BG107943A - 1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри - Google Patents
1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри Download PDFInfo
- Publication number
- BG107943A BG107943A BG107943A BG10794303A BG107943A BG 107943 A BG107943 A BG 107943A BG 107943 A BG107943 A BG 107943A BG 10794303 A BG10794303 A BG 10794303A BG 107943 A BG107943 A BG 107943A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydro
- piperazin
- dione
- propyl
- Prior art date
Links
- -1 1,4-disubstituted piperazine Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 title abstract 2
- 102000015009 alpha1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 title abstract 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 55
- CIFFBTOJCKSRJY-UHFFFAOYSA-N 3α,4,7,7α-tetrahydro-1h-isoindole-1,3(2h)-dione Chemical compound C1C=CCC2C(=O)NC(=O)C21 CIFFBTOJCKSRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims 1
- COTCIEJJLOJCFO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CC=CCC2C(=O)N1CCCN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 COTCIEJJLOJCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPFLJFRMWVKIAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N2CCN(CCCN3C(C4CC=CCC4C3=O)=O)CC2)=C1 RPFLJFRMWVKIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCCNYJLQRFJJHK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2CC=CCC2C(=O)N1CCCN(CC1)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 JCCNYJLQRFJJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- VJTFJGINESSGAW-UHFFFAOYSA-N 3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=CCC2C(=O)NC(=O)C21 VJTFJGINESSGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 KMOUUZVZFBCRAM-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 DDMVHGULHRJOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUIGSFNDPUVNI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(trifluoromethyl)piperazine Chemical class FC(F)(F)C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 BRUIGSFNDPUVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTODIAELXJZHX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 YXTODIAELXJZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEXAKHRGOWCMGV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 GEXAKHRGOWCMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKMAUQMQSEPAM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-hexoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 RFKMAUQMQSEPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXVQVQRGUOQMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 RAXVQVQRGUOQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOXFJPOTKVHHEI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(O)=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 LOXFJPOTKVHHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPYAMKDSCBNAN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)CN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 ICPYAMKDSCBNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHCQBMRDZXAWPL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)CN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 JHCQBMRDZXAWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFASPPQQSNESRX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 UFASPPQQSNESRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECFCYMBNISEHK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C)CCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 LECFCYMBNISEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYYZDMEYFKBEB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 GAYYZDMEYFKBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHGPCYOFOFLIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-chloro-4-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 GOHGPCYOFOFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOFBNKYXWYKPG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3-chloro-4-methylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(C)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 BLOFBNKYXWYKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFKDTSNGQQDCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 AKFKDTSNGQQDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBGBYRWMLQVSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C3CC=CCC3C2=O)=O)CC1 MTBGBYRWMLQVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTZKICRSWXRFQ-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CCC2C(=O)NC(=O)C2=C1 UZTZKICRSWXRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXIZIWKCYUVGQ-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6-tetrahydroisoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2C(=O)NC(=O)C2=C1 QQXIZIWKCYUVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003666 myelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови 1,4-дизаместени пиперазинови производни с формула I
Формула I и до техните фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселина, които имат отлична уроселективна а-адреноцепторна антагонистична активност, превишаваща активността на познатите досега съединения. Съединенията съгласно настоящето изобретение са обещаващи за третиране на симптомите на доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН). Изобретението се отнася също до методи за получаване на нови съединения, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, до метод за лечение на симптомите на доброкачествена хиперплазия на простатата при използване на тези съединения.
03-393-02/ПБ
Предшествуващо състояние на техниката
Доброкачествената хиперплазия на простатата (ВРН) е обичайно заболяване при стареене на мъжете и голям процент от мъжете с доброкачествена хиперплазия на простатата развиват обструкция на пикочния мехур. Смята се, че обструкцията, получена в резултат на доброкачествена хиперплазия на простатата се характеризира с два главни компонента, а именно статичен компонент, свързан с уголемяване на тъканната маса на простатата и динамичен компонент, включващ излишни контракции на простатата и уретера. Най-успешната терапия е на базата на α-адренергичен рецепторен антагонизъм и модулация на нивата на андроген чрез 5а-редуктазни инхибитори. 5а-редуктазните инхибитори са с ограничена ефективност от гледна точка на неотложна симптоматика и уродинамичен профил. Антагонистите на α-адренергични рецептори изглежда са много по-ефективни и осигуряват бързо субективно симптоматично подобрение и поради това са предпочитаният начин за лечение при контролиране на симптомите на доброкачествена хиперплазия на простатата. αι-Адреноцепторите са налични също в кръвоносните съдове и играят важна роля при регулиране на кръвното налягане. Така, че оц-адреноцепторите антагонисти са от особена важност, тъй като те са разработени първоначално като средства против високо кръвно налягане, а изглежда че имат също подобряващ ефект върху липидната дисфункция и инсулиновата резистентност, които обикновено се свързват с хипертонията.
