BG107185A

BG107185A - Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция с апоморфин при определени нива на плазмена концентрация

Info

Publication number: BG107185A
Application number: BG107185A
Authority: BG
Inventors: Pramod Gupta; John BOLLINGER; Yisheng Chen; Jack Zheng; Thomas REILAND; Dennis Lee
Original assignee: Tap Pharmaceutical Products Inc.
Priority date: 2000-03-20
Filing date: 2002-10-10
Publication date: 2003-05-30
Also published as: CN1315177A; NO20024442D0; EP1265609A4; CZ20023427A3; WO2001074358A1; PL365854A1; SK15112002A3; US20020006933A1; KR20030012852A; HUP0301828A2; JP2003533441A; BR0005797A; CA2403791A1; ZA200207113B; AU2001253854A1; HUP0301828A3; EP1265609A1; MXPA02009237A; NO20024442L; IL151615A0

Abstract

По метода се лекува сексуална дисфункция при намаляване на нежеланите странични ефекти. Концентрацията на апоморфин, достигната в плазмата на пациентите, е до 10 ng/ml. Лекарственото средство се прилага интраназално, чрез инхалиране в белите дробове или орално.

Description

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на апоморфин, който се прилага върху пациенти, за лечение на сексуална дисфункция, като същевремено се намаляват нежеланите странични действия. При метода, концентрацията на апоморфин се достига в плазмата на пациенти до 10 нанограма на милилитър. С предимство, тази концентрация може да се достигне с по-малко от 15% от пациентите, които третират по този начин експериментален емезис. Методите на прилагане са интраназално, чрез инхалиране в балите дробове или орално асимилиране.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ

НА ТЕХНИКАТА

Сексуалният отговор на човека, както при мъжа, така и при жената е резултат на комплексно взаимообвързано психологическо, хормонално и други физиологични влияния. Полагат се усилия за предоставяне на ефикасни лечения, които са подходящи и прости за прилагане, не изискват постоянен режим на прилагане на дозата, а даже и на множество дози, за да се поктигнат желаните резултати, не са инвазивни и позволяват бърза и очаквана възможност за сексуално функциониране при необходимост и в отговор на нормално сексуално стимулиране.

За мъжете, са били използувани за известно време методите, които включват различни външни устройства за лечение на импотентност са били предлагани като турникети (виж патент на САЩ № 2,818,855). Освен това, имплантанти в пениса, със шарнирно закрепване или твърди пръчици и неплоски, с пружинен механизъм или хидравлични модели.

Известни са също така и провеждане на лечения с лекарствени средства. Например, патент на САЩ № 4,127,118 описва метод за лечение на омпотентнтост при мъжа чрез локално инжектиране на подходящ вазодилататор, поспециално, адренергично блокиращо средство или релаксант на гладката мускулатура за да задейства и засили ерекцията, а патент на САЩ № 4,801,5б7 се описва прилагането на крем за облекчаване на импотентноста. Крема се състои от вазодилататора пац^рерин, хидралазин, натриев нитропрусид, феноксибензамин, ,или фентоламин и носител за подопомагане на абсорбцията на главното средство през кожата. Патент на САЩ № 5,256,652 описва използуването на водно локално средство на вазодилататор, като папаверин заедно с хидроксипропил-р-циклодекстрин.

За да въздейства апоморфинът върху импотентноста, или сексуалната дисфункция при мъжа, са били проведени многобройни и разширени изследвания. Въпреки това е показано, че апоморфинът е слабо биодостъпен орално. Виж например, Baldessarini et al., in Gressa et al., eds. Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basdic Pharmacology, Vol. 1, £ Raven Press, N.Y. (1981), pp. 219-228.

Следователно, ефикастността от използуването на апоморфин за лечение на сексуална дисфункция се редуцира от проблемите на ниската биодостъпност и нежелани странични действия. Една увеличена биодостъпност води до увеличаване на плазмената концентрация на лекарственото средство и до едно нарастване на нежеланите странични действия. Следователно, за лечениято на сексуалната дисфункция, използуването на апоморфин е било до сега окачествявано от специфични параметри на концентрацията с и/или методи за прилагане, за да се преодолее този проблем.

Например, апоморфинът е описан за подобряване сексуалната дисфункция при жената в патент на САЩ № 5,945,117. Апоморфинът е бил описван за подобряване на еректилната дисфункция при мъжа в патент на САЩ № 5,626,677; 5,888,534; 5,770,606; 5,985,889 и 5,994,363. В патент на САЩ № 5,624,677, може да се добави аромат на мента към лекарствената форма, за да се атенюират някои от локалните емезис рецептори. Патент на САЩ № 5,888,534 описва сублингвални (подезични) таблетки с забавено отделяне.

Забавеното отделяне на таблетките се оказва, че намалява нежеланите странични действия на лекарственото средство. Страничните действия на апоморфина се довеждат до минимум чрез градиентно аклиматизиране към апоморфина, както се описва в патент на САЩ № 5,994,363. Апоморфинът се описва за лечение на импотентност в лекарктвена форма за бързо отделяне, когато пациентът първо се третира предварително с домперидон в WO 98/31368. Лечението на еректилна дисфункция с някои назални лекарствени форми на апоморфин се описва в WO 99/27905.

В патенти на САЩ № 5,770,606 и 5,985,889 се описва, че сублигвалното прилилагане на апоморфин, се поддържа така, че плазмента концентрация да не е повече от 5,5 ng/ml, за да се избегнат нежелани странични действия. Освен това, ‘889 патент пояснява, че този апоморфин е определен като воден интраназален спрей в Пилотно Изследване №3, силни странични действия при един пациент водят до прекъсване на по нататъшно тестване и признаване, че все още съществува необходимост от относително сигурна дозирана лекарствена форма, на която да се разчита.

Следователно има необходимост от алтернативни методи за прилагане на апоморфин, който да предостави необходимата биодостъпност, като същевремено намали нежеланите странични действия.

Открито бе, че други пътища за прилагане могат да предоставят по-висока биодостъпност, отколкото биодостъпноста, достигната от конвенционалното сублингвално третиране и все още не достига до пропорционално нарастване на нежеланите странични действия, противно на принципите, разбрани от специалистите в областа.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаване на апоморфин, който апоморфин се прилага върху пациенти за лечение на сексуални дисфункции, като същевремено се намаляват нежеланите странични действия. При този метод, апоморфинът се поддържа в плазмена концентраця в пациента до 10 нанограма на милилитър. Поспециално, настоящето изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция на пациент, който включва:

прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент интраназално, чрез инхалиране в белите дробове или орално асимилиране;

характеризиращ се с това, че концентрацията на посочения апоморфин се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на милилитър;

и където посочената концентрация се постига с по-малко от 15% от пациенти лекувани по този начин за експериментален емезис.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод за получаване на апоморфин, който апоморфин се прилага върху пациенти за лечение на сексуални дисфункции, който вкльчва:

прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент;

характеризиращ се с това, че концентрацията на апоморфина се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на милилитър;

и където посочената концентрация се постига с по-малко от 15% при пациенти лекувани по този начин за експериментален емезис;

като се има предвид, че прилагането не е сублингвално.

Апоморфинът може да се прилага интраназално, чрез инхалиране в белите дробове, или чрез орално асимилиране.

Интраназалното прилагане може да се проведе чрез използуване на спрей, капки за нос, гел, суспенсия, мазило, крем или пудра.

“Орално асимилиране” или “асимилиране орално”, както се използува в настоящето показва, че лекарственото средство първоначално ще премине през устата до стомаха; така че устатата е мястото на влизане, но не първата точка на абсорбиране. Следователно термините “орално асимилиране” или “асимилиране орално”, както се използуват в настоящето означават, че се различава оралното абсорбиране когато устата е първата точка на влизане и абсорбирането протича първоначално в стомаха, от орално-мукозно прилагане, когато устата е както точка на влизане и точка на абсорбиране, или орално прилагане на бързоразтварящи се таблетки, когато устата е точката на влизане, но устата и мукозните мембрани са точката, в която се извършва абсорбирането. Апоморфинът може да бъде орално усвоен под формата на разтвор, суспенсия, капки, гел, таблетки, гранули, пръски, пилюли, пудра или капсули.

За практическото осъществяване на който и да е метод от настоящето изобретение, сексуалната дисфункция може да е еректилна дисфункция. Концентрацията може да се достигне без да се получат съществени странични действия, като емезис. По-специално, концентрацията може да се постигне с по-малко от 15% при пациенти лекувани по този начин за експериментален емезис. Методът за лечение на сексуална дисфункция може да се използува за лечение на мъже, както и на жени. За осъществяване на който и да е метод от настоящето изобретение, плазмената концентрация на апоморфин може да е, за предпочитане, от прибилизително 0,1 до приблизително 7 ng/ml. В настоящето, за предпочитане плазмената концентрация на апоморфин може да е от приблизително 0,5 до приблизително 5 ng/ml.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който включва:

интраназално прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент характеризиращ се с това, че концентрацията на посочения апоморфин се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на милилитър.

За интраназалния път, апоморфинът може да се прилага като спрей за нос, капки за нос, гел, суспенсия, мазило, крем или пудра.

Настоящето изобретение се отнася, също така, до метод за лечение на сексуална дисфункция при пациент, включващ :

прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент чрез орално асимилиране;

характеризиращ се с това, че концентрацията на посочения апоморфин се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на милилитър.

За орално асимилиране, апоморфинът може да се приложи като разтвор, суспенсия, капки, гел, таблетки, пилюли, пудра, гранули, пръски или капсули.

прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент чрез инхалиране в белите дробове на посочения пациент;

Устройството за доставяне или метода на прилагане за инхалиране може да включва отмерена доза инхалатор (инхалатор с измерена доза), инхалатор със сух прах, диспергиране на разтвор във вид на мъгла или суспенсия и/или каквато и да е друга система, която постига същите резултати.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

При мъжете, формата на сексуална дисфункция е еректилната дисфункция. Нормална ерекция се постига като резултат от координирано съдово събитие в пениса. Това обикновено се задейства по нервен път и се състои във вазодилатация (раширяване на съдовете) и релаксиране на С гладката мускулатура в пениса и захранващите го артериални съдове. Артериалния приток причинява разширяване на веществото на corpora cavernosa (пещеристото тяло). Венозния отток се задържа от това разширяване, като позволява да се поддържа високо налягане на кръвта в пениса, достатъчно за да причини ригидност (втвърдяване). Мускулите в перинеума също спомагат при създаването и поддържането на твърдоста на пениса. Ерекцията може да се индуцира централно в нервната система чрез сексуални мисли или фантазии, и обикновено се подсилва локално чрез г рефлекторни механизми. Еректилните механизми са по същество идентични при жената за клитора.

