BG107789A - Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система - Google Patents

Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система Download PDF

Info

Publication number
BG107789A
BG107789A BG107789A BG10778903A BG107789A BG 107789 A BG107789 A BG 107789A BG 107789 A BG107789 A BG 107789A BG 10778903 A BG10778903 A BG 10778903A BG 107789 A BG107789 A BG 107789A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
BG107789A
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl P. Kordik
Allen B. Reitz
Steven J. Coats
Chi Luo
Kevin Pan
Michael H. Parker
Original Assignee
Ortho-McNneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-McNneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-McNneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of BG107789A publication Critical patent/BG107789A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до нови амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, до съдържащи ги фармацевтични състави и до тяхното използване при лечение на заболявания на нервната система, като депресия, деменция, безпокойство, биполярно нарушение, шизофрения, емезис, мигрена, пруритус (сърбеж), остра болка, невропатична болка и нарушение на движението.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съществуващите фармакологични терапии за лечение на смущения, свързани с безпокойство, включват бензодиазепини, серотонинови рецепторни модулатори, SSRI (селективни инхибитори на повторно усвояване на серотонин) и други. На никой от тези класове лекарства не се гледа като на идеален, поради различни причини. Бензодиазепините са най-често предписваните лекарства за безпокойство; те предлагат отлична ефикасност и бързо начало на действие, но могат да причинят разстройство в познавателната способност, нарушение в ежедневните действия и е налице значителна възможност за зависимост и злоупотреба. Модулаторите на серотонинов рецептор, такива като азаперони, се понасят добре, но не са така ефикасни като бензодиазепините. SSRIs (селективните инхибитори на повторно усвояване на серотонин) са ефикасни за облекчаване на симптоми на депресия и безпокойство и се
- 2 понасят добре, но имат по-забавено начало на действие отколкото бензодиазепините.
Идеалното средство за лечение на безпокойство може да бъде това, което би лекувало основната патофизиология на смущенията, свързани с безпокойство. То би имало бързо начало на действие и би облекчавало ефикасно симптомите на безпокойство, както и на паникьосване. Идеалното средство би лекувало ефикасно специфични заболявания, свързани с безпокойство, такива като следтравматичен стрес или генерализирано заболяване, свързано с безпокойство. Такова средство би имало отличен профил на страничен ефект и слаб потенциал за зависимост, злоупотреба и лекарствени взаимодействия.
Наличните понастоящем възможности за фармакологично третиране на депресия, включително серотонинови модулатори, SSRIs, трициклени антидепресанти и инхибитори на моноаминоксидаза, също не се считат за идеални. Селективни инхибитори на повторно серотониново усвояване, трициклени антидепресанти и инхибитори на моноаминоксидаза са найчесто предписваните; те имат добра ефикасност, но забавено начало на действие и значителни странични ефекти. Модулаторите на серотонинов рецептор, такива като азапероните, се понасят добре, но за тях е установено, че дават само умерен антидепресиращ ефект в клиника. Независимо от това, че SSRIs се понасят добре по принцип и че са ефикасни при облекчаване на симптомите на депресия и безпокойство, те (SSRIs) често се свързват със значителни странични ефекти, като полова дисфункция и напълняване, което често води до неспазване на режима на приемане на лекарството и самоволно прекъсване на лекарството. Въз основа на ранни кли
- 3 нични изследвания се очаква неврокинин-1 рецепторни антагонисти да притежават сравнително бързо начало на фармакологично действие, както и по-слаба склонност към странични ефекти.
Идеалното антидепресантно средство ще бъде това, което може да лекува основната патофизиология на поразяващите заболявания. То трябва да има бързо начало на действие и ефективно да облекчава симптомите на депресия. То трябва да има отличен профил на странични ефекти и слаб потенциал г за зависимост, злоупотреба и лекарствени взаимодействия, w*·
То не трябва да успокоява, не трябва да има антихолинергични въздействия, сърдечносъдови предразположения, проконвулсантно действие и не трябва да причинява повишаване на телесното тегло или полова дисфункция.
Ефикасността на химични съединения при лечение на безпокойство и/или депресия може да се определи чрез тестове in vivo. По-конкретно, ефикасността на химично съединение при лечение на безпокойство и/или депресия може да се определи чрез измерване на поведенческото действие (клатене ** на глава), причинено от 1-[2,5-диметокси-4-йодофенил]-2-аминопропан (DOL), лекарство със силен афинитет като агонист на 5-НТ2а/2с рецептори (Willins, D. L. и Meltzer, H.Y., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997), 282, стр. 699-706) у мишки, третирани с химичното съединение, в сравнение с мишки, третирани с вехикулум. Това изследване in vivo е особено полезно, тъй като то е чувствително към лекарства, които модулират серотониновите биосинтетични пътища, както директно, така и косвено. (Sibille, Е., и други, в Mol. Pharmacol. (1997), 52, стр. 1056-1063, описват, че антидепресанти действат чрез понижаваща регулация на 5-НТ2А и 5-НТ2с рецептори и че инхибира
- 4 нето на липса на усет у мишки е свързано с антидепресантни въздействия). Или, от съединения, които инхибират клатенето на глава, се очаква да имат терапевтична приложимост при лечение на психиатрични заболявания, включително депресия, безпокойство и шизофрения.
Алтернативно, широко използван, in vivo тест за определяне на ефикасността на химично съединение при лечение на безпокойство и/или депресия, е с надземен лабиринт (ЕРМ). Изцяло количественият компютъризиран тест ЕРМ има валидност като модел на безпокойство от теоретична гледна точка и от фармакологичните реакции на известни анксиолитици. ЕРМ има и екологична обоснованост, тъй като с него се измерват спонтанни поведенчески проявления в отговор на взаимодействия с околната среда. Процедурата на теста ЕРМ се базира на естественото отвращение на гризачи да използват открити и високи места, както и тяхната вродена склонност към тигмотаксис (реакция към плътна субстанция). Когато плъхове се подложат на този тест, те имат нормална склонност да останат в закритите разклонения на лабиринта и да с ** избягват рисковете в откритите разклонения. Животните, третирани с типични или атипични анксиолитици показват повишение на процента прекарано време (% време) и/или процента на осъществени влизания (% влизания) в откритите разклонения. Следователно, съединения, които предизвикват повишение в % време и/или в % влизания, в сравнение с вехикулум, ще се очаква да имат терапевтична приложимост при лечение на психиатрични заболявания, включително депресия и безпокойство.
Shue, et al в патент на САЩ № 5,892,039 описват пиперазинови производни, приложими като неврокининови антаго нисти при лечение на хронични заболявания на дихателните пътища, като астма. Take, et al., в публикувана международна заявка за патент WO 00/35915 описват пиперазинови производни за лечение или предотвратяване на заболявания, медиирани от тахикинин.
Himmelsbach et al., в ЕР 496378, патент на САЩ № 5,597,825, патент на САЩ № 5,736,559 и в патент на САЩ № 5,922,763 описват бифенилни прозводни, които притежават инхибиращо агрегация действие. Frankowiak et al., в патент на САЩ № 4,753,936 описват серии от 1,4-дихидропиридин-З-карбоксилна киселина пиперазин като активиращи кръвообръщението съединения. Mase, et al. в ЕР 350154 описват серии от пиридилтиазолидинкарбоксамидни ти-PAF действие и са приложими производни, които имат анза лечение на астма, възпаление, тромбоза, шок и други заболявания. Takasugi, et al. в
ЕР 377457 описват тиазолови съединения, които притежават антитромбиново, съдоразширяващо, противоалергично, противовъзпалително и инхибиращо 5-липоксигеназа действие.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, до съдържащи ги фармацевтични състави и до тяхното използване за лечение на болести на нервната система, като депресия, деменция, безпокойство, биполярно нарушение, шизофрения, емезис, мигрена, пруритус (сърбеж), остра болка, невропатична болка и нарушения на движението.
По-конкретно, изобретението се отнася до съединения формула (I):
- 6 Ч»*
(I)
в която а е цяло число, избрано от 0 до 2;
R10 е избран от групата, състояща се от (Д.балкил, арил, Сз.зциклоалкил, аралкил, хетероарил, хетероарил-С16алкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-С16алкил; като ариловата, циклоалкиловата, аралкиловата, хетероариловата или хетероциклоалкиловата групи могат да бъдат заместени, по желание, с от един до четири заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С1_6алкил, халогениран С!_6алкил, C^. алкокси, халогениран С16алкокси, нитро, циано, амино, С14. алкиламино, ди^.далкил^мино, С^балкилсулфонил, С^балкоксисулфонил или халогениран С16алкилсулфонил;
X е избран от групата, състояща се от СН, С(С1.С6алкил) и N;
m е цяло число, избрано от 0 и 1 ;
L1 е избран от групата, състояща се от С!-С6алкил;
Y1 е избран от групата, състояща се от С(О) и C(S);
R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, С(-С6алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-Ст.6алкил, хетероарил, хетероарил-Ст.балкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-С16алкил; като арило
- 7 вата, циклоалкиловата, аралкиловата, хетероариловата или хетероциклоалкиловата групи могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С!_С6алкил, С!-С6алкокси, халогениран С!-С6алкил, халогениран С!-С6алкокси, нитро, циано, амино, СЬ4_алкиламино, ди(С14алкил)амино, хетероарил или хетероциклоалкил;
алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил;
Y2 е избран от групата, състояща се от СН2, С(О), C(S) и SO2;
R3 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, С3С8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С3-8циклоалкил-С^балкил и хетероциклоалкил-С^балкил; като арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, (Д.Сб. алкил, С)-С6алкокси, халогениран Сб-Сеалкил, халогениран С,С6алкокси, нитро, циано, амино, С!_4_алкиламино, ди(С|.4алкил)амино или -(L2)n-R4;
η е цяло число, избрано от 0 и 1;
L2 е избран от групата, състояща се от (Д-Саалкил, С2-С8. алкенил, С2-С8алкинил, С(О), C(S), SO2 и (A)o.i-Q-(B)o_!;
където А и В са избрани всеки поотделно от С!-С6алкил, С2-С6алкенил и С2-С6алкинил; и Q е избран от групата, състояща се от NR5, О и S;
- 8 където R5 е избран от групата, състояща се от водород, С!-С6алкил, арил, аралкил, С3.8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-СгС6алкил, С(О)-арил, С(О)-аралкил, С(О)-хетероарил, С(О)-хетероциклоалкил, вОг-СД-Сеалкил, SO2арил, 8О2-аралкил, ЗО2-хетероарил, вО2-хетероциклоалкил и -CHR6R7;
където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С^Сбалкил, СгС6алкокси, халогениран CtС6алкил, халогениран С!-С6алкокси, нитро, циано, амино, С,.4. алкиламино, ди(С1_4алкил)амино;
където R6 и R7 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород, СтбДлкил, арил, аралкил, С3.8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-СГ6алкил, С(О)-арил, С(О)-С3.8циклоалкил, С(О)-хетероарил и С(О)-хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С!.С6_алкил, СгС6алкокси, халогениран С,С6алкил, халогениран СД-Сбалкокси, нитро, циано, амино, Сь С4.алкил ами но, ди^.СДал кил) амино;
R4 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, С3_ С8циклоалкил, хетероарил и хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, СЬС6_ алкил, СгС6алкокси, халогениран С1-С6алкил, халогениран CfС6алкокси, нитро, циано, амино, С1_С4.алкиламино, ди(С1.С4. алкил)амино;
- 9 при условие, че когато а е 0; X е СН; m е 1; L1 е СН2; R3 е фенил; η е 0; и R4 е фенил, където фениловата група може да бъде заместена по желание с един заместител, избран от халоген, хидрокси, СЬС6.алкил, С(-С6алкокси, халогениран СГС6алкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, СЬС4. алкиламино или ди(С1.С4алкил)амино и където групата R4 е свързана с групата R3 на пара позиция (т.е., когато R3 и R4 заедно образуват бифенил или монозаместен бифенил);
тогава, R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, С2-С6алкил (без С,алкил), арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, Сз-Сациклоалкил-С^еалкил, хетероарил, хетероарил-С1_6алкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-С^еалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С!.С6алкил, СгС6алкокси, халогениран С!-С6алкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, С1_С4алкиламино, ди(С!.С4алкил)амино, хетероарил или хетероциклоалкил;
алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил;
при условие, че когато а е 0; X е N; m е 1; L1 е СН2; У2 е С(О) или C(S); η е 1; L2 е 0; R4 е фенил, където фенилът може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, Ст.Сб-алкил, С,-С6алкокси, халогениран Ст-Сб.алкил, халогениран С1-С6алкокси, нитро, циано,
- 10 амино, СьС4.алкиламино или ди(С|.С4алкил)амино; и R' и R2 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород и С,.6алкил;
тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, хетероарил, различен от тиенопиридинил, хетероциклоалкил, С:! 8циклоалкил-С, 6алкил и хетероциклоалкил-С|.6алкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотζ* делно избрани от халоген, хидрокси, СЦСфалкил, С|-С6алкокси, халогениран С( - С6алкил, халогениран С(-С6алкокси, нитро, циано, амино, Cj С4алкиламино, ди(С|.С4алкил)амино или -(L2)n-R4;
при условие, че когато а е 0; X е N; m е 1; 1_' е СН2; Y2 е С(О) или C(S); η е 0; R' и R2 взети заедно с азота, с които са свързани образуват пиролидинил; R4 е пиридил;
тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, различен от тиазолидинилнил, С3.8циклоалкил-Сг6алкил и хетероциклоалкил-СьеЗлкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С, С6алкил, С(-С6алкокси, халогениран С|-С6алкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, С].С4алкиламино, ди(С, С4алкил)амино или -(L2)n-R4;
при условие, че, когато R' и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород и СЬ6алкил, или R' и R2 взети заедно с азотния атом, с които са свързани, образуват морфолинил или пиролидинил; а е 0; X е N; m е 1; L1 е СН2; Y2 е С(О) или C(S); η е 0; и R4 е фенил, като фенилът е заместен
- 1 1 по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от С|.С6алкил, СьС6алкокси, халогениран С( С6алкил, халогениран СьС6алкокси или нитро;
тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, (без С3.8циклоалкил), хетероарил, хетероциклоалкил, С3.йциклоалкил-С|.(>алкил и хетероциклоалкил-С| 6алкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един заместител (не един или повече), избран от халоген, хидрокси, СЩСбалкил, СгС6алкокси, халогениран С(-С6алкил, халогениран С(-С6алкокси, нитро, циано, амино, С( С4алкиламино, ди(С( _С4алкил)амино;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Примерен за изобретението е фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и което и да е от по-горе описаните съединения. Илюстрация на изобретението е фармацевтичен състав, получен чрез смесване на всяко от по-горе описаните съединения и фармацевтично приемлив носител. Изобретението се илюстрира и от метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ смесване на всяко от погоре описаните съединения и фармацевтично приемлив носител.
Примерни за изобретението са методи за лечение на болести на нервната система у болен, нуждаещ се от това, които методи включват прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от което и да е от съединенията или от фармацевтичните състави, описани по-горе.
Друга илюстрация на изобретението е метод за лечение на състояние, избрано от групата, състояща се от депресия, шизофрения, биполярни нарушения, чувство на безпокойство,
- 12 ра болка, (g) невропатична болка, (h) пруритус, (i) мигрена, (j) деменция или (k) нарушение на движението, у болен, нуждаещ се от това.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на болести на нервната система, включително психиатрични смущения, като основни депресивни заболявания с или без чувство на безпокойство, чувство на безпокойство, включително генерализирано заболяване с чувство на безпокойство, предварително безпокойство при фобия (ситуационно), безпокойство, както и за лечение на страхов компонент при паника и маниакално-натрапчиво разстройство, стресови смущения, шизофренични заболявания и психоза, злоупотреба със субстанции и отказване, биполярно нарушение, полова дисфункция, нарушения в храненето; неврологични заболявания, такива като гадене и емезис: предотвратяване и контролиране, остри и забавени компоненти на емезис, причинен от химиотерапия и радиотерапия, гадене и повръщане, предизвикани от лекарство, следоперативно гадене и повръщане, синдром на периодично повръщане, психогенно повръщане, морска болест, сънна апнея, нарушения в движението, като синдром на Турет, нарушение в познавателните способности, като неврозащитно средство, мозъчносъдово заболяване, невродегенеративни заболявания (например, болест на Паркинсон, амиотропична латерална склероза), болка, остра болка, например, следоперативна, зъбна болка, мускулоскелетна, ревматологична болка, невропатична болка, болезнена периферна невропатия, следхерпетична невралгия, хронична онкологична
- 13 и свързана с HIV болка, неврогенна, възпалителна болка, мигрена; стомашночревни болести, такива като смущения в стомашночревния мотилитет, възпалително чревно заболяване, включително улцерозен колит и болест на Крон, остра диария (инфекции, причинена от лекарство), хронична диария (възпалителни заболявания, като улцерозен колит, свързана с HIV, гастроентерит, лъчев ентероколит; ненормален чревен мотилитет, например неврологичен; лекарствени, идиопатична), синдром на раздразнено черво, фекална инконтиненция, остър панкреатит; урологични заболявания, като инконтиненция на урина, интерстициален цистит; дерматологични заболявания, като възпалителни/имунологични кожни болести (например, херпетиформен дерматит, пемфигус), алергичен дерматит, пруритус, уртикария и псориазис.
По-специално, изобретението се отнася до нови амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими при лечение на депресия, деменция, шизофрения, биполярно нарушение, чувство на безпокойство, емезис, остра и невропатична болка, пруритус, мигрена и нарушения в движението.
За предпочитане, изобретението е насочено към нови амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими при лечение на депресия или чувство на безпокойство (тревожност).
Първоначално, за съединенията съгласно изобретението се е предполагало, че действат чрез модулиране на неврокининовия рецептор, по-специално, на рецептора на неврокинин-1. Следващи изследвания са показали, че въпреки, че съединенията съгласно изобретението могат да притежават някакво действие като модулатори на рецептора на неврокинин-1,
- 14 действието на съединенията може да се разпростре и върху модулиране на други рецептори и/или биологични пътища, включително модулиране на неврокинин-2, неврокинин-3 и на серотониновия невронен път. Същевременно, точният(ите) механизъм(зми) на действие на съединенията съгласно изобретението не е(са) определен(и).
Съединенията съгласно изобретението са с формула (I):
0) в която a, R10, X, m, L1, Y1, R1, както са определни по-горе.
За предпочитане, X е избран от
R2, У2, R3, п, L2 и R4 са, групата, състояща се от
СН, С(метил) и N. Особено се предпочита, когато X е избран от групата, състояща се от СН и N.
За предпочитане, L1 е избран от групата, състояща се от СгСдалкил. Особено се предпочита, когато L1 е СН2 и СН2СН2, а най-добре е когато L1 е СН2.
За предпочитане, Y1 е С(О), Y2 е С(О). Особено се предпочита, когато Y1 е С(О) и Y2 е С(О).
За предпочитане, R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, Смалкил, арил, аралкил, С3С8циклоалкил-СьС4алкил, хетероарил и хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът или хетероарилът могат да бъдат за
- 15 местени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С1.С4алкил, (Ц-СЦалкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, СГ4алкиламино, ди(С!-С4алкил)амино или хетероциклоалкил. Особено се предпочита, когато R1 е водород или метил и R2 е избран от групата, състояща се от Смалкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил-С1.С4алкил и хетероарил; където арилът или аралкилът могат да бъдат за местени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С1.С4алкил, С1-С4алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, ди(С1-С4алкил)амино или хетероциклоалкил. Най-предпочитаният вариант е, когато R1 е водород и R2 е избран от групата, състояща се от -СН2-(3трифлуорометилфенил), -СН2-циклохексил, -СН2-(3,5-диметоксифенил), -СН2-(4-трифлуорометилфенил), -СН2-(3,5-дитрифлуорометилфенил), 3-трифлуорометоксифенил, -СН2-(4-диметиламинофенил), фенил, бензил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил,
2,4-дифлуорофенил, 2,6-дифлуорофенил, 4-хидроксифенил, 4диметиламино-фенил, 3-пиридил, 4-морфолинил-фенил, 4-пиперидинил-фенил, метил, изопропил, 4-метоксифенил, 4-трифлуорометилфенил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 2-пиридил, 4пиридил, 4-пиридил-метил, 5-хинолинил, 6-хинолинил и 8-хинолинил.
Алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил и морфолинил.
За предпочитане, R3 е избран от групата, състояща се от арил и хетероарил; където арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от С!.С4алкил, трифлуорометил или -(L2)n-R4.
- 16 Особено се предпочита, когато R3 е арил или хетероарил, като арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, със заместител, избран от СьС4алкил или трифлуорометил. Най-предпочитаният вариант е, когато R3 е избран от групата, състояща се от фенил, метилфенил, трифлуорометилфенил, 4-оксазолил и 3-(2-трифлуорометил-фурил).