Най-често използваните за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата лекарства са дългодействащите αι-адреноцепторни антагонисти теразозин, доксазозин и тамсулозин, които са посочени по-долу:
Теразозин
Доксазозин 0% +Н2
O=s
(К)-(-)-Тамсулозин
Обаче, тези лекарства имат странични ефекти върху кръвоносните съдове (напр. постурална хипертензия, припадане, замайване, главоболие и т.н.), свързани е липсата на селективност на действието спрямо простатните и васкуларните сц-адреноцептори.
• · ··
03-393-02/ПБ
През последните десет години са направени интензивни изследвания за намиране на “уроселективни” ои-адреноцепторни антагонисти за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, които да избягват кардиоваскуларните странични ефекти, свързани с използваните понастоящем лекарства. По-ясно казано, ои-адреноцепторни антагонисти, които имат значително по-голяма селективност спрямо ои-адреноцепторите на простатата, предлагат потенциал за повишаване на уродинамичната полза. Това подчертава важността на намирането на антагонисти, които да дават уродинамично подобрение, без страничните ефекти, свързани с наличните досега лекарства.
В последно време са идентифицирани три под-типа от αι-рецептори, а именно αιΑ, Щв и aiD, които могат да осигурят ключово развитие на изследванията за подобряване на фармакологичната селективност на αι-блокерите. Тези под-типове имат различно разпределение в тъканта, като а]А-рецепторите преобладават в тъканите на ниския уринарен тракт и са по-малко разпространени в съдовата система. Това прави възможно да се разработят средства със селективно действие срещу патологични уродинамични състояния. Уроселективните а1А-антагонисти трябва да имат по-висока ефективност, ако повишаването на дозата не се ограничава от кардиоваскуларните странични ефекти и може да се направи по-пълна блокада на простатните αι-адреноцептори. Съединенията се оценяват за тяхната активност спрямо агонисти или при стимулационно-индуцирано повишаване на уретралното налягане спрямо понижаването на кръвното налягане или блокадата на индуцираното от агониста кръвно налягане. Много селективни антагонисти са описани от Hieble et al., в Exp opin Invest Drugs; 6, 367-387 (1997), както и от Kenny et al., в J. Med. Chem., 40, 1293-1315 (1997). Изследвани са в детайли
03-393-02/ПБ • · · · зависимостите на структурната активност в много от тези структурни серии и са идентифицирани някои високо селективни съединения.
Настоящето изобретение е насочено към създаване на нови αι-антагонисти, по-специално на 1,4-дизаместени пиперазинови съединения, с по-висока селективност спрямо αΐΑ-адреноцептори, които по този начин предлагат облекчение на симптомите на доброкачествена хиперплазия на простатата.
В литературата са описани много фармакологичноактивни фенилпиперазини. Така в Eur. J. Med. Chem. - Chimica
C Therapeutica, 12, 173-176 (1977) са описани заместени трифлуорометил фенилпиперазини с цикло-имидоалкилова странична група, както са посочени по-долу:
Тези съединения са потенциални подтискащи апетита средства, които не притежават страничен ефект върху централната нервна система. Други подобни съединения, които са приготвени като анксиолитични средства, невролептици, антидиабетични и антиалергични средства, са описани в следната литература:
- Yukihiro et al., РСТ Appl. WO 98/37893 (1998).
- Steen et al., J. Med. Chem., 38, 4303-4308 (1995).
- Ishizumi et al. Chem. Pharm. Bull., 39 (9), 2288-2300 (1991).
- Kitaro et al., JP 02-235865 (1990).
- Ishizumi et al., US 4,598,078 (1986).
- New et al., J. Med. Chem, 29, 1476-1482 (1986).
- Shigeru et al., JP 60-204784 (1985).
03-393-02/ПБ
- New et al., US 4,524,206 (1985).
- Korgaonkar et al., J. Indian Chem. Soc., 60, 874-876 (1983).