Импотентността или мъжката еректилна дисфункция се дефинира, като неспособност да се постигне и да се задържи една ерекция, достатъчна за половото сношение. Импотентността при всеки един отделен случай може да е резултат на психологически нарушения (психогенна), на общи (органични) физиологични отклонения, на неврологични разстройства (неврогенно), хормонална недостатъчност (ендокринно) или на комбинация от горе-посочените.

Импотентността може да е хормонална, наследена, васкуларна (съдова) или частична способност, измежду други.

Тези описания не са точни, въпреки това. Няма обикновен стандартизиран метод за диагностициране или лечение. Както се използува в настоящето, психогенната импотентност се дефинира като функционална импотентност без явна непреодолима органична основа. Тя може да се охарактеризира с една неспособност да се достигне до ерекция в отговор на някои стимули (например, мастурбиране, Г спонтанно нощно, спонтанно рано сутрин, видео еротика, и др.), без нищо друго (например, вниманието на партньора или съпругата).

Жените също могат да имат сексуална дисфункция, която се засилва с възраста и се асоциира с наличието на фактори от съдови рискове и настъпване на менопаузата. Някои от съдовите и мускулните механизми, които допринасят за ерекцията на пениса при мъжа се считат за подобни васкулогенни фактори при отверстието на женските генитали. Известно е, че при жените, сексуалното пробуждане се придружава от артериален прилив, който напълва влагалището и повишава вагиналното овлажняване, както и това че мускулите в перинеума спомагат за постигането на клиторна ерекция.

При жената, сексуалната дисфункция може да произлиза от органични и психични причини или от тяхната комбинация. Сексуалната дисфункция при жената включва неспособност да се достигне или да се поддържа влагалищни овлажняващонабъбващи отговори от сексуално възбуждане до завършването на сексуалния акт. Органичната сексуална дисфункция при жената е известна като свързана отчасти с васкулогенни нарушения, резултат от неадекватен прилив на кръв, недостатъчно напълване на влагалището и недостатъчна ерекция на клитора.

Апоморфинът, ((Р)-5,6,6а,7-тетрахидро-6-метил-4Ндибензо-[с1е,д]хинолин-10,11-диол) може да бъде представен с формулата:

и съществува във основна базова форма или като кисела присъединителна сол. За целите на настоящето изобретение, се предпочита апоморфин хидрохролид, въпреки че други форми на фармацевтично приемливи части на апоморфина могат, също така, да се използуват.

Апоморфинът може да се използува под формата на фармацевтично приемливи соли, произлизащи от неорганични или органични киселини. Словосъчетанието “фармацевтично приемливи соли” се отнася до тези соли, които са, в обхвата на словестната медицинска преценка, подходящи за използуване при човешките тъкани и нисшите животни, без ненужна токсичност, дразнене, алергичен отговор и други подобни и са съизмерими с разумно съотношение полза/риск. Фармацевтично приемливи соли са добре известни от предшесдтващото състояние на техниката. Например S.M.

Berge et al., описват детайлно фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. соли могат да се приготвят in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно, чрез реакция на свободна основна група с подходяща органична киселина. Реперезентативни кисели присъединителни соли включват, без да се ограничават до, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензен сулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфор сулфонат, диглуконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептоноат, фумарат, хидрохлорид, хидромромид, хидройодид, 2хидроксиетансулфонат (изотионат), лактат, малеат, метан сулфонат, никотинат, 2-нафтален сулфонат, оксалат, палмитоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, р-толуен сулфонат и ундеконоат. Също така, осоновната азот-съдържаща група може да се приведе в кватернерен вид с такива нисши алкилови халогениди, като метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диалкилсулфати, като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати; дълговерижни хал иди, като децилови, л аури лови, миристилови и стеарилови хлориди, бромиди и йодиди; арилалкил хал иди, като бензилови и фенетилови бромиди и други. Водо- или мастно разтворими или диспергируеми продукти се получават по този начин. Примери за киселини, които могат да се използуват за образуване на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли включват такива неорганични киселини, като хлороводородната киселина, бромоводородната киселина, сярната киселина и фосфорната киселина и такива органичини киселини, като оксаловата киселина, малеиновата киселина, янтърна киселина и лимонената киселина.

Апоморфинът се описва като полезен във вид на интраназална лекарствена форма за лечение на болеста на Parkinson в патент на САЩ № 5,756483.

Трансдермалното прилагне на апоморфин се описва в патент на САЩ № 5,939,094; и апоморфин във формата на капсули се описва в патент на САЩ № 5,866,163.

Апоморфинът е агонист на допаминовия рецептор, който има признато използуване като еметично средство, когато се прилага подкожно в доза от 5 милиграма. За целите на настоящето изобретение, или друг подобно действащ допаминов рецептор агонист се прилага в количество достатъчно да възбуди клетките в областа на средния мозък на пациента, но с минимални странични действия. За тази клетъчна възбуда се вярва, че е част от каскадата стимули, за която е вероятно да включва невротрансмисия със серотонин, допамин и окситоцин.

Апоморфинът, съгласно изобретението, може да се приложи във вид на капки за нос, спрей за нос, суспенсия, гел, мазило, крем или пудра. Прилагането на назалния състав може да се проведе при използуване на тампони за нос или гъба за нос.

Пудрите могат да се прилагат при използуване на назален инсуфлатор. Пудрите могат да се използуват, също така, по такъв начин, че да бъдат поставени в капсула. Капсулата се поставя в устройство за инхалиране или за инсуфлиране. Една игла навлиза през капсулата, за да се получат пори на върха и на дъното на капсулата, и се оставя въздухът да издуха частичките на пудрата. Прахообразните лекарствени форми могат, също така, да се прилагат като струен спрей на инертен газ или да се суспендират в течни органични флуиди.

Настоящето изобретение предоставя метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция с фармацевтичен състав, като лечението включва прилагане на апоморфин и фармацевтично приемливи негови соли и физиологично поносим разредител. Настоящето изобретение включва апоморфин и фармацевтично приемливи негови соли приведени в лекарствена форма на състави заедно с един или повече нетоксични физиологично поносими или приемливи разредители, носители, помощни средства или вехикулуми, които колективно се наричат разредители, за интраназално прилагане или за орално прилагане в твърда или течна форма.

Тези състави могат, също така, да съдържат помощни средства, като консерванти, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства. Предпазването от действието на микроорганизми може да се осигури чрез различни антибактериални и антифунгални средства, например, парабени, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина, и други подобни. Може да се окаже, също така, желателно да се включат изотонични средства, например, захари, натриев хлорид и други подобни.

Суспенсиите, в добавка към активните съставки, могат да съдържат суспендиращи средства, например, ртоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагакантова смола, или смеси на тези вещества, и други подобни.

Полезни интраназални лекарствени форми съдържат стабилизатор и повърхностноактивно вещество. Измежду фармацевтично приемливите повърхностноактивни вещества са производни на полиетоксилирано масло от бобър, като полиетоксилен-глицерол-тририцинолеат, също известен като полиоксил 35 масло от бобър (CREMOPHOR EL.), или полиоксил 40 хидрогенирано масло от бобър (CREMOPHOR RH40), и двете в търговската мрежа от BASF Corp.; естери на моно-мастни киселини на полиоксиетилен (20) сорбитан, като полиоксиетилен (20) сорбитан монолаурат (TWEEN 80), полиоксиетилен моноестер (TWEEN 60), полиоксиетилен (20) сорбитан монопалмитат (TWEEN 40), или полиоксиетилен 20 сорбитан монолаурат (TWEEN 20), всички в търговската мрежа от ICI Surfactants of Wilmington, DE); полиглицерилови естери, като полиглицерил олеат; и полиоксиетилирано масло от ядки (орех) (LABRAFIL, в търговската мрежа от Gattefosse Corp.), за предпочитане, повърхностноактивното вещество е между 0,01% и 10% тегловни от фармацевтичния състав.

Измежду фармацевтично използуваните стабилизатори са антиоксиданти, като натриев сулфит, натриев метабисулфит, натриев тиосулфат, натриев формалдехид сулфоксилат, серен диоксид, аскорбинова киселина, изоаскорбинова киселина, тиоглицерол, тиогликолова киселина, цистеин хидрохлорид, ацетил цистеин, аскопбил палмитат, хидрохинон, пропил галат, нордихидрогуаиаретова киселлина, бутилиран хидрокситолуен, бутилиран хидроксианизол, алфа-токоферол и лецитин. За предпочитане, стабилизаторът е между 0,01% и 5% тегловни от фармацевтичния състав.

Хелатни средства, като етилен диамин тетраоцетна киселина, нейните производни и неаните соли, дихидроксиетил глицин, лимонена киселина и тартарова киселина, измежду други, също могат да се използуват.

Правилния флуидитет може да се поддържа, например, чрез използуване на покривни матерлиали, като лецитин, чрез поддържането на необходимия размер на частиците в случай на дисперсии и чрез използуване на повърхностно активни вещества.

Твърди лекарствени форми за еднократно дозиране за орално прилагане включват капсули, таблетки, пил юли, пудри и гранули. При такива лекарствени форми за еднократно дозиране, активното съединение може да се размеси с поне едно инертно, фармацевтично приемливо помощно средство или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разширители, като нишесте, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; Ь) свързващи вещества, като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акациева; с) увлажнители, като глицерол; d) дезинтегриращи средства, като агар-агар-, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; е) средства забавящи разтварянето, като парафин; f) ускорители на абсорбцията, като кватернерни амониеви съединения; д) омокрящи средства, като цетилов алкохол и глицерол моностеарат; h) абсорбенти, като каолин и бентонит глина и i) смазващи средства, като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетилен гликоли, натриев лаурил сулфат и тяхни смеси. В случая с капсулите, таблетките и пилюлите, лекарствената форма за еднократно дозиране може да съдържа, също така, буфериращи средства.

Твърди състави от подобен тип също могат да се използуват като пълнители в меки и твърди с пълнеж желатинови капсули, при използуване на такива инертни пълнители, като лактоза или млечна захар, така както и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло и други подобни.

Твърдите лекарствени форми за еднократно дозиране на таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се получат с покритие или обвивка, като ентерични покрития и други покрития, добре известни във фармацевтичното предшестващо състояние на техниката. Те могат, при желание, да съдържат средство за придаване на матовост и могат, също така, да отсъстват, така че да отделят активния(ите) съставка(и) единствено, или за предпочитане в една определена част гастроинтестиналния тракт, при желание, по забавен начин. Примери за прикрепящи състави, които мога да се използуват включват полимерни вещества и восъци.

Активните вещества могат, също така, да са под формата на микрокапсули, ако е подходящо, с един или повече от горе-посочените инертни пълнители.

Течните лекарствени форми за еднократно дозиране за орално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспенсии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съединения, течната лекарствена форма за еднократно дозиране съдържа инертни разредители, нашироко използувани в предшестващото състояние на техниката, като например, вода или други разтворители, разтварящи средства и емулгатори, като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етил карбонат, етил ацетат, бензинов алкохол, бензил бензоат, пропилен гликол, 1,3бутилен гликол, диметил формамид, масла ( по-специално от семена на памук, смлени ядки, царевица, от зародиши, боброво масло и сусамово), глицерол, тетрахидрофурилов алкохол, полиетилен гликоли и естери на мастни киселини на сорбитан и тяхни смеси.

Вместо инертни разредители оралните състави могат да включват помощни средства, като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, овкусяващи и парфюмиращи средства.

Лекарственото средство може да се приложи, също така, под формата на липозоми. Както е известно от предшестващото състояние на техниката, липозомите обикновено произлизат от фосфолипиди или други липидни вещества. Липозомите се образуват чрез моно- или мултиламеларни хидрирани течни кристали, които са разпръснати във водна среда. Може да се използува който и да е нетоксичен, физиологично приемлив и който може да бъде метаболизиран липид, способен да образува липозоми. Настоящите състави под форма на липозоми могат да съдържат, в допълнение към лекарственото средство, стабилизатори, консерванти, инертни пълнители и други подобни. Предпочитаните липиди са естествените и синтетичните фосфолипиди и фосфатидил холини (лецитини), използувани по отделно или заидно.

Методи за образуване на липозоми се известни от предшестващото състояние на техниката. Виж например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pp. 33 et seq.

Привеждането в умерен вид на нежеланите странични действия на апоморфина зависещи от пътищата на приложение или от лекарствената форма на лекарственото средство са описани подробно тук по-долу в примерите. Тези примери са представени, за да опишат предпочитаните варианти за изпълнение на изобретението и ползата от изобретението и не се считат за ограничаващи за изобретението, ако не е посочено друго в прилежащите патентни претенции.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ПРИМЕР 1

Привеждането в умерен вид на нежеланите странични действия на апоморфина, когато се прилага интраназално, при сравнение с конвенционалното сублигвално прилагане е било изследвано при кучета. За кучетата е показано, че са подходящ модел за изследване, както е описано в патент на САЩ № 5,994,363 Пример 3. За биодостъпността на сублигвални таблетки апоморфин при кучета е показано, че може да се сравни с биодостъпноста по същия път на прилагане при хора. За кучетата е известно, че са 5 до 10 пъти

по-чувствителни от хората към индуциран от апоморфина емезис.

Лекарственото средсвтво се прилага интраназално чрез прилагане на капки в носа на всеки от група от шест кучета, в количествта и три различни лекарствени форми, както е изброено в таблица 1. Интраназалната доза за куче е 2 mg в обем от 0,2 ml. Кучетата се анестезират леко, за да се избегна рефлекса за кихане. Във всяки от посочените моменти, животните се преглеждат за емезис. В определеното време кучетата, които имат емезис, извън броя на кучетата в групата се определя в таблицата. Например, 2/4 в таблицата сочи, че две кучета от групата имат емезис в определеното време. Тезии данни се сравняват с данните, получени в предходното изследване, където група от четири кучета се наблюдава за емезис след същия интервал от време на прилагане чрез различни пътища. SL означава подезично, a SC означава подкожно.

ТАБЛИЦА 1

Сравнение на данните за емезис при кучета, следващ интраназално прилагане на апоморфин

	Честота на емезис в определено време (минути)
Лечение	Доза/куче (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-	-	4/4	-	2/4	-	-	-
SL таблетки	2	-	-	-	-	1/4	-	%	-

Орално³	2
Изследване 1
Интраназално 1^ь	2	3/6					2/6
Интраназално1^с	2	3/6					1/6	1/6
Интраназално 1^d	2				4/6
SC^e	1	-	1/6	-	4/6	1/6	-	-	-

a = данни получени от изследването от пример 3 на патент на

САЩ № 5,994,363 b = лекарствена форма от 1% лекарствено средство (10 mg/ml), 5% полиоксипропилен/полиоксиетилен блок съполимер (PLURONIC F127) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода с = лекарствена форма от 1% лекарствено средство (10 mg/ml), 15% полиоксипропилен/полиоксиетилен блок съполимер (PLURONIC F127) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода d = лекарствена форма от 1% лекарствено средство (10 mg/ml), 15% полиоксипропилен/полиоксиетилен блок съполимер (PLURONIC F127), 0,6% хидроксипропил метил целулоза (METHOCEL К100 LV, биоадхезионно средство) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода е = лекарствена форма от 0,04% лекарствено средство (0,4 mg/ml), и 1% натриев метасулфит във вода

Таблица 2, по-долу показва анализа на данните, предоставени от таблица 1, по-горе. Биодостъпността се измерва по отношение на подкожното прилагане, което предоставя 100% биодостъпност. С_тах представлява максималната концентрация в кръвната плазма; Ттах е времето от прилагането на дозата до достигането на максималната концентрация в кръвния серум; средната степен на заболяване (AS) се изчислява като общата честота на емезис през времето, разделено на броя на изследваните кучета, изразено като процент. AS/C_max представлява средната степен на заболяване, по отношение на максималната концентрация на лекарственото средство. Найвисоката AS/Cmax стойност показва, че има голяма част странични действия (измерени тук като емезис) по отношение на количеството лекарствено средство в системата на субекта. Осовен това, AS/C_max стойността показва, че има пониска част на странични действия по отношение на количеството лекарствено средство в системата на субекта. Следователно, ниските AS/C_max стойности се желателни. Трябва да се отбележи, също така, че AS от 50% при кучета е приблизително еквивалентно на AS от 5% при хора, поради много по-високата чувствителност при кучетата, отколкото при хората.

Таблица 2 показва, че интраназалното прилагане води до силно увеличена С_тах и биодостъпност над сублингвалното прилагане при същото ниво на дозата. Въпреки това, обратно на конвенционалното поведение, нарастването на степента на страничните действия, не нараства пропорционално също. Последната колонка на Таблица 2 илюстрира тази точка.

Следователно, интраназалното прилагане, неочаквано води до по-ефективна биодостъпност, отколкото сублингвалното, без да има пропорционално увеличение в обратните странични действия.

ТАБЛИЦА 2

Анализ на сравнителните данни за емезис при кучета следствие на интраназално прилагане на апоморфин

Лечение	Доза /куче (mg)	—I чГЪ ω X	Cmax (ng/ml)	Биодос тъпност (%)	Средна степен на заболяване (%)	AS/C_max
SC^a	0,4	0,2 5	8,46	100	150	177
SL таблетка³	2	0,3 8	7,75	13,5	50	6,5
Орално³	2	0,3 5	0,40	3,9	0	0
Изследва - не 1
Интрана зално 1^ь	2	0,1 7	139,2	150,8	0,6	0,6
Интрана зално 2^Ь	2	0,2 7	161,4	126,9	0,5	0,6
Интрана зално 3^d	2	0,1 7	1152,6	105,8	0,5	0,5
SC^C	1			100		0,5

а = данни получени от изследването от пример 3 на патент на

ПРИМЕР 2

Експерименталната процедура от пример 1 се използува за добиване на информация по отношение на привеждането в умерен вид на нежеланите странични действия при прилагане на апоморфин чрез инхалация, в сравнение с конвенционалния сублингвален път. Разтвор се въвежда директно в белите дробове на кучетата чрез дупка, направена в трахеята на всяко от кучетата, за да представя прилагането на лекарствено средство във вид на аерозол, което се отлага в белите дробове. Резултатите от изследването са показани на таблица 3.

ТАБЛИЦА 3

Сравнение на данните за емезис при кучета, следващ прилагане на апоморфин чрез инхалация

	Честота на емезис в определено време (минути)
Лечение	Доза/куче (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-	-	4/4	-	2/4	-	-	-
SL таблетки³	2	-	-	-	-	1/4	-	74	-
Орално³	2	-	-	-	-	-	-	-	-
Изследване 2
Инхалация 1°	0,5	-	4/5	-	-	-	-	-	-
Инхалация 2^С	1	5/5	-	-	-	-	-	-	-
Инхалация 3^d	2	5/5	-	-	-	-	-	-	-

САЩ № 5,994,363 b = лекарствена форма от 0,05% лекарствено средство (0,5 mg/ml) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче с = лекарствена форма от 0,1% лекарствено средство (1 mg/ml) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче d =лекарствена форма от 0,2% лекарствено средство (2 mg/ml) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче

Таблица 4, по-долу показва анализа на данните, предоставени от таблица 3, по-долу. Прилагането на лекарственото средство води 0° голямо нарастване на

биодостъпноста над сублингвалното прилагане на същото лекарствено средство, така както и при ниските нива на дозата за еднократно дозиране. Въпри кова, обратно на конвенционалното поведение, нарастването на степента на страничните действия, не нараства пропорционално. Последната колона на таблица 4 илюстрира тази точка. Следователно, прилагането чрез инхалация води до по-добра биодостъпност, отколкото сублингвалното прилагане, без пропорционално нарастване на страничните отрицателни действия. Трябва да се обърни специално внимание, че този метод на дозирано прилагане позволява пропорционално нарастване на C_maXi един очакван феномен, докато AS/C_maxпредставлява един неочакван феномен.

ТАБЛИЦА 4

Анализ на сравнителните данни за емезис при кучета, следствие на прилагане на апоморфин чрез инхалация

Лечение	Доза /куче (mg)	Tmax (hr)	Cmax (ng/ ml)	Биодос тъпност (%)	Средна степен на заболявай е (%)	AS/Cmax
SC^a	0,4	0,25	8,46	100	150	17,7
SL таблетк а^а	2	0,38	7,75	13,5	50	6,5
Орално⁹	2	0,35	0,40	3,9	0	0
Изследв ане 2

Инхалац ия 1^ь	0,5	0,17	15,2	67,2	80	5,3
Инхалац ия 2^С	1	0,17	31,5	62,7	100	3,2
Инхалац ия 3^d	2	0,17	65,1	63,9	100	1,5

САЩ № 5,994,363 b = лекарствена форма от 0,05% лекарствено средство (0,5 С mg/ml), и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче с = лекарствена форма от 0,1% лекарствено средство (1 mg/ml) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче; 1 ml на куче d = лекарствена форма от 0,2% лекарствено средство (2 mg/ml) и 1% натриев метасулфит (стабилизатор) във вода; 1 ml на куче _г. ПРИМЕР 3 w

Експерименталната процедура от пример 1 се използува за добиване на информация по отношение на привеждането в умерен вид на нежеланите странични действия при прилагане на апоморфин орално чрез различни лекарствени форми, в сравнение с конвенционалния сублингвален път или орален път. Тестовите лекарствени форми се прилагат директно в стомаха на кучетата като разтвор, чрез тръбичка или чрез капсулирана форма. Резултатите от изследването са показани на таблица 5.

ТАБЛИЦА 5

Сравнение на данните за емезис при кучета, следващ орално прилагане на апоморфин

	Честота на емезис в определено време (минути)
Лечение	Доза/куче (mg)	0	5	8	10	15	20	30	60
SC^a	0,4	-	-	4/4	-	2/4	-	-	-
SL таблетки	2	-	-	-	-	1/4	-	1/4	-
Орално³	2	-	-	-	-	-	-	-	-
Изследване 3
Орално хранене чрез сонда 1^ь 10 mg/ml	10								1/5
Орално хранене чрез сонда 1^с 10 mg/ml	20	2/5		3/5
Орално 1^d 10 mg/ml капсули	10

САЩ № 5,994,363 b = лекарствена форма от 1% лекарствено средство (0,5 mg/ml) и 1% (0,5 g ) натриев метасулфит (стабилизатор) във вода с = лекарствена форма от 2% лекарствено средство (1 mg/ml), и 1% (0,5 д) натриев метасулфит (стабилизатор) във вода d = лекарствена форма от 10% лекарствено средство (10 mg/ml) и 90% (90 mg) Avicel 101 (микрокристална целулоза)

Таблица 6, по-долу показва анализа на данните, предоставени от таблица 5, по-горе. Взаимовръзката между биодостъпност и степента на нежеланите странични действия може да се контролира чрез промяна на лекарствената форма за орално приблагане. Лекарствената форма 2 води до повисока биодостъпност, отколкото оралната лекарствена форма 1, вече оралната лекарствена форма 2 продуцира помалко тежки странични действия, във връзка с биодостъпноста, отколкото оралната лекарствена форма 1. Последната колона 6 илюстрира този аспект. Трябва да се отбележи, също така, че различни орални лекарсктвени форми продуцират различни С_тах стойности. Трябва да се отбележи, също така, че разлини орални лекарсктвени форми продуцират различни Стах стойности. Оралната лекарствена форма 2 води до почти четири пъти по-висока С_тах, в сравнение със сублингвалните таблетки, без сравнимо нарастване на емезиса. Следователно, според лекарствената форма, С_тах спрямо страничното действие, също може да се оптимизира.

ТАБЛИЦА 6

Анализ на сравнителните данни за емезис при кучета следствие на орално прилагане на апоморфин

Лечение	Доза /куче (mg)	Tmax (hr)	Cmax (ng/ ml)	Биодос тъпност (%)	Средна степен на заболяване (%)	AS/C_max
SC^a	0,4	0,25	8,46	100	150	17,7
SL таблетк а^а	2	0,38	7,75	13,5	50	6,5
Орално³	2	0,35	0,40	3,9	0	0
Изследв а- не 3
Интраназ ал но 1^ь	2	0,17	139, 2	150,8	0,6	0,6
Орално 1^ь	10	0,13	4,21	1,83	20	4,75
Интраназ ал но 3^d	2	0,35	29,3	3,87	100	3,4
SC^c	10	0,19	1,75	1,16	0	8,6

САЩ № 5,994,363 b = лекарствена форма от 1% лекарствено средство (0,5 д), и

1% (0,5 д) натриев метасулфит (стабилизатор) във вода с = лекарствена форма от 2% лекарствено средство (1 д) и 1% (0,5%) натриев метасулфит (стабилизатор) във вода d = лекарствена форма от 10% лекарствено средство (10 mg) и 90% (90 mg) Avicel 101 (микрокристална целулоза)

ПРИМЕР 4

Изследването се провежда, за да се определи абсорбцията при хора, при различни нива на дозата. Двадесет и четирима мъже се тестват при използуване на форма за еднократно дозиране от 2, 4, 5 и 6 mg сублингвални таблетки. Плазмени проби се получават от всеки субект непосредстнвено след поставянето на таблетката под езика, следвано от друго изпробване при определени интервали от време, до 20 минути. След двадесет минути под езика, останалата неразтворена маса (ако има такава) се изхвърля. Пробите се изследват, след това при използуване на високо чувствителна техника LC/CM/MS. Отбелязват се плазмените пикове на нивото на лекарственото средство приблизяващи 0,70, 1,25, 1,70 и 1,91 ng/ml съответно, както е показано на таблица 7. В таблицата, SD се отнася до стандартно отклонение. Тези резултати показват, че апоморфинът се абсорбира по пропорционален на дозата начин (С_тах, както и AUGC (площта под кривата) нарастват линейно с увеличаването на дозата на сублингвалната таблетки). Откакто бе показано, че до 6 mg доза, доставена чрез сублингвална таблетка предоставя добра ефикастност и минимални странични действия при хора, достигнатите плазмени нива на лекарственото средство, след прилагане от 6 mg апоморфин, като сублингвална таблетка, са многозначителни индикатори за постигнатото. С други думи, плазмените нива на лекарственото средство между 0 и 6 ng/ml при хора (получени с 6 mg таблетка), след сублингвално прилагане като таблетка, са многозначителни индикатори за добра ефикастност и ниски странични действия при лечение на сексуална дисфункция. Биодостъпността на сублингвалните таблетки при хора, във връзка с подкожния контрол, се изчисляват, че са 16-18%.

