BG107788A - Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист - Google Patents

Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист Download PDF

Info

Publication number
BG107788A
BG107788A BG107788A BG10778803A BG107788A BG 107788 A BG107788 A BG 107788A BG 107788 A BG107788 A BG 107788A BG 10778803 A BG10778803 A BG 10778803A BG 107788 A BG107788 A BG 107788A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition
disease
pharmaceutically acceptable
free
Prior art date
Application number
BG107788A
Other languages
English (en)
Inventor
Jinyang Hong
Yesook Kim
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107788A publication Critical patent/BG107788A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Предшестващо състояние на техниката
Това изобретение предлага стабилни фармацевтични състави на N-метил-О-аспартова киселина (NMDA) рецепторен антагонист, (1 S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, методи за получаване на такива фармацевтични състави и използване на фармацевтичните състави на това изобретение за лечение на инсулт, травми на гръбначния мозък, травматично мозъчно увреждане, мултиинфарктна деменция, дегеративни заболявания на CNS (централна нервна система, ЦНС) като болест на Алцхаймер, сенилна деменция от типа на Алцхаймеровата болест, болест на Хънтигтон, болест на Паркинсон, епилепсия, амиотропна латерална склероза, болка, СПИН деменция, психотични заболявания, пристрастяване към медикаменти, мигрена, хипогликемия, анксиолитични заболявания, незадържане на урина и исхемични симптоми вследствие на хирургична намеса в ЦНС, хирургия на отворено сърце или всяка друга процедура, при която функционирането на сърдечно-съдовата система е засегнато.
(18,28)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4фенилпи-перидин-1-ил)-1-пропанол (оттук нататък ще се означава като “Съединението”) е неврозащитен агент, който е полезен при лечение на инсулт, травми на гръбначния мозък, травматично мозъчно увреждане, мултиинфарктна деменция, дегеративни заболявания на ЦНС като болест на Алцхаймер, сенилна деменция от типа на Алцхаймеровата болест, болест на Хънтигтон, болест на Паркинсон, епилепсия, амиотропна латерална склероза, болка, СПИН деменция, психотични заболявания, пристрастяване към медикаменти, мигрена, хипогликемия, анксиолитични заболявания, незадържане на урина и исхемични симптоми вследствие на хирургична намеса в ЦНС, хирургия на отворено сърце или всяка друга процедура, при която функционирането на сърдечно-съдовата система е засегнато. Съединението проявява активност като NMDA рецепторен антагонист. NMDA е възбуждаща аминокиселина, която участва във възбуждащо невропредаване в централната нервна система. NMDA антагонисти са съединения, които блокират NMDA рецептора чрез взаимодействие със свързващия център на рецептора.
Антагонистите на невропредаването при NMDA рецепторите са полезни терапевтични агенти за лечение на неврологични смущения. U.S. Pat. No. 4,902,695 е насочен към серия от конкурентни NMDA антагонисти, които са полезни за лечение на неврологични смущения, включително епилепсия, инсулт, тревожност, церебрална исхемия, мускулни спазми и невродегенеративни заболявания като болест на Алцхаймер и болест на Хънтингтон. U.S. Pat. No 4, 968,878 е насочен към втора серия от конкурентни NMDA рецепторни антагонисти, които са полезни за лечение на подобни неврологични смущения и невродегенаративни заболявания. U.S. Pat. No. 5,192,751 описва метод за лечение на инконтиненция (незадържане) на урина при бозайници, който представлява приемане на ефективно количество конкурентен NMDA антагонист.
Прехвърлен U.S. Patent No. 5,272,160 и прехвърлен U.S. Patent No. 5,710,168 (които са цитирани тук) описват Съединението и методи за използване на Съединението за лечение на болести и болестни състояния, които се поддават на лечение чрез блокиране на NMDA рецепторните центрове, като инсулт, травми на гръбначния мозък, травматично мозъчно увреждане, мултиинфарктна деменция, дегеративни заболявания на ЦНС, епилепсия, амиотропна латерална склероза, болка, СПИН деменция, психотични заболявания, пристрастяване към медикаменти, мигрена, хипогликемия, анксиолитични заболявания, незадържане на урина и исхемични симптоми.
Прехвърлен U.S. Patent No. 6,008,233 (който е цитиран тук) описва метансулфонат трихидрата на Съединението и използването му за лечение на горе споменатите болести и болестни състояния.
Съединението се прилага предпочетено като интравенозна инфузия, която продължава много часове. Такова прилагане цели да се поддържа желаното кръвно ниво на съединението през времетраенето на терапията. Обикновено терапията със Съединението започва в отделението за спешна помощ и продължава за желаното време в ICU или други звена за интензивно лечение.
Съставите и дозировките на Съединението трябва да отговарят на условията за удобно и ефикасно прилагане и трябва да са особено подходящи в условия на спешна помощ. Разлагането на Съединението в такива състави трябва да бъде сведено до минимум.
Техническа същност на изобретението
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението предлага относително стабилни състави на Съединението във водни разтвори, приготвени при намалено и пълно отстраняване на следите от метални йони в разтворите. Допълнително стабилността се подобрява чрез използването на фармацевтично допустим буфер. По-нататък стабилността се подобрява чрез намаляване присъствието на кислород в съставите.