Описани са методите за получаване и фармакологията на някои 2-[3-(4-арил-1-пиперазинил)пропил]-1Н-бенз(де) изохинолин-1,3-(2Н)-диони/2,5-пиролидиндиони (J. Indian Chem. Soc., Vol. LXIII, 529-530 (1986), и-(и4-арил-№-пиперозинилметил)-4-(4-метоксифенил)пиперидин-2,6-диони [J. Indian Chem. Soc., Vol. LV, 819-821 (1978)] и Н-(Н4-арилпиперазинилалкил)фталимиди [(J. Indian Chem. Soc., Vol. LVI, 1002-1005 (1979)]. Демонстрирано е върху експериментални животни, че съединенията притежават антихипертонична активност, както и антидепресантна активност върху централната нервна система.
Обаче, в нито една от посочените по-горе публикации се е разкрито или не се предполага, че описаните там съединения притежават селективна оц-адреноцепторна блокираща активност, така че те да могат да бъдат полезни за лечение на симптомите на доброкачествена хиперплазия на простатата.
Синтезата на 1-(4-арилпиперазин-1-ил)-со-[№(а,го-дикарбоксимидо)]-алкани, полезни като уроселективни блокери на оц-адреноцептори е описана в US-патенти с номера 6,083,950 и 6,090,809. Тези съединения имат добра оц-адренергична блокираща активност и селективност и едно от тези съединения е във втора фаза на клинични изпитания.
Сега е установено, че структурна модификация на съединения от глутаримид до тетрахидрофталимид повишава адреноцепторната блокираща активност и също значително повишава селективността спрямо сцд-адреноцепторната блокираща активност в сравнение с оцв-адреноцептарната блокираща активност, което е основно изискване спрямо съединенията, за да бъдат добри
03-393-02/ПБ ···· • I · · ’ ·· ·· · · β· : ::····: :. ’·
7· - ’ · .· ·..* ·· ” '· · · · кандидати за използване при лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата.
Обекти на изобретението
Обект на настоящето изобретение е да осигури нови арилпиперазинови производни, които да притежават по-голяма активност при сцд-адренгерично блокиране и по-голяма селективност, в сравнение с достъпните познати съединения и които да са полезни за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата.
Обект на изобретението е също да се създаде метод за синтез на новите съединения.
Друг обект на изобретението е да осигури състави, съдържащи новите съединения, които са полезни за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата.
Техническа същност на изобретението
Посочените по-горе обекти на настоящето изобретение се решават чрез създаване на нов клас пиперазинови производни с обща формула I, както е показана по-долу:
Формула I техните фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, като А означава Ci-Сд-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, • · ♦ ·
03-393-02/ПБ • ·
R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, трифлуорометил, нитро и трифлуороалкокси група, или (дихалодифенил)метил.
Понятието халоген във формула I означава халогенен атом, избран от хлоро, флуоро, йодо; Ci-Сб-алкил може да бъде избран от метил, етил, η-пропил, изопропил, бутил, трет. бутил и Ci-Ceалкокси може да бъде избран от метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси или хексилокси.
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтични
състави за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата. Тези състави съдържат ефективно количество от най-малко едно съединение с формула I, или ефективно количество от най-малко една физиологично приемлива присъединителна с киселинна сол на тези съединения, заедно с фармацевтично приемлив носител.
За илюстрация по-долу са изброени конкретни съединения, съгласно изобретението:
Съединение № Име
1. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
2. 2-[3-{4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
3. 2-[3-{4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
4. 2-[3-{4-(4-флуорофенил [пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
5. 2-[3-{4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]3 а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
03-393-02/ПБ
6. 2-[3-{4-(2-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
7. 2-[3-{4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
8. 2-[3-{4-(2-метокси-5-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
9. 2-[3-{4-(2-етилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
10. 2-[3-{4-(2,4-дифлуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Сг 11· 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]3 а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
12. 2-[3-{4-(2-метил-5-хлорфенил)пиперазин-1-ил} пропил] - а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
13. 2-[3-{4-(фенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
14. 2-[3-{4-(бензил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
15. 2-[3-{4-(цинамил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
16. 2-[3-{4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
17. 2-[3-{4-(3-хлоро-4-метилфенил)пиперазин-1- ил} пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
18. 2-[3-{4-(4-флуоро-2-метоксифенил)пиперазин-1- ил} пропил]-За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
19. 2-[3-{4-(бис-4-флуорофенил)метилпиперазин-1- ил} пропил]-За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
20. 2-[3-{4-(2,4-дихлорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]3 а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
03-393-02/ПБ
• ·
21. 2-[3-{4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
22. 2-[3-{4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]пропил]-
За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
23. 2-[3-{4-(2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
24. 2-[3-{4-(2-пропоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
25. 2-[3-{4-(2-норм. хексилоксифенил)пиперазин-1- ил} пропил]-За, 4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион
С 26. 2-[3-{4-(2,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]3 а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
27. 2-[3-{4-(4-трет. бутилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
28. 2-[3-{4-(2-метокси-6-хидроксифенил)пиперазин-1- ил} пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
29. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-3-метилпропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
30. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-2-метилпропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
31. 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил }-3-метил пропил ]-3 а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион.
Подробно описание на изобретението
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се получат по една от реакционните последователнисти (Схеми I и II), показани по-долу, до получаване на съединенията с формула I, в която А означава С1-С4-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със
03-393-02/ПБ
заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С]-С6-алкил, С1-С6-алкокси, трифлуорометил, нитро и трифлуороалкокси група, или (дихалодифенил)метил.
Схема I
Съединенията с формула I могат да се получат чрез кондензация на пиперазинови производни с формула III с анхидриди с формула II, в които А и R имат същите значения, както е посочено по-горе, за предпочитане в разтворител, избран от групата на пиридин, n-бутанол, бензен и ксилен, при температура на кипене под обратен хладник.
Схема I
Формула II
Формула III
разтворител, δ
R
Формула I
03-393-02/ПБ : ::-..: :. :
12.:-.. ’· ·- *··* - ”
Схема II
Съединенията с формула I, в която А и R имат същите значения, както е посочено по-горе, могат да се получат също при взаимодействие при спазване на реакционна последователност, както е показано на Схема II, чрез кондензация на 1-(со-халоалкил)-цис-3а,4,7,7а-тетрахидрофталимид с формула IV, в която А има същите значения, както са дефинирани по-горе, с 1-заместен пиперазин с формула V, в коята R има същите значения, както е посочено по-горе.
Формула IV
Формула V разтворител, δ
Формула I
Фармацевтично приемливи нетоксични присъединителни соли с киселина на съединенията съгласно настоящето изобретение, които имат полезните свойства на свободната база с формула I, могат да се получат с неорганични и органични киселини по методи, добре познати на специалиста в тази област и
03-393-02/ПБ
могат да се използват вместо свободните бази. Представителни примери за подходящи киселини за образуването на такива соли са малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, памоена, янтарна, бисметилен, салицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, лимонена, глюконова, аспартамова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфаминова, фосфорна, бромоводородна, сярна, хлороводородна, азотна киселина и други подобни.
Настоящето изобретение включва в своя обхват също и прекурсори на съединенията с формула I. Главно прекурсорите са функционални производни на тези съединения, които лесно се превръщат in vivo в дефинираните съединения с формула I. Известни са конвенционални методи за подбор и получаване на подходящи прекурсори.
Изобретението обхваща също и енантиомерите, диастереомерите, N-оксиди, фармацевтично приемливите соли, амиди и полиморфни форми на тези съединения, както и метаболити, имащи същата активност. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи съединенията с формула I, или прекурсори, метаболити, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, фармацевтично приемливите соли или полиморфни форми на тези съединения, в комбинация с фармацевтично приемлив носител и в даден случай включени добавки.
В друг аспект, изобретението се отнася до методи за селективно блокиране на оцд-рецептори, чрез доставяне в мястото на развитие на тези рецептори, напр. в извънклетъчната среда (или чрез прилагане върху бозайници, които притежават такива рецептори), на ефективно количество от съединение съгласно изобретението.
03-393-02/ПБ
Тъй като изобретението е описано чрез посочване на специфични изпълнения, то те са само за илюстрация. Множество алтернативни изпълнения ще бъдат очевидни за специалиста в тази област, които се считат също в обхвата на изобретението.
Примерите, посочени по-долу демонстрират общия начин за синтез, както и специфични получавания на предпочитаното съединение. Примерите са дадени за илюстрация на подробности при изпълнение на изобретението и не трябва да се разглеждат като ограничаващи обхвата на настоящето изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Примери за получаване
Получаване на 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Схема I
Смес от 1-амино-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан (0.498 g, 2.0 mmol) и цис-1,2,3,6-тетрахидрофталов анхