 Ме н н
cf2h н н | н н '· н н
cf2h H H H F H H
cf2h H H F H H H
cf2h Ή F H H H H
cf2h H H H Cl H H
cf2h H H Cl H H H
cf2h H Cl H H H H
cf2h H H H Br H H
cf2h H H Br H H H
cf2h H Br H H H H
cf2h H H H Me H H
cf2h H H Me H H H
cf2h H Me H H H H
cf2h H F H F H H
cf2h H F H H F H
cf2h H H F F H H
cf2h H F H H H F
cf2h H Cl H Cl H H
cf2h H Cl H H Cl H
cf2h H H Cl Cl H H
cf2h H Cl H H H Cl
cf2h H F H Cl H H
cf2h H Cl H F H H
cf2h H F H Br H H
cf2h H Br H F H H
cf2h H H Cl F H H
cf2h H H F Cl H H
cf2h H F H Me H H
cf2h H Cl H Me H H
cf2h H Me H F H H
cf2h H Me H Cl H H
cf2h H H Me F H H
cf2h H H Me Cl H H
cf2h H H F Me H H
cf2h H H Cl Me H H
cf2h Br F H F H H
cf2h Me F H F H H
CH2OCH2CH3 . H H H F H H
CH2OCH2CH3 H H H Cl H H
CH,OCH2CH3 H F H F H H
CH2OCH2CH2CH3 H H H F H H
CH2OCH2CH2CH3 H H H Cl H H
CH2OCH2CH2CH3 H F H F · H H
CH2OCH (СНз) 2 н н н F н н
CHjOCH (СНз) 2 н н н С1 н н
CH2OCH (СНз) 2 н F н F н н
СН2ОСН2СН=СН2 н н н F н н
СН2ОСН2СН=СН2 н н н С1 н н
СН2ОСН2СН=СН2 н F н F н н
н н н F н н
н н н С1 н н
н F н F н н
/ 0 ь н н н F н н
q 0 / н н н С1 н н
q 0 / н F н F н н
н н н F н н
/°\Л н н н С1 н н
н F н F н н
CH2OCOCH3 н н н Н н н
CH2OCOCH3 н н н F н н
СН2ОСОСН3 н н F Н н н
СН2ОСОСН3 н F н н н н
СН2ОСОСН3 н н н С1 н н
CH2OCOCH3 н н С1 Н н н
CH2OCOCH3 н С1 н н н н
СН2ОСОСН3 н н н Вг н н
СН2ОСОСН3 н н Вг н н н
СН2ОСОСН3 н Вг н н н н
CH2OCOCH3 н Ме н н н н
СН2ОСОСН3 н F н F н н
CH2OCOCH3 н F н н F н
СН2ОСОСН3 н н F F н н
СН2ОСОСН3 н F н Н н F
СН2ОСОСН3 H Cl H Cl H H
CH2OCOCH3 H Cl H H Cl H
CH2OCOCH3 H H Cl Cl H H
СН2ОСОСН3 H ' Cl H H H Cl
CH2OCOCH3 H F H Cl H H
CH2OCOCH3 H Cl H F H H
CH2OCOCH3 H F H Br H H
CH2OCOCH3 H Br H F H H
CH2OCOCH3 H H Cl F H H
CH2OCOCH3 H H F Cl H H
CH2OCOCH3 H Me H F H H
CH2OCOCH3 H Me H Cl H H
COOH H H H H H H
COOH H H H F H H
COOH H H F H H H
COOH H F H H H H
COOH H H H Cl H H
COOH H H Cl H H H
COOH H Cl H H H H
COOH H H H Br H H
COOH H H Br H H H
COOH H Br H H H H
COOH H Me H H H H
COOH H F H F H H
COOH H F H H F H
COOH H H F F H H
COOH H F H H H F
COOH H Cl H Cl H H
COOH H Cl H H Cl H
COOH H H Cl Cl H H
COOH H Cl H H H Cl
COOH H F H Cl H H
COOH H Cl H F H H
COOH H F H Br H H
COOH H Br H F H H
COOH H H Cl F H H
COOH H H F Cl H H
COOH H Me H F H H
COOH H Me H Cl H H
Fr ----R4---- Ra Ft Rc Rd ----R5---
Ме Н F Η F H H
и тяхни фармацевтично прлиемливи соли.
От особен интерес са съединенията:
3-(4-флуоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(4-хлоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(2-хлоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(2-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он;
3-(3-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он;
3-(4-бромо-2-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(4-бромо-2-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(2,4-дибромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-етансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4-он;
2- (4-метилсулфонилфенил)-6-метил-3-(2-метилфенокси)пиран-4-он;
3- (2-флуоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)- 6-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-5метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-бромо-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-бромо-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5,6-диметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-5винил-пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-6метил-пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
3-(4-флуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(4-хлорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(2-флуоро-4-бромофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метоксиметил-пиран-4-он;
3-(4-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксиметилпиран-4-он;
3-(4-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксиметилпиран-4-он;
[5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Нпиран-2-ил]метилов естер на оцетната киселина;
[5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Н-пиран-
2-ил]метилов естер оцетната киселина;
[5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Н-пиран-2ил]метилов естер оцетната киселина;
5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбоксилна киселина;
5- (4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2карбоксилна киселина;
6- (1,1 -дифлуорометил)-3-(2,4-дифлуорофенокси)-2(метансулфонилфенил)пиран-4-он;
6-(1,1 -дифлуорометил)-3-(4-бромофенокси)-2(метансулфонилфенил)пиран-4-он;
6-(1,1 -дифлуорометил)-2-(4-метансулфонилфенил)-3-(4метилфенокси)пиран-4-он;
3-бромо-2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-3-метилпиран-4-он и фармацевтично приемливите им соли.
Изобретението също така осигурява методи за получаване на съединение с формула (I), които методи зависят от заместителите R3 и R4. Когато R3 е алкилова група и R4 е водороден атом или алкилова група, съединения с формула (I) се получават съгласно значението на R1. Така съединения с формула (I), в които R3 е метилова група, R4 е водороден атом и R1 е алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 са алкилови групи, респ. 2-фенилрилан-2-оново производно с формула (II):
всеки от тях независимо алкилови групи и R2 и X имат посочените по-горе значения, се получават чрез взаимодействие на карбонилно производно с формула (III):
в която R1a, R2 и X имат посочените по-горе значения, с излишък на безводна оцетна киселина или оцетен анхидрид и полифосфорна киселина при температура от 90 до 150° С.
Съединенията с формула (II) могат също да се получат чрез взаимодействие на винилово производно с формула (IV):
(IV) в която R1a, R2 и X имат посочените по-горе значения, с излишък на оцетен анхидрид и полифосфорна киселина при температура от 80 до 120° С.
Виниловото производно с формула (IV) може да се получи чрез взаимодействие на карбонилно производно с формула (III) с оцетен анхидрид и метансулфонова киселина при температура от 50 до 100° С.
Карбонилното производно с формула (III) може да се получи по добре известни от литературата методи (ЕР-А-714883; WO 96/06840; WO 96/31509 и DE-2064520) или когато X представлява кислород или сяра, чрез взаимодействие на фенацилово производно с формула (V):
О в която R1a има значението дадено по-горе и Y означава хлорен или бромен атом, с хидрокси или меркапто производно с формула (VI):
НХа - R2 (VI)
О о в която R има значението дадено по-горе и X означава кислород или сяра.
Реакцията между фенациловото производно с формула (V) и алкохола или тиола с формула (VI) може да се проведе чрез нагряване на смес от тези две изходни вещества, евентуално в смес от разтворители метиленхлорид, бензен или толуен и вода, при температура от 15 до 30° С и в присъствието на фазовопреносим катализатор като бензилтриетиламониев хлорид.
Карбонилното производно с формула (III), в което X е различно от серен атом, може също да се получи чрез взаимодействие на тиопроизводно с формула (VII):
Q
в която R1a и R2 имат значенията дадени по-горе и Хь означава единична връзка, кислороден атом или метиленова група, с оксидиращо средство, с предпочитание магнезиев монопероксифталат или 3хлоропероксибензоена киселина. Реакцията се провежда с предпочитание в органичен разтворител като смес от метиленхлорид и метанол или етанол, при температура от 10 до 40° С.
Изобретението осигурява също така метод за получаване на съединение с формула (I), в което R3 и R4 са алкилови групи, a R1 е алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 са алкилови групи, респ. 2-фенилрилан-
2-оново производно с формула (VIII):
R1a в която R4a означава алкилова група, R3a означава CH2-R4a група и R2 и X имат значенията дадени по-горе, който включва взаимодействие на карбонилво производно с формула (III) с излишък на анхидрид с формула (IX):
(R4aCH2CO)2O (XI) или карбоксилна киселина с формула (X):
R4aCH2COOH (X) и полифосфорна киселина при температура 90 - 150° С. Съединението с формула (VIII) може също да се получи чрез взаимодействие на винилово производно с формула (XI):
(XI) в която R1a, R2, R4a и X имат значенията дадени по-горе, с излишък от анхидрид с формула (IX) и полифосфорна киселина при температура 90 - 150° С. Винилното производно с формула (XI) може да се получи чрез взаимодействие на карбонилно производно с формула (III) с анхидрид с формула (IX) и метансулфонова киселина при температура 50 - 100° С.
Изобретението осигурява също така метод за получаване на съединение с формула (I) в която R3 е алкилова група, R4 е водороден атом или алкилова група, R1 е алкилова група и X е различен от серен атом, а именно 2-фенилпиран-4-оново производно с формула (XII):
в която R1b е алкилова група, R3b е метилова група или R4bCH2 група, R4be водороден атом или алкилова група и R2 и X имат значенията дадени по-горе, при взаимодействие с меркапто производно с формула (XIII):
в която R1b, R3b, R4b, R2, и Xb имат значенията дадени по-горе, с оксидиращо средство, с предпочитание с магнезиев монопероксифталат или 3-хлоропероксибензоена киселина.
