BG107840A - Пиримидинови производни - Google Patents
Пиримидинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG107840A BG107840A BG107840A BG10784003A BG107840A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A BG 10784003 A BG10784003 A BG 10784003A BG 107840 A BG107840 A BG 107840A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- trifluoromethyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- -1 cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 48
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CEHBBAMHDHCNOA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CEHBBAMHDHCNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WAOJOJGYTPNPAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)OC1=NC=C(C=N1)C(=O)O)C WAOJOJGYTPNPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEAOLVJEETWDHD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JEAOLVJEETWDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXVITKHBZFMFRC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FXVITKHBZFMFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZAJLNGVUXCJIDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(O)=O ZAJLNGVUXCJIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GGYCFCZCVPPKRG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 GGYCFCZCVPPKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZLYFFWKOFXIRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 AZLYFFWKOFXIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HHXARJLFDKHCCL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC(C)=C1 HHXARJLFDKHCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SSTJQZMMDIIKBR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSTJQZMMDIIKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNBXCGBISHVIJP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(4-fluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RNBXCGBISHVIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZKNJACGWIMBSP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(C=2C=CN=CC=2)=NC=C1C(O)=O XZKNJACGWIMBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOTXAVOSZCIZQL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(C=2N=CC=CN=2)=NC=C1C(O)=O HOTXAVOSZCIZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHGXCAJGZVCTHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-pyridin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=NC=C1 ZHGXCAJGZVCTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- BBSLDVCBHJLVIZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenoxy)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BBSLDVCBHJLVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 4
- CBYYXVPWDAFOOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound CSC1=NC=C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 CBYYXVPWDAFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBKGYWLWIJLDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)N(C)C PBKGYWLWIJLDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- NOHYMMSQVRUEKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1OC1=CC=CC=C1C NOHYMMSQVRUEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPPINWKQTHEBCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1OC1=CC=CC=C1C ZPPINWKQTHEBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHBTNXZOJHJAV-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(=O)NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PGHBTNXZOJHJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWAVIYLPTLQSCS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenoxy)-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NC(N2CCN(C)CC2)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KWAVIYLPTLQSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIJKMKKNNOXLIO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(SC)N=C1OC1=CC=CC=C1C HIJKMKKNNOXLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- MDIINQXUSJVVSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1OC1=NC(SC)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MDIINQXUSJVVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORXHUTVWOFSLEM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ORXHUTVWOFSLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLFHHEMEYPFRAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YLFHHEMEYPFRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKQMQMYALVTXSV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WKQMQMYALVTXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNWGNWFFAZEAV-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-phenoxypyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 UGNWGNWFFAZEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVZKXRUWEFNCGH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-phenoxypyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ZVZKXRUWEFNCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOTIODWXKFNCLA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(O)=O JOTIODWXKFNCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDQKYDNFMYVTCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)OC1=NC=NC=C1C(=O)O)C DDQKYDNFMYVTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NAGLAYYXLOFGPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C=2N=CC=CN=2)N=C1OC1=CC=CC=C1C NAGLAYYXLOFGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCQJBGFNQPEOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-pyrimidin-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=NC=CC=N1 IPCQJBGFNQPEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCZISJBETNEEGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=NC=CC=N1 BCZISJBETNEEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)C IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJVMCALIRMIPLL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-chlorophenoxy)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XJVMCALIRMIPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSUHDMMFGDGUKD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenoxy)-n-methyl-2-pyridin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JSUHDMMFGDGUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XFLVZVGEZGRKSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-methyl-4-(2-methylphenoxy)pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound CC1=NC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 XFLVZVGEZGRKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFMDKYNFQORHM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenoxypyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 PSFMDKYNFQORHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGPMUEZQKFCQMA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(2-methylphenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CN(C)CCOC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 DGPMUEZQKFCQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHIINYMRAFPAFG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1OC1=NC(OCCN(C)C)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 NHIINYMRAFPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDWQDAEBIMPCT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C(O)=O XMDWQDAEBIMPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLDXRXWQFHOGA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(4-fluorophenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CN(C)CCNC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 XGLDXRXWQFHOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URESWRXFAVWLIP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-[2-(dimethylamino)propoxy]-4-(2-methylphenoxy)pyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1OC1=NC(OCC(C)N(C)C)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 URESWRXFAVWLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYLAROFDBQJSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XGYLAROFDBQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVRSNFCPNILPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1OC1=NC(SC)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IUVRSNFCPNILPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJVCXTYIFDQDO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(4-fluorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC1=NC(SC)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CCJVCXTYIFDQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZBMIUBMXGKJV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1.NCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MFZBMIUBMXGKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWQLYCQUDCVMF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 UZWQLYCQUDCVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEXAOEXBTWFQAO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-phenoxypyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 LEXAOEXBTWFQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWILCADSEVQKNC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 BWILCADSEVQKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGPACCWCFIPKK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 REGPACCWCFIPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIOGHBPFLHKFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenoxy)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(SC)N=C1OC1=CC=CC=C1Cl KBIOGHBPFLHKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMCDKOACAKCJK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(OCCN2CCOCC2)=NC=C1C(O)=O SNMCDKOACAKCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJOVFYOYOIVWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(=N1)OC1=C(C=CC=C1)C QJOVFYOYOIVWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXELXOBFWCRYFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(N2CCOCC2)=NC=C1C(O)=O AXELXOBFWCRYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZBQJRINYWGMV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=C1C(O)=O WDZBQJRINYWGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLURAJRBYKDIV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(N2CCNCC2)=NC=C1C(O)=O GFLURAJRBYKDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXUGQONWMPUKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenoxy)-2-thiomorpholin-4-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=NC(N2CCSCC2)=NC=C1C(O)=O ZAXUGQONWMPUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOITVCTUWSLOL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SDOITVCTUWSLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDOWVXQCRPVDH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 HEDOWVXQCRPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNKCNHCYVHCHX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C(O)=O)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 MGNKCNHCYVHCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAZMEUOTJWIGAW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-2-piperazin-1-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(N2CCNCC2)N=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NAZMEUOTJWIGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDSCIXMRVGRKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(SC)N=C1OC1=CC=C(F)C=C1 PLDSCIXMRVGRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- GZIOBKGOEMNJIY-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=C1)=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GZIOBKGOEMNJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSLTRZRVCKHAT-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(CC1)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C(OC(C=CC=C2)=C2Cl)=N1 Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(CC1)CCN1C1=NC=C(C(O)=O)C(OC(C=CC=C2)=C2Cl)=N1 HHSLTRZRVCKHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RHYLBDOCOTUHQT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chlorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]carbamic acid Chemical compound CSC1=NC=C(NC(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 RHYLBDOCOTUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCAXKJSBGDDCNH-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]carbamic acid Chemical compound CSC1=NC=C(NC(O)=O)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 WCAXKJSBGDDCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCKLILAACFIHF-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]carbamic acid Chemical compound CSC1=NC=C(NC(O)=O)C(OC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 LNCKLILAACFIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;copper Chemical compound [Cu].OC(O)=O OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZEMAAYXNKBMRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- JXSLAQFMYYLPDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-4-phenoxypyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1OC1=CC=CC=C1 JXSLAQFMYYLPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXIAVLIGRIDNHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)N=C1Cl LXIAVLIGRIDNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWYTPARKVGWFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 VXWYTPARKVGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVJMJFNYVNXQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-2-pyridin-4-yl-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=NC=C1 DOVJMJFNYVNXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- WOKPMBWYOZGWNU-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4-(2-methylphenoxy)pyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(C)N=C1OC1=CC=CC=C1C WOKPMBWYOZGWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZSMYUWAAHHTB-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-4-(2-methylphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1OC=2C(=CC=CC=2)C)=NC=C1C(=O)NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XDZSMYUWAAHHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQWJLYTYWYYDK-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BZQWJLYTYWYYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQUTYZOGJOHDG-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1OC1=NC(SC)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CFQUTYZOGJOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYKXDAOACOAKM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN(C)C(=O)C=2C(=NC(=NC=2)S(C)(=O)=O)OC=2C(=CC=CC=2)C)=C1 ONYKXDAOACOAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPNHDDITOBOJS-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 GKPNHDDITOBOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEKESREZBCDLY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4-(4-fluorophenoxy)-n-methylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC1=NC(OCCN(C)C)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BNEKESREZBCDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEWXXPRIRAMNO-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-4-(4-fluorophenoxy)-n-methylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PFEWXXPRIRAMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCWESOKPJRUSS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-fluorophenoxy)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FPCWESOKPJRUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVKEEPGMBDVNX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenoxy)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 TWVKEEPGMBDVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNZQKWZIPVESU-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenoxy)-n-methyl-2-piperazin-1-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)N=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CWNZQKWZIPVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYUJNBSGHMBGT-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenoxypyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)N=C(OC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IJYUJNBSGHMBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVQNOHOCYJPRC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfonyl-4-phenoxypyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(C)(=O)=O)N=C(OC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JJVQNOHOCYJPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHRINTLLPVXNSM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SHRINTLLPVXNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCBBJIGLWTFIL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-pyridin-4-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C(OC=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SMCBBJIGLWTFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DAGCHDPMTBYVMK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenoxy)-2-phenylpyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(C=2C=CC=CC=2)N=C1OC1=CC=CC=C1C DAGCHDPMTBYVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=N1 LZIYBABLVXXFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DHIVKHHOCDONGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-methylphenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound CSC1=NC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N1 DHIVKHHOCDONGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула
в която
R1 е нисш алкил, нисш алкокси, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-нисш алкил, -S(O)2-HHcm алкил, -NR-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин от групата на
който може да съдържа допълнителен хетероатом, избран между N,0 или S, и където тази група може да бъде свързана с пиримидиновия пръстен чрез връзката -О(СН2)п-;
R2 е водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или трифлуорометил;
R /R ' е независимо от всеки друг, водород или нисш алкил;
R4 е независимо от всеки друг халоген или нисш алкил;
R5 е водород или нисш алкил;
R е независимо от всеки друг, халоген или нисш алкил;
X е -C(O)N( R)- или -N(R)-C(O)-;
Y е -О-, -S-, -SO2-, или -N(R)-;
η е 1, 2, 3 или 4, и m е 0, 1 или 2 и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Съединенията с формула I и техните соли се характеризират с ценни терапевтични свойства. Изненадващо бе установено, че съединенията от настоящето изобретение са антагонисти на рецепторите на йеврокинин 1 (NK-1, субстанция Р). Субстанцията Р е ундекапептид, който се намира в природата и принадлежи към тахикининовия клас от пептиди, които по-късно са били наречени така, заради тяхното свиващо действие върху екстравазикуларната тъкан на гладката мускулатура. Рецепторът за субстанция Р е член на супер фамилията на G-протеин свързваните рецептори.