За предпочитане, L2 е избран от групата, състояща се от СгСеалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил и (A)o.i-Q-(B)o-i:
където А и В са избрани всеки поотделно от СгС4алкил; където Q е избран от групата, състояща се от NR5, 0 и S;
където R5 е избран от групата, състояща се от водород, С1-С4алкил, (ЩСО-СтСбалкил, С(О)-арил, С(О)-аралкил, С(О)-хетероарил, С(О)-хетероциклоалкил и -CHR6R7; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, С,.С4.алкил, С^-Сд. алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, амино, С,_4алкиламино или ди(С!.4алкил)амино;
където R6 и R7 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, Смалкил, арил, аралкил, С3.8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-С16алкил, С(О)арил, С(О)-С3.8циклоалкил, С(О)-хетероарил и С(О)-хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С1.С4алкил, СгС4алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, амино, С/.С^алкиламино или ди(С,_С4ал кил) амино.
Предпочита се и когато L2 е избран от групата, състояща се от СгС4алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, NН-С/_4алкил,
- 17 С^алкил-КЦС^алкилЦС^алкил и С14алкил-М(С(О)Сь4алкил)С|.4алкил. В друг клас съединения съгласно изобретението L2 е избран от групата, състояща се от:
2-СН2СН2, 3-СН2-СН2, 4-СН2-СН2, NH-CH2i CH2-N (СН3)-СН2, СН2N(CH3)-CH2CH2, CH2-N(C(O)CH3)-CH2 и CH2-N((C)O)CH3)-CH2CH2.
За предпочитане, R4 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероциклоалкил; където ариловата група може да бъде заместена по желание с един до два заместителя, поотделно избрани от хидрокси, халоген, С!-С4алкил, С(С4алкокси, трифлуорометил или амино. За предпочитане, R4 е избран от групата, състояща се от фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-хидроксифенил, 2-метилфенил, 3-аминофенил, 3-тиенил, 3,5-ди(трифлуорометил)-фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 2-тиенил, 2-фурил, 1-пиролидинил, 1-имидазолил, 2-бензимидазолил, нафтил и тетрахидрофурил.
В един клас съединения съгласно изобретението а е цяло число, избрано от 0 и 1. В предпочитано изпълнение, а е 0, така че R10 отсъства. Но, има и един клас съединения съгласно изобретението, в който а е 1. В този случай, R10 е избран, за предпочитане, от групата, състояща се от СгС4алкил и аралкил; в наи-добрия случай, R10 е избран от групата, състояща се от метил и бензил.
Друг клас съединения, съгласно изобретението, е съединение с формула (I), в което а е 0; X е избран от групата, състояща се от СН и N; Y1 е С(О); пт е 1; L1 е СН2; R1 е водород; R2 е избран от групата, състояща се от фенил, 4-хидроксифенил,
- 18 2-флуорофенил, 4-флуорофенил и 2,4-дифлуорофенил; Y2 е
С(0); R3 е фенил; η е 1; L2 е избран от групата, състояща се от
4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2), 4-(CH2-N(СН3)-СН2) и 3-NH-CH2; R4 е из бран от групата, състояща се от 2-пиридил, 4-пиридил, 4-пиролидинил, 2-фурил, 1-нафтил и 3,5-ди-(трифлуорометил)фенил; и негови фермацевтично приемливи соли.
За използване в лекарство, солите на съединенията съгласно изобретението трябва да бъдат нетоксични “фармацевтично приемливи соли”. Други соли могат да се използват за получаване на съединения съгласно изобретението или на техни фармацевтично приемливи соли. Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията са присъединителни с киселина соли, които могат да се образуват, например, чрез смесване на разтвор на съединението с разтвор на фарма цевтично приемлива киселина, като хлороводородна киселина, сярна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина, оцетна киселина, бензоена киселина, лимонена киселина, винена киселина, въглена киселина или фосфорна киселина. Освен това, когато съединенията съгласно изобретението имат киселинен остатък, техни подходящи фар мацевтично приемливи соли са алкалнометални соли, като например, натриеви или калиеви соли; соли на алкалоземни метали, като например, калциеви или магнезиеви соли; и соли, получени с подходящи органични лиганди, като например, кватернерни амониеви соли. И така, към представителни фармацевтично приемливи соли се отнасят следните; ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, бисулфат, битартарат, борат, бромид, калциев едетат (калциева сол на ЕДТА), камзи- 19 лат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дихидрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, хексилрезорцинат, хидрабамин, хидробромид, хидрохлорид, хидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминамониева сол, олеат, памоат (ембонат), палмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сулфат, субацетат, сук-
цинат, танат, тартарат, теоклат, тозилат, триетиодид и валерат.
обхвата на изобретението се включват и пролекарства на съединенията съгласно изобретението. По-принцип, такива пролекарства ще бъдат функционални производни на съединенията, които лесно се превръщат ш vivo в необходимото съединение. Ето защо, в методите за лечение съгласно личните описани “прилагане” заболявания ще обхваща лечението на разконкретно даденото съединение или със съединение, което може да не е дадено конкретно, но което се превръща в определено съединение in vivo след прилагане към болния. Общоприети методи за подбор и получаване на подходящи пролекарствени производни са описани, например, в “Design of Prodrugs”, издание Н. Bundgaard,
Elsevier, 1 985.
Когато съединенията съгласно изобретението имат поне един хирален център, те могат, съответно, да съществуват като енантиомери. Когато съединенията притежават два или повече хирални центъра, те могат допълнително да съществеват като диастереомери. Разбираемо е, че всички тези изомери и техни смеси се включват в обхвата на изобретението. Освен това,
- 20 някои кристални форми на съединенията могат да съществуват като полиморфи и като такива са предвидени да бъдат включени в изобретението. Допълнително, някои съединения могат да образуват солвати с вода (т.е., хидрати) или обикновени органични разтворители и тези солвати, също, се имат предвид в обхвата на това изобретение.
Както е използван тук, “халоген ще означава хлор, бром, флуор и йод.
Както е използван тук, терминът “алкил”, ако се използва С- самостоятелно или като част от заместваща група, включва прави или разклонени вериги, съдържащи от един до десет въглеродни атома. Например, алкилови радикали са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт-бутил, трет.-бутил, пентил и други подобни. Ако не е отбелязано друго, когато се използва “нисш с алкил, това означава въглеродна верига, съставена от един до шест въглеродни атома.
Терминът “алкенил”, когато се използва самостоятелно или като част от заместваща група, включва прави или разклонени алкенови вериги, съдържащи от два до десет въглеродни атома.Подходящи примери са винил, 1-пропенил, 2пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-изобут-2-енил и други подобни.
Терминът “алкинил, когато се използва самостоятелно или като част от заместваща група, включва прави или разклонени алкинови вериги, съдържащи от два до десет въглеродни атома.Подходящи примери са 2-пропинил, 2-бутинил, 1-пентинил и други подобни.
Терминът “проксимален алкенил” и “проксимален алкинил”, когато се използва във връзка с L2, ще означава алке- 21 нилова или алкинилова верига, в която крайният въглероден атом е частично ненаситен. Подходящи примери са
и други подобни.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго, ‘‘алкокси” ще означава кислороден етерен радикал с по-горе описаните алкилови групи с права или разклонена верига. Например, метокси, етокси, н.-пропокси, вт.-бутокси, трет.-бутокси, н.-хексилокси и други подобни.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго, “циклоалкил” ще се отнася до едноциклена, наситена пръстенна структура, съдържаща три до осем въглеродни атома. Подходящи примери са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго “арил” ще се отнася до карбоциклени ароматни групи, като фенил, нафтил и други подобни.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго “аралкил ще означава всяка нисша алкилова група, заместена с арилова група, като фенил, нафтил и други подобни. Например, бензил, фенилетил, фенилпропил, нафтилметил и други подобни.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго “хетероарил” ще означава всяка пет или шестчленна едноциклена ароматна пръстенна структура, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от Ο, N и S, по желание съдържаща един до три допълнителни хетероатома, поотделно избрани от групата, състояща се от Ο, N и S; или
- 22 девет- или десет-членна двуциклена ароматна пръстенна структура, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от Ο, N и S по желание съдържаща един до три допълнителни хетероатома, поотделно избрани от групата, състояща се от Ο, N и S. Хетероариловата група може да бъде свързана при всеки хетероатом или въглероден атом на пръстена, така че да се получи стабилна структура.
Примери за подходящи хетероарилови групи са, без да се ограничават до изброените, пиролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразинил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, изоксазолил, бунзофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и други подобни. Предпочитани хетероарилови групи са пиридил, тиенил, фурил, имидазоил, индолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидинил, хинолинил и бензимидазолил.
Както е използван тук, терминът “хетероциклоалкил” ще означава всяка пет- до седемчленна едноциклена наситена, частично ненаситена или частично ароматна пръстенна структура, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от 0, N и S, по желание съдържаща един до три допълнителни хетероатома, поотделно избрани от групата, състояща се от 0, N и S; или девет- до десетчленна наситена, частично ненаситена или частично ароматна двуциклена пръстенна структура, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от Ο, N и S, по желание съдържаща един до три допълнителни хетероатома, поотделно
- 23 избрани от групата, състояща се от Ο, N и S. Хетероциклоалкиловата група може да бъде свързана при всеки хетероатом или въглероден атом на пръстена, така че да се получи стабилна структура.
Примери за подходящи хетероциклоалкилови групи са, без да се ограничават до изброените, пиролинил, пиролидинил, диоксалинил, имидазолинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4метилендиоксифенил, 2,3-дихидробензофурил, изоксазолинил, тетрахидрофурил и други подобни. Предпочитани хетероциклоалкилови групи са тетрахидрофурил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиразолидинил и изоксазолинил .
Както е използвано тук, означението означава присъствие на стереогенен център.
Когато дадена група е “заместена” (например, арил, циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил), тази група може да има един или повече заместители, за предпочитане от един до пет заместителя, по-добре, от един до три заместителя и найдобре, от един до два заместителя, поотделно избрани от списъка на заместителите.
Предвидено е, определянето на всеки заместител или променлива на дадено мято в молекулата да бъде независимо от неговите дефиниции другаде в тази молекула. Понятно е, че заместителите и примерите за заместване в съединенията съгласно изобретението могат да се подберат от специалиста в областта така, че да се получат съединения, които са химически стабилни и които могат да се синтезират лесно по известни методи, както и по методите, изложени по-нататък, тук.
- 24 Съгласно стандартна номенклатура, използвана в цялото описание, крайната част на посочената странична верига е се посочва първо, следвано от прилежащата функционална група по посока на мястото на свързване. И така, например, заместител “фенилСгС6алкиламинокарбонилСгС6алкил” означава група с формулата
Терминът “пациент”, както е използван тук, се отнася до животно, за предпочитане бозайник и най-вече човек, които е обект на третиране, наблюдение или експеримент.
Терминът терапевтично ефективно количество”, както е използван тук, означава това количество активно съединение или фармацевтично средство, което предизвиква билогичен или лечебен отговор в тъканна система, животно или човек и което се търси от изследователя, ветеринарния или хуманния лекар или друг клиницист, който отговор включва облекчение С на симптомите на болестта или нарушението, които се лекуват.
Както е използван тук, терминът “състав” е предназначен да означава продукт, съдържащ конкретните ингредиенти в конкретните количества, както и всеки продукт, които се получава, директно или косвено, от комбинации от конкретните ингредиенти в конкретните количества.
Както е използван тук, ако не е отбелязано друго, терминът “заболяване на нервната система” ще включва основни депресивни заболявания с или без чувство на безпокойство, нарушения с чувство на безпокойство, генерализирано забо
- 25 ляване с чувство на безпокойство, предварително безпокойство при фобия (ситуационно), страховият компонент при паника, страховият компонент при маниакално-натрапчиво разстройство, стресови смущения, шизофренични заболявания, психоза, злоупотреба със субстанции и отказване, биполярно нарушение, полова дисфункция, нарушения в храненето; гадене, емезис (включително, както предотвратяване, така и контролиране), силен емезис, причинен от химиотерапия и радиотерапия, закъснял емезис, причинен от химиотерапия и радиотерапия, гадене и повръщане, предизвикани от лекарство, следоперативно гадене и повръщане, синдром на периодично повръщане, психогенно повръщане, морска болест, сънна апнея, синдром на Турет, нарушение в познавателните способности, мозъчносъдово заболяване, невродегенеративни заболявания, болест на Алцхаимер, болест на Паркинсон, амиотропична латерална склероза (ALS), болка, остра болка, следоперативна болка, зъбна болка, мускулоскелетна, ревматологична болка, невропатична болка, болезнена периферна невропатия, следхерпетична невралгия, хронична онкологична болка, свързана с HIV болка, неврогенна, възпалителна болка, мигрена; смущения в стомашночревния мотилитет, възпалително чревно заболяване, улцерозен колит, болест на Крон, остра диария (инфекции, причинена от лекарство), хронична диария, гастроентерит, лъчев ентероколит; ненормален чревен мотилитет, синдром на раздразнено черво, фекална инконтиненция, остър панкреатит; инконтиненция на урина, интерстициален цистит; херпетиформен дерматит, пемфигус, алергичен дерматит, пруритус, уртикария и псориазис.
Предпочитани заболявания на нервната система, които се лекуват, са депресия, чувство на безпокойство, шизофре
- 26 ния, биполярно нарушение, емезис, мигрена, пруритус, остра болка, невропатична болка и нарушения в движението. Като наи-предпочитаните лекувани заболявания на нервната система са депресия и чувство на безпокойство.
Използваните съкращения в описанието, по-специално в схемите и в примерите, са следните:
ВОС или Вос — трет.-бутоксикарбонил
BSA волски серумен албумин
DCE — дихлороетан
DCM — дихлорометан
DEA диетиламин
DIC — диизопропилкарбодиимид !
DIPEA — диизопропилетиламин
DMAP = 4-N, N-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиетан
DMF = диметилформамид
Et — етил
EtOAc етилацетат
EtOH етанол
Et2O — диетилетер
Fmoc = 9Н-флуорен-9-илметокси- карбонил
FMPB 4-(4-формил-3-метоксифен0к- си)бутирил АМ смола
HEPES = 4-(2-хидроксиетил)-1-пипери- зин етансулфонова киселина
HATU О-(7-азабензотриазол-1-ил)- Ν,Ν,Ν’’,Ν'-тетра метил урониев хексафлуорофосфат
НОАТ — 1-хидрокси-7азабензотриазол
НОВТ — 1-хидроксибензотриазол
Ме — метил
NaBH(OAc)3 = натриев триацетоксиборо- хидрид
NMP — М-метил-2-пиролидинон
Ph — фенил
RT — стайна температура
TEA — триетиламин
TFA — трифлуороцетна киселина
THF — тетрахидрофуран
TMOF = триметилортоформиат
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат съгласно методите, представени в схеми от 1 до 21.
Съединения с формула (I), в които X е CH, m е 1, L1 е СН2, Y1 е С(О), Y2 е С(О), η е 1 и L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, могат да се получат съгласно метода, даден на Схема 1.
- 28 WO 02/40466
РСТ/II SO 1/51096
F......
(IX)
Схема 1
По-конкретно, подходящо заместено съединение с формула (II), известно съединение или съединение, получено по известни методи, взаимодейства с Витигов реагент, като (карбоксиметилен)трифенилфосфоран, съединение с формула (III), в присъствието на въглеводороден разтворител, като толуен, бензен, ксилен и други подобни, при повишена температура, за предпочитане при около температурата на кипене, като се получава съответното съединение с формула (IV).
От съединението с формула (IV) се отнема защитата и се редуцира чрез обработване с водороден газ при повишено налягане в обхвата 45-50 psig, в присъствието на разтворител, като етанол, метанол и други подобни, в присъствието на катализатор, като катализатор на Пърлман и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (V).
Съединението с формула (V) взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид с формула (VI), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като триетиламин, диизопропилетиламин и други подобни, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ и други подобни, при температура от около 0°С до стайна темпера
тура, като се получава съответното съединение с формула (VIII).
Алтернативно, съединението с формула (V) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина с формула (VII), в която W е йод или бром, в присъствието на свързващо средство, като HATU, в присъствието на свързваща добавка, като НОВТ, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и други подобни, в органичен разтворител, като DMF, метиленхлорид, хлороформ и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (VIII)
Съединението с формула (VIII) взаимодейства със съединение с формула (IX), в което 1_2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като
и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(П) хлорид, паладиев ацетат и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF и подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура в диапазона около 80-130°С, в запоена тръба, като се получава съответното съединение с формула (X).
Съединението с формула (X) взаимодейства с водна основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат и подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XI).
Съединението с формула (XI) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхл ороформиат, HATU, и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при около 0°С до около стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (la).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин (например, пиролидин, пиперидин, морфолин и други подобни), свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединения с формула (I), в които X е N, m е 1, L1 е С(О), Y2 е С(О), η е 1 и L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 2.
W
R'\ xr2
N
H ~Ίχη)
L
---------► (IX)
L2—R4
Схема 2
По-конкретно, подходящо заместено съединение с формула (V’), известно съединение (продукт на Lancaster) взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид с формула (VI), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ и други подобни, при температура от около 0°С до стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (XIII).
Алтернативно, подходящо заместено съединение с формула (V) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина с формула (VII), в която W е йод или бром, в присъствието на свързващо средство, като HATU, в присъствието на свързваща добавка, като НОВТ, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и други подобни, в органичен разтворител, като DMF, метиленхлорид, хлороформ и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (XIII)
Съединението с формула (XIII) взаимодейства с водна основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат и подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с форСъединението с формула (XIV) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA,
DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленподобен, при около 0
С до около стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (XV).
Когато съединението с е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане
HATU. Когато съецикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща до бавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединението с формула (XV) взаимодейства със съединение с формула (IX), в което L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като пала
- 34 диев(П) хлорид, паладиев ацетаТ, Pd(PPh3)4 и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF и подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура в диапазона около 80-1 30°С, в запоена тръба, като се получава съответното съединение с формула (lb).
Съединения с формула (I), в които m е 1, L1 е СН2, Y’ е С(О), Y2 е SO2, η е 1 и L2 е проксимален алкенил или прокси мален алкинил, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 3.
(XVII)
осн2сн3 (XVIII)
W
(IX)
Схема 3
По-конкретно, съединение с формула (XVI), известно съединение или съединение, получено по известни методи, взаимодейства с подходящо заместен сулфонилхлорид, съединение с формула (XVII), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ и други подобни, при нагряване от температура около 0°С до стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (XVIII).
Съединението с формула (XVIII) взаимодейства с водна основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат и подобна, в етерен разтворител, като THF и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XIX).
Съединението с формула (XIX) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при около 0°С до около стайна
- 36 температура, като се получава съответното съединение с формула (XX).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединението с формула (XX) взаимодейства със съединение с формула (IX), в което 1_2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като
и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(Н) хлорид, паладиев ацетат, Pd(PPh3)4 и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF и подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура в диапазона около 80-130°С, в запоена тръба, като се получава съответното съединение с формула (Ic).
Съединения с формула (I), в които X е С(С!-С6алкил), m е 1, L1 е СН2, Y1 е С(О) и Y2 е С(О), могат да се получат съгласно метода, показан на Схема 4.
A-CuLi (XXI) или
A-MgBr (XXII)
R\ /r2
N
H
Έ
Схема 4
- 38 Съответно, съединение с формула (IV), получено, както е дадено в Схема 1, се свързва посредством реакция на присъединяване на 1,4-двойна връзка с подходящо заместен литиев диалкил меден реагент, съединение с формула (XXI), в която А е С1-С6алкил, като литиев диметилкупрат, литиев диетилкупрат и други подобни, в присъствието на етерен разтворител като THF, етилетер и други подобни, по желание, в присъствието на Люисова киселина, като BF3 и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (XXIII).
Алтернативно, съединението с формула (IV) може да се свърже чрез реакция на присъединяване на двойна връзка с използване на Гриняров реактив, съединение с формула (XXII), в която А е С^Сеалкил, като метилмагнезиев бромид, етилмагнезиев бромид и други, в присъствието на меден катализатор, като CuCI и други подобни, в присъствието на етерен разтворител като диетилетер, THF и други, като се получава съответното съединение с формула (XXIII).
От съединението с формула (XXIII) се отнема защитата и се редуцира чрез обработване с водороден газ при повишено налягане в обхвата 45-50 psig, в присъствието на разтворител, като етанол, метанол и други подобни, в присъствието на катализатор, като катализатор на Пърлман и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (XXIV).
Съединението с формула (XXIV) взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид с формула (VI), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като триетиламин, диизопропилетиламин и други подобни, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ и други подобни, при температура от около 0°С до стайна темпера
- 39 тура, като се получава съответното съединение с формула (XXV).
Алтернативно, съединението с формула (XXIV) взаимо действа с подходящо заместена карбоксилна киселина с форващо средство, като бавка, като НОВТ, в
HATU, в присъствието на свързваща доприсъствието на органична основа, като
TEA, DIPEA и други подобни, в органичен разтворител, като
DMF, метиленхлорид и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (XXV).
Съединението с формула (XXV) взаимодейства със съе(IX), в което L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като
и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(Н) хлорид, паладиев ацетат, Pd(PPh3)4 и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF и подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура в диапазона около 80-130°С, в запоена тръба, като се получава съответното съединение с формула (XXVI).
Съединението с формула (XXVI) взаимодейства с водна основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат и друга подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXVII).
Съединението с формула (XXVII) се свързва ,с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на
свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU, и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при около 0°С до около стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (Id).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединения с формула (I), в които m е 1, L1 е С(СН2)06, V' е С(О) и Y2 е С(О), могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 5.
WO 02/40466
PCT/USO1/51(196
Схема 5
Ο (XXVIII)
(XXXII)
- 42 Следователно, от съединение с формула (XXVIII), известно съединение или съединение, получено по известни методи, като PG е защитна група, такава като ВОС, бензил, Fmoc и друга подобна, се отнема защитата по известни методи (например, ако защитната група е подвижна киселинна група, като ВОС и друга подобна, отнемането на защитата става чрез обработване с киселина, като TFA, HCI и друга подобна; ако защитната група е бензилова група, отнемането на защитата става чрез обработване с водороден газ при налягане в диапазона 45-50 psig, в присъствието на разтворител, като етанол, метанол и друг подобен, в присъствието на катализатор, такъв като катализатор на Пърлман и друг подобен), като се получава съответното съединение с формула (XXIX).
Съединението с формула (XXIX) взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид с формула (VI), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като триетиламин, диизопропилетиламин и други подобни, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, хлороформ и други подобни, при температура от около 0°С до стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (XXX).
Алтернативно, съединението с формула (XXX) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина с формула (VII), в която W е йод или бром, в присъствието на свързващо средство, като HATU, в присъствието на свързваща добавка, като НОВТ, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и други подобни, в органичен разтворител, като DMF, метиленхлорид, хлороформ и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (XXX).
- 43 Съединението с формула (XXV) взаимодейства със съединение с формула (IX), в което L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като
и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(Н) хлорид, паладиев ацетат, Pd(PPh3)4 и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF и подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура в диапазона около 80-1 30°С, в запоена тръба, като се получава съответното съединение с формула (XXXI).
Съединението с формула (XXXI) взаимодейства с водна основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат и друга подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXII).
Съединението с формула (XXXII) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU, и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при около 0°С до около стайна температура, като се получава съответното съединение с формула (le).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се
- 44 използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединения с формула (XXVIII), в които L1 е С(СН2)46 и PG е бензил, могат да се получат съгласно метода, представен в Схема 6.
Схема 6
По-специално, съединение с формула (XXXIII), известно съединение, взаимодейства с алкохол, като метанол, етанол и друг подобен, в присъствието на киселина като TFA, HCI и друга подобна, следвано от защита на аминогрупата чрез взаимодействие с бензалдехид. в присъствието на основа, такава като TEA, пиридин и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF, THF и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXIV).
Съединението с формула (XXXIV) се подлага на следваща хомологизация чрез взаимодействие на съединението с формула (XXXIV) с Br2CHLi, следвано от взаимодействие с бутиллитии, за предпочитане при температура в границите от стайна до около 100°С, като се получава съответното съединение с формула (XXVIlla). За съединения с формула (XXVIlla), в които L е (СН2)4, хомологизацията се осъществява веднъж, за съеди
- 45 нения с формула (XXVIlla), в които 1_ е (СН2)5, хомологизацията се осъществява два пъти и за съединения с формула (XXVIlla), в които L е (СН2)6, хомологизацията се осъществява три пъти.
Съединения с формула I, в които η е 0 (т.е., L2 отсъства) и
Υ2 е С(О) или SO2, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 7.
о
(XXXV)
R — В(ОН)2 (XXXVI) о
(XXXVII)
Схема 7
По-конкретно, съединение с формула (XXXV), известно съ единение или съединение, получено по известни методи, взаимодейства с подходящо заместено съединение с формула (XXXVI), в присъствието на паладиев катализатор като тетракистрифенилфосфинпаладии(О), бис(трифенилфосфин)паладиев(Н) хлорид, паладиев ацетат и друг подобен, в присъствието на основа, такава като натриев карбонат, цезиев карбонат и друг подобен, в органичен алкохол, такъв като етанол, метанол и друг подобен, в органичен разтворител, като толуен,
- 46 ксилен и друг подобен, при температура от около тази на околната среда до температурата на кипене, като се получава съответното съединение с формула (XXXVII).
Съединението с формула (XXXVII) се хидролизира чрез взаимодействие с воден разтвор на основа, такава като LiOH, NaOH, К2СО3 и друга подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXVIII).
Съединението с формула (XXXVIII) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU, и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при температура от около 0°С до тази на околната среда, като се получава съответното съединение с формула (If).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединения с формула (I), в които Y2 е СН2 или C(S), могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 8.
W () 02/404(.!'< г I so l ? lii'K,
- 47 Схема 8
> (ХХХХ)
N
(ΧΧΧΧΙ)
(XII)
(ig)
- 48 Съответно, съединение с формула (XXXI), получено, както е дадено в Схема 5, взаимодейства с реагент на Лавесон, като се получава съответното съединение с формула (XXXIX).
Съединението с формула (XXXIX) се редуцира в присъствието на никелов катализатор, такъв като Раней никел, никелов борид и друг подобен, в присъствието на етерен разтворител, като THF, метанол, етанол и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (ХХХХ).
Съединението с формула (ХХХХ) се хидролизира чрез взаС имодействие с воден разтвор на основа, такава като LiOH, NaOH, К2СО3 и друга подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXXI), в което Y2 е СН2.
Алтернативно, съединението с формула (XXXIX) се хидролизира директно чрез взаимодействие с воден разтвор на основа, като LiOH, NaOH, К2СО3 и друга подобна, в етерен разтворител, като THF, диоксан и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXXI), в което Y2 е C(S).
Съединението с формула (XXXXI) се свързва с подходящо заместен амин, съединение с формула (XII), в присъствието на свързващо средство като изобутилхлороформиат, HATU и друго подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и подобен, при температура от около 0°С до около тази на околната среда, като се получава съответното съединение с формула (lg).
Когато съединението с формула (XII) е вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU. Когато съединението с формула (XII) е цикличен вторичен амин, свързващото средство е за предпочитане HATU и освен това, се
- 49 използва, за предпочитане, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ и друга подобна.
Съединения с формула (I), в които L2 е С2-С8алкил, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 9.
о
(алкенил или алкинил) н2 (9>
---►
Схема 9
По -специално, съединение с формула (1е), в което L2 е С2С8алкенил или С2-С8алкинил, получено, както е дадено в Схема 5, се получава чрез обработване с водороден газ, като водородният газ е с налягане от около 5 до около 50 psig, в присъствието на катализатор на хидрогениране, такъв като паладий върху въглерод, паладиев хидроксид, платина върху въглерод, трис(трифенилфосфин)родиев(1) хлорид (катализатор на Уилкинсон) и други подобни, в присъствието на алкохол, като метанол, етанол и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (lh).
Съединения с формула (I), в които L2 е cis-C2-C3aa кенил. могат да се получат съгласно метода, даден в Схема 10.
- 50 Ο
(алкинил)
R4 (cis-алкен
R4
Схема 1 0
По-специално, съединение с формула (le), в което L2 е С,Сбалкинил, получено, както е дадено в Схема 5, се редуцира селективно при условията на хидрогениране (т.е., чрез обработване с водороден газ, като водородният газ е с налягане от около 2 до около 50 psig, в присъствието на катализатор на Линдлар, в органичен разтворител, такъв като етилацетат, етанол и друг подобен, като се получава съответното cis-алкенилово съединение с формула (lj).
Съединения с формула (I), в които XeN,me1,L'e СН2. Y' е С(О) и Y2 е С(О), могат алтернативно да се получат съгласно метода, даден на Схема 11.
R (ХХХХН) (XXXIII) (XXXXIV)
- 51 Ο
(XXXXV) (XXXXVI) ο
(XXXXVIII)
(Ik)
Схема 11
По-конкретно, аминокиселинно съединение с формула (XXXXII), в която PG е защитна група за амин, като трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и друга подобна, взаимодейства със свързващо средство, като изобутилхлороформиат,
HATU, бензотриазол-1 -ил-окситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат и друго подобно, в органичен разтворител като дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран и друг подобен и след това се обработва с подходящо заместена амино киселина, съединение с формула (XXXXIII), като глицин мети лов естер, аланин метилов естер, фенилаланин метилов естер и друга подобна, където групата R10 в съединението с формула (XXXXII) и групата Rh; в съединението с формула (XXXXIII) са избрани поотделно, като се получава съответното съединение с формула (XXXXIV).
- 52 Защитната група в съединението с формула (XXXXIV) се отстранява по известни методи, например, когато PG е ВОС, чрез обработване с киселина, като мравчена, оцетна, трифлуороцетна киселина и друга подобна и се загрява до повишаване на температурата, за предпочитане до температура в границите от около 95-110°С, в органичен разтворител, като смес от бутанол, толуен и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXXV).
Съединението с формула (XXXXV) се обработва с редуктор, такъв като боран, литиево-алуминиев хидрид, натриев борохидрид и друг подобен, в органичен разтворител, такъв като THF, диетилетер и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXXVI).
Съединението с формула (XXXXVI) взаимодейства с подходящо заместено съединение с формула (XXXXVII), в присъствието на основа, като калиев трет.-бутоксид, натриев хидрид и подобна, в органичен разтворител, като THF, диетилетер и подобен, като се получава съответното съединение с формула (XXXXVI II).
Съединението с формула (XXXXVIII) взаимодейства със съединението с формула (XXXXIX), в присъствието на свързващо средство, като оксалилхлорид, бензотриазол-1-ил-окситрис (диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, HATU и подобно, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA и подобна, в органичен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ,THF и подобен, като се получава съответното съединение с формула (Ik).
Съединението с формула (XXXXIX) може да се получи съгласно метода, даден на Схема 12.
- 53 OH (Vll) /
R^ Η (IX) (XXXXIX)
Схема 1 2 (VII), в което W е йод,
Конкретно, съединение с формула бром, трифлат и друго подобно значение, взаимодейства със съединение с формула (IX), в което L2 е проксимален алкен или проксимален алкенил, като и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(I)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(Н) хлорид, паладиев ацетат, Pd(PPh3)4 и подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA, DIPEA и друга подобна, в органичен разтворител, като DMF, DME и по добен, при повишена температура, за предпочитане при тем пература в диапазона около 80-130°С, като се получава съответното съединение с формула (ΧΧΧΧΙΧ).
Съединения с формула (I), в които X е СН, m е 1, L1 е СН2, Y1 е С(О), R1 е Η, Y2 е С(О) и η е 0 (L2 отсъства), могат да се получат алтернативно съгласно метода, представен на Схема
13.
Схема 1 3
— В(ОН)?
(XXXVI)
По-специално, смола, с формула (D), известно завършваща с алдехид, съединение съединение (като например, FMPB смола от Irori (заместване (1.02 mM/g))) взаимодейства с първичен амин, съединение с формула (DI), в органичен разтворител, като DMF, DCE, DCM и друг подобен, в присъствието на
- 55 киселина, като HCI, TFA, оцетна киселина и подобна, в присъствието на кондензиращо средство, такова като триметилортоформиат, молекулни сита и подобни, като се получава съответното съединение с формула (DII).
Съединението с формула (DII) взаимодейства с Fmoc-(4карбоксиметил)-пиперидин, съединение с формула (Dili), известно съединение или съединение, получено по известни методи, в присъствието на свързващо средство, като 2-хлоро-1,3диметилимидазолов хлорид, HATU и други, по желание, в присъствието на свързваща добавка, такава като НОВТ, НОАТ и друга подобна, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DIPEA и друга подобна, в разтворител, като DMF, метиленхлорид, DCE и други и след това, защитата се отстранява с 25% пиперидин в DMF, тетрабутиламониев флуорид в DMF и други, като се получава съответното съединение с формула (DIV).
Съединението с формула (DIV) взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид, съединение с формула (VI), в която W е йод или бром, в присъствието на органична основа, като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и други, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, DCE и други подобни, като се получава съответното съединение с формула(07).
Алтернативно, съединението с формула (DIV) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина, съединение с формула (VII), в която W е йод или бром, в присъствието на свързващо средство, като HATU, 2-хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид и други, по желание, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA, пиридин и други, в разтво
- 56 рител, като DMF, метиленхлорид, DCE и други, като се получава съответното съединение с формула (DV).
Съединението с формула (DV) взаимодейства с подходящо заместена борна киселина, съединението с формула (XXXVI), в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев(Н) ацетат, тетракис(трифенилфосфин) паладии(О) и други, в присъствието на основа, такава като TEA, калиев карбонат, натриев карбонат и други, в разтворител, като DMF, при повишена температура, за предпочитане при температура около 80°С до около 11 0°С, като се получава съответното съединение с формула (DVI).
Съединението с формула (DVI) се отцепва от твърдия носител с отцепващо средство, такова като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, DCE и друго подобно, при температура на околната среда, като се получава съответното съединение с формула (Im).
Съединения с формула (I), в които X е СН, m е 1, !_' е СН2. Y1 е С(О). R1 е Η, Y2 е С(О) и L2 е С2-С0алкенил или С2-С0алкинил, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 1 4.
(DV)
Схема 1 4
Съответно, съединението с формула (DV), получено, както е дадено на Схема 13, взаимодейства със съединение с формула (IX), в което L2 е проксимален алкенил или проксимален алкинил, като
и подобни, в присъствието на медна сол, като меден(1)иодид и подобна, в присъствието на паладиев катализатор, като паладиев ацетат, тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) и други подобни, в присъствието на органична основа, такава като TEA, DEA и други, в органичен разтворител, като DMF, толуен, диоксан и друг подобен, при повишена температура, за предпочитане при температура от около 80°С до около 110°С, като се получава съответното съединение с формула (DVIII).
Съединението с формула (DVIII) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, при температура на околната среда, като се получава съответното съеди-нение с формула (In).
Съединения с формула (I), в които X е СН, m е 1, L' е СН2, Y' е С(О), η е 1, R' е Н, У2 е С(О) и L2 е CH2-NRJ, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 15.
(DIX)
(DX)
V (DXI)
(DXII)
(DXIII)
Схема 15
По-конкретно, съединение c формула (DIV), получено, както е дадено на Схема 13, взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид, съединение с формула (DIX), в която V е отцепваща се група, такава като бромид, хлорид, О-тозил и други, в присъствието на органична основа, като триетиламин, диизопропилетиламин, цезиев карбонат и подобни, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, DMF, DCE и други подобни, като се получава съответното съединение с формула (DXI).
Алтернативно, съединение с формула (DIV) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина, съединение с формула (DX), в която V е отцепваща се група, като бромид,
- 59 хлорид, О-тозил и други, в присъствието на свързващо средство. такова като HATU, 2-хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид и друго подобно, по желание, в присъствието на свързваща добавка, като НОВТ, НОАТ и други, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA, пиридин и друга подобна, в разтворител, такъв като DMF, метиленхлорид, DCE и други, като се получава съответното съединение с формула (DXI).
Съединението с формула (DXI) взаимодейства с амин с формула (DXII), в която R3 е както е определен преди това, в присъствието на основа, такава като цезиев карбонат, в разтворител, като DMF, DCM, DCE и друг подобен, като се получава съответното съединение с формула (DXIII).
Съединението с формула (DXIII) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, като се получава съответното съединение с формула (Ιο).
Съединения с формула (I), в които X е СН, m е 1, L' е СН2, Y1 е С(О), η е 1, R' е Н, L2 е СН2-0 или CH2-S и Y2 е С(О), могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 16.
r4OH (DXIV)
ИЛИ ----------------->
R4SH (DXV)
Схема 1 6
Съответно, съединението с формула (DXI), получено, както е дадено на Схема 15, взаимодейства със съединение с формула (DXIV) или съединение с формула (DXV), в която R4 е както е определена преди това, в присъствието на основа, като натриев хидрид, цезиев карбонат, калиев трет.-бутоксид и друга подобна, в разтворител, такъв като DMF, DCM, N-метилморфолин и други, като се получава съответното съединение с формула (DXVI).
Съединението с формула (DXVI) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, като се получава съответното съединение с формула (Ip).
Когато в съединението с формула (DXIII), получено, както е дадено на Схема 15, R5 е Н, аминната част на съединението с формула (DXIII) може по-нататък да бъде заместена, по желание, за да се получи съединение с формула (I), в което L2 е CH2-NR°, където R3 е избран от С(О)-Сь6алкил, С(О)-арил, С(О)-аралкил, С(О)-хетероарил или С(О)-хетероциклоалкил, съгласно метода, представен на Схема 17.
- 61 ο ο
(DXVII)
(lq)
Схема 1 7
По-конкретно, съединението с формула (DXIII), получено, както е дадено на Схема 15, взаимодейства с подходящо заместен киселинен хлорид, съединение с формула (DXVII), в която R4 е избран от групата, състояща се от Смалкил, арил, аралкил, хетероарил и хетероциклоалкил, като арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от халоген, хидрокси, С16алкил, СЬ6алкокси, халогениран С,.6алкил, халогениран СЬ6алкокси, нитро, циано, амино, С14алкиламино или ди(С1.4алкил)амино, в присъствието на основа, като триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин и други, в халогениран разтворител, такъв като метиленхлорид, DCE и други подобни, като се получава съответното съединение с формула(ОХ1Х).
Алтернативно, съединението с формула (DXIII) взаимодейства с подходящо заместена карбоксилна киселина, съе
- 62 динение с формула (DXVIII), в която R4 е както е определен погоре, в присъствието на свързващо средство, като DIC, 2-хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид, НОАТ и други, по желание, в присъствието на свързващи добавки, като НОВТ, НОАТ и други, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA, пиридин и други, в разтворител, като DMF, метиленхлорид, дихлороетан и други, като се получава съответното съединение с формула (DXIX).
Съединението с формула (DXIX) се отцепва от твърдия носител с отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, като се получава съответното съединение с формула (lq).
Когато в съединението с формула (DXIII), получено, както е дадено на Схема 15, R5 е Н, аминната част на съединението с формула (DXIII) може алтернативно по-нататък да бъде заместена, по желание, съгласно метода, представен на Схема 18.
О
(DXX)
Схема 1 8
- 63 Съответно, съединението с формула (DXIII), получено, както е дадено на Схема 15, взаимодейства със съединение с формула (DXX), в която R6 и R7 са, както са определени преди това, в присъствието на добавка, като TMOF, молекулни сита и други подобни, в присъствието на редуктор, като натриев триацетоксиборохидрид, натриев цианоборохидрид и други, като се получава съответното съединение с формула (DXXI).
Съединението с формула (DXXI) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлу
ороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, ка то се получава съответното съединение с формула (lr).
Съединения с формула (I), в които X е CH, m е 1, L1 е СН2,
Y е С(О), Y е С(О), R' е фенил, η е 1 и L2 е NH-CH2, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 19.
(DXXII)
- 64 I*·
r4cho (DXXIV)
Схема 19
По-конкретно, съединение c формула (DIV), получено, както е дадено на Схема 13, взаимодейства с нитробензоилхлорид, в които нитрогрупата се свързва на 2-ро, 3-то или 4то място, в количество в границите от около 3 до около 8 еквивалента, за предпочитане 5 еквивалента, в присъствието на органична основа, такава като пиридин, TEA, DIPEA и друга подобна, като основата е в количество от около 3 до около 8 еквивалента, за предпочитане 6 еквивалента, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и друг, като се получава съответното съединение с формула (DXXII).
Съединението с формула (DXXII) се редуцира чрез обработване с редуктор като калаен(И) хлорид, NaBH4 ферихл- оид
- 65 и друг подобен, в органичен разтворител, като DMF, N-метилпиролидинон, в присъствието на около 1 обемен % вода, като се получава съответното съединение с формула (DXXIII).
Съединението с формула (DXXIII) взаимодейства с подходящо заместен алдехид с формула (DXXIV), които присъства в количество от около 5 до около 15 еквивалента, за предпочитане около 10 еквивалента, в смес от разтворители, като DCE/TMOF, DCM/TMOF, DMF/TMOF и други; след това се промива с органичен разтворител като DCE, DMF и друг подобен, за предпочитане DCE (за да се отстрани излишъкът от съединение с формула (DXXIV)); и след това се обработва с редуктор, такъв като NaBH(OAc)3, в количество от около 3 до около 8 еквивалента, за предпочитане около 5 еквивалента, в органичен разтворител, като DCE, хлороформ и други, като се получава съответното съединение с формула (DXXV).
Съединението с формула (DXXV) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 25% трифлуороцетна киселина в дихлорометан и други, като се получава съответното съединение с формула (Is).
По желание, съединението с формула (Is) взаимодейства по-нататък с киселинен хлорид, съединение с формула RJС(О)С1, съединение с формула (DVII), такъв като ацетилхлорид, бензоилхлорид и други, в присъствието на органична основа, като TEA, DIPEA, пиридин и друга подобна, в халогениран разтворител, като метиленхлорид, дихлороетан и други, за да се замести крайната вторична аминогрупа.
Съединения с формула (I), в които m е 1, L' е СН2, Y е С(О), R' е Η, Y2 е С(О). η е 1 и L2 е С(О), могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 20.
- 66 ο
(DV)
(DXXVII)
Схема 20
По-конкретно, съединение с формула (DV), получено, както е дадено на Схема 13, взаимодейства с фино смлян магнезиев метал, за предпочитане в присъствието на добавка, като цинков хлорид, тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) и други, за предпочитане цинков хлорид, в разтворител, като диетилетер, тетрахидрофуран и други, при температура, достатъчна, за да започне образуването на органомагнезиев халид и следващо взаимодействие с подходящо заместен киселинен хлорид, съединение с формула (DXXVII), като се получава съответното съединение с формула (DXXVIII).
Съединението с формула (DXXVIII) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващо средство, такова като 25% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, дихлороетан и други, при около температурата на околната среда, като се получава съответното съединение с формула (It).
- 67 Съединения с формула (I), в които Y' е С(О), m е 1. L1 е СН2, η е 1, R3 е фенил, Υ2 е С(О) и L2 е NH-CH2, могат да се получат съгласно метода, представен на Схема 21.
(DXXIX)
(DXXX)
(DXXXII)
(DXXXIII)
н,с (DXXXV)
Схема
По-специално, смола, която е търговски продукт, с фор мула (DXXIX), взаимодейства с подходящо заместен амино бензоен естер (като аминогрупата е свързана на 2-ро, 3-то или
4-то място), като аминобензоеният естер е в количество от около 5 до около 15 еквивалента, за предпочитане около 10 еквивалента, в присъствието на добавка, като НОВТ, Ν,Ο-бис(триметилсилил)ацетамид с DMAP и други, а катализаторът присъства в количество от около 3 до около 8 еквивалента, за предпочитане около 5 еквивалента и в присъствието на орга нична основа като DIPEA, TEA, пиридин и други, където количеството на органичната основа е в границите от около 5 до около 15 еквивалнета, за предпочитане около 10 еквивалента,
- 69 в смес от разтворители, като DCM/NMP, DCM/THF и други, за предпочитане DCM/NMP в съотношение 67%/33% (об./об.), като се получава съответното съединение с формула (DXXX).
Съединението с формула (DXXX) взаимодейства със силна основа, като NaH, трет.-бутилОИА и друга подобна, за предпочитане NaH, като количеството на основата е от около 2 до около 4 еквивалента, за предпочитане около 3 еквивалента, в органичен разтворител, такъв като DMF, NMP и други, а след това взаимодейства с около 5 до около 15 еквивалента от съединение с формула (DXXXI), в която R4 е както е определен преди това, за предпочитане около 10 еквивалента, като се получава съответното съединение с формула (DXXXII).
Съединението с формула (DXXXII) се хидролизира с водна основа, като NaOH, натриев карбонат и друга подобна, за предпочитане NaOH, в присъствието на органичен разтворител, като DME, THF и други, за предпочитане DMF, при температура в границите от около 25-80°С, за предпочитане при около 55°С, като се получава съответното съединение с формула (DXXXIII).
Съединението с формула (DXXXIII) се свързва с подходящо заместено съединение с формула (DXXXIV), в присъствието на свързващо средство, като DIC, HATU/DIPEA и други, за предпочитане HATU/DIPEA, в органичен разтворител, като DMF, NMP и друг подобен, за предпочитане в NMP, като се получава съответното съединение с формула (DXXXV).
Съединението с формула (DXXXII) се хидролизира с водна основа, като NaOH, натриев карбонат и друга подобна, за предпочитане NaOH, в присъствието на органичен разтворител, като DME, THF и други, за предпочитане DMF, при температура в границите от около 25-80°С, за предпочитане при око
- 70 ло 55°С, като се получава съответното съединение с формула (DXXXVI).
Съединението с формула (DXXXVI) взаимодейства с подходящо заместено съединение с формула (XII), в която R1 и R2 са, както са определени по-горе, в присъствието на свързващо средство, като DIC, HATU/DIPEA и други, за предпочитане HATU/DIPEA, в органичен разтворител, като DMF, NMP и друг подобен, за предпочитане в NMP, като се получава съответното съединение с формула (DXXXVII).
Съединението с формула (DXXXVII) се отцепва от твърдия носител с помощта на отцепващ коктейл, такъв като 50% трифлуороцетна киселина в метиленхлорид, като се получава съответното съединение с формула (1ц).
Съединения с формула (I), в която Y' и Y2 са всеки поотделно C(S), могат да се получат чрез взаимодействие на съответното съединение с формула (I), в която Y1 и Y2 са всеки поотделно С(О), с реагент на Лавесон (2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифисфетан-2,4-дисулфид), в присъствието на разтворител, като толуен, ксилен и други.
Съединения с формула (I), в които Y' или Y2 е C(S), могат да се получат чрез взаимодействие на подходящо заместено междинно съединение, в което един от Y' или Y2 е С(О), с реагент на Лавесон, в присъствието на разтворител, като толуен, ксилен и други, като се получава съответното междинно съединение, в което Y1 или Y2 е C(S) и след това, междинното съединение взаимодейства по-нататък съгласно преди това описаните методи, като се получава желаното съединение с формула (I).
За специалиста в тази област е разбираемо, че съединенията с формула (I), в които R3 е избран от заместен арил, за- 71 местен аралкил, заместен хетероарил или заместен хетероциклоалкил и заместителят в ариловата, аралкиловата, хетероариловата или хетероциклоал киловата група е - (L2)n-R4, могат да се получат чрез свързване на дибромо- или дииодобензоилхлорид, или дибромо-, или дииодо-бензоена киселина с подходящо заместен пиперазин или пиперидин по вече описания по-горе начин и след това, дибромо- или дииодопродуктът взаимодества с най-малко 2 молни еквивалента от съединение с формула (XXXVI) (т.е., И4-борна киселина), както С е дадено на Схема 7 или от съединение с формула (IX) (т.е., съединение с формула R4-L2-H), както е дадено на Схема 1.
На специалиста в тази област е ясно, че множество различни съединения съгласно изобретението могат да се получат чрез свързване в остатъка
Λ/W
yvw на частите от съединението — (L1) m - Y1 - N R1 R2 и -Y2-R3-(L2)n-R4, чрез селективно комбиниране на етапите на свързване на желаната част -(L')m-Y1-NR R2 с етапите на свързване на желаните части -Y2-R3-(L2)n-R4.
Следователно, изобретението се отнася до метод за лечение на заболявания на нервната система у болен, нуждаещ се от това, които метод включва прилагане на всяко от съединенията, както са определени тук, в количество, което е ефикасно за лечение на споменатото заболяване. Съединението може да се приложи към болния по всеки конвенционален начин за прилагане, включително, без да се огра- 72 ничава до изброените, интравенозно, перорално, субкутанно, интрамускулно, интрадермално и парентерално. Количеството съединение, което е ефикасно за лечение на заболяване на нервната система, е между 0.1 mg/kg и 200 mg/kg телесно тегло на болния.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи едно или повече съединения съгласно изобретението заедно с фармацевтично приемлив носител. За предпочитане, тези състави са във вид на единични дозирани форми, като таблетки, хапчета, капсули, прахове, гранули, стерилни парентерални разтвори или суспензии, дозирани аерозолни или течни спрейове, капки, ампули, автоинжекционни приспособления или супозитории; за орално, парентерално, интраназално, сублингвално или ректално приложение или за прилагане чрез инхалация или инсуфлация. Алтернативно, съставът може да бъде във форма, подходяща за прилагане веднъж в седмицата или в месеца; например, неразтворима сол на активното съединение, като деканоатна сол, може да се пригоди така, че да се получи форма с депо действие за интрамускулно инжектиране. За получаване на твърди състави, като таблетки, основният активен ингредиент се смесва с фармацевтичен носител, като например, общоприетите ингредиенти за таблетиране, като царевично нишесте, лактоза, захароза, сорбит, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, двукалциев фосфат или смоли и други фармацевтични разредители, като вода, за да се получи предварително формулиран твърд състав, съдържащ хомогенна смес на съединение съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол. Когато се разглеждат тези предварително формулирани състави като хомогенни, се има предвид, че активният ингредиент е дис
- 73 пергиран равномерно в състава, така че съставът може лесно да се раздели на еднакво ефикасни дозирани форми, като таблетки, хапчета или капсули. Този твърд предварително формулиран състав, след това, се разделя на единични дозирани форми от описания по-горе тип, съдържащи от 5 до около 1000 mg активен ингредиент съгласно изобретението. Таблетките или хапчетата от този нов състав могат да бъдат с покритие или да бъдат получени така, че да осигуряват дозирана форма, даваща предимствата на удължено действие. Така например, таблетката или хапчето може да съдържа вътрешен дозиран и външен дозиран компонент, като последният е под формата на обвивка върху първия. Двата компонента могат да са отделени чрез чревноразтворим слой, които служи за възпрепятстване на разпадането в стомаха и позволява на вътрешния компонент да премине незасегнат (цял) в дуоденума или да се забави освобождаването му. Различни материали могат да се използват за такива чревноразтворими слоеве или покрития, като материали, включващи редица полимерни киселини с материали като шеллак, цетилов алкохол и целулозен ацетат.
Течните форми, към които могат да се отнесат новите състави съгласно изобретението за перорално или инжекционно приложение, включват водни разтвори, подходящо ароматизирани сиропи, водни или маслени суспензии и ароматизирани емулсии с ядивни масла, като масло от памучно семе, сусамово масло, кокосово масло или фъстъчено масло, както и елексири и подобни фармацевтични ексципиенти. Подходящи диспергиращи или суспендиращи средства за водни суспензии, са изкуствени и естествени смоли, като трагант, акация, алгинат, декстран, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или желатин.
- 74 Когато методите за получаване на съединенията съгласно изобретението дават смес от стереоизомери, тези изомери могат да се разделят с обощоприетите техники, като препаративна хроматография. Съединенията могат да се получат в рацемична форма или отделни енантиомери могат да се получат чрез енантиоспецифичен синтез или чрез разделяне. Съединенията могат, например, да се разделят до техните съставни енантиомери чрез стандартни методи, такива като образуване на диастереомерни двойки чрез получаване на сол с оптично активна киселина, таква като (-)-ди-р-толуоил-О-винена киселина и/или ( + )-ди-р-толуоул-1_-винена киселина, следвано от фракционна кристализация и регенериране на свободната основа. Съединенията могат да бъдат разделени чрез получаване на диастереомерни естери или амиди, следвано от хроматографско разделяне и отстраняване на допълнителната хиралност. Алтернативно, съединенията могат да се разделят с помощта на ВЕТХ с хирална колона.
При всеки от методите за получаване на съединенията съгласно изобретението може да се налага и/или да се желае защитата на чувствителни или реактивни групи във всяка от засегнатите молекули. Това може да се постигне чрез конвенционални защитни групи, такива като тези, описани в Protective Groups in Organic Chemistry, издание J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитните групи могат да се отстранят в следващ удобен етап, като се използват известни за целта методи.
Методът за лечение на заболяване на нервната система, описан съгласно изобретението, може да се осъществи и с използване на фармацевтичен състав, съдържащ всяко от съеди
- 75 ненията, както са определени тук и фармацевтично приемлив носител, фармацевтичният състав може да съдържа между около 5 mg и 1000 mg, за предпочитане около 10 до 500 mg, от съединението и може да бъде във всяка форма, подходяща за избрания начин на прилагане. Към носителите се отнасят необходими и инертни фармацевтични ексципиенти, включително, без да се ограничават до изброените, свързващи вещества, суспендиращи средства, смазващи вещества, подсладители, вкусови добавки, консерванти, бои и покрития. Подходящи състави за перорално приложение са твърди форми, такива като хапчета, таблетки, капсули, каплети (като всяка форма може да бъде с незабавно освобождаване, с освобождаване навреме и с продължително освобождаване), гранули и прахове и течни форми, като разтвори, сиропи, елексири, емулсии и суспензии. Към формите, които са приложими за парентерално приложение се отнасят стерилни разтвори, емулсии и суспензии.
Преимуществено, съединения съгласно изобретението могат да се прилагат в единична дневна доза или една обща дневна доза може да се приложи като разделени дози два, три или четири пъти дневно. Освен това, съединения съгласно изобретението могат да се прилагат и в интраназална форма чрез локално приложение на подходящи интраназални ексципиенти или чрез трансдермални кожни пластири, известни на специалиста за тази цел. За да се приложи под формата на трансдермална освобождаваща система, прилаганата доза, разбира се, ще бъде по-скоро непрекъсната, отколкото периодична при прилагане на схемата на лечение.
Така например, за перорално приложение във формата на таблетка или капсула, активният лекарствен компонент мо
- 76 же да се смеси с орален, нетоксичен фармацевтично приемлив инертен носител, такъв като етанол, глицерин, вода или друг подобен. Освен това, когато се желае или е необходимо, в сместа могат да се включат и подходящи свързващи вещества, смазващи вещества, дезинтегратори и оцветители. Подходящи свързващи вещества са, без да се ограничават до изброените, нишесте, желатин, природни захари, като глюкоза или бета-лактоза, царевични подсладители, естествени и изкуствени смоли, като акация, трагант или натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и други. Дезинтегратори са, без да се ограничават до изброените, нишесте, метилцелулоза, агар, бентонит, ксантанова гума и други.
Течните форми могат да включват подходящи ароматизирани суспендиращи или диспергиращи средства, като синтетични и природни смоли, като например, трагант, акация, метилцелулоза и други. За парентерално приложение са желани стерилни суспензии и разтвори. Когато е необходимо интравенозно прилагане, се използват изотонични препарати, които основно съдържат подходящи консерванти.
Съединението съгласно изобретението може да се приложи и под формата на системи, освобождаващи липозоми, такива като малки еднослойни мехурчета, големи еднослойни мехурчета и многослойни мехурчета. Липозоми могат да се получат от различни фосфолипиди, такива като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.
Съединения съгласно изобретението могат да се освобождават и чрез използването на моноклонални антитела като самостоятелни носители, с които се свързват молекулите на съединението. Съединенията съгласно изобретението могат да
- 77 се свързват и с разтворими полимери като лекарствени носители. Такива полимери могат да бъдат поливинилпиролидон, пиранов съполимер, полихидроксипропилметакриламидфенол, полихидроксиетиласпартамидфенол или полиетиленоксидполилизин, заместен с палмитоилов остатък. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се свързват с клас биоразградими полимери, подходящи за постигане на контролирано освобождаване на лекарство, като например, полимлечна киселина, полиепсилонкапролактон, полихидроксимаслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полихидропирани, полицианоакрилати и омрежени или амфипатни блоксъполимери на хидрогелове.
Съединения съгласно изобретението могат да се прилагат във всеки от предшестващите състави и съгласно установените схеми на дозиране, когато се налага лечение на заболяване на нервната система.
Дневната дозировка на продуктите може да варира в широки граници от 5 до 1,000 mg за възрастен човек на ден. За перорално приложение, съставите за предпочитане се получават под формата на таблетки, съдържащи 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 и 500 милиграма активен ингредиент за симптоматичното пригаждане на дозата към болния, подлежащ на лечение. Ефикасното количество лекарство обикновено се осигурява с дневни дози от около 0.1 mg/kg до около 200 mg/kg телесно тегло. За предпочитане, диапазонът е от около 0.2 mg/kg до около 100 mg/kg телесно тегло на ден и по-специално, от около 0.5 mg/kg до около 75 mg/kg телесно тегло на ден. Съединенията могат да се прилагат по схема от 1 до 4 пъти дневно.
- 78 Оптималните дози за прилагане могат да се определят лесно от специалиста в тази област и ще варират в зависимост от конкретното използвано съединение, от начина на прилагане, от силата на действие на препарата и от етапа на болестното състояние. Допълнително, фактори, свързани с конкретния болен, подлежащ на лечение, включително неговата възраст, тегло, начин на хранене и време на прилагане, ще доведат до необходимост от пригаждане на дозите.
Следващите примери са дадени, за да помогнат за разбирането на изобретението и не са приведени или предназначени да ограничават изобретението, както е изложено в претенциите, които следват по-нататък, по какъвто и да е начин.
Ако не е посочено друго, ’Н ЯМР спектрите се получават с ЯМР спектрометър Bruker Avance 300 MHZ или с Bruker AC300 MHz ЯМР спектрометър. Изчислените молекулни тегла са средни на база на изотопно разпространение, а измерени молекулни тегла се определят с масспектрометър Micromass Platform LC LC/MS, снабден c йонен източник на електроразпръскване.
ПРИМЕР 1 /\/-фенил-1-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4-пиперидинацетамид Съединение 10
Етап A:
Към разтвор на 1 -бензилпиперидон (25 д, 0.132 mol) в толуен (300 mL) се добавя при стайна температура, под азот, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (48 д, 0.138 mol). Реакционната смес се загрява до температурата на кипене и се разбърква при тази температура една нощ. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и толуенът се отделя чрез ротационно изпаряване. Полученото сурово масло се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва градиент от 0 до 20% етилацетат/хексани като елуиращ разтворител и се получава продуктът във вид на жълто масло.
Етап В:
Към разтвор на продукта, получен в етап А (21 д, 0.081 mol) в ΕΐΟΗ (100 mL), в бутилка за хидрогениране, продухана с азот, се добавя катализатор на Пърлман (паладиев хидроксид, 20 т.% Pd (сухо тегло) върху въглерод) (2.1 д, 10 тегл.%). Разтворът се подлага на действието на водород, във вибратор на Пар, с налягане 50 psig в продължение на 15 часа. Суспензията се филтрува през целит и етиловият алкохол се отделя чрез ротационно изпаряване, като се получава продуктът във вид на безцветна течност.
- 80 Етап С:
Към разтвор на продукта, получен в етап В (16.3 д, 0.095 mol), в метиленхлорид (300 mL), под азот, при температура 0°С се добавят триетиламин (27 mL, 0.2 mol) и 3-бромобензоилхлорид (13.9 mL, 0.1 mol). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 2 часа. Метиленхлоридът се отстранява вакуумно и остатъкът се разделя между вода (300 mL) и EtOAc (500 mL). Словете се разделят и органичният слои се промива с луга (500 mL), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира чрез ротационно изпаряване. Суровото масло се пречиства чрез колонна хроматография, градиентно елуиране с 20% етилацетат/хексани, като се получава продуктът във вид на оранжево масло.
Етап D:
Смес от съединение, получено в етап С (20 g, 0.056 mol), 2-етинилпиридин (7.6 д, 0.073 mol), Cui (2 д), бис-трифенилфосфинпаладиев(П) хлорид (2 g, 5 mol%), триетиламин (12 mL) и DMF (50 mL) се нагрява при 130°С в херметизирана тръба под налягане 48 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между вода (200 mL) и EtOAc(200 mL). Разтворът се филтрува през целит и слоевете се разделят. Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (2 х 200 mL). Събраните органични слоеве се промиват със солна луга (4 х 100 mL), сушат се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират с ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с 1:1 етилацетат/хексани, като се получава продуктът във вид на тъмно масло.
- 81 Етап Е:
Към разтвор на съединение, получено в етап D (8 д, 0.02 mol) в THF (200 mL) се добавя при стайна температура разтвор на LiOH (1.01 g, 0.04 mol) във вода (100 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Разтво-
рът се подкиселява чрез добавяне на лимонена киселина (8 д, 0.04 mol) и се екстрахира с EtOAc (2 х 200 mL). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен изпарител, като се получава продуктът във вид на тъмно масло.
Етап F:
Към разтвор на съединение, получено в етап Е (6 д, 0.017 mol), в метиленхлорид (150 mL), при стайна температура, под азот, се добавят анилин (1.7 mL, 0.018 mol) и триетиламин (4.8 mL, 0.035 mol). Разтворът се охлажда до 0°С и след това се добавя изобутилхлороформиат (2.6 mL, 0.02 mol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 30 минути. Метиленхлоридът се отстранява вакуумно и към остатъка се добавя етилацетат (300 mL). Органичният разтвор се промива със солна луга (300 mL), суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира с ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с 1:1 етилацетат/хексани, като се получава продуктът във вид на кафяво масло.
Етап G:
Към суровия продукт, получен в етап F, се добавят етилацетат (100 mL) и 1 N HCI в диетилетер (15 mL, 0.15 mol). Летливите се отделят вакуумно и полученото твърдо вещество се
- 82 суши вакуумно, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на хидрохлоридна сол.
’Н ЯМР (300 MHz, CD3OD): 6 1.23-1.24 (m, 2Н), 1.79 (d, 6=0.03 Hz, 1 Η), 1.95 (d, 6=0.81 MHz, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.38 (t, 6=0.64, 1.83 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, 6=2.24, 3.39 Hz, 1H), 7.31 (t, 6=3.19, 3.75 Hz, J = 3.19, 2H), 7.55 (d, 6=1.29 Hz, 2H), 7.62 (d, 6=0.16 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.26 (d, 6=0.90 Hz, 1H), 8.64 (t, 6=2.58, 2.70 Hz, 2H), 8.87 (d, 6=0.1 Hz, 1H). MH' 424.25.
ПРИМЕР 2
Д/-фенил-ЗР-бензил-4-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил] -1 пиперазинацетамид Съединение 203
Етап А:
1\1-(трет.-бутоксикарбонил)-0-фенилаланин (2.00 д, 7.54 mmol) се разтваря в сух дихлорометан (50 mL). Добавят се последователно триетиламин (1.91 д, 18.85 mmol) и изобутилхлороформиат (1.03 д, 7.54 mmol) и разтворът се разбърква при стайна температура 10 минути. Добавя се хидрохлоридът на глицинметилов естер (1.14 д, 9.05 mmol) и сместа се раз
- 83 бърква една нощ. Реакционната смес се излива в делителна фуния и се промива последователно с водна солна киселина (1.0 N, 50 mL), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. Органичната фаза се концентрира вакуумно до безцветно масло, което се разтваря в мравчена киселина (100 mL). След разбъркване 2 часа при стайна температура, разтворът се изпарява под вакуум, като се получава жълто масло, което се разтваря в разтвор на 2-бутанол (50 mL) и толуен (50 mL). Сместа кипи в незатапена колба, като количеството на разтворителя се поддържа чрез периодично добавяне на 2бутанол. Реакционната смес се охлажда и се съхранява при -20°С една нощ. Получената бяла утайка се събира чрез вакуумно филтруване, като се получава дикетопиперазиновият продукт.
Етап В:
(Както е описан от Jung et al в J. Org. Chem., 1985, 50, 49094913)
Дикетопиперазиновото съединение, получено в етап А (0.640 д, 3.13 mmol), се добавя към разтвор на боран-THF (1.0 М в THF, 31.3 mL, 31.3 mmol). Реакционната смес се разбърква 4 дни при стайна температура и след това реакцията се прекъсва чрез бавно добавяне на воден натриев хидроксид (1.0 N). Разтворът се екстрахира с дихлорометан, суши се, концентрира се вакуумно и се хроматографира (силициев диоксид, 10:90 метанол:дихлорометан), като се получава (R)-2-6eHзилпиперазинов продукт.
- 84 Етап С:
Съединението, получено в етап В (0.354 д, 2.01 mmol) се разтваря в сух THF (10 mL). Добавя се калиев трет.-бутоксид (1.0 М в THF, 2.21 mL, 2.21 mmol) и разтворът се разбърква при стайна температура 1 час. Към разтвора се добавя 2-6poMO-Nфенилацетамид (0.516 д, 2.41 mmol). След около 5 часа, реакционната смес се разрежда с диетилетер и вода. Разтворът се екстрахира с диетилетер. Събраният органичен разтвор се суши, концентрира се и се хроматографира (силициев диоксид, 95:5 дихлорометан:метанол), като се получава продуктът във вид на белезникаво твърдо вещество.
Етап D:
3-йодобензоена киселина (1.48 д, 5.97 mmol) и 2-етинилпиридин (0.923 д, 8.95 mmol) се добавят към разтвор на триетиламин (4 mL) и DMF (4 mL). През разтвора се пуска да барботира азот-газ в продължение на 10 минути. Добавят се бистрифенилфосфинпаладиев(Н) хлорид и меден(1) йодид. Разтворът се загрява до около 150°С под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда, концентрира се вакуумно до около 1 mL, разрежда се с етилацетат (100 mL) и се промива със солна луга. Органичният разтвор се екстрахира с воден натриев хидроксид (1 N, 100 mL). Събраните алкални екстракти се неутрализират с концентрирана сярна киселина и след това се екстрахират с дихлорометан. Органичните екстракти се сушат и се концентрират, като се получава продуктът във вид на кафяв прах.
Етап Е:
- 85 Към разтвор на съединението, получено в етап D (0.015 д, 0.066 mmol) в дихлорометан (1 mL) се добавя триетиламин (0.008 д, 0.083 mmol) и след това оксалилхлорид (2.0 М в дихлорометан, 0.033 mL, 0.066 mmol). Тъмният разтвор се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се добавя съединението, получено в етап С (0.017 д, 0.055 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се прехвърля директно върху тарелката на препаративна ТСХ за пречистване (5:95 метанол:дихлорометан). Пречистеният продукт се разтваря в диетилетер и се добавя солна киселина (1 М разтвор в диетилетер, 0.1 mL). Сместа се концентрира, след това, до сухо, като се получава продуктът във вид на бял прах, като хидрохлоридната сол.
Ή ЯМР (300 MHz, CD3OD): б 2.9-3.1 (m, 1Н), 3.3-4.0 (т, 8Н), 4.2-4.4 (т, 2Н), 7.0-7.9 (т, 14Н), 8.00 (d, /=5.9 Hz, 1 Η), 8.22 (т, 1 Η), 8.56 (т, 1 Η), 8.86 (br s, 1H). MH+ 515.37.
ПРИМЕР 3 /V-фенил - 1-[3-[2-(2-пиридинил)етил]бензоил]-4пиперидинацетамид Съединение 72
- 86 Към разтвор на съединението, получено както в пример 1 (0.5 gm, 1.2 mmol) в етанол (20 mL), се добавя Pd/въглерод (Ю °/о ) (0.1 gm) под азот. Получената смес се подлага на хидрогениране с водород с налягане 20 psig във вибратор на Пар за 2 часа. Сместа се филтрува вакуумно през целит и филтратът се концентрира с ротационен изпарител, като се получава редуцираният продукт във вид на масло. Маслото се обработва с 1N HCI/етер (1.2 mL), като се получава продуктът като кристална хидрохлоридна сол.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD): ό 1.29-1.69 (m, 2Н), 1.73-1.86 (m, 2Н), 2.1-2.3 (m, 1 Η), 2.36 (m, 2Η), 2.88-2.91 (m, 1 Η), 3.10-3.21 (m, 2Η), 3.30-3.43 (m, ЗН), 3.60-3.64 (m, 1 Η), 4.59-4.63 (m, 1 Η), 7.07 (t, /=7.43 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.55 (d, 2H, /=8.33 Hz, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.51 (t, 7=6.75 MHz, 1H), 8.74 (d, /=5.45 MHz, 1 H). MH4 428.33.
ПРИМЕР 4 /V-фенил -1 -[4-[(7)-2-(4-пиридинил)етенил]бензоил]-4пиперидинацетамид Съединение 73 σ
Етап A:
Към леденостуден разтвор на пиперидинов естер (12 gm, 0.07 mol) в метиленхлорид (100 ml) се добавят TEA (19 ml) и 4иодоацетилхлорид (20 gm, 0.077 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура 30 минути. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира с ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, елуиране с 20/80 етилацетат/хексан, като се получава продуктът като масло.
Етап В:
Йодобензоилпиперидин (6 gm, 0.015 mol) от етап А, 4-етинилпиридин (2.0 gm, 0.02 mol), Cui (0.3 gm, 5% тегл.) и бис-трифенилфосфинпаладиев дихлорид (0.54 gm, 5% mol) се поставят в запоена тръба с TEA/DMF (5/5 ml). Получената смес се разбърква при 110°С в продължение на 3.5 часа. Сместа се разделя между етилацетат (300 ml) и вода (100 ml). Етилацетатаният слои се отделя, промива се със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира с ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид, елуиране с етилацетат, като се получава продуктът като оранжево масло.
Етап С:
Към разтвор на пиперидинов естер (0.8 gm, 2.1 mmol) от етап В в етанол (20 ml) се добавя катализатор на Линдлар (0.16 д). Получената смес се подлага на хидрогениране с водород с налягане 3 psi за 24 часа във вибратор на Пар. Сместа се филтрува вакуумно през целит и филтратът се концентрира с ротационен изпарител, като се получава смес от желания
- 88 cis-алкенов продукт, от изходния алкинов материал и от напълно редуцирания алкилов продукт. Сместа се използва без пречистване.
Етап D:
Към разтвор на смес от етап С (0.68 gm, 0.018 mol) в THF/H2O се добавя LiOH (0.086 gm, 0.0036 mol) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура една нощ. Добавя се лимонена киселина (0.7gm) и сместа се разбърква още 30 минути. След това, разтворът се екстрахира с етилацетат (100 ml). Етилацетатният слои се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен изпарител, като се получава продуктът във вид на жълто твърдо вещество.
Етап Е:
Към разтвор на продукта от етап D (0.1 gm, 0.28 mmol) в СН2С12/ТЕА (4 ml/0.08 ml) се добавя изобутилхлороформиат (0.04 ml, 0.31 mmol), следван от анилин (0.03 gm, 0.31 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 15 минути. Суровата смес се поставя веднага върху тарелка за препаративна ТСХ и се пречиства, като се получава cis-алкеновият продукт.
'Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): ό 1.18-1.36 (m, 2H), 1.69-1.94 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 1 Η), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.80-2.94 (m, 1 Η), 3.063.17 (m, 1 Η), 3.62-3.71 (m, 1 Η), 4.53-4.61 (m, 1H), 6.90 (d, 7=11.76 Hz, 1H), 7.08 (d, 7=11.76 Hz, 1H), 7.28-7.61 (m, 9H), 67.81 (d, 7=5.4 Hz, 2H), 8.62 (d, 7=5.80 Hz, 2H). MH' 426.27.
- 89 ПРИМЕР 5
Л/-фен1/1л-1-[3-[(Е)-2-(2-пирид|/1Н1/1л)етен1/1л]бензо1/1л]-4пиперидинацетамид Съединение 74
Етап А:
Към разтвор на йодобензоилпиперидин (3.0 д, 7.5 mmol) в DMF (50 ml), при стайна температура, се добавят TEA (50 ml), бис(ацетато)бис(трифенилфосфин)Р0(Н) (0.25 g, 4 mol%) и 4-винилпиридин (1.57 ml, 15 mmol). Полученият разтвор се нагрява в запоена тръба при 100°С в продължение на 48 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат (200 ml). Етилацетатният слои се отделя, промива се със солна луга (100 ml х 2), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен изпарител. Полученото сурово масло се пречиства чрез колонна хроматография, елуиране с етилацетат, като се получава продуктът във вид на оранжево масло.
Етап В:
Към разтвор на алкенилпиперидин (1.1 gm, 2.9 mmol) от етап А в THF (30 ml) и вода (20 ml) се добавя LiOH (0.14 gm, 5.8 mmol) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура една нощ. Добавя се лимонена киселина (1.4 gm) и раз
- 90 бъркването продължава още 10 минути. Разтворът се екстрахира с етилацетат (100 ml). Етилацетатният слои се суши над натриев сулфат и се концентрира, като се получава продуктът във вид на жълто твърдо вещество.
Етап С:
Към разтвор на продукта от етап В (0.1 gm, 0.28 mmol) в СН2С12/ТЕА (4 ml/0.08 ml) се добавя изобутилхлороформиат (0.04 ml, 0.31 mmol), следван от анилин (0.03 gm, 0.31 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 15 минути. Суровата смес се пречиства веднага чрез препаративна ТСХ, като се получава продуктът, който се превръща в хидрохлоридната му сол след обработване с 1 М HCI/Et2O. Добив: 0.07 g (58%).
Ή ЯМР ι (300 MHz, CD3OD): ύ 1.20-1.35 (m, 2H) , 1.71 -1.93 (m,
2Н), 2.11 -2.18 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1 H), 3.10-
3.21 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 7.07 (t, J=7.4
Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.Q Hz, 2H), 7.44 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.50-7.58
(m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.99 (d, J-- = 16.3 Hz, 1H).
ΜΗ ' 426. .30.
е
ПРИМЕР 6 /\/-(4-хидроксифенил)-1-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4пиперидинацетамид Съединение 75
Към разтвор на Л/-фенил-1-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4-пиперидинацетамид (0.3 gm, 0.86 mmol), получен както е дадено в пример 1, в CH2CI2/TEA (4 ml/0.24 ml) се добавя изобутилхлороформиат (0.12 ml, 0.9 mmol), следван от 4-аминофенол (0.1 gm, 0.9 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура 15 минути. Суровата смес се пречиства чрез препаративна ТСХ, като се получава продуктът, които се превръща в хидрохлоридната му сол след обработване с 1 М HCI/Et2O.
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 1.14-1.25 (m, 2Н), 1.60-1.79 (m, 2Н), 2.00-2.08 (m, 1 Η), 2.19-2.23 (m, 2Η), 2.77-2.86 (m, 1 Η), 3.ΟιS.11 (m, 1 Η), 3.49-3.80 (m, 1 Η), 4.38-4.50 (m, 1 Η), 6.66 (d, 4=8.82 Hz, 1H), 7.35 (d, 4=8.82 Hz, 1H), 7.35 (d, 4=8.82 Hz, 2H), 7.44-7.60 (m, 5H), 7.68 (d, 4=7.61 Hz, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.62 (d, 4=4.68 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H, OH), 9.63 (s, 1H, NH). MH1 440.34.
ПРИМЕР 7
А/-фенил-4-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-1-пиперазинацетамид Съединение 106
Етап A:
Към разтвор на 3-иодобензоена киселина (7.86 д, 29.5 mmol) в DMF (100 ml) при стайна температура се добавят 1-(етоксикарбонил)метилпиперазин (5.08 д, 29.5 mmol), Ν,Ν-диизопропилетиламин (DIPEA) (10.3 ml, 59.0 mmol) и о-(7-азабензотриазол-1-ил)К1,1\1, Ν’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU) (13.46 д, 35.4 mmol). Полученият разтвор се разбърква 2 дни при стайна температура и след това, към разтвора се добавя вода (100 ml). Разтворът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните слоеве се събират, промиват се с вода, сушат се над MgSO4. Разтворът се филтрува и летливите се отделят вакуумно. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху 230-400 меша силикагел, елуиране с 4:1 етилацетат/хексан, като се получава продуктът във вид на безцветно масло.
Етап В:
Към разтвор на съединението получено в етап А (8.24 д,
20.5 mmol) в метанол (15 ml), при разбъркване и при стайна температура, се добавя разтвор на
КОН (1.72 д, 30.6 mmol) във
- 93 вода (20 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 1.5 часа се накапва концентриран воден разтвор на HCI (5 ml). Разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се разтваря в метанол. Бялата утайка се отделя чрез филтруване, филтратът се концентрира до сухо чрез ротационно изпаряване, като се получава суровият продукт като хидрохлоридна сол, бяло твърдо вещество, което се използва по-нататък без пречистване.
Етап С: (съединение 102)
Към разтвор на продукта, получен в етап В, при стайна температура, се добавят анилин (2.29 д, 24.6 mmol), Ν,Ν-диизопропилетиламин (21 ml, 123 mmol) в DMF (100 ml), 2-(1Нбензотриазол-1 - ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) (9.32 д, 24.6 mmol). Полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура и след това, към разтвора се добавя вода (50 ml). Накапва се ноден разтвор на NaOH (3 N) докато разтворът стане слабо алкарен. Разтворът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните слоеве се събират, промиват се с вода (50 ml) и се сушат над MgSO4. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография върху 230-400 меша силикагел, елуиране с 4:1 етилацетат/хексан, като се получава продуктът във вид на безцветно масло.
Етап D:
Към разтвор на съединението, получено в етап С (1.24 д, 2.76 mmol), в смес от разтворители DMF (4.0 ml) и триетиламин (4.0 ml), при разбъркване и при стайна температура, се добавят 2-етинилпиридин (0.57 д, 5.53 mmol) и меден(1) иодид (0.052
- 94 g, 0.27 mmol). Сместа се дегазира чрез интензивно барботиране на аргон в продължение на 10 минути. След това се добавя дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(Н) (0.29д, 0.41 mmol). Разтворът се нагрява при 118°С в херметизирана тръба в продължение на 18 часа. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и летливите се отделят чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексани (90/10), като се получава продуктът във вид на слабо оцветено масло, което се превръща в хидрохлоридна сол чрез обработване с HCI в етилацетат.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD): ό 2.41 (br, 8H), 3.10 (s, 2H), 5.96 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=8, 8 Hz, 2H), 6.33-6.55 (m, 4H), 6.70 (d, J=7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.85 (dd, J=6, 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5 Hz, 1H). MH* 425.32.
ПРИМЕР 8 /\/-фенил-4-[3-[(Е)-2-(4-пиридинил)етенил]бензоил]-1 пиперазинацетамид Съединение 111
- 95 Към разтвор на съединението, получено в етап С на пример 7 (0.51 д, 1.13 mmol), в смес от разтворители DMF (2.0 ml) и триетиламин (2.0 ml), при стайна температура, се добавя 4-етиленпиридин (0.23 ml, 2.26 mmol). Разтворът се дегазира чрез барботиране на аргон в продължение на 10 минути. След това се добавя бис(ацетато)бис(трифенилфосфин)паладии(П) (0.017д, 0.023 mmol). Разтворът се нагрява при 100°С в херметизирана тръба в продължение на 24 часа. Разтворителите се отделят чрез ротационно изпаряване, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат, като се получава продуктът във вид на безцветно масло, което се превръща в хидрохлоридна сол чрез обработване с HCI в етилацетат.
Ή ЯМР (300 MHz, CD3OD): ύ 3.59 (br, 8Н), 4.27 (s, 2Н), (dd, J=8, 9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8, 9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7, 9 Hz, 2H), 7.56-7.64 (m, 5H), 7.90-8.03 (m, 3H), 8.26 (d, J=7 Hz, 2H), 8.75 (d, J=7 Hz, 2H). MH+ 427.26.
ПРИМЕР 9
Л/-фенил-4-[3-[2-(2-пиридинил)етил]бензоил]-1-пиперазинацетамид Съединение 125
- 96 Към разтвор на съединението, получено както в пример 8 (0.093 д, 0.22 mmol) в етанол (40 ml) при стайна температура се добавя паладий върху въглерод (10%, 0.093 д). Получената смес се подлага на хидрогениране с водород-газ с налягане 50 psi в продължение на една нощ. Разтворът се филтрува през целит и филтратът се концентрира чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ВЕТХ, като се получава продуктът във вид на бяло твърдо вещество, като трифлуороацетатната сол.
1Н ЯМР (300 MHz, CD3OD): ύ 3.38 (br, 8Н), 3.88 (br, 4Н), 4.13 (s, 2Н), 7.13 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.58 (d, J=8 Hz, 2H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.44 (dd, J=8, 8 Hz, 2H), 8.70 (d, J-6 Hz, 1 H),. MH 429.26.
ПРИМЕР 10 4'[3-[[ [3,5-бис (трифлуорометил )фен1/1л ] метил ]ам i/i но]бензоил]-А/-фенил-1-пиперазинацетамид Съединение 501
v' F
Етап A:
р-нитрофенилкарбонатна смола на Wang (10 g, 6.67 mmol) набъбва в смесен разтворител от DCM (40 mL) и MNP (20 mL). Към суспензията се добавят етилов естер на 3-аминобензоена киселина (11.05 д, 66.9 mmol), DIPEA (11.65 mL, 66.9 mmol) и НОВТ (5.15 д, 33.6 mmol). Сместа се разклаща 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят чрез филтру
- 97 ване, а смолата се промива с DCM и метанол подред трикратно. Смолата се суши вакуумно 6 часа.
Етап В:
Карбаматната смола от етап А набъбва в MNP (60 mL). Към суспензията се добавя NaH (884 mg, 22.11 mmol). След разклащане 3 часа при стайна температура, към реакцията се добавя 3,5-бис-(трифлуорометил)бензилов бромид (6.75 mL, 36.85 mmol). Сместа се разклаща 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят чрез филтруване, а смолата се промива трикратно с NMP, а след това с DCM и метанол подред трикратно. Смолата се суши вакуумно 6 часа.
Етап С:
Алкилираната смола от етап В се суспендира в смесен разтворител от 1.0 N воден разтвор на NaOH (40 mL) и DME (40 mL). Суспензията се разклаща 16 часа при 55°С. Разтворителите се отделят чрез филтруване, а смолата се промива с вода трикратно, а след това с DCM и метанол подред трикратно.
с
Смолата се суши вакуумно 6 часа.
Етап D:
Бензоенокиселата смола от етап С (1.0 д, 0.54 mmol) набъбва в MNP (10 mL). Към суспензията се добавят DIC (0.254 mL, 1.62 mmol), НОВТ (248 mg, 1.62 mmol) и 1-(етоксикарбонилметил)пиперазин (279 mg, 1.62 mmol). Сместа се разклаща 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят чрез филтруване, а смолата се промива трикратно с NMP, а след това с DCM и метанол подред трикратно.'Смолата се суши вакуумно 6 часа.
- 98 Етап Е:
Заместената оцетнокисела (етилов естер) смола от етап D се суспендира в смесен разтворител от 1.0 N воден разтвор на NaOH (5 mL) и DME (5 mL). Суспензията се разклаща 16 часа при 55°С. Разтворителите се отделят чрез филтруване, а смолата се промива трикратно с вода, а след това с DCM и метанол подред трикратно. Смолата се суши вакуумно 6 часа.
Етап F:
Оцетнокиселата смола от етап Е се разделя на четири порции, като всяка съдържа 0.135 mmol смола. Всяка порция набъбва в MNP (2 mL). Към суспензията се добавя анилин (0.0615 mL, 0.675 mmol), HATU (1.03 g, 0.675 mmol) и DIPEA (0.47 mL, 0.675 mmol). Суспензията се разклаща 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят чрез филтруване, а смолата се промива трикратно с NMP, а след това с DCM и метанол подред трикратно. Смолата се суши вакуумно 6 часа.
Етап G:
Смолата от етап F се обработва с разтвор на отцепващ коктейл 50:50 TFA:DCM и отцепващият разтвор се изпарява, като отцепва продуктът от смолата. Продуктът се пречиства чрез полупрепаративна ВЕТХ с обърната фаза върху 20x100 mm J’ сфера Н-80 YMC колона, като се използва градиент от 90:10:0.1 вода:ацетонитрил :TFA до 10:90:0.1 вода:ацетонитpnn:TFA. Продуктът се суши с бърз вакуум и се анализира чрез ES+ /MS/BETX с обърната фаза.
МН* 565.3.
- 99 Съединение 505 (RWJ-406275-279) се получава по подобен начин на горната процедура, като се използва 1-(етоксикарбонилметил)пиперидин в етап D и с подходящи селекция и заместване на подходящо заместени амини в етап F.
ПРИМЕР 11
-[[2’-метил-5-(трифлуоро метил )[1,1’-бифенил]-3-ил]карбонил]-Л/-фенил-4-пиперидинацетамид Съединение 312
Етап 1 :
Смола FMPB (120 mg, 0.12 mmol) [продукт на Irori] се поставя в 3 ml полипропиленова тръба и се промива с DMF (2 х 1 ml). Смолата се суспендира в DMF (0.5 ml) и се добавят триметилортоформиат (0.5 ml), анилин (0.056 ml, 0.61 mmol), оцетна киселина (20 id) и натриев триацетоксиборохидрид (129 mg, 0.61 mmol). Получената суспензия се разбърква 18 часа при стайна температура. Смолата се филтрува и се промива с DCM (2 х 1 ml), метанол (2 х 1 ml), вода (2 х 1 ml), метанол (2 х 1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (4 x 1 ml).
- 100 Етап 2:
Смолата от етап 1 се суспендира в DCM (1.2 ml) и се добавят Ртос-(4-карбоксиметил)-пиперидин (90 mg, 0.25 mmol) [продукт на Neosystem] и DIPEA (0.13 ml, 0.73 mmol). Получената суспензия се разбърква 1 минута. Добавя се наведнъж 2хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид (62 mg, 0.37 mmol). Разтворът се разклаща 18 часа при стайна температура. Смолата се филтрува и се промива с DCM (2 х 1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (4 x 1 ml). Fmoc-защитната група се отстранява c 25% пиперидин в DMF (2 х 1 ml) в продължение на 30 минути всеки път. Смолата се филтрува и се промива с DCM (2 х 1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (4 x 1 ml).
Етап 3:
Смолата от етап 2 се суспендира в DCM (1.2 ml). Добавят се З-бромо-5-трифлуорометилбензоена киселина (66 mg, 0.25 mmol) и DIPEA (0.13 ml, 0.73 mmol). Получената суспензия се разбърква 1 минута. Добавя се наведнъж 2-хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид (62 mg, 0.37 mmol). Разтворът се разклаща 18 часа при стайна температура. Смолата се филтрува и се промива с DCM (2 х 1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (2 x 1 ml) и DMF (2 x 1 ml).
Етап 4:
Смолата от етап 3 се поставя в стъклен реактор и се суспендира в DMF (1 ml). През разтвора се пуска да барботира азот-газ в продължение на 5 минути. Към барботиращия раз- 101 твор се добавят о-толилборна киселина (166 mg, 1.2 mmol), калиев карбонат (203 mg, 1.5 mmol) във вода (200 μΙ) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (15 mg, 0.012 mmol). Получената суспензия се разбърква и се загрява до 80°С в запоена тръба в продължение на 18 часа.
Продуктът се отцепва от смолата с помощта на разтвор 50:50 TFA:DCM. Отцепващият разтвор се изпарява и продуктът се пречиства чрез полупрепаративна ВЕТХ с обърната фаза върху 20x100 mm J’ сфера Н-80 YMC колона, като се използва градиент от 100:0.1 вода:ТЕА до 5:95:0.1 вода:ацетонитрил:TFA. Елуентът се изпарява и се получава продуктът във вид на бяло твърдо вещество.
С MS се установява [М +1 ]: 481.2.
Съединение 316 се получава по подобен начин, съгласно горната процедура с подходящ подбор на реагенти от етап 4, по-горе.
ПРИМЕР 12
-[3-метил-5-(2-пиридинилетинил)бензоил]-Л/-фенил-4пиперидинацетамид Съединение 304
NH
СН3
- 102 Смолата, получена в етап 2 на пример 11, по-горе, се поставя в стъклен реактор и се суспендира в DCM (1.2 ml). Добавят се З-бромо-5-метилбензоена киселина (54 mg, 0.25 mmol) и DIPEA (0.13 ml, 0.73 mmol). Получената суспензия се разбърква 1 минута. Добавя се наведнъж 2-хлоро-1,3-диметилимидазолов хлорид (62 mg, 0.37 mmol). Разтворът се разклаща 18 часа при стайна температура. Смолата се филтрува и се промива с DCM (2 х 1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (1 ml), метанол (1 ml), DCM (2 x 1 ml) и DMF (2 x 1 ml).
Смолата се суспендира в DMF (1 ml). През разтвора се пуска да барботира азот в продължение на 5 минути. Към барботиращия разтвор се добавят 2-етинилпиридин (124 mg, 1.2 mmol), триетиламин (50 id), три-о-толилфосфин (20 mg). меден(1) иодид (2.3 mg) и паладиев(Н) ацетат (20 mg). Получената суспензия се разбърква и се загрява до 80°С в запоена тръба в продължение на 18 часа.
Продуктът се отцепва от смолата с помощта на разтвор 50:50 TFA:DCM. Отцепващият разтвор се изпарява и продуктът се пречиства чрез полупрепаративна ВЕТХ с обърната фаза върху 20x1 00 mm J’ сфера Н-80 YMC колона, като се използва градиент от 100:0.1 BOfla:TFA до 5:95:0.1 вода:ацетонитрил:TFA. Елуентът се изпарява и се получава продуктът във вид на бяло твърдо вещество.
С MS се установява [МЧ]: 438.3.
Съединение 306 се получава по подобен начин, съгласно горната процедура с подходящ подбор на реагенти.
Като се следват процедурите, описани по-горе, се получават конкретни съединения съгласно изобретението, както са изброени в таблици 1-10, по-долу.
- 103 ТАБЛИЦА 1
№ съед. R2 R4 изчислено .т. намерено .т.
1 -СН2-(3-трифлуорометилфенил) 3-фенил 480.53 481.23 I
2 -СН2-циклохексил 3-фенил 418.58 419.31
3 -СН2-(3,5-диметоксифенил) 3-фенил 472.58 473.25
4 -СН2-(4-трифлуорометилфенил) 3-фенил 480.53 481.21
5 -СН2-(3,5-дитрифлуорометилфенил) 3-фенил 548.52 549.25
6 3-трифлуорометоксифенил 3-фенил 482.50 483.20
ί 7 -СН2-(4-диметиламинофенил) 3-фенил 455.60 456.28
8 фенил 3-фенил 398.50 399.23
- 104 ТАБЛИЦА 2
№ Съед R2 L2 R4 изчисл. м.т. намере -но м.т.
9 фенил 3--^& 3-фенил 422.52 423.00
10 фенил 3- _ 2-пиридил 423.51 424.38
11 -СН2-(4-диметиламинофенил) 3- — фенил 479.62 480.24
12 -СН2-(4-трифлуорометил фенил) 3- фенил 504.55 505.41
13 бензил 3- — фенил 436.55 437.40
14 4-флуорофенил 3- - 2-пи- ридил 441 .50 442.25
15 2,4-дифлуорофенил з — 2-пиридил 459.49 460.22
’ 16 ί 2-флуорофенил 3- _ 2-пиридил 441.50 442.24
17 2,6-дифлуорофенил 3- _ 2-пиридил 459.49 460.23
18 фенил 4' — 3-пиридил 423.51 424.25
19 4-флуорофенил 4- -^=- 3-пиридил 441.50 442.26
- 105 -
20 2- флуорофени Л 4- =- 3-пи- ридил 441 .50 442.23
21 2,4-дифлуорофенил 4- ξξ^ 3-пи- ридил 459.49 460.25
22 2,6-дифлуорофенил 4- 3-пиридил 459.49 460.21
23 фенил 4- -=- 3-пиридил 423.51 424.25
24 4-флуорофенил 4- 2-пиридил 441.50 442.23
25 2-флуорофенил 4- -=- 2-пи- ридил 441.50 442.31
26 2,4-дифлуорофенил 4- 2-пиридил 459.49 460.25
27 2,6-дифлуорофенил 4- -- 2-пи- ридил 459.49 460.24 I
28 I фенил ! 2- -=- 2-пи- ридил 423.51 424.30
29 4-флуорофенил 2- - 2-пиридил 441.50 442.27
30 2-флуорофенил 2- -ΞΞΞ- 2-пиридил 441 .50 442.25
31 I I i 2,4-дифлуорофенил 2- 2-пиридил 459.49 460.24
I 32 l I 2,6-дифлуорофенил 2- 2-пиридил 459.49 460.21
33 2,4-дифлуорофенил 2- --- 4-пиридил 459.49 460.29
34 2-флуорофенил 2- - 4-пиридил 441.50 442.31
35 4-флуорофенил 2- ----- 4-пиридил 441.50 442.23
36 фенил 2- 4-пи- ридил 423.51 424.30
37 фенил 3- 3-пиридил 423.51 424.27
- 106 -
38 2-флуорофенил 3. - 3-пи- ридил 441.50 442.25
39 4-флуорофенил 3- _ 3-пи- ридил 441.50 442.18
40 2,4-дифлуорофенил 3- - - 3-пи- ридил 459.49 460.26
41 2,6-дифлуорофенил 3--s- 3-пи- ридил 459.49 460.23
42 фенил 3- -s- 4-пиридил 423.51 424.30
43 2-флуорофенил 3- - 4-пи- ридил 441 .50 442.29
44 4-флуорофенил 3- 4-пиридил 441.50 442.27
45 2,4-дифлуорофенил 3- 4-пиридил 459.49 460.28
46 2,6-дифлуорофенил 3- - 4-пи- ридил 459.49 460.27 j
57 фенил 2- 3-пиридил 423.51 424.28 i
58 2-флуорофенил 2- 3-пи- ридил 441.50 442.26
59 4-флуорофенил 2- - 3-пи- ридил 441.50 442.26
60 2,4-дифлуорофенил 2- 3-пиридил 459.49 460.24
61 фенил з-сн2-сн2- 4-пи- ридил 427.54 428.29 i
62 4-флуорофенил з-сн2-сн2- 4-пиридил 445.53 446.29 ΐ
63 фенил 4- 4-пи- ридил 423.51 424.24
64 2-флуорофенил 4- -S- 4-пиридил 441 .50 442.24
65 4-флуорофенил 4- - 4-пи- ридил 441.50 442.25
66 2,6-дифлуорофенил 4- -s- 4-пи- ридил 459.49 460.25
- 107 -
67 фенил 4-СН2-СН2- 4-пиридил 427.54 428.30
68 2-флуорофенил 4-СН2-СН2- 4-пиридил 445.53 446.28
69 4-флуорофенил 4-СН2-СН2- 4-пиридил 445.53 446.29
70 2,4-дифлуорофенил 4-СН2-СН2- 4-пи- ридил 463.52 464.27
71 2,6-дифлуорофенил 4-СН2-СН2- 4-пиридил 463.52 464.26
72 фенил 3-СН2-СН2- 2-пиридил 427.54 428.33
73 фенил 4-/=\ 2-пи- ридил 425.53 426.27
74 фенил 8-^ 4-пиридил 425.53 426.30
75 4-хидроксифенил 3- 2-пи- ридил 439.51 440.34
76 2-флуорофенил У 4-пиридил 443.52
77 4-флуорофенил 4-пи- ридил 443.52
78 2,4-дифлуорофенил 4-пи- ридил 431.51
79 2-флуорофенил 2- / / 2-пиридил 443.52
80 фенил 4-(CH2-N (СНз)- (СН2СН2)- 1 -пиролидинил 462.63
81 фенил 4-(CH2-N (СНз)- (СН2)- 2-фурил 445.56
82 фенил 4-(CH2-N (СНз)- (СН2)- 1 -наф- тил 505.66
83 фенил 4-(СН2- N(C(O)CH3)- (СН2)- 2-пиридил 484.60
- 108 -
401 4-хидроксифенил 2- / S 2-пи- ридил 441.53
402 фенил з-/=\ 2-пи- ридил 425.53
403 2-флуорофенил з-/“\ 2-пиридил 443.52
404 4-флуорофенил 3-/ \ 2-пи- ридил 443.52
405 2,6-дифлуорофенил 3-/^ 2-пи- ридил 461.51
406 4-хидроксифенил 3-/^ 2-пи- ридил 441.53
407 4-метоксифенил з./=\ 2-пи- ридил 455.56
409 фенил 2·/^ 2-пи- ридил 425.53
410 2-флуорофенил 2-^~\ 2-пи- ридил 443.52
41 1 2,6-дифлуорофенил 2-/^ 2-пи- ридил 461 .51
412 4-хидроксифенил 2./=\ 2-пи- ридил 441 .53
413 4-метоксифенил 2-^\ 2-пи- ридил 455.56
414 фенил 2-СН2СН2 2-пи- ридил 427.55
415 2-флуорофенил 2-СН2СН2 2-пи- ридил 445.54
416 4-флуорофенил 2-СН2СН2 2-пи- ридил 445.54
417 2,4-дифлуорофенил 2-СН2СН2 2-пиридил 463.53
418 4-хидроксифенил 2-СН2СН2 2-пиридил 443.54
419 4-метоксифенил 2-СН2СН2 2-пиридил 457.57
429 2-флуорофенил 3-СН2СН2 2-пи- ридил 445.54
- 109 -
430 4-флуорофенил з-сн2сн2 2-пиридил 445.54
431 2,4-дифлуорофенил 3-СН2СН2 2-пиридил 463.53
432 2,6-дифлуорофенил 3-СН2СН2 2-пиридил 463.53
433 4-хидроксифенил 3-СН2СН2 2-пиридил 443.54
434 4-метоксифенил 3-СН2СН2 2-пи- ридил 457.57
435 4-диметиламинофенил 3-СН2СН2 2-пиридил 470.61
436 4-трифлуорометилфенил 3-СН2СН2 2-пи- ридил 495.53
437 фенил 3-СН2СН2 2-пиридил 427.55
438 2-флуорофенил 4-СН2СН2 2-пиридил 445.54
439 4-флуорофенил 4-СН2СН2 2-пиридил 445.54
440 2,4-дифлуорофенил 4-СН2СН2 2-пи- ридил 463.53
441 2,6-дифлуорофенил 4-СН2СН2 2-пиридил 463.53
442 4-хидроксифенил 4-СН2СН2 2-пиридил 443.54
443 4-метоксифенил 4-СН2СН2 2-пиридил 457.57
444 4-диметиламинофенил 4-СН2СН2 2-пиридил 470.61
445 4-трифлуорометилфенил 4-СН2СН2 2-пиридил 495.54
457 3-пиридил 3- _ 2-пи- ридил 424.50
458 4-пиридил 3- _ 2-пи- ридил 424.50
460 4-пирими- динил 3- _ 2-пиридил 425.49
-110-
461 2-пиридил 3- -s- 2-пиридил 424.50
462 2-пиримидинил 3- - 2-пиридил 425.49
463 фенил 4-CH2-N (СНз) - сн2сн2 1 -пиролидинил 462.63
464 фенил 4-CH2-N (СНз)СН2 2-фурил 445.56
465 фенил 4-CH2-N (СНз)СН2 1 -наф- тил 505.66
466 фенил 4-CH2-N (СНз)СН2 2тиенил 461.63
467 фенил 4-CH2-N(CH3)- СН2 2-пиридил 456.59
468 фенил 4-CH2-N (СНз)СН2 2-бензимидазолил 495.62
469 фенил 4-CH2-N (СНз)СН2 2И-тетрахидро фурил 449.59
470 фенил 4-CH2-N (СНз)- СН2СН2 1 -имидазолил 459.59
471 фенил 4-CH2-N (С(О)- СН3)-СН2СН2 1 -пиролидинил 490.64
472 фенил 4-СН2-Г\1 (С(О)- СН3)-СН2 2-фурил 473.57
473 фенил 4-CH2-N (С(О)- СН3)-СН2 1нафтил 533.67
474 фенил 4-CH2-N(C(O)- СН3)-СН2 2тиенил 489.64 1------------------------------------------------------
475 фенил 4-CH2-N (С(О)- СН3)-СН2 2-пиридил 484.60 i
476 фенил 4-CH2-N(C(O)- СН3)-СН2 2-бензимидазол ил 523.63 i ί
-111
477 фенил 4-CH2-N (С(0)- СН3)-СН2 2И-тетрахидро фурил 477.60
478 фенил 4-CH2-N(C(O)- СН3)-СН2СН2 1 -ими- дазолил 487.60
ТАБЛИЦА 3
№ Съед R2 L2 R4 Z изчисл. м.т. намерено м.т.
301 фенил 3- фенил -CF3 490.2 491.2
302 фенил 3- фенил -СН3 436.2 437.3
303 фенил 3- 2-пиридил -CF3 491 .2 492.2
304 фенил 3- 2-пиридил -сн3 437.2 438.3
305 фенил 3- -Ξ& 3-пиридил -CF3 491 .2 492.3
306 фенил 3- = 3-пиридил -СН3 437.2 438.3
307 фенил 4-пиридил -CF3 493.3 494.2
308 фенил 3- 2-пиридил -CF3 493.2 494.2
-112-
309 фенил з- / / 2-пиридил -СН3 439.2 440.3
310 фенил 3- 3-хидроксифенил -CF3 506.2 507.2
311 фенил 3- -^ΞΞ^ 3-хидроксифенил -сн3 452.2 453.3
479 2,4-ДИфлуорофенил 3- 2-пиридил -СН3 473.52
480 2,4-Дифлуорофенил 3- -^ξξ^ 2-пиридил -CF3 527.49
ТАБЛИЦА 4
Ο
№ Съед. R2 R4 Z изчисл. м.т. намерено м.т.
312 фенил 3-(2-метилфенил) -CF3 480.2 481 .2
313 фенил 3-(2-метилфенил) -сн3 426.2 427.3
314 фенил 3-фенил -CF3 466.2 467.2
315 фенил 3-фенил -сн3 412.2 413.3
316 фенил З-(З-аминофенил) -CF3 481.2 482.2
317 фенил З-(З-аминофенил) -сн3 427.2 428.3
318 фенил З-(З-пиридил) -CF3 467.2 468.3
319 фенил З-(З-пиридил) -сн3 413.2 414.3
320 фенил З-(З-тиенил) -CF3 472.1 473.2
321 фенил З-(З-тиенил) -сн3 418.2 419.2
-113ТАБЛИЦА 5
№ съед. R2 L2 R4 изчисл. намере-
м.т. но м.т.
103 фенил 2- -ξ=- 2-пи- ри дил 424.50 425.23 : ; I
104 фенил 2- 2-пи- ридил 426.52 427.25 : i
105 фенил 2-пи- ридил 426.52 427.25 i
106 фенил 3. _ 2-пиридил 424.50 425.25 i
107 фенил 2- 3-пи- ридил 424.50 425.26
108 фенил 2· - 4-пи- ридил 424.50 425.24
109 фенил 2.-^ 4-пи- ридил 424.50 425.32
110 фенил 3-пи- ридил 426.52 427.26
1 1 1 фенил 3- 4-пиридил 426.52 427.26
112 фенил 3-СН2-СН2- 2-пи- ридил 428.53 429.27
113 фенил фенил 423.51 424.23
-114-
1 1 4 4-фл yopoфенил 3--^ 2-пи- ридил 442.49 443.26
115 2,4-дифлуорофенил 3- 2-пи- ридил 460.48 461.23
11 6 2-флуорофенил 3- _ 2-пи- ридил 442.49 443.25 :
117 2,4-дифлуорофенил 3- _ 2-пи- ридил 460.48 461.24
118 2-флуорофенил 2- 2-пи- ридил 444.51 445.63
119 2,4-дифлуорофенил 2-пи- ридил 462.50 463.34
120 4-флуорофенил 2- / / 2-пи- ридил 444.51 445.34
121 2-флуорофенил 3- 2-пи- ридил 444.51 445.35
122 4-флуорофенил 2-пи- ридил 444.51 445.34
123 2,4-дифлуорофенил 3- 2-пи- ридил 462.50 463.33
124 2,6-дифлуорофенил 3- 2-пи- ридил 462.48 463.24
125 i j фенил 3-СН2-СН2- 2-пи- ридил 428.53 429.28
126 4-флуорофенил 2- 2-пиридил 442.49 443.3
127 I 2,4-дифлуорофенил 2- 2-пи- ридил 460.48 461 .29
128 2-флуорофенил 2- “ 2-пи- ридил 442.49 443.3
129 i I 2,6-дифлуорофенил 2- ~ 2-пи- ридил 460.48 461 .28
137 СН(СН3)2 3- 2-пи- ридил 390.48
-115138 ; 1-пиролидинил
2-пиридил I
402.50
ТАБЛИЦА 6
т № съед. R1° ИЗЧИСЛ, м.т. намерено м.т.
201 (Rj-метил 438.21 439.30
202 ’ (в)-бензил 514.24 515.37
203 ©-бензин 514.24 515.37
ТАБЛИЦА 7
№ съед. X R2 изчисл. намере-
м.т. но м.т.
501 . N фенил 564.53 565.3
502 N 3-пиридил 565.52 566.3
503 N 4-(диметиламино)-фенил 607.60 608.4
' 504 N 4-морфолинил-фенил 649.63 650.3
-116-
505 506 СН фенил 3-пиридил 565.55 564.54 564.4 565.4
СН
507 СН г~ ~ 4-(диметиламино)-фенил 606.62 : 607.3
508 СН 4-морфолинил-фенил 648.65 : 649.3
509 СН 4-пиперидинил-фенил 646.68 j 647.3
ТАБЛИЦА 8
Ο
R4
№ съед. i R1+ R2 (с Ν) R4 измиел, м.т.
130 I 1-пиролидинил 3-(4-метоксифенил) 407.51
131 1-пиролидинил 3-(4-хл орофенил) 411 .93
132 1-пиролидинил 3-(4-метоксифенил) 421.54
134 ι 1-пиролидинил 3-(4-мето кс и фенил) 423.51
135 I 1-пиролидинил 3-(4-хлорофенил) 413.95
136 ι 1-пиролидинил 3-(4-метоксифенил) 407.51
ТАБЛИЦА 9 σ
-117-
№ съед R2 R3 η (L2)n R4 изчисл .т.
421 фенил 4-оксазол ил 0 отсъства 5фенил 389.45 I
422 2-флуорофенил 4-оксазо- л ил 0 отсъства 5фенил 407.44
423 2,4-дифлуорофенил 4-оксазо- лил 0 отсъства 5фенил 425.43 i
424 4-флуорофенил 4-оксазол ил 0 отсъства 5фенил 407.44
425 4-хидроксифенил 4-оксазол ил 0 отсъства 5фенил 405.45
426 4-метоксифенил 4-оксазол ил 0 отсъства 5фенил 419.48
427 4-диметиламинофенил 4-оксазо- л ил --------------------------------------------------------------! 0 отсъства 5фенил 432.52
428 4-трифлуорометилфенил 4-оксазо- Л ИЛ 0 отсъства 5фенил 457.45
446 фенил 4-оксазо- ЛИЛ 1 5- -ΞΞγ- фенил 413.48
447 2-флуорофенил 4-оксазо- Л ИЛ 1 фенил 431 .47
' 448 4-флуорофенил 4-оксазо- лил 1 5- фенил 431.47
449 2,4-дифлуорофенил 4-оксазол ил 1 5- фенил 449.46
: 450 2-пиридил 4-оксазо- л ил 1 5- фенил 41 4.46
451 4-пиридил 4-оксазол ил 1 5- ^ξξξ- фенил 414.46
452 5-хинолинил 4-оксазо- лил 1 5- — фенил 464.52 I i I
453 6-хинолинил 4-оксазо- лил 1 5- фенил ! 464.52
: 454 I 8-хинолинил 4-оксазол ил 1 5- фенил 428.49
455 4-пиридил- метил 4-оксазол ил 1 5- фенил 481.72 I i ί
-118456
4-трифлуоро- ; 4-оксазо- 1 метилфенил ! лил
5фенил
ТАБЛИЦА 10
-119-
ΠΡΙ/ΙΜΕΡ 13
IN VIVO ИЗСЛЕДВАНЕ - МОДЕЛ НА ПОКЛАЩАНЕ НА
ГЛАВА С DOI
Мъжки мишки CD-1 или NIH-Swiss мишки се оставят гладни една нощ. На мишките се дава контролен вехикулум или опитно съединение чрез перорално или интраперитонеално (i.p.) прилагане в дози до 40 mg/kg перорално и до 100 mg/kg i.p. Времето на прилагане се отбелязва като t0. На всеки от няколкото избрани интервали след t0 (около 45 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 24 ч, след прилагането) на отделни групи мишки се дава 1 -[2,5-диметокси-4-иодофенил]-2-аминопропан (DOI), известен агонист на серотонинов рецептор тип-2А, интраперито
-120неално. След прилагане на DOI, мишките се наблюдават 15 минути и се измерва броя на поклащанията на главата, причинени от серотониновия агонист, за мишките, на които е дадено от контролата и за мишките, на които е дадено опитното съединение, през по-горе изброените интервали от време. (Отделни групи от мишки се изследват на всеки интервал от време.). Времето на пикова (максимална) активност, означено като tp, се определя като времето на наи-голямо редуциране на броя на поклащанията на главата, предизвикани от DOI, за мишки, на които се дава от опитното съединение, се сравни с броя на поклащанията на главата за мишки, на които е дадена контролата, определени за същия период от време.
Статистически значимо намаляване на броя на поклащания на главата, предизвикани от прилагането на DOI, у мишки, на които е дадено от опитното съединение в сравнение с това у мишките, на които е дадено от контролата, е индикация за модулиране на серотониновите нервни рътища и оттук, индикация за активно съединение.
In vivo биологична активност се определя за избрани съединения съгласно изобретението, както са изброени в таблица 11, като се използват процедурите, представени по-
горе. Отбелязаните със звездичка (*) съединения се изследват както върху мъжки мишки CD-1, така и върху Swiss NIH мишки.
ТАБЛИЦА 1 1
съединение брой поклащания на главата
ί i.p приложение [ перорално приложение
10* i активно активно
I ' ί и ! неактивно
- 121
I 1 3* неактивно
I 15 , активно активно
73 активно активно
75 активно активно
76 ’ активно
! I i 77 ί активно активно
I ' 78 i активно активно
: Т I активно активно !
80 активно активно
: si активно
82 активно активно
83 неактивно -
1 04 активно активно
106 активно ' активно
130 неактивно
501 i i неактивно
502 активно неактивно
ПРИМЕР 14
Обръщане на поклащане на глава, причинено от сенктид у мишки
In vivo изследването за измерване на обръщането на поклащане на глава, причинено от сенктид, у мишки е описано преди това в литературата от Sarau, Η. М., et al. в J. Pharmacol. Exp. Therapeutics (2000). 295, стр. 373-381.
Накратко, мишки NIH-Swiss с тегло 18-21 д, гладували една нощ, се третират с опитно съединение или с вехикулум перорално (чрез сонда), с различни концентрации. 45 минути след
-122прилагането, животните се инжектират субкутанно (sc) със сенктид с концентрация 5 mg/kg. Веднага след прилагане на сенктида, животните се рандомизират (подбират се на принципа на случайността) и се връзват в изолирани камери за наблюдение. Записва се броят на поклащания на главата в продължение на 10 минути. Намаляване на броя на поклащанията на главата, причинени от сенктид, за животни, третирани с опитно съединение, в сравнение с този на животните, третирани с вехикулум (анализът завършва като се използва t-тест на Mann-Whitney (с едно отклонение), се приема като индикация за анксиолитично действие на съединението.
Представителни съединения съгласно изобретението се тестват за обръщане на поклащания на главата, причинени от сенктид, у мишки, като резултатите са дадени в таблица 12.
ТАБЛИЦА 12
№ съединение опит с поклащане на със сенктид
10 активно
15 активно
Активно = статистически значимо (Mann-Whitney ΐ-тест (с едно отклонение) намаляване на поклащанията на глава, при чинени от сенктид (5 mg/kg), у животни, дозирани с опитно съ единение 10 mg/kg (ро).
IN VIVO ПРИМЕР 15 ИЗСЛЕДВАНЕ - КОМБИНИРАНИ SMA И ЕРМ
Животни: ТЕСТОВЕ
-123Мъжки плъхове Long-Evans Hooded с тегло 180 до 200 g закупени от Charles River Inc (Portage Ml). Плъховете се настаняват в групи по четири в стая при стайна температура от 21 до 2.3°С, с автоматизиран цикъл 12/12 часа светло/тъмно. Плъховете имат достъп до вода и готова храна за плъхове ad libitum. По време на опита плъховете тежат 220 до 350 грама.
Опитът протича с опитно съединение или вехикулум, които се прилагат към животното във време “0”. Пет минути след прилагането, животните се изследват в тест за SMA (спонтанна опорно-двигателна активност), които завършва за 10 минути. Непосредствено след SMA теста, плъховете се преместват и се изследват в ЕРМ теста (с повдигнат нагоре лабиринт), които завършва също за 10 минути. Опитни съединения се суспендират във воден носител (МС), съдържащ 0.5% метил целулоза и се прилагат р.о.
Тест за спонтанна опорно-двигателна активност (SMA):
Опитната апаратура се състои от пластмасова клетка (дълга 40.6 cm; широка 40.6 cm; висока 30.5 cm), която се поставя в центъра на основна рамка. Фотоклетъчни сензори (8 лъча от предния до задния фронт и 8 лъча от страна до страна) се монтират в страните на рамката за наблюдение на хоризонталното движение, фотоклетките са разположени под прави ъгли една към друга, прожектирайки хоризонтални инфрачервени светлинни лъчи на 5 cm встрани и на 2 cm над пода, като измерват хоризонтална активност и на 5 cm встрани и на 14 cm над пода, като измерват вертикалната активност. Плъховете се разделят на групи (N = 8 до 12). Опитното съединение или вехикулумът се прилагат перорално чрез сонда в дозиран ‘обем, равен на 5 mL/kg.50 минути след прилагането, всеки
-124плъх се поставя в отделна пластмасова клетка и се записва изследваната спонтанна активност в продължение на 10 минути. Записват се хоризонтални и вертикални движения на плъховете чрез отчитане броя на прекъсванията на светлинните лъчи (хоризонтални и вертикални отчитания). Анализът на сбора от данни и на предварителните данни е автоматизиран. Индуцираното от лекарството намаляване на спонтанната хоризонтална или вертикална двигателна активност се счита като индикация за успокоение.
Анализ на резултатите (SMA):
Едно опитно съединение се счита, че е успокоително средство за плъхове, при които отчитането (броят) на хоризонтална активност (НА) или на вертикални движения (VM, назад) е значително по-слабо в сравнение с тези при плъхове, третирани с вехикулум. НА-резултатите се анализират за статистическа значимост между групите, третирани с лекарство (с всяка доза от опитното съединение) или с вехикулум, чрез еднопосочен дисперсионен анализ. След това, към теста се прилага мултиплен сравнителен метод на Dunnett, за определяне намаляването (р<0.05, с едно отклонение) на средния брои НА-отчитания или VM-отчитания при групи, третирани с лекарство, в сравнение с успоредно протичащото третиране на група с вехикулум. Ако вероятността е под 5% (р<0.05), това намаляване на броя на НА или на VM в групата, третирана с лекарство в сравнение с успоредно третираната с вехикулум група, е случайно и тогава дозата опитно съединение се счита, че има успокоително действие. Т-тестът на MannWhitney се използва в случаи, в които разпределението на резултатите е негаусово.
- 125 Тест c повдигнат нагоре лабиринт (ЕРМ):
Тестът с повдигнат нагоре лабиринт (ЕРМ) е най-широко използваният тест за безпокойство при животни. Напълно компютъризиран количествен ЕРМ тест е валиден като модел за безпокойство на теоретична база и фармакологични отговори.
ЕРМ тестът има също много висока екологична валидност, тъй като с него се изследват спонтанни поведенчески модели в отговор на взаимодействия със заобикалящата среда.
Процедурата се основава на вроденото отвращение на гризачите да използват открити и високи места, както и присъщата им склонност към тигмотаксис. Когато плъхове се включат в тест с повдигнат нагоре лабиринт, те имат естествена склонност да останат в затворените разклонения на лабиринта и да избягват рисковете в откритите разклонения. Животни, третирани с типични или с нетипични анксиолитици, показват завишен процент прекарано време (% време) и/или завишен процент на осъществени влизания (% влизания) в откритите разклонения.
Опитната апаратура се състои от черен пластмасов лабиринт с две открити разклонения и две разклонения със стени с височина 40 cm (затворени разклонения) и с еднаква дължина (50 cm) от центъра до правите ъгли, така че подобните разклонения са разположени срещуположно едно на друго. Всеки издигнат лабиринт е повдигнат приблизително с 60 cm над пода. Инфрачервени фотолъчи, които пресичат входа на всяко разклонение и центъра на лабиринта, установяват изследователската активност на животно в лабиринта. Плъховете се разделят на групи (N = 8 до 12) и се прилага опитно съединение
- 126 или вехикулум перорално посредством сонда в дозиран обем равен на 5 mL/kg. Един час след дозирането, плъховете се поставят в открито разклонение на повдигнатия лабиринт, гледащо към центъра. 10-минутният тест започва, когато плъхът влезе в центъра на апаратурата. Отчетените резултати се автоматизират.
Анализ на резултатите (ЕРМ):
Анксиолитичното действие на опитно съединение се определя количествено, като се използват два параметъра: а) процентът общо време, прекарано от плъха в едно или две открити разклонения на апаратурата (% време в открито разклонение), които се изчислява както следва:
% време в открито разклонение = (време в открити разклонения) (общо време на опитен сеанс)
X 100% и Ь) брой пъти, които плъхът е влязъл в открити разклонения, в сравнение с общия брой влизания във всички разклонения и в централната област (% влизания в открито разклонение), което се изчислява както следва:
(влизания в открито разклонение) % влизания в открито разклонение = ( —
V (общо влизания в открити разклонения, в затворени > разклонения, в центъра)
Опитно съединение се счита активно за плъхове, чиито % време в открито разклонение или % влизания в открито разклонение е значително по-висок, отколкото за плъхове, които получават вехикулум. Резултатите се анализират за статистическа значимост между групите, приели лекарство и тези, приели вехикулум посредством Т-тест на Mann-Whitney с едно отклонение. Ако вероятността е под 5% (р<0.05), това повише- 127
ние в % време в открито разклонение и/или в % влизания в открито разклонение за групата, третирана с лекарство, в сравнение с групата, третирана с вехикулум, е случайно, тогава дозата опитно съединение се счита активна.
Общият брои влизания във всички разклонения и в центъра на ЕРМ се записва като част от автоматизираната база данни в този опит. Тази информация (общ брои влизания) служи като отделно измерване на спонтанна двигателна активност в ЕРМ. Съединения с успокоително действие понижават общия брои влизания в теста с повдигнат нагоре лабиринт.
Счита се, че опитно съединение има успокоително действие при плъхове, чиито общ брои влизания е значително помалко отколкото при плъховете, които получават вехикулум. Резултатите се анализират за статистическа значимост между групите, приели лекарство и тези, приели вехикулум посредством Т-тест на Mann-Whitney с едно отклонение. Ако вероятността е под 5% (р<0.05), това намаление в общия брой влизания за групата, третирана с лекарство, в сравнение с групата, третирана с вехикулум, е случайно, тогава дозата опитно съединение се счита като такава, при която съединението осигурява успокоение.
Представителни съединения съгласно изобретението се изследват съгласно описаните по-горе процедури за спонтанна опорно-двигателна активност (SMA) и с повдигнат нагоре лабиринт (ЕРМ) и резултатите са дадени в таблица 13.
-128ТАБЛИЦА 13
№ ! В повишение в SMA SMA
съеди- % време, в от- % влизания хоризонтал - вертикална
н е н и е крито разкло- в открито на
нение разклонение активност
1 0 ! активно активно повишена повишена
15 активно активно повишена повишена
75 ΐ I активно активно повишена повишена
Активно = статистически значимо (Mann-Whitney U тест р<0.05) повишение на време в открито разклонение или на броя влизания в открито разклонение при 10 mg/kg ро.
Повишение = статистически значимо (Mann-Whitney U тест р<0.05) повишение в хоризонтална активност и вертикални движения, показваща липса на влошаване на успокоението или на влошена двигателна способност при 10 mg/kg р.о.
ПРИМЕР 16
IN VIVO ИЗСЛЕДВАНЕ - АНТИЕМЕТИЧЕН ТЕСТ
Ефикасността на опитно съединение да инхибира емезис у полска мишка се определя съгласно процедурата, описана в Darmam, N.A. Антагонисти на серотонинов 5-НТЗ рецептор предотвратяват индуциран от цисплатин емезис у Cryptosis parva: нов опитен модел на емезис. J. Neural. Transm. 1998, 105, 1 143-1 1 54.
Съединение № 10 се определя като активно в in vivo тест за емезис, причинен от цисплатин, споменат по-горе - т.е., резултатите показват статистически значимо намаляване на
4)* i » w 11
- 129 броя на позивите за повръщане, причинено от цисплатин, у полски мишки при доза 20 mg/kg, приложена субкутанно.
Тъй като гореизложеното описание дава принципите съгласно изобретението, а примерите са предназначени за илюстрация, е разбираемо, че прилагането на изобретението обхваща всички обичаини отклонения, адаптации и/или модификации, съответстващи на обхвата на следващите претенции и техните еквиваленти.

Claims (18)

  1. - 130 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    (I)
    R4 която е цяло число, избрано от 0 10 е избран от групата, състояща до 2;
    С3.8циклоалкил, аралкил, хетероарил, хетероарил-С16алкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-Ci 6алкил; като ариловата, циклоалкиловата, аралкиловата, хетероариловата или хетероциклоалкиловата групи могат да бъдат заместени, по желание, с от един до четири заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси,
    С, _6ал кил, халогениран Смалкил, алкокси, халогениран
    Сь6алкокси , нитро, циано, амино,
    Сьбал килсулфонил, С
    1 бОЛкоксисулфонил или халогениран Смалкилсулфонил;
    избран от групата, състояща се от
    СН, С(С| С6алкил) и
    N;
    цяло число, избрано от 0 и 1;
    L’ избран от групата, състояща се от
    С1-С6алкил;
    Y' избран от групата, състояща се от
    - 131
    R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, СгС6алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, Сз-Сециклоалкил-Сьбалкил, хетероарил, хетероарил-С16алкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-Сь6алкил; като ариловата, циклоалкиловата, аралкиловата, хетероариловата или хетероциклоалкиловата групи могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, СьС6алкил, СгС6алкокси, халогениран СгСбалкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, Ci.4.алкиламино, ди(С1.4алкил)амино, хетероарил или хетеро циклоалкил;
    алтернативно, R' и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил;
    Y2
    SO2;
    R3 избран избран от от групата, групата,
    С8циклоалкил, хетероарил, състояща се от СН2, състояща се от арил, хетероциклоалкил,
    С(О), C(S) аралкил, С3С3-8циклоалкил-С^алкил и хетероциклоалкил-Ct .6алкил; като арилът, ар алкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С, С6. алкил, Ct-Сеалкокси, халогениран С1-С6алкил, халогениран С,С6алкокси, нитро, циано, амино, Ci_4.алкиламино, ди(С14алкил)амино или -(L2)n-R4;
    η е цяло число, избрано от 0 и 1;
    L2 е избран от групата, състояща се от Ct-Смалкил, С2-С8. алкенил, С2-С8алкинил, С(О), C(S), SO2 и (А)о i-Q-(B)0 ь
    - 132 където А и В са избрани всеки поотделно от С,-С6алкил, С2-С6алкенил и С2-С6алкинил; и Q е избран от групата, състояща се от NR5, О и S;
    където R5 е избран от групата, състояща се от водород, С|-С6алкил, арил, аралкил, С3.8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-СгС6алкил, С(О)-арил, С(О)-аралкил, С(О)-хетероарил, С(О)-хетероциклоалкил, ЗО2-С|-С6алкил, SO2арил, 8О2-аралкил, ЗО2-хетероарил, ЗО2-хетероциклоалкил и -CHR6R7;
    където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С(С6алкил, С(-С6алкокси, халогениран Сг С6алкил, халогениран (%-С6алкокси, нитро, циано, амино, С14. алкиламино, ди(С1.4алкил)амино;
    където R6 и R7 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород, (Д-еалкил, арил, аралкил, С3 8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-С,-6алкил, С(О)-арил, С(О)-С3.8циклоалкил, С(О)-хетероарил и С(О)-хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, СЬС6 алкил, С(-С6алкокси, халогениран Сг С6алкил, халогениран Cj-С6алкокси, нитро, циано, амино, Сь С4. алкиламино, ди(СьС4алкил)амино;
    R4 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, С3 С8циклоалкил, хетероарил и хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, СГС6
    - 133 алкил, Cj-Сеалкокси, халогениран С(-С6алкил, халогениран CiС6алкокси, нитро, циано, амино, С,.С4.алкиламино, ди(СьС4. алкил)амино;
    при условие, че когато а е 0; X е СН; m е 1; L1 е СН2; R3 е фенил; η е 0; и R4 е фенил, където фениловата група може да бъде заместена по желание с един заместител, избран от халоген, хидрокси, С,.С6.алкил, СгС6алкокси, халогениран С^С^ алкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, СЬС4. алкиламино или ди(С].С4алкил)амино и където групата R4 е свързана с групата R3 на пара позиция;
    тогава, R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, С2-С6алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С| 6алкил, хетероарил, хетероарилС^алкил, хетероциклоалкил и хетероциклоалкил-С16алкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С|.С6алкил, С,-С6алкокси, халогениран С^Сралкил, халогениран С1-С6алкокси, нитро, циано, амино, СьС4алкиламино, ди(С|.С4алкил)амино, хетероарил или хетероциклоалкил;
    алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил;
    при условие, че когато а е 0; X е N; m е 1; L1 е СН2; Y2 е С(О) или C(S); η е 1; L2 е О; R4 е фенил, където фенилът може да бъде заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от халоген, хидрокси, СЬС6.алкил, С]-С6ал
    -134кокси, халогениран C|-CGалкил, халогениран С;-С6алкокси, нитро, циано, амино, С^Сд.алкиламино или ди(СьС4алкил)амино; и R1 и R2 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород и С16алкил;
    тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил, ар алкил, С3-С8циклоалкил, хетероарил, различен от тиенопиридинил, хетероциклоалкил, С38циклоалкил-С].6алкил и хетероциклоалкил-Cj 6алкил;
    лът, хетероарилът или местени, по желание, където арилът, аралкилът, циклоалки хетероциклоалкилът могат да бъдат за с един или повече заместители, поот делно избрани от халоген, хидрокси, СгС6алкил, СгС6алкокси, нитро, циано, амино, Cj С4алкиламино, ди(С| С4алкил)амино
    R4;
    при условие, че когато а eO;XeN;me1;L'
    СН2; Y2 е
    С(О) или
    C(S); п е 0; R1 и R2 взети заедно с азота, които са свързани образуват пиролидинил; R е пиридил;
    тогава R' е избран от групата, състояща се от арил, архетероарил, хетероциклоалкил, различен от тиазолидинилнил,
    Сз вциклоалкил-С|_6алкил и хетероцик лоалкил-СЬ6алкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С( С6алкил, С|-С6алкокси, халогениран С1-С6алкил, халогениран Cj-Сбалкокси, нитро, циано, амино, СьС4алкиламино, ди(С] С4алкил)амино или -(L2)n-R4;
    при условие, че, когато R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород и С| 6алкил, или R1 и R2 взети заедно с азотния атом, с които са свързани, образуват морфолинил или пиролидинил; а е 0; X е N; m е 1; е СН2; Y2
    - 135 е С(0) или C(S); η е 0; и R4 е фенил, като фенилът е заместен по желание с един или повече заместители, избрани поотделно от СьС6алкил, С1.С6алкокси, халогениран С|.С6алкил, халогениран С1_С6алкокси или нитро;
    тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил, аралкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С38циклоалкил-С| 6алкил и хетероциклоалкил-С16алкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един заместител, избран от халоген, хидрокси, СьС6алкил, С!-С6алкокси, халогениран С,С6алкил, халогениран СгС6алкокси, нитро, циано, амино, Ct С4алкиламино, дЩСб С4алкил)амино;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формула която е избран от групата, състояща се от
    Смалкил и аралкил;
    избран от групата, състояща се от СН, цяло число, избрано от 0 и 1;
    L' избран от групата, състояща се от С|-С4алкил;
    -136' Y’ е С(0);
    R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, С(-С4алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкилСГ4. алкил, хетероарил и хетероциклоалкил; като арилът, аралкилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместители, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С(.С4алкил, С|-С4алкокси, трифлуорометил, С) 4 алкиламино, ди(С|_4алкил)амино, хетероарил или хетероциклоалкил;
    алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с които са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил; Y2 е С(О);
    R3 е избран от групата, състояща се от арил и хетероарил; като арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от С, С4 алкил, трифлуорометил или -(L2)n-R4;
    η е цяло число, избрано от 0 и 1;
    L2 е избран от групата, състояща се от СгС6алкил, С2-С6. алкенил, С2-С6алкинил и (A)0.1-Q-(B)0.1;
    където А и В са избрани всеки поотделно от С]-С4алкил;
    Q е избран от групата, състояща се от NR5, О и S;
    където R5 е избран от групата, състояща се от водород, СгС4алкил, С(О)-С]-С6алкил, С(О)-арил, С(О)-аралкил, С(О)-хетероарил, С(О)-хетероциклоалкил и -CHR6R7; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, С, С4.алкил, С|-С4
    - 137 алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, амино, СЬ4_алкиламино, ди(С(_4алкил)амино;
    където R6 и R7 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород, Смалкил, арил, аралкил, С3 8циклоалкил, хетероарил, хетероциклоалкил, С(О)-С1-6алкил, С(О)-арил, С(О)-С3.8циклоалкил, С(О)-хетероарил и С(О)-хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът, циклоалкилът, хетероарилът или хетероциклоалкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С).С4.алкил, СгС4алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, амино, СьС4.алкиламино, ди(Сь С4алкил)амино;
    R4 е избран от групата, състояща се от арил, хетероарил и хетероциклоалкил; където ариловата група може да бъде заместена, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С^Сд. алкил, С|-С4алкокси, трифлуорометил или амино;
    при условие, че когато а е 0; X е CH; m е 1; L' е СН2; R3 е фенил; η е 0; и R4 е фенил, където фениловата група може да бъде заместена по желание с един заместител, избран от халоген, хидрокси, С,.С4. алкил, (%-С4ал кокси, трифлуорометил или амино и където групата R4 е свързана с групата R3 на пара позиция;
    тогава, R' и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород, С2-С4алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил-Сь4алкил, хетероарил и хетероциклоалкил; където арилът, аралкилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С,.С4алкил, С,-С4алкокси, трифлуоро
    - 138 метил, трифлуорометокси, Щ.Сдалкиламино, ди(С1.С4алкил)амино или хетероциклоалкил;
    алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил;
    при условие, че когато а е 0; X е N; m е 1; L' е СН2; Y2 е С(О); η е 1; L2 е О; R4 е фенил, където фенилът може да бъде заместен по желание с един до два заместителя, избрани поотделно от халоген, хидрокси, С|.С4.алкил, С|-С4алкокси, трифлуорометил или амино; и R’ и R2 са всеки поотделно избран от групата, състояща се от водород и Смалкил;
    тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил и хетероарил, различен от тиенопиридинил; където арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от С|.С4алкил, трифлуорометил или -(L2)n-R4;
    при условие, че, когато R1 и R2 са избрани всеки поотделно от групата, състояща се от водород и СГ4алкил, или R1 и R2 взети заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват морфолинил или пиролидинил; а е 0; X е N; m е 1; l_' е СН2; Y2 е С(О); η е 0; и R4 е фенил, като фенилът е заместен по желание с един или два заместителя, избрани поотделно от Сь С4алкил, С1.С4алкокси или трифлуорометил;
    тогава R3 е избран от групата, състояща се от арил и хетероарил; където арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, с един заместител, избран от С(.С4лкил или трифлуорометил;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
    - 139 -
  3. 3. ' Съединение съгласно претенция 2, в което
    X е избран от групата, състояща се от СН и N;
    m е 1;
    R1 е избран от групата, състояща се от водород и Ст-Сд. алкил;
    R2 е избран от групата, състояща се от С(-С4алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкилС( 4 алкил и хетероарил; като арилът или аралкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, С1.С4алкил, СгС4алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, ди(С1.4алкил)амино или хетероциклоалкил;
    алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил и морфолинил;
    R3 е избран от групата, състояща се от арил и хетероарил; като арилът или хетероарилът могат да бъдат заместени, по желание, със заместител, избран от С| С4алкил или трифлуорометил ;
    L2 е избран от групата, състояща се от С,-С4алкил, С2-С6. алкенил, С2-С6алкинил, МН-С1-С4алкил, СЬ4алкил-N(С, 4алкил)С,.4алкил и С1.4алкил-И(С(О)С1.4алкил)-С1.4алкил;
    при условие, че когато а е 0; X е СН; 1_' е СН2; R3 е фенил; η е 0; и R4 е фенил, където фениловата група може да бъде заместена по желание с един заместител, избран от халоген, хидрокси, С!_С4алкил, С(-С4алкокси, трифлуорометил или амино и където групата R4 е свързана с групата R3 на пара позиция;
    тогава, R1 е избран от групата, състояща се от водород и С2.4алкил;
    -140• R2 е избран от групата, състояща се от С2-С4алкил, арил, аралкил, С3-С8циклоалкил-СЬ4алкил и хетероарил; където арилът или аралкилът могат да бъдат заместени, по желание, с един до два заместителя, поотделно избрани от халоген, хидрокси, СЩСЦалкил, Ст-Сдалкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, ди(С) С4алкил)амино или хетероциклоалкил;
    алтернативно, R1 и R2 могат, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, да образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил и морфолинил;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, в което
    R10 е избран от групата, състояща се от метил и бензил;
    L1 е избран от групата, състояща се от СН2 и СН2СН2;
    R2 е избран от групата, състояща се от -СН2-(3-трифлуорометилфенил), -СН2-циклохексил, -СН2-(3,5-диметоксифенил), -СН2-(4-трифлуорометилфенил), -СН2-(3,5-дитрифлуорометилфенил), 3-трифлуорометоксифенил, -СН2-(4-диметиламинофенил), фенил, бензил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил, 2,6-дифлуорофенил, 4-хидроксифенил, 4-диметиламинофенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-пиридилметил, 4-морфолинил-фенил, 4-пиперидинил-фенил, метил, изопропил, 4-метоксифенил, 4-трифлуорометилфенил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил и 8-хинолинил.
    алтернативно, R1 и R2, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил и морфолинил.
    - 141 R3 е избран от групата, състояща се от фенил, метилфенил, трифлуорометилфенил, 4-оксазолил и 3-(2-трифлуорометил-фурил);
    L2 е избран от групата, състояща се от:
    2-СН2СН2, 3-СН2-СН2, 4-СН2-СН2, NH-CH2, CH2-N(СН3)-СН2, СН2N(CH3)-CH2CH2, CH2-N(C(O)CH3)-CH2 и CH2-N((C)O)CH3)-CH2CH2.
    R4 е избран от групата, състояща се от фенил, 1-нафтил,
    2- пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-хидроксифенил, 2-метилфенил, 3-аминофенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 2-тиенил,
    3- тиенил, 3,5-ди(трифлуорометил)фенил, 1-имидазолил, 2-бензимидазолил, 1-пиролидинил, 2-фурил и 2-тетрахидрофурил;
    при условие, че когато а е 0; X е СН; L1 е СН2; R3 е фенил; η е 0; и R4 е фенил, 4-хлорофенил, 3-хидроксифенил, 2-метилфенил, 4-метоксифенил или 3-аминофенил; и където групата R4 е свързана с групата R3 на пара позиция;
    тогава, R1 е избран от групата, състояща се от водород и С24алкил;
    R2 е избран от групата, състояща се от -СН2-(3-трифлуорометилфенил), -СН2-циклохексил, -СН2-(3,5-диметоксифенил), -СН2-(4-трифлуорометилфенил), -СН2-(3,5-дитрифлуорометилфенил), З-трифлуорометоксифенил, -СН2-(4-диметиламинофенил), фенил, бензил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил, 2,6-дифлуорофенил, 4-хидроксифенил, 4-диметиламинофенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-пиридилметил, 4-морфолинил-фенил, 4-пиперидинил-фенил, метил, изо- 142 пропил, 4-метоксифенил, 4-трифлуорометилфенил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил и 8-хинолинил.
    алтернативно, R1 и R2, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от пиролидинил, пиперидинил и морфолинил.
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4 с формула в която
    R2 е избран от групата, състояща се от -СН2-(3-трифлуорометилфенил), -СН2-циклохексил, -СН2-(3,5-диметоксифенил), -СН2-(4-трифлуорометилфенил), -СН2-(3,5-дитрифлуорометилфенил), -СН2-(4-диметиламинофенил), фенил, 2-флуорофенил, 4флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил, 2,6-дифлуорофенил, 3-трифлуорометилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-хидроксифенил,
    4-метоксифенил, бензил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 8-хинолинил, 4(диметиламино)-фенил, 4-морфолинил-фенил, 4-пиридил-метил и 4-пиперидинил-фенил;
    L2 е избран от групата, състояща се от:
    -143-
    234523432-СН2СН2, 3-СН2-СН2, 4-СН2-СН2, NH-CH2, 4-(CH2-N (СН:!)-СН2), 4 (CH2-N(CH3)-CH2CH2), 4-(CH2-N(C(O)CH3)-CH2), и 4-(CH2-N((C)O)СН3)-СН2).
    R4 е избран от групата, състояща се от фенил, 3-фенил, 5фенил, 4-хлорофенил, 3-хидроксифенил, 3-(2-метилфенил), 3-(3аминофенил), 2-пиридил, 3-пиридил, З-(З-пиридил), 4-пиридил,
    З-(З-тиенил), 3,5-ди(трифлуорометил)фенил, 1-пиролидинил, 2фурил, 1-нафтил, 2-тиенил, 1 -имидазолил, 2-бензимидазолил и 2-тетрахидрофурил;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4 с формула
    R4 се от водород и метил;
    се от изопропил, фенил, в която:
    R’ е избран от групата, състояща
    R2 е избран от групата, състояща
    2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил, 2,6-дифлуорофенил, 3-пиридил, 1-пиролидинил, 4-диметиламино-фенил и 4-морфолинил-фенил;
    - 144 алтернативно, R' и R2, взети заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват пет- до шестчленна едноциклена пръстенна структура, избрана от групата, състояща се от 1-пиролидинил, 1-пиперидинил и 1-морфолинил;
    R3 е избран от групата, състояща се от фенил и 3-(2-трифлуорометил-фурил);
    η е цяло число от 0 до 1;
    L2 е избран от групата, състояща се от
    3-СН2-СН2 и NH-CH2;
    R4 е избран от групата, състояща се от фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорофенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и 3,5ди (трифлуорометил) фенил;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 4, избрано от групата, включваща
    Л/-фенил-1 -[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4-пиперидинацетамид;
    /\/-(2,4-дифлуорофенил)-1 - [3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4-пиперидинацетамид;
    /\/-фенил-4-[2-[(Е)-2-(2-пиридинил)етенил]бензоил]-1 -пиперазинацетамид;
    Л/-фенил-4-[3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-1 - пиперазинацетамид;
    /\/-(4-хидроксифенил)-1 - [3-(2-пиридинилетинил)бензоил]-4-пиперидинацетамид;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 4 с формула
    - 145 - в която
    X е избран от групата, състояща се от СН и N;
    R2 е избран от групата, състояща се от фенил, 4-хидроксифенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил и 2,4-дифлуорофенил;
    L2 е избран от групата, състояща се от
    4-(CH2-N(СН3)-СН2СН2), 4-(CH2-N(CH3)-CH2) и 3-NH-CH2;
    R4 е избран от групата, състояща се от 2-пиридил, 4-пиридил, 4-пиролидинил, 2-фурил, 1-нафтил и 3,5-ди(трифлуорометил)фенил;
    и негови фармацевтично приемливи соли.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което X е СН; R2 е
    3_ ..
    фенил; L2 е ; R4 е 2-пиридил и негови фармацевтично приемливи соли.
  10. 10. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтично приемлив носител и съединение съгласно претенция 1.
  11. 11. фармацевтичен състав, получен чрез смесване на съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носи тел.
    - 146 -
  12. 12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ смес от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на заболяване на нервната система у болен, нуждаещ се от това, чрез прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от съединението.
  14. 14. Използване на съединение съгласно претенция 13, при **» което заболяването на нервната система е избрано от група- та, състояща се от депресия, деменция, шизофрения, биполярно нарушение, безпокойство, емезис, остра болка, невропатична болка, сърбеж, мигрена и нарушения на движението.
  15. 15. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция
    10 като медикамент за лечение на заболяване на нервната система у болен, нуждаещ се от това, чрез прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от състава.
  16. 16 Използване на съединение съгласно претенция 1 за полуζ*· чаване на фармацевтичен състав за лечение на заболяване на нервната система, избрано от групата, състояща се от депресия и безпокойство, у болен, нуждаещ се от това, чрез прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от съединението.
  17. 17. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция
    10 като медикамент за лечение на заболяване на нервната система, избрано от групата, състояща се от депресия и безпокойство, у болен, нуждаещ се от това, чрез прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от състава.
  18. 18. Използване на съединение съгласно претенция 9 за получаване на медикамент за лечение на заболяване на нервната
    - 147 си-стема, избрано от групата, състояща се от депресия и безпокойство, у болен, нуждаещ се от това, чрез прилагане към болния на терапевтично ефективно количество от съедине ието.
BG107789A 2000-10-27 2003-05-09 Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система BG107789A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24411700P 2000-10-27 2000-10-27
PCT/US2001/051096 WO2002040466A2 (en) 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for treating of nervous systems disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107789A true BG107789A (bg) 2004-02-27

Family

ID=22921433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107789A BG107789A (bg) 2000-10-27 2003-05-09 Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20020183316A1 (bg)
EP (1) EP1334098A2 (bg)
JP (1) JP2004513944A (bg)
KR (1) KR20030068547A (bg)
CN (1) CN1483030A (bg)
AU (1) AU2002239761A1 (bg)
BG (1) BG107789A (bg)
BR (1) BR0114983A (bg)
CA (1) CA2427296A1 (bg)
CZ (1) CZ20031386A3 (bg)
EE (1) EE200300167A (bg)
HR (1) HRP20030340A2 (bg)
HU (1) HUP0400832A3 (bg)
IL (1) IL155589A0 (bg)
MX (1) MXPA03003817A (bg)
NO (1) NO20031903L (bg)
NZ (1) NZ525547A (bg)
PL (1) PL361947A1 (bg)
RU (1) RU2003115612A (bg)
SK (1) SK6112003A3 (bg)
TW (1) TWI258476B (bg)
UA (1) UA75899C2 (bg)
WO (1) WO2002040466A2 (bg)
ZA (1) ZA200304064B (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
AU2002331064B2 (en) 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
NZ590148A (en) 2004-12-30 2012-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl and piperidinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
ES2379848T3 (es) 2007-05-14 2012-05-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compuesto arilpiperazina arilalcanoil carbomoiloxi novedoso, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y método para tratar el dolor, ansiedad y depresión al administrar el compuesto
WO2009143404A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
HU230744B1 (hu) 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
WO2017018750A1 (ko) * 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101796390B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2018011681A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Pfizer Inc. Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071433A1 (en) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Medicine for the treatment of diabetes
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5525623A (en) * 1993-03-12 1996-06-11 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
US20050004136A1 (en) 2005-01-06
US20020183316A1 (en) 2002-12-05
ZA200304064B (en) 2004-08-26
AU2002239761A1 (en) 2002-05-27
HUP0400832A3 (en) 2004-10-28
BR0114983A (pt) 2003-09-23
KR20030068547A (ko) 2003-08-21
JP2004513944A (ja) 2004-05-13
WO2002040466A3 (en) 2002-08-29
TWI258476B (en) 2006-07-21
CZ20031386A3 (cs) 2004-02-18
SK6112003A3 (en) 2004-04-06
NO20031903D0 (no) 2003-04-28
CN1483030A (zh) 2004-03-17
MXPA03003817A (es) 2004-10-15
EE200300167A (et) 2003-08-15
IL155589A0 (en) 2003-11-23
HRP20030340A2 (en) 2005-04-30
HUP0400832A2 (hu) 2004-07-28
CA2427296A1 (en) 2002-05-23
RU2003115612A (ru) 2004-12-27
UA75899C2 (en) 2006-06-15
WO2002040466A2 (en) 2002-05-23
NO20031903L (no) 2003-06-25
PL361947A1 (en) 2004-10-18
NZ525547A (en) 2004-11-26
EP1334098A2 (en) 2003-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
AU777760B2 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US20040072867A1 (en) NK1 antagonists
WO1999050264A1 (en) Quinazoline derivatives
IL174942A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]arylamides, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
NZ519981A (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
KR20110036044A (ko) 벤즈아제핀 유도체들 및 히스타민 ｈ3 길항제로서 이들의 용도
NZ547165A (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
CA2549089A1 (en) Opioid receptor antagonists
JP4601254B2 (ja) Ｏｒｌ−１受容体介在障害の治療に有用な１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
WO2001092226A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
WO2022251302A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
US20020016337A1 (en) Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
KR100323930B1 (ko) 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
TWI332499B (en) Chemical compounds
CA2713412A1 (en) Amide derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
JPWO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤
KR20080067365A (ko) 피페라지닐 및 디아자파닐 벤즈아미드 유도체의 신규한제조 방법