Една реализация на настоящето изобретение е фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично ефективно количество (1 S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или негова фармацевтично допустима сол и вода, където тези състави съдържат по-малко от 2 милионни части свободен меден йон и по-малко от 2 милионни части свободен железен йон.
Друга реализация на настоящето изобретение е фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично ефективно количество (1S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или негова фармацевтично допустима сол, вода и фармацевтично допустим хелатобразуващ агент, за предпочитане етилендиаминтетраоцетна киселина, лимонена киселина, янтарна киселина или винена киселина или тяхна фармацевтично допустима сол в концентрация, която е достатъчна за ефективно хелатообразуване със следи от метални йони, присъстващи в даден състав.
Още една реализация на настоящето изобретение е фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично ефективно количество (1S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фен- илпиперидин-1-ил)-1-пропанол или негова фармацевтично допустима сол във воден разтвор, където процентът на продукт на разлагане, 4-хидроксибензалдехид, е не повече от 0.15 процента спрямо състава при съхраняване при 50°С за 12 седмици, за предпочитане не повече от 0.07 процента и найдобре не повече от 0.04 процента.
Още една реализация на настоящето изобретение е фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично ефективно количество (1 S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или негова фармацевтично допустима сол във воден разтвор, където процентът на продукта на разлагане, 4-хидрокси-4-фенилпиперидин, е не повече от 0.2 процента спрямо състава при съхраняване при 50°С за 12 седмици, за предпочитане не повече от 0.1 процента и най-добре не повече от 0.05 процента.
Друга реализация на настоящето изобретение е методи за лечение на инсулт, травми на гръбначния мозък, травматично мозъчно увреждане, мултиинфарктна деменция, дегеративни заболявания на ЦНС като болест на Алцхаймер, сенилна деменция от типа на Алцхаймеровата болест, болест на Хънтигтон, болест на Паркинсон, епилепсия, амиотропна латерална склероза, болка, СПИН деменция, психотични заболявания, пристрастяване към медикаменти, мигрена, хипогликемия, анксиолитични заболявания, незадържане на урина и исхемични симптоми вследствие на хирургична намеса в ЦНС, хирургия на отворено сърце или всяка друга процедура, при която е засегнато функционирането на сърдечно-съдовата система в бозайници, които представляват прилагане на нуждаещия се от лечение бозайник на фармацевтичен състав от това изобретение.
В предпочетена реализация по отношение на състава в това изобретение съставите практически не съдържат свободни медни йони и свободни железни йони.
Друга предпочетена реализация по отношение на състава в това изобретение предполага, че съставите съдържат фармацевтично допустим буфер с ефективна концентрация, която поддържа pH на съставите между около 3.8 и около 5.0 като за предпочитане е между около 4.0 и около 5.0, и найпредпочетено е между около 4.0 и около 4.5. В една попредпочетена реализация анионът на буфера е подбран измежду ацетат, цитрат, тартарат, формиат и лактат, найпредпочетено е лактат.
Друга предпочетена реализация по отношение на съставите в това изобретение предполага практическо отсъствие на кислород в съставите.
В предпочетена реализация на метода за лечение съгласно това изобретение бозайникът е човек.
Използваният тук термин “хелатообразуващ агент” означава всяко съединение, което свързва, образува комплекс или реагира по друг начин със свободни метални йони, при което дестабилизиращият ефект на тези метални йони във водните разтвори на Съединението се свежда до минимум. Особено подходящи примери за такива агенти са етилендиаминтетраоцетната киселина (EDTA) и нейните соли, транс-1,2-диаминоциклохексантетраоцетна киселина (DCTA) и нейните соли, бис-(2-аминоетил)етиленгликол-МКК'1\['-тетраоцетна киселина (EGTA) и нейните соли, диетилентриаминопентаоцетна киселина (DTPA) и нейните соли, три-(2аминоетил)амин (tren), МНН'Нг-тетра-(2-аминоетил)етилен-диамин (penten), нитрилотриоцетна киселина (NTA) и нейните соли, 2,3-меркапто-1-пропансулфонова киселина (DMSA) и нейните соли, хидроксилни киселини като лимонена, винена, млечна, янтарна и т.н. и техните соли, както и някои аминокиселини като глицин, хистидин и глутамова киселина и техните соли.
Терминът “Деградант 1”, използван тук, се отнася за продукта на разлагане на Съединението, 4-хидроксибензалдехид.
Терминът “Деградант 2”, използван тук, се отнася за продукта на разлагане на Съединението, 4-хидрокси-4-фенилпиперидин.
Термините “свободен меден йон”, “свободен железен йон” и “следи от свободни метални йони”, използвани тук, означават съответно медни йони, железни йони или следи от метални йони, които ако присъстват във воден състав, съдържащ Съединението, са под такава форма или състояние, че могат да предизвикат, инициират, подпомогнат или катализират разлагането на Съединението.
“Свободен обем” (headspace) се отнася за разликата в обема на целия затворен контейнер (напр. стъклено шишенце) и обема на течността, която се съдържа в този контейнер. Свободният обем може да се определи като процент от общия обем на затворения контейнер.
Изразът “означава да отстраняват следи от метални йони”, използван тук, се отнася за всеки начин, който води до отстраняване на следи от метални йони от водния разтвор. Например, такива начини могат да бъдат използването на смоли за хелатообразуване на метали или други хелатообразуващи реагенти, които са известни на специалистите.
Терминът “нереагиращ газ”, използван тук, означава всеки газ, който не реагира или е химически инертен към фармацевтичния състав или някоя от неговите съставни части. Такъв газ предпочетено е азот, но може да бъде аргон, хелий или който и да е газ, който е познат на специалистите като инертен.
Изразите “процент от Деградант 1” и “процент от Деградант 2” означават процента от възможния продукт на разлагане, присъстващ във фармацевтичния състав на Съединението като отношение тегло към тегло (тегло/тегло). Процентът се изчислява от площта на пиковете, получени от HPLC анализ по формулата:
Процент деградант = [(А§амр χ Dsamp)/ (Ravg χ Clab)] χ 100 където:
Asamp = площ на пика на онечистването
Dsamp = фактор на разреждане, изчислен като
Dsamp = Clab/Csamp където
Clab= определената концентрация на Съединението в състава, който се анализира (концентрация на свободната база)
Csamp= концентрация на свободната база на
Съединението в анализираната проба (на база на разреждането на изходната концентрация, използвана за пробата)
Ravg ~ средният стандартен фактор на отговора (сигнала) (“R”), получен при анализ на стандартен разтвор, изчислен като:
R = AStd/ (Cstd χ PF) където:
Astd = площ на пика на Съединението в стандартния разтвор
Cstd = концентрация на Съединението в стандартния разтвор
PF = фактор на потенция на Съединението в стандартния разтвор, изчислен като молно тегло на свободната база на съединението разделено на модното тегло на действителното съединение в стандартния разтвор.
Факторът на разреждане, D$amp, се отнася за разреждане, което може да се наложи за да се вмести концентрацията на тестваната проба в установените концентрационни граници на HPLC метода.
Изразът “фармацевтично допустим”, използван тук, се отнася за носители, разредители, ексипиенти, буфери и/или соли, които са съвместими с другите ингредиенти на състава и не са вредни за рецепиента.
Терминът “практически свободни от” , използван тук, по отношение на наличието на следи от метални йони във фармацевтичния състав, съдържащ Съединението, означава количество, което е много по-малко от това, което може да влияе съществено върху разлагането на Съединението в тези състави. Въпреки това, количеството е по-малко от 2 ppm за всеки възможен метален йон. Изразът “практически свободен от”, използван тук, по отношение на наличието на кислород в фармацевтичните състави, съдържащи Съединението, или в контакт с тях, означава количество кислород, което е по-малко от това количество, което може да влияе съществено върху разлагането на Съединението в тези състави. Например, в съставите, поставени в затворени контейнери или шишенца със свободен обем, където свободният обем е 25% или по-малко от целия обем на контейнера или шишенцето, терминът “практически свободен от” означава, че в свободния обем има по-малко от 10% кислород.
Терминът “следи от метални йони”, използван тук, означава всеки метален йон, който ако присъства във водния фармацевтичен състав, съдържащ Съединението, причинява, инициира, подпомага или катализира разлагането на Съединението, особено йоните на преходните метали и поспециално железните и медните йони.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Активният ингредиент на настоящите фармацевтични състави е (15,28)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, който може да присъства като свободна база или като фармацевтично допустима сол, за предпочитане метансулфонатна (мезилатна) сол. Получаването на (1 S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол е описано в U.S. Patent No. 5,272,160 и
U.S. Patent No. 6,008,233. Получаването на мезилатната сол трихидрат е описано в U.S. Patent No. 6,008,233.
В един представителен пример (18,28)-1-(4-хидроксифенил )-2-(4-хидрокси-4-фенилпипери-дин-1 -ил)-1 -пропанолът се прилага за спешна помощ на пациент с инсулт или с травма на главата чрез интравенозна инфузия. Терапията продължава в ICU или друго отделение за интензивно лечение. Количеството на прилаганото съединение зависи отчасти от теглото на пациента.
Концентриран разтвор на (18,28)-1-(4-хидрокси-фенил)2-(4-хидрокси-4-фенилпипери-дин-1 -ил)-1 -пропанол, който може лесно да се разреди в зависимост от нуждата на пациента, осигурява търсената гъвкавост при дозирането. Кон центрираният разтвор при необходимост се разрежда до подходящата за прилагане на пациента концентрация.
Рецептурата на настоящите фармацевтични състави може да бъде под формата на концентрирани разтвори, които са предназначени за разреждане в подходящ IV разредител преди прилагане. Рецептурите могат също да се приготвят във форми готови за употреба, които имат концентрации подходящи за прилагане без разреждане. Предпочетената концентрация на съставите под формата на концентрат е 10 милиграма от свободната база на активното съединение, (lS,2S)-l-(4хидрокси-фенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпипери-дин-1 -ил)-1 пропанол, в милилитър разтвор (т.е. 10 mgA/mL). Предпочетена концентрация на готовата за използване форма е 1.25 mgA/mL.
Съставът се прилага като концентрат или разреден в зависимост от случая. Предпочетената концентрация на дозата за прилагане е 0.1 mgA/mL до 10 mgA/mL. Една по-предпочетена концентрация на дозата е 1.25 mgA/mL. Предпочетеният IV разредител на състава е нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCl).
Два деграданта, получени при химическо разлагане на (1S ,2 S)-1 -(4-хидрокси-фенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол във водни разтвори са съединенията 4хидроксибензалдехид (оттук-нататък “Деградант 1”) и 4хидрокси-4-фенилпиперидин (оттук-нататък “Деградант 2”). Смята се, че това разлагане е резултат от окисление на (1 S,2S)1 -(4-хидрокси-фенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпипери-дин-1 ил)-1-пропанола, макар че това не е от значение при практическото прилагане на изобретението и не го ограничава по никакъв начин.
Установено е, че онечистването със следи от метални йони е критичен фактор за разлагането на Съединението. Тези ефекти са илюстрирани с примери на провалени опити с разтвори, съдържащи Съединението и железни или медни йони. Таблица 1 показва ефекта на железните или медни йони в небуферирана вода за инжекционен (WFI) разтвор върху образуването на продукт на разлагане.
Таблица 1. Ефект на Fe2+ и Си+ върху разлагането на
Съединението. Цифрите представляват процент на Деградант 1 (тегл./тегл.).
Дни при 70°С Само WFI Fe2+ (20 ppm) Cu+ (20 ppm)
Ден 0 0.002% 0.024% 0.085%
Ден 3 0.007% 0.061% 0.107%
Ден 7 0.009% 0.110% 0.128%
WFI = вода за инжекция. Разтвори, обработени с Chelex®, съдържащи 1.25 mgA/ml Съединение, се атакуват с 20 ppm желязо или мед, след което се нагряват в автоклав при 121 °C за 8 минути.
Ефективно средство за подобряване на химическата стабилност на Съединението е отстраняването на следите от метални йони във водния състав. Един метод за отстраняване на метални йони е използването на специални агенти, синтезирани с това предназначение. Примери на агенти за отстраняване на метални йони са хелатообразуващите смоли като Chelex® (Chelex е търговска марка на Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, СА). Могат да се използват и други фармацевтично допустими хелатообразуващи смоли или реагенти със същото действие, при условие че нямат отрицателно влияние върху Съединението или други компоненти на състава.
Обработката за отстраняване на следите от метални йони може да се извърши с индивидуалните компоненти на състава преди приготвянето на крайната рецептура или тази обработка се извършва със самия готов състав. Например, водата, която се използва за приготвяне на състава може да се обработи за отстраняване на следите от метални йони. Или концентрираните буферни разтвори могат да се обработят преди разреждането с вода и прибавянето на активния ингредиент. Друга възможност е водният разтвор, съдържащ всички компоненти с изключение на активния фармацевтичен ингредиент, да се обработи за отстраняване на следите от метални йони. И последната възможност е да се обработи състава, съдържащ всички компоненти, включително активния ингредиент.
Различна възможност за отстраняване на следите от метални йони е включването на някои съединения в състава, които образуват хелати със следите от метални йони и по този начин свеждат до минимум техния ефект върху разлагането. Примери за такива хелатообразуващи агенти са динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) и цитратен и тартаратен буфери. Предпочетената концентрация за всеки компонент като динатриевата сол на EDTA, цитратен буфер и тартаратен буфер е за всеки 10 тМ. Смята се, че цитратът и тартаратът действат като хелатообазуващи агенти за следи на металните йони. Смята се, че и сукцинатът действа като хелатообразуващ агент. Специалистите могат да преценят кои други хелатообразуващи агенти с подходящи в дадения случай.
pH на водните разтвори на Съединението може да се променя. Съединението има най-голяма химическа стабилност между pH 4.0 и 4.5. Ако съставът се състои само от Съединението и вода, pH може да се увеличи над 5. Тази промяна на pH към по-високи стойности води до благоприятни условия за реакция на окислително разлагане и съответно до ускорено разлагане на водния състав. Увеличаването на pH води също до намаляване на разтворимостта на съединението и съответно до възможност за отделянето му от разтвора като утайка.
Промяната на pH се свежда до минимум чрез използване на подходящ буфер. Специалистите в тази област могат да преценят кой фармацевтично допустим буфер, поддържащ pH на състава в даден интервал, може да се използва. За предпочитане е pH интервалът на такъв буфер да бъде между
3.8 и около5.0, най-добре между 4.0 и 4.5. Подходящи буфери са ацетатен, бензоатен, цитратен, формиатен, лактатен и тартаратен буфер, за предпочитане лактатен.
Таблица 2 дава примери за използването на различни буфери за стабилизиране на pH на съставите, съдържащи 10 mgA/ml от Съединението.
Таблица 2. pH при 70°С
Буфер Начално (post-TS) 2 дни 4 дни 7 дни 21 дни
10 птМ ацетат 4.16 N/T 4.14 4.14 4.17
10 шМ бензоат 4.21 N/T 4.6 4.20 N/A
10 тМ цитрат 4.16 4.16 N/T 4.17 4.11
10 птМформиат 4.17 4.18 N/T 4.16 4.13
10 шМ лактат 4.24 4.21 N/T 4.20 4.14
10 птМ тартарат 4.15 4.17 N/T 4.17 4.07
N/T = не е измерено
N/A = няма проба
T/S = последна стерилизация
За да се подобри още стабилността на активното съединение се предпочита намаляване на съдържанието на кислород в състава. Това може да се постигне чрез продухване на азот, аргон или друг нереагиращ газ през разтвора на състава и когато съставите от изобретението се поставят в шишенца или други подобни контейнери със свободен обем, той се запълва с инертен газ. Когато съставите от изобретението са в опаковки със свободен обем, за предпочитане е съдържанието на кислород в свободния обем да бъде по-малко от 12% и най-предпочетено е да бъде по малко от 8%. Кислородът може да се отстрани и по други начини, например чрез използване на вакуум за да се изтегли въздуха и кислорода. Другите методи за отстраняване на кислорода са познати на специалистите.
Предпочетено представяне на аспектите на състава от изобретението е при съдържание на съединението с концентрация 10 mgA/mL. Тази концентрация е близка до максималната разтворимост на Съединението (около 12 mgA/mL при 5°C). Предпочетеният разтвор на състава е 10 тМ лактатен буфер. Но специалистите в областта знаят, че могат да се използват и други буферни разтвори на аниони като ацетат, цитрат, тартарат и формиат, без да ограничават само до тях.
Предпочетена опаковка за съставите е 40 сс формовано стъклено шишенце Flint Type I с гумена тапа и алуминиево покритие. Други възможни опаковки са други типове шишенца или контейнери, предварително напълнени спринцовки или предварително напълнени IV пликчета. Специалистите познават и други видове опаковки.
Шишенцата предпочетено се стерилизират с методите на последната стерилизация при използване на автоклав. Предпочита се стерилизация 8 минути при 121 °C. Стерилизацията може да предизвика леко изменение на pH. В съставите с лактатен буфер pH се измества слабо надолу. За да се постигне средна точка в предпочетения pH интервал началното pH е за предпочитане да бъде 4.5. Цикълът на последната стерилизация намалява pH до около 4.2.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕРИ ОТ ЕКСПЕРИМЕНТИТЕ
Настоящето изобретение се илюстрира със следните примери без да се ограничава с тях.
Процентите Деградант 1 и Деградант 2 се определя с помощта на HPLC анализ с обратна фаза върху Kromasil® С4 колона, 5 pm, дължина 25 cm х 4.6 mm ID (ЕКА Chemicals, Bohns Sweden). Температурата на колоната е 30°С ± 5°С. Подвижна фаза А: вода/ацетонитрил/трифлуорооцетна кисели17 на, 90/10/0.1 (v/v/v). Подвижна фаза В: вода/ацетон итрия/ трифлуорооцетна киселина, 40/60/0.1 (v/v/v).
Профил на градиента: линеен. Детекция: UV @ 215 nm.
Скорост на потока: 1.5 mL/min. Инжекционен обем: 10 pL.
Пример 1
Ефект на обработката с хелатообразуваща смола
Разтвори на натриев хлорид с концентрация 0.3, 0.6 и 0.9% се третира с 5% w/w смола Chelex® и се разбърква бавно в продължение на 1 час. pH на разтворите се довежда до 4.6 по време на разбъркването със смолата Chelex®. След това сместа се филтрува. Приготвят се и контролни проби от разтвори на натриев хлорид с концентрация 0.3, 0.6 и 0.9%, които не се третират със смолата Chelex®. Към третираните и нетретираните разтвори се добавя (18,28)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -пропанол с концентрация 1.25 mgA/ml и се съхраняват в запечатани Flint type I шишенца от 5 сс, напълнени с 4.0 ml разтвор и 2 ml свободен обем с въздух при 70°С в продължение на 7 дни. Резултатите от този експеримент са представени в Таблица 3.
Таблица 3. Цифрите представляват проценти Деградант 1 (тегл./тегл.).
%NaCl Нетретирани Третирани
0.3 0.034% 0.004%
0.6 0.038% 0.003%
0.9 0.033% 0.003%
Пример 2
Ефект на рецептура с хелатен агент
Всеки от следващите разтвори е приготвен с концентрация ЮтМ при pH 4.2:
1. небуфериран нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCl);
2. 10 тМ цитратен буфер в нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCl);
3. 10 тМ тартаратен буфер в нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCl); и
4. 10 тМ динатриева сол на EDTA в нормален физиологичен разтвор (0.9% NaCl);
Към всеки разтвор се прибавя (18,28)-1-(4-хидрокси фенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -пропанол с концентрация 1.25mgA/ml и pH се нагласява до 4.2. Всеки състав се подлага на цикъл от 8 мин в автоклав при 121 °C и след това се съхранява при 70°С. Резултатите от този експеримент са представени в Таблица 4 по-долу.
Таблица 4. Цифрите представляват проценти Деградант 1 (тегл./тегл.).
0.9% NaCl физиологичен разтвор 10 тМ тартарат 10 тМ цитрат 10 шМ EDTA
Ден 0 N/A 0.002% 0.000% 0.000%
Ден 3 N/A 0.003% 0.001% 0.000%
Ден 7 0.033% 0.006% 0.001% 0.002%
N/A = няма резултат
Пример 3
4-Хидроксибензалдехид (Деградант 1)
NMR анализът е извършен при стайна температура с Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър при използване на Bruker 5mm gradient broadband inverse probe (Bruker Instruments, Inc., Billerica, МА). Пробата се разтваря в 99.9% девтериран диметил сулфоксид (DMSO).
13C-NMR 'H-NMR
Въглерод (PPm) Свързани Н Протон (PPm) δ Мултиплетност на протона
115.84 1 6.92 Дублет
128.43 0
132.10 1 7.74 Дублет
163.32 0
190.95 1 9.77 синглет
Пример 4
4-Хидрокси-4-фенилпиперидин (Деградант 2) NMR анализът е извършен при стайна температура с Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър при използване на Bruker 5mm gradient broadband inverse probe (Bruker Instruments, Inc., Billerica, МА). Пробата се разтваря в 99.9% девтериран диметил сулфоксид (DMSO).
l3C-NMR 'H-NMR
Въглерод (РРт) Свързани Н Протон (РРт) δ Мултиплетност на протона
39.05 2 1.49 1.77 дублет триплет
42.03 2 2.70 2.92 дублет триплет
70.41 0
124.70 1 7.46 дублет
125.97 1 7.18 триплет
127.76 1 7.30 триплет
150.76 0
Пример 5
Състав на (15,25)-1-(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол в лактатен буфер
Компонент Качество Функция Тегло (mg/шише) Концентрация (mg/ml)
(lS,2S)-l-(4- хидроксифенил) -2-(4-идрокси-4фенилпиперидин -1-ил)-1-пропа- нол мезилат трихидрат Pharm Активен ингредиент 586.01 14.577 (равно на 10 mgA/ml)
Млечна киселина USP Буфер 41.12 1.023
Натриев хидроксид NF pH модификатор са 13.87 са 0.345
Солна киселина NF pH модификатор 0 0
Вода за инжекция USP Среда 39711.76 987.855
USP = Фармакопея на САЩ
NF = национален рецептурен наръчник pH на изходния състав е доведено до pH 4.5 за да се пригоди при лекото понижаване в резултат на последната стерилизация. Цикълът на последната стерилизация понижава pH до около 4.2. Натриевият хидроксид и солната киселина се използват за да се постигне необходимото pH на разтвора.
Пример 6
Ускорено изследване на стабилността
Приготвя се разтвор на (18,28)-1-(4-хидроксифенил)-2(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол в 10тМ лакW татен буфер с концентрация 10mgA/ml. pH на три отделни порции се нагласява така, че веднага след последната стерилизация то да бъде 3.9, 4.2 или 4.6. Съставът се поставя в шишенца, съдържащи кислород с различна концентрация или въздух. Извършва се последна стерилизация с автоклав при 121°С за 8 минути. Пробите се съхраняват в 40 ml Flint type I шишенца, в които 40 ml са запълнени и има 10 ml свободен обем, в продължение на 12 седмици при 30°С, 40°С и 50°С. Резултатите от този опит са представени в Таблица 5 и Таблица У' 6 по-долу.
Таблица 5. Цифрите представляват проценти Деградант 1 (тегл./тегл.).
Свободен обем, pH Изходен Пост T.S. 30°С 40°С 50°С
4% О2, pH 4.2 0.002% 0.004% 0.003% 0.005% 0.009%
6% О2, pH 4.2 0.002% 0.004% 0.004% 0.005% 0.011%
10% О2, pH 4.2 0.004% 0.003% 0.004% 0.006% 0.015%
Въздух,pH 4.6 0.003% 0.003% 0.008% 0.015% 0.033%
Въздух,pH 4.2 0.003% 0.004% 0.004% 0.006% 0.032%
Въздух,pH 3.9 0.003% 0.003% 0.009% 0.019% 0.040%
Таблица 6. Цифрите представляват проценти Деградант 2 (тегл./тегл.).
Свободен обем, pH Изходен Пост T.S. 30°С 40°С 50°С
4% О2, pH 4.2 0.003% 0.006% 0.008% 0.010% 0.017%
6% О2, pH 4.2 0.003% 0.006% 0.008% 0.010% 0.019%
10% О2, pH 4.2 0.002% 0.006% 0.009% 0.013% 0.024%
Въздух,рН 4.6 0.002% 0.005% 0.012% 0.018% 0.043%
Въздух,pH 4.2 0.001% 0.005% 0.008% 0.012% 0.042%
Въздух,pH 3.9 0.001% 0.003% 0.013% 0.023% 0.051%

Claims (15)

1. Фармацевтичен състав, който съдържа фармацевтично ефективно количество от (lS,2S)-l-(4хидроксифенил )-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 пропанол или негова фармацевтично допустима сол и вода, където съединението съдържа по-малко-от около 2 милионни части свободен меден йон и по-малко от около 2 милионни части свободен железен йон.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който съединението практически не съдържа свободни медни йони и свободни железни йони.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който съединението съдържа по-малко от около 2 милионни части следи от каквито и да било свободни метални йони.
4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, в който състава е практически свободен от следи на каквито и да било свободни метални йони.
5. Фармацевтичен състав, който съдържа (lS,2S)-l-(4хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 пропанол или негова фармацевтично допустима сол, вода и фармацевтично допустим хелатообразувагц агент с ефективна концентрация за хелатно свързване на следите от метални йони, които се намират в състава.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, в който хелатообразуващият агент е избран от етилендиаминтетраоцетна киселина, лимонена киселина, янтърна киселина и винена киселина и техни фармацевтично допустими соли.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенции 1-6, който съдържа още фармацевтично допустим буфер с
24 концентрация, която ефективно поддържа pH на състава между около 3.8 и около 5.0.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, в който буферът е с концентрация, която ефективно поддържа pH на състава между около 4.0 и около 4.5.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7 или 8, в който анионът на буфера е избран от ацетат, цитрат, тартарат, формиат и лактат.
10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 9, в който анионът на буфера е лактат.
11. Фармацевтичен състав съгласно претенции 1-10, който е практически свободен от кислород.
12. Фармацевтичен състав, който съдържа (1 S,2S)-1 -(4хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 пропанол или негова фармацевтично допустима сол във воден разтвор, в който процентът на продукта на разлагане, 4хидроксибензалдехид, е не повече от около 0.15 процента спрямо състава след съхранение при 50°С в продължение на 12 седмици.
13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, в който процентът на продукта на разлагане е не повече от около 0.07 процента.
14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 13, в който процентът на продукта на разлагане е не повече от около 0.04 процента.
15. Използване на фармацевтичен състав за получаване на лекарствено средство за лечение на инсулт, травматично мозъчно увреждане, мултиинфарктна деменция, дегенеративни болести на ЦНС като болест на Алцхаймер, сенилна деменция от Алцхаймеров тип, болест на Хънтингтон, болест на Паркинсон, епилепсия, амиотропна латерална склероза, болка, СПИН деменция, психотични заболявания, пристрастяване към медикаменти, мигрена, хипогликемия, анксиолитични заболявания, незадържане на урина и исхемични симптоми вследствие на хирургична намеса в ЦНС, хирургия на отворено сърце или всяка процедура, при която сърдечносъдовата система е изложена на риск, при бозайници, което се състои в прилагане на нуждаещия се от лечение бозайник на фармацевтичен състав съгласно претенции 1-14.
BG107788A 2000-12-13 2003-05-09 Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист BG107788A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25537200P 2000-12-13 2000-12-13
PCT/IB2001/002359 WO2002047685A2 (en) 2000-12-13 2001-12-05 Nmda receptor agonist pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107788A true BG107788A (bg) 2004-01-30

Family

ID=22968017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107788A BG107788A (bg) 2000-12-13 2003-05-09 Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6635270B2 (bg)
EP (1) EP1347760B1 (bg)
JP (1) JP2004515529A (bg)
KR (1) KR100533407B1 (bg)
CN (1) CN1273135C (bg)
AP (1) AP1235A (bg)
AR (1) AR035607A1 (bg)
AT (1) ATE296629T1 (bg)
AU (2) AU1845402A (bg)
BG (1) BG107788A (bg)
BR (1) BR0116085A (bg)
CA (1) CA2431172A1 (bg)
CZ (1) CZ20031543A3 (bg)
DE (1) DE60111265T2 (bg)
DO (1) DOP2001000300A (bg)
DZ (1) DZ3484A1 (bg)
EA (1) EA006489B1 (bg)
EC (1) ECSP034655A (bg)
EE (1) EE200300284A (bg)
ES (1) ES2239648T3 (bg)
GE (1) GEP20053568B (bg)
HR (1) HRP20030473A2 (bg)
HU (1) HUP0400645A2 (bg)
IL (1) IL155810A0 (bg)
IS (1) IS6811A (bg)
MA (1) MA26970A1 (bg)
MX (1) MXPA03005257A (bg)
NO (1) NO20032678L (bg)
NZ (1) NZ525742A (bg)
OA (1) OA12414A (bg)
PA (1) PA8534901A1 (bg)
PE (1) PE20020710A1 (bg)
PL (1) PL362080A1 (bg)
PT (1) PT1347760E (bg)
SK (1) SK6982003A3 (bg)
TN (1) TNSN01173A1 (bg)
UA (1) UA73619C2 (bg)
UY (1) UY27068A1 (bg)
WO (1) WO2002047685A2 (bg)
YU (1) YU41103A (bg)
ZA (1) ZA200303892B (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
CN101317844B (zh) * 2007-06-08 2010-11-17 章劲夫 化合物(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5，10-亚胺在制备避孕药物中的应用
MX2011003015A (es) 2008-09-18 2011-11-18 Univ Northwestern Moduladores del receptor de n-metil-d-aspartato, y usos de los mismos.
US8951968B2 (en) 2009-10-05 2015-02-10 Northwestern University Methods of treating depression and other related diseases
CN105037492A (zh) 2010-02-11 2015-11-11 西北大学 二级结构稳定化的nmda受体调节剂及其用途
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
CN102586243A (zh) * 2012-03-08 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 一种预防电磁辐射致脑损伤的标志物
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
SG11201505862TA (en) 2013-01-29 2015-08-28 Naurex Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
SG11201505942YA (en) 2013-01-29 2015-08-28 Naurex Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
KR20150110787A (ko) 2013-01-29 2015-10-02 노렉스, 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
KR20150110586A (ko) 2013-01-29 2015-10-02 노렉스, 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
EA032649B1 (ru) 2013-01-29 2019-06-28 Аптиникс Инк. Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение
US9877959B2 (en) 2013-12-23 2018-01-30 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition containing palonosetron
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
BR112018073663A2 (pt) 2016-05-19 2019-04-30 Aptinyx Inc. moduladores de receptores nmda spiro-lactâmicos e seus usos
SG10202101055VA (en) 2016-08-01 2021-03-30 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3490994B8 (en) 2016-08-01 2024-03-13 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
WO2018026782A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
MX385336B (es) 2016-08-01 2025-03-18 Aptinyx Inc Moduladores del receptor nmda espiro-lactam y uso de los mismos.
JP2019527232A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 アプティニックス インコーポレイテッド スピロ−ラクタムｎｍｄａ修飾因子及びこれを用いた方法
CN112204031B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 元羿生物科技(香港)有限公司 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
NZ309134A (en) * 1995-08-11 1999-09-29 Pfizer (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1- propranolmethanesulfonate trihydrate
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2239648T3 (es) 2005-10-01
EP1347760B1 (en) 2005-06-01
GEP20053568B (en) 2005-07-11
DOP2001000300A (es) 2002-05-30
IL155810A0 (en) 2003-12-23
PT1347760E (pt) 2005-09-30
AP2001002376A0 (en) 2001-12-31
KR20030070060A (ko) 2003-08-27
HUP0400645A2 (hu) 2004-06-28
EA006489B1 (ru) 2005-12-29
ATE296629T1 (de) 2005-06-15
EP1347760A2 (en) 2003-10-01
JP2004515529A (ja) 2004-05-27
MXPA03005257A (es) 2003-09-25
YU41103A (sh) 2006-05-25
ZA200303892B (en) 2004-05-20
EE200300284A (et) 2003-10-15
DZ3484A1 (fr) 2002-06-20
NO20032678D0 (no) 2003-06-12
PL362080A1 (en) 2004-10-18
TNSN01173A1 (fr) 2005-11-10
AR035607A1 (es) 2004-06-16
WO2002047685A3 (en) 2002-08-15
DE60111265T2 (de) 2006-05-04
AU1845402A (en) 2002-06-24
DE60111265D1 (de) 2005-07-07
US20020111366A1 (en) 2002-08-15
AP1235A (en) 2004-01-06
WO2002047685A2 (en) 2002-06-20
HK1059575A1 (en) 2004-07-09
HRP20030473A2 (en) 2005-04-30
PE20020710A1 (es) 2002-08-09
UA73619C2 (en) 2005-08-15
CZ20031543A3 (cs) 2004-06-16
OA12414A (en) 2006-04-18
US20040039022A1 (en) 2004-02-26
NZ525742A (en) 2005-07-29
EA200300514A1 (ru) 2003-10-30
KR100533407B1 (ko) 2005-12-02
NO20032678L (no) 2003-06-12
CN1273135C (zh) 2006-09-06
ECSP034655A (es) 2003-07-25
PA8534901A1 (es) 2002-08-26
MA26970A1 (fr) 2004-12-20
SK6982003A3 (en) 2004-08-03
CA2431172A1 (en) 2002-06-20
AU2002218454B2 (en) 2005-10-27
UY27068A1 (es) 2002-07-31
CN1479617A (zh) 2004-03-03
IS6811A (is) 2003-05-08
US6635270B2 (en) 2003-10-21
BR0116085A (pt) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107788A (bg) Фармацевтични състави на nmda рецепторен агонист
AU2002218454A1 (en) NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions
KR101408336B1 (ko) 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도
JP5522877B2 (ja) モキシフロキサシン／塩化ナトリウム製剤
JP6736765B2 (ja) ベンダムスチン溶液製剤
JPWO2008023807A1 (ja) 安定化された医薬組成物
AU2019215801B2 (en) Parenteral formulations and uses thereof
WO2013108180A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
TW200808690A (en) Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]-phenethyl}amino)methyl]benzoic acid
WO2004098614A1 (ja) メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
JP3668225B2 (ja) Ｏｃｔ製剤
JPWO2006004028A1 (ja) キノロン含有医薬組成物
KR20220062368A (ko) p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법
CN114423458A (zh) 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂
NZ562158A (en) Stannsoporfin compositions and administration
HK1059575B (en) Nmda receptor agonist pharmaceutical compositions
EP1864664A1 (en) Pharmaceutical preparation
HK40063208A (en) Method for preventing precipitation of injectable solution containing p-boronophenylalanine
HK1101347A1 (en) Fasudil-containing preparation and method of improving stability thereof