£ ТАБЛИЦА 7

Фармакокинетични параметри на апоморфина при хора

Параметър		2 mg	4 mg	5 mg	6 mg	1 i
		SL	SL	SL	SL	SC
tmax (Ь)	средно	0,74	0,72	0,68	0,66	0,34
	SD	0,30	0,32	0,21	0,32	0,17
Cmax (ng/ml)	средно	0,70	1,25	1,70	1,91	3,22
	SD	0,37	0,80	1,32	1,22	1,67
AUC	Средно	1,23	2,37	2,92	3,60	3,39
(ng*h/ml)
	SD	0,48	1,06	1,50	1,73	1,09

Клиничните експерименти с 2 до 4 mg сублингвални апоморфинови таблетки при хора показват приблизително 13% намаляване от гадене и 2% намаляване от емезис. Която и да е лекарствена форма или техника на прилагане на лекарствено средство, които позволяват нива на лекарственото средство, които да бъдат достигнати от 0,25 до ng/ml c по-малко странични действия, като емезис, може да се очаква да подобрят благоразположението на пациентите, и полезноста на съединението при лечението на сексуалната дисфункция. Кучетата са посочени, като много почувствителни към емезис от хората, както бе описано по-горе, Следователно, която и да лекарствена форма или форма за еднократно дозиране, която позволява нива на лекарствено средство при кучета, сравними с тези, които могат да се постигнат с сублингвалните таблетки, без да е сравним профила на емезис, се вярва, че има по-голяма успеваемост при хора. Изследваните в настоящета разработка интраназални, чрез инхалиране в белите дробове или орални лекарствени форми показват, че това е постижимо.

Сублингвални апоморфинови таблетки проявяват приблизително 15% относителна биодостъпност спрямо подкожния конторл при хора, така както и при кучета. Това подсказва, че кучето е добър модел при изобразяването на абсорбцията на апоморфина. Показано е, че до 8 mg апоморфинови таблетки имат добра толерантност при хора. Като се приеме 60 kg човешко тегло и 10 kg тегло на куче, 8 mg доза за човек добре се сравнява с приблизително 1,33 mg доза апоморфин при кучета. За тук преставените изследвания, дози в граници от 0,5 до 20 mg/куче се изследват за постигане на плазмено ниво на лекарственото средство при кучета, сравнимо със или по-високо от това, постигнато с 2 mg сублингвални таблетки при кучета, без сравними странични действия. Изследваните в настоящите примери за изпълнение интраназални, чрез инхалация в белите дробове или орални пътища на приложение показват, че това е постижимо.

Всички цитирани в настоящето литературни отпратки са включени в настоящето като литературна справка.

Настоящето изобретение се илюстрира чрез горе споменатото описание и примери за изпълнение. Горепосоченото описание се счита за неограничаваща илюстрация, тъй като много варианти ще се сторят явни за специалиста в областа, с оглед на горното. Счита се, че всички такива варианти, в обхвата на изобретението, и прилежащите патентни претенции се обхващат от горното.

Могат да се направят промени в съставите, операциите и подреждането на методите на настоящето изобретение, описано в настоящето, без да се излиза извън обхвата на изобретението, както е дефинирано в следващите патентни претенции.

Claims

1. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, коего леченвие включва прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или негова фармацевтично приемлива сол на посочения пациент, характеризиращ се с това, че концентрацията на посочения апоморфин се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на

С милилитър; както и че посочената концентрация се постига при по-малко от 15% от пациентите, лекувани по този начин от експериментален емезис; при условие че прилагането не е сублингвално.

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага интраназално.

3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага като спрей за нос, капки за нос, суспенсия, мазило, крем или пудра.

4. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага чрез орално смилане.

5. Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага като разтвор, суспенсия, капки, гел, таблетки, гранули, пръски, пил юли, пудра или капсули.

6. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага чрез инхалиране в белите дробове.

7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага чрез инхалатор с отмерени дози, инхалатор със суха пудра, замъглаващ разтвор или замъгляваща суспенсия.

8. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочената суксуална дисфункция е еректилна дисфункция.

9. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият пациент е жена.

10. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочената концентрация на апоморфин е от приблизително 0,1 до приблизително 7 ng/ml в плазмата на пациента.

11. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченената концентрация на апоморфин е от прибилизително 0,5 до приблизително 5 ng/ml в плазмата на пациента.

12. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, което лечение включва прилагане на терапевтично ефективно количество апоморфин или негова фармацевтично приемлива сол на посочения пациент интраназално, чрез инхалиране в белите дробове или орално асимилиране, характеризиращ се с това, че концентрацията на посочения апоморфин се достига в плазмата на посочения пациент до 10 нанограма на милилитър; както и че посочената концентрация се постига при по-малко от 15% от пациентите, лекувани по този начин от експериментален емезис.

13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага интраназално като спрей за нос, капки за нос, суспенсия, мазило, крем или пудра.

14. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага като разтвор, суспенсия, капки, гел, таблетки, гранули, пръски, пилюли, пудра или капсули.

15. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага чрез инхалиране в белите дробове чрез инхалатор с отмерени дози, инхалатор с прахообразно вещество, замъглаващ разтвор или замъгляваща суспенсия.

16. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посочената сексуална дисфункция е еректилна дисфункция.

17. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият пациент е жена.

18. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посочената концентрация на апоморфин е от приблизително 0,1 до приблизително 7 ng/ml в плазмата на пациента.

19. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченената концентрация на апоморфин е от прибилизително 0,5 до приблизително 5 ng/ml в плазмата на пациента.