Реакцията между меркаптопроизводното с формула (XIII) и оксидиращото средство се провежда с предпочитание, както по-горе беше описано за съединение с формула (VII), в органичен разтворител като смес от метиленхлорид с метанол или етанол при температура 10 40° С.
В допълнение, изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула (I) в която R1 е -NR5R6 група, R3 е алкилова група и R4 е водород или алкилова група, а именно 2-фенилпиран-4-оново производно с формула (XIV):
R5
взаимодействие на хлоросулфонилово производно с формула (XV):
в която R2, R3b, R4b и X имат значенията дадени по-горе, с амин с формула (XVI):
R5 - NH - R6 (XVI) в която R5 и R6 имат значенията дадени по-горе.
Тази реакция с предпочитание се провежда при температура от 10 до 40° С.
Хлоросулфониловото производно с формула (XV) може примерно да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула (XVII):
'We»“ n (XVII)
О QH Л в която R , R , R и X имат значенията дадени по-горе, с хлоросулфонова киселина с предпочитане при температура от 80 - 120° С.
Изобретението освен това осигурява метод за получаване на съединение с формула (I), в която R3 е алкилова група, R4 е водород или алкилова група и R1 е -NR5R6 група, в която и R5 и R6 са водород, а именно 2-фенилпиран-4-оново производно с формула (XVIII):
в която R2, и X имат значенията дадени по-горе, чрез дебензилиране на съответното Ν,Ν-дибензилно производно с формула (XIX):
в която R2, R3b, R4b и X имат значенията дадени по-горе.
Дебензилирането се провежда с предпочитание с излишък от трифлуороцетна киселина, сярна или метансулфонова киселина при температура от 0 -120° С.
Междинното съединение с формула (XIX) може да се получи съгласно горните методи като се използват подходящи изходни съединения, в които R5 и R6 (или R5a и R6a ) и двата представляват бензилови групи.
Междинните съединения с формули (V) и (VII), използвани при получаването на съединенията от изобретението, могат да се синтезират по описани в литературата методи, например от М. F. Seattone, J. Org. Chem., 31, p.1959 (1966) и WO 96/06840.
Междинните съединения с формули (XIII) и (XVII) могат да се получат по същия метод, описан за синтезирането на съединенията с формули (II) и (VIII), при използването на подходящи изходни вещества.
2-фенилпиран-4-оновото производно с формула (I), в която R3 е различен от алкилова група и R4 е водороден атом, т. е. 2-фенилпиран-4онови производни с формула (XX):
'Ч#»« в КОЯТО
(XX) алкоксиметил,
С3-7 циклоалкоксиметил, алкенилметоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилокси метил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил, дифлуорометил или CH2OCOR7 група, в която R7 е алкилова или фенилова група и R1, R2 и X имат посочените по-горе значения, могат да се получат по методи, представени със следната схема:
(XXVII)
Както се вижда от схемата, 2-фенилпиран-4-оновите производни с обща формула (XX) се получават от съединения с формула (I), в която R3 е метилова група и R4 е водороден атом, т. е. съединение с формула (XXI), които методи на получаване са описани по-горе. В последващ етап, съединенията с формула (XXI) се третират с оксидиращо средство като селенов диоксид в органичен разтворител като тетрахидрофуран или доксан, в съд под налягане и при температура от 100 до 190° С. Получава се съответния алдехид с формула (XXII), който се използва като изходно съединение за получаването на съединения с обща формула (XX).
Съединенията с формула (XX), в които R3c означава хидроксикарбонилна група, т.е. съединение с формула (XXIII), се получават от съответния алдехид (XXII) чрез взаимодействие с оксидиращо средство като пиридинов дихромат или хромов (IV) оксид в органичен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, етанол или ацетон/сярна киселина, при температура между -5° С и 35° С. Получените съединения (XXIII) се използват като изходни продукти за получаването на съединения с формула (I), в която R3c е трифлуорометилова група, т.е. съединение с формула (XXIV). Реакцията се провежда чрез взаимодействие на съединения (XXIII) със смес от серен тетрафлуорид и флуороводород, евентуално в присъствието на органичен разтворител като метиленхлорид, в съд под налягане и при температура от 20 до 140° С.
Съединенията с формула (XX), в които R3c представлява хидроксиметилова група, т.е. съединения с формула (XXV), се получават чрез редуциране на съединения с формула (XXII) с боров хидрид или алуминиев хидрид, с предпочитание натриев борохидрид, в разтворител като метанол или етанол и при температура от 10 до 40° С. По-нататъшно реагиране на съединенията с формула (XXV) с подходящ халогенид с формула (XXVI):
Z - R8 (XXVI) в която Z означава хлор, бром или йоден атом и R8 е алкил, С3.7 циклоалкил, алкилметил, С3.7 цикпоалкилметил или бензилова група, дава съединенията с формула (XX), в които R3c представлява алкоксиметил, С3.7циклоалкоксиметил, алкенилметоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил или бензилоксиметил, т.е. съединения с формула (XXVII). Реакцията се провежда в органичен разтворител като ацетон, Ν,Νдиметилформамид или тетрахидрофуран в присъствието на натриев или калиев хидрид или амид и при температура между 20 и 120° С.
Нещо повече, взаимодействието на съединения с формула (XXV) с подходящ ацилхалогенид с формула (XXVIII):
R7COCI (XXVIII) в която R7 представлява алкилова или фенилова група, дава съединения с формула (XXIX). Реакцията се провежда в органичен разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или диоксан в присъствието на третичен амин, като триетиламин, при температура от 20 °C до тази на кипене на разтворителя.
Алдехидите с формула (XXII) се използват също като изходни съединения за получаване на съединенията с формула (XX), в които R3c представлява нитрилна група, т.е. съединения с формула (XXX). Реакцията се провежда в един първи етап чрез въздействие на алдехиди (XXII) с хидроксиламин хидрохлорид и мравчена киселина при температура от 80 до 120° С. Полученото оксимно производно се изолира и нагрява с излишък от оцетен анхидрид при температура между 100 и 180° С.
Съединенията с формула (XX), в които R3c представлява дифлуорометилова група, т.е. съединения с формула (XXXI), се получават от алдехиди с формула (XXII) чрез взаимодействие с флуориран реактив като диетиламиносерен трифлуорид или смес от селен тетрафлуорид флуороводород, евентуално в присъствието на органичен разтворител като метиленхлорид, бензен или толуен и при температура от 0 до 130° С.
Изобретението осигурява също метод за получаване на съединения с формула (I), в която R4 е различен от водороден атом, т.е.
2-фенилпиран-4-онови производни с формула (XXXII):
R u (XXXII) в която R4c е алкил, алкенилова или алкинилова група и R1, R2, R3 и X имат значенията дадени по-горе, който включва взаимодействие на съединение с формула (XXXIII):
и (XXXIII) в която R4d е хлор, бром или йод, с предпочитание бромен атом и R1, R2, R3 и X имат значенията дадени по-горе, с калаено производно с формула (XXXIV):
R4c - Sn - (R9)3 (XXXIV) в която R4c има значенията посочени по-горе и R9 е алкилова група. Реакцията се провежда в разтворител като диметилформамид, тетрахидрофуран или диоксан, в присъствието на третичен амин, като триетиламин, с три-о-толуилфосфин и паладиев (II) ацетат, при температура от 20 до 150° С.
Производното с формула (XXXIII), в което R4d е с предпочитание бромен атом, може да се получи чрез взаимодействие на производно с формула (XX) или производно с формула (XXI) с бром или пиридинов трибромид, в органичен разтворител като 1,1,2,2-тетрахлороетан, метиленхлорид или хлороформ, в съд под налягане и при температура от 20 до 180° С.
2-фенилпирон-4-оновите производни с формула (I), в които присъства алкална група, могат да се превърнат чрез известни методи във фармацевтично приемливи соли, с предпочитание присъединителни с киселина соли, чрез въздействие с органична или неорганична киселина като фумарова, винена, янтарна или хлороводородна киселина. Също така, 2-фенилпирон-4-оновите производни с формула (I), в които R3 представлява хидроксикарбонилна група, могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли, с примерно алкални метали като натрий или калий чрез въздействие с алкалнометален хидроксид.
Следващите биологични изпитания и данни илюстрират по-нататък изобретението.
СОХ-1 и СОХ-2 активности в човешка цялостна кръв
Пресна кръв от здрави доброволци, които не са взимали нестероидни противовъзпалителни лекарства в продължение на наймалко 7 дни преди взимането на кръвта, се събира в хепаринизирани епруветки (20 единици хепарин за мл). За определяне на СОХ-1 активността, равни части от по 500 мкл кръв се инкубират или с 5 мкл носител (диметилсулфоксид) или с 5 мкл от изпитваното съединение в продължение на 1 час при 37° С. Прибавя се калциев йонофор А23187 (25 мкМ) 20 минути преди прекъсване на инкубирането. Плазмата се отделя чрез центрофугиране (10 мин при 13000 об/мин) и се държи при -30° С докато се измерват нивата на ТХВ2 като се използва ензимнно имуноизпитателно устройство (ELISA).
Ефектът от съединенията се оценява чрез инкубиране на всяко съединение в пет или шест различни концентрации при трикратно определяне. 1С50 стойностите се определят чрез нелинейна регресия като се използва InPlot, GraphPad програмно устройство на IBM компютър.
За определяне на СОХ-2 активността, аликвотни части от по 500 мкл кръв се инкубират в присъствието на LPS (10 мкг/мл) за 24 часа при 37° С с оглед да се предизвика СОХ-2 експресиране (Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705 - 1712 (1994)). Плазмата се отделя чрез центрофугиране (10 мин при 13000 об/мин) и се държи при -30° С докато се измерват нивата на PGE2 като се използва ензимнно и муно изпитател но устройство (ELISA). Ефектът от инхибиторите се изследва чрез инкубиране на всеко съединение (5 мкл аликвотни части) в пет или шест различни концентрации при трикратно определяне в присъствието на LPS в продължение на 24 часа. 1С50 стойностите се получават чрез нелинейна регресия като се използва InPlot, GraphPad програмно устройство на IBM компютър.
Получените резултати от биологичните изпитания са дадени на таблица 1.
Таблица 1; СОХ-1 и СОХ-2 инхибиране
Пример СОХ-1 IC§g (мкМ) СОХ-2 IC5Q (мкМ) съотношение СОХ-1/СОХ-2
1 21.2 0.18 118
2 38.2 0.13 296
3 16.3 0.24 68
6 40.2 0.15 268
7 33.4 0.21 159
8 57.5 1.13 51
10 19.9 0.086 231
11 14.2 0.30 47
16 26.0 0.53 74
17 20.0 0.78 27
18 76.7 0.82 93
2728
Пример СОХ-1 1С50 (мкМ) СОХ-2 1С50 (мкМ) съотношение СОХ-1/СОХ-2
19 14.6 0.082 178
20 31.2 1.43 22
21 35.6 0.58 62
22 53.0 0.19 279
23 2% при 100 мкМ 1.44 >70
24 13% при 100 мкМ 0.60 >150
26 21.1 0.17 124
27 86.3 0.32 270
28 91.9 0.44 209
30 50.3 0.14 359
31 17% при 100 мкМ 1.10 >90
32 450 0.42 1070
36 28.5 0.097 294
индометацин 0.19 0.22 0.86
Индометацин представлява 1-(4-хпоробензоил)-5-метокси-2метилиндол-З-оцетна киселина.
Както се вижда от таблица 1, 2-фенилпиран-4-оновите производни с формула (I) са силни и селективни СОХ-2 инхибитори, докато сравнителното съединение индометацин е еднакво силен инхибитор към СОХ-1 и СОХ-2. Така съединенията от изобретението са с предпочитание селективни инхибитори на бозайников СОХ-2, примерно човешки СОХ-2.
Съединенията от изобретението също с предпочитание имат ниска инхибиторска активност спрямо бозайников СОХ-1, примерно човешки СОХ-1. Инхибиторската активност може да се измери чрез изпитания in vitro, например както е описано по-горе.
Предпочитани съединения от изобретението имат 1С50 стойност към СОХ-2 по-малка от 5 мкМ, с предпочитание по-малка от 3, още по
4s·**“' добре по-малка от 2.5 мкМ. Предпочитани съединения от изобретението имат също така 1С50 стойност към СОХ-1 по-голяма от 10 мкМ, с предпочитание по-голяма от 20 мкМ. Като индикатор на селективността за инхибиране на СОХ-2 пред СОХ-1, съотношението СОХ-1/СОХ-2 1С50 стойностите е с предпочитание по-голяма от 60,100 или 200.
Изобретението освен това осигурява съединение с формула (I) за използване в лечението на човешки или животински организъм, поспециално за лекуване на болка, температура или възпаление, за инхибиране на простаноид-индуцирана гладкомускулна контракция или за предпазване и лечение на колоректален рак или невродегенеративни заболявания, например болестта на Алцхаймер.
Изобретението освен това осигурява използването на съединение с формула (I) при производството на лекарствено средство за лечение на болка, температура или възпаление, за инхибиране на простаноидиндуцирана гладкомускулна контракция или за предпазване и лечение на колоректален рак.
Съединенията с формула (I) са полезни при облекчаване на болка, температура и възпаление при различни състояния включващи ревматоидна температура, симптоми свързани с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки в долната част на гърба и врата, дисменорея, главоболие, зъбобол, разтегляния и навяхвания, миозит, невралгия, синовит, бурсит, тендинит, наранявания, след хирургически или заболекарски процедури и артрит, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, подагрен артрит, спондилоартрит, системен лупус еритематозен и младежки артрит. Те могат също така да се използват при лечение на кожти възпалителни нарушения като псориазис, екзема, изгаряния и дерматит. В допълнение, такива съединения могат да се използват за предпазване или лечение на колоректален рак или невродегенеративни заболявания, например болестта на Алцхаймер.
Съединенията с формула (I) също ще инхибират простаноид индуцирана гладкомускулна контракция и поради това могат да се използват при лечението на дисменорея, преждевременно раждане, астма и бронхит,
Съединенията с формула (I) могат да се използват като алтернатива на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарства, по-специално когато такива нестероидни противовъзпалителни лекарства са противопоказани за лечение на такива пациенти със стомашночревни нарушения, включително пептична язви, гастрит, регионални ентерит, улцеративен колит, дивертикулит, болестта на Crohn, възпалителен чревен синдром и дразнещ чревен синдром, стомашночревно кървене и нарушения в коагулацията, бъбречна болест (например намалена бъбречна функция) преди хирургическа намеса или при взимане на антикоагуланти и при организми, чувствителни към индуцирана от нестероидни противъзпалителни лекарства астма.
Освен това съединенията могат да се използват за лечение на възпаления при болести като съдово заболяване, мигренно главоболие, periarteritis nodosa, тироидит, апластична анемия, болестта на Hodgkin, склеродерма, тип I диабет, миастения гравис, саркоидоза, нефротичен синдром, синдром на Behet, полимиозит, свръхчувствителност, конюнктивит, гингивит и миокардиална исхемия.
Съединения от изобретението са инхибитори на циклооксигеназа2 ензим и поради това са полезни за лечение на болести с посредник цикпооксигеназа-2, изброени по-горе.
Следователно, 2-фенилпиран-4-оновите производни с формула (I) и тяхните фармацевтично приемливи соли, както и фармацевтични състави, които съдържат такива съединения и/или тяхни соли, могат да се използват за лечение на нарушения в човешкия организъм като се прилага към пациента, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно '4sw* количество 2-фенилпиран-4-оново производно с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението осигурява също така фармацевтични състави, които включват като активна съставка най-малко едно 2-фенилпиран-4оново производно с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив пълнител като носител или разредител. Активната съставка може да е в количество 0.001 % до 99 % тегловно, с предпочитание 0.01 % тегловно от състава, в зависимост от характера на формулировката и от това дали ще се прави допълнително разреждане преди употребата.
С предпочитание съставите са приготвени да са образуват подходящи за орално, външно, назално, инхалаторно, ректално, перкутанно или инжекционно приложение.
Фармацевтично приемливите пълнители, които се смесват с активното съединение или неговата сол за да образуват съставите от настоящето изобретение, са добре известни и използваният пълнител ще зависи между другото и от предвидения метод на приложение на състава.
Съставите от изобретението се пригодени предимно за инжекционно и орално приложение. В този случай, съставите за орално приложение могат да бъдат под формата на таблетки, таблетки със забавено действие, таблетки за под езика, капсули или течни формулировки като мисктури, елексири, сиропи или суспензии, всички те съдържащи съединение от изобретението; такива формулировки могат да се получат по добре известни методи.
Използваните разредители при получаването на съставите са течни или твърди разредители, които са съвместими с активната съставка, при желание заедно с оцветители или ароматизиращи вещества. Таблетките или капсулите могат за удобство да съдържат между 2 и 500 мг активно вещество или еквивалентно количество от негова сол.
Течните състави, пригодени за орално приложение, могат да са под формата на разтвори или суспензии. Разтворите могат да са водни разтвори на разтворима сол или друго производно на активното съединение заедно с примерно захароза за образуването на сироп. Суспензиите могат да съдържат неразтворимо активно съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол заедно с вода, суспендиращо средство или ароматизиращо средство.
Съставите за парентерално инжектиране могат да се приготвят от разтворими соли, които могат или немогат да се сушат чрез замразяване и които могат да се разтворят в свободна от пироген водна среда или друга подходяща за парентерално инжектиране течност.
Ефективните дози са обикновено в границите на 10 - 600 мг активно вещество дневно. Дневните дози могат да се прилагат наведнаж или разделени на повече пъти, за предпочити на 1 до 4 пъти дневно.
Изобретението се илюстрира чрез следващите примери на получаване на междинни и крайни съединения, които не ограничават обхвата на изобретението по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на междинно съединение 1
2-(2,4-дифлуорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
а) Към разтвор на 2,4-дифлуорофенол (3.71 г, 29 ммола) и 2-бромо-
1-(4-метилсулфанилфенил)етанон (7.00 г; 29 ммола) в метиленхлорид (50 мл) се прибавя разтвор на калиев карбонат (5.91 г, 43 ммола) и тетрабутиламониев хидроген сулфат (0.48 г; 1.4 ммола) във вода (20 мл). Сместа се бърка при стайна температура 16 часа. Прибавя се вода (100 мл), органичната фаза се отдекантирва и алкалната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 100 мл). Органичният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото твърдо вещество се промива с етилов етер. Получава се 2-(2,4 дифлуорофенокси)-1-(4-метилсулфанил фенил)етанон (6.60 г, 76 %) като белезникаво твърдо вещество.
Ь) Разтвор на 80 % магнезиев монопероксифталат хексахидрат (15.26 г, 25 ммола) във вода (20 мл) се прибавя към разтвор на горното съединение (6.60 г; 22 ммола) в метиленхлорид (100 мл). Сместа се бърка при стайна температура 16 часа. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат (200 мл) и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 100 мл). Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. 2-(2,4дифлуорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон се получава (4.97 г, 89 %) като белезникаво твърдо вещество.
. δ (DMSO): 3.31 (s, ЗН), 5.72 (s, 2Н), 6.93 - 7.05 (т, 1Н), 7.15 - 7.36 (т, 2Н), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2Н), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 2
2-(4-флуорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (72 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-флуорофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 3.32 (s, ЗН), 5.62 (s, 2Н), 7.01 - 7.04 (m, 2Н), 7.05 - 7.17 (m, 2Н), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 3
2-(4-хлорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (89 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-хлорофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 3.30 (s, ЗН), 5.65 (s, 2Н), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 4
2-(4-флуоро-2-метилфенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (75 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-флуоро-2-метилфенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 2.22 (s, ЗН), 3.30 (s, ЗН), 5.63 (s, 2Н), 6.89 - 7.06 (m, ЗН), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 5
2-(4-хлоро-2-метилфенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (77 % общ добив) от 2-бромо-1 -(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-хлоро-2-метилфенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 2.23 (s, ЗН), 3.31 (s, ЗН), 5.68 (s, 2Н), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 6
2-(2-хлоро-4-метилфенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон Получава се като белезникаво твърдо вещество (84 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 2-хлоро-4-метилфенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 2.23 (s, 1 Η), 3.32 (s, ЗН), 5.74 (s, 2Н), 7.02 - 7.04 (m, 2Н),
7.24 (s, Η), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 7
2-(2-бромофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (72 % общ добив) от 2-бромо-1-.(4-метилсулфанилфенил) етанон и 2-бромофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (CDCIg): 3.07 (s, ЗН), 5.30 (s, 2Н), 6.80 - 6.94 (m, 2Н), 7.20 - 7.26 (s, 1Н), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J-9.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 8
2-(3-бромофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (57 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 3-бромофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 3.33 (s, ЗН), 5.72 (s, 2Н), 7.03 - 7.06 (т, 1Н), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1 Η), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 Η), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 9
2-(4-бромофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (81 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-бромофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (CDCI3): 3.33 (s, ЗН), 5.66 (s, 2Н), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 10
2-(4-бромо-2-флуорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон Получава се като белезникаво твърдо вещество (78 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-бромо-2-флуорофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (DMSO): 3.32 (s, ЗН), 5.80 (s, 2Н), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, - J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.24 (d, J=9.0
Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 11
2-(4-бромо-2-хлорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон Получава се като белезникаво твърдо вещество (68 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 4-бромо-2-хлорофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (CDCI3): 3.13 (s, ЗН), 5.32 (s, 2Н), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 12
2-(2,4-дибромофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (85 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-метилсулфанилфенил) етанон и 2,4-дибромофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
δ (CDCI3): 3.09 (s, ЗН), 5.31 (s, 2Н), 6.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J-7.5 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 13
2- (2,4-дифлуорофенокси)-1-(4-етансулфонилфенил)етанон
Получава се като белезникаво твърдо вещество (69 % общ добив) от 2-бромо-1-(4-етилсулфанилфенил) етанон и 2,4-дифлуорофенол по метода описан при добиване на междинно съединение 1.
Ч·»»' δ (CDCIg): 1.31 (t, J=9.0 Hz, 3H), 3.15 (t, J=9.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H),
6.70 - 7.03 (m, 3H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 14
3- (4-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4он
Междинно съединение 2 (0.75 г, 2.43 ммола) се прибавя към суспензия на полифосфорна киселина (7.5 г) в оцетна киселина (11 мл) предварително нагрята до 95 - 100° С. Сместа се нагрява при 140° С 4 часа. След охлаждане реакционната смес се излива в ледена вода, екстрахира се с етилацетат (2 х 100 мл), органичният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъчното масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и етилацетат/н-хексан (1:1) за елуент. Получава се 3-(4флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он (0.26 г, 11 %) като белезникаво твърдо вещество.
δ (DMSO): 2.40 (s, ЗН), 3.37 (s, ЗН), 6.42 (s, 1 Η), 6.94 - 7.04 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m,2H), 8.04 (s, 4H).
Получаване на междинно съединение 15
3-(4-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4- он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (19 %) от междинно съединение 9 и оцетна киселина по метода описан при добиване на междинно съединение 14.
δ (CDCI3): 2.44 (s, ЗН), 3.06 (s, ЗН), 6.36 (s, 1 Η), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 16
2-(2,4-дифлуорофенокси)-1 -(4-метансулфонилфенил)винилов естер на оцетната киселина
Метансулфонова киселина (7.41 г, 77 ммола) се прибавя към смес от междинно съединение 1 (10.0 г, 30.7 ммола) и оцетен анхидрид (20.0 г, 0.196 мола), предварително нагрят при 80° С. След 2 часа сместа се охлажда и бавно се прибавя вода (50 мл) като се поддържа температурата под 30° С. Сместа се бърка 30 минути. Получената утайка се промива с вода и се суши при 45° С под вакуум. Получава се 2-(2,4дифлуорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)винилов естер на оцетната киселина (10.2 г, 90 %) като бяло твърдо вещество.
δ (DMSO): 2.33 (s, ЗН), 3.20 (s, ЗН), 7.08 - 7.16 (m, 1 Η), 7.40 - 7.57 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 17
2-(4-хлорофенокси)-1-(4-метансулфонилфенил)винилов естер на оцетната киселина
Получава се като белезникаво твърдо вещество (49 %) от междинно съединение 3 и оцетен анхидрид по метода описан при добиване на междинно съединение 16.
δ (DMSO): 2.37 (s, ЗН), 3.24 (s, ЗН), 7.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 18
2-(2,4-дифлуорофенокси)-1 -(4-метансулфонилфенил)винилов естер на пропионовата киселина
Получава се като бяло твърдо вещество (55 %) от междинно съединение 1 и пропионов анхидрид по метода описан при добиване на междинно съединение 16.
δ (CDCIg): 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.69 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2H).
Получаване на междинно съединение 19
3- (2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4- он
Междинно съединение 16 (10.0 г, 27 ммола) се прибавят към разтвор на полифосфорна киселина (75 г) в оцетен анхидрид (10.0 г, 98 ммола), предварително нагрят до 95 - 100° С. След 40 минути реакционната смес се охлажда до 40-50° С. Прибавя се метанол/вода (1:2) (113 мл) като се поддържа температура под 80° С и сместа се бърка 16 часа. Получената утайка се отфилтрува и се кипи в метанол (45 мл) 2 часа. След охлаждане утайката се филтрува и прекристализира от метилетилкетон за да даде 3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он (3.86 г, 36 %) като белезникаво твърдо вещество.
δ (DMSO): 2.44 (s, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 6.48 (s, 1 Η), 6.89 - 6.98 (m, 1 Η), 7.04 - 7.14 (m, 1 Η), 7.34 - 7.44 (m, 1 Η), 8.09 (s, 4H).
Получаване на междинно съединение 20
3- (4-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4- он
Получава се от междинно съединение 17 и оцетен анхидрид по метода описан при получаването на междинно съединение 19. Пречиства се чрез колонна хроматографиране върху силикагел и елуент етилацетат/н-хексан (3:2) за да се добие 3-(4-хлорофенокси)-2-(4метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он (32 %) като белезникаво твърдо вещество.
δ (DMSO): 2.44 (s, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 6.48 (s, 14),7.20 (d, J-9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 4H).
Получаване на междинно съединение 21
5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбалдехид
Селенов диоксид (7.0 г, 63 ммола) се прибавя към разтвор на междинно съединение 19 (5.0 г, 12.7 ммола) в диоксан (55 мл) и сместа се нагрява в запечатен съд при 180° С 60 минути. След охлаждане суровият продукт се филтрува през целит и разтворителят се отстранява под С вакуум. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/н-хексан (2:1). 5-(2,4дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2карбалдехид (2.93 г, 57 %) се получава като белезникаво твърдо вещество.
δ (CDCI3): 3.09 (s, ЗН), 6.72 - 6.83 (m, 1 Η), 6.88 - 6.96 (m, 2Η), 7.11 (s, 1 Η), 8.11 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 22
5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбалдехид w Получава се като кафяво масло (70 % чистота, използва се в следващия етап без допълнително пречистване) от междинно съединение 14 по метода описан при получаване на междинно съединение 21.
δ (CDCI3): 3.09 (s, ЗН), 6.90 - 6.98 (m, 4Н), 7.01 (s, 1 Η), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 23
5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбалдехид
Получава се като кафяво масло (70 % чистота, използва се в следващия етап без допълнително пречистване) от междинно съединение 20 по метода описан при получаване на междинно съединение 21.
δ (CDCI3): 3.09 (s, ЗН), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 9.83 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 24
5-(4-бромофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбалдехид
Получава се като кафяво масло (80 % чистота, използва се в следващия етап без допълнително пречистване) от междинно съединение 15 по метода описан при получаване на междинно съединение 21.
δ (CDCI3): 3.71 (s, ЗН), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J-9.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J=9.0 Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
Получаване на междинно съединение 25
5-(2-флуоро-4-бромофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо4Н-пиран-2-карбалдехид
Получава се като кафяво масло (65 % чистота, използва се в следващия етап без допълнително пречистване) от съединението от пример 6 по метода описан при получаване на междинно съединение 21.
δ (CDCI3): 3.09 (s, ЗН), 6.80 (t, J=12.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.20 (m, 1H),
7.11 (s 1H), 7.25 - 7.36 (m, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
Пример 1
3-(4-флуоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Междинно съединението 4 (11.15 г, 35 ммола) се прибавя към разтвор на полифосфорна киселина (115 г) в оцетен анхидрид (48.7 г, 0.48 ммола) предварително нагряти до 95 -100° С. Сместа се нагрява при тази температура 1.5 гаса. След охлаждане сместа се излива в лед-вода, екстрахира се с етилацетат (3 х 200 мл), органичният разтвор се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (3:1). 3-(4-флуоро-2-метилфенокси)-2-(4 метансулфонилфенил)-6-метил-пиран-4-он (2.29 г, 17 %) се получава като белезникаво твърдо вещество с т.т. 146° С.
δ (CDCI3): 2.32 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 6.46 (s, 1Н), 6.69 6.72 (m, 1 Η), 6.83 - 6.86 (m, 1 Η), 7.10 - 7.13 (m, 1 Η), 8.09 (s, 4Η).
Пример 2
3-(4-хлоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (15 %) от междинно съединение 5 и оцетен анхидрид по метода от пример 1. Т.т. С 198° С.
δ (DMSO): 2.31 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 6.47 (s, 1 Η), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.08 (s, 4H).
Пример 3
3-(2-хлоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (28 %) от междинно съединение 6 и оцетен анхидрид по метода от пример 1. Т.т. 159° С.
δ (DMSO): 2.23 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 6.48 (s, 1 Η), 6.81 (d, * J=8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.07 (s, 4H).
Пример 4
3-(2-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (32 %) от междинно съединение 7 и оцетен анхидрид по метода от пример 1. Т.т. 197- 199°С.
δ (CDCIg): 2.46 (s, ЗН), 3.11 (s, ЗН), 6.43 (s, 1Н), 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 5
3-(3-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил- пиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (15 %) от междинно съединение 8 и оцетен анхидрид по метода описан в пример 1. LRMS: m/z434 (М + 1)+.
δ (CDCI3): 2.45 (s, ЗН), 3.09 (s, ЗН), 6.40 (s, 1 Η), 6.91 - 6.93 (rm, 1 Η), 7.08 (s, 1 Η), 7.15 - 7.20 (m, 2Η), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Пример 6
3-(4-бромо-2-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (31%) от междинно съединение 10 и оцетен анхидрид по метода описан в пример
1.Т.Т. 215° С.
δ (CDCI3): 2.45 (s, ЗН), 3.08 (s, ЗН), 6.34 (s, 1Н), 6.74 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.0Hz, 1H),7.29(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.0Hz, 1H),
8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H).
Пример 7
3-(4-бромо-2-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (43 %) от междинно съединение 11 и оцетен анхидрид по метода описан в пример
1.Т.Т. 214-215°С.
δ (CDCI3): 2.47 (s, ЗН), 3.08 (s, ЗН), 6.37 (s, 1 Η), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H).
Пример 8
3-(2,4-дибромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил- пиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (17 %) от междинно съединение 12 и оцетен анхидрид по метода описан в пример
1.Т.Т. 231° С.
δ (CDCI3): 2.46 (s, ЗН), 3.08 (s, ЗН), 6.37 (s, 1 Η), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J=7.5 Hz, 2H).
Пример 9
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се като белезникаво твърдо вещество (18 %) от междинно съединение 13 и оцетен анхидрид по метода описан в пример
1.Т.Т. 154- 155°С.
δ (CDCl3): 1.30 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 2.45 (s, ЗН), 3.15 (q, J=7.5 Hz, 2H),
6.33 (s, 1H), 6.69 - 6.76 (m, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.12 (d, J=8.7 Hz, 2H).
Пример 10
2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-3-(2-метилфенокси)пиран-4-он Към разтвор на съединението от заглавието на пример 4 (1.40 г,
3.21 ммола) в диметилформамид (16 мл) се прибавя тетраметилкалай (2.40 мл, 17.3 ммола), три-о-толуилфосфин (0.23 г, 0.77 ммола), паладиев ацетат (0.043 г, 0.19 ммола) и триетиламин (1.45 мл, 10.3 ммола). Сместа се нагрява при 105° С 90 часа. След охлаждане суровият материал се филтрува през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се разтваря в етилацетат (50 мл). Органичният разтвор се промива с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел кито се елуира с етилацетат/н-хексан (2:1). 2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-3-(2метилфенокси)пиран-4-он се получава (0.77 г, 65 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 168°С.
δ (DMSO): 2.32 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 6.46 (s, 1 Η), 6.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 11
2- (4-метансулфонилфенил)-6-метил-3-(3-метилфенокси)пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 5 по метода описан в пример 10. Прекристализиране от етанол/вода (1:2) дава 2-(4метансулфонилфенил)-6-метил-3-(3-метилфенокси)пиран-4-он (0.28 г, 29 %) като белезникаво бяло вещество. Т.т. 162°С.
δ (DMSO): 2.25 (s, ЗН), 2.44 (s, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 6.46 (s, 1 Η), 6.73 -
6.85 (m, ЗН), 7.13 - 7.19 (m, 1 Η), 8.07 (s, 4Η).
Пример 12
3- (2-флуоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 6 по метода описан в пример 10. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел и етилацетат/н-хексан (3:2) като елуент за да се получи 3-(2флуоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-пиран-4-он (64 %) като бяло твърдо вещество. Т.т. 171°С.
δ (DMSO): 2.24 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 6.47 (s, 1 Η), 6.83 6.90 (m, 2Η), 7.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 4H).
Пример 13
3-(2,4-дифлуорофенокси)-6-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-5метилпиран-4-он
Получава се от междинно съединение 18 и пропионов анхидрид по метода описан при получаване на междинно съединение 19. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел и етилацетат/н-хексан (1:2) като елуент за да се получи 3-(2,4-дифлуорофенокси)-6-етил-2-(4метансулфонилфенил)-5-метилпиран-4-он. Т.т. 200° С.
δ (DMSO): 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H),
3.27 (s, 3H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 8.10 (s, 4H).
Пример 14
3-хлоро-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он
Към разтвор на междинно съединение 19 (0.5 г, 1.28 ммола) в сух пиридин (10 мл) се прибавя сулфурилхлорид (0.21 мл, 2.56 ммола) на капки. Сместа се бърка при стайна температура една нощ. Суровата реакционна смес се излива върху лед/2И хлороводородна киселина (75 мл) и се екстрахира с етилацетат (2х 100 мл). Органичната фаза се промива с вода (2 х 50мл) и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (1:2). 3-хлоро-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он (0.22 г, 40 % се получава като бяло твърдо вещество. Т.т. 210° С.
δ (DMSO): 2.62 (s, ЗН), 3.28 (s, ЗН), 6.93 - 6.99 (m, 1 Η), 7.17 - 7.22 (m, 1 Η), 7.39 - 7.46 (m, 1 Η), 8.06 - 8.10 (m, 4Η).
Пример 15
3-хлоро-5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он
Получава се от междинно съединение 14 по метода описан в пример 14. Пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метиленхпорид/етилацетат (9:1) за да се получи 3-хпоро-5-(4флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2-метилпиран-4-он (20 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 279° С.
δ (DMSO): 2.62 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 7.05 - 7.17 (m, 4Н), 8.08 (s, 4Н).
Пример 16
3-хлоро-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-256 метилпиран-4-он
Получава се от междинно съединение 20 по метода описан в пример 14. Прекристализира се от етанол за да се получи 3-хлоро-5-(4хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2-метилпиран-4-он като бяло твърдо вещество. Т.т. 274° С.
δ (DMSO): 2.62 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 7.09 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.07 (s, 4H).
Пример 17
3-бромо-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2-
Г’ метилпиран-4-он w
Към разтвор на междинно съединение 19 (5.0 г, 12.7 ммола) в хлороформ (100 мл) се прибавя пиридин (1.10 г, 14.0 ммола) и пиридинов трибромид (10.0 г, 28.0 ммола). Сместа се бърка при стайна температура 30 минути и след това се кипи 92 часа. Суровата реакционна смес се разрежда с хлороформ (100 мл), промива се с 2 N хлороводородна киселина (2 х 75 мл) и вода (2 х 75 мл) и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/нхексан (1:1). 3-бромо-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2-метилпиран-4-он (1.10 г, 18 %) се получава като бяло твърдо вещество. Т.т. 230° С.
δ (DMSO): 2.67 (s, ЗН), 3.28 (s, ЗН), 6.92 - 6.99 (m, 1 Η), 7.12 - 7.19 (m, 1 Η), 7.38 - 7.46 (m, 1 ho, 8.07 (s, 4H).
Пример 18
3-бромо-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он
Получава се от междинно съединение 20 по метода описан в пример 17. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:1) за да се получи 3-бромо-5-(4хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2-метилпиран-4-он. Т.т. 251° С.
δ (DMSO): 2.67 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.07 (s,4H).
Пример 19
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5,6-диметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он
Към съединението от заглавието на пример 17 (0.50 г, 1.1 ммола) в диметилформамид (10 мл) се прибавя тетраметилкалай (0.87 мл, 6.3 ммола), три-о-толуилфосфин (0.20 г, 0.68 ммола), паладиев ацетат (0.038 г, 0.17 ммола) и триетиламин (0.30 мл, 2.2 ммола). Сместа се нагрява при 100° С 120 часа. След охлаждане суровият продукт се филтрува през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се разтваря в етилацетат (50 мл). Органичният разтвор се промива с 2 N хлороводородна киселина (2 х 50 мл) и с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализиране от изопропилов етер. 3-(2,4дифлуорофенокси)-5,6-диметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он (0.25 г, 58 %) се получава като белезникаво твърдо вещество с т.т. 192° С.
δ (DMSO): 1.90 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 6.89 - 6.94 (m, 1 Η), 7.00 - 7.08 (m, 1 Η), 7.37 - 7.43 (m, 1 Η), 8.09 (s, 4Η).
Пример 20
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-5винил-пиран-4-он
Към съединението от заглавието на пример 17 (0.50 г, 1.1 ммола) в диметилформамид (10 мл) се прибавя трибутилвинилкалай (1.24 мл, 4.24 ммола), три-о-толуилфосфин (0.1 0 г, 0.34 ммола), паладиев ацетат (0.019 г, 0.84 ммола) и триетиламин (0.15 мл, 1.1 ммола). Сместа се нагрява при 100° С една нощ. След охлаждане суровият продукт се филтрува през целит и се разрежда с етилацетат (50 мл). Орагничният разтвор се промива с 2 N хлороводородна киселина (2 х 50 мл) и с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум.
Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:3). 3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4метансулфонилфенил)-6-метил-5-винил-пиран-4-он (0.25 г, 57 %) се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 184° С.
δ (DMSO): 2.58 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 5.50 (dd, J=2.4 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 4H).
Пример 21
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-6метил-пиран-4-он
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 20 (0.14 г, 0.33 ммола) в етилацетат (25 мл) и метанол (50 мл) се прибавя паладий върху въглен (14 мг, 10 %). Сместа се хидрира при стайна температура и при 30 фунта/инч2 в продължение на 1 час. Суровият продукт се филтрува през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:3). 3-(2,4-дифлуорофенокси)-5-етил-2(4-метансулфонилфенил)-6-метил-пиран-4-он (0.063 г, 45 %) се получава като белезникаво твърдо вещество с т.т. 173° С.
δ (CDCI3): 1.09 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.49 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Пример 22
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 21 (1.36 г,
3.3 ммола) в метанол (20 мл), се прибавя бавно при 0° С натриев борохидрид (0.19 г, 5.2 ммола). Получената смес се бърка 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат. Органичният слой се промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:1). 3-(2,4-дифлуорофенокси)-5хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)-пиран-4-он (0.65 г, 48 %) се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 205° С.
δ (DMSO); 3.27 (s, ЗН), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.61 - 6.67 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 8.09 (s, 4H).
Пример 23
3-(4-флуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)~ пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 22 по метода описан в пример 22. След прекристализиране от етанол се получава 3-(4-флуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)-пиран-4-он (30 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 206° С.
δ (DMSO): 3.27 (s, ЗН), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H),8.10(d, J=8.0 Hz, 2H).
Пример 24
3-(4-хлорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 23 по метода описан в пример 22. След прекристализиране от етанол се получава 3-(4-хлорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)-пиран-4-он (49 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 227° С.
δ (DMSO): 3.26 (s, ЗН), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.07 (s, 4H).
Пример 25
3-(2-флуоро-4-бромофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 24 по метода описан в пример 22. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат за да се получи 3-(2-флуоро-
4-бромофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)-пиран-4-он (34 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 202 - 203° С.
δ (CDCI3): 3.08 (s, ЗН), 4.64 (s, 2Н), 6.62 (s, 1Н), 6.74 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.5 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.4 Hz, J = 10.5,1H), 8.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H).
Пример 26
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метоксиметил пиран-4-он
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 22 (0.64 г,
1.6 ммола) в метиленхлорид (30 мл) и тетрахидрофуран (20 мл) се прибавя метилйодид (0.29 мл, 4.7 ммола) и разтвор на натриев хидроксид (0.50 г,
12.5 ммола) и тетрабутиламониев хлорид (50 мг) във вода (1 мл). Получената смес се бърка при стайна температура 18 часа. Органичният слой се разрежда с метиленхлорид (30 мл), промива се с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метиленхпорид/етилацетат/оцетна киселина (78:10:1). 3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6- метоксиметил пиран-4-он (0.09 г, 14 %) се получава като белезникаво твърдо вещество с т.т. 124° С.
δ (DMSO): 3.27 (s, ЗН), 3.43 (s, ЗН), 4.47 (s, 2Н), 6.57 (s, 1 Η), 6.70 6.94 (m, 1 Η), 7.10 - 7.18 (m, 1 Η), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H),
8.11 (d, J=9.0Hz, 2H).
Пример 27
3-(4-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6- метоксиметил пиран-4-он
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 23 (0.74 г, 0.9 ммола) в метиленхлорид (50 мл) се прибавя метилйодид (0.36 мл, 5.8 ммола) и пресно приготвен сребърен оксид (1.75 г, 7.59 ммола). Получената смес се бърка при стайна температура 18 часа. Суровият продукт се филтрува през целит и се промива с метанол (3 х 25 мл). Органичният разтвор се мие с разреден амониев хидроксид (2 х 50 мл) и с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метиленхлорид/етилацетат/оцетна киселина (78:10:1). 3-(4флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксиметил пиран-4-он (0.40 г, 52 %) се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 165° С.
δ (DMSO): 3.27 (s, ЗН), 3.43 (s, ЗН), 4.48 (s, 2Н), 6.57 (s, 1Н), 7.05 -
7.13 (m,4H), 8.07 (s, 4Н).
Пример 28
3-(4-хлофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метоксиметил пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 24 по метода описан в пример 27. Пречиства се чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с метиленхлорид/етанол/ амониев хидроксид (100:8:1) за да се получи 3-(4-хлофенокси)-2-(4метансулфонилфенил)-6-метоксиметилпиран-4-он (49 %) като белезникаво твърдо вещество с т.т. 156° С.
δ (DMSO): 3.26 (s, ЗН), 3.42 (s, ЗН), 4.47 (s, 2Н), 6.58 (s, 1Н), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 29 [5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-ил]метилов естер на оцетната киселина
Към разтвор на съединението от заглавието на пример 22 (0.75 г,
1.8 ммола) в метиленхлорид (10 мл) се прибавя триетиламин (0.28 мл, 2.0 ммола) и ацетилхлорид (0.14 мл, 2.02 ммола). Сместа се бърка при стайна температура 4 часа. Суровият продукт се излива върху лед и се разрежда с метиленхлорид (50 мл). Органичният разтвор се промива с натриев бикарбонат (4 %, 2 х 50 мл) и с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:1). Получава се [5-(2,4дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2ил]метилов естер на оцетната киселина (0.39 г, 47 %) като бяло твърдо вещество с т.т. 175° С.
δ (DMSO): 2.17 (s, ЗН), 3.28 (s, ЗН), 5.14 (s, 2Н), 6.68 (s, 1 Η), 6.94 6.97 (m, 1 Η), 7.09 - 7.16 (m, 1 Η), 7.36 - 7.44 (m, 1 Η), 8.06 - 8.12 (m, 4H).
Пример 30 [5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-
2-ил]метилов естер на оцетната киселина
Получава се от съединението от заглавието на пример 23 по метода описан в пример 29. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (3:2) дава [5-(4флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2ил]метилов естер на оцетната киселина (47 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 180° С.
δ (DMSO): 2.17 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 5.14 (s, 2Н), 6.69 (s, 1 Η), 7.01 7.06 (m, 2Η), 7.10 - 7.16 (m, 2Н), 8.08 (s, 4Н).
Пример 31 [5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-
2-ил]метилов естер на оцетната киселина
Получава се от съединението от заглавието на пример 24 по метода описан в пример 29. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (1:1) дава [5-(4хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-ил]метилов естер на оцетната киселина като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 115° С.
δ (DMSO): 2.17 (s, ЗН), 3.27 (s, ЗН), 5.15 (s, 2Н), 6.69 (s, 1 Η), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.07 (s, 4H).
Пример 32
5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбоксилна киселина
Към охладен разтвор на съединението от заглавието на пример 21 (1.50 г, 3.69 ммола) в ацетон (6 мл) се прибавя разтвор на хромов оксид (0.41 г, 4.1 ммола) и сярна киселина (3.5 мл) във вода (3 мл). Сместа се бърка при 0° С 1 час и при стайна температура 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат (50 мл). Органичният разтвор се промива с вода и с 2 N натриев хидроксид (2 х 50 мл). Алкалната фаза се подкислява с 2 N хлороводородна киселина и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получената твърда утайка се прекристализира от етанол за да даде 5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоксилна киселина (0.20 г, 13 %) като бяло твърдо вещество. Т.т. 245° С.
δ (DMSO): 3.28 (s, ЗН), 6.93 - 6.98 (m, 1 Η), 7.12 (s, 1 Η), 7.14 - 7.24 (m, 1 Η), 7.39 - 7.46 (m, 1 Η), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H).
Пример 33
5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2карбоксилна киселина
Получава се от междинно съединение 23 по метода описан в пример 32. Прекристализиране от етилацетат дава 5-(4-хлорофенокси)-6(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2- карбоксилна киселина (25 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 263° С.
δ (DMSO): 3.27 (s, ЗН), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.05 - 8.10 (m, 4H).
Пример 34
6-(1,1 -дифлуорометил)-3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4- метансул фонил фенил) пиран-4-он
Към охладен разтвор на междинно съединение 21 (1.0 г, 2.5 ммола) в метиленхлорид (15 мл) се прибавя (диетиламино)серен трифлуорид (0.39 мл, 2.9 ммола). Сместа се бърка при 0° С 1 час и при стайна температура 16 часа. Сместа се разрежда с метиленхлорид (50 мл). Органичният разтвор се промива с вода (2 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (3:2) за да даде 6-(1,1-дифлуорометил)-3-(2,4дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонил-фенил)пиран-4-он (0.20 г, 18 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 156° С.
δ (DMSO): 3.28 (s, ЗН), 6.93 - 6.99 (m, 1Н), 7.00 (s, 1 Η), 7.12 (t, JF.H = 54 Hz, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 2H),
8.12 (d, J=9.0 Hz, 2H).
Пример 35
6-(1,1 -дифлуорометил)-3-(4-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он
Получава се от междинно съединение 24 по метода описан в пример 34. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (1:1) 6-(1,1-дифлуорометил)-3-(4бромофенокси)-2-(4-метансулфонил-фенил)пиран-4-он (0.58 г, 48 %)като белезникаво твърдо вещество. LRMS: m/z471 (М+1)+.
δ (CDCI3): 3.08 (s, ЗН), 6.53 (t, JF.H - 78 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.00 - 8.11 (m, 4H).
Пример 36
6-(1,1 -дифлуорометил)-2-(4-метансулфонилфенил)-3-(465 метилфенокси)пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 35 по метода описан в пример 10. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (2:3) дава 6-(1,1дифлуорометил)-2-(4-метансулфонилфенил)-3-(4-метилфенокси)пиран-4он (0.20 г, 18 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 160° С.
δ (DMSO): 2.23 (s, ЗН), 3.26 (s, ЗН), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H),7.09 (d,J=9.0 Hz, 24),7.11 (t, JF_H = 54 Hz, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 4H).
Пример 37
3-бромо-2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)пиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 34 по метода описан в пример 17. Пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/н-хексан (1:2) дава 3-бромо-
2-(1,1-дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфониленил)пиран-4-он (13 %) като белезникаво твърдо вещество. LRMS: m/z 471 (М+1)+.
δ (DMSO): 3.13 (s, ЗН), 6.71 - 7.13 (m, 4Н), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 2H),
8.25 (d, J=9.0Hz, 2H).
Пример 38
2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-3-метилпиран-4-он
Получава се от съединението от заглавието на пример 37 по метода описан в пример 19. Пречиства се чрез прекристализиране от етанол за да даде 2-(1,1-дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-3-метилпиран-4-он (86 %) като белезникаво твърдо вещество. Т.т. 187.8 - 188.6° С.
δ (CDCI3): 2.14 (s, ЗН), 3.09 (s, ЗН), 6.56 - 6.93 (m, 4Н), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 2H),8.19(d, J=8.7 Hz, 2H).
Примери 39 и 40 илюстрират фармацевтични състави съгласно изобретението и метод за получаването им.
Пример 39
Капсули
000 капсули, всяка от които съдържа по 100 мг активно вещество 3-(4-флуоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он се получават съгласно следната рецептура:
активна съставка 2.5 кг лактоза монохидрат 5 кг колоидален силициев диоксид 0.05 кг царевично нишесте 0.5 кг магнезиев стеарат 0.1 кг
Метод на работа:
Горните съставки се пресяват през сито 60 меша и се поставят в подходящ смесител. След смесването с получената маса се пълнят 25 000 желатинови капсули.
Пример 40
Таблетки
100 000 таблетки, всяка от които съдържа по 50 мг 3-(2,4дифлуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилметилфенил)~ пиран-4-он (активна съставка), се получават по следната рецептура:
Активна съставка 5 кг
лактоза сушена въздухоструино 19.9 кг
микрокристална целулоза 3.9 кг
натриев стеарил фумарат 0.2 кг
колоидален силициев диоксид 0.2 кг
карбоксиметилнишесте 0.8 кг
Метод на работа:
Горните съставки се пресяват през сито с отвори 0.6 мм, след това се смесват в подходящ смесител 20 минути и се компримират в 300 мгови таблетки като се използва 9 мм диск и плоски матрици. Времето на разпадане на таблетките е около 3 минути.

Claims (27)

1. Съединение с формула (I):
в която:
R1 означава алкилова или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, алкенилоксиметил, С3.7 цикпоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом или алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение с формула (I):
в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3_7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, алкенилоксиметил, С3.7циклоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом или алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група; при условие, че когато R4 означава водороден атом, R3 означава алкенилметоксиметил, С3.7циклоалкилметоксиметил или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение с формула (I):
(I) в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, алкенилоксиметил, С3.7циклоалкоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава алкил, алкенил или алкинилова група или халогенен атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
4. Съединение с формула (I):
в която:
R1 означава алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 всеки от тях независимо означава водород или алкилова група;
С R2 означава алкил, С3.7 циклоалкил, пиридил, тиенил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група или фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкенилоксиметил, С3.7 циклоалкилметоксиметил или R7-COO-CH2- група, в която R7 означава алкил или фенилова група;
R4 означава водороден атом и
X означава единична връзка, кислороден атом, сяра или метиленова група;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
5. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 4, в което R1 означава незаместена алкилова група или NH2.
6. Съединение съгласно претенция 5, в което R1 означава метилова група.
7. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 6, в което X означава кислороден атом.
8. Съединение съгласно всяка от претенциите 2, 3, 5, 6 или 7, в която R3 означава незаместен С^з алкил, хидроксиметил, метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, дифлуорометил, пропенилоксиметил, хидроксикарбонил, циклопропоксиметил, цикпобутоксиметил, циклопропил метоксиметил, циклобутил метоксиметил или СН3-СОО-СН2- група.
9. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 8, в което R3 означава пропенилоксиметил, циклопропилметоксиметил, циклобутилметокси метил или СН3-СОО-СН2- група.
10. Съединение съгласно всяка от претенциите 2, 3, 5, 6, 7, 8 или 9 в което R4 означава хлор или бром или метил, етил, етенил или етинилова група.
11. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 10, в което R2 означава разклонен алкил, С3.7 циклоалкил, нафтил, тетрахидронафтил или инданилова група, незаместена фенилова група или фенилова група заместена с един или повече халогенни атоми, алкилови групи и/или алкокси групи.
12. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 11, в което R2 означава незаместена фенилова група или фенилова група заместена с
1,2 или 3 заместителя независимо подбрани от халогенни атоми, метокси група или метилови групи.
13. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 12, в което R2 означава фенилова група заместена с 1 или 2 заместителя независимо подбрани от халогенни атоми или метилови групи.
14. Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 13, в което R2 означава 2,4-дифлуорофенилова група.
15. . Съединение съгласно всяка от претенциите 2 до 14 което представлява:
3-(2,4-дифлуорофенокси)-6-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-5метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-хлоро-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-бромо-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-бромо-5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-2метилпиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5,6-диметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-5винил-пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-5-етил-2-(4-метансулфонилфенил)-6метил-пиран-4-он;
3-бромо-2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
2-(1,1 -дифлуорометил)-5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4метансулфонилфенил)-3-метилпиран-4-он;
[5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Нпиран-2-ил]метилов естер на оцетната киселина;
[5-(4-флуорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Н-пиран-
2-ил]метилов естер оцетната киселина;
[5-(4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилметил)-4-оксо-4Н-пиран-2ил]метилов естер оцетната киселина;
фармацевтично приемливите им соли.
16. Съединение с формула (IA):
в която:
R1 означава метилова или етилова група;
R2 означава фенилова група, която може да е незаместена или заместена с един или повече заместители като халогенни атоми или алкил, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилна група;
R3 означава алкил, хидроксиметил, алкоксиметил, С3.7 цикпоалкоксиметил, бензилоксиметил, хидроксикарбонил, нитрил, трифлуорометил или дифлуорометилова група;
при условие, че когато R3 означава метил, R2 е или (а) фенилова група с най-малко един заместител подбран от трифлуорометил, хидрокси, алкокси, метилтио, амино, моно- или диалкиламино, хидроксиалкил или хидроксикарбонилни групи, (Ь) монозаместена фенилова група притежаваща халогенен атом или алкилова група в 3-та позиция или притежаваща бромен атом или алкилова група във 2-ра позиция или (с) фенилова група имаща два или повече заместители, при което най-малко един заместител е бромен атом или където присъства алкилова група на 2- или 4-позиция или (d) З-метил-4-флуоро-фенил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
17. Съединение съгласно претенция 16, в което R3 означава етил, пропил, хидроксиметил, метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил дифлуорометил, хидроксикарбонил, циклопропоксиметил или циклобутоксиметилова група.
18. Съединение съгласно претенция 16 или 17, в което R3 означава хидроксиметил, метоксиметил или хидроксикарбонилна група.
19. Съединение съгласно претенция 17 или 18, в което R2 означава незаместен фенил или фенилова група заместена с един халогенен атом подбран между флуор, хлори или бром, с едининична метилова група или с два халогенни атоми, които са еднакви или различни и са подбрани от флуор, хлор или бром.
20. Съединение съгласно претенция 19, в което R2 означава група с формула в която Ra, Rb, Rc, Rd и Re имат следните значения:
Ra Rb Ru Rd R Η Η Η Η Η Η Η F Η Η Η F Η Η Η
Ί6
Ra Ft FT Rd Rb Η Η Η H H Η Η CI H H Η CI Η H H Cl Η Η H H Η Η Br H H Η Br Η H H Br Η Η H H Η Η Me H H Η Me Η H H Me Η Η H H F Η F H H F Η Η F H Η F F H H F Η Η H F CI Η CI H H C1 Η Η Cl H Η CI CI H H CI Η Η H Cl F Η CI H H CI Η F H H F Η Br H H CI Η Br H H Br Η Br H H Br Η F H H Η C1 F H H Η F Cl H H F Η Me H H CI Η Me H H
Ra Rb Ru Rd ------R5----- Me Η F H H Me Η Cl H H Η Me F H H Η Me Cl H H Η F Me H H Η Cl Me H H
21. Съединение съгласно претенция 16 в което R3 означава С метилова група, a R2 е група с формула в която Ra, Rb, Rc, Rd и Re имат следните значения:
Ra Ru Rc Rd Ru H Br H H H Br H H H H H Me H H H Me H H H H Me H F H H Me H Cl H H F H Me H H Cl H Me H H H Me F H H H F Me H H H Cl Me H H F H Br H H
Ra Rb R Rd Re Cl Η Br H H Br Η Br H H
22. Съединение съгласно претенция 16 което представлява:
3-(4-флуоро-2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(4-хлоро--2-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(2-хлоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил пиран-4-он;
3-(2-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он;
3-(3-бромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-4-он;
3-(4-бромо-2-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(4-бромо-2-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(2,4-дибромофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-етансулфонилфенил)-6-метилпиран-
4-он;
2-(4-метансулфонилфенил)-6-метил-3-(2-метилфенокси)пиран-4-он;
2- (4-метансулфонилфенил)-6-метил-3-(3-метилфенокси)пиран-4-он;
3- (2-флуоро-4-метилфенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метилпиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
3-(4-флуорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(4-хпорофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4-метансулфонилфенил)пиран-4-он;
3-(2-флуоро-4-бромофенокси)-6-хидроксиметил-2-(4метансулфонилфенил)-пиран-4-он;
3-(2,4-дифлуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6метоксиметил-пиран-4-он;
3-(4-флуорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксиметилпиран-4-он;
3-(4-хлорофенокси)-2-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксиметилг пиран-4-он;
5-(2,4-дифлуорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Нпиран-2-карбоксилна киселина;
5- (4-хлорофенокси)-6-(4-метансулфонилфенил)-4-оксо-4Н-пиран-2карбоксилна киселина;
6- (1,1 -дифлуорометил)-3-(2,4-дифлуорофенокси)-2(метансулфонилфенил)пиран-4-он;
6-(1,1 -дифлуорометил)-3-(4-бромофенокси)-2(метансулфонилфенил)пиран-4-он;
6-(1,1 -дифлуорометил)-2-(4-метансулфонилфенил)-3-(4метилфенокси)пиран-4-он или тяхна фармацевтично приемлива сол.
23. Метод за получаване на съединение с формула (I) съгласно определенията във всяка от претенциите от 1 до 15 или на съединение с формула (IA), съгласно определенията във всяка от претенциите 16 до 22, характеризиращ се с това, че:
al) карбонилно производно с формула (III):
в която R1a е алкил или -NR5aR6a група, в която R5a и R6a всеки от тях независимо означава алкилова група и
R2 и X имат посочените в предишните претенции значения, с излишък на безводна оцетна киселина или оцетен анхидрид и полифосфорна киселина при температура от 90 до 150° С или all) взаимодействие на винилово производно с формула (IV):
х^ 0 R2 (IV) в която R1a, R2 и X имат посочените по-горе значения, с излишък на оцетен анхидрид и полифосфорна киселина при температура от 80 до 120° С;
(Ь) когато R1 е алкил или -NR5R6 група, в която R5 и R6 са алкилови групи, R4 е алкилова група, R3 е алкилова група с формула СН2 - R4 и R2 и X имат посочените в предишните претенции значния, bl) взаимодействие на карбонилно производно с формула (III) с излишък на анхидрид с формула (IX):
(R4aCH2CO)2O (XI) или карбоксилна киселина с формула (X): R4aCH2COOH (X) и полифосфорна киселина при температура 90 - 150° С или
ЬП) взаимодействие на винил но производно с формула (XI):
к (XI) в която R1a, R2, R4a и X имат значенията дадени в предишните претенции, с излишък от анхидрид с формула (IX) и полифосфорна киселина при температура 90 - 150° С.
(с) когато R1 е алкил, R3 е алкил, R4 е водороден атом или алкилова група и X има значенията посочени във която и да е претенция от 1 до 22, при условие че е различен от серен атом и R2 има определенията от която и да е претенция 1 до 22, чрез взаимодействие на меркапто производно с формула (XIII):
к u (XIII) в която R1b е алкилова група, R3b е метилова група или R4bCH2 група, R4b е водороден атом или алкилова група и Хь има значенията дадени в претенции 1 до 22 за X, при условие, че той е различен от серен атом и R2 има значенията дадени по-горе, с оксидиращо средство;
(d) когато R1 е -NR5R6 група, R3 е алкилова група, R4 е водороден атоми или алкилова група, R2, R5 , R6 и X имат значенията определени в претенция 1 до 22, чрез взаимодействие на хлоросулфонилно производно с формула (XV):
формула (XVI):
R5 - NH - R6 (XVI) в която R5 и R6 имат значенията дадени по-горе;
(е) когато R1 е -NR5R6 група в която R5 и R6 са водород, R3 е алкилова група, R4 е водороден атом или алкилова група, чрез дебензилиране на съответното Ν,Ν-дибензилно производно с формула (XIX):
в която R2, R3b, R4b и X имат значенията дадени по-горе;
(f) когато R4 е различен от водороден атом, при взаимодействие на съединение с формула (XXXIII):
v (XXXIII) в която R4d е хлор, бром или йод, с предпочитание бромен атом и R1, R2, R3 и X имат значенията дадени в предишните претенции, с калаено производно с формула (XXXIV):
R4c - Sn - (R9)3 (XXXIV) в която R4c θ алкил, алкенил или алкинил и R* е алкилова група.
24. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 22 или тяхна фармацевтично приемлива сол в смес с фармацевтично приемлив носител или разредител.
25. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 22 или w състав съгласно претенция 24 за лечение на човешки или животински организъм.
26. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 22 или състав съгласно претенция 24 за получаване на лекарство за прилагане при лечение на болка, температура или възпаление за инхибиране на простаноид-предизвикана гладкомускулна контракция или за предпазване или лечение на колоректален рак или невродегенеративни болести.
27. Прилагане на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 22 или състав съгласно претенция 24 при предпазване и лечение на болка, температура или възпаление за инхибиране на простаноидпредизвикана гладкомускулна контракция или за предпазване или лечение на колоректален рак или невродегенеративни болести.
BG107101A 2000-03-16 2002-09-13 2-фенилпиран-4-онови производни BG107101A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200000637 2000-03-16
PCT/EP2001/003042 WO2001068633A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 2-phenylpyran-4-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107101A true BG107101A (bg) 2003-07-31

Family

ID=8492732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107101A BG107101A (bg) 2000-03-16 2002-09-13 2-фенилпиран-4-онови производни

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7354936B2 (bg)
EP (1) EP1263751B1 (bg)
JP (1) JP2003527389A (bg)
KR (1) KR20030005221A (bg)
CN (1) CN1429221A (bg)
AR (1) AR030410A1 (bg)
AT (1) ATE269316T1 (bg)
AU (1) AU2001254692A1 (bg)
BG (1) BG107101A (bg)
BR (1) BR0109252A (bg)
CA (1) CA2403149A1 (bg)
CZ (1) CZ20023058A3 (bg)
DE (1) DE60103859T2 (bg)
EE (1) EE200200528A (bg)
ES (1) ES2223830T3 (bg)
HK (1) HK1048117A1 (bg)
HU (1) HUP0301696A2 (bg)
IL (1) IL151598A0 (bg)
MX (1) MXPA02009016A (bg)
NO (1) NO20024393L (bg)
NZ (1) NZ521187A (bg)
PE (1) PE20011333A1 (bg)
PL (1) PL358062A1 (bg)
RU (1) RU2002127728A (bg)
SK (1) SK12832002A3 (bg)
WO (1) WO2001068633A1 (bg)
ZA (1) ZA200207184B (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
CN102731456B (zh) * 2011-04-01 2014-07-09 华中科技大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH523257A (de) 1969-12-31 1972-05-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
US3901908A (en) 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
ES490122A0 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
US4304728A (en) 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
RU2153497C2 (ru) * 1993-11-19 2000-07-27 Парк,Дэвис Энд Компани Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR19980703559A (ko) 1995-04-04 1998-11-05 그레이엄브레레톤 이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체
EP2017266A1 (en) 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1263751B1 (en) 2004-06-16
US20030232880A1 (en) 2003-12-18
JP2003527389A (ja) 2003-09-16
HUP0301696A2 (hu) 2003-09-29
ES2223830T3 (es) 2005-03-01
DE60103859D1 (de) 2004-07-22
MXPA02009016A (es) 2004-10-15
CA2403149A1 (en) 2001-09-20
CZ20023058A3 (cs) 2004-01-14
AU2001254692A1 (en) 2001-09-24
AR030410A1 (es) 2003-08-20
RU2002127728A (ru) 2004-03-20
NO20024393L (no) 2002-11-13
ZA200207184B (en) 2003-12-08
IL151598A0 (en) 2003-04-10
BR0109252A (pt) 2002-12-24
NO20024393D0 (no) 2002-09-13
CN1429221A (zh) 2003-07-09
EE200200528A (et) 2004-04-15
PL358062A1 (en) 2004-08-09
NZ521187A (en) 2004-03-26
US7354936B2 (en) 2008-04-08
ATE269316T1 (de) 2004-07-15
WO2001068633A1 (en) 2001-09-20
KR20030005221A (ko) 2003-01-17
HK1048117A1 (zh) 2003-03-21
SK12832002A3 (sk) 2003-11-04
DE60103859T2 (de) 2005-07-21
EP1263751A1 (en) 2002-12-11
PE20011333A1 (es) 2002-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1650009A3 (ru) Способ получени 5-арилалкил-4-алкокси-2(5Н)фуранонов
US5079264A (en) Chemical process
HUT77668A (hu) Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
KR100806684B1 (ko) 2-페닐피란-4-온 유도체
HUT75225A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
EP1263751B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
KR20000005146A (ko) 퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는약제학적 조성물
US20060189684A1 (en) 3-Phenylfuran-2-one derivatives as cox-2 inhibitor
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU610528B2 (en) Leukotriene antagonists
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
EP1592680B1 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives as selective cox-2 inhibitors
US5843999A (en) 2-phenylazulene derivatives and a manufacturing method of these compounds
WO1999033796A1 (en) 5-arylpyrrole derivatives