Предшестващо състояние на техниката Невропептидният рецептор за субстанция Р (NK-1) е широко разпространен в нервната система на бозайници (по-специално в мозъка и спиналните ганглии), циркулаторната система и периферните тъкани (по-специално дуоденума и в средната част на тънкото черво) и участва в регулирането на голям брой различни биологични процеси.
Централното и периферно действие на тахикининовата субстанция Р на бозайници се свързва с множество възпалителни състояния, включително мигрена, ревматоиден артрит, астма и възпалителни чревни заболявания, както и медиация на еметичния рефлекс и заболявания, свързани с изменения на централната нервна система (ЦНС) като болест на Паркинсон (Neurosci.Res, 1996, 7, 187-214), безпокойство (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621), и депресия (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Доказателства за полезното действие на тахикининовите рецепторни антагонисти при болки, главоболие, и специално мигрена, болест на Алцхаймер, мултипна склероза, намаляване на морфиновата зависимост, сърдечно-съдови изменения, едем, като едем причинен от термични наранявания, хронични възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, астма, бронхйална хиперреактивност и други респираторни заболявания, включително алергични ринити, възпалителни заболявания йа стомаха, включително улцеративен колит и болест на Crohn, наранявания на очите и очни възпалителни заболяващи, които са подробно описани в “Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J.Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Освен това рецепторните антагонисти на неврокинин -1 се разработват за лечение на голям брой физиологични смущения, свързани с излишък или дисбаланс на тахикинин, по-специално на субстанция Р. Примери на състояния, в които субстанция Р участва, включват заболявания на централната нервна система като безпокойство, депресия и психози (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Рецепторните антагонисти на неврокинин-1 също така могат да се използват за Лечение на световъртеж при возене в кола и за лечение на предизвикано гадене. Освен това в The New England Journal of Medicine, vol.340, No.3, 190-195, 1999, ca описани редукцията на цисплатин-индуциран емезис чрез селективни неврокинин-1 рецепторни антагонисти.
Също така в патент US 5 972 938 е описан метод за лечение на психоимунологични или психосоматични смущения чрез прилагане на тахикининови рецептори като NK-1 рецепторен антагонист.
Полезността на неурокинин-1 рецепторните антагонисти за лечението на някои форми на уринарна недостатъчност е описана в “Neuropeptides, 32, 1, 1-49, 1998, и “Eur.J.Pharmacol., 383, 3, 297-303, 1999.
В публикация на Life Sci.,67, (9), 985-1001,(2000), се описва, че астроцитите експресират функционалните рецептори до множество невротрансмитори, включително и субстанцията Р, което е важен стимул за реактивните астроцити в развитието на централната нервна система, и при инфекции и наранявания. При мозъчни тумори, злокачествените глиални клетки, които произхождат от астроцити се атакуват чрез тахикинини посредством NK-1 рецептори, за да се отделят разтворими медиатори и за да се повиши тяхната степен на пролиферация. При това могат да бъдат използвани селективни NK-1 рецепторни антагонисти като терапевтичен метод за третиране на злокачествени глиоми при лечението на рак.
В списание Nature (London), (2000), 405, (6783), 180-183 е описано, че мищки с генетично разстройство на NK-1 рецептора показват загуба на свойството на получаване на удовлетворение от морфина. Поради това NK-1 рецепторните антагонисти могат да бъдат използвани при тертирането на симптомите, характерни за периода на отказване от наркотици като опиати и никотин и редуциране на нуждата от тях или злоупотребата с тях.
Установено е също, че NK-1 рецепторните антагонисти имат благоприятен ефект в терапията на травматични мозъчни възпаления (устно изложение на проф. Nimmo at the International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte. France, October 17-20, 2000, заглавие “Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Qurcome Following Traumatic Brain Injury” (автори: A.J.Nimmo,
C.J. Bennett, X.Hu, I. Cemak, R. Vink).
Съединенията c формула I могат да бъдат използвани под формата на техните продръг например като техните N-оксиди. Те могат да подобрят значението на предимствата на съединенията от настоящето изобретение по отношение на адсорбцията, фармакокинетиката при разпределението и преноса до мозъка.
Същност на изобретението
Предмет нд настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично поносими соли, получаването на гореспоменатите съединения, лекарствени препарати, които ги съдържат и тяхното приготвяне, както и използването на споменатите съединения за профилактика и лечение на заболявания, по-Специално на заболявания и смущения от по-горе споменатия вид, или за получаването на съответните лекарствени средства.
Както е използван тук терминът “нисш алкил” означава наситена алкилна група с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил, 2-бутил, t-бутил и подобни. Предпочитани групи στ нисш алкил са групите с 1 до 4 въглеродни атоми.
Терминът “халоген” означава хлор, йод, флуор или бром.
Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкилният остатък е както е дефиниран по-горе, и който е свързан чрез кислороден атом.
Терминът “цикличен третичен амин” означава пет или шест членен хетероцикъл, в който N атомът вйнаги е свързан към пиримидиновия пръстен, и който може освен това да съдържа Ν, О и S атоми, например пиролидинил, имидазолизинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксо или тиоморфолин-1-оксо.
Терминът “фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли” обхваща соли с неорганични и органични киселини, като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метан-сулфонова киселина, р-толуенсулфОнова киселина и подобни.
Най-предпочитани индикации съгласно настоящето изобретение са тези, които включват смущения на централната нервна система, например третиране или
С профилактика на някои депресивни състояния или емезис чрез прилагане на NK-1 рецепторни антагонисти. Като основно депресивно състояние се дефинира периодът от поне две седмици, през времето на които, повечето от дните или почти всеки ден се наблюдава или депресивно настроение или загуба на интерес или удовлетворение към всички, или почти всички активности.
Предпочитани са тези съединения с формула I, в които X е С(О)Х(СНз)- и У е О-. Примери за предпочитани съединения от тази група са тези, в които R1 е цикличен третичен амин, например следните съединения: (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина ф
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-отолилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-ме‘гил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Други предпочитани съединения от гореспоменатата група са тези, в които R1 е О-(СН2)п-цикличен третичен амин или групата -O-(CH2)-NR2. Такива съединения са:
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина или (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R1 е S-нисш алкил, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1М-метил-К’-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)-Х-метил-изобутирамид или
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)-М-метил-изобутирамид.
Други предпочитани съединения от горепосочената група са тези, при които R1 е цикличен третичен амин, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х'-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
2-(3,5-бис-триф луорометил-фенил)-Х-метил-М-[2-(4-метил-пиперазин-1 -ил-4-ото лилокси-пиримидин-5 -ил]-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Х-[2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-изобутирамид
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-?<-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил )-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Х-метил- изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлу орометил-фенил )-N - [4-(2-хлоро-фецокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид, или 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Г\[-метил-изобутирамид.
Предпочитани съединения от тази група са и тези, при които R1 е -NR(CH2)nNR2, например следните съединения:
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметилаМино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид или
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид.
Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R1 е -О(СН2)пцикличен третичен амин или групата -O(CH2)nNR2, например следните съединения: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-метил-Г,-[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид, 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илетокси-пиримидин-5-ил]-1У-метил-изобутирамид,
2-(3,5 -бис-триф лу оро метил-фенил )-N - [2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-то лилоксипиримидин-5-ил]-1\-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуорофенокси-пиримидин-5-ил]А-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси-пиримидин-5-ил]-Г-метил-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-егокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид, или
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид.
Настоящите съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат по методи, известни от нивото на техниката, чрез процеса, описан по-долу, който включва следното:
а) съединение с формула
Y
II
NHR 'Ν'
III
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат зйаченията, посочени по-горе, или
б) съединение с формула:
реагира със съединение с формула
и се получава съединение с формула:
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
в) съединение с формула (6)
реагира със съединение с формула
в която hal е С1, Вг или I, и Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и ш имат значенията, дадени
no-Fope, или
реагира със съединение с формула:
VIII
(R4)m
lb в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
д) алкилира се съединение с формула:
в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или
е) трансформира се съединение с формула
до съединение с формула
в която X, Y, R1, R2, R3, R3', R4 и ш имат значенията, дадени по-горе, или
ж) реагира съединение с формула
със съответния цикличен или нецикличен амин до съединение с формула
или със съответния алкохол до съединение с формула:
А е -NR-(CH2)n-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин с формула
и В е нисш алкокси, -O-(CH2)n-NR2 или ^(СН2)п-О-
и R5 е както е описан по-горе, или
з) се модифицира един или повече от заместителите R , R , R , R ’, R и Rc дефинициите, дадени по-горе, и по желание, се превръща полученото съединение във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Съгласно вариант а) на метода се прибавя (DIPEA) (N-етилдиизопропиламин) към сместа на съединението с формула II и на съединение с формула III в дихлорометан и сместа се разбърква при температура между 25-40°С. Желаното съединение с формула I след пречистване се изолира с добър добив.
Вариант б) на процеса описва реакцйя на съединението с формула IV със съединение с формула V до съединение с формула 16. Реакцията се провежда по обичаен начин, например в разтворител като толуен в присъствието на триетиламин. Сместа се кипи на обратен хладник за около lh.
Съгласно с вариант в) на процеса се получава съединение с формула 16. Тази реакция се провежда с DIPEA (N-етилдиизопропиламин), който се прибавя към сместа на съединение с формула VI и съединение с формула VII в дихлорометан. Следващ метод за получаване на съединение с формула 16 е описан във вариант г) на процеса. Съединение с формула VIII се третира със съединение с формула V в присъствие на EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид и НОВТ (1хидроксибензотриазол хидрат) и триетиламин по традиционен начин. Съединения с формула 1а или 16 се получават чрез алкилиране на NHсвързващата група със съответния нисш алкил йодид в присътвие на NaH в DMF съгласно вариант д) по конвенционален начин.
В съответствие с вариант е) на процеса съединение с формула 1-1 се третира с тСРВА в дихлорометан и се получава съдинение с формула 1-2. След това съединението може да се третира със съответния цикличен амин като морфин, пиперазин или метил-пиперазин до съответното съединение с формула 1-3 или със съответния алкохол, като 2-диметиламиноетанол или Ь1-(2-хидроксиетил)морфолин до съответното съединение с формула 1-4 съгласно с вариант ж) на процеса.
Образуването на сол се осъществява при стайна температура в съответствие с методи, които сами по себе си са известни от нивото на техниката за всеки специалист в областта. Имат се пред вид не само соли с неорганични киселини, но също и соли с органични киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, нитрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метансулфонати, р-толуенсулфонати и подобни.
Следващите схеми от 1 до 4 за метода на получаване на съединения с формула I са представени по-детайлно. Изходните материали са известни съединения или могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи.
В схемите са използвани следните съкращения:
DIPEA N-етилдиизопропил-амии
EDCI 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -етил-карбодиимид
НОВТ 1-хидроксибензотриазол хидрат
DMF диметилформамид т-СРВА т-хлоропербензоена киселина
DPPA дифенилфосфорил азид
СХЕМА I
Scheme 1
R2
R1, R2, R\ R1' и R4 имат значенията, дадени по-горе, и R е нисш алкил.
СХЕМА 2
R1, R2, R3, R3', R4 и У имат значенията, дадени по-горе, и R е нисш алкил.
R~. R\ R1'. R4. X и У имат значенията, дадени по-горе. А е -NR-(CH2)n-NR2. -NR2 или цикличен третичен амин с формула
и В е нисш алкокси. -O-(CH2)n-\R2 или
СХЕМА 4
XIV
DPPA, NEt3
THF
II
R1. R2, R\ R\ R4. У ит имат значенията, дадени по-горе.
Както беше споменато в началото съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли притежават значителни фармакологични свойства. Установено е, че съединенията от настоящето изобретение са антагонисти на рецептора на неврокинин 1 (NK-1, субстанция Р).
Съединенията са изпитани съгласно тестовете, описани по-нататък.
Афинитетът на изпитваните съединения за NK1 рецептор се отчита при човешки NK1 рецептори в СНО клетки, заразени с човешки NK1 рецептор (като се използва експресионна система на вируса на Semliki) и са белязани с [ Н] субстанция Р (при крайна концентрация 6 пМ). Изпитването за свързване се провежда в HEPES буфер (50 mM, pH 7.4 ), съдържащ 0.04% BSA , 8 pg леупептин, 3 тМ МпС12, 2 рМ фосфориламидон. Опитите на свързване се състоят от 250 ml мембранна суспензия (1.25 х 105 клетки/опитна епруветка), 0.125 ml буфер от заместващ агент и 125 pl [3Н] субстанция Р. Кривите на отместване се определят с поне седем концентрации от съединението. Опитните епруветки се инкубират за 60 min при стайна температура, след което съдържанието на епруветките бързо се филтрира под вакуум през GF/С филтри, които предварително са накиснати за 60 min с 0.3% PEI, като се промиват 2 х 2 ml с HEPES буфер (50 mM, pH 7.4). Радиоактивността, отделена върху филтрите се измерва чрез сцинтилаЦионно броене. Всички опити се провеждат тройно в поне два отделни експеримента.
Афинитетът към NK-1 рецептора, даден като pKi е в границите на 6.00 - 9.38 за описаните съединения.
Примери от данните за pKi за такива съединения са описани в таблицата по-долу:
| Пример No. | pKi |
| 1 | 7.38 |
| 4 | 8.54 |
| 7 | 8.33 |
| 11 | 6.77 |
| 15 | 7.55 |
| 19 | 6.71 |
| 13 | 7.01 |
| 29 | 6.50 |
| 39 | 7.79 |
| 44 | 7.70 |
| 49 | 9.04 |
| 52 | 9.10 |
| 63 | 8.02 |
| 73 | 7.49 |
Съединеният^ с формула I както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармачевтичните препарати могат да се прилагат орално, например цод форма на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Прилагането може също да се осъществи и ректално, например под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да взаимодействат с фармацевтично инертни, неорганични или органични ексципиенти за получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други могат да бъдат използвани като такива ексципиенти, например за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули.
Подходящи ексципиенти за приготвянето на меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.
Подходящи ексципиенти за приготвяне на разтвори и сиропи са например вода, алкохоли, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.
Подходящи ексципиенти за приготвяне на инжекционни разтвори са например вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.
Подходящи ексципиенти за супозитории са например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутвърди или течни полиоли и други.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, сОлубилизатори, стабилизатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за изменение на осмотичното налягане, буфери, маскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни вещества.
Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се ограничава до индивидуалните изисквания за всеки специален случай. Най-общо в случая на орално приложение дневната дозировка от около 10 до 1000 mg за човек за съединение с обща формула I би трябвало да бъде подходяща, макар че когато е необходимо, горната максимална доза може да бъде превишена.
Следващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават. Всички температури са в градуси Целзий.
ПРИМЕР 1 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
а) етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 5.40 g, 23.31 mmol етилов естер на 4-хлоро-2-метилсулфанилпиримидин-5-карбоксилна киселина в 150 ml ацетонитрил се прибавят 3.26 g, 30.17 mmol о-крезол и 30.25 g, 92.83 mmol CsCO3 и реакционната смес се разбърква в продължение на 14h при стайна температура. Получената суспензия се изсипва върху ледена вода и се екстрахира два пъти с CH2CI2. Обединените органични фази се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Получават се 7.0 g (99%) етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина, който директно се използва в следващия стадий.
б) 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 7.0 g, 23.0 mmol етилов естер на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина в 50 ml етанол се прибавя разтвор на 1.37 g, 34.50 mmol натриев хидроксид в 30 ml вода и получената смес се разбърква в продължение на lh при стайца температура. Разтворът се нагласява до pH 1 с
25%-ов НС1. Сместа се екстрахира два пъти с CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Полученото Твърдо вещество се разтваря два пъти в 10 ml диизопропил етер, филтрира се и се суши. Получават се 3.00 g (47%) 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISN): 257.1 (М-Н).
в) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 1.0 g, 3,62 mmol 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина в 60 ml СН2С12 се прибавят 1.0 ml, 7.24 mmol триетиламин, 0.554 g, 3.62 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.69g, 3.62 mmol N-(3ф диметиламино-пропил)-Х'-етилкарбодиимид хидрохлорид и 1.11 g, 4.34 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. После се разрежда с 20 ml СН2С12, промива се с 50 ml 0.5N НС1 и 50 ml Н2О. Водните слоеве се екстрахират отделно с 50 ml СН2С12.
Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика с СН2С12/МеОН (40:1) и се получават 1.80 g (96%) (3,5-бис-трифлуорометйлбензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (EI): 515 (М+).
ПРИМЕР 2 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-оф то лилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 1.70 g, 3.30 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид йа 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 70 ml СН2С12 се прибавят 2.03 g, 8.24 mmol 70%-на 3-хлоропербензоена киселина при 5 °C и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. След прибавянето на 150 ml наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, слоевете се разделят, органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 9:1) и се получават 1.50 g (83%) (3,5-бис-трифлуорометИл-бензил)-метил-амид на
2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 548.1 (М+Н).
ПРИМЕР 3 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-морфолин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.2 g, 0.37 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.08 ml, 0.91 mmol морфолин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50ml вода. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.18 g (88%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-морфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP): 555.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 4 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-мегил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.12 ml, 1.14 mmol 1-метилпиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h . След това разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на силика гел (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.2 g (77%) (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):
563.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 5 (3,5-бис-триФлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.32 g, 0.58 mmol (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 125 g 1.46 mmol пиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h . След изпаряване на разтворителя, остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2О2, обединението органични слоеве се сушат (MgSCE), филтрират и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СН2С12/МеОН/ NH4OH 110:10:1) и се получават 0.25 g, (77%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амид на 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 554.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 6 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-
4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.26 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml диоксан се прибавят 0.125 ml, 1.14 mmol 2-диметиламиноетиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2,CH2C12/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.15 g (59%) (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):556,2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 7 (3„5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.2 g, 0.37 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml ацетон се прибавят 0.066 ml, 0.55 mmol Х-(2-хидроксиетил)морфолин и 0.595 g, 1.83 mmol CSCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml
Н20. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.12 g (54%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):599.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 8
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метип-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбокСилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.46 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 10 ml ацетонитрил се прибавят 0.069 ml, 0.68 mmol 2-диметиламиноетанол и 0.743 g, 2.28 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.15 g (59%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (ISP):557.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 9 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и (3,5-диметокси-бензил)-метиламин се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (EI): 439.1 (М+).
ПРИМЕР 10 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):472.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 11 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина и 1-метилпиперазин се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):492.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 12 (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-диметокси-бензил)метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетил се получава (3,5-диметокси-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP):481.4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 13 (3,5-диметил-бензий)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и (3,5-диметил-бензил)-метиламин се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP).408.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 14 (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-о-то лил оксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 440.4 (М+Н)+.
ПРИМЕР 15 (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пйримидин-5-карбоксилна киселина като бяла пяна, MS (ISP): 460.5 (М+Н)+.
ПРИМЕР 16 (3.5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-диметил-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2 диметиламиноетанол се получава (3,5-диметил-бензил)-метил-амид на 2-(2диметиламино-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно масло, MS (ISP): 449.5 (М+Н)+.
ПРИМЕР 17
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримилин-5карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3,5-дихлоробензиламин се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (ISP): 433 (М+). ПРИМЕР 18
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензиламид на
2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 466.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 19
3,5-Дихлоро-бензиламид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от 3,5-дихлоро-бензиламид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-(4-метил-пиперазин-1ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 486.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 20 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.6 g, 1.8 mmol 3,5-дихлоро-бензиламид на 2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 0.096 g, 2.4 mmol натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) и сместа се разбърква в продължение на 1 h. След прибавянето на 0.18 ml, 2.9 mmol метил йодид при 0°С, реакционната смес се разбърква в продължение на 3h при стайна температура. Получената реакционна смес се разпределя между 50 ml Н2О, 50 ml разсол и 50 ml СН2С12. Фазите се разделят и водният слой се екстрахира два пъти с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 19:1) и се получават 0.5 g (61%) (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като бледо жълто масло, MS (EI): 447.1 (М+).
ПРИМЕР 21 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-метансулФонил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3хлоропербензоена киселина се получават (3,5-дихлоро-бензйл)-метил-амид на 2метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):480.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 22 (3,5-Дихлоро-бензил)-метил-амид на2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-дихлоро-бензил)-метиламид на 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1метилпиперазин се получава (3,5-дихлоро-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):5OO.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 23 (3,5-Бис-трифлу0рометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-феноксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и фенол се получава етилов естер на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амин както е описано в пример 1с до получаване на (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-
5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (TSP): 501 (М+). ПРИМЕР 24 (3,5-Бис-триФлуорометил-бензил)-метил амид на 2-метансулфонил-4-феноксипиРимидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-би0-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-метилсулфанил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5гбис-трифлуорометилбензил)-метил амид на 2-метансулфонил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (TSP): 533 (М+).
ПРИМЕР 25 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-метансулфонил-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна и
1- метилпиперазин се получава (3,5-бис-грифлуорометил-бензил)-метил-амид на
2- (4-метил-пиперазин-1-ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 554.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 26 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-('2-хлоро-фенокси)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1с от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 2-хлоро-фенол се получава етилов естер на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва, както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 1с и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):536.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 27 (3.5-Бис-трифлуорометил-бензйл)-метил-амид на4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонилгПиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метил- пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):560.0 (М+Н)+
ПРИМЕР 28 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-4-фенокси.1 пиримидин-5-карбоксилна киселина и 1-метил-пиперазин се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлорофенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):588.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 29 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 21-метоксифенол се получава етилов естер на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5• карбоксилна киселина, който се осапунва, както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 1с) и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метоксифенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 532.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 30 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 2 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метил- пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава ©
(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 31 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-феноксй)-2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 1-метил-пиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1 -ил) пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):
564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 32 (3,5-Бис-трифлуорометил*бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-
4-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 6 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(2-метокси-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетиламин се получава (3,5-бистрифлуоро-метил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(2метокси-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 572.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 33 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-флуоро-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 1а от етилов естер на 4-хлоро-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 4-флуоро-фенол се получава етилов естер на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5каарбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 16 и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин както е описано в пример 1с и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-флуоро-фенокси)2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):520.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 34 (3,5-Бис-трифлу0рометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2метансулфонил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 3-хлоропербензоена киселина се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)- метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):552.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 35 (3,5-Бис-1рифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-феноксй)-2-(4метил-пиперазин- 1-ил)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 4 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 1-метилпиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)пиримидин-5-карбоксилна киселина като бяла пяна, MS (EI): 571 (М+).
ПРИМЕР 36 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенркси)-2пиперазин-1 -ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 5 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и пиперазин се получава (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 558.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 37 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)4-(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 6 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-мегансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и диметиламиноетиламин се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4-флуорофенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):
560.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 38 (3,5-Бис-триФлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 8 от (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5карбоксилна киселина и 2-диметиламиноетанол се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP):561.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 39 (3,5-Бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
а) Етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина Суспензия от 4.78 g, 19.5 mmol етилов естер на 4-хидрокси-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml POCI3 се загрява при кипене на обратен хладник за lh. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml ледена вода. Разтворът се нагласява до pH 8 с наситен разтвор на NaHCO3. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12.Обединените органични слоеве се сушат (MgSCU), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 4.34 g (84%) етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като жълто твърдо вещество, MS (El): 263.1 (М+).
б) Етилов естер на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Суспензия от 0.6 g, 2.28 mmol етилов естер на 4-хлоро-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоксилна киселина, 0.27 g, 2.50 ipmol о-крезол и 2.97 g, 9.10 mmol СвСОз в 15 ml ацетонитрил се разбърква в продължение на 17h при стайна температура. Суспензията се излива в 150 ml Н2О и се екстрахира три пъти с 90 ml етил ацетат. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, етил ацетат/МеОН 100 : 1) и се получават 0.74 g, (97%) етилов естер на 2пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина като жълто твърдо вещество, MS (EI): 335.1 (М+).
в) 2-пиридин-4-ил-4-о-толиЛокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.70 g, 2.08 mmol етилов естер на 2-пиридин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина в 20 ml етанол се прибавя разтвор на 0.12 g, 3.12 mmol натриев хидроксид в 10 ml вода и получената смес се разбърква в продължение на 2h при стайна температура. Разтворът се нагласява до pH 3 с 25%-ов НС1. Сместа се екстрахира два пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря двукратно с 10 ml етанол, филтрира се и след сушене се получават 0.60 g (94%) 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (EI): 307.1 (М+).
г) (3,5-Бис-тцифлуоцометил-бензил)-метил-амид на 2-пиридин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
Към разтвор на 0.35 g, 1.14 mmol 2-пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина в 20 ml СН2С12, 0.32 ml, 2.28 mmol триетиламин, 0.15 g, 1.14 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.22 g, 1.14 mmol М-(3-диметиламинопропил)^'-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят 0.33 g, 1.37 mmol (3,5-бистрифлуоро-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. После реакционната смес се разрежда с 20 ml СН2С12 и се промива с 50 ml вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и се получават 0.33 g (53%) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2пиридин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 547.1 (М+Н)+
ПРИМЕР 40 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)-2пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и 4-флуорофенол се получава етилов естер на 4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 39в) и реагира с (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амин както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бис-трифлуорОметил-бензил)-метил-амид на 4-(4-флуоро-фенокси)2-пиридин-4-ил-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 551.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 41 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5 -карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2метил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и о-крезол се получава етилов естер на 2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описайо в пример 39в) и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амин, както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (EI): 483 (М+).
ПРИМЕР 42 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина
По аналогичен начин на този, описан в пример 39 б) от етилов естер на 4-хлоро-2фенил-пиримидин-5-карбоксилна киселина и о-крезол се получава 2-фенил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, който се осапунва както е описано в пример 39в) и реагира с (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амин, както е описано в пример 39г) и се получава (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метил-амид на 2-фенил-4-о-толилокси- пиримидин-5 -карбоксилна киселина като безцветна пяна, MS (ISP): 546.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 43 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-[2,2']бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
а) етилов естер на 4-хидрокси-Г2,2'1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина Към прясно приготвен разтвор на натриев метанолат в етанол (получен от 0.44 g, 18.92 mmol натрий в 20 ml етанол) се прибавят 1.50 g, 9.46 mmol пиримидин-2капбоксамидин хиидрохлорид. След 10 min се прибавят 1.89 ml, 9.46 mmol диетил етоксиметиленмалонат при 0°С и получената суспензия се разбърква в продължение на 12 h. След това се прибавят 20 ml ЩО и pH се наглася до 5, водната фаза се екстрахира три пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се разрежда с 5 ml диизопропилетер, филтрира се и се суши. Получават се 1.62 g (70%) етилов естер на 4-хидрокси-[2,2']бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълт прах, MS (EI): 246.1 (М+).
б) Етилов естер на 4-хлоро-Г2,2’1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина Суспензия от 1.62 g, 6.5 mmol етилов естер на 4-хидрокси-[2,2']бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 16 ml POCI3 се загрява при кипене на обратен хладник за lh. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 100 ml ледена вода.
Нагласява се pH 8 на разтвора с наситен разтвор на NaHCO3. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 95:50 и се получават 1.43 g (82%) етилов естер на 4-хлоро-[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като светло кафяво твърдо вещество, MS (EI): 264.1 (М+).
в) етилов естер на 4-о-толилокси-[2,2’1бипиримидинил-5гкарбоксилна киселина Към разтвор на 1.43 g, 5.4 mmol етилов естер на 4-хлоро-[2,2’]бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 35 ml ацетонитрил се прибавят 0.5 g, 7.0 mmol о-крезол и 7.0 g, 21.6 mmol CsCO3 и реакционната смес се разбърква в продължение на 14 h при стайна температура. Суспензията се излива в ледена вода и се екстрахира два пъти с СН2С12. Обединените органичйи слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и 0е получават 0.96 g (53%) етилов естер на 4-о-толилокси[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълто твърдо вещество, MS (ISP): 337.2 (М+Н)+.
г) 4-о-толилокси-Г2.2’1бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
КъМ разтвор на 0.33g, 0.98 mmol етилов естер на 4-о-толилокси-[2,2’] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина в 15 ml етанол се прибавят 3.68 ml 0.4 N NaOH и полученият разтвор се разбърква в продължение на 2h при стайна температура. Разтворът се нагласява до pH 4 с IN НС1. Водният разтвор се екстрахира три пъти с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря два пъти в етил етер, филтрира се и след сушене се получават 0.26 g (85%) 4-о-толилокси-[2,2’]бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълто твърдо вещество, MS (ISN): 307.3 (М-Н)~.
д) (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-(2,2] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.25 g, 0.83 mmol 4-о-толилокси-[2,2’]бипиримидинил-5карбоксилна киселина в 15 ml СН2С12, 0.23 ml, 1.6 mmol триетиламин, 0.13 g, 0.83 mmol 1-хидрокси-бензотриазол и 0.16 g, 0.83 mmol !\'-(3-диметиламино-пропил)N’-етилкарбодиимид хидрохлорид се прибавят 0.25 g, 1 mmol (3,5-бис-трифлуоро метил-бензил)-метил-амин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След тойа реакционната смес се разрежда с 20 ml CH2CI2, промива се с 50 ml 0.5N НС1 и 50 ml CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 19:1) и се получават 0.39 g (86%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 4-о-толилокси-[2,2'] бипиримидинил-5-карбоксилна киселина като бледо жълта пяна, MS (ISP): 548.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 44 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.79 g, 1.44 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид 2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 40 ml диоксан се прибавят 0.34 ml 3.6 mmol тиоморфолцн. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h .След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О.Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.48 g (59%) (3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 571.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 45 (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин4-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на 0.44 g, 0.77 mmol (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина в 25 ml СН2С12 се прибавят 0.48 g, 1.93 mmol 70% 3-хлоропербензоена киселина при 5 °C и реакционната смес се разбърква в продължение на lh при стайна температура. След прибавянето на 50 ml наситен разтвор на NaHCO3 слоевете се разделят, органичната фаза се промива с разтвор на NaHCO3, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 4:1) и се получават 0.42 g (91%) (3,5-бистрифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(1,1 -диоксо- 1Х6-тиоморфолин-4-ил)-4 о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 602.9 (М+Н)+.
ПРИМЕР 46
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидини-5-ил)-изобутирамид
а) (2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Към разтвор на 1.90 g, 6.88 mmol 2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5карбоксилна киселина, 0.95 ml, 6.88 mmol триетиламин и 1.29 ml, 1.37 mmol tбутанол в 25 ml THF се прибавят 1.47 ml, 6.88 mmol дифенилфосфорилазид и полученият разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След изпаряваце на разтворителя остатъкът се разпределя между CH2CI2 и Н2О. Водната фаза се екстрахира два пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат (Na2SO4), филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 40:1) и се получават 1.70 g (71%) (2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като безцветно твърдо вещество, MS (ISP):348.2 (М+Н)+.
б) Метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Към разтвор на 1.60 g, 4.61 mmol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер в 20 ml Ν,Νдиметилформамид се прибавят 0.25 g, 6.4 mmol натриев хидрид ( 60% дисперсия в минерално масло) и реакционната смес се разбърква за lh. След прибавяне на 0.48 ml, 7.83 mmol метил йодид при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 3 h. После реакционната смес се излива в 100 ml ледена вода и се екстрахира три пъти с 80 ml CH2CI2. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СНдСЬ/етил ацетат 19:1) и се получават 1.60 g (98%) метил(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина третбутилов естер като безцветно масло, MS (EI): 361 (М+).
в) метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин
Към разтвор на 1.60 g, 4.43 mmol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер в 20 ml СН2С12 се прибавят 2 ml трифлуорооцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 2h при 40°С. После реакционната смес се излива в ледена вода и разтворът се нагласява до pH 10 с 1N разтвор на NaOH. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над Na2SO4, филтрират се и се изпаряват. Получават се 1.10 g (95%) метил-(2метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин като бяло твърдо вещество, MS (EI):261 (М+).
г) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенилН4-метил-^(2-метилсулфанил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 1.10 g, 4.21 mol метил-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-амин и 1.44 ml, 8.42 mmol N-етилдиизопропиламин в 30 ml СН2С12 се прибавя разтвор на 1.87 g, 5.89 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-2-метил-пропионил хлорид в 5 ml СН2С12 и реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. После реакционната смес се излива в 50 ml 0.5 N разтвор на NaOH. Фазите се разделят и водният слой се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и Се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, хексан/етил ацетат 2:1) и се получават 2.10 g (92%) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-№-метил-Г4-(2-метилсулфанил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 544.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 47 2-(3,5-бис-триФлуорометил-фенил)^-(2-метансулфонил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)4^-метил-изобутирамид
Към разтвор на 2.00 g, 3.68 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-метил-№(2-метилсулфанил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид в 80 ml СН2С12 се прибавят 2.26 g, 9.20 mmol 70% 3-хлоропербензоена киселина при 5°С и реакционната смес се разбърква за 2h при стайна температура. След прибавяне на 150 ml наситен разтвор на NaHCO3, слоевете се разделят и органичната фаза се промийа с наситен разтвор на NaHCO3, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 19:1) й се получават 1.90 g (83%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)^-(2-метан-сулфонил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Я-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (EI):575 (М+).
ПРИМЕР 48 2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-?<-(2-мооФолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.2 g, 0.35 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-1\’-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.076 ml ,0.87 mmol морфолин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2CI2/Mетанол 50:1) и се получават 0.17 g (84%) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-Я-метил-!М-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 583.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 49
2-(3,5-Бис-трифлуооометил-Фенил)-Н-метил-Я1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5 -ил1 -изобутирамид
Към разтвор на 0.22 g, 0.38 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Я-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.106 ml, 0.96 mmol 1-метилпиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (S1O2, СНгСЕ/МеОН/ТЧНдОН 110:10:1) и се получават 0.11 g (48%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP):596.2 (Μ+Η)+·
ПРИМЕР 50
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Я1-метил-К-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.30 g, 0.52 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-Х-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.112 g, 1.3 mmol пиперазин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCOj. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединението органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2C12/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.20 g (66%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-М-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 582.2 (М+Н)+. ПРИМЕР 51 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-12-(2-диметиламино-етиламино)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-К-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.25 g, 0.43 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-к-метил-изобутирамид в 10 ml диоксан се прибавят 0.119 ml, 1.09 mmol 2-диметиламиноетиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml CH2CI2 и 50 ml наситен разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира с 50 ml CH2CI2, обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СНгОг/метанол/МНдОН 140:10:1) и се получават 0.20 g (79%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Т\!-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-оголилокси-пиримидин-5-ил]-1Ч-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP):
584.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 52
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил->М2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-изобутирамид
Към разтвор на 0.4 g, 0.7 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-№-метил-изобутирамид в 20 ml ацетонитрил се прибавят 0.126 ml, 1.04 mmol к-(2-хидроксиетил)-морфолин и 1.13 g, 3.48 mmol СзСОз.Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и ml H2O. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12, обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.30 g (69%) 2-(3,5бис-грифлуорометил-фенил)-М-метил-М-[2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP) :627.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 53
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]^-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.25 g, 0.43 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-\’-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-М-метил-изобутирамид в 10 ml ацетонитрил се прибавят 0.066 ml, 0.65 mmol 2-диметиламиноетанол и 0.70 g, 2.14 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) и се получават 0.18 g (71%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-А-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-о-толилоксипиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 585.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 54
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г2-(2-диметиламино-пропокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил1-Ь1-метил-изобутирамид
Към разтвор на 0.30 g, 0.52 mmol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-(2-метансулфонил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-К-метил-изобутирамид в 20 ml ацетонитрил се прибавят 0.61 ml, 0.78 mmol 2-диметиламинопропанол и 0.85 g,
2.61 mmol CsCO3. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между 50 ml СН2С12 и 50 ml Н2О. Водният слой се екстрахира с 50 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат на магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) и се получават 0.20 g (64%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-ЬГ-[2-(2-диметил амино-пропокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид като безцветно масло, MS (ISP): 599.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 55 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-Фенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 46 а) от 4-(4-флуоро-фенокси)-2метилсулфанил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и tбутанол се получава трет-бутилов естер на [4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина, съгласно пример 43 б) и в). Полученият [4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]метил-амин се третира с 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид, както е описано в пример 43 д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-мегилсулфанил-пиримидин-5-ил]-К1метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (EI): 547 (М+).
ПРИМЕР 56 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонилпиримидин-5-ил1-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 47 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-|\-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-А-метилизобутирамид и 3-хлоропербензоена киселина се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-А-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Аметил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 580.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 57 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-Г4-(4-флуоро-фенокси)-2-морфолинпиримидин-5-ил]-Н-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 48 от 2-(3,5-бис-трйфлуорометилфенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и морфолин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1\Ц4(4-флуоро-фенокси)-2-морфолин-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 587.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 58
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-14-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 49 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х1-метилизобутирамид и 1-метил-пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К’-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]N-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 600.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 59
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-1\?-Г4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-б-илЪХ-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 50 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-№-метилизобутирамид и пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил- фенил)-Н-[4(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1 -ил-пири.мидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 586.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 60
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-1Х-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 51 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х,-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетиламин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етиламино)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-ил]А-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP):588.3 (М+Н)+.
ПРИМЕР 61
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Х-Г4-('4-флуоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4ил-етокси)-пиримидин-5-ил]-1Ч-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 52 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-?<-метилизобутирамид и Х-(2-хидроксиетил)морфолин се получава 2-(3,5-бисгрифлуорометил-фенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-ил-етокси) пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 631.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 62 2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)А-Г2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-Флуорофенокси)-пиримидин-5-ил]-1\'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 53 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Г-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-У|-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Х'-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-№метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 589.2 (М+Н)+.
©ПРИМЕР 63
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-Г-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил|-Г'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 54 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и 2-диметиламинопропанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4-флуоро-фенокси)пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 603.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 64
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилс пиримидин-5-ил Ι-Ν-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 46 а) от 4-(2-хлоро-фенокси)-2метилсулфанил-пиримидин-5 -карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и tбутанол се получава трет-бутилов естер на [4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина съгласно пример 43 б) в). Полученият [4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]метил-амин се третира с 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил, както е описано в пример 43д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-Г-метилизобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 564.2 (М+Н)+.
ПРИМЕР 65
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонилпиримидин-5-ил]-Х'-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 47 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанил-пиримидин-5-ил]-К[-метилизобутирамид и 3-хлоропербензоена киселина се получава 2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5ил]-М-метил-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 596.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 66
2-(3,5-Бис-трифлуорометил-фенил)А-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил1-Н-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 48 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-Ь)-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Аметилизобутирамид и морфолин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[4(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-рл]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 603.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 67
2-(3.5-Бис-трифлуорометил-фенил)-!\Ч4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил1-К!-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 49 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-\:-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Х<-метилизобутирамид и 1-метил-пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-№-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-Мметил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 616.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 68
2-(3,5-бис-трифлуорометил-Фенил)-ЬН4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримиднн-5-ил1-Х-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 50 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфениЛ)-Х-[4-(2-хйоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ип]-№-метилизобутирамид и пиперазин се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил- фенил)-ЬЦ4(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил]Х-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 602.1 (М+Н)+.
ί
ПРИМЕР 69
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илегокси)-пиримидин-5-ил1-1Ч-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 52 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-М-метилизобутирамид и N-(2-хидроксиетил).морфолин се получава 2-(3,5-бис- трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-пиримидин-5ил]-1к-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 647.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 70
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-?<-12-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлорофенокси)-пирим идин-5 -ил] -N-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 53 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-А[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-1\-метилизобутирамид и 2-диметиламиноетанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-Мметил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 605.0 (М+Н)+.
ПРИМЕР 71
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил|-?<-метил-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 54 от 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метансулфонил-пиримидин-5-ил]-Ь.,-метилизобутирамид и 2-диметиламинопропанол се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлоро-фенокси)-пиримидин-
5-ил]-К-метил-изобутирамид като безцветна пяна, MS (ISP): 619.1 (М+Н)+. ПРИМЕР 72
2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-Н-метил-А(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
а) трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина
Към разтвор на 2.50 g, 10.24 mmol 2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-карбоксилна киселина, 1.43 ml, 10.24 mmol триетиЛамин и 1,9 ml, 20.4 mmol t-бутанол в 50 ml THF се прибавят 2.2 ml, 10.24 mmol дифенилфосфорилазид и полученият разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разпределя между СН2С12 и вода. Водната фаза се екстрахира два пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 1.83 g (56%) трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)карбаминова киселина като безцветно твърдо вещество, MS (ISP): 316.3 (М+Н)+.
б) трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина
Към разтвор на 1.83 g, 5.80 mmol трет-бутилов естер на (2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-карбаминова киселина в 25 ml Ν,Ν-диметилформамид се прибавят 0.35 g, 68.7 mmol натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) и реакционната смес се разбърква за lh . След прибавянето на 0.65 ml, 10.4 mmol метил йодид при 0°С, реакционната смес се разбърква в Продължение на 2 h. Реакционната смес се излива в 100 ml леДена вода и се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/етил ацетат 40:1) и се получават 1.90 g, (99%) трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-о-толил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина като безцветно масло, MS (ISP): 330.4 (М+Н)+.
в) метил-(2-метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин
Към разтвор на 1.90 g, 5.77 mmol трет-бутилов естер на метил-(2-метил-4-отолил-пиримидин-5-ил)-карбаминова киселина в 25 ml СН2С12 се прибавят 2 ml трифлуорооцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 40°С. После реакционната смес се излива в ледена вода и разтворът се нагласява до pH 10 с 1N разтвор на NaOH. Водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Получават се 0.95 g (72%) метил-(2-метил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-амин като бледо жълто твърдо вещество, MS (EI):
229.2 (М+).
г) 2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)^-метил^-(2-метил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
Към разтвор на 0.4 g, 1.74 mol 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-Х-(2метил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид и 0.6 ml, 3.49 mmol Nетилдиизопропиламин в 15 ml CH2CI2 се прибавя разтвор на 0.78 g, 2.44 mmol 2(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид в 5 ml СН2С12 и реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. После реакционната смес се излива в 50 ml 0.5 N разтвор на NaOH. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира три пъти с 80 ml СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (SiO2, СН2С12/МеОН 40:1) и се получават 0.82 g (94%) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-1\'-(2-метил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 511.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР 73 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-Ь1-(2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид
По аналогичен начин на този, описан в пример 72 а) от 2-фенил-4-о-толилоксипиримидин-5-карбоксилна киселина, дифенилфосфорилазид и t-бутанол се получава трет-бутилов естер на (2-фенил-4-о-толилиокси-пиримидин-5-ил)карбаминова киселина, който се метилира с метил йодид и после се депротектира с трифлуорооцетна киселина съгласно пример 72 б) в). Полученият метил-(2фенил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-амин се третира с 2-(3,5-бистрифлуорометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид, както е описано в пример 72
д) и се получава 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х-(2-фенил-4-отолилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид като бяла пяна, MS (ISP): 574.1 (М+Н)+.
ПРИМЕР А
Получени са таблетки по обичаен метод със следния състав:
Активна убстанция
Лактоза mg/таблетка
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза 34
Магнезиев стеарат 1
Таблетно тегло 100
ПРИМЕР Б
Получени са капсули със следния състав:
Mg/капсула
Активна субстанция10
Лактоза155
Царевично нишесте30
Талк5
Тегло на пълнежа на капсула 200
Активната субстанция, лактоза, царевично нишесте фино се смесват в миксер и после в смесителна машина. Сместа после се връща в миксера, прибавя се талк и се размесва старателно. Сместа се пълни с машина в твърди желатинови капсули. ПРИМЕР В
Получени са супозитории със следния състав:
Mg/супозитория
| Активна субстанция | 15 |
| Супозиторна маса | 1285 |
| Общо | 1300 |
Супозиторната маса се разтопява в стъклен или стоманен съд, размесва се внимателно и се охлажда до 45°C. При това се прибавя фино разпратената активна субстаниця, разбърква се докато напълно се диспергира. Сместа се излива в супозитории форми с подходящ размер, оставя се да се охлади, след това супозиториите се отделят от формата и се опаковат индивидуално с восъчна хартия или метално фолио.
Claims (25)
- ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения с обща формула в коятоR1 е нисш алкил, нисш алкокси, пиридинил, пиримидинил, фенил, -S-нисш алкил, -S(O)2-hmclli алкил, -NR-(CH2)n-NR2, -O-(CH2)-NR2, -NR2 или цикличен третичен амин от групата на който може да съдържа допълнителен хетероатом, избран между N,0 или S, и където тази група може да бъде свързана с пиримидиновия пръстен чрез връзката -О(СН2)п-;R2 е водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или трифлуорометил;R /R ' е независимо от всеки друг, водород или нисш алкил;R4 е независимо от всеки друг халоген или нисш алкил;R е водород или нисш алкил;R е независимо от всеки друг, халоген или нисш алкил;X е -C(O)N( R)- или -N(R)-C(O)-;Y е -0-, -S-, -S02-, или -N( R)-;η е 1, 2, 3 или 4, и m е 0, 1 или 2 и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е -C(0)N(CH3)- и У е -О-.
- 3. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е цикличен третичен амин.
- 4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че може да бъде: (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина, (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-пиперазин-1-ил)-4-о-толилокси-пиримидин-5 -карбоксилна киселина, или (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 4-(2-хлоро-фенокси)- 2-(4метил-пиперазин-1 -ил)-4-о-толил-окси-пиримидин-5-карбоксилна киселина,
- 5. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е -О-(СН2)п-цикличен третичен амин.
- 6. Съединение с формула I съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че може да бъде:(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-морфолин-4-ил-етокси)-4о-толилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
- 7. Съединение с формула I съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е групата -O-(CH2)-NR2.
- 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че е:(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метил-амид на 2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-карбоксилна киселина.
- 9. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е -N(CH3)C(O)- и Y е -О-.
- 10. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е S-нисш алкил.
- 11. Съединение с фоормула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-1Ч-(2-метилсулфанил4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид.2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-ЬГ-[4-(4-флуоро-фенокси)-(2-метилсулфанилпиримидин-5-ил)]-1\'-метил-изобутирамид или2-(3,5-бис-1рифлуорометил-фенил)-№-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-метилсулфанилпиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид.
- 12. Съединение с формула 1 съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е цикличен третичен амин.
- 13. Съединение с формула 1 съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-К1-(2-морфолин-4ил-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)-изобутирамид,2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-метил-Х-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-изобутирамид2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)А-метил-К-(2-пиперазин-1-ил-4-о-толилоксипиримидин-5-ил)-изобутирамид2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиримидин-5-ил]-Х’-метил-изобутирамид2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[4-(4-флуоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид2-(3.5-бис-трифлуорометил-фенил)-К-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид2-(3,5-бис-грифлуорометил-фенил)-М-|4-(2-хлоро-фенокси)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]- N-метил-изобутирамид, или 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-М-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил]-№-метил-изобутирамид.
- 14. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R1 е -NR(CH2)nNR2.
- 15. Съединение с формула I съгласно претенция 14, характеризиращо се с това че, може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Г\1-[2-(2-диметиламиноетиламино)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид или2-(3,5 -бис-трцфлуорометил-фенил)- N - [2-(2-диметиламино-етиламино)-4(флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид.
- 16. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това че, R1 е -О-(СН2)п-цикличен третичен амин.
- 17. Съединение с формула I съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че Може да бъде: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Ь1-метил-Ь>[-[2-(2-морфолин-4ил-етокси)-4-о-толилокси-пиримидин-5-ил)“Изобутирамид.2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)А-[4-(2-хлоро-фенокси)-2-(2-морфолин-4-илетокси)-пиримидин-5-ил)-1Ч-метил-изобутирамид.
- 18. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това че, R'eO-(CH2)nNR2.
- 19. Съединение с формула I съгласно претенция 18, характеризиращо се с това че е: 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-Ь1-метил-изобутирамид,2-(3,5-бис-трифлуоро.метил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-отолилокси-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(4-флуорофенокси)-пиримидин-5-ил]-Х-метил-изобутирамид,2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(4флуоро-фенокси)-пиримидин-5-ил]-М-метил-изобутирамид,2-(3,5-бис-трифлуоромегил-фенил)-Х-[2-(2-диметиламино-етокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-К-метил-изобутирамид или2-(3,5-бис-трифлуоромеТил-фенил)-1Ч-[2-(2-диметиламино-пропокси)-4-(2-хлорофенокси)-пиримидин-5-ил]-Х'-метил-изобутирамид.
- 20. Лекарствено средство, характеризиращо се с това че съдържа едно или повече съединения съгласно претенция 1 до 19 и фармацевтично приемливи ексципиенти.
- 21. Лекарствено средство, съгласно претенция 20, за лечение на заболявания, свързани с NK-1 рецепторните антагонисти.
- 22. Метод за получаване на съединение с формула I както е дефинирано в претенция 1, характеризиращ се с това, че:а) съединение с формула:II реагира със съединение с формула:
9 haA Ύ III R3 4R3- до съединение с формула: й R2 Ύ Л R r3 ДХ R3' rAX 0 \Y la в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, посочени по-горе, илиб) съединение с формула:и се получава съединение с формула:(R4)m1Ь1 2 3 3 4 в която Y, R , R , R , R ', R, R и m имат значенията, дадени по-гОре, или реагира със съединение с формулаVII до съединение с формула:в която hal е С1, Вг или I, и Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или реагира със съединение с формула:до съединение с формулаI в която Y, R1, R2, R3, R3’, R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, или в която Y, R1, R2, R3, R3', R4, R и m имат значенията, дадени по-горе, йлие) трансформира се съединение с формула до съединение с формула в която X, Y, R1, R2, R3, R3', R4 и m имат значенията, дадени по-горе, илиж) реагира съединение с формула:(R4)m1-2 със съответния цикличен или нецикличен амин до съединение с формула (R4)m1-3 или със съответния алкохол до съединение с формула:в която Y, X, R1, R2, R3, R3’, R4 и m имат значенията, дадени по-горе,А е -NR-(CH2)n-NR2 или цикличен третичен амин с формула и В е нисш алкокси, -O-(CH2)n-NR2 или (СН2)п-О- и R5 е описано както по-горе, илиб) модифицират се един или повече заместители R1, R2, R3, R3’, R4 или R в дадените по-горе дефиниции, и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. - 23. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19, характеризиращо се с това, че е получено чрез метод, както е описан в претенция 22 или всеки друг еквивалентен метод.
- 24. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19 за лечение на заболявания.
- 25. Използване на съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 19 за приготвяне на лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения с формула I за лечение на заболявания, свързани с NK-1 рецепторни антагонисти.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00125529 | 2000-11-22 | ||
| PCT/EP2001/013084 WO2002042280A2 (en) | 2000-11-22 | 2001-11-13 | Pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107840A true BG107840A (bg) | 2004-01-30 |
Family
ID=8170446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107840A BG107840A (bg) | 2000-11-22 | 2003-05-22 | Пиримидинови производни |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787539B2 (bg) |
| EP (1) | EP1339698A2 (bg) |
| JP (1) | JP3993100B2 (bg) |
| KR (1) | KR100571337B1 (bg) |
| CN (1) | CN1309710C (bg) |
| AR (1) | AR031486A1 (bg) |
| AU (2) | AU2002227921B2 (bg) |
| BG (1) | BG107840A (bg) |
| BR (1) | BR0115480A (bg) |
| CA (1) | CA2429570A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20031666A3 (bg) |
| EC (1) | ECSP034619A (bg) |
| GT (1) | GT200100232A (bg) |
| HR (1) | HRP20030362A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0303045A3 (bg) |
| IL (2) | IL155705A0 (bg) |
| JO (1) | JO2307B1 (bg) |
| MA (1) | MA26967A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03004453A (bg) |
| NO (1) | NO324865B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ525555A (bg) |
| PA (1) | PA8533501A1 (bg) |
| PE (1) | PE20020760A1 (bg) |
| PL (1) | PL366394A1 (bg) |
| RU (1) | RU2284997C2 (bg) |
| SK (1) | SK7612003A3 (bg) |
| UY (1) | UY27034A1 (bg) |
| WO (1) | WO2002042280A2 (bg) |
| YU (1) | YU39503A (bg) |
| ZA (1) | ZA200303517B (bg) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20022413A3 (cs) * | 2000-01-31 | 2003-08-13 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 |
| US8455489B2 (en) * | 2003-11-10 | 2013-06-04 | Exelixis, Inc. | Substituted pyrimidine compositions and methods of use |
| JP4613501B2 (ja) | 2004-03-17 | 2011-01-19 | 味の素株式会社 | ５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| JP4501015B2 (ja) | 2004-03-17 | 2010-07-14 | 味の素株式会社 | アミノピリミジン化合物の製造方法 |
| JP2007534941A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-29 | ザイゴ コーポレーション | 光学干渉計システムおよび光学干渉計システムを用いる方法 |
| JP4906715B2 (ja) * | 2004-05-08 | 2012-03-28 | ニューロジェン・コーポレーション | ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類 |
| KR20070094666A (ko) | 2005-02-25 | 2007-09-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약제 물질 분산성이 향상된 정제 |
| DE102005027150A1 (de) * | 2005-03-12 | 2006-09-28 | Bayer Healthcare Ag | Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| RU2279426C1 (ru) * | 2005-03-15 | 2006-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(n-(1-АДАМАНТИЛ)ТИО)-4-(1-АДАМАНТИЛ)ОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИМИДИНА |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| KR101032186B1 (ko) * | 2008-12-31 | 2011-05-02 | 엘에스산전 주식회사 | 정격 미세 조정이 가능한 과전류 계전기 |
| CN102741240B (zh) * | 2009-10-30 | 2015-05-06 | 詹森药业有限公司 | 用作δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物 |
| EP2493863B1 (en) * | 2009-10-30 | 2015-02-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57131771A (en) * | 1981-02-10 | 1982-08-14 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Novel pyrimidine derivative |
| FR2536071B1 (fr) * | 1982-11-12 | 1986-07-11 | Sanofi Sa | Sels acides de 2-piperazinopyrimidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO1987004928A1 (fr) | 1986-02-24 | 1987-08-27 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents therapeutiques de la neuropathie |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112134A (en) | 1993-12-29 | 1999-12-22 | Merck Sharp & Dohme | Substituted morpholine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112778A0 (en) | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5734081A (en) * | 1994-08-05 | 1998-03-31 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| CZ20022413A3 (cs) * | 2000-01-31 | 2003-08-13 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 |
-
2000
- 2000-11-13 YU YU39503A patent/YU39503A/sh unknown
-
2001
- 2001-10-15 US US09/977,586 patent/US6787539B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-13 HU HU0303045A patent/HUP0303045A3/hu unknown
- 2001-11-13 AU AU2002227921A patent/AU2002227921B2/en not_active Ceased
- 2001-11-13 HR HR20030362A patent/HRP20030362A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-13 PL PL01366394A patent/PL366394A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-13 EP EP01989463A patent/EP1339698A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-13 BR BR0115480-0A patent/BR0115480A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-13 CN CNB018191169A patent/CN1309710C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-13 JP JP2002544415A patent/JP3993100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-13 RU RU2003117481/04A patent/RU2284997C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 IL IL15570501A patent/IL155705A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-13 NZ NZ525555A patent/NZ525555A/en unknown
- 2001-11-13 KR KR1020037006777A patent/KR100571337B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-13 AU AU2792102A patent/AU2792102A/xx active Pending
- 2001-11-13 CA CA002429570A patent/CA2429570A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-13 SK SK761-2003A patent/SK7612003A3/sk unknown
- 2001-11-13 MX MXPA03004453A patent/MXPA03004453A/es active IP Right Grant
- 2001-11-13 CZ CZ20031666A patent/CZ20031666A3/cs unknown
- 2001-11-13 WO PCT/EP2001/013084 patent/WO2002042280A2/en not_active Ceased
- 2001-11-15 JO JO2001188A patent/JO2307B1/en active
- 2001-11-19 PE PE2001001154A patent/PE20020760A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 UY UY27034A patent/UY27034A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-21 GT GT200100232A patent/GT200100232A/es unknown
- 2001-11-21 PA PA20018533501A patent/PA8533501A1/es unknown
- 2001-11-21 AR ARP010105423A patent/AR031486A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-01 IL IL155705A patent/IL155705A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-07 ZA ZA200303517A patent/ZA200303517B/en unknown
- 2003-05-21 NO NO20032291A patent/NO324865B1/no unknown
- 2003-05-21 EC EC2003004619A patent/ECSP034619A/es unknown
- 2003-05-22 MA MA27173A patent/MA26967A1/fr unknown
- 2003-05-22 BG BG107840A patent/BG107840A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2244710C2 (ru) | Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция | |
| CZ281070B6 (cs) | Slučenina farmakologicky účinné pro centrální nervový systém | |
| BG107840A (bg) | Пиримидинови производни | |
| DE60025918T2 (de) | 4-phenyl-pyrimidine derivate | |
| AU2002227921A1 (en) | Pyrimidine derivatives |