BG107331A - Нови кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин - Google Patents

Нови кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин Download PDF

Info

Publication number
BG107331A
BG107331A BG107331A BG10733102A BG107331A BG 107331 A BG107331 A BG 107331A BG 107331 A BG107331 A BG 107331A BG 10733102 A BG10733102 A BG 10733102A BG 107331 A BG107331 A BG 107331A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
mixture
polymorph
solvent
Prior art date
Application number
BG107331A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65837B1 (bg
Inventor
Martin Bohlin
Steve Cosgrove
Bo Lassen
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9892841&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107331(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG107331A publication Critical patent/BG107331A/bg
Priority to BG10110440A priority Critical patent/BG66332B1/bg
Publication of BG65837B1 publication Critical patent/BG65837B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови форми на съединение с формула по-специално до четири кристални форми и една аморфна форма. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези форми, до фармацевтични състави, съдържащи съединението в кристална и/или аморфна форма, и до терапевтичното им приложение.

Description

Настоящето изобретение се отнася за форми на химическо съединение, по-специално за кристални и аморфна форми, найвече за четири кристални форми и една аморфна форма. Понататък изобретението се отнася за методи за получаване на такива форми, за фармацевтични състави, съдържащи съединението в кристална и/или аморфна форма и за терапевтичното приложение на тези форми.
Предшестващо състояние на техниката
В рецептата на лекарствените състави е важно лекарствената субстанция да бъде във форма, която е удобна за работа и производство. Това е важно не само от гледна точка на създаването на търговски приложим производствен процес, но и от гледна точка на следващото производство на фармацевтични състави, съдържащи активното съединение. Химическата стабилност, стабилността в твърдо състояние, и трайността при съхранение на активните ингредиенти са също много важни фактори. Лекарственото вещество и съставите, които го съдържат, трябва да са стабилни при съхранение за значителни периоди от време без да има изменение във физическохимическите характеристики (например, неговият химически състав, плътност, хигроскопичност и разтворимост). Нещо повече, важно е този метод да осигурява лекарство във възможно най-чист вид. В това отношение аморфните материали могат да създават значителни проблеми. Например, с тези материали се работи по-трудно и с тях се създават по-трудно рецептури отколкото с кристален материал, което е свързано с ненадеждна разтворимост, и често те са нестабилни и химически онечистени. Специалистите могат да преценят, че ако лекарството се получава лесно в стабилна кристална форма, то горните проблеми ще бъдат решени. Така например, при производството на търговски приложими и фармацевтично допустими лекарствени състави е желателно, когато е възможно, лекарството да бъде в преобладаващо кристална и стабилна форма. Трябва да се отбележи, обаче, че тази цел не винаги е постижима. Наистина, обикновено не може да се предскаже само от молекулната структура какво ще бъде поведението на съединението при кристализация и това може да се определи само емпирично.
При артериалната тромбоза инициирането става чрез адхезия и агломерация на тромбоцити. Въпреки че процесът на тромбоцитна адхезия към суб-ендотелната повърхност може да играе важна роля при възстановяване на повредени съдови
W»'·' стени, тромбоцитното агрегиране, което се инициира от това, може да ускори острото тромботично запушване на жизнено важни съдови легла, водейки до събития с висока смъртност като миокардния инфаркт и нестабилната ангина пекторис. Успехът на интервенциите, използвани за предотвратяване или облекчаване на тези заболявания, са също компрометирани от тромбоцитно медиирано запушване или повторно запушване (реоклюзия).
Установено е, че аденозин 5'-дифосфатът (ADP) действа като ключов медиатор на тромбозата. ADP-индуцирано тромбоцитно агрегиране се медиира от Р2т рецепторен подтип, разположен върху тромбоцитната мембрана. Р2Т рецепторът (известен също като P2Yadp или Р2ТАС) първоначално участва в медииране на тромбоцитно агрегиране/активиране и е G-протеин спретнат рецептор, който е все още неклониран. Фармакологичната характеристика на този рецептор е описана, например, от Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113,1057-1063, и Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Неотдавна бе показано, че антагонисти на този рецептор предлагат често значителни подобрения в сравнение с други анти-тромботични агенти (виж J. Med. Chem. (1999) 42,213). International Patent Application WO 9905143 описва обширно серии от триазоло[4,5фпиримидинови съединения, които имат активност като Р2т (Ρ2ΥΛΟΡ или Р2ТАС) антагонисти. Съединението с формула (I) (формулата е представена по-долу) е включено в общия обхват на International Patent Application WO 9905143, но там не е описано отделно. Това съединение има голяма потенция като P2t(P2YADp или Р2Тас) антагонист. То има също изненадващо висока метаболитна стабилност и биопригодност.
Техническа същност на изобретението
Съответно, настоящето изобретение се отнася за съединението с формула (I):
в предимно кристална форма.
Чй»г
Съединението с формула (I) е общоприето наречено: {lS-[la, 2a,3 β( 1S * ,2R*), 5 β]} -3-(7-( [2-(3,4-дифлуорофенил )циклопропил] амино} -5 -(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло [4,5-d] пиримидин-3 ил-)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол.
Съединението с формула (I) може да съществува в четири основно кристални форми, описвани оттук нататък като Полиморф I, Полиморф II, Полиморф III и Полиморф IV. Полиморф е отделна кристална форма на съединение.
Различните физични свойства на полиморфните форми една спрямо друго и спрямо аморфното състояние може да повлияе забележимо върху химическото и фармацевтичното преработване на съединението, особено когато съединението се синтезира или използва в индустриален мащаб.
В един аспект на изобретението предпочетената кристална форма на съединението с формула (I) е под формата на Полиморф I, Полиморф II, Полиморф III и/или Полиморф IV.
В друг аспект на изобретението предпочетена кристална форма на съединението с формула (I) е Полиморф I.
В друг аспект на изобретението предпочетена кристална форма на съединението с формула (I) е Полиморф II.
В друг аспект на изобретението предпочетена кристална форма на съединението с формула (I) е Полиморф III.
В друг аспект на изобретението предпочетена кристална форма на съединението с формула (I) е Полиморф IV.
В още един аспект на изобретението съединението с формула (I) е основно в аморфна форма. В аморфната форма тридименсионалният далечен порядък, който съществува в кристалната форма (например в един полиморф), отсъства и в аморфната форма разположението на молекулите една спрямо друга е предимно хаотично (виж В. С. Hancock and G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1997) 86 1). Аморфната форма на съединението с формула (I) се означава като Форма а.
Ние сме изолирали съединението с формула (I) в кристални и аморфна форми. Тези форми могат да съществуват предимно или основно като безводни (“безводни” форми). Следователно в един аспект на изобретението се представя безводна форма на съединението с формула (I) в кристална форма или в аморфна форма. При използване на термина “основно чисто и предимно в безводна форма” ние не изключваме наличието на известно количество разтворител, включително вода, вътре или вън от структурата на кристалната решетка. Безводната форма има по малко от 0.4 водни молекули за една молекула от съединението (хидратиране по-малко от 40%). За предпочитане е безводната форма да съдържа по-малко от 0.1 водни молекули на една молекула от съединението.
Полиморфи I, II, III и IV могат да се различат при сравняване на началото на топенето им, по рентгенограмите на техни прахове и/или по рентгеновите данни за единичните им кристали.
Полиморф I има начало на топене в интервала 146-152°С, например около 151 °C, когато е достатъчно чист и практически в безводна форма.
Полиморф II има начало на топене в интервала 136-139°С, например около 137.5°С, когато е достатъчно чист и практически в безводна форма.
Полиморф III има начало на топене в интервала 127-132°С, например около 132°С, когато е достатъчно чист и практически в безводна форма.
Полиморф IV има начало на топене в интервала около 139°С, когато е достатъчно чист и практически в безводна форма.
Формата α минава през температурен преход на встъкляване, след което следва кристализация в една от горните Полиморфни форми, например Полиморф II, преди топене.
