BG107655A - Пиперазинови производни с вътрешен мост - Google Patents

Пиперазинови производни с вътрешен мост Download PDF

Info

Publication number
BG107655A
BG107655A BG107655A BG10765503A BG107655A BG 107655 A BG107655 A BG 107655A BG 107655 A BG107655 A BG 107655A BG 10765503 A BG10765503 A BG 10765503A BG 107655 A BG107655 A BG 107655A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
amino
alkylamino
alkylcarbonylamino
alkoxy
Prior art date
Application number
BG107655A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura C. Blumberg
Matthew F. Brown
Ronald P. Glaude
Christopher S. Poss
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107655A publication Critical patent/BG107655A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

ПИПЕРАЗИНОВИ ПРОИЗВОДНИ С ВЪТРЕШЕН МОСТ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до нови пиперазинови производни, до методи за използване и до фармацевтични състави, съдържащи ги.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съединенията от изобретението са мощни и селективни инхибитори на хемокини, свързващи се към рецептора CCR1, установени при възпалителни и имуномодулаторни клетки (за предпочитане левкоцити и лимфоцити). Рецепторът CCR1 също понякога се отнася като CCCKR1 рецептора. Тези съединения също инхибират М1Р-1а ( и сродните хемокини, показали, че л взаимодействат с CCR1 (например, RANTES, НСС-1, МСР-2 и
МСР-3)) индуциран хемотаксис на ТНР-1 клетки и човешки левкоцити и са потенциално полезни за лечението или профилактиката на автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация) (хронична и акутна), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома. Съединенията в тази серия могат също да ограничат получаването на цитокини при местата на възпаление, включвайки, но не ограничени до TNF и IL-1, като последователност на намаляваща клетъчна инфилтрация, осигурявайки полза за заболявания, свързани с TNF и IL-1, включвайки конгестивен сърдечен удар, белодробна емфизема или задух, свързан с тях, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-3; цитомегаловирус (CMV), аденовирус, херпес вирус (Herpes zoster и Herpes simplex). Те също могат да бъдат от полза при усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производството на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например гъбичен менингит, увреждане на съединителната тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингит, синдром на Kawasaki, инфаркт на миокарда, акутно чернодробно разрушаване, lyme заболяване, септичен шок, рак, травма и малария , т.н.
М1Р-1а и RANTES са разтворими хемотактични пептиди (хемокини), които се произвеждат от възпалителни клетки, поспециално CD8+ лимфоцити, полиморфонуклеарни левкоцити (PMNs) и макрофаги, J, Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Тези хемокини действат чрез възбуждане на мигрирането и
X*3 активирането на ключови възпалителни и имуномодулаторни клетки. Повишени нива на хемокини са установени в синовиалния поток в назалните секреции на пациенти с алергичен ринит след излагане на алерген (Teran, et al., J, Immunol., 1806-1812 (1996), and Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Антитела, които се намесват с взаимодействието на хемокин/рецептор чрез неутрализиране на М1Р-1а или разрушаване на гена, са осигурили директно доказателство за ролята на М1Р-1а и RANTES при заболяване чрез ограничаване възстановяването на моноцити и CD8+ лимфоцити (Smith et al., J. Immunol, 153, 4704 (1994) and Cook et al., Scince, 269, 1583, (1995)). Заедно тези данни демострират, че антагонисти на CCR-1 рецептор ще бъдат възможни при ефективно лечение на отделни имунни заболявания. Съединенията, описани тук, са мощни и селективни антагонисти на CCR1 рецептора.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединение с формулата .(Z) ,(Х)е
R4X (Y)d
или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства, където а е 1, 2, 3, 4 или 5;
с е 0 или 1;
'Чйн'
d е 1,2, 3, 4 или 5;
к е 0, 1, 2, 3 или 4; I е 0, 1,2, 3 или 4 ; m е 0, 1,2, 3, или 4; к, I и m всички не могат да бъдат 0 и ако m и/или к не са 0, тогава I трябва да бъде 0;
W означава СН или N;
X означава С(О), C(S) или СН2;
Y означава СН2
Z означава кислород, NR9 или CR11R12;
всяко R1 е назависимо избран от водород, хидрокси, хидроксисулфонил, хало, (С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(Сг С6)алкил, (СгС6)алкилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (Сг С6)алкилсулфонил, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкилсулфинил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсулфонил(С1С6)алкил, (СрСб^лкокси, (С6-С10)арилокси, хало(С1-С6)алкил, трифлуорометил, формил, формил(С1-С6)алкил, нитро, нитрозо, циано, (С6-С1о)арил(С1-С6)алкокси, хало(С1-С6)алкокси, трифлуорометокси, (С3-С7)циклоалкил, (Сз-С7)циклоалкил(Сг С6)алкил, хидрокси(С3-С7)циклоалкил(СгС6)алкил, (С3С7)циклоалкиламино, (С3-С7)циклоалкиламино(С1-С6)алкил, ((С3С7)циклоалкил)((С1-С6)алкил)амино, ((С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкил)амино(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6С10)арил(С2-С6)алкенил, хидрокси(СгС6)алкил, хидрокси(С6С10)арил(С1-Сб)алкил, хидрокси(С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкил, хидрокси(С2-С6)алкенил, хидрокси(С2-С6)алкинил, (Сг
С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С6-С1о)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, амино, (СгС^алкиламино, ((СуС^алкил^амино, (С6С10)ариламино, (С6-Сю)арил(С1-С6)алкиламино, амино(Сг С6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил, ((Сг
С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил, хидрокси(С1-С6)алкиламино(С15
С6)алкил, (С6-С10)ариламино(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил (Сг
С6)алкиламино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сг
С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, (Сг
С^алкилкарбониламинсЦСгС^алкил, , ((Сг
С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкил, (0^
С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил амино, (СгС^алкоксикарбониламиноЩгС^алкил, (Сг
С6)алкоксикарбонил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкил, карбокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкилкарбонил, (СгС^алкилкарбонилЩрС^алкил, (С6С10)арилкарбонил, (С6-С10)арилкарбонил(С1-С6)алкил, (С6С10)арил(С1-С6)алкилкарбонил, (Сб-С^арил^С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, карбокси(С1-С6)алкил, (Сг С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (СгСб^лкокси^г
С6)алкилкарбонилокси(С1-С6)алкил, аминокарбонил, (Сг С6)алкиламинокарбонил, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонил, (С6С10)ариламинокарбонил, (Се-С^арил^С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(СгС6)алкил, (Сг С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкил, ((Сг
С6)алкил)2аминокарбонил(С1-С6)алкил, (С6Чю*'·
С10)ариламинокарбонил(С1-С6)алкил, (Сг
С6)алкил,аминокарбонил(С1-С6)алкил, амидино, гуанидино, уреидо, (СгС6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, уреидо(Сг уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, ((СгС^алкил^уреидо, уреидо(Сг С6)алкил, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкил, ((Сг
С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероциклоалкил, (С2С9)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкил, и (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкил;
R4 означава (R5Qq)f(C6-C10)apum, (R5Qq)f(C3С10)циклоалкил, (R5Qq)f(C2-C9)xeTepoapnn, (R5Qq)f(C2С9)хетероциклоалкил;
където f е 0, 1,2,3,4 или 5;
Q е (С1-С6)алкил;
q е 0 или 1;
R5 е независимо избран от (С2С9)хетероциклоалкилкарбонил, (С2-С9)хетероарилкарбонил, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (С2С9)хетероариламинокарбонил, (С2-С9)хетероциклоалкил(Сг С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламинокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбонил, уреидо(СгС6)алкиламинокарбонил, (Ст-С^алкилуреидо^С6)алкиламинокарбонил, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1С6)алкиламинокарбонил, хало(С1-С6)алкиламинокарбонил, (Сг С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламинокарбонил, хидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил(Сг
С6)алкиаминокарбонил, карбокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкиламиносулфонил(С1-С6)алкиламинокарбонил, амино(С1-С6)алкилкарбониламино, (СцС^алкиламино^С6)алкилкарбониламино, карбокси(СгС6)алкилкарбониламино, карбокси(С1-С6)алкоксикарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино,
С6)алкилкарбониламино, ацетиламино^(ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1(С1-С6)алкилсулфониламино(С1цианогуанидино(Сг (С1-С6)алкилцианогуанидино(С1((С1-С6)алкил)2цианогуанидино(С1аминокарбонил(Сг аминокарбониламино^С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламинокарбониламино(С1С6)алкилкарбониламино, ((Сг
С6)алкил)2аминокарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2С9)хетероарил(СгС6)алкилкарбониламино, (С2С/хетероциклоалкилАгС/алкилкарбониламино, аминосулфонил(С1-С6)алкилкарбониламино, хидрокси(Сг
С6)алкилуреидо, амино(СгС6)алкилуреидо, (Сг
С6)алкиламино(СгС6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилуреидо, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкилуреидо, (С2-С9)хетероарилуреидо, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкилсулфонилуреидо, аминосулфонил(Сг
С6)алкилуреидо, аминокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, (Сг С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, ((Сг
С6)алкил)2)аминокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, ацетиламино^г С6)алкилуреидо, (ацетилХССрСбАлкил^миноАг
С6)алкилуреидо, карбокси(С1-С6)алкилуреидо, хало(Сг
С6)алкилсулфониламино, амино(С1-С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((Сг
С6)алкил)2)амино(С1-С6)алкилсулфониламино, ацетиламинкХСг
С6)алкилсулфониламино, (ацетилХ(СгС6)алкил)амино(Сг
С6)алкилсулфониламино, уреидо(С1-С6)алкилсулфониламино,
Чи*(С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилсулфониламино, ((Сг
С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкилсулфониламино, (Сг
С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкилсулфониламино, цианогуанидино(С1-С6)алкилсулфониламино, карбокси(Сг
С6)алкилсулфониламино,
С6)алкилсулфониламино,
С6)алкилсулфониламино,
С6)алкилсулфониламино, (СгС6)алкилцианогуанидино(С-| ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино(С1 аминокарбонил(С-| (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1
С6)алкилсулфониламиноаминосулфониламинокарбонил, (Сг
С6)алкиламиносулфониламинокарбонил,
С6)алкил)2аминосулфониламинокарбонил, ((Ci(С6-
Ч*»·
С10)арилсулфонил, (С1-С6)алкиламиносулфониламино, ((Сг
С6)алкил)2аминосулфониламино, аминокарбоншДСг
С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино,(С
С^хетероциклоалкилоксикарбониламино^г
С6)алкилсулфониламино,(С
С9)хетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкилсулфониламино, цианогуанидино, (С1-С6)алкилцаногуанидино,((С
С6)алкил)2цианогуанидино,(С
С9)хетероциклоалкилцианогуанидино,(С
С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкилцианогуанидино,(С
С^хетероарил^-С^алкилцианогуанидино, аминсХСгС^алкил цианогуанидино, (СгС^алкиламино^-Сб^лкил цианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил цианогуанидино, аминокарбонил(СгС6)алкилцианогуанидино, карбокси(С1-С6)алкилцианогуанидино, (Сг
С6)алкиламинокарбонил(С1-Се)алкилцианогуанидино, ((Сг
С6)алкил)2)аминокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, хидрокси (С-|-С6)алкиламино, аминокарбонил (С1-С6)алкиламино, карбокси (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилсулфониламино (Сг С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1С6)алкиламино, аминосулфонил(С!-С6)алкиламино, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, ацетиламино(С1С6)алкиламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкиламино! ((Сг
С6)алкил)2амино (СгС6)алкиламино, (СЦ-СХалкиламино^С^алкиламино^-Сб^лкокс^СгС^алкиламино, (Сг
Сб)алкоксикарбонил(СгС6)алкиламино, циано(Сг
С6)алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(Сг С6)алкиламино, (С2-С9)хетероарилоксикарбониламино(С1С6)алкиламино, цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, (Сг
С6)алкилцианогуанидино(СгС6)алкиламино, ((Сг
С6)алкил)2цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, уреидо(Сг
С6)алкиламино, (СгС6)алкилуреидо (СгСб^лкиламино, ((Сг С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламино, аминокарбонилокс^Сг С6)алкиламино, хидрокси(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сг
С6)алкил)2аминокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, аминосулфонил(СгС6)алкилкарбониламино, хидрокси^т
С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сг
С6)алкил)2амино(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбониламино (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино, амино(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино,(С
Сд)хетероциклоалкилоксикарбониламино,(С
С9)хетероарилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2С9)хетероарилкарбониламино,(С
С9)хетероциклоалкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(Сг С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(Сг
С6)алкилкарбониламино,(С
С9)хетероциклоалкилкарбониламино(С1С6)алкилкарбониламино, циано(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг Св)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, (Сг С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, (С2-С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(С1С6)алкиламинокарбониламино, (С2С^хетероарилоксикарбониламинсХСг С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(СгС6)алкилуреидо, (Сг С^алкилуреидоЩгС^алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1С6)алкилуреидо, цианогуанидино(СгС6)алкилуреидо, (С2С9)хетероарил(цианогуанидино), аминосулфонил, амино(Сг
С6)алкилсулфонил, , (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилсулфонил (Cr
С6)алкиламиносулфонил, ((С1-С6)алкил)2аминосулфонил, (С2С9)хетероциклоалкилсулфонил,
С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкиламиносулфонил,
С9)хетероарилалкиламиносулфонил,
С6)алкиламиносулфонил, амино(С-|(СгСб)алкиламино(С1((СгСб^лкил^аминсХСг (С2хидрокск^Сг (С1-С6)алкокси(С1С6)алкиламиносулфонил, уреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил
С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(С-|С6)алкиламиносулфонил, ((Сг (Сг (Cr (С2(С2С9)хетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил, аминокарбонил(С1-С6)алкиламиносулфонил,
С6)алкоксикарбониламиносулфонил, уреидосулфонил, (Сг
С6)алкилуреидосулфонил ((С1-С6)алкил)2уреидосулфонил водород, хидрокси, хидроксисулфонил, хало, меркапто, (Сг С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил, (С6С10)хетероарилсулфонил, (СгС6)алкокси, хидрокси^С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифлуоро(С1-С6)алкил, формил, /ТО нитро, нитрозо, циано, хало(С1-С6)алкокси, трифлуоро(Сг
С6)алкокси, амино(СгС6)алкокси, (С3С10)циклоалкилхидрокси(С3-С10)циклоалкил, (С3С10)циклоалкиламино(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6С10)арил, (С6-С1о)арил(С2-С6)алкенил, хидрокси(С6-С10)арил, ((СгС6)алкил)амино) (С6-С10)арил, хидрокси(С1-С6)алкилтио, хидрокси(С2-С9)алкенил, хидрокси(С2-С9)алкинил, (Сг С6)алкокси(С6-Сю)арил, (Сб-С^арил^-С^алкокси, амино, (Сг С6)алкиламино, ((СгС6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С6С10)арил(С1-С6)алкиламино, амино(СгС6)алкиламино, (С2С9)хетероциклоалкиламино, (С2-С9)хетероариламино, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(Сг С6)алкиламино, (С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (Сг С6)алкилкарбониламино, (СгС6)алкоксикарбониламино, (С2С6)алкилкарбониламино, (С3-С10)циклоалкилкарбониламино, (С6С10)арилкарбониламино,(С
С9)хетероциклоалкилкарбониламино,(С
С9)хетероарилоксикарбониламино,(С
С9)хетероциклоалкоксикарбониламино, хало(Сг
Чат
С6)алкилкарбониламино, (СгС^алкокс^С/С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкилкарбониламино, ((СрСЦалкилкарбонилМСг
С6)алкиламино, ((С1-С6)алкоксикарбонил((С1-С6)алкил)амино) (С1-С6)алкилсулфонилачино, ((С1-С6)алкилкарбонил((С1С6)алкил)амино, (С3-С10)циклоалкил(С-|-С6)алкил)амино, ((Сг С6)алкилсулфонил)( (СгС6)алкил)амино, (С2С9)хетероарилсулфониламино, (С6-С10)арилсулфониламино, ((С6-С10)арилсулфонил)( (СгС6)алкил)амино, карбокси, (Сг С6)алкоксикарбонил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбонил, (Сг С6)алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкилкарбонил, амино(Сг С6)алкилкарбонил, (СгС6)алкиламино(СгС6)алкилкарбонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбонил, (С6С10)арилкарбонил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбонил, (С6С10)арил(С1-С6)алкилкарбонил, , хидрокси(Сг
С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкилкарбонилокси, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонилоксиаминокарбонил, хидроксиаминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ((Сг С6)алкил)2аминокарбонил, (С6-С10)ариламинокарбонил, (С6С10)арил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (аминокарбонил(С1С6)алкиламинокарбонил, ((СгС^алкиламинокарбонилХС6)алкиламинокарбонил, (карбокси(С1-С6)алкил)аминокарбонил, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (амино(Сг С6)алкил)аминокарбонил, (хидрокс^Сг
С6)алкиламинокарбониламино, хидроксиамидино, гуанидино, уреидо, (СгС6)алкилуреидо, (С6-Сю)арилуреидо, ((С6С10)арил)2уреидо, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилуреидо, хало(Сг
С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил(((С6-С10)арил)уреидо, ((Сг
С6)алкил)2уреидо, хало(С1-С6)алкилкарбонилуреидо, (халоХС6)алкил)( (С1-С6)алкил)уреидо, С6)алкил)уреидо, глицинамидо аминокарбонилглицинамидо, С6)алкилкарбонилглицинамидо, С6)алкил)глицинамидо, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1(С1-С6)алкилглицинамидо, (СгХалкоксиХаминокарбонил)( (Сг ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкилкарбонил)( (С1-С6)алкил)глицинамидо, ((Сг
С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилкарбонил)глицинамидо, (С2-С10)арилкарбонилглицинамидо, ((С6-С10)арилкарбонил)((С1С6)алкил)глицинамидо, ((С6-С10)арил(С1С6)алкиламинокарбонил)глицинамидо, ((С6-С10)арил(С1С6)алкиламинокарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, (С6С10)ариламинокарбонилглицинамидо, ((С6С10)ариламинокарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, (С2-Сд)хетероарил, амино(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкиламино(С2-С9)хетероарил, ((С1-Сб)алкил)2амино(С2-Сд)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси, (С2-С9)хетероциклоалкил, карбокси(С1-С6)алкокси, (Сг С6)алкилсулфониламинокарбонил(С1-С6)алкокси, (Сг
С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкокси, (С2-Сд)хетероарил(С1С6)алкокси, карбокси(С1-С6)алкиламино(С2-С6)алкокси, амино(С2-С6)алкокси, (аминокарбонил)(хидрокси)амино, (Сг С6)алкиламино(С2-Сб)алкокси, ((С1-С6)алкил)2амино(С2С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбониламино(С2-С6)алкокси, аминокарбониламино(С2-С6)алкокси, (Сг
С6)алкиламинокарбониламино(С2-С6)алкокси, ((Сг
С6)алкил)2аминокарбониламино(С2-С6)алкокси, амино(С2С6)алкоксикарбониламино,
С6)алкоксикарбониламино,
С6)алкоксикарбониламино,
С6)алкокси, барбитурил,
С6)алкиламинокарбонил, (СгС6)алкиламино(С2((С1-С6)алкил)2амино(С2(С2-Сд)хетероариламино(С2(С1-С6)алкилкарбониламино(С1амино(С1-С6)алкилкарбониламино, където(С1-С6)алкил е евентуално заместен с една или две групи, избрани от водород, амино, хидрокси, (СгС6)алкокси, карбокси, допълнително заместен (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил, (С2С9)хетероциклоалкил, и циклоалкил, или двете групи заедно образуват карбоцикъл, и R19 карбониламино, където R19 е нитроген, съдържащ (С2-Сд)хетероциклоалкил, който е евентуално заместен по-нататък с една или две групи, избрани от (СгС6)алкил, (С2-Сб)алкокси и хидрокси;
R9 е избран от групата, състояща се от водород, (Сг С6)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(СгС6)алкил, (Сг С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, (С6С10)арил(С1-С6)алкилкарбонил, (С6-С10)арил(Сг
С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, (Сг
С6)алкиламинокарбонил, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонил и (Сг С6)алкоксикарбонил.и
R11 и R12 поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, (СгС6)алкил, (С6-С10)арил, (Сб-СцОарил^-Сб^лкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, хидрокси(СгС6)алкил, (Сг САалкокс^СгСАалкил, амино, (СгСб^лкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (СгС6)алкилкарбониламино, (С3С8)циклоалкилкарбониламино, (С3-С8)циклоалкил(Сг
С6)алкилкарбониламино, (СгС6)алкоксикарбониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С6-С10)арилкарбониламино, (Сг Сб)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, (С6
С6)алкил, (С1-С6)алкиламинокарбониламино(С1-С6)алкил, ((Сг
Сб^лкил^аминокарбониламиноССгСб^лкил хало(Сг
С^алкиламинокарбониламино^-гС^алкил, амино(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил ((СгСб^лкилЕамино^С6)алкил, карбоксиА-Се^лкил, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкил, аминокарбонил(СгСб)алкил
Сб)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкил.
(Сг
Предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R1 е водород, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СгС^алкил, хидрокси или (Сг С6)алкилкарбонилокси.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; и Z е кислород.
Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; и Z е NR9, където R9 е водород или (СгС6)алкил.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е СН2; d е 1; и Z е кислород.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е СН2; d е 1; и Ze NR9, където R9 е водород или (СрС^алкил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; и Z е CR11R12.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които с е 1; X е СН2; del и Z е CR11R12.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R4 е (R5)f(C6-C10)apnn или (R5)f(C2-C9)xeTepoapnn, където f е 1 или 2.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород, I и m са нула, k е 2 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород, I и m са нула, k е 2 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород, I и m са нула, k е 3 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород, I и m са нула, k е 3 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е (СгС6) алкил, I и m са нула, k е 2 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (СГС6) алкил и I и m са нула, k е 2 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (СГС6) алкил, I и m са нула, k е 3 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (СГС6) алкил и I и m са нула, k е 3 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород и k и I са нула, m е 2 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород и k и I са нула, m е 2 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород и k и I са нула, m е Зи WeCH.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород и k и I са нула, m е 3 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (С1-С6)алкил, k и I са нула, те 2 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (СгС^алкил, k и I са нула, те 2 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (СгС^алкил, k и I са нула, те 3 и W е СН.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които с е 1; X е С(О); d е 1; Z е NR9, където R9 е водород или (С1-С6)алкил, k и I са нула, те 3 и W е азот.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е фенил, q е 0 или 1, Q е (СгС6)алкил и наймалко един R5 е избран от следния списък на функционални групи: (С2-С9)хетероариламинокарбонил, (С2С9)хетероарилкарбониламино, (Сг
С6)алкилсулфониламинокарбонил, аминосулфониламинокарбонил, карбокси(Сг
С6)алкилцианогуанидино, карбокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилсулфонил, (С2-С9)хетероарил(С
С9)хетероарилокси, (С2-С9)хетероарилкарбонил,(С
С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(Сг
С6)алкиламинокарбониламино,(С
С9)хетероариламинокарбониламино, карбокси(Сг
С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(СгС6)алкиламино, , карбокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, карбокси(С!С6)алкилсулфониламино, (С2-С9)хетероариламиносулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(СгС6)алкиламино, карбокси(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(СгС6)алкокси, карбокси(СгС6)алкоксикарбониламино, хидроксиаминокарбонил, (Сг
С6)алкилсулфониламинокарбонил(С1-Се)алкокси, (С218
Сд^етероарил^-С^алкокси, карбокси(СгС6)алкиламино(С2С6)алкокси, (С2-Сд)хетероариламино(С2-С6)алкокси.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е фенил, q е 0 или 1, Q е (С1-С6)алкил и наймалко един R5 е избран от следния списък на функционални групи: амино(С1-С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбонил, амино(С1-С6)алкилкарбониламино, (СцС^алкиламино^С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилкарбониламино, амино(С1-С6)алкилуреидо, (Сг
С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилуреидо, амино(С1-С6)алкилсулфониламино, (Сг
С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((С1-С6)алкил)2(С1С6)алкилсулфониламино, амино(С1-С6)алкилсулфонил, (Сг С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилсулфонил, амино(СгС6)алкилцианогуанидино, (Сг С6)алкиламино(С1-С6)алкилцианогуанидино, ((Сг
С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилцианогуанидино, амино(Сг
С6)алкиламиносулфонил, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкиламиносулфонил, ((С1-С6)алкил)2)амино(С1С6)алкиламиносулфонил, ((С1-С6)алкиламино)(С6-С10)арил(С1С6)алкил, амино, амино^-С^алкокси, амино(Сг С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (Сб-С^арил^С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкиламино, (С2Сд)хетероциклоалкиламино, (С2-Сд)хетероариламино, (С3С10)циклоалкил(С1-С6)алкиламино, (амино(Сг
С6)алкил)аминокарбонил, глицинамидо, (Сг
С6)алкилглицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, ((СгС6)алкил)2 амино(С1-С6)алкилкарбониламино.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е фенил, Q е (СгС6)алкил, q е 0 или 1 и наймалко един R5 е халоген, (СгС6)алкокси, (СгС6)алкил, хало(Сг С6)алкил.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е фенил, q е 0 или 1, Q е (СгС6)алкил и наймалко един R5 е избран от следния списък на функционални групи: аминокарбонил(СгС6)алкилуреидо, (Сг
С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил, аминокарбонил, уреидо(Сг
Ши**
С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
С6)алкилкарбониламино, уреидо(СгС6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(СгС6)алкилкарбониламино, уреидо, хало(Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1С6)алкиламинокарбонил.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е пиридил, q е 0 или 1, Q е (СгС6)алкил и наймалко един R5 е избран от следния списък на функционални групи: (С2-Сд)хетероариламинокарбонил, (С2Сд)хетероарилкарбониламино, (Сг
С6)алкилсулфониламинокарбонил, аминосулфониламинокарбонил, карбокси(Сг
С6)алкилцианогуанидино, карбокси, (С2-Сд)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилсулфонил, (С2-С9)хетероарил,(С
С9)хетероарилокси, (С2-Сд)хетероарилкарбонил,(С
Сд)хетероарилкарбокси(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(Сг
С6)алкиламинокарбониламино,(С
С9)хетероариламинокарбониламино карбокси(Сг
С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, карбокси(С1-С6)алкиламинокарбонил кабокси(Сг
С6)алкилсулфониламино, (С2-С9)хетероариламиносулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(С1-С6)алкиламино, карбокси(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(СгС6)алкокси карбокси(С1-С6)алкоксикарбониламино,
С9)хетероарил(С1-С6)алкокси, карбокси(СгС6)алкиламино(С2С6)алкокси, (С2-С9)хетероариламино(С2-С6)алкокси.
Други предпочинати съединения с формула I включват тези, в които R4 е пиридил, q е 0 или 1, Q е (С1-С6)алкил и наймалко един R5 е избран от следния списък на функционални групи: амино(С1-С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбонил, амино(СгС6)алкилкарбониламино, (СгС^алкиламино^С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкиламинокарбонил, амино(СгС6)алкилуреидо, (Сг
С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((СгС^алкилЦамино^С6)алкилуреидо, амино(СгС6)алкилсулфониламино, (Сг
С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((СгС6)алкил)2(Сг С6)алкилсулфониламино, амино(С1-С6)алкилсулфонил, (Сг Св)алкиламино(СгС6)алкилсулфонил, ((СгСб^лкил^амино^С6)алкилсулфонил, амино(СгС6)алкилцианогуанидино, (Сг
С6)алкиламиносулфонил, ((СгС6)алкиламино) (С6-С10)арил(С1С6)алкил, амино, амино(СгС6)алкокси, , амино(Сг
С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арил(С1С6)алкиламино, амино(С-|-С6)алкиламино, (С2С9)хетероциклоалкиламино, (С2-С9)хетероариламино, (С3^о^иклоалкилССгСб^лкил^мино, (амино^г
С6)алкил)аминокарбонил, глицинамидо, (Сг
С6)алкилглицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, ((С1-С6)алкил)2, амино(С1-С6)алкилкарбониламино.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е пиридил, Q е (С1-С6)алкил, q е 0 или 1 и наймалко един R5 е халоген, (СгС^алкокси, (С1-С6)алкил, хало(Сг С6)алкил.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, в които R4 е пиридил, Q е (С1-С6)алкил, q е 0 или 1, и наймалко един R5 е избран от: аминокарбонил^-С^алкилуреидо, (СгС6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламино, (Сг
С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил, аминокарбонил, уреидо(Сг
С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
С6)алкилкарбониламино, уреидо(СгС6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, уреидо, хало(Сг С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1С6)алкиламинокарбонил.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединения с формула I. Киселините, които се използват, за да се получат фармацевтично приемливите, присъединителни с киселина соли на гореспоменатите алкални съединения от изобретението, са тези които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни, кисело цитратни, тартаратни, битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни, етансулфонатни, бензенсулфонатни, р-толуенсулфонатни и памоатни [т.е., 1-Гметилен-бис-(2-хидрокси-нафтоат)] соли.
Изобретението също се отнася до присъединителни с основа соли с формула I. Химическите основи, които се използват, за да се получат фармацевтично приемливи алкални соли на тези съединения с формула I, които по природа са киселинни, са тези, които образуват нетоксични алкални соли с такива съединения. Такива нетоксични алкални соли включват, но не се ограничават до тези, получени от такива фармакологични приемливи катиони, такива като алкалометални катиони (например, калий и натрий) и алкалоземни метални катиони (например, калций и магнезий), амониеви и присъединителни с водоразтворим амин соли, такива като М-метилглюкамин-(меглумин) и по-нисшите алканоламониеви и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини. Също се включват фармацевтично приемливи соли на алкални съединения, включващи хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитрани, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни, кисело цитратни, тартаратни, битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни, етансулфонатни, бензенсулфонатни, р-толуенсулфонатни и памоатни [(т.е., 1,1'метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)].
Съединенията от това изобретение могат да съдържат олефино подобни двойни връзки. Когато такива връзки присъстват, съединенията от изобретението съществуват като цис и транс конфигурации и като техни смеси.
Освен ако не е указано друто, алкилните, алкенилните и алкинилните групи, указани тук, също както алкилните части на други групи, указани тук (например, алкокси) могат да бъдат линейни или разклонени и те също могат да бъдат циклични (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или цикпохептил), или да бъдат линейни, или разклонени и да съдържат циклични части. Освен ако не е указано друго, халоген включва флуор, хлор, бром и йод.
(Сз-С10)циклоалкил, когато се използва тук, се отнася до циклоалкилови групи, съдържащи нула до две нива на ненасищане, такива като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, цикпохексенил, 1,3циклохексадиен, циклохептил, циклохептенил, бицикпо[3.2.1]октан, норбоманил и т.н.
(С2-С9)хетероциклоалкил, когато се използва тук, се w отнася до, включвайки, но не ограничен до, пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазилидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил,
1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2тетрахидротиазин-2-ил, 1,3-тетрахидротиазин-3-ил, тетрахидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрахидродиазин-2ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил, т.н., където хетероциклоалкилната група е евентуално заместена от група, включваща, но не ограничена до (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, хало, трифлуорометил, трифлуорометокси или (С1-С6)алкиламино.
(С2-С9)хетероарил, когато се използва тук, се отнася до включвайки, но не ограничен до, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, тиазолил, тетразолил, имидазолил 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 13,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, хинолонил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил; т.н., където хетероарилната група е евентуално заместена от група, включваща, но не ограничена до (СтС6)алкил, (СгСб^лкокси, хало, трифлуорометил, трифлуорометокси, или (Сг С6)алкиламино.
Арил, когато се използва тук, се отнася до фенил или нафтил.
Терминът “уреидо”, така както се използва тук, се отнася до “амино-карбонил-амино” част.
Терминът “ацетил”, така както се използва тук, се отнася до “алкил-карбонил” част, в която алкил е дефиниран както погоре.
Терминът “цианогуанидино”, така както се използва тук, де отнася до функционална група със следната формула:
ИЛИ
NC\
Терминът “(С2-С9)хетероциклоалкил(С=М-СМ)амино”, така както се използва тук се отнася до функционална група със следната формула:
^CN
или
NC\ N II _n-c-het в която Ή ЕТ” се отнася до “(С2-С9)хетероциклоалкил или (С2-С9)хетероарилова група, в която азотът е мястото на присъединяване.
Терминът “барбитурил”, така както се използва тук, се отнася до функционална група със следната формула:
Терминът “меркапто”, така както се използва тук, се отнася до “HS-” част.
Терминът “алкокси” се отнася до радикал с формулата ORa, където Ra е алкилов радикал, както е дефиниран по-горе, например, метокси, етокси.
Терминът “карбокси” се отнася до радикал с формулата -СООН.
Терминът “глицинамидо” се отнася до радикал с формулата -NH-C(O)-CH2-NH2.
Терминът “циано” се отнася до радикал с формулата ч -CN.
Терминът “нитро” се отнася до радикал с формулата -NO2.
Терминът “нитрозо” се отнася до радикал с формулата -NO.
Терминът “амидино” се отнася до радикал с формулата -C(NH)-NH2.
Терминът “сулфонил” се отнася до радикал с формулата -SO2.-.
Терминът “сулфинил” се отнася до радикал с формулата и -S(O).-.
Терминът “тио” се отнася до радикал с формулата -S.-.
Терминът “окси” се отнася до радикал с формулата =0.
Терминът “формил” се отнася до радикал с формулата -СНО..
Терминът “гуанидино” се отнася до радикал с формулата -N(H).-.C(NH)-NH2.
Терминът “аланинамидо” се отнася до радикал с формулата -NH-C(O)-CH(CH3)-NH2.
Съединенията от това изобретение включват всички конформационни изомери (например, цис и транс изомери) и всички оптически изомери на съединения с формулата I (например, енантиомери и диастереомери), също както рацемични, диастереомерни и други смеси на такива изомери. Съединения, съдържащи изотопни замествания на атоми, такова като .деутерийно заместване на водород, също са включени в обхвата на представеното изобретение.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома, съдържащ количество от съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство ефективно при лечение или профилактика на такова заболяване или състояние и фармацевтично приемлив носител.
Съединенията от представеното изобретение могат също да ограничат произвеждането на цитокини при местата на възпаление, включвайки, но не ограничено до TNF и IL-1 като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, осигурявайки полза за заболявания, свързани с TNF и IL-1, включвайки конгестивен сърдечен порок, белодробна емфизема или задух, свързан стова, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-З; цитомега лови рус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс). Те също могат да бъдат от полза за усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, лаймска болест, септичен шок, рак, травма и малария и т.н. Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез инхибиране свързването на хемокин към рецептора CCR1 в млекопитаещо, за предпочитане човек, съдържащ количество от съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние и фармацевтично приемлив носител. Примери на такива разтройства или състояния са тези, изброени в предишния параграф.
Настоящото изобретение също се отнася до метод за лечение или профилактика на разтрйство или състояние, избрани от автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома, състоящ се в прилагане към млекопитаещо при нужда от такова лечение или профилактика, на количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние, включвайки ограничаване производството на цитокини при местата на възпаление, включвайки, но не се ограничава до TNF и IL-1 като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, осигурявайки полза за заболявания свързани с TNF и IL-1 включвайки конгестивен сърдечен порок, белодробна емфизема или задух, свързан с това, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-З; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс). Те също могат да бъдат от полза за усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, лаймсКа болест, септичен шок, рак, травма и малария и др. Настоящото изобретение също се отнася до метод за лечение или профилактика на разтройство или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез антагонизиране на рецептора CCR1 при млекопитаещо, за предпочитане човек, състоящо се от прилагане на млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение или профилактика, на количество от съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, което е ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, избрани от автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома при млекопитаещо, за предпочитане човек, съдържащ ефективно количество от съединение с формула I, антагонизиращо CCR1 рецептор, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичните състави също са включени да ограничат производството на цитокини при местата на възпаление, включвайки, но не ограничени до TNF и IL-1, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, осигурявайки полза за заболявания, свързани с TNF и IL-1, включвайки конгестивен сърдечен порок, белодробна емфизема или задух, свързан с това, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-З; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс). Те също могат да бъдат от полза за усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, lime болест, септичен шок, рак, травма и малария и др. Настоящото изобретени също се отнася до фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез антагонизиране на рецептора CCR1 при млекопитаеко, за предпочитане човек, съдържащ ефективно количество от съединение с формула I, антагонизиращо CCR1 рецептор, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение също се отнася до метод за лечение или профилактика на разтройство или състояние, избрани от автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация) (хронична и акутна), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома. Методът за лечение, съгласно изобретението също включва ограничаване производството на цитокини при възпалителни места, включвайки, но не ограничени до TNF и IL1, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, осигурявайки полза за заболявания свързани с TNF и IL-1, включвайки конгестивен сърдечен порок, белодробна емфизема или задух, свързан с това, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-3; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс). Те също могат да бъдат от полза за усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, lime болест, септичен шок, рак, травма и малария и др, при млекопитаещо, за предпочитане човек, състоящ се в прилагане на млекопитаещо, нуждаещо се от такова лечение или профилактика на ефективно количество от съединение с формула I, антагонизиращо CCR1 рецептор, или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Освен ако не е указано друго, a, с, d, f, k, I, m, W, X, Y, Z, R1 и R4 в реакционните схеми и обсъждането, което следва, са дефинирани както погоре.
R16 се отнася до амино радикал, който може да бъде незаместен, монозаместен, дизаместен, цикличен или ацикличен.
Реакциите в Получаване D и Схеми 1, 2, 3, 4, 5, 6, и 7 са описани в заявена, временна заявка сериен по. 60/193789, подадена на 31 Март, 2000, разкритието, на която е дадено тук реферативно.
ПОЛУЧАВАНЕ А (ПРОДЪЛЖЕНИЕ)
ПОЛУЧАВАНЕ В
VII
VII
ПОЛУЧАВАНЕ D
H3CO-R4-SO2-CI χϊιι
HO-R4-SO2-R16
XV
HO-R4-SO9—Ν 2 Η
xvr
XVII
ПОЛУЧАВАНЕ Е
XXXI
XXXII
VII
ПОЛУЧАВАНЕ F
CH3O-R4-co2CH2CH3 XXXVI
XXXVII
ch3o-r4-ch2-cn
XXXVIII 3 XXXIX
СХЕМА 1
(X)c-(Y)d-(Z)-R4
СХЕМА 2
(X)c-(Y)d-(Z)-R4
СХЕМА 3
VII
I
СХЕМА 4
VII
СХЕМА 5
VII
I
СХЕМА 7
VII
В реакция 1 от Получаване А, съединението с формула II, където k е 1, 2, 3, или 4 се третира с основа, такава като натриев хидрид и електрофилно съединение, такива като евентуално заместен бензилов бромид, в присъствието на апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време от около 1 час до около 12 часа, за предпочитане около 10 часа. Полученият лактам след това се превръща до съответното съединение с формула III чрез взаимодействие с триетилоксониев тетрафлуороборат, в присъствието на апротичен разтворител, такъв като дихлорометан. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 до около 12 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 2 от Получаване А съединението с формула III, където k е 1, 2, 3 или 4, се превръща в съответното съединение с формула IV чрез кондензиране на III с нитрометан в присъствието на основа, като триетиламин, в присъствието на апротичен разтворител, като дихлорометан. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 16 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 3 от Получаване А, къединението с формула IV, където k е 1, 2, 3, или 4, се превръща до съответното съединение с формула V, в която k е 1, 2, 3, или 4 и W е азот, чрез първо третиране на IV с катализатор, такъв като паладий върху въглерод, в присъствието на протичен разтворител, такъв като метанол. Реакционната смес се разклаща под положително налягане от водороден газ в подължение на период от време между около 4 часа и около 16 часа, за предпочитане около 12 часа. Полученият амино естер след това се третира с основа,
Ms*' като натриев метоксид в безводен протичен разтворител, такъв като метанол. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време около 4 часа и около 16 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 4 от Получаване А, съединението с формула V, където k е 1,2,3, или 4 и W е азот, се превръща до съответното съединение с формула VII, където m е 1, 2, 3 или 4, k и I са 0 и W е азот, чрез взаимодействие на V с редуциращо средство, такова като литиево алуминиев хидрид. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 2 часа и около 12 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 5 от Получаване А, съединението с формула V, където k е 1,2, 3 или 4 и W е азот, се превръща до съответното съединение с формула VI, където k е 1, 2, 3 или 4 и W е азот, чрез взаимодействие на V с ацилиращо средство, такова като ди-трет-бутил-дикарбонат, в присъствието на катализатор, такъв като 20% паладиев хидроксид върху въглерод и протичен разтворител, такъв като метанол. Реакцията се разклаща под положително налягане от водород при температура между около околната температура и около 80°С, за предпочитане около 60°С, в продължение на период от време между около 3 часа и около 13 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 6 от Получаване А, съединението с формула VI, където k е 1, 2, 3 4 или 4 и W е азот, първо взаимодейства с алкилиращо средство, такова като евентуално заместен бензинов бромид, в присъствието на основа, такава като натриев хидрид и апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакцията се разбърква в продължение на период от време между около 2 часа и около 12 часа, за предпочитане 10 часа. На получения карбамат след това се сваля защитата чрез третиране с киселина, такава като трифлуорооцетна киселина, в присъствието на апротичен разтворител, такъв като дихлорометан. Реакцията се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час и около 4 часа, за предпочитане 2 часа. Полученият амид след това се превръща в съответното съединение с формула VII, където k е 1, 2, 3 или 4, m и I са 0 и W е азот чрез редуциране с редуциращо средство, като литиево алуминиев хидрид в присъствието на апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 2 часа и около 12 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 1 от Получаване В, съединението с формула VIII, където k е 1, 2, 3 или 4 се превръща до съответното съединение с формула IX чрез взаимодействие с амин, такъв като бензил амин и 3-оксо-пентандионова киселина в присъствието на киселина, като 0.25 М водна солна киселина. Реакцията се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 30 минути до около 2 часа, за предпочитане 1.5 часа и след това се нагрява до 50°С в продължение на период от време около 1 час и около 4 часа, за предпочитане 2 часа.
В реакция 2 от Получаване В съединението с формула IX, където I е 1, 2, 3 или 4, се превръща до съответното съединение с формула VII, в която k е 1, 2, 3 или 4, I и m са 0 и W е СН, чрез първо взаимодействие с фосфониево съединение с формулата
Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 4 часа и около 16 часа, за предпочитане около 10 часа. Полученият олефин след това се редуцира чрез разклащане под положително налягане от водороден газ в присъствието на катализатор, такъв като 20% паладиев хидроксид върху въглерод в присъствието на протичен разтворител, такъв като етанол.
В реакция 1 от Получаване С съединението с формула X, където I е 1, 2, 3 или 4, се превръща до съответното съединение с формула XI чрез първо взаимодействие с натриев азид в присъствието на протичен разтворител, такъв като етанол. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 3 часа и коло 12 часа, за предпочитанеоколо 10 часа. Полученият диазид след това се редуцира в присъствието на платиниев оксид и полярен разтворител, такъв като етанол. Реакцията се разклаща под положително налягане на водород в продължение на период от време между около 3 часа и около 12 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 2 от Получаване С съединението с формула XI, където I е 1, 2, 3 или 4 се превръща до съответното съединение с формула XII чрез първо третиране на съединение XI с основа, такава като натриев метоксид, в присъствието на протичен разтворител, такъв като метанол. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължението на период от време между около 3 часа и около 12 часа, за предпочитане около 10 часа. Полученият пиперазин-дион се превръща до съответното съединение с формула XII чрез третиране с редуциращо средство, такова като литиево алуминиев хидрид в апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 3 часа и около 12 часа, за предпочитане около 10 часа.
В реакция 3 от Получаване С съединението с формула XII, където I е 1, 2, 3 или 4 се превръща в съответното съединение с формула VII, където I е 1, 2, 3 или 4,knmca0nWe азот, чрез взаимодействие с евентуално заместено бензалдехидно съединение с формулата
Н в присъствие на основа, такава като триетиламин и редуциращо средство, като натриев триацетоксиборохидрид, в апротичен разтворител, такъв като 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 12 часа, за предпочитане 10 часа.
В реакция 1 от Получаването D, съединението с формула XIII се превръща до съответното съединение с формула XV чрез взаимодействие на XIII с подходящ амин с формулата, HR16 в присъствието на полярен апротичен разтворител, такъв като метиленов хлорид. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 24 часа, за предпочитане 12 часа.
В реакция 2 от Получаване D, съединението с формула XV се превръща до съответното съодинение с формула XVII чрез взаимодействие на XV с тиофенол в присъствието на основа, такава като натриев хидрид и полярен апротичен разтворител, такъв като диметилформамид. Реакцията се нагрява на обратен
wхладник в продължение на период от време между около 1 час до около 10 часа, за предпочитане около 4 часа.
В реакция 3 от Получаване D, съединението с формула XIII се превръща до съответното съединение с формула XIV чрез взаимодействие на XIII с натриев цианат в присъствието на пиридин и полярен апротичен разтворител, такъв като ацетонитрил. Реакцията се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 2 часа до около 18 часа, за предпочитане около 10 часа. След това се прибавя подходящ амин с формулата HR16 и така образуваната реакционна смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 2 часа до около 24 часа, за предпочитане 8 часа.
В реакция 4 от Получаване D съединението с формула XIV се превръща до съответното съединение с формула XVI в съответствие с метода, описан по-горе в реакция 2 от Приготвяне D.
В реакция 1 на Получаване Е съединение с формула XXXI, където k е 1,2, 3 или 4 се третира с анхидрид, такъв като оцитин анхидрид. Реакционната смес се нагрява до 70°С за период от време между 8 и 15 часа, за предпочитане около 12 часа. Получената реакционна смес след това се концентрира и анхидридът се третира с евентуално заместен бензинов амин в присъствието на апротичен лазтворител, такъв като толуен. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между 1 и 16 часа, за предпочитане около 10 часа и след това се третира с анхидрид, като оцетен анхидрид и се нагрява на обратен хладник в придължение на период от време между 1 и 20 часа, за предпочитане около 16 часа.
В реакция 2 от Получаване Е съединение с формула XXXII, където k е 1, 2, 3 или 4 се превръща до съответното съединение с формула VII, в която k е 1, 2, 3 или 4, I и m са 0 и W е азот чрез първо третиране на XXXII с катализатор, такъв като паладий върху въглерод в присъствието на водороден източник, такъв като циклохексадиен и протичен разтворител, такъв като етанол. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между 1 час и 4 часа, за предпочитане около 1.5 часа. Полученото съединение след това се третира с редуциращо средство, такова като Red-AI в апротичен разтворител, такъв като толуен. Реакцията се нагрява до 60°С в продължение на период от време между 2 часа и 6 часа, за предпочитане около 4 часа.
В реакция 1 от Получаване F съединението с формула XXXVI се превръща до съответното съединение с формулата XXXVII чрез третиране с редуциращо средство, такова като литиево алуминиев хидрид в апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между 1 час и 6 часа, за предпочитане около 2 часа.
В реакция 2 от Получаване F съединението с формула XXXVII се превръща до съответното съединение с формулата XXXVIII първо чрез третиране с активиращо средство, такова като сулфонил хлорид, в присъствието на апротичен разтворител, такъв като хлороформ. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 1 час до около 10 часа, за предпочитане около 3 часа. Полученият алкилов хлорид след това се третира с цианидна суровина, такава като калиев цианид, в присъствието на апротичен разтворител, такъв като ацетонитрил. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 10 часа, за предпочитане около 3 часа.
В реакция 3 от Получаване F съединението с формула XXXVIII се превръща до съответното съединение с формула XXXIX, където j е 1, първо чрез третиране на цианида с основа, такава като калиев хидроксид във вода. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 1 час до около 10 часа, за предпочитане около 6 часа. На получения метилов етер се сваля защитата чрез третиране с киселина, такава като 47% водна бромоводородна киселина. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 10 часа до около 30 часа, за предпочитане около 24 часа. Фенолната киселина със свалена защита накрая се превръща до съответното съединение с формула XXXIX, където j е 1 чрез нагряване на обратен хладник в етанол в присъствието на киселина, такава като сярна киселина в продължение на период от време между около 6 часа до около 16 часа, за предпочитане около 12 часа.
В реакция 4 от Получаване F съединението с формула XXXVI се превръща до съответното съединение с формула XXXIX, където j е 2 или 3 , първо чрез третиране на естера с редуциращо средство, такова като диизобутилалуминиев хидрид в присъствието на апротичен разтворител, като толуен. Полученият алдехид се третира с фосфониев ylide, получен от фосфониева сол с формулата
където g е 1 или 2 в присъствието на апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 4 часа до около 16 часа, за предпочитане около 10 часа. Полученият олефин след това се редуцира чрез разклащане под положително налягане от водород в присъствието на катализатор, такъв като 20% паладиев хидроксид върху водород в присъствието на протичен разтворител, такъв като етанол. На метиловия естер се сваля защитата, съгласно метода, описан за реакция 2 на Схема D.
В реакция 1 на Схема 1_съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула XVIII чрез взаимодействие на VII със съединение с формулата A-(X)c-(Y)dА, където А е хлоро или бромо, в присъствието на основа, такава като триетиламин и полярен апротичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Реакцията се разбърква при температура между около -10°С до около 10°С в продължение на период от време между около 15 минути до около 90 минути, за предпичитане около 30 минути.
В реакция 2 на Схема 1 съединението с формула XVIII се превръща до съответното съединение с формула I чрез взаимодействие на XVIII със съединение с формулата H-(Z)-R4, където d Z е кислород, който е на разположение на пазаря или се получава както се описва в Получаване D и F, в присъствието на калиев карбонат, калиев йодид и апротичен разтворител, такъв като бутанон. Реакцията се нагрява на обратен хладник в продължение на период от време между около 4 часа до около 8 часа, за предпочитане около 6 часа.
В реакция 1 на Схема 2 съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула I чрез взаимодействие на VII със съединение с формулата A-(X)c-(Y)d57 (Z)-R4, където А е хлоро или бромо, в присъствието на основа, такава като триетиламин и полярен апротичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Реакцията се разбърква при температура между около -10°С до около 10°С, в продължение на период от време между около 15 минути до около 90 минути, за предпочитане около 30 минути.
В реакция 1 на Схема 3 съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула XIX, съгласно метода, описан по-горе в реакция 2 на Схема 1.
В реакция 2 на Схема 3 съединението с формула XIX се превръща до съответното съединение с формула XX чрез взаимодействие на XIX с литиев хидроксид монохидрат в присъствието на метанол, тетрахидрофуран и вода. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при околна температура.
В реакция 3 на Схема 3 съединението с формула XX се превръща до съответния амид или ацилсулфонамид с формула I чрез взаимодействие на XX с подходящ амин или сулфонамид в присъствието на 4-диметиламинопиридин, 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимин и полярен апротичен - разтворител, такъв като метилен хлорид. Получената реакционна смес се разбърква цяла нощ при околна температура.
В реакция 1 на Схема 4 съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула XXII, съгласно метода, описан по-горе в реакция 2 на Схема 1.
В реакция 2 на Схема 4 съединението с формула XXII се превръща до съответното съединение с формула XXIII чрез хидрогениране на XXII в присъствието на катализатор, такъв като платина върху въглерод и полярен протичен разтворител, такъв като етанол. Реакцията се провежда под налягане между около 30 psi до около 40 psi, за предпочитане около 35 psi, в продължение на период от време между около 15 минути до около 1 час, за предпочитане 30 минути.
В реакция 3 на Схема 4 ,за образуване на карбамид, съединението с формула XXIII се превръща до съответния карбамид с формула I чрез първо взаимодействие на XXIII с 4нитрофенил хлороформат в присъствието на основа, като пиридин и полярен апротичен разтворител, такъв като метилен хлорид, последвано от взаимодействие на междинното съединение, така образувано с подходящ амин. Така образуваната реакционна смес се оставя да се разбърква цяла нощ при околна температура. Съединението с формула XXIII взаимодейства с подходящ сулфонил хлорид, за да се образуват сулфонамидите с формула I, в присъствието на основа, такава като триетиламин и полярен апротичен разтворител, такъв като метилен хлорид. Реакцията се разбърква цяла нощ при околна температура. За образуване на цианогуанидин, съединението с формула I първо се третира с натриев хидрид в апротичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, последвано от взаимодействие на така образуваното междинно съединение с диметил-И-цианодитио иминокарбонат. Получената реакционна смес се нагрява на обратен хладник цяла нощ. Междинното съединение М-циано-Sметил-изотиокарбамид след това взаимодейства с подходящ амин в присъствието на полярев протичен разтворител, такъв като метанол, за да се образува цианогуанидина с формула I. За образуване на амид, съединението с формула XXIII взаимодейства с киселина, такава като 3-третбутоксикарбониламинопропионова киселина в присъствието на N-метил морфол ин, О-бензотриазол-1 -ил-N, N, N, Nтетраметилуронийхексафлуорофосфатна киселина и полярен апротичен разтворител, такъв като метилен хлорид, за да се образува амида с формула I. За образуване на вторичен амин, съединението с формула XXIII взаимодейства с подходящ алдехид, за да се образува амина с формула I, съгласно метода, описан по-горе в реакция 1 на Получаване В.
В реакция 1 на Схема 5 съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула XXV , където п е 0, 1, 2, 3, или 4, съгласно метода, описан по-горе в реакция 2 на Схема
В реакция 2 на Схема 5 съединението с формула XXV се превръща до съответния амин с формула I чрез взаимодействие на XXV с подходящ амин в присъствието на разтвор на дихлороетан/оцетна киселина в съотношение 10:1. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 30 минути до около 2 часа, за предпочитане 1 час. След това към сместа се прибавя редуциращо средство, такова като натриев цианоборохидрид и реакцията се оставя да се разбърква цяла нощ при околна температура. Ако така полученият амин е вторичен, съединението с формула I може допълнително да реагира, съгласно метода, описан по-горе в реакция 3 на Схема 4_да осигури карбамиди, сулфонамидицианогуанидиви и амиди.
В реакция 1 на Схема 6 киселото съединение с формула XX се превръща до съответното съединение с формула XXIX чрез третиране на XX с тионил хлорид чист или в апротичен разтворител при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 24 часа, за предпочитане 1 час. Така образуваният кисел хлорид се разтваря в полярен апротичен разтворител със съединение с формулата (H3CO)(H3C)NH*HCI, в присъствието на аминова база, такава като триетиламин. Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на период от време между около 1 час до около 48 часа, за предпочитане около 12 часа.
В реакция 2 на Схема 6, амидното съединение с формула XXIX се превръща в съответното съединение с формула I чрез взаимодействие на XXIX с (С2-Сд)хетероарил литий реагент в присъствието на полярен апротичен разтворител при температура между около -100°С до околна температура, за предпочитане -78°С. Получената реакционна смес се разбърква в продължение на период от време между около 1 час до около 24 часа, за предпочитане около 12 часа при температура между около -78°С до около 50°С, за предпочитане около 20°С.
В реакция 1 на Схема 7 съединението с формула VII се превръща до съответното съединение с формула XXXIII, където j е 1, 2 или 3 , съгласно метода, описан по-горе в реакция 2 на Схема 1_.
В реакция 2 на Схема 7 съединението с формула XXXIII където j е 1, 2 или 3, се превръща до съответното съединение с формула XXXIV, където j е 1, 2 или 3, съгласно метода, описан по-горе в реакция 2 на Схема 3.
В реакция 3 на Схема 7 съединението с формула XXXIV където j е 1, 2 или 3, се превръща до съответния амид или ацилсулфонамид с формулата I, където j е 1, 2 или 3 чрез третиране с подходящ амин или сулфоамид, съгласно метода, описан по-горев реакция 3 на Схема 3. Съединението с формула XXXIV, където j е 1, 2 или 3, се превръща до съответното съединение с формула I, съгласно метода, описан по-горе за Схема 6.
Освен ако не е посочено друго, налягането на всяка от горните реакции не е критично. Изобщо, реакциите ще бъдат проведени при налягане от около една до около три атмосфери, за предпочитане при околно налягане (около една атмосфера).
Съединенията с формула I, които по природа са алкални, са в състояние да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на животни, често на практика се желае първоначално да се изолира съединение с формулата I от реакционната смес като фармацевтично приемлива сол и след това просто превръщане на последната обратно към свободното базично съединение чрез третиране с алкален реагент и последващо превръщане на свободната база до е* фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Присъединителните с киселина соли на базичните съединения с еквивалентно количество от избрания минерал или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. При вничателно изпаряване на разтворителя се получава твърда сол.
Киселините, които се използват, за да се получат фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на базични съединения от това изобретение са тези, които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е., съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисело цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни ипамоатни [т.е., 1,1'-метилен-бис(2-хидрокси-3-нафтоат)] соли.
Тези съединения с формулата I, които също по природа са кисели, са в състояние да образуват алкални соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли включват алкално металните или алкалоземно металните соли и по-специално, натриевите и калиевите соли. Тези соли се получават чрез конвенционални методи. Химическите основи, които се използват като реагенти, за да се получат фармацевтично приемливи алкални соли от това изобретение са онези, които образуват нетоксични алкални соли с тук описаните кисели съединения с формула I. Тези нетоксични алкални соли включват тези, получени от такива фармакологично приемливи катиони като натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви и др. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под редуцирано налягане. Алтернативно, те също могат да бъдат получени чрез смесване на по-нисши алканолни разтвори на киселите съединения и желаният алкалометален алкоксид заедно и след изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. Във всеки случай, стехиометрични количества на реагенти се използват за предпочитане, за да се осигури завършеност на реакцията и максимални добиви на продукт.
Съединения с формулата I и техните фармацевтично приемливи соли (отсега нататък също указани, колективно като “активните съединения”) са мощни антагонисти на рецептора CCR1. Активните съединения са полезни при лечението или профилактиката на автоимунни заболявания (такива като ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит), акутни и хронични възпалителни състояния (такива като остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния (такива като астма и атопичен дерматит), възпаление, свързано с инфекция (такова като вирусно възпаление (включващо инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre), хроничен бронхит, отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган (включвайки ксено трансплантация), атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна употреба) и грануломатозни заболявания (включвайки саркоидоза, лепроза и туберкулоза) и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома. Съединенията в тази серия могат също да ограничат производството на цитокини при местата на възпаление, включвайки, но не ограничени до TNF и IL-1, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, осигурявайки полза за заболявания, свързани с TNF и IL-1, включвайки конгестивен сърдечен порок, белодробна емфизем или задух, свързан с това, емфизем; HIV-1, HIV-2, HIV-З; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс). Те също могат да бъдат от полза за усложненията, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини, такива като TNF, например, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, lime болест, септичен шок, рак, травма и малария и др.
Активността на съединенията от изобретението може да бъде оценена, съгласно процедури, познати на специалистите в областта на науката. Примери на познати методи за определяне на CCR1 индуцирана миграция могат да бъдат намерени в Coligan, J. Е., Kruisbeek, А. М., Margulies, D.H., Shevach, Е.Μ., Strober, W., editors: Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Един специфичен пример как да се определи активността на съединение за инхибиране на миграция се описва подробно по-долу.
Хемотаксично изпитване
Способността на съединенията да инхибират хемотаксисите до различни хемокини, може да бъде оценена, използвайки стандартни Boyden камери с 48 или 96 ямки с поликарбонатен филтър 5 микрона. Всички реагенти и клетки могат да бъдат приготвени в стандартна RPMI (BioWhittikker Inc.,) среда на тъканна култура, снабдена с 1 mg/ml говежди серумен албумин. Накратко, М1Р-1а (Reprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) или други изпитвани агонисти, се поставят в по-ниските камери на Boyden камерата. След това се прилага поликарбонатен филтър и горната камера се закрепва. Количеството на избрания агонист се определя, за да се получи максималното количество хемотаксис в тази система (например, 1пМ за MIP-1 а трябва да бъде достатъчно).
ТНР-1 клетки (ATCC TIB-202), основни човешки моноцити или основни лимфоцити, изобирани чрез стандартни технологии, могат да бъдат добавени къв горните камери триктрано заедно с различни концентрации на изпитваното съединение. Разредени съединения могат да бъдат приготвени, използвайки стандартни серологични технологии и се смесват с клетки преди добавяне към камерата.
След подходящ период на инкубиране при 37 градуса (например, 3.5 часа за ТРН-1 клетки, 90 минути за основни моноцити), камерата се отстранява, клетките в горната камера се аспирират, горната част на филтъра се избърсва и броят на мигриращи клетки може да бъде определен, съгласно следващия метод.
За ТРН-1 клетки, камерата (96 ямки, разновидност, произведена от Neuroprobe) може да бъде центрофугирана, за да се изтласкат клетките от по-долната камера и броят на клетките може да бъде количествено определен спрямо стандартна крива чрез промяна на цвета на багрилото флуоресциращ диацетат.
За основни човешки моноцити или левкоцити филтърът може да бъде боядисан с Dif Quik® багрило (American Scientific Products) и броят на мигриращи клетки може да бъде определен микроскопски..
Броят на мигриращите клетки в присъствието на съединението се разделя на броя на мигриращите клетки в контролните ямки (без съединение). Частното е инхибирането в % за съединението, което може да бъде начертано, използвайки стандартни графични методи спрямо концентрацията на използваното съединение. След това се определя точката на 50% инхибиране, използвайки линеен съотвестващ анализ за всички изпитвани концентрации. Съответстващата линия за всички данни трябва да има коефициент на корелация (R квадратен) > 90%, за да бъде счетено изпитването за валидно.
Всичките съединения от изобретението, илюстрирани в следващите примери, имат 1С50 по-малко от 10μΜ, в изпитването на хемотаксис.
Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани по конвенционален начин, използвайки един или повече фармацевтично приемливи носители. Така, активните съединения от изобретението могат да бъдат формулирани за орално, бокално, интраназално, парентерално (например, интравенозно, интрамускулно или подкожно) или ректално прилагане, или във форма позходяща за прилагане чрез инхалация или инсуфлация. Активните съединения от изобретението могат също да бъдат формулирани за продължително доставяне.
За орално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат във формата на, например, таблетки или капсули, приготвени по конвенционален начин с фармацевтично приемливи ексципиенти, такива като свързващи средства (например, царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (например, лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи следства (например, магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); дезинтегриращи средства (например, картофено нишесте или натриев нишестен гликолат); омокрящи средства (например, натриев лаурил стеарат). Таблетките могат да бъдат покрити чрез методи добре известни в науката. Течни състави за орално прилагане могат да бъдат във формата на, например, разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да присъстват като сух продукт за съставяне с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни състави могат да бъдат приготвени с конвенционални средства с фармацевтично приемливи добавки, такива като суспендиращи средства (например, сорбитолов сироп, метил целулоза или хидрогенирани ядливи мазнини); емулгиращи средства (например, лецитин или акация); безводни носители (например, бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол); и консервиращи средства (например, метил или пропил рхидроксибензоати или сорбинова киселина).
r
Чат
За бокално прилагане съставът може да бъде във формата на таблетки или хапчета, формулирани по конвенционален начин.
Активните съединения от изобретението могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране включително използвайки конвенционални методи на катетеризация или вливане. Състави за инжектиране могат да бъдат в единица дозирана форма, например ампули или контейнери с много дози с добавени консерванти. Съставите могат да бъдат в такива форми като суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни носители и могат да съдържат формулиращи средства, такива като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно, активният ингредиент може да бъде в прахова форма за повторно съставяне с подходящ носител, например стерилна вода без пироген, преди употреба.
Активните съединения от изобретението могат също да бъдат формулирани в състави за ректално прилагане, такива като супозитории или задържащи клизми, например съдържащи конвенционални супозиторни бази, такива като кокосово масло или други глицериди.
За интраназално прилагане или прилагане чрез инхалация, активните съединения от изобретението обикновено се доставят във формата на разтвор или суспензия от контейнер със спрей помпа, която се стиска или помпа от пациента, или като аерозолен спрей от контейнер под налягане или небулизатор, с използването на подходящ пропелент, например, дихлородифлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, единицата доза може да бъде определена чрез осигуряване на клапан да доставя дозирано количество.
Контейнерът под налягане или небулизатора могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение. Капсули или патрони (изработени, например от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат формулирани, съдържащи прахова смес на съединение от изобретението и подходяща прахова база, такава като лактоза или нишесте.
Предложена доза на активните съединения от изобретението за орално, парентерално или бокално прилагане на човек средна възраст за лечението на състоянията, указани по-горе (например, ревматоиден артрит) е 0.1 до 1000 mg от активния ингредиент за единица доза, която може да бъде приложена, например 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолни формулировки за лечение на състоянията, указани по-горе (например, ревматоиден артрит) при човек на средна възраст за предпочитане са нагласени така, че всяка дозирана доза или “пуф” аерозол съдържа 20 pg до 1000 pg от съединение на изобретението. Цялата дневна доза с аерозол ще бъде в границата 0.1 mg зо 1000 mg. Прилагането може да бъде няколко пъти дневно, например 2, 3, 4 или 8 пъти, давайки например, 1,2 или 3 дози всеки път.
Активните средства могат да бъдат формулирани за продължително доставяне, съгласно методи, добре известни на тези с умения в областта на науката. Примери на такива формулировки могат да бъдат намерени в US Patents 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 и 3,492,397.
Съединенията от изобретението също могат да бъдат използвани в комбинирана терапия с имунодепресанти, включвайки но не ограничени до рапамицин, циклоспорин A, FK506, Cellsept®, азатиоприн и IL-2R инхибиторни антитела или с класически антивъзпалителни средства (например, инхибитори на циклооксигеназа/липоксигеназа), такива като, но не ограничени до тенидар, аспирин, ацетаминофен, напроксен и пироксикам или с цитокин инхибиторни средства, включващи, но не ограничени до ENBREL.
Следващите Примери илюстрират, но не се ограничават до получаването на съединенията от настоящото изобретение
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
-|3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-2(2-нитро-4-трифлуорометил-фенокси)-етанон етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-5-оксо-пиролидин-2карбоксилна киселина
Към разтвор 0°С на етилов естер на 5-оксо-пиролидин-2карбоксилова киселина (15 д, 95.0 mmol) и 4флуоробензилбромид (19.7 д, 104.0 mmol)) в тетрахидрофуран (800 ml) се прибавя натриев хидрид (60% дисперсия, 5.7 д, 142.0 mmol) на четири порции. Реакционната смес се държи при 0°С в продължение на тридесет минути и след това се затопля до околна температура в продължение на 3 часа. Получената смес се разрежда с диетилов етер и се екстрахира с наситен воден амониев хлорид. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (18.11 д, 72%).
Етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-5-нитрометиленпиролидин-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на триетилоксониев тетрафлуороборат (5.52 д, 29.0 mmol) и молекулни seives (3 angstroms, 35 д) в сух дихлорометан (30 ml) се прибавя етилов естер на 1-(4-флуоробензил)-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина на капки в продължение над петнадесет минути. Реакционната смес се разбърква при околна температура цяла нощ, след това се филтрува през стъклен фрит и се промива с дихлорометан. Събраната утайка се суши под вакуум цяла нощ в присъствието на фосфорен пентоксид, за да се получи иминиев тетрафлуороборат (9.10 д, 95%).
Към разтвор на иминиев тетрафлуороборат (9.10 д, 25.1 mmol) в сух дихлорометан (35 ml) се прибавя триетиламин (3.8 ml, 27.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на десет минути и след това се прибавя нитрометан (6.8 ml, 125.0 mmol). Получената смес се разбърква при околна температура цяла нощ, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с хлороформ, промива се с 10% водна солна киселина, вода и солна луга. Органичните пластове се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (4.19 д, 54%) в допълнение да се възстанови етилов естер на 1-(4-флуоробензил)-5-оксо-пиролидин-2-карбоксилна киселина (7.92 д, 32%).
Етилов естер на 5-аминометил-1-(4-флуоро-бензил)пиролидин-2-карбоксилна киселина
Къв разтвор на етилов естер на 1-(4-флуоро-бензил)-5нитрометилен-пиролидин-2-карбоксилна киселина (5.24 д, 17.0 mmol) в метанол (50 ml) в бутилка стандартна се прибавя паладий върху въглен (10%, 2.5 д). Получената суспензия се подлага на водороден газ (40 psi) цяла нощ, филтрува се през тампон от целит, филтърният кек се промива с метанол. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи смес от заглавното съединение и 8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицекло[3.2.1]октан-2-он (3.56 д).
8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.11октан-2-он
Към разтвор на смес от етилов естер на 5-аминометил-1(4-флуоро-бензил)-пиролидин-2-карбоксипна киселина (2.19 д, 7.82 mmol) в сух метанол (40 ml) се прибавя натриев метоксид (0.84 д, 15.6 mmol). Получената смес се разбърква при околна температура цяла нощ, разрежда се с етил ацетат и се промива с наситен воден натриев хидроген карбонат. Събраните органични слоеве де изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се под вакуум, за да се получи заглавното съединение (1.34 д, 73%).
Трет-бутилов______естер______на______2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
Към разтвор на 8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицекло[3.2.1]октан-2-он (1.50 д, 6.40 mmol) и ди-третбутилд и карбонат (1.67 д, 7.6 mmol) в етанол (50 ml) в бутилка стандартна се прибавя паладиев хидроксид върху въглерод (20%, 1.0 д). Получената суспензия се подлага на водороден газ (40 psi) при 60°С цяла нощ, филтрувасе през тампон от целит, филтърният кек се промива с етил ацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (1.22 д, 84%).
Трет-бутилов естер на 3-(4-флуоро-бензил)-2-оксо-3,8диаза-бицикло[3.2.11октан-8-карбоксилна киселина
Към разтвор 0°С на трет-бутилов естер на 2-оксо-3,8диаза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина (0.35 д, 1.54 mmol) в тетрахидрофуран (8л0 ml) се прибавя 4флуоробензилбромид (0.21 ml, 1.70 mmol), последвано от натриев хидрид (60% дисперсия, 0.092 д, 2.3 mmol). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и след това се затопля до околна температура цяла нощ. Реакционната смес се разрежда с диетил етер и се промива с наситен воден амониев хлорид. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение, което се приема непречистено.
3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло(3.2.11октан-2-он
Към разтвор на трет-бутилов естер на 3-(4-флуоробензил)-2-оксо-3,8-диаза-бицикпо[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина в дихлорометан (15.0 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (3.0 ml). Получената смес се разбърква при околна температура в продължение на три часа, след това се алкализира с 1N воден натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.297 д, 82% над 2 етапа).
3-(4-флуоро-бензил )-3,8-диаза-бицикло[3.2.11октан
Към разтвор 0°С на 3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикпо[3.2.1]октан-2-он (0.284 д, 1.21 mmol) в тетрахидрофуран (6.0 ml) се прибавя литиево алуминиев хидрид (1.0 М в тетрахидрофуран, 6.1 ml, 6.1 mmol) на капки. Реакционната смес се затопля бавно до околна температура, след което се нагрява на обратен хладник цяла нощ. Получената смес се охлажда до 0°С и бавно се охлажда чрез заливане с вода и 1N воден натриев хидроксид, след което се филтира през тампон от целит, филтърният кек се промива с етил ацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.25 д, 94%).
2-хлоро-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГЗ.2.1 )окт-8-ил!-етанон
Към разтвор на [3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикпо[3.2.1]октан (0.71 д, 3.22 mmol) в сух дихлорометан (30 ml) при 0°С се прибавя триетиламин (0.45 ml, 3.22 mmol) последвано от хлороацетил хлорид (0.27 ml, 3.54 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на два часа и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.66 д, 69%).
-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.11окт-8-ил]2-(2-нитро-4-трифлуорометил-фенокси)-етанон
Към разтвор на 2-хлоро-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.11 g,0.37 mmol) в бутанон (4 ml) се прибавя 2-нитро-4-трифлуорометил-фенол (0.300 д, 0.41 mmol), калиев карбонат (0.15 д, 1.09 mmol) и калиев йодид (0.18 д, 1.09 mmol). Получената смес се разбърква на обратен + хладник в продължение на 7 часа. След това реакцията се охлажда, разрежда се с етил ацетат и се промива със солна луга. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.10 д, 58%).
Заглавните съединения за Примери 2-6 се получават чрез методи, които са аналогични на този, описан в Пример 1.
Пример R3 R2
2 4-CI CO2NH2
3 3-CI CO2Et
4 4-CI COCH2
5 4-CI SO2NH2
6 4-CF3 no2
7 4-CI CH2CO2CH2CH2
Пример 8
SO/IH,
5-хлоро-2-{2-[8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил]-2-оксо-етокси}-бензенсулфонамид
8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]октан
Към разтвор 0°С на 8-(4-флуоро~бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2-он (1.34 д, 5.72 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя литиево алуминиев хидрид (1.0 М в тетрахидрофуран, 11.4 ml, 11.4 mmol) на капки. Реакционната смес бавно се затопля до околна температура, бавно се залива с вода и след това се филтрува през тампон от целит. Филтърният кек се промива с етил ацетат и събраните ортанични слоеве се промиват с воден натриев хидроген карбонат, изсущават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.781 д, 62%).
Заглавните съединение за Примери 9-12 се получават чрез методи, които са аналогични на този, описан в Пример 8.
Пример R3 R2
9 4-CI SO2NH2
10 4-CI conh2
11 4-CI conh2
12 4-CI no2
Пример 13
2-(5-хлоро-хинолин-8-илокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8- . диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон
Заглавното съединение за Пример 13 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 1.
Пример 14
-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]2-(6-метил-2-нитро-пиридин-3-илокси)-етанон
Заглавното съединение за Пример 14 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 1.
Пример 15
N^ZCI
2-(5-хлоро-3-нитро-пиридин-2-илокси)-1-[3-(4-флуоробензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.11окт-8-ил]-етанон етилов естер на оцетна киселина на 2-[3-(4-флуоробензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо
Към разтвор на 3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (0.46 д, 2.1 mmol) в сух дихлорометан (10 ml) при 0°С се прибавя триетиламин (0.32 ml, 2.3 mmol), последвано от метилов естер на оцетна киселина на хлорокарбонил (0.245 ml, 2.3 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 1 час, след това се разрежда с дихлорометан и се промива с наситен воден натриев хидроген карбонат. Водният слой се екстрахира три пъти с дихлорометан. Събраните органични слоеме се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.67 д, 100%).
1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил12-хидрокси-етанон
Към разтвор на етилов естер на оцетна киселина на 2-[3(4-флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо (0.67 д, 2.1 mmol) в тетрахидрофурат (8 ml), метанор (1 ml), и вода (1 ml) се прибавя литиев хидроксид монохидрат (0.18 д, 4.2 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура цяла нощ и след това се разлежда с етил ацетат и се промива с наситен воден натроев хидроген карбонат. Водният слой се екстрахира три пъти с етил ацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.48 р 82%).
2-(5-хлоро-3-нитро-пиридин-2-оксо)-1-[3-(4-флуоробензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.11окт-8-ил1-етанон
Към разтвор 0°С на 1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-хидрокси-етанон (0.456 д, 1.64 mmol) в толуен (8.0 ml) се прибавя натриев хидрид (0.072 д, 1.80 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Към получената реакционна смес се прибавя 2,5дихлоро-3-нитро-пиридин (0.35 д, 1.80 mmol). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, след което се охлажда до околна температура, промива се с наситен воден натриев хидроген карбонат и солна луга. Водните слоеве после се ексрахират три пъти с етил ацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.76 д, 64%).
Заглавните съединения за Примери 16-17 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 15.
Пример R2
16 conh2
17 СО2СН3
Пример 18
4-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил1-2-оксо-етокси)-бензамид
Амонячен газ се барботира през разтвор на метилов естер на 4-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил )-8-аза-бицикло[3.2.1 ]бензоена киселина (0.030 g, 0.067 mmol) в сух метанол (2л0 ml). Реакционната смес след това се покрива и се разбърква при околна температура в продължение на два дена и после се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.031 mg, 100%).
Пример 19
М-(2-амино-етил)-4-хлоро-2-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8диаза-бициклоГЗ.2.1 ]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-бензамид
Разтвор на метилов естер на 4-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоробензил )-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}бензоена киселина (0.160 д, 0.36 mmol) в етан-1,2-диамин (12.0 ml) се нагрява до 45°С през цялата нощ. Реакционната смес после се охлажда до околна температура и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.13 д, 76%).
Пример 20
F'
4-хлоро-2-[2-[3-(4-флу оро-бензил )-3,8-диазабицикло[3.2.1]-2-оксо-етокси-бензоена киселина
Към разтвор на метилов естер на 4-хлоро-2-{2-[3-(4флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}бензоена киселина (0.080 д, 0.18 mmol) в смес на тетрахидрофуран (2ml), метанол (0.2 ml) и вода (0.4 ml) се прибавя литиев хидроксид монохидрат (0.020 д, 0.36 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на 2 часа и след това се поставя в силикагелна колона с метиленов хлорид. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.066 д, 78%).
Заглавните съединения за Примери 21-25 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример R3 R2
20 4-CI СО2Н
21 4-СН3 СО2Н
22 4-ОСНз СО2Н
23 4-I СО2Н
24 4-Вг СО2Н
25 4-CI СН2СО2Н
Пример 26
5-хлоро-2-(2-[8-(4-флуоро-бензил-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-3ил]-2-оксо-етокси}бензоена киселина
Заглавното съединение за Пример 26 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример 27
5-хлоро-2-{2-ГЗ-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.11окт-8-ил1-2-оксо-етокси}-никотинова киселина
Заглавното съединение за Пример 27 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример 28
3-{2-[3-(4-флуоро-бензил-3,8-диаза-бициклоГ3.2.1]окт-8-ил]-
2-оксо-етокси)-нафтален-2-карбоксилна киселина
Заглавното съединение за Пример 28 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример 29
4-хлоро-1-{2-[3-(4-флуоро-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо-етокси)-нафтален-2-карбоксилна киселина
Заглавното съединение за Пример 29 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример 30
5-хлоро-2-(2-[3-(4-флуоро-бензил-3,8-диазабицикло[3,2.11окт-8-ил]-2-оксо-етокси)-М-( 1 Н-тетразол-5-ил)бензамид
Към разтвор на 5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил-3,8диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-бензоена киселина (0.090 д, 0.21 mmol) в тетрахидрофуран (2.0 ml) се прибавя карбонил диимидазол (0.037 д, 0.23 mmol). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа и след това се охлажда до околна температура. Към получената реакционна смес се прибавя 1 Н-тетразол-5-иламин (0.0195 д, 0.23 mmol). Получената смес се нагрява до флегма в продължение на 12 часа. След това реакцията се охлажда, разрежда се с дихлорометан и се промива с наситен воден натриев хидроген карбонат. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.10 д, 95%).
Заглавите съединения за Примери 31-32 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 30.
Пример R3 R2
31 4-CI CONHCH2CO2H
32 4-CI conhso2ch3
Пример R3 -
33 4-CI CONHTet
34 4-CI CONHCH2CONH2
NHTet:
Пример 35
М-карбамоилметил-5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил )-3,8диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-никотинамид
Заглавното съединение за Пример 35 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 30.
Пример 36
4-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-М-(2-уреидо-етил)бензамид
Към разтвор на М-(2-амино-етил)-4-хлоро-2-{2-[3-(4флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}87 бензамид (0.065 g, 0.14 mmol) в дихлорометан (1.5 ml) се прибавя пиридин (0.023 ml, 0.28 mmol) и 4-нитрофенил хлороформат (0.028 д, 0.14 mmol). Реакцията се разбърква при околна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира под вакуум. Получениата утайка се разтваря в метанол, третира се с амонячен газ и разтворът се разбърква под атмосфера на амоняк през цялата нощ. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат, промива се с наситен воден натриев хидроген карбонат и 1М воден натриев хидроксид докато органичният слой се обезцвети. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.057 mg, 79%).
Заглавното съединение за Примери 37-39 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 36.
Пример R3 R2
37 3-CI NHCONHCH2CONH2
38 4-CI NHCONH2
39 4-CI NHCONHCH2CH2CO2H
Пример 40
(5-хлоро-2-(2-Г8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГ3.2.1 ]окт-3-ил!-2-оксо-етокси}-фенил)-карбамид
Заглавното съединение за Пример 40 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 36.
Пример 41
2-[3-(5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.11окт-8-ил1-2-оксо-етокси}-пиридин-3-ил)-уреидо]ацетамид
Заглавното съединение за Пример 41 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 36.
Пример 42
2-(2-амино-5-хлоро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8диаза-бицикпо[3.2.1 ]окт-8-ил1-етанон
Към разтвор на 2-(5-хлоро-2-нитро-фенокси)-1-[3-(4флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.059 д, 0.136 mmol) в етанол (15 ml) в бутилка стандартна се прибавя платина върху въглерод (5%, 0.100 д). Получената суспензия се подлага на водороден газ (20 psi) в продължение на 10 минути., филтрува се през тампон от целит, филтърният кек се промива с етил ацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.040 д, 74%).
Заглавните съединение в Примери 43-44 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 42.
г
Пример R3 R2
43 4-CF3 nh2
44 4-CI nh2
Пример 45
2-(2-амино-4-хлоро-фенокси)-1-Г8-(4-флуоро-бензил)-3,8диаза-бицикло[3.2.11окт-3-ил]-етанон
Заглавното съединение за Пример 45 се получева чрез метод, който е аналогичен на този;описан в Пример 42.
Пример 46
2-(3-амино-5-хлоро-пиридин-2-илокси)-1-ГЗ-(4-флуоробензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.11окт-8-ил1-етанон
Заглавното съединение за Пример 46 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 42.
Пример 47
2-(2-амино-6-метил-пиридин-3-илокси)-1-[3-(4-флуоробензил )-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил!-етанон
Заглавното съединение за Пример 47 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 42.
Пример 48
F'
2-амино-М-(5-хлоро-2-(2--[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.11окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-пиридин-3-ил)-ацетамид
Към разтвор на трет-бутоксикарбониламино-оцетна киселина (0.061 д, 0.35 mmol) в тетрахидрофуран (2.0 ml) при 0°С се прибавя N-метил морфолин (0.038 ml, 0.35 mmol) и изобутилхлороформат (0.045 ml, 0.35 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути, затопля се до околна температура в продължение на 2 часа и след това се третира с 2-(3-амино-5-хлоро-пиридин-2-илокси)-1-[3-(4-флуро-бензил)-3,8диаза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.109 д, 0.26 mmol) в тетрахидрофуран (1.0 ml). Получената смес се разбъква през цялата нощ при околна температура и след това се филтрува през тампон от целит, който се промива с тетрахидрофуран. Филтратът се разрежда с етил ацетат и се промива със солна луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава ВОС-защитено заглавно съединение (0.092 д, 63%), което след това се третира с трифлуорооцетна киселина (1.0 ml) в дихлорометан (10 ml). Реакционната смес се разбърква при околна температура през цялата нощ, разрежда се с дихлорометан, промива се с воден натриев хидроксид (1N, 10.0 ml), изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.054 д, 73%).
Пример 49
М-(5-хлоро-2-{2-[8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 Ιοκτ-3-и л]-2-оксо-етокси}-фен ил )-3-хид рокси-3метил-бутирамид
Заглавното съединение за Пример 49 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 48.
Пример 50
М-(4-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГЗ.2.11окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-фенил)-метансулфонамид
Към разтвор 0°С на 2-(2-амино-5-хлоро-фенокси)-1-(3-(4флуоро-бензил)-3,8-диаза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-етанон (0.040 g, 0.10 mmol) в дихлорометан (1.0 ml) се прибавя триетиламин (0.028 ml, 0.20 mmol) и метансулфонил хлорид (0.010 ml, 0.012 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и след това се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.025 mg, 52%).
Заглавните съединения за Примери 51-53 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 50.
Пример R3 R2
51 4-CF3 NHSO2CH3
52 4-CI NHSO2CH3
53 3-CI CONHCH2CH2NHSO2CH3
Пример 54
М-(5-хлоро-2-{2-[8-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГЗ.2.11окт-3-ил]-2-оксо-етокси}-фенил )-метансулфонамид
Заглавното съединение за Пример 54 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 50.
Пример 55
М-(6-хлоро-3-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГЗ.2.1 ]окт-3-ил~|-2-оксо-етокси}-пиридин-2-ил)метансулфонамид
Заглавното съединение за Пример 55 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 50.
Пример 56
М-(6-метил-3-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2,1 ]окт-8-ил1-2-оксо-етокси}-пиридин-2-ил)метансулфонамид
Заглавното съединение за Пример 56 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 50.
Пример 57
2-(4-хлоро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он
Разтвор на 2,5-диметокси-тетрахидрофуран (30 д, 0.23 mmol) във водна солна киселина (0.25 М, 100 ml) се разбърква при 0°С през цялата нощ. Към получената реакционна смес след
Пример 56
М-(6-метил-3-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабициклоГЗ.2.1 ]окт-8-ил]-2-оксо-етокси}-пиридин-2-ил)-метансулфонамид
Заглавното съединение за Пример 56 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 50.
Пример 57
2-(4-хлоро-фенокси)-1-(3-(4-флуоро-бензил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон8-бензил-8-азабициклоГЗ.2.11октан-3-он
Разтвор на 2,5-диметокси-тетрахидрофуран (30 д, 0.23 mmol) във водна солна киселина (0.25 М, 100 ml) се разбърква при 0°С през цялата нощ. Към получената реакционна смес след
2-(4-хлоро-фенокси)-1-(3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.11окт-8-ил]-етанон
Към разтвор на 3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикпо[3.2.1]октан (0.038 д, 0.173 mmol) в дихлорометан (1 ml) при 0°С се прибавя (4-хлоро-фенокси)-ацетил хлорид (0.042 д, 0.208 mmol) и триетиламин (0.072 ml, 0.520 mmol). Реакционната смес бавно се затопля до околна температура и след това се разрежда с дихлорометан и се промива с вода. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силика гелна хроматография дава заглавното съединение (0.042 д, 63%).
Пример 58
ON°,
2-(4-хлоро-2-нитро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон
2-хлоро-1 -[3-(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан1етанон
Към разтвор на 2-хлоро-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан (2.91 д, 13.28 mmol) в сух дихлорометан (30 ml) при 0°С се прибавя триетиламин (2.10 ml, 14.60 mmol) последвано от хлороацетил хлорид (1.10 ml, 14.60 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на 60 минути, разрежда се с дихлорометан и се промива с наситен
100 воден натриев хидроген карбонат. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (3.58 д, 91%).
2-(4-хлоро-2-нитро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.11окт-8-ил1-етанон
Към разтвор на 2-хлоро-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан]-етанон (1.0 д, 3.40 mmol) в бутанон (7 ml) се прибавя 2-нитро-4-трифлуорометил-фенол (0.65 д, 3.74 mmol), калиев карбонат (0.93 д, 6.8 mmol) и калиев йодид (0.56 д, 3.40 mmol). Получената смес се разбърква при 60°С в продължение на 24 часа. След това реакционната смес се охлажда, разрежда се с етил ацетат и се промива със солна луга. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелната хроматография дава заглавното съединение (1.3 д, 88%).
Заглавните съединения за Примери 59-65 се получават мрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 58.
101
Пример R3 R2
59 4-CI СО2СН3
60 4-CI СОСН3
61 4-CI SO2NH2
62 4-CI CH2NPhth
63 4-CF3 NO2
64 3-CI СО2СН3
65 3-СН3 NHCOCH3
NPhth
Пример 66
5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло(3.2.11οκτ-
8-ил-2-оксо-етокси}-бензамид
Амонячен газ се барботира през разтвор на метилов естер на 5-хлоро-2-{2-[3—(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8ил}-2-оксо-етокси}-бензоена киселина (0.015 д, 0.034 mmol) в сух метанол (3.0 ml). Реакционната смес след това се покрива и се разбърква при околна температура в продължение на два дена и после се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.008 mg, 55%).
102
Пример 67
М-(2-амино-етил)-5-хлоро-2-[2-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил}-2-оксо-етокси}-бензамид
Разтвор на метилов естер на 5-хлоро-2-{2--[3-(4-флуоробензил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил}-2-оксо-етокси}-бензоена киселина (0.015 g, 0.034 mmol) в етан-1,2-диамин (2.0 ml) се нагрява до 45°С през цялата нощ. Реакционната смес след това се охлажда до околна температура и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.011 д, 69%).
Пример 68
103
5-хлоро-2-(2--[3-(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт8-ил}-2-оксо-етокси}-М-(2-уреидо-етил)-бензамид
Към разтвор на М-(2-амино-етил)-5-хлоро-2-{2--[3-(4флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-оксо-етокси}бензамид (0.104 д, 0.22 mmol) в дихлорометан (2 ml) се прибавя пиридин (0.035 ml, 0.44 mmol) и 4-нитрофенилхлороформат (0.048 д, 0.24 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира под вакуум. Полученият остатък се разтваря в метанол, амонячен газ се барботира през реакционната смес и разтворът се разбърква под атмосфера на амоняк през цялата нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум и силагелна хломатография дава заглавното съединение (0.049 mg, 43%).
Заглавните съединения за Примери 69-71 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 68.
Пример R3 R2
69 4-CI nhconh2
70 4-CF3 nhconh2
71 3-CI nhconh2
104
Пример 72
2-(2-амино-4-хлоро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил}-етанон
Към разтвор на 2-(4-хлоро-2-нитро-фенокси)-1-[3-(4флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-етанон (1.23 д, 2.84 mmol) в етанон (50 ml) в бутилка стандартна се прибавя платина върху водород (5%, 0.500 д). Получената суспензия се подлага на водороден газ (35 psi) в продължение на 3 часа, фултрува се през тампон от целит, филтърният кек се промива с етил ацетат. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.95 д, 83%).
Заглавните съединения за Примери 73-74 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 72.
Пример R3 R
73 4-CF3 nh2
74 3-CI nh2
105
Пример 75
.α
М-(5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.11окт-8-ил}-2-оксо-етокси}-фенил)-метансулфонамид
Към разтвор на 1_12л(21амино-4-хлоро-фенокси)-1-[3-(4флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил}-етанон (0.050 д, 0.13 mmol) в дихлорометан (1.0 ml) се прибавя триетиламин (0.036 ml, 0.26 mmol) и метансулфонил хлорид (0.011 ml, 0.014 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на 1 час и след това се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.034 mg, 54%).
Заглавните съединения за Примери 76-81 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 75.
106
Пример R3 R2
76 4-CF3 NHSO2CH3
77 3-CI nhso2ch3
78 3-CI N(SO2CH3)2
79 3-CI nhch2ch2nhso2ch3
80 4-CI nhch2ch2nhso2ch3
81 4-CI nhso2cf3
Пример 82
2-(2-аминометил-4-хлоро-фенокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)8-аза-бицикло(3.2.1 ]окт-8-ил}-етанон
Към разтвор на 2-(5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил}-2-оксо-етокси}-бензил)-изоиндол-1,3дион (1.46 д, 2.67 mmol) в етанол (30 ml) се прибавя хидразин (35%, 5.0 ml, 54 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура през цялата нощ. Реакционната смес след това се филтрува през стъклен фрит, белият преципитат се промива с етанол и събраните филтрати се концентрират под вакуум. Полученият остатък се обработва с дихлорометан и се филтруват през стъклен фрит. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (1.06 д, 95.4 %).
107
Пример 83
М-(5-хлоро-2-{2-(3-(4-флуоро-бензил)-8-азабициклоГЗ.2.1 ]окт-8-ил}-2-оксо-етокси}-бензил-2-уреидоацетамид
Към разтвор на 2-(2-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.060 д, 0.14 mmol) в дихлорометан (1.5 ml) се прибавя триетиламин (0.036 mg, 0.36 mmol), трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (0.021 д, 0.15 mmol), 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилсарбодиимид хидрохлорид (0.034 д, 0.15 mmol) и уреидо оцетна киселина (0.017 д, 0.15 mmol). Получената реакционна смес се разбърква при околна температура през цялата нощ, след това се разрежда с дихлорометан и се промива с наситен воден натриев хидроген карбонат. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.034 д, 47%).
108
Пример 84
С)
5-хлоро-2-(2-(3-(4-флуоро-бензил)-8-аза-5ицикло[3.2.1 ]окт8-ил]-2-оксо-етокси}-никотинамид
Км разтвор на гликолова киселина (0.157 д, 2.07 mmol), дичетиламинопиридин (каталитичен) и пиридин ((0.327 д, 4.14 mmol) в дихлорометан (6 ml) се прибавя на капки хлоротриметилсилан (0.526 ml, 4.14 mmol). Реакционната смес се разбърква при околна температура в продължение на 4 часа и след това каталитичен диметилформамид и оксалил хлорид (2 М в дихлорометан, 1.0 ml, 2.0 mmol) се прибавят. Получената реакционна смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, затопля се до околна температура в продължение на 30 минути и след това се охлажда до 0°С. Към сместа се прибавя (4.флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан (0.500 д, 2.2 mmol) в пиридин (0.474 д, 6.1 mmol). Реакционната смес след това бавно се затопля до околна температура над 2 часа. Лимонена киселина (0.422 д, 2.2 mmol) в метанол (6.0 ml) се прибавя към получената реакционна смес, която след това се разбърква в продължение на 30 минути при околна температура. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат, промива се с 1N водна солна киселина, след това с наситен воден натриев
109 хидроен карбонат и солна луга. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи 1 — [3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-хидрокси-етанон (0.480 д, 84%).
Към разтвор 0°С на 1 -[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-2-хидрокси-етанон (0.075 д, 0.27 mmol) в толуен (2.0 ml) се прибавя натриев хидрид (0.012 д, 0.29 mmol) и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. След това към реакционната смес се прибавя 2,5дихлоро-никотинамид (0.056 д, 0.29 mmol). Получената смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до околна температура и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.070 д, 60%).
Пример 85
2-(3-амино-5-хлоро-пиридин-2-илоксо)-1-|’3-(4-флуоробензил )-8-аза-бицикло[3,2.11окт-8-ил1-етанон
Към разтвор 0°С на 1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.253 д, 0.913 mmol) в толуен (2.0 ml) се прибавя натриев хидрид (0.042 д, 1.1 mmol) и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30
110 минути. Към реакционната смес след това се прибавя 2,5.дихлоро-3-нитро-пиридин (0.185 д, 0.98 mmol). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до околна температура и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава 2-(3-амино-5-хлоро-пиридин2-илоксо)-1-[3-(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]етанон (0.272 д, 68%).
Към разтвор на 2-(3-амино-5-хлоро-пиридин-2-илоксо)-1-[3(4-флуоро-бензил)-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-етанон (0.269 д, 0.621 mmol) в етанол (10 ml) в бутилка стандартна се прибавя платиниев диоксид (0.250 д). Реакционната смес се подлага на водороден газ (35 psi) в продължение на 20 минути, след това се филтрува през тампон от целит, филтърният кек се промива с етанол и филтратът се концентрира под вакуум. Силикагелна гхроматография дава заглавното съединение (0.135 д, 54%).
Пример 86
CI
2-(4-хлоро-фенокси)-1-(5-(4-флуоро-бензил)-2,5-диазабицикло|2.2.2]окт-8-ил1-етанон
Диетилов естер на хидрохлоридна сол на 2,5-диаминохександионова киселина
Към разтвор на диетилов естер на 2,5-дибромохександионова киселина (5.0 g, 0.013 mmol) в етанол (16 ml) се прибавя натриев азид (2.4 д, 0.036 mmol). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник през цялата нощ, след което бавно се излива върху лед. Продуктът се екстрахира с диетилов етер трикратно; органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се пролучи непречистен продукт, който се разтваря в етанол (75 ml) и концентрирана солна киселина (5.5 ml). Към реакционната смес се прибавя платиниев оксид (1.1 д). Реакционната смес се клати под водородна атмосфера (30 psi) цяла нощ, след това се филтрува през тампон от целит и филтърният кек се промива с етанол. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (5.6 д, 100%).
Хидрохлоридна сол на 2,5-диаза-бицикло|2.2.2]октан
Към разтвор на диестилов естер на хидрохлоридна сол на 2,5-диамино-хексадионова киселина (5.6 g, 0.013 mmo,) в метанол (400 ml) се прибавя натриев метоксид (2.78 д, 0.051 mmol), получавайки се разтвор с pH = 14. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник през цялата нощ и след това се концентрира под вакуум, за да се получи непречистен продукт, който се разтваря в тетрахидрофуран (100 ml) и се третира с литиево алуминиев хидрид (1.0 М в тетрахидрофуран, 80 ml, 0.080 mmol) при 0°С и бавно се залива с вода. Реакционната смес се филтрува през тампон от целит, а филтърният кек се промива с диетилов етер и дихлорометан. Филтратът се третира
112 със солна киселина и след това се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.30 д, 16% на 2 етапа).
Хидрохлоридна сол на 2-(4-флуоро-бензил)-2,5-диазабицикло[2.2.21октан
Към разтвор на хидрохлоридна сол на 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан (0.30 д, 1.60 mmol) в 1,2-дихлороетан (3.2 ml) се прибавя 4-флуоробензалдехид (0.043 ml, 0.40 mmol), триетиламин (0.5 ml, 13.6 mmol) и оцетна киселина (0.3 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа и след това се третира с натриев триацетокси борохидрид (0.14 д, 2.72 mmol) и се разбърква при околна температура през цялата нощ. Реакционната смес се третира с вода и се ектрахира с етилов ацетат. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение, онечистено с триетиламониев ацетат (0.44 д, 65% от NMR).
2-(4-хлоро-фенокси)-1-[5-(4-флуоро-бензил)-2,5-диазабицикло[2.2.21окт-2-ил]-етанон
Към разтвор на 2-(4-флуоро-бензил)-2,5-диазабицикпо[2.2.2]октан (0.026 д, 0.12 mmol) в дихлороетан (1 ml) при 0°С се прибавя (4-хлоро-фенокси)-ацетил хлорид (28 mg, 0.13 mmol). Реакционната смес бавно се затопля до околна температура и след това бързо се охлажда с наситен воден натриев хидроген карбонат. Продуктът се екстрахира с етил ацетат, органичните слоеве се промиват със солна луга, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (0.023 mg, 76%).
113
Пример 87
5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.3.1 ]нон-9-ил1-2-оксо-етокси} -бензамид 1-бензилов естер на пиперидин-1,2,6-трикарбоксилова киселина
Към разтвор на пиридин-2,6-дикарбоксилна киселина
20.0 д, 0.119 mol) в 2 М воден натриев хидроксид (150 ml) в бутилка стандартна се прибавя родий върху алуминий (5%, 1.49 д). Получената суспензия се подлага на водороден газ (50 psi) в продължение на 72 часа, филтрува се през тампон от целин, филтърният кек се промива с вода. Филтратът се охлажда до 0°С и се третира с бензилхлороформат (24.2 д, 0.142 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Реакционната смес се екстрахира с диетилов естер, водният слой се подкислява с 6 N водна солна киселина и след това се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Титруване с етилацетат дава заглавното съединение (18.0 д, 48%).
Бензилов естер на 3-(4-флуоро-бензил)-2,4-диоксо3,9-диаза-бицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилна киселина Към разтвор на 1-бензилов естер на пиперидин-1,2,6трикарбоксилна киселина (18.0 д, 0.059 mol) в оцетен анхидрид (200 ml)ce нагрява до 70°С през цялата нощ. Реакционната смес се охлажда до околна температура, концентрира се под вакуум,
114 а остатъкът се азеотропира с толуен. Полученото масло се разтваря в толуен (200 ml) и се третира с 4-флуоробензилов амин (7.3 д, 0.059 mol). Реакционната смес се разбърква приоколна температура в продължение на 18 часа и след това се третира с оцетен анхидрид (20 ml) и се нагрява на обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до 0°С, излива се в смес на наситен воден натриев хидроген карбонат и натрошен лед и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (19.72 д, 84%).
3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диаза-бицикло[3.3.11нонан
Към разтвор 0°С на 3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикпо[3.3.1]нонан-2,4-дион (5.69 g, 0.0217 mol) в толуен (70 ml) се прибавя Red-AI (20 ml, 0.100 mol). Реакционната смес се затопля до 60°С в продължение на 4 часа и след това се охлажда до 0°С и се третира с вода (50 ml), с 1 N воден натриев хидроксид (50 ml) и с наситен воден амониев хлорид. Получената смес се филтрува през тампон от целит, екстрахира се с етилацетат и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да се получи заглавното съединение (4.51 д, 88%).
2-хлоро-1 -[ 3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.9.1 ]нон-8-ил]-етанон
Към разтвор на 3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.9.1]нонан 0.65 д, 2.77 mmol) в сух дихлорометан (6 ml) при 0°С се прибавя триетиламин (0.43 ml, 3.10 mmol), последвано от хлороацетил хлорид (0.23 ml, 3.10 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продалжение на два часа и се концентрира под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.53 д, 61%).
5-хлоро-2-[2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-2-оксо-етокси}-бензамид
Към разтвор на 2-хлоро-1-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикпо[3.3.1]окт-8-ил]-етанон (0.095 д, 0.30 mmol) в бутанон (4 ml) се прибавя 2-хидрокси-5-хлоро-бензиамид (0.0.057 д, 0.33 mmol), калиев карбонат (0.082 д, 0.60 mmol) и калиев йодид (0.0.049 д, 0.30 mmol). Получената смес се разбърква до флегма в продължение на 7 часа. След това реакционната смес се охлажда, разрежда се с етилацетат и се промива със солна луга. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Силикагелна хроматография дава заглавното съединение (0.090 д, 67%).
Заглавните съединения за Примери 88-92 се получават чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 87.
о
Пример R3 R2
88 4-CI SO2NH2
89 4-CI СО2СН3
90 4-CI NHSO2CH3
91 3-CI no2
92 4-CI СН2СО2СН2СН3
116
Пример 93
(5-хлоро-2-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.3.11нон-9-ил]-2-оксо-етокси}-бензоена киселина
Заглавното съединение на Пример 93 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
Пример 94
(5-хлоро-2-{2-(3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабициклоГЗ.3.1 ]нон-9-ил1-2-оксо-етокси}-фенил)-оцетна киселина
Заглавното съединение за Пример 94 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 20.
117
Пример 95
2-(5-хлоро-3-нитро-пиридин-2-илокси)-1-(3-(4-флуоро-бензил)3,9-диаза-бицикло[3.3.1 ]нон-9-ил]-етанон
Заглавното съединение за Пример 95 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 15.
Пример 96
(5-хлоро-2-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диаза-бицикло(3.3.11нон-
9-ил]-2-оксо-етокси}-етокси-никотинамид
Заглавното съединение за Пример 96 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 15.
118
Пример 97
2-(3-амино-5-хлоро-пиридин-2-илокси)-1-[3-(4-флуоро-бензил)3,9-диаза-бицикло[3.3.11нон-9-ил]-етанон
Заглавното съединение за Пример 97 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 42.
Пр· щ 98
М-[(5-хлоро-2-(2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-2-оксо-етокси}-фенил-ацетил1метансулфонамид
Заглавното съединение за Пример 98 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 30.
I 19
Пример 99
(5-хлоро-2-{2-[3-(4-флуоро-бензил)-3,9-диаза-бициклоГ3.3.1]нон-
9-ил]-2-оксо-етокси}-М-( 1 Н-тетразол-5-ил )-бензамид Заглавното съединение за Пример 99 се получава чрез метод, който е аналогичен на този, описан в Пример 30.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формулата ух)с (Y)d или негови фармацевтично приемливи соли и пролекарства, където а е 1,2, 3, 4 или 5;
    с е 0 или 1;
    d е 1,2, 3, 4 или 5;
    k е 0, 1,2, 3 или 4; I е 0, 1,2,3 или 4 ; m е 0, 1, 2, 3, или 4; к, I и m всички не могат да бъдат 0 и ако m и/или k не са 0, тогава I трябва да бъде 0;
    W означава СН или N;
    X означава С(О), C(S) или СН2;
    Y означава СН2
    Z означава кислород, NR9 или CR11R12;
    всеки R1 е назависимо избран от водород, хидрокси, хидроксисулфонил, хало, (С1-С6)алкил, меркапто, меркапто(Сг С6)алкил, (СгС6)алкилтио, (С1-С6)алкилсулфинил, (Сг С6)алкилсулфонил, (СгС^алкилтио^-С^алкил, (Сг С6)алкилсулфинил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилсулфонил(С1С6)алкил, (СгС6)алкокси, (С6-С10)арилокси, хало(СгС6)алкил, трифлуорометил, формил, формил(СгС6)алкил, нитро, нитрозо, циано, (С6-С10)арил(СгС6)алкокси, хало(СгС6)алкокси,
    121 трифлуорометокси, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкил, хидрокси(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С3С7)циклоалкиламино, (С3-С7)циклоалкиламино(СгС6)алкил, ((С3С7)циклоалкил)((С1-С6)алкил)амино, ((С3-С7)циклоалкил(Сг С6)алкил)амино(С1-С6)алкил, циано(СгС6)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6
    С10)арил(С2-С6)алкенил,
    Сю)арил(С1-С6)алкил, хидрокси(С2-С6)алкенил, хидрокси(СгС6)алкил, хидрокси(С6хидрокси^-С^алкилтиоССгС^алкил, хидрокси(С2-С6)алкинил, (Сг
    Сб^лкоксиССгСб^лкил, (С1-С6)алкокси(Сб-С1о)арил(С1-С6)алкил, (Сб-Сц^арилоксиССтСб^лкил, (Сб-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, амино, (С1-С6)алкиламино, ((САСб^лкил^амино, (С6С10)ариламино, (Сб-Сц^арил^-Сб^лкиламино, амино(Сг
    С6)алкил, (СгСб^лкиламино^-Сб^лкил, ((Сг
    С6)алкил)2амино(С1-Сб)алкил, хидрокс^СгСб^лкиламино^С6)алкил, (С6-Сю)ариламино(С1-Сб)алкил, (С6-С10)арил (Сг
    Сб^лкиламиноА-Сб^лкил, (С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сг
    С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)амино, (Сг
    Сб^лкилкарбониламиноА-Се^лкил, , ((Сг
    С6)алкилкарбонил)((С1-Сб)алкил)амино(С1-С6)алкил, (Сг
    С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил амино, (СгСв)алкоксикарбониламино(СгСб)алкил, (Сг
    Сб)алкоксикарбонил)((С1-С6)алкил)амино(С1-Сб)алкил, карбокси, (СгСб)алкоксикарбонил, (Сб-С10)арил(С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, (С6Сю)арилкарбонил, (С6-С1о)арилкарбонил(С1-Сб)алкил, (С6С10)арил(С1-С6)алкилкарбонил, (С6-С10)арил(С1С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, карбокси(СгС6)алкил, (Сг
    С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (C6-C10)apnn(Cr
    С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, (С-гСАалкоксиАС6)алкилкарбонилокси(С1-Сб)алкил, аминокарбонил, (Сг
    122
    С6)алкиламинокарбонил, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонил, (С6С10)ариламинокарбонил, (С6-С10)арил(С1С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, (Сг
    С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкил, ((Сг
    С6)алкил)2аминокарбонил(С1-С6)алкил, (С6С10)ариламинокарбонил(С1-С6)алкил, (Сг
    С6)алкил,аминокарбонил(С1-С6)алкил, амидино, гуанидино, уреидо, (СгСб^лкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо, уреидо(Сг
    С6)алкил, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкил, ((Сг
    A.
    С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероциклоалкил, (С2С9)хетероарил, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкил, и (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкил;
    R4 означава Щ5Оп)т(С6-С10)арил, (R5Qq)f(C3С10)циклоалкил, (R5Qq)f(C2-C9)xeTepoapnn, (R5Qq)f(C2С9)хетероцикл оал кил;
    където f е 0, 1,2, 3, 4 или 5;
    Q е (С1-С6)алкил;
    q е 0 или 1;
    R5 е независимо избран от (С2С9)хетероциклоалкилкарбонил, (С2-С9)хетероарилкарбонил, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (С2С9)хетероариламинокарбонил, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламинокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбонил, уреидо(С1-С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкилуреидо(С1С6)алкиламинокарбонил, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1С6)алкиламинокарбонил, хало(С1-С6)алкиламинокарбонил, (Сг С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламинокарбонил, хидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил(Сг
    С6)алкиаминокарбонил, карбокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, (С1-С6)алкиламиносулфонил(С1-С6)алкиламинокарбонил,
    123 амино(С1-С6)алкилкарбониламино, (СгС^алкиламинсХСг
    С6)алкилкарбониламино, карбокси(СгС6)алкилкарбониламино, карбокси(С1-С6)алкоксикарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино,
    С6)алкилкарбониламино, ацетиламино(Сг (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1(С1-С6)алкилсулфониламино(С1цианогуанидинкХСг (С1-С6)алкилцианогуанидино(С1((С1-С6)алкил)2цианогуанидино(С1аминокарбонил(Сг аминокарбониламино(Сг
    С6)алкилкарбониламино, (СгС^алкиламинокарбониламинс/Сг
    С6)алкилкарбониламино, ((Сг
    Сб^лкилЦаминокарбониламинсХСгСб^лкилкарбониламино, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2Сд^етероциклоалкил^-С^алкилкарбониламино, аминосулфонил(С1-С6)алкилкарбониламино, хидрокси(Сг
    С6)алкилуреидо, амино(СгС6)алкилуреидо, (0^
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((СрС^алкилЦаминсХСг С6)алкилуреидо, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкилуреидо, (С2-С9)хетероарилуреидо, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкилсулфонилуреидо, аминосулфонил(Сг
    С6)алкилуреидо, аминокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, (Сг С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, ((Сг
    С6)алкил)2)аминокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, ацетиламинсКСг С6)алкилуреидо, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1С6)алкилуреидо, карбокси(С1-С6)алкилуреидо, хало(Сг
    С6)алкилсулфониламино, амино(СгС6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((CiС6)алкил)2)амино(С1-С6)алкилсулфониламино, ацетиламино(Сг
    С6)алкилсулфониламино, (ацетил)((С1-С6)алкил)амино(С1124 ((Cr (CiJ , карбокси(Сг (СгС6)алкилцианогуанидино(Сг ((С1-С6)алкил)2цианогуанидино(С1аминокарбонил(Сг (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1(Ci((Cr (С6((Cr
    С6)алкилсулфониламино, уреидо(С1-С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкилсулфониламино цианогуанидино(С1-С6)алкилсулфониламино С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкилсулфониламино,
    С6)алкилсулфониламиноаминосулфониламинокарбонил,
    С6)алкиламиносулфониламинокарбонил,
    С6)алкил)2аминосулфониламинокарбонил,
    С10)арилсулфонил, (С1-С6)алкиламиносулфониламино,
    С6)алкил)2аминосулфониламино, аминокарбонил(Сг
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино,(С
    С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(С1С6)алкилсулфониламино,(С
    С9)хетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкилсулфониламино, цианогуанидино, (С1-С6)алкилцаногуанидино,((С
    С6)алкил)2цианогуанидино,(С
    С9)хетероциклоалкилцианогуанидино,(С
    С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкилцианогуанидино,(С
    С9)хетероарил(С1-С6)алкилцианогуанидино, амино(С1-С6)алкил цианогуанидино, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкил цианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкил цианогуанидино, аминокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, карбокси(С1-С6)алкилцианогуанидино, (Сг
    С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, ((Сг С6)алкил)2)аминокарбонил(С1-С6)алкилцианогуанидино, хидрокси (С1-С6)алкиламино, аминокарбонил (С1-С6)алкиламино, карбокси (С1-С6)алкиламино, (С!-С6)алкилсулфониламино (Сг
    125
    С6)алкиламино, (СгСб)алкоксикарбониламино(Сг
    С6)алкиламино, аминосулфонил(С1-С6)алкиламино, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, ацетиламиноССг
    С6)алкиламино, (ацетил)((С1-Сб)алкил)амино(С1-С6)алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1-С6)алкиламино, ((Сг
    С6)алкил)2амино (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкиламино(С1Сб)алкиламино(С1-Сб)алкокси(С1-С6)алкиламино, (Сг
    С6)алкоксикарбонил(С1-Сб)алкиламино, цианоССг
    С6)алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(С1С6)алкиламино, (С2-С9)хетероарилоксикарбониламино(С1С6)алкиламино, цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, (Сг
    С6)алкилцианогуанидино(С1-С6)алкиламино, ((Ср
    Сб)алкил)2цианогуанидино(С1-С6)алкиламино, уреидо(Сг
    С6)алкиламино, (С1-С6)алкилуреидо (С1-С6)алкиламино, ((Сг Сб)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламино, аминокарбонилокси(Сг
    С6)алкиламино, хидрокси(С1-С6)алкилкарбониламино, (С0
    Сб)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сг
    С6)алкил)2аминокарбонил(С1-Сб)алкилкарбониламино, (Сг
    Сб)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, аминосулфонил(С1-С6)алкилкарбониламино, хидрокси(Сг
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбониламино,((С0
    С6)алкил)2амино(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкилкарбониламино (С1-Сб)алкиламино(С1-С6)алкиламино(С1Сб)алкилкарбониламино, амино(С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкокси(С1-Сб)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино,(С
    С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино,(С
    С9)хетероарилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (С2С9)хетероарилкарбониламино,(С
    С9)хетероциклоалкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(С1С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(С1126
    С6)алкилкарбониламино (С2С9)хетероциклоалкилкарбониламино(С1С6)алкилкарбониламино, циано^-Сб^лкилкарбониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, (Сг С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, (С2-С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(С1С6)алкиламинокарбониламино, (С2С9)хетероарилоксикарбониламино(Сг
    С6)алкиламинокарбониламино, уреидо^-С^алкилуреидо, (Сг С6)алкилуреидо(С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2уреидо(С1С6)алкилуреидо, цианогуанидино^-С^алкилуреидо, (С2С9)хетероарил(цианогуанидино), аминосулфонил, амино(Сг С6)алкилсулфонил, , (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилсулфонил, (Сг
    С6)алкиламиносулфонил, ((С1-С6)алкил)2аминосулфонил, (С2С9)хетероциклоалкилсулфонип, амино(Сг
    С6)алкиламиносулфонил, (СгС^алкиламино^С6)алкиламиносулфонил, проверка ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкиламиносулфонил, (С2-С9)хетероариламиносулфонил, хидрокси(С1-С6)алкиламиносулфонил, (СгС^алкокси^С6)алкиламиносулфонил, уреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил, (С1-С6)алкилуреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил,
    С6)алкил)2уреидо(С1-С6)алкиламиносулфонил,
    С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил,
    С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил,
    С9)хетероциклоалкилоксикарбониламино(Сг
    С6)алкиламиносулфонил, ((Сг (Сц (Сг (С2(С2С9)хетероарилоксикарбониламино(С1-С6)алкиламиносулфонил, аминокарбонил(С1-С6)алкиламиносулфонил,
    127
    С6)алкиламиносулфонил, (С2С9)хетероциклоалкиламиносулфонил, (Сг
    С6)алкилкарбониламиносулфонил, халс^С/С6)алкилкарбониламиносулфонил, (Сг
    Ч»'С6)алкоксикарбониламиносулфонил, уреидосулфонил, (Сг С6)алкилуреидосулфонил, ((С1-С6)алкил)2уреидосулфонил, водород, хидрокси, хидроксисулфонил, хало, меркапто, (Сг С6)алкилтио, (СгС6)алкилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил, (С2С9)хетероарилсулфонил, (СгС6)алкокси, хидрокси(Сг С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифлуоро^-С^алкил, формил, нитро, нитрозо, циано, хало(СгС6)алкокси, трифлуоро(Сг С6)алкокси, амино(СгС6)алкокси, (С3С10)циклоалкилхидрокси(С3-С10)циклоалкил, (С3С10)циклоалкиламино(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6С10)арил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкенил, хидрокси(С6-С10)арил, ((СгС^алкил^миноХСб-С^арил, хидрокси(СгС6)алкилтио, хидрокси(С2-С6)алкенил, хидрокси(С2-С6)алкинил, (Сг С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(СгС6)алкокси, амино, (Сг С6)алкиламино, ((СгС6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С6С10)арил(С1-С6)алкиламино, амино(СгС6)алкиламино, (С2С9)хетероциклоалкиламино, (С2-С9)хетероариламино, (С2С^хетероарил^-С^алкиламино, (С2-С9)хетероциклоалкил(С-|С6)алкиламино, ((С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (Сг С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (С2С6)алкенилкарбониламино, (С3-С10)циклоалкилкарбониламино, (С6-С10)арилкарбониламино, (С2С9)хетероциклоалкилкарбониламино, (С2С9)хетероарилоксикарбониламино, (С2С9)хетероциклоалкоксикарбониламино, хало(Ст
    С6)алкилкарбониламино, (СгСб^лкокси^128
    С6)алкилкарбониламино
    С6)алкилкарбониламино (С1-С6)алкоксикарбонил(С1((С1-С6)алкилкарбонил)((С1С6)алкил)амино, ((С1-С6)алкоксикарбонил((С1-С6)алкил)амино, (СгС6)алкилсулфониламино, ((С1-С6)алкилкарбонил)((С1С6)алкил)амино, ((Сз-С1о)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, ((Сг
    С6)алкилсулфонил)((С1-С6)алкил)амино, (С2С9)хетероарилсулфониламино, (С6-С10)арилсулфониламино, ((С6-С10)арилсулфонил)((С1-С6)алкил)амино, карбокси, (Сг С6)алкоксикарбонил, (Сб-Ск^арил^-С^алкоксикарбонил, (С/С6)алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкилкарбонил, амино(Сг
    С10)арилкарбонил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбонил, (С6С10)арил(С1-С6)алкилкарбонил хидрокси(Сг
    С6)алкоксикарбонил, (С1-Се)алкокси(С1-С6)алкилкарбонилокси, ((С1-С6)алкил)2аминокарбонилоксиаминокарбонил, хидроксиаминокарбонил, (С1-С6)алкиламинокарбонил, ((Сг
    С6)алкил)2аминокарбонил, (С6-С10)ариламинокарбонил, (С6С10)арил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (аминокарбонил^С6)алкил)аминокарбонил, ((С1-С6)алкиламинокарбонил(С1С6)алкиламинокарбонил, (карбокси(С1-С6)алкил)аминокарбонил, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламинокарбонил, (амино(Сг
    С6)алкил)аминокарбонил, (хидрокси(Сг
    С6)алкиламинокарбониламидино, хидроксиамидино, гуанидино, уреидо, (С1-С6)алкилуреидо, (С6-С10)арилуреидо, ((С6С10)арил)2уреидо, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилуреидо, хало(Сг
    С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил((С6-С10)арил)уреидо, ((Сг
    С6)алкил)2уреидо, хало(С1-С6)алкилкарбонилуреидо, (хало(Сг С6)алкил)((С1-С6)алкил)уреидо, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкил)уреидо, глицинамидо, (СгС6)алкилглицинамидо, аминокарбонилглицинамидо, (СгС^алкокс^Сг
    129
    С6)алкилкарбонилглицинамидо, (аминокарбонил) ((Сг
    С6)алкил)глицинамидо, ((С1-С6)алкоксикарбонил(С1С6)алкилкарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, ((Сг
    С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкилкарбонил)глицинамидо, (С2-С10)арилкарбонилглицинамидо, ((С6-С10)арилкарбонил)((С1С6)алкил)глицинамидо, ((С6-С10)арил(С1С6)алкиламинокарбонил)глицинамидо, ((С6-С10)арил(С1С6)алкиламинокарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, (С6С10)ариламинокарбонилглицинамидо, ((С6С10)ариламинокарбонил)((С1-С6)алкил)глицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, (С2-С9)хетероарил, амино(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкиламино(С2-С9)хетероарил, ((С1-С6)алкил)2амино(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарилокси, (С2-С9)хетероциклоалкил, карбокси(С1-С6)алкокси, (Сг С6)алкилсулфониламинокарбонил(С1-С6)алкокси, (Сг
    С6)алкилсулфониламино(С1-С6)алкокси, (С2-С9)хетероарил(Сг С6)алкокси, карбокси(С1-С6)алкиламино(С2-С6)алкокси, амино(С2-С6)алкокси, (аминокарбонил)(хидрокси)амино, (Сг С6)алкиламино(С2-С6)алкокси, ((С1-С6)алкил)2амино(С2С6)алкокси, (С1-С6)алкилкарбониламино(С2-С6)алкокси, аминокарбониламино(С2-С6)алкокси, (Сг
    С6)алкиламинокарбониламино(С2-С6)алкокси, ((Сг
    С6)алкил)2аминокарбониламино(С2-С6)алкокси, амино(С2С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино(С2С6)алкоксикарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С2С6)алкоксикарбониламино, (С2-С9)хетероариламино(С2С6)алкокси, барбитурил, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1С6)алкиламинокарбонил, амино(СгС6)алкилкарбониламино, където(С1-С6)алкил е евентуално заместен с една или две групи, избрани от водород, амино, хидрокси, (СгС6)алкокси, карбокси, допълнително заместен (С2-С9)хетероарил, (С6-Сю)арил, (С2130
    С9)хетероциклоалкил, и циклоалкил, или двете групи заедно образуват карбоцикъл, и R19 карбониламино, където R19 е нитроген, съдържащ (С2-С9)хетероциклоалкил, който е евентуално заместен по-нататък с една или две групи, избрани от (СгС6)алкил, (С2-С6)алкокси и хидрокси;
    R9 е избран от групата, състояща се от водород, (Сг С6)алкил, (С6-С10)арил, (Сб-СкОарил^-С^алкил, (Сг С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, (С6С10)арил(СгС6)алкилкарбонил, (С6-С10)арил(Сг
    С6)алкилкарбонил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, (Сг С6)алкиламинокарбонил, ((СгС6)алкил)2аминокарбонил и (Сг С6)алкоксикарбонил.и
    R11 и R12 поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, (СгС6)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, хидрокси(СгС6)алкил, (Сг С6)алкокси(С1-С6)алкил, амино, (СгС6)алкиламино, ((Сг С6)алкил)2амино, (С1-С6)алкилкарбониламино,(С
    С8)циклоалкилкарбониламино, (С3-С8)циклоалкил(Сг
    С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино, (Сг С6)алкилсулфониламино, (С6-С10)арилкарбониламино, (Сг С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкилкарбониламино,(С
    С10)арил(С1-С6)алкилкарбониламино, ((Сб-С^арил^С6)алкилкарбонил)((С-|-Сб)алкил)амино,(С
    Се^лкилкарбониламиноЮгСб^лкил,(С
    С8)циклоалкилкарбониламино(С1-С6)алкил,(С
    С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкил,(С
    С9)хетероциклоалкилкарбониламино(С1-С6)алкил,(С
    С1о)арил(С1-Сб)алкилкарбониламино(С1-С6)алкил,(С
    С^хетероарилкарбониламиноЮгСб^лкил,(С
    С10)арилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1С6)алкил, аминокарбониламино, (Сг
    131
    С6)алкиламинокарбониламино, хало(Сг
    С6)алкиламинокарбониламино, ((Сг
    С6)алкил)2аминокарбониламино, аминокарбониламино(Сг
    С6)алкил, (С1-С6)алкиламинокарбониламино(С1-С6)алкил, ((Сг С6)алкил)2аминокарбониламино(С1-С6)алкил, хало(Сг
    С6)алкиламинокарбониламино(С-|-С6)алкил, амино(СгС6)алкил, (СгС^алкиламиноССгС^алкил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкил, карбокси(СгС6)алкил, (СгС6)алкоксикарбонил(Сг С6)алкил, аминокарбонил(С1-С6)алкил и (Сг
    С6)алкиламинокарбонил(С1-С6)алкил.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където R1 е водород, хало, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, (СгС6)алкил, хидрокси или (Сг С6)алкилкарбонилокси.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1, където с е 1; X е С(О) или СН2; d е 1; и Z е кислород, NH, (СгС6)алкил или CR11R12.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, където R4 е (R5)f(C6С10)арил или (R5)f(C2-C9)xeTepoapnn, където f е 1 или 2.
  5. 5. Съединение, съгласно претенция 1, където с е 1; X е С(О); d е 1; Z е кислород или (С1-С6)алкил; W е азот или СН; и I, m и k са нула, нула и 2 или 3, респективно, или k, I и m са нула, нула и 2 или 3, респективно.
  6. 6. Съединения, съгласно претенция 1, където R4 е фенил,
    Q е (СгС6)алкил, q е 0 или 1 и най-малко един R5 е избран от: (С2-С9)хетероариламинокарбонил, (С2С9)хетероарилкарбониламино, (Сг
    С6)алкилсулфониламинокарбонил, аминосулфониламинокарбонил, карбокси(Сг
    С6)алкилцианогуанидино, карбокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилсулфонил, (С2-С9)хетероарил (С2132
    С9)хетероарилокси, (С2-С9)хетероарилкарбонил, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(Сг
    С6)алкиламинокарбониламино, (С2С9)хетероариламинокарбониламино, карбокси(Сг
    С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, карбокси(СгС6)алкиламинокарбонил, карбокси(Сг
    С6)алкилсулфониламино, (С2-С9)хетероариламиносулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(С1-С6)алкиламино, карбокск^СгС^алкилкарбонил, карбокси(СгС6)алкокси, карбокси(С1-С6)алкоксикарбониламино, хидроксиаминокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламинокарбонил(С1-С6)алкокси, (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкокси, карбокси(С1-С6)алкиламино(С2С6)алкокси, (С2-С9)хетероариламино(С2-С6)алкокси, амино(Сг С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбонил, ((СгС^алкилЦаминсХСгС^алкилкарбонил, амино(Сг
    С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилкарбониламино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилкарбониламино, амино(С1-С6)алкилуреидо, (Сг
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((С1-С6)алкил)2(С1С6)алкилуреидо, амино(С1-С6)алкилсулфониламино, (Сг
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((Сг
    С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилсулфониламино, амино(Сг
    С6)алкилсулфонил, (С1-О6)алкиламино(С1-Св)алкилсулфонил, ((С1-С6)алкил)2(С1-С6)алкилсулфонил, амино^т
    С6)алкилцианогуанидино, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкилцианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1С6)алкилцианогуанидино, амино(С1-С6)алкиламиносулфонил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкиламиносулфонил, ((Сг
    С6)алкил)2амино(С1-С6)алкиламиносулфонил, ((С/С6)алкиламино)(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, амино, амино(Сг
    С6)алкокси, _амино(С-|-Сб)алкоксикарбониламино, (Сг
    133
    Че»
    С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино, (С6-С10)ариламино, (С6С10)арил(С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкиламино, (С2С9)хетероциклоалкиламино, (С2-С9)хетероариламино, (С3С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (амино(Сг
    С6)алкил)аминокарбонил, глицинамидо, (Сг
    С6)алкилглицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбониламино, хало, (Сг С6)алкокси, (С1-С6)алкил, хало(С1-С6)алкил, аминокарбонил(Сг С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкилкарбонил, (Сг
    С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилсулфониламино(С1С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил, аминокарбонил, уреидо(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
    С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг
    С6)алкилкарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, уреидо, хало(С1С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1С6)алкиламинокарбонил.
  7. 7. Съединение, съкпасно претенция 1, където R4 е пиридил, Q е (С1-С6)алкил, q е 0 или 1 и най-малко един R5 е избран от: (С2-С9)хетероариламинокарбонил,(С
    С9)хетероарилкарбониламино,(С
    С6)алкилсулфониламинокарбонил, аминосулфониламинокарбонил, карбокси^С6)алкилцианогуанидино, карбокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилсулфонил, (С2-С9)хетероарил(С
    С9)хетероарилокси, (С2-С9)хетероарилкарбонил,(С
    С9)хетероарил(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(Сг
    С6)алкиламинокарбониламино,(С
    С9)хетероариламинокарбониламино, карбокси (Сг
    134
    С6)алкилкарбониламино, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкиламино, карбокси^-С^алкиламинокарбонил, карбонси^С6)алкилсулфониламино, (С2-С9)хетероариламиносулфонил, карбокси(С1-С6)алкилсулфонил, карбокси(СгС6)алкиламино, карбокси(С1-С6)алкилкарбонил, карбокси(СгС6)алкокси, карбокси(СгС6)алкоксикарбониламино, хидроксиаминокарбонил, (С1-С6)алкилсулфониламинокарбонил(С1-С6)алкокси, (С2С9)хетероарил(СгСб)алкокси, карбокси(СгС6)алкиламино(С2С6)алкокси, (С2-С9)хетероариламино(С2-С6)алкокси, амино(Сг С6)алкилкарбонил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилкарбонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбонил, амино(Сг
    С6)алкилкарбониламино, (СгС^алкиламино^г
    С6)алкилкарбониламино, ((СгСб^лкил^амино^С6)алкилкарбониламино, амино(СгСб)алкилуреидо, (Сг
    С6)алкиламино(С1-С6)алкилуреидо, ((СгСб^лкил^аминоССг С6)алкилуреидо, амино(С1-С6)алкилсулфониламино, (С/С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфониламино, ((Сг
    Сб)алкил)2амино(С1-С6)алкилсулфониламино, амино(Сг
    С6)алкилсулфонил, (С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкилсулфонил, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилсулфонил, амино(СгС6)алкил цианогуанидино, (С1-С6)алкиламино(С1-Сб)алкилцианогуанидино, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилцианогуанидино, амино(Сг С6)алкиламиносулфонил, (С1-С6)алкиламино(С1С6)алкиламиносулфонил, ((С1-С6)алкил)2амино)(С1С6)алкиламиносулфонил, ((С1-Сб)алкиламино)(С6-С1о)арил(С1С6)алкил, амино, амино(С1-С6)алкокси, амино(Сг С6)алкоксикарбониламино, (С1-С6)алкиламино, ((Сг
    С6)алкил)2амино, (Сб-С10)ариламино, (С6-С10)арил(С1С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкиламино, (С2С9)хетероциклоалкиламино, (С2-С9)хетероариламино, (С3С10)циклоалкил(С1-С6)алкил)амино, (амино^С6)алкил)аминокарбонил, глицинамидо (Сг
    135
    С6)алкилглицинамидо, аланинамидо, (С1-С6)алкилаланинамидо, ((С1-С6)алкил)2амино(С1-С6)алкилкарбониламино, аминокарбонил(С1-С6)алкилуреидо, (С1-С6)алкилкарбонил, (Сг
    С6)алкилсулфониламино (С1-С6)алкилсулфониламино(С1С6)алкиламинокарбонил, аминосулфонил, аминокарбонил, уреидо(С1-С6)алкиламинокарбонил
    С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(Сг аминокарбонил(Сг
    С6)алкилкарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкилкарбониламино, (Сг С6)алкилкарбониламино(С1-С6)алкиламинокарбониламино, уреидо(С1-С6)алкилкарбониламино, уреидо, хало^С6)алкилсулфониламино, (С1-С6)алкилкарбониламино(С1-
    С6)алкиламинокарбонил.
  8. 8. Соли на съединение, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че фармацевтично приемливи противоположно натоварени йони за кисели съединения са избрани от алкални метални катиони, алкалоземни метални катиони, амониеви или водоразтворими аминни присъединителни соли, М-метилглюкамин-(меглумин), понисшите алканоламониеви и други алкални соли, или фармацевтично приемливи органични амини; и фармацевтично приемливи соли, избрани от хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни, кисело цитратни, тартаратни, битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни, етансулфонатни, бензенсулфонатни, ртолуенсулфонатни и ппамоатни соли.
  9. 9. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение или
    136 профилактика на разтройство или състояние, избрани от автоимунни заболявания ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит, акутни и хронични възпалителни състояния остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния астма и атопичен дерматит, възпаление, свързано с инфекция вирусно възпаление, инфлуенца, хепатит и GullianВагге, хроничен бронхит, хронично или акутно отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган, ксено трансплантация, атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (корецепторна употреба) и грануломатозни заболявания, саркоидоза, лепроза и туберкулоза и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома; ограничаване производството на цитокини и/или TNF при възпалителни места, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, за лечение на заболявания и/или конгестивен сърдечен порок, свързан с TNF и IL-1 и за лечение на емфизема или задух, свързан с нея, емфизема; HIV-1, HIV-2, HIV-3; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс), за лечение на усложнения, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини и/или TNF, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингит, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, лаймска болест, септичен шок, рак,
    137 травма и малария при млекопитаещо като се прилага ефективно количество от съединението, или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  10. 10. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено чрез инхибиране свързването на хемокин към рецептора CCR1 в млекопитаещо, който състав съдържа количество от съединението или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, което е ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  11. 11. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение или профилактика на разтройство или състояние, избрани от автоимунни заболявания ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит, акутни и хронични възпалителни състояния остеоартрит, респираторен синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния астма и атопичен дерматит, възпаление, свързано с инфекция вирусно възпаление, инфлуенца, хепатит и Gullian-Barre, хроничен бронхит, хронично или акутно отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган, ксено трансплантация, атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (ко-рецепторна
    138 употреба) и грануломатозни заболявания, саркоидоза, лепроза и туберкулоза и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома; ограничаване производството на цитокини и/или TNF при възпаалителни места, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, за лечение на заболявания и/или конгестивен сърдечен порок, свързан с TNF и IL-1 и за лечение на емфизема или задух, свързан с нея, емфизамем; HIV-1, HIV-2, HIV-3; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс), за лечение на усложнения, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини и/или TNF, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан, хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, lime болест, септичен шок, рак, травма и малария при млекопитаещо като се прилага на млекопитаещо, муждаещо се от такова лечение или профилактика на количество от съединението, или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, което е ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние..
  12. 12. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на медикамент за лечение или профилактика на разтройство или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез антагонизиране на CCR1 рецептора при млекопитаещо, като се прилага на млекопиаещото, нуждаещо се от такова лечение или профилактика, количество от съединението или негова фармацевтично приемлива сол или
    139 полекарство, което е ефективно при лечение или профилактика на такова разтройство или състояние.
  13. 13. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, избрани от автоимунни заболявания ревматоиден артрит, диабет тип I (начален етап), лупус, възпалително чревно заболяване, оптичен неврит, псориазис, мултиплетна склероза, полимиалгичен ревматизъм, увеит и васкулит, акутни и хронични възпалителни състояния остеоартрит, респираторен У синдром при възрастен, респираторен синдром в ранно детство, исхемична реперфузия, гломерулонефрит, и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD), алергични състояния астма и атопичен дерматит, възпаление, свързано с инфекция вирусно възпаление, инфлуенца, хепатит и GullianВагге, хроничен бронхит, хронично или акутно отхвърляне при трансплантация на тъкан, клетки и компактен орган, ксено трансплантация, атеросклероза, рестеноза, HIV инфекция (корецепторна употреба) и грануломатозни заболявания, саркоидоза, лепроза и туберкулоза и усложнения, свързани с определени тумори, такива като мултиплетна миелома; ограничаване производството на цитокини и/или TNF при възпаалителни места, като резултат от намаляващо клетъчно инфилтриране, за лечение на заболявания и/или конгестивен сърдечен порок, свързан с TNF и IL-1 и за лечение на емфизема или задух, свързан с нея, емфизамем; HIV-1, HIV-2, HIV-3; цитомегаловирус (CMV), аденовируси, Херпес вируси (Херпес зостер и Херпес симплекс), за лечение на усложнения, свързани с инфекция, където такава инфекция индуцира производство на вредни възпалителни цитокини и/или TNF, гъбичен менингит, увреждане на съединителна тъкан,
    140 хиперплазия, образуване на панус и костна резорбция, псориатичен артрит, разрушаване на черен дроб, бактериален менингет, синдром на Kawassaki, инфаркт на миокарда, акутно разрушаване на черен дроб, lime болест, септичен шок, рак, травма и малария при млекопитаещо като фармацевтичният състав съдържа ефективно количество от съединението, антагонизиращо CCR1 рецептор или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
  14. 14. Използване на съединение, съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение или профилактика на разтройство или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез антагонизиране на CCR1 рецептора при млекопитаещо, като фармацевтичният състав съдържа ефективно количество от съединението, антагонизиращо CCR1 рецептор, негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство и фармацевтично приемлив
BG107655A 2000-10-19 2003-03-20 Пиперазинови производни с вътрешен мост BG107655A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24180400P 2000-10-19 2000-10-19
PCT/IB2001/001844 WO2002032901A2 (en) 2000-10-19 2001-10-04 Bridged piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107655A true BG107655A (bg) 2004-01-30

Family

ID=22912245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107655A BG107655A (bg) 2000-10-19 2003-03-20 Пиперазинови производни с вътрешен мост

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20020119961A1 (bg)
EP (1) EP1326867A2 (bg)
JP (1) JP2004511558A (bg)
KR (1) KR20030040548A (bg)
CN (1) CN1471534A (bg)
AP (1) AP2001002306A0 (bg)
AR (1) AR035354A1 (bg)
AU (1) AU2001292160A1 (bg)
BG (1) BG107655A (bg)
BR (1) BR0114697A (bg)
CA (1) CA2423789A1 (bg)
CZ (1) CZ20031013A3 (bg)
DO (1) DOP2001000268A (bg)
EA (1) EA200300392A1 (bg)
EC (1) ECSP034561A (bg)
EE (1) EE200300189A (bg)
GE (1) GEP20053617B (bg)
GT (1) GT200100209A (bg)
HN (1) HN2001000235A (bg)
HR (1) HRP20030298A2 (bg)
HU (1) HUP0301442A3 (bg)
IL (1) IL154912A0 (bg)
IS (1) IS6747A (bg)
MA (1) MA26953A1 (bg)
MX (1) MXPA03003475A (bg)
NO (1) NO20031572L (bg)
NZ (1) NZ524742A (bg)
OA (1) OA12519A (bg)
PA (1) PA8530901A1 (bg)
PE (1) PE20020587A1 (bg)
PL (1) PL362077A1 (bg)
PY (1) PY0125402A (bg)
SK (1) SK4642003A3 (bg)
SV (1) SV2002000694A (bg)
TN (1) TNSN01144A1 (bg)
WO (1) WO2002032901A2 (bg)
YU (1) YU30603A (bg)
ZA (1) ZA200302157B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089806A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterobicycles fkbp-ligands
HUP0400369A2 (hu) 2001-06-20 2004-12-28 Pfizer Products Inc. Új szulfonsavszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1438298B1 (en) 2001-10-22 2010-01-27 Pfizer Products Inc. Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
DK1531822T3 (da) * 2002-06-12 2009-12-07 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituerede piperazin derivater til anvendelse som CCR1 antagonister til behandlingen af inflammation og immunforstyrrelser
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2005219438B2 (en) * 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
JP5368556B2 (ja) * 2008-07-16 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 心臓血管疾患の処置のための新規ヘテロシクリル化合物
WO2011104307A2 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography
CN101874798B (zh) * 2010-06-29 2012-08-29 北京大学 白三烯a4水解酶与环氧合酶的双功能抑制剂及其用途
CN105294700B (zh) * 2014-07-01 2019-01-08 上海合全药业股份有限公司 一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法
US10231970B2 (en) 2014-09-30 2019-03-19 NV Heterocycles Methods of producing heteropolycycles via bis-epoxidation
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
BR112021024108A2 (pt) 2019-05-31 2022-03-22 Ikena Oncology Inc Inibidores de tead e usos dos mesmos

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (bg) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
GB8800694D0 (en) * 1988-01-13 1988-02-10 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5245028A (en) * 1990-08-09 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
AT403803B (de) * 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
KR20010072784A (ko) * 1998-08-18 2001-07-31 지. 카파트 무스카린성 작용제 및 길항제
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6432976B1 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ524742A (en) 2004-12-24
BR0114697A (pt) 2003-11-18
YU30603A (sh) 2006-05-25
EA200300392A1 (ru) 2003-10-30
ZA200302157B (en) 2004-04-22
HN2001000235A (es) 2001-11-07
PY0125402A (es) 2004-06-01
ECSP034561A (es) 2003-06-25
EE200300189A (et) 2003-10-15
IS6747A (is) 2003-03-17
SK4642003A3 (en) 2004-05-04
MA26953A1 (fr) 2004-12-20
US20020119961A1 (en) 2002-08-29
CN1471534A (zh) 2004-01-28
NO20031572D0 (no) 2003-04-08
TNSN01144A1 (fr) 2005-11-10
GEP20053617B (en) 2005-09-26
PE20020587A1 (es) 2002-07-08
NO20031572L (no) 2003-06-10
AR035354A1 (es) 2004-05-12
AU2001292160A1 (en) 2002-04-29
EP1326867A2 (en) 2003-07-16
HUP0301442A2 (hu) 2003-12-29
HRP20030298A2 (en) 2005-02-28
AP2001002306A0 (en) 2001-12-31
JP2004511558A (ja) 2004-04-15
MXPA03003475A (es) 2003-07-14
HUP0301442A3 (en) 2007-03-28
IL154912A0 (en) 2003-10-31
GT200100209A (es) 2002-06-04
PL362077A1 (en) 2004-10-18
KR20030040548A (ko) 2003-05-22
DOP2001000268A (es) 2002-05-30
OA12519A (en) 2006-05-30
PA8530901A1 (es) 2003-11-12
WO2002032901A3 (en) 2002-07-25
CZ20031013A3 (en) 2004-03-17
CA2423789A1 (en) 2002-04-25
WO2002032901A2 (en) 2002-04-25
SV2002000694A (es) 2002-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107091A (bg) Нови пиперазинови производни
US20020119961A1 (en) Bridged piperazine derivatives
US7098212B2 (en) Piperazine derivatives
JP3829136B2 (ja) 新規なスルホン酸誘導体
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
EP1534677A1 (en) Piperidine derivatives and their use as selective inhibitors of mip-1alpha binding to its receptor ccr1
US7192969B2 (en) Ester derivatives
US20040063688A1 (en) Novel piperidine derivatives
EP1360170A1 (de) Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel