BG107604A

BG107604A - Тартаратна сол на тиазолидиндионово производно

Info

Publication number: BG107604A
Application number: BG107604A
Authority: BG
Inventors: Andrew Craig; Tim HO
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2003-09-30
Also published as: SI1305311T1; PL360662A1; EA200300230A1; HRP20030068B1; YU14603A; NO324596B1; DE60132461T2; ZA200300961B; AP1785A; AU2001276506A1; HUP0300778A3; BR0112982A; US20040014790A1; GB0019224D0; IL154275A; AP2003002736A0; ATE384059T1; CA2417827A1; CN1455778A; CZ2003313A3

Abstract

Изобретението се отнася до ново фармацевтично съединение 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино) -етокси] бензил] тиазолидин-2,4-дион, DL-тартарат или негов солват, до метод за получаването му, до фармацевтичен състав, който го съдържа, и до използването му в медицината.

Description

Това изобретение се отнася до нови фармацевтични препарати, до метод за получаването им и до използването на фармацевтичните препарати в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

Европейска патентна заявка, номер 0,306,228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни които имат хипогликемична и хиполипидемична активност. Съединението от пример 30 на ЕР 0,306,228 е 5-[4-[2-(Н-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (наречен по-долу съединение (I)).

Международна патентна заявка, номер W094/05659 разкрива някои соли на съединенията на ЕР 0,306,228 една от които е тартаратната сол. Предпочитаната сол от W094/05659 е солта на малеиновата киселина.

Техническа същност на изобретението w Понастоящем беше разкрито, че съединение (I) образува нова тартаратна сол (наречен по-долу DL-тартарат). Изненадващо, кристалната структура на DL-тартарат е различна от тази както на Dтартаратната така и на L-тартаратната сол или на твърдите смеси на Dи L-тартаратните соли.

Новият DL-тартарат е стабилно, високотопящо се кристално вещество, следователно е подходящо за получаване и преработване в насипна форма. DL-тартарат се поддава на разнообразна фармацевтична преработка , особено в производствени процеси, които изискват или при които се получава топлина, например смилане, сушене в кипящ • · · · · · ··· · · · ··· • · · · _· · · · · · · • ·· · ·· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·· слой, сушене чрез пулверизиране, горещо стапяне и стерилизиране чрез автоклав. Също така DL-тартарат може да се получи чрез ефективен, икономичен и репродуцируем метод, особено подходящ за производство в голям мащаб.

Новият DL-тартарат притежава също така полезни фармацевтични свойства и изглежда особено подходящ за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.

Следователно, настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(N-MeTwi-N(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, DL-тартаратна сол или нейн солват.

w Подходящо е, че DL-тартаратът е моно-тартаратна сол.

Моно-тартаратните соли съдържат евентуално и друг едновалентен солеобразуващ йон като например катион на алкален метал или амониев катион.

В един предпочитан вариант, DL-тартаратът има инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1.

В един предпочитан вариант, DL-тартаратът има раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2.

В един предпочитан вариант, DL-тартаратът дава рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура

3.

В един предпочитан вариант, DL-тартаратът има 13С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.

В един предпочитан вариант, DL-тартаратът има точка на топене в границите от 190 до 195 °C, като например 190 до 193 °C, например

191.7 °C.

В един предпочитан вариант, изобретението осигурява 5-[4-[2-(Nметил-Н-(2-пиридил)амино)етокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион, DLтартаратна сол, характеризираща се с това, че дава: (i) инфрачервен • · • · спектър основно в съответствие с фигура 1 ; и (ii) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура 3; и (iv) С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.

Настоящето изобретение обхваща DL-тартарат или негов солват, изолирани в чиста форма или в смес с други материали. Следователно в един вариант се осигурява DL-тартарат или неговия солват в изолирана форма.

В един друг вариант се осигурява DL-тартарат или неговия солват в пречистена форма.

w В един следващ вариант се осигурява DL-тартарат или неговия солват в кристална форма.

Изобретението осигурява също така DL-тартарат или неговия солват във фармацевтично приемлива твърда форма, като например твърда дозирана форма, особено приспособената за орално приложение.

Освен това изобретението осигурява също така DL-тартарата или неговия солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние, такава форма особено е податлива на фармацевтична преработка, особено в производствени процеси, които изискват или при които се получава топлина, например смилане; например горещо сушене, по-специално сушене в кипящ слой или сушене чрез пулверизиране; например горещо стапяне; например горещо стерилизиране като например в автоклав.

Освен това, изобретението осигурява DL-тартарата или неговия солват във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние, и по-специално във форма, получена при производствен процес, изискващ топлина или генериращ топлина, например в смляно състояние; например в горещо сушена форма, особено в кипящ слой сушена форма или чрез пулверизиране сушена форма; например във форма, получена чрез горещо стапяне; например във форма горещо стерилизирана като например в автоклав.

Подходящ солват е хидратът.

Изобретението осигурява също така метод за получаване на DLтартарат или на негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Nметил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, предимно диспергирани или разтворени в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на DL тартаратен йон и след това, ако е необходимо, се получава солват на DL-тартарата; и се извлича DL-тартаратът или негов солват.

Подходящ разтворител е един алканол, например пропан-2-ол, или

W въглеводород, като например толуен, кетон, като например ацетон, естер, като например етилацетат, етер като например тетрахидрофуран, нитрил като например ацетонитрил, или халогениран въглеводород като например дихлорометан или вода, или органична киселина като например оцетна киселина; или тяхна смес.

Подходящо източникът на DL-тартаратен йон е DL-винена киселина. DL-винената киселина се добавя предимно в твърда форма или като разтвор, например във вода или нисш алкохол като например метанол, етанол, или пропан-2-ол, или в смес от разтворители. Алтернативен източник на DL-тартаратен йон се осигурява Чрез подходяща разтворима основна сол на винена киселина например амониев тартарат, или тартаратна сол на амин, например етиламин или диетиламин.

Концентрацията на съединение (I) е за предпочитане в границите 2 до 25% тегло/обем, повече се предпочита в границите от 5 до 20%. Концентрацията на разтворите на винена киселина са за препочитане в границите от 4 до 40% тегло/обем.

Обикновено реакцията се провежда при стайна температура или при повишена температура, например при температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, въпреки, че могат да се използват всички подходящи температури които осигуряват желания продукт.

Солвати, като например хидрати, на DL-тартарат се получават по стандартни методи.

Извличането на желаното съединение обикновено включва кристализация от подходящ разтворител или смес от разтворители, обикновено от реакционния разтворител, придружена обикновено с охлаждане. Например, DL-тартаратът може да изкристализира от алкохол, като например етанол, или кетон, като например ацетон или вода или тяхна смес. Подобрен добив на сол може да се получи чрез изпаряване на част или всичкия разтворител или чрез кристализация при повишена температура, последвана от контролирано охлаждане, евентуално поетапно. Внимателното контролиране на температурата на утаяване може да се използва за подобряване на възпроизводството на формата на продукта.

Кристализацията може да се инициира чрез внасяне на кристали на DL-тартарат или на негов солват, но това не е основното.

Ако моно-тартаратната сол включва друг едновалентен солеобразуващ йон като например катион на алкален метал или амониев катион. Споменатият йон се получава удобно чрез взаимодействие на монотартаратната сол с разтвор на избран едновалентен солеобразуващ йон, например метален или амониев йон. Алтернативно съединение (I) може да се третира с моно- тартаратна сол на споменатия едновалентен солеобразуващ йон.

Съединение (I) се получава по известни методи, като например разкритите в ЕР 0,306,228 и W094/05659. Разкритията на ЕР 0,306,228 и W094/05659 са цитирани тук.

DL винена киселина е съединение, което се намира в търговската мрежа.

Използваният тук термин T_onSet се определя обикновено с диференциална сканираща калориметрия и има значение, което • · • · • · • · · · • ··,··♦ ···· ···· ·· ο ·· ···· ·· ·· обикновено се разбира в областта, както например е изразено в Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford и Timmins, 1989, Температурата, съответстваща на на пресечната точка на базовата линия преди прехода с екстраполираната предна част на прехода.

Използваният тук термин ‘профилактика на състояния, свързани с диабет' включва лечение на състояния като например устойчивост на инсулин, понижена люкозна толерантност, хиперинсулинемия и диабет по време на бременност.

Диабет означава предимно тип II диабет.

Състояния, свързани с диабет, включват хипергликемия и устойчивост на инсулин и затлъстяване. Други състояния, свързани с диабет, включват хипертония, сърдечносъдово заболяване, особено атеросклероза, някои разстройства, свързани с храненето, поспециално регулирането на апетита и поемането на храна от субекти, страдащи от разстройства , свързани с недохранване, като например анорексия нервоза, и разстройства, свързани с прехранване, като например затлъстяване и анорексия булимия. Други състояния, свързани с диабет, включват поликистозни яйчници и индуцирана от стероиди устойчивост на инсулин.

Усложненията на състояния, свързани с диабет, обхванати тук, С включват бъбречно заболяване, особено бъбречно заболяване, свързано с развитието на диабет от II тип, включително диабетна нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и бъбречно заболяване в последен етап.

Както беше споменато по-горе, съединенията от изобретението имат полезни терапевтични свойства: Съответно, настоящето изобретение осигурява DL-тартарата или негов солват за използване като активно терапевтично вещество.

• · • · • ·

По-специално, настоящето изобретение осигурява DL-тартарата или негов солват за използване за лечение и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.

DL-тартарат или негов солват могат да се прилагат самостоятелно или за предпочитане като фармацевтичен състав, съдържащ също така фармацевтично приемлив носител.

Подходящи методи за формулиране на DL-тартарата или на негов солват са обикновено тези, описани за съединение (I) в по-горе споменатите публикации.

Следователно, настоящето изобретение осигурява също така фармацевтичен състав, включващ DL-тартарат или на негов солват и фармацевтично приемлив носител.

DL-тартарат или на негов солват се прилагат обикновено в единична дозирана форма.

Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, но обикновено орално или парентерално. За такова приложение съединенията обикновено се използват под формата на фармацевтичен състав заедно с фармацевтичен носител, разредител и/или ексципиент, макар че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.

Съставите се приготвят чрез смесване и и са пригодни за орално, парентерално или локално приложение, и като такива могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, течни препарати за орално приложение, прахове, гранули, бонбончета, пастили, прахове за приготвяне на разтвори, инжекционни и инфузионни разтвори или суспензии, свещички и трансдермални средства.

Предпочитат се съставите за орално приложение, по-специално формирани орални състави, тъй като са по-удобни за обща употреба.

Таблетките и капсулите за орално приложение обикновено са в единични дози и съдържат обичайни ексципиенти като например свързващи вещества, пълнители, разредители, таблетиращи средства, • · • · смазващи вещества, дезинтегратори, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да се покрият съгласно известните в областта методи.

Подходящи пълнители, които се използват, включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни вещества. Подходящи дезинтегратори са нишесте, поливинилпиролидон и производни на нишесте като например натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства включват натриев лаурилсулфат.

Твърди състави за орално приложение могат да се приготвят чрез конвенционални методи на смесване, пълнене, таблетиране или други подобни. Операциите на смесване могат да се повтарят за да може активното вещество да се разпредели в съставите, които използват големи количества пълнители. Такива операции, разбира се, са обичайни в областта.

Течни препарати за орално приложение могат да бъдат под формата, например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат под формата на сух продукт за приготвяне с вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, като например суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел на алуминиев стеарат или хидрирани ядливи мазнини, емулгиращи средства например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; неводни разтворители (които могат да включват масла за ядене), например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като например естери на глицерин, пропиленгликол или етилалкохол; консерванти, например метил- или пропил-рхидроксибензоат или сорбинова киселина, и ако е необходимо, ароматизатори и оцветители.

• · • · · ·

За парентерално приложение течните единични дозирани форми съдържат съединение от настоящето изобретение и стерилен разтворител. В зависимост от разтворителя и концентрацията, съединението може или да се суспендира или да се разтвори. Обикновено парентералните разтвори се приготвят като активното съединение се разтваря в разтворител и и се филтруват стерилно, преди да се напълнят в подходящи флакони или ампули и се запечатат. Удобно е, помощни вещества, като например анестетик за локално приложение и буфери, също да се разтварят в разтворителя. За повишаване на разтворимостта, след напълването във флакони, съставът може да се замрази и водата да се отдели под вакуум.

Парентералните суспензии се приготвят в основата си по същия начин, с изключение на това, че активното вещество се суспендира в разтворителя, вместо да се разтвори и се подложи на стерилизация с етиленоксид преди да се суспендира в стерилния разтворител. Удобно е, в състава да се вклучи повърхностно активно вещество или умокрящо средство, за да се подпомогне ровномрното разпределението на активното вещество.

Обичайна практика е, съставите да се придружават от написано или напечатано упътване за използване в медицинската практика.

Използваният тук термин “фармацевтично приемлив” обхваща съединения, състави и компоненти за приложение в хуманитарната и ветеринарната медицина например терминът “фармацевтично приемлива сол” включва приемлива за ветеринарната медицина сол.

Настоящето изобретение осигурява освен това и метод за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения, при бозайници хора и животни който включва прилагане на ефективно, нетоксично количество DL-тартарат или на негов солват към бозайник човек или животно, нуждаещ се от това.

• · · ·

4* · ·♦* ·· · 9 9· ’ • · · 1Л · · · · ··· ··»· 99 JU «· ······

Подходящо е, активното съединение да се приложи под формата на фармацевтичен състав, както е дефиниран по-горе и това представлява отделен вариант от настоящето изобретение.

В един друг вариант настоящето изобретение осигурява използването на DL-тартарат или на негов солват за получаването на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.

При лечението и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения DL-тартаратът или на негов солват се приемат в количества, които да осигурят съединение (I) в подходящи дози, като например разкритите в ЕР 0,306,228, _w W094/05659 или W098/55122.

Не са забелязани отрицателни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението в по-горе споменатите терапии.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин.

Пример 1

5-[4-[2-(Ь1-метил-М-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион DL тартарат

Смес от 5-[4-[2-(]Ч-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион (10 g) и етанол (300 ml) се бърка и вари под обратен хладник, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се горещ разтвор на DL-винена киселина (4.2 g) в етанол (80 ml) (получен чрез загряване до температурата на кипене под обратен хладник за 15 минути). Разтворът се бърка при загряване под обратен хладник докато се забележи кристализация и след това сместа се охлажда до 21 °C и и при тази температура се бърка 2.5 часа. Продуктът се отделя чрез филтруване, измива се с етанол (100 ml) и се суши под вакуум над фосфорен пентоксид в продължение на 4 часа, при което се получава ·· · · · ¹ » · ·· · · «·· ··· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··

5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион DL-тартарат (14.2 g) като бяло кристално твърдо вещество.

1H-NMR (d6-DMSO) : съвместим с 5-[4-[2-(N-Menm-N-(2пиридил)амино)етокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион DL-тартарат.

Пример 2

5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2, 4дион DL-тартарат

Смес от 5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (3.0 g) и ацетон (50 ml) се загрява под обратен хладник при разбъркване в продължение на 50 минути. Прибавя се горещ бистър разтвор на DL-винена киселина (1.27 g) във вода (6.0 ml). Реакционната смес се загрява под обратен хладник за 5 минути, след това се охлажда до 21 °C. Бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване, измива се с ацетон (50 ml), след това се суши при понижено налягане в продължение на 1.8 часа при 21 °C, при което се получава 5-[4-[2-(Ν-ΜβΤΗπ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион DL-тартарат (4.0 g) като бяло кристално твърдо вещество.

Характеристични данни, получени за продукта от Пример 1

Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия на продукта в минерално масло се получава като се използва Nicolet 710 FT-IR спектрофотометър при 2 cm'¹ разделителна способност (фигура 1). Данните се записват в интервали от 1 cm~l intervals. Получават се ивици при: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 ст-1.

Инфрачервеният спектър на твърдо вещество се снема като се използва апарат Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR спектрометър снабден с универсално ATR приспособление. Получават се ивици при: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, * · • · • · · · · ·

1352, 1314, 1287, 1 2707’1233, 1208,“1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668cm-l.

Рамановият спектр на продукта (фигура 2) е записан с пробата в NMR епруветка като се използва Nicolet 960 Е. S. Р. FT-Raman спектрометър, при 4 cm-ί разделителна способност с възбуждане от Nd: V04 лазер (1064 шп) с мощност на изхода 400raW. Получават се ивици при: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108ст-1.

Рентгенова прахова дифрактограма на продукта (фигура 3) се снема, като се използват следните условия: Анод: Си, Генераторно напрежение: 40 kV, Генераторен ток. 40 mA, Начален ъгъл: 2.0 °20, Краен ъгъл: 35.0 °20, Големина на стъпката: 0.02 °2Θ, време на стъпка:

2.5 секунди. Характерните XRPD ъгли и относителните интензитети са регистрирани в таблица 1.

Таблица 1

ъгъл	отн. интензитет
2-тета ⁰	%
6.4	15.3
8.3	1. 7
10.4	3.2
12.4	5
12.7	4. 9
13.4	27.8
14.0	18.9
14.4	8. 3
15.2	8.5
16.1	10. 1
16.6	13.2
17.1	23.6

• · • ·

17.8	• · · · · · 100	• · · · · ·
18.4	10
18.6	24.3
19.6	5
20.0	28.8
20.3	12.3
20.9	22.7
21,8	26.2
22.1	41.8
22.9	17.2
23.5	14.3
23.8	34.4
24.0	22.3
24.4	15.4
24.9	39.6
25.6	14.5
25.9	16.8
26.7	24.5
26.9	26.3
27.7	12.2
27.9	10.6
28.8	33.8
29.1	12.7
30.0	11.9
30.6	17.4
31.5	9. 3
32.0	7. 3
32.5	6. 1
33.4	7.4
34.2	8. 7
34.6	10

··. . : ιϊ ··· ··· · · · · ···· ·· ·· ···· · · ··

NMR спектърът в твърда фаза на продукта (фигура 4) се снема на Bruker АМХ360 апарат, като се работи при 90.55 MHz: Твърдото вещество се поставя в 4 mm циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F накрайник и въртене на ротора при около 10 kHz. С MAS спектърът се реализира чрез крос-поляризация от Hartmann-Hahn протони (СР време за контакт 3 ms, период на повтаряне 15 s) и протоните се декуплират по време на излъчването като е използва двупулсна фазово модулирана(ТРРМ) съставна секвенция. Химическите отмествания са отнесени към карбоксилатния сигнал на глицин при 176.4 ppm спрямо TMS и се наблюдават при: 177.9, 176.7, 174.6, 169.9, 156.3, 147.9, 137.5, 132.5, 126.3, 117.1, 116.1, 112.6, 111.1, 109.8, 107.2, 74.2, 72.3, 65.9,

55.7, 49.5,40.2,38.3, 35.1 ppm.

Свойства на DL-тартарата, регистрирани за продукта от Пример 1

Стабилност на твърдата фаза на DL-тартарат

Стабилността на твърдата фаза на лекарствената субстанция се определя чрез съхранение на приблизително 1.0 g материал в стъклено шише при i) 40 °C / 75 % относителна влажност (RH), изложено на открито 1 месец и Ь) при 500 °C, затворено в продължение на 1 месец. Материалът се изследва с HPLC за крайно съдържание и продукти на разграждане в двата случая.

a) 40 °C / 75 % RH: Не се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 97 % от първоначалното).

b) 50 °C : Не се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 99% от първоначалното).

Точка на топене на DL-тартарат

Точката на топене на DL-тартарат се определя съгласно метода, описан в U. S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, Melting range или temperature, Procedure for Class la, като се използва Buchi 545 апарат за определяне точката на топене.

Точка на топене: 191.7 °C

Tonset на DL-тартарат

Tonset на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат Perkin-Elmer DSC7.

Tonset (1θ °C/minute, затворена ладия): 202 °C

Разтворимост на DL-тартарат

Разтворимостта на материала се определа чрез прибавяне на вода в аликвотни части от 1 до 1000 ml към приблизително 100 mg от лекарственото вещество докато прахът се разтвори. Видимата разтворимост се потвърждава от HPLC анализ на наситен разтвор. Разтворимост: 1 mg/ml.

Патентни претенции

Claims

1. Съединение 5-[4-|2-(Х-мети.п-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]- бензил]тиазолидин-2,4-дион, DL-тартаратна сол или нейн солват.

2. Съединение съгласно претенция 1, което осигурява:

(i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1 ;

(й) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2;

(iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура 3; или (iv) С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура

3. Съединение съгласно претенция 1, което осигурява две или повече от:

(i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1; и (й) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с таблица 1 или фигура 3; и (iv) С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура

4. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, в пречистена форма.

5. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, в твърда дозирана форма.

6. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, във форма, податлива на фармацевтична преработка в производствен процес, който изисква или при който се получава топлина, например смилане; например горещо сушене, по-специално сушене в кипящ слой или сушене чрез пулверизиране; например горещо стапяне; например горещо стерилизиране като например в автоклав..

• · • · · · 'Μμυϋ*• · · ·· · ··· • · ···!'« · ·· · · • ·· · ^х · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··

7. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, във форма, получена в производствен процес, изискващ топлина или при който се получава топлина, например в смляно състояние; например в горещо сушена форма, особено в кипящ слой сушена форма или чрез пулверизиране сушена форма; например във форма, получена чрез горещо стапяне; например във форма горещо стерилизирана като например в автоклав.

8. Съединение съгласно коя да е от претенциите 1 до 3, във фармацевтично приемлива форма с добри свойства на течливост.

9. Метод за получаване на DL-тартарата или на негов солват, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Я-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, взаимодейства с източник на DL тартаратен йон и след това, ако е необходимо, се получава солват на получения DL-тартарат; и DLтартаратът или неговият солват се извличат.

10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа 5[4-[2-(И-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион DL-тартарат или негов солват. и фармацевтично приемлив носител.

11. Съединение 5-[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион DL-тартарат или негов солват за използване като активно терапевтично вещество.

12. Използване на 5-[4-[2-(Н-метил-И-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион DL-тартарат или на негов солват, за получаване на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.