Точките на топене са определени с помощта на диференциална сканираща калориметрия (DSC) с апарат Perkin Elmer DSC7. Началото на топене се определя като точката, при която се наблюдава промяна спрямо базовата линия и се измерва с помощта на Perkin Elmer Pyris софтуер. Трябва да се обърне внимание, че при използване на други апарати и на други условия на измерване отчитането на тази температура може да се различава. Така че дадените числа не могат да се разглеждат като абсолютни стойности. Специалистът е наясно, че точната величина на точката на топене зависи от чистотата на ς* съединението, теглото на пробата, скоростта на нагряване и размера на частиците.
Полиморф I в чиста и безводна форма има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 5.3° (±0.1°), 20. 1 (±0.1 ), 20. 7 (±0.1 ), 21.0 (±0.1) и 21.3 (±0.1) 20. За предпочитане е Полиморф I в чиста и безводна форма да има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 5.3° (±0.1°), 8.0° (±0.1°), 9.6° (±0.1°), 13.9° (±0.1°), 15. 3° (±0.1 ), 20. 1° (±0.1 ), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°), 21.3° (±0.1°), 26.2° (±0. 1°) and 27.5° (±0. 1°)2Θ.
Полиморф II в чиста и безводна форма има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 5.5° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 18.3° (±0.1°), 22.7°(±0.1°) и 24.3° (±0.1°) 20. За предпочитане е Полиморф II в чиста и безводна форма да има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 5.5° (±0.1°), 6.8° (±0.1°), 10.6° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 14.9° (±0.1 ), 18.3° (±0.1 ), 19.2° (±0.1°), 22.7° (±0.1°), 24.3° (±0.1°) и 27.1° (±0. 1°)2Θ.
Полиморф III в чиста и безводна форма има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1°), 21.4°(±0.1°) и 24.1° (±0.1°) 20. За предпочитане е Полиморф III в чиста и безводна форма да има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 5.6° (±0.1°), 12.5° (±0.1°), 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1 ), 21.4° (±0.1 ), 22.2° (±0.1°), 22.9° (±0.1°), 24.1° (±0.1°) и 24.5° (±0. 1°)20.
Полиморф IV в чиста и безводна форма има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 4.9° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 15.6°(±0.1°) и 16.4° (±0.1°) 20. За предпочитане е Полиморф IV в чиста и безводна форма да има рентгенограма, съдържаща специфични пикове с висока интензивност при 4.9° (±0.1°), 6.0° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 12.8° (±0.1 ), 15.6° (±0.1 ), 16.4° (±0.1°), 17.2° (±0.1°), и 18.1° (±0. 1°) 20.
Форма а в чиста и безводна форма има рентгенограма, която не съдържа остри пикове.
Данните от рентгеновата дифракция за Полиморф II, Полиморф III, Полиморф IV и Форма ос са получени с апарат Siemens D5000. Данните от рентгеновата дифракция за Полиморф I са получени с апарат Philips X’Pert MPD. Трябва да се обърне внимание, че при използване на различни апарати и/или условия на измерване може да има малка разлика в получените данни. Така че дадените числа не могат да се разглеждат като абсолютни стойности.
В друг аспект на изобретението се получава солватирана форма, например хидратирана форма (“хидрат”). Тогава в този аспект на изобретението се дава хидрат на съединението с формула (I) в кристална форма. Хидратът има 0.8 или повече водни молекули за молекула съединение (хидратирано 80% или повече). Полу-хидратът има между 0.4 и 0.8 водни молекули за молекула съединение (хидратирано 40-80%).
В още една реализация на изобретението се представя смес на кристални и/или аморфна форми на съединението с формула (I). За предпочитане е смес от Полиморф I, Полиморф II, Полиморф III, Полиморф IV и/или Форма а. Най-предпочетена съгласно изобретението е всяка смес от Полиморф II и Полиморф III.
В още друга реализация на изобретението се предлага метод за получаване на кристална форма на съединението с формула (I)
Ч·»' чрез кристализация на съединението с формула (I) из подходящ разтворител. Предпочетено разтворителят се подбира от групата: етанол, етил ацетат, изопропанол, изооктан, ацетонитрил, вода или тяхна смес. По-предпочетено разтворителят се подбира от групата: етанол, етил ацетат, изопропанол, вода или тяхна смес. Съответно, разтворителят се подбира от групата: смес от метанол и вода, етанол, етил ацетат, смес от етанол и вода, смес от изопропанол и вода, смес от етил ацетат и изооктан, и ацетонитрил.
Съединението с формула (I) може да се получи по аналогични методи на тези, описани в WO 9905143.
За да започне кристализацията може да е необходимо зародишообразуване с кристал(и) на съединението с формула (I). За да се получи желания полиморф се използва съответно кристал от него за зародишообразувател. Кристализация на съединението с формула (I) от подходяща система разтворители се постига чрез създаване на условия на пренасищане, например, чрез охлаждане, чрез изпарение на разтворител или чрез добавяне на неразтворител (разтворител, в който съединението с формула (I) е слабо разтворимо; примери за подходящи неразтворител и са хептан или изооктан). Температурата и времето на кристализация варират в зависимост от концентрацията на съединението в разтвора, използваната система разтворители и избрания метод на кристализация.
Съединението с формула (I) в кристална форма се изолира от горната реакционна смес с помощта на техники, които са добре познати на специалистите, например, чрез декантиране, филтруване или центрофугиране. Също така, съединението с формула (I) в кристална форма се суши по известните методи.
Евентуална прекристализация(и) се извършва при използване на същата или различна система от разтворители за да се намалят още онечистванията като аморфен материал, химически онечиствания или за да се превърне кристалната форма от един полиморф в друг или в хидрат или в безводна форма. Освен това, може да се включи етап на кондициониране, чрез излагане на твърдото вещество в среда с висока влажност за да се отстрани аморфния материал.
За предпочитане е кристализацията да се извърши директно от реакционния разтвор. Другият начин е кристализацията да се извърши из нов разтвор.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на Полиморф I, който се състои в това да се създадат зародишообразуватели на Полиморф I чрез бавно нарастване на кристали от Полиморф I из стопилка на Полиморф II, и тези зародишообразуващи кристали да се използват в реакционната смес, съдържаща съединението с формула (I) и подходяща система от смес на разтворители като например метанол/вода.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на Полиморф II, който представлява кристализация из подходящ разтворител като етил ацетат.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на Полиморф III, който представлява кристализация из подходящ разтворител като алкохол или изопропилов алкохол (ИПА), и по-специално зародишообразуване с кристали на Полиморф III или суспендиране на съединението с формула (I) в подходящ разтворител като ИПА.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на Полиморф IV, който представлява кристализация из подходящ разтворител като ацетонитрил, и по-специално зародишообразуване с кристали на Полиморф IV или суспендиране на съединението с формула (I) в подходящ разтворител като ацетонитрил.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на Полиморф III, напълно свободен от Полиморф II, който представлява суспендиране на съединението с формула (I) в система от разтворители като Сьб алифатен алкохол/вода (за предпочитане ИПА/вода) при температура от 5 до 65°С за 110 дни.
В една от реализациите на изобретението се предлага метод за получаване на съединението с формула (I) в аморфна форма, който представлява лиофилизация или сушене чрез разпръскване на разтвор на съединението с формула (I) в подходяща система от разтворители като етанол/вода.
Терминът “предимно свободен” означава по-малко от 10% друг полиморф, за предпочитане по-малко от 5%.
В друга реализация на изобретението се предлага съединение, което може да се получи по всеки един от горе описаните методи.
Съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма действа като Р2т (P2Yadp или Р2ТАС) рецепторен антагонист. Съответно, съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма е полезно за лечение, включително и комбинирана терапия. По-специално, съединението с формула (I) в кристална форма е показано за лечение или профилактика на артериални тромботични усложнения при пациенти с болести на коронарните артерии и цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове. Артериалните тромботични усложнения включват нестабилна ангина пекторис, първични артериални тромботични усложнения на атеросклероза като тромботични или емболични удари, преходни исхемични атаки, заболявания на периферната съдова система, инфаркт на миокарда с или без тромболиза, артериални усложнения, дължащи се на интервенции при атеросклеротични * заболявания, такива като ангиопластика, включително коронарна ангиопластика (РТСА), ендартеректомия, поставяне на стент, коронарна и на други съдове хирургия на присадки, тромботични усложнения при хирургично или механично увреждане като салваж на тъкани след травма при инцидент или хирургическа намеса, възстановителна хирургия, включваща отделяне на кожа и мускул, заболявания с компонент на дифузна тромботична/тромбоцитна туберкулоза като диссеминирана интраваскуларна коагулация, тромбоцитна тромбоцитопенична пурпура, хемолитичен уремичен синдром, тромботични усложнения при септицемия (отравяне на кръвта), синдром на респираторно изтощение при възрастни хора, антифосфолипиден синдром, хепарин-индуцирана тромбоцитопения и пре-еклампсия/еклампсия, или венозна тромбоза като тромбоза на дълбоките вени, венооклузивно заболяване, хематологични болести като миелопролиферативно заболяване, включително тромбоцитемия, болест на сърповидни клетки; или при превенцията на механично индуцирано активиране на тромбоцитите in vivo, като кардио-пулмонарен байпас и екстракорпорално мембранно оксигениране (предотвратяване на микротромбоемболизъм), механично индуцирано активиране на тромбоцити in vitro, като използване при съхранение на кръвни продукти, например тромбоцитни концентрати, шунтова оклюзия както при бъбречна диализа и плазмафереза, тромбоза вторично при васкуларно увреждане/възпаление като васкулит, артерит, гломерулонефрит, възпалителни болести на корема и отхвърляне на присадени органи, болести като мигрена, феномен на Рейно (Raynaud), болести, при които тромбоцитите подпомагат вътрешен възпалителен процес в стената на кръвоносния съд като атероматозно образуване/прогресия на плаки, стеноза/рестеноза и при други възпалителни заболявания като астма, при които тромбоцитите и тромбоцито-зависегците фактори са намесени в имунологичния болестен процес. Други показания за лечение са нарушенията на централната нервна система и спиране растежа и разпространението на тумори.
Според друга реализация на настоящето изобретение се предлага съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма за използване в метод на лечение на хора и животни.
Според друга реализация на настоящето изобретение се предлага съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма за използване като медикамент. За предпочитане съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма се използва като медикамент, който антагонизира Р2т (Р2УдоР или Р2ТАС) рецептора в топлокръвните животни, каквото е човека. Най-предпочетено съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма се използва като медикамент за лечение или предотвратяване на артериални тромботични усложнения при пациенти с болести на коронарните артерии и цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове в топлокръвните животни каквото е човека.
Съгласно изобретението се предлага също използването на съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма за производство на медикамент, който се използва като антагонист на Р2т (P2Yadp или Р2ТАС) рецептора. По-специално, предлага се използването на съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма за производство на медикамент, който може да се използва като медикамент за лечение или предотвратяване на артериални тромботични усложнения при пациенти с болести на коронарните артерии и цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове.
Изобретението предлага също метод за лечение или предотвратяване на артериални тромботични усложнения при пациенти с болести на коронарните артерии и цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове, който представлява приемане от личност, страдаща или склонна към такива заболявания, на терапевтично ефективно количество от съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма.
Съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма може да се приема топично, например за белите дробове и/или дихателните пътища под формата на разтвори, суспензии, HFA аерозоли и състави със сух прах; или систематично, например чрез орално приемане под формата на таблети, хапчета, капсули, сиропи, прахове и гранули, или парентералио приемане под формата иа стерилни парентерални разтвори или суспензии, чрез подкожно прилагане или ректално прилагане под формата на супозитори или трансдермално.
Съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма може да се приема самостоятелно или като фармацевтична композиция, съдържаща съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма в комбинация с фармацевтично допустим разредител, адювант и/или носител. Следователно изобретението предлага друга реализация за фармацевтична композиция, съдържаща съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма заедно с фармацевтично допустим разредител, адювант и/или носител. Особено предпочетени са композиции, които не съдържат материали, които причиняват нежелани странични ефекти като нежелана алергична реакция.
Композиции като сух прах и HFA аерозоли под налягане на съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма може да се прилага чрез орална или назална инхалация. За инхалиране съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма трябва да бъде фино диспергирано. Съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма може да се прилага също чрез инхалиране като сух прах. Инхалаторът може да бъде едно- или мулти-дозиращ инхалатор, и може да бъде инхалатор за сух прах, който се задейства от дишането.
Една възможност е смесването на фино диспергираното съединение с формула (I) в кристална и/или аморфна форма с вещество носител, например, моно-, ди- или полизахарид, захарен алкохол или друг полиол. Подходящи носители са захарта и нишестето. Друга възможност е фино диспергираното съединение с формула (I) в кристална и/или аморфна форма да бъде обвито с покритие от друго вещество. Сместа от прахове може също да бъде приготвена в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа желаната доза от активното съединение с формула (I) в кристална и/или аморфна форма.
Друга възможност е преработването на фино диспергирания прах в сфери, които се пръскат по време на процедурата на инхалиране. Този сферонизиран прах може да се постави в резервоара за лекарство на мулти-дозиращия инхалатор, например известния като Turbuhaler®, при който дозиращото устройство отмерва желаната доза, която след това се инхалира от пациента. С помощта на тази система активното съединение с формула (I) с или без носител се приеме от пациента. Фармацевтичната композиция, съдържаща съединението, може да се w изготви удобно като таблетки, хапчета, капсули, сиропи, прахове и гранули за орално приемане; стерилни парентерални или подкожни разтвори или суспензии за парентерално приемане или супозитори за ректално прилагане.
За орално прилагане съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма се смесва с адювант или носител, например, лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета като картофено нишесте, царевично нишесте или амилопектин, целулозни производни, свързващо вещество като желатин или поливинилпиролидон, и смазващо вещество като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетиленгликол, восъци, парафин и други подобни, след което се пресова в таблетки. Ако се необходими таблетки с покритие, сърцевината се приготвя както е описано по-горе и се покрива с концентриран захарен сироп, който може да съдържа, например, гума арабика, желатин, талк, титанов диоксид и други подобни. Таблетката може да бъде покрита и с подходящ полимер, разтворен или в летлив органичен разтворител или във воден разтворител.
За приготвянето на меки желатинови капсули съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма се смесва с например, растително масло или полиетиленгликол. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули на съединението и да се използват също горе споменатите ексипиенти за таблетки, например лактоза, захароза, сорбитол, манитол, нишестета, целулозни производни или желатин. Твърдите желатинови капсули могат да се напълнят също с течни или полутвърди композиции на лекарството.
Течните препарати за орално приложение могат да бъдат под формата на сиропи или суспензии, например, разтвори, съдържащи съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма и останалото е захар и смес на етанол, вода глицерол и пропилен гликол. Възможно е също тези течни състави да съдържат оцветител, ароматизатор, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстител или други известни на специалистите ексипиенти.
Фигура 1.1 е картина на рентгеновата дифракция за Полиморф I, получена е помощта на Philips X’Pert MPD апарат в θ конфигурация в интервал на сканиране 1° до 40° 20 при време на експозиция 2 или 5 секунди на 0.02° 20 инкремент. Рентгеновите лъчи са генерирани от медна тръба за далечно фино фокусиране, работеща при 40 kV и 50 mA. Дължината на вълната на рентгеновите лъчи е 1.5406 А.
Фигура 1.2 е картина на рентгеновата дифракция за Полиморф
II, получена с помощта на Siemens D5000 апарат в 0 - 0 конфигурация в интервал на сканиране 2° до 30° 20 при време на експозиция 2 секунди на 0.02° 20 инкремент. Рентгеновите лъчи са генерирани от медна тръба за далечно фино фокусиране, работеща при 45 kV и 40 mA. Дължината на вълната на рентгеновите лъчи е 1.5406 А. Данните са получени при използване на нулев фон, върху който са поставени -10 мг. Държателят е изработен от силициев единичен кристал, който е отрязан по дължината на равнината, която не дифрактира, след което е полиран до оптически плоска повърхност. Рентгеновите лъчи, падащи върху тази повърхност се анулират чрез екстинкцията на Браг.
Фигура 1.3 е картина на рентгеновата дифракция за Полиморф
III, получена с помощта на Siemens D5000 апарат както е описано по-горе.
Фигура 1.4 е картина на рентгеновата дифракция за Полиморф
IV, получена с помощта на Siemens D5000 апарат както е описано по-горе.
Фигура 1.5 е картина на рентгеновата дифракция за Форма ос, получена с помощта на Siemens D5000 апарат както е описано по-горе.
Фигура 2 показва ДСК диаграмите за Полиморф I, II, III и IV и Форма а, получени с помощта на Perkin Elmer DSC 7 апарат. Използвани са алуминиеви капсули с надупчен капак. Теглото на пробата е 1 до 3 мг. Измерването е извършено в поток на азот (30 мл/мин) и изследваният температурен интервал е 30 до 325 °C при постоянна скорост на повишаване на температурата от 10°С/мин.
Трябва да се има предвид, че анализът на проби с размер на зърната повече от 30 микрона и асиметрична форма може да повлияе върху относителния интезитет на пиковете. Специалистът разбира, че разположението на рефлексите зависи от точната височина, на която се намира пробата в дифрактометъра и нулевото калибриране на апарата. Планарността на повърхностите на пробата също може да оказва слабо влияние. Следователно, данните от дифракционната картина не могат да се приемат като абсолютни величини.
Изобретението може да се илюстрира със следните Примери без да го ограничават.
Пример 1 {15-а,2а,ЗР(15*,2К*),531}-3-(7-(Г2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил]амино}-5(пропилтио)-ЗЯ-1.2.3-триазолоГ4.5-сЦпирими21 дин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол във формата на Полиморф I.
Част 1
Съединението с формула (I) във формата на Полиморф II (2мг) се нагрява и охлажда в DSC по следния начин: 35 до 143 до 35 до 148 до 35 до 148 до 35°С. Този процес на отгряване води до кристализиране на чист Полиморф I, което се вижда от ДСК. Част 2
Разтвор, съдържащ съединението с формула (I), 5 мл/г метанол и 7.3 мл/г вода и малко количество зародиши от Полиморф I, кристализира при 30°С. XRPD and DSC потвърждават получаването на достатъчно чист Полиморф I.
Пример 2 (15-а,2а,33(18*^*),531}-3-(7-{[2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил] амино} -5 (пропилтио)-ЗЯ-1,2,3 -триазоло [4,5 -d] пиримидин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол във формата на Полиморф II.
Към 45 мг от съединението с формула (I) се добавя хлороформ (150 цп) и сместа се затопля до разтваряне в поток от азот над парна баня. Полученият разтвор се оставя да кристализира през нощта. XRPD and DSC потвърждават получаването на достатъчно чист Полиморф II.
Пример 3 (IS-α, 2α, 33(1S*,2R*), 5311-3-(7-( Г2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил!амино} -5(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазолоГ 4,5^1пиримидин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол във формата на Полиморф Ш.
Към 10 мг от съединението с формула (I) се добавя етанол (200 рл) и сместа се затопля до разтваряне над парна баня. Полученият разтвор се оставя да кристализира през нощта. XRPD and DSC потвърждават получаването на смес от Полиморф II и III. Този материал е използван като зародишообразувател за получаване на по-големи проби: 191 мг от Полиморф II се разбърква в 1 мл 50%-ен воден разтвор на изопропанол. Към суспензията се добавят 15 мг зародиши от смесения Полиморф II/III. След 2 дена става пълно превръщане в Полиморф III, което е наблюдавано с помощта на XRPD.
Пример 4 {lS-g,2a,3 β( 1S* ,2R* ),5 βΐ} -3 -(7-( [2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил1амино}-5(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазолоГ4,5-0]пиримидин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол във формата на Полиморф IV.
Към 10 мг от съединението с формула (I) се добавя ацетонитрил (0.12 мл) и сместа се затопля до разтваряне над парна баня. Топлият разтвор се оставя да изстине бавно в съд с кожух, през който минава гореща вода. Получените кристали са изсушени под азот. XRPD потвърждават, че това е отделен полиморф.
Пример 5 {18-д,2д,Зр(15^2К*)^1}-3-(7-(Г2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил1амино}-5(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-0]пиримидин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси)циклопентан-1,2-диол във форма а
Съединението с формула (I) (218 мг) се разтваря в 50%-ен воден разтвор на етанол (24 мл). Към този разтвор се добавя на капки още 14.5 мл вода. Полученият наситен разтвор се лиофилизира с апарат Virtis при следните условия (вакуум 2170 тТ, време 20.2 часа, кондензна температура -52°С, околна температура 20.3°C).
Сравнителен Пример 1 ί 1 S-Г 1 α,2α,3 β( 1S* ,2R* ),5 βΐ} -3-(7- {[2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропил~|амино}-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-сГ| пиримидин-3-ил)-5-(2-хидроксиетокси) циклопентан-1,2-диол Разтвор на {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4дифлуорофенил)циклопропил]амино-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3триазоло[4,5-б]пиримидин-3-ил}тетрахидро-2,2-диметил-4Яциклопента-1,3-диоксол-4-ил)окси]етанол (Метод А, 0.59 г) в трифлуорооцетна киселина (15 мл) и вода (15 мл) се разбърква при стайна температура за 30 минути. Реакционната смес се прибавя внимателно към разтвор на натриев бикарбонат (21 г) във вода (150 мл) и се разбърква в продължение на 30 минути. Сместа се екстрахира с етил ацетат, който се суши и изпарява. Остатъкът се пречиства (S1O2, етил ацетат като елюент), при което се получава съединението от заглавието (0.44 г). MS (APCI) 523 (М+Н+, 100%); NMR: 8.95 (IH, d, J=3. 3), 7.39-7.21 (2H, m), 7.10-7.00 (IH, m), 5.12 (IH, d, J=6. 4), 5.05 (IH, d, J=3. 6), 4.96 (IH, q, J=9. 0), 4.62-4.54 (2H, m), 3.95 (IH, br s), 3.79-3.73 (IH, m), 3.55-3.47 (4H, m), 3.20-3.13 (IH, m), 2.98-2.81 (2H, m),
2.63 (IH, dt, J=13. 6,8.5), 2.29-2.21 and 2.16-2.09 (IH, m), 2.072.00 (1И, m), 1.73-1.33 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7. 4)
Получаване на изходните материали
Изходните материали са или търговски достъпни или се получават лесно по стандартните методи от известни вещества. Например, следващите реакции са илюстрации, без да бъдат ограничение, на горните реакции.
Метод А (3aR-f3aa,4a,6a( 1 S*,2R*),6aa] 1-2-Г 6-( {7-(2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропил] амино} -5-( пропилтио)-ЗЯ-1,2,3триазо л ο 14,5 -d] пиримидин-3 -ил} тетрахи дро-2,2-диметил-4Яциклопента-1,3-диоксол-4-ил)окси] етанол
DIBAL-H® (1.0 М разтвор в хексани, 5.15 мл) се добавя към охладен с лед разтвор на метилов естер на {3aR[3aa,4a,6a( lR*,2S*),6aa]}- {(6-(7- {(2-(3,4-дифлуорофенил) циклопропил]амино}-5(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидин-3-ил)-тетрахидро-2,2-диметил-477-циклопента-1,3диоксол-4-ил]окси}оцетна киселина (Метод В, 0.76 г) в ТХФ (1 мл) и разтворът се разбърква при тази температура за 2 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в етил ацетат (75 мл). Добавя се наситен воден разтвор на натриево-калиев тартарат (75 мл) и сместа се разбърква енергично в продължение на 16 часа. Органичната фаза се събира, а водната се екстрахира отново с етил ацетат (2x50 мл). Комбинираните органични извлеци се сушат и концентрират и остатъкът се пречиства (Si02, изохексан:етил ацетат 1:1 като елюент), при което се получава съединението от заглавието (0.63 г). MS (APCI) 563 (М+Н+, 100%).
Метод В
Метилов естер на f3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa1}-{r6-(7-{[2(3,4-дифлуорофенил)циклопропил]амино)-5(пропилтио)-ЗЯ1,2,3-триазоло[4,5-с11-пиримидин-3-ил)-тетрахидро-2,2-диметил4Я-циклопента-1,3-диоксол-4-ил1окси) оцетна киселина
Към смес на метилов естер на {3aR-[3aa,4a,6a,6aa]}-{6-[7бромо-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-б]-пиримидин-3ил)-тетрахидро-2,2-диметил-4Я-циклопента-1,3-диоксол-4ол]окси}оцетна киселина (Метод D, 0.80 г) и (1К-транс)-2-(3, 4дифлуорофенил)циклопропиламин, [К-(К*,К*)]-2,3-дихидроксибутандиоат (1:1) (Метод С, 0.61г) в дихлорометан (25 мл) се добавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.85 мл). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура за 16 часа, след което се концентрира под вакуум. След пречистване (Si02, изохексан:етил ацетат 3:1 като елюент) се получава съединението от заглавието като безцветна пяна (0.77 г).
MS (APCI) 591 (М+Н+, 100%).
Метод С (1К-щршщ)-2-(3,4-дифлуорофенил)циклопропанамин,ГК(К*,К*)]-2,3-дихидроксибутандиоат (1:1)
Съединението от заглавието може да се получи според методиката, описана в WO 9905143.
Метод D
Метилов естер на [ЗаК-(Заа,4а,6а,6аа)]-({6-Г7-бромо-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло|~4,5-с11-пиримидин-3-ил1-тетрахидро-2.2диметил-4Я-циклопента-1,3-диоксол-4-ол} окси)оцетна киселина
Метилов естер на [ЗаК-(Заа,4а,6ос,6аос)]-({6-[7-амино-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-0]-пиримидин-3-ил]-тетрахидро-
2.2- диметил-4Я-циклопента-1,3-диоксол-4-ол}окси)оцетна киселина (Метод Е, 1.1 г) и изоамилнитрил (2.4 мл) в бромоформ (30 мл) се нагрява при 80°С за 30 минути. Охладената реакционна смес се пречиства (SiO2, етил ацетат:изохексан 1:4 като елюент), при което се получава съединението от заглавието (0.44 г). MS (APCI) 502/4 (М+Н+), 504(100%).
Метод Е
Метилов естер на ГЗаК-(Заа,4а,6а,6аа)]-({6-Г7-амино-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазолоГ4,5-сГ|-пиримидин-3-ил1-тетра-хидро-2,2диметил-4Я-циклопента-1,3 -диоксол-4-ол} окси) оцетна киселина
Към разтвор на [ЗаК-(Заа,4аа,6аа,6аа)]-6-[7-амино-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[4,5-с!]-пиримидин-3-ил]-тетрахидроо-
2.2- диметил-4Я-циклопента-1,3-диоксол—4-ол (Метод F, 0.50 г) в ТХФ (25 мл) се добавя при 0°С бутиллитий (0.62 мл 2.5N в хексани). След 20 минути суспензията се обработва с разтвор на метилов естер на трифлуорометансулфонилокси оцетна киселина (0.34 г) (получен по метода на Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) в ТХФ (10 мл). Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура, след което се концентрира и пречиства (SiO2, етил ацетат:хексан 4:6 като елюент), при което се получава съединението от заглавието (0.25 г). MS (APCI) 439 (М+Н+, 100%).
Метод F [3aR-(3aa,4а,6а,6аа)]-6-17-амино-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3триазоло[4,5-б1-пиримидин-3-ил]-тетрахидро-2,2-диметил-4//циклопента-1,3-диоксол-4-ол [3aR-(3aa,4а,6аа,6аа)]-6-[7-хлоро-5-(пропилтио)-ЗЯ-1,2,3триазоло[4,5-с1]-пиримидин-3-ил]-тетрахидро-2,2-диметил-4Яциклопента-1,3-диоксол-4-ол (Метод G, 13.2 г) в ТХФ (200 мл) съдържащ 0.88 амоняк (5 мл) се разбърква в продължение на 2 часа, след което се концентрира до сухо и остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат. Органичната фаза се суши и концентрира, при което се получава съединението от заглавието (12.5 г). MS (APCI) 367 (М+Н+, 100%).
Метод G r3aR-(3aa,4a,6a,6aa)I-6-r7-xnopo-5-(npomuiTHo)-3//-l,2,3триазо л о [4,5 -d] -пиримидин-3 -ил] -тетрахидро-2,2-димети л-4Яциклопента-1, З-диоксол-4-ол
Изоамил нитрит (1.1 мл) се добавя към разтвор на [3aR(Заа,4а,6а,6аа)]-6-{[5-амино-6-хлоро-2-(пропилтио)-пиримидин -3 -ил] амино} -тетрахидро-2,2-диметил-4Я-циклопента-1,3диоксол-4-ол (Метод Н, 2.0 г) в ацетонитрил (100 мл) и разтворът се нагрява при 70°С за 1 час. Охладената реакционна смес се концентрира и пречиства (S1O2, етил ацетат:изохексан 1:3 като елюент), при което се получава съединението от заглавието (1.9 г). MS (APCI) 386 (М+Н+, 100%).
Метод Н ГЗаК-(Заа,4а,6а,6аа)]-6-{[5-амино-6-хлоро-2-(пропилтио)пиримидин-3-ил]амино}-тетрахидро-2,2-диметил-4//-циклопента-! .З-лиоксол-4-ол
Железен прах (3.0 г) се добавя към разбъркван разтвор на [3aR-(Заа,4а,6а,6аа)]-6-{[6-хлоро-5-нитро-2-(пропилтио)-пиримидин -3-ил]амино}-тетрахидро-2,2-диметил-4Я-цикло-пента-1,3диоксол-4-ол (Method I, 2.7 г) в оцетна киселина (100 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, концентрира се до половината обем, разрежда се с етил ацетат и се измива с вода. Органичната фаза се суши и концентрира, при което се получава съединението от заглавието (2.0 г). MS (APCI) 375 (М+Н+, 100%).
Метод I ГЗаК-(Заа,4а,6а,6ааУ|-6-(Г6-хлоро-5-нитро-2-(пропилтио)пиримидин-3-ил1амино}-тетрахидро-2,2-диметил-477-циклопента-1,3-диоксол-4-ол
Разтвор на [ЗаК-(Заа,4а,6а,6аа)]-6-аминотетрахидро-2,2-диметил-4Я-циклопента-1,3-диоксол-4-ол, хидрохлорид (Метод J, 10.0 г) and Ν,Ν-диизопропилетиламин (35 мл) в ТХФ (600 мл) се разбърква за 1 час. Сместа се филтрува и разтворът се добавя в продължение на 1 часа към разтвор на 4, 6-дихлоро-5-нитро-2(пропилтио)пиримидин (WO 9703084, 25.6 г) в ТХФ (1000 мл) и се разбърква в продължение на още 2 часа. Обемът на разтворителя се намалява под вакуум и се добавя етил ацетат (1000 мл). Сместа се измива с вода и органичните фракции се сушат, изпаряват и пречистват (SiO2, изохексан-етил ацетат като елюент), при което се получава съединението от заглавието (14.2 г). MS (APCI) 405 (М+Н+, 100%).
Метод J [ЗаК-(Заа,4а,6а,6аа)]-6-амино-тетрахидро-2,2-диметил-4Яцпклопента-! .З-диоксол-4-ол, хидрохлорид
Бис(1,1-диметилетил) естер на [1Ι<-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-τρΗΧΗдроксициклопентенилимидодикарбоксилна киселина, (Метод К, 17.4 г) в 6М НС1 (100 мл)/метанол (500 мл) се разбърква в продължение на 18 часа. Сместа се изпарява и след това се извършва ацеотропна дестилация с толуен (4 х 200 мл), при което се получава безцветен прах (8.7 г). Този прах се суспендира в ацетон (250 мл), съдържащ 2,2-диметоксипропан (25 мл) и конц. НС1 (0.2 мл), след което се нагрява на обратен хладник 2 часа. Сместа се охлажда, изпарява и подлага на ацеотропна дестилация с толуен (3 х 200 мл). Остатъкът се разтваря в 20%-на водна оцетна киселина и се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се изпарява и се подлага на ацеотропна дестилация с толуен (4 х 200 мл), при което се получава съединението от заглавието (10,1 г). MS (APCI) 174 (М+Н+, 100%)
Метод К
Бис( 1,1-диметилетил) естер на [1К-(1а,20,ЗВ,4а)]-2,3,4-трихидроксициклопентенилимидодикарбоксилна киселина
Към разтвор на (11<-сй)-бис(1,1-диметилетил)-4-хидрокси-2циклопентенилимидодикарбонат (Метод L, 17.1 г) в ТХФ (500 мл)/вода (50 мл) се добавя ЬЕметилморфолин-М-оксид (9.4 г), след което осмиев тетраоксид (10 мл, 2.5% разтвор в трет.бутанол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни, след което се третира с натриев хидросулфит (6.0 г). Сместа се филтрува през диатомитна земя и продуктът се пречиства (Si02, етил ацетат:хексан 1:1 като елюент), при което се получава съединението от заглавието (19. 1 г). NMR : 1.44 (18Н, s), 1.46-1.60 (1Н, т), 1.97-2.05 (1Н, т),
3.55-3.58 (IH, m), 3.66-3.73 (IH, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.54 (IH, d, J=4. 8), 4.56 (IH, d, J=5. 9), 4. 82 (IH, d, J=4.6). ·
Metod L (1 R-z/mc)-6hc( 1,1 -диметилетил)-4-хидрокси-2-циклопентенилимидодикарбонат
Към суспензия на измит с етер натриев хидрид (60% дисперсия в масло; 0.31 г) в ТХФ (30 мл) се добавя бис(1,1-диметилетил) естер на имидодикарбоксилна киселина (1.84 г). Сместа се разбърква при 40°С за 1 час. При стайна температура към сместа се добавя (18-г/мс)-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ол (0.5 г) и тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.18 г). Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа и се пречиства (SiO2, етил ацетат:хексан 1:9 като елюент), при което се получава съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (0.90 г). NMR: 1.43 (18Н, s), 1.61 (IH, ddd, J=12. 3,7.7,6.4), 2.54 (IH, dt, J=12. 6,7.4), 4.51-4.57 (IH, m), 4.86 (IH, tq, J=8. 0,1.8), 4.91 (IH, d, J=5. 4), 5.71-5.77 (2H, m).
Пример 2
По-нататък са дадени за илюстрация представителни фармацевтични дозировъчни форми, съдържащи съединението с формула (I) в кристална и/или аморфна форма (оттук нататък съединение X) за терапевтично или профилактично приложение при хора:
(a) Таблетка I мг/таблетка
(a) Съединение X 100 .
Лактоза Ph.Eur 182.75
Натриева кроскармелоза 12.0
Паста от царевично нишесте
(5% тегл./об. паста) 2.25
Магнезиев стеарат 3.0
(b) Таблетка II мг/таблетка
Съединение X 50
Лактоза Ph.Eur 223.75
Натриева кроскармелоза 6.0
Царевично нишесте 15.0
Поливинилпиролидон
(5% тегл./об. паста) 2.25
Магнезиев стеарат 3.0
(c)
Таблетка III мг/таблетка
Съединение X 1.0
Лактоза Ph.Eur 93.25
Натриева кроскармелоза 4.0
Паста от царевично нишесте
(5% тегл./об. паста) 0.75
Магнезиев стеарат 1.0
(d)
Капсула мг/капсула
Съединение X 10
Лактоза Ph.Eur 488.5
Магнезиев стеарат 1.5
(е)
Инжекция I (50 мг/мл)
Съединение X 5.0% тегл./об.
1N разтвор на натриев хидроксид 15.0% об./об.
0.1 N Солна киселина (до pH 7.6)
Полиетиленгликол 400 4.5% тегл./об.
Вода за инжекция до 100%
Ф Инжекция II (10 мг/мл)
Съединение X 1.0% тегл./об.
Натриев фосфат ВР 3.6% тегл./об.
0.1 N Разтвор на натриев
хидроксид 15.0% об./об.
Вода за инжекция до 100%
(g) Инжекция III (1 мг/мл,буфери-
ран до pH 6)
Съединение X 0.1% тегл./об.
Натриев фосфат ВР 2.26% тегл./об.
Лимонена киселина 0.38% тегл./об.
Полиетиленгликол 400 3.5% тегл./об.
Вода за инжекция до 100%
Забележка
Горните състави се получават по обичайните, добре известни на фармацевтите методики. Таблетките (а)-(с) могат да бъдат покрити по обичайните начини, например с покритие от целулозен ацетат фталат.
NMR спектрите са снети на Varian Unity Inova 300 или 400 спектрометър; NMR данните са дадени като делта стойности за най-информативните протони, представляващи милионни части (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, при използване на пердевтеро диметил сулфоксид) (DMSO-56) като разтворител с изключение на случаите, за които е посочен друг разтворител; за примери, които показват наличие на ротамери в протонния NMR спектър са дадени само химичните отмествания на главния ротамер; константите на куплиране (J) са дадени в Hz.
Мас спектрите (MS) са снети както следва: EI спектри са получени на VG 70-250S или Finnigan Mat Incos-XL спектрометър, FAB спектрите са снети на VG 70-250SEQ спектрометър, ESI и AOCI спектрите са снети на Finnigan Mat SSQ7000 или Micromass Platform спектрометър.
Препаративните HPLC разделяния обикновени са извършени с Novapak®, Bondapak® или Hypersil® колони, напълнени с BDSC-18 обратна фаза силициев диоксид.
Колонната хроматография (дадена в Примерите като (SiO2)) е извършена при използване на Fisher Matrix силициев диоксид, 35-70цм.
Съкращения
ТХФ тетрахидрофуран
XRPD рентгенова дифракция на прах диференциална сканираща калориметрия

Claims (32)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула (I):
    (I) в достатъчно чиста кристална форма.
  2. 2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, което е в безводна форма.
  3. 3. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове с висок интензитет при 5.3° (±0.1°), 20. 1° (±0.1 ), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°) и 21.3° (±0.1°) 20.
  4. 4. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или 3, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове при 5.3° (±0.1°), 8.0° (±0.1°), 9.6° (±0.1°), 13.9° (±0.1°), 15. 3° (±0.1 ),
    20. 1° (±0.1 ), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°), 21.3° (±0.1°), 26.2° (±0. 1°) and 27.5° (±0. 1°) 20.
  5. 5. Съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенция
    1, 3 или 4, характеризиращо се с това, че кривата на диференциалната сканираща калориметрия има начало на топене, което е в интервала 146 - 152°С.
  6. 6. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове с висок интензитет при 5.5° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 18.3° (±0.1°), 22.
  7. 7°(±0.1°) и 24.3° (±0.1°) 2Θ.
    г... 7. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или 6,
    War характеризиращо се · с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове при 5.5° (±0.1°), 6.8° (±0.1°), 10.6° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 14.9° (±0.1 ), 18.3° (±0.1 ), 19.2° (±0.1 °), 22.7° (±0.1 °), 24.3° (±0.1 °) и 27.1 ° (±0. 1°)20.
  8. 8. Съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенции
    1 до 6 или 7, характеризиращо се с това, че кривата на диференциалната сканираща калориметрия има начало на топене, което е в интервала 136 - 139°С.
  9. 9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове с висок интензитет при 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1°), 21.4°(±0.1°) и 24.1° (±0.1°) 2Θ.
  10. 10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или 9, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове при 5.6° (±0.1°), 12.5° (±0.1°), 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1 ), 21.4° (±0.1 ), 22.2° (±0.1°), 22.9° (±0.1°), 24.1° (±0.1°) и 24.5° (±0. 1°)20.
  11. 11. Съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенции
    1, 9 или 10, характеризиращо се с това, че кривата на диференциалната сканираща калориметрия има начало на топене, което е в интервала 127 - 132°С.
  12. 12. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове с висок интензитет при 4.9° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 15.6°(±0.1°) и 16.4° (±0.1°) 20.
  13. 13. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или 12, характеризиращо се с това, че картината на рентгенова дифракция на прах съдържа специфични пикове при 4.9° (±0.1°), 6.0° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 12.8° (±0.1 ), 15.6° (±0.1 ), 16.4° (±0.1°), 17.2° (±0.1°), и 18.1° (±0. 1°) 20.
  14. 14. Съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенции
    1, 12 или 13, характеризиращо се с това, че кривата на диференциалната сканираща калориметрия има начало на топене, което е около 139°С.
  15. 15. Съединение с формула (I) в предимно аморфна форма.
  16. 16. Съединение с формула (I), което е във форма на хидрат.
  17. 17. Смес на съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенции 6 до 8 и съединение с формула (I) съгласно всяка една от претенции 9 до 11.
  18. 18. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I) кристализира из разтвор, избран от групата: нисши алкил ацетати, нисши алкил алкохоли, алифатни и ароматни въглеводороди, диалкил етери, диалкил кетони, ацетонитрил, вода или смес от тях.
  19. 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от групата: етанол, етил ацетат, изопропанол, изооктан, ацетонитрил, вода или смес от тях.
  20. 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от групата: смес на метанол и вода, етанол, етил ацетат, смес на етанол и вода, смес на изопропанол и вода, смес на етил ацетат и изооктан, и ацетонитрил.
  21. 21. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 3 до 5, съгласно всяка една от претенции 18 до 20, характеризиращ се с това, че разтворителят е смес от метанол и вода.
  22. 22. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 3 до 5, характеризиращ се с това, че се използва зародишообразувател.
  23. 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че зародишообразувателят е получен чрез топене на съединение съгласно всяка една от претенции 6 до 8.
  24. 24. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 6 до 8, съгласно всяка една от претенции 18 до 20, характеризиращ се с това, че разтворителят е етил ацетат.
  25. 25. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 9 до 11, съгласно всяка една от претенции 18 до w 20, характеризиращ се с това, че разтворителят е алкохол.
  26. 26. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 9 до 11, характеризиращ се с това, че съединение с формула (I) се суспендира в система от разтворителите ИПА/вода при температура 5 до 65°C.
  27. 27. Метод за производство на съединение съгласно всяка една от претенции 12 до 14, който съдържа метод съгласно всяка една от претенции 18 до 20, характеризиращ се с това, че разтворителят е ацетонитрил.
  28. 28. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 17 за прилагане като медикамент.
  29. 29. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 17 в смес с фармацевтично допустим адювант, разредител или носител.
  30. 30. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 17 за използване при превенция на артериални тромботични усложнения при пациенти с коронарни заболявания, цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове.
  31. 31. Използване на съединение съгласно всяка една от претенциите 1 до 17 при производството на медикамент за прилагане при превенция на артериални тромботични усложнения при пациенти с коронарни заболявания, цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове.
  32. 32. Метод за лечение или превенция на артериални тромботични усложнения при пациенти с коронарни заболявания, цереброваскуларни заболявания или заболявания на периферните съдове, който се състои в прилагане при хора, страдащи от или податливи на такова заболяване, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 17.
BG107331A 2000-06-02 2002-11-28 Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин BG65837B1 (bg)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG10110440A BG66332B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-12 Кристални форми на съединението триазоло(4,5-d)пиримидин

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Forms of a chemical compound
PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107331A true BG107331A (bg) 2003-07-31
BG65837B1 BG65837B1 (bg) 2010-02-26

Family

ID=9892841

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107331A BG65837B1 (bg) 2000-06-02 2002-11-28 Кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин
BG10110440A BG66332B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-12 Кристални форми на съединението триазоло(4,5-d)пиримидин
BG10111017A BG111017A (bg) 2000-06-02 2011-08-18 Нови кристални и аморфна форми на съединението триазоло (4, 5- d)пиримидин

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10110440A BG66332B1 (bg) 2000-06-02 2009-08-12 Кристални форми на съединението триазоло(4,5-d)пиримидин
BG10111017A BG111017A (bg) 2000-06-02 2011-08-18 Нови кристални и аморфна форми на съединението триазоло (4, 5- d)пиримидин

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20030181469A1 (bg)
EP (3) EP2292622A1 (bg)
JP (3) JP5036947B2 (bg)
KR (1) KR100781864B1 (bg)
CN (2) CN1247583C (bg)
AR (2) AR032335A1 (bg)
AT (2) ATE320430T1 (bg)
AU (4) AU6287401A (bg)
BG (3) BG65837B1 (bg)
BR (1) BR0111328A (bg)
CA (1) CA2408596C (bg)
CY (1) CY1113047T1 (bg)
CZ (2) CZ304347B6 (bg)
DE (1) DE60117972T2 (bg)
DK (2) DK1289992T3 (bg)
EE (1) EE05222B1 (bg)
ES (2) ES2259031T3 (bg)
GB (1) GB0013407D0 (bg)
HK (1) HK1052347B (bg)
HU (2) HU230471B1 (bg)
IL (4) IL152777A0 (bg)
IS (2) IS2609B (bg)
MX (1) MXPA02011795A (bg)
MY (2) MY140674A (bg)
NO (3) NO323780B1 (bg)
NZ (1) NZ522638A (bg)
PH (1) PH12011000127A1 (bg)
PL (2) PL392882A1 (bg)
PT (2) PT1289992E (bg)
RU (3) RU2325391C2 (bg)
SG (1) SG135965A1 (bg)
SI (2) SI1493745T1 (bg)
SK (1) SK287817B6 (bg)
UA (1) UA73181C2 (bg)
WO (1) WO2001092262A1 (bg)
ZA (1) ZA200209324B (bg)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
JP4298212B2 (ja) * 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
TWI482772B (zh) * 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
US20080045548A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions
JP2010508350A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
EA020531B1 (ru) * 2007-04-13 2014-11-28 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АНТИКОАГУЛИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА С СОЕДИНЕНИЕМ, КОТОРОЕ ДЕЙСТВУЕТ КАК ИНГИБИТОР ФАКТОРА Ха
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
CA2734454C (en) 2008-09-09 2016-09-13 Astrazeneca Ab A process for preparing [1s-[1-alpha,2-alpha,3-beta(1s*,2r*)5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol and to its intermediates
ES2605625T3 (es) 2009-07-27 2017-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de ciclopropilo del receptor P2Y12
CN104230936A (zh) * 2009-12-03 2014-12-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4,5-d]嘧啶血小板聚集抑制剂的共晶体
EP2633857B1 (en) 2009-12-23 2015-08-12 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor and acetylsalicylic acid
CZ303364B6 (cs) * 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
US9101642B2 (en) 2011-06-01 2015-08-11 Astrazeneca Ab Ticagrelor co-crystal
US20150329546A1 (en) * 2011-11-30 2015-11-19 Actavis Group Ptc Ehf Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
EA024825B8 (ru) * 2012-06-29 2016-12-30 Зентива, К.С. Сокристалл тикагрелора с 3-гидрокси-2-нафтойной кислотой, способ его получения и применение
EP2870155B1 (en) 2012-07-04 2016-08-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Ticagrelor adducts with divalent metal salts
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
CN103772393B (zh) * 2012-10-18 2017-08-04 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的晶型及其制备方法
WO2014083139A1 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN103848836B (zh) * 2012-12-07 2016-08-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 替卡格雷倍半水合物及其制备方法
WO2014118808A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
WO2014155389A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
CN104098570A (zh) * 2013-04-07 2014-10-15 杭州领业医药科技有限公司 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
CN104098572A (zh) * 2013-04-08 2014-10-15 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 替卡格雷共晶型
CN107573333B (zh) * 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
WO2014191321A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form
CN106496235A (zh) * 2013-06-03 2017-03-15 杭州领业医药科技有限公司 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途
WO2014195861A2 (en) * 2013-06-04 2014-12-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2015001489A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CN104341423B (zh) * 2013-08-02 2017-03-01 上海京新生物医药有限公司 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用
CN104370912A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 开原亨泰制药股份有限公司 替卡格雷多晶型体及其制备方法
IN2013CH04023A (bg) * 2013-09-10 2015-08-07 Laurus Labs Pvt Ltd
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104650085A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 替卡格雷倍半水合物化合物
CN103601726B (zh) * 2013-12-02 2016-09-28 浙江大学 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104650091B (zh) * 2014-01-24 2016-10-05 福州乾正药业有限公司 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用
CN104940204A (zh) * 2014-03-27 2015-09-30 广东东阳光药业有限公司 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法
WO2015162537A1 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of ticagrelor
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
CN105315282B (zh) * 2014-07-15 2018-09-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷无定型的方法
WO2016016907A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol
US10017515B2 (en) 2014-08-11 2018-07-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation
CN104193747B (zh) * 2014-08-12 2016-05-11 许彩霞 替卡格雷无定形的制备
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
WO2017118633A1 (en) * 2016-01-05 2017-07-13 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline form of ticagrelor
KR102488486B1 (ko) 2016-04-21 2023-01-12 아스트라제네카 아베 경구 붕해 정제
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EP3292867B1 (en) * 2016-09-09 2019-05-15 Université de Liège Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for use in the prevention and treatment of bacterial infection
KR101916956B1 (ko) 2016-12-13 2018-11-08 보령제약 주식회사 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법
WO2018178997A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of ticagrelor
WO2019127294A1 (zh) * 2017-12-29 2019-07-04 浙江天宇药业股份有限公司 一种纯化替格瑞洛的方法
WO2019170244A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Pharmaceutical Oriented Services Ltd. Ticagrelor—containing tablet formulation
SI3829547T1 (sl) 2018-07-27 2025-10-30 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtska sestava tikagrelorja
CN110194771A (zh) * 2019-05-08 2019-09-03 北京济美堂医药研究有限公司 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法
CN114634489B (zh) * 2022-04-19 2023-07-04 奎马特里克斯有限公司 结晶形式
CN117510508A (zh) * 2023-11-14 2024-02-06 江苏普润生物医药有限公司 一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
FR2687677B1 (fr) * 1992-02-24 1996-10-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
TW427996B (en) * 1995-07-11 2001-04-01 Astra Pharma Prod Novel triazolopyrimidines and their use as medicaments
US6297232B1 (en) * 1996-12-20 2001-10-02 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-D]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
ATE305009T1 (de) * 1997-07-25 2005-10-15 Gilead Sciences Inc Nukleotid-analog zusamensetzung und synthese verfahren
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007200958A1 (en) 2007-03-29
EP1493745B2 (en) 2021-05-19
CA2408596A1 (en) 2001-12-06
PT1289992E (pt) 2006-07-31
NO323780B1 (no) 2007-07-02
JP5036947B2 (ja) 2012-09-26
HUP0302284A2 (hu) 2003-10-28
CY1113047T1 (el) 2016-04-13
ES2259031T3 (es) 2006-09-16
IS8825A (is) 2009-06-02
WO2001092262A1 (en) 2001-12-06
DK1493745T3 (da) 2012-07-16
CZ307468B6 (cs) 2018-09-26
AU2010257449A1 (en) 2011-01-20
IL152777A0 (en) 2003-06-24
BR0111328A (pt) 2003-06-10
AU6287401A (en) 2001-12-11
SI1493745T1 (sl) 2012-08-31
EP1493745B1 (en) 2012-04-25
JP2012149093A (ja) 2012-08-09
RU2325391C2 (ru) 2008-05-27
EP1289992B1 (en) 2006-03-15
CA2408596C (en) 2010-12-21
GB0013407D0 (en) 2000-07-26
NZ522638A (en) 2004-06-25
EE200200665A (et) 2004-06-15
JP5684192B2 (ja) 2015-03-11
HK1052347B (en) 2006-09-08
IL152777A (en) 2008-11-26
CN1817883B (zh) 2011-10-05
CN1432018A (zh) 2003-07-23
AU2001262874B2 (en) 2007-03-22
IS6623A (is) 2002-11-15
NO333289B1 (no) 2013-04-29
BG65837B1 (bg) 2010-02-26
AR032335A1 (es) 2003-11-05
RU2005127356A (ru) 2007-03-10
AU2010257449B2 (en) 2012-03-22
CZ20120293A3 (bg) 2003-07-16
IL187482A (en) 2010-06-16
BG66332B1 (bg) 2013-06-28
EP2292622A1 (en) 2011-03-09
ATE320430T1 (de) 2006-04-15
KR20030007829A (ko) 2003-01-23
MY140674A (en) 2010-01-15
PH12011000127A1 (en) 2016-08-31
JP2003535092A (ja) 2003-11-25
US20030181469A1 (en) 2003-09-25
PL392882A1 (pl) 2011-03-14
US20070293513A1 (en) 2007-12-20
BG110440A (bg) 2010-03-31
RU2010150799A (ru) 2012-06-20
US7265124B2 (en) 2007-09-04
EP1289992A1 (en) 2003-03-12
UA73181C2 (en) 2005-06-15
SG135965A1 (en) 2007-10-29
CN1247583C (zh) 2006-03-29
ATE555115T1 (de) 2012-05-15
NO20120595L (no) 2003-01-24
KR100781864B1 (ko) 2007-12-05
ZA200209324B (en) 2004-02-16
HU230471B1 (hu) 2016-07-28
HUP1300386A2 (en) 2003-10-28
IL202582A0 (en) 2010-06-30
HK1073101A1 (en) 2005-09-23
NO20071547L (no) 2003-01-24
PL359172A1 (en) 2004-08-23
HK1052347A1 (en) 2003-09-11
AR068086A2 (es) 2009-11-04
EP1493745A1 (en) 2005-01-05
RU2418802C2 (ru) 2011-05-20
AU2007200958B2 (en) 2010-10-07
DE60117972D1 (de) 2006-05-11
SI1289992T1 (sl) 2006-08-31
BG111017A (bg) 2011-12-30
MY148652A (en) 2013-05-15
NO20025756D0 (no) 2002-11-29
HUP0302284A3 (en) 2007-05-29
IS3019B (is) 2020-02-15
HU229374B1 (en) 2013-11-28
SK16852002A3 (sk) 2003-08-05
NO20025756L (no) 2003-01-24
DE60117972T2 (de) 2006-11-23
ES2384708T3 (es) 2012-07-11
PT1493745E (pt) 2012-06-28
NO332306B1 (no) 2012-08-20
MXPA02011795A (es) 2003-04-10
JP2014129423A (ja) 2014-07-10
DK1289992T3 (da) 2006-07-03
IL202582A (en) 2012-12-31
SK287817B6 (sk) 2011-11-04
EE05222B1 (et) 2009-10-15
IS2609B (is) 2010-04-15
CN1817883A (zh) 2006-08-16
US20070173518A1 (en) 2007-07-26
CZ304347B6 (cs) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107331A (bg) Нови кристални и аморфна форми на триазоло (4,5-d) пиримидин
AU2001262874A1 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
TWI330082B (en) Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound and method of preparing the same
HK1153745A (en) New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
HK1073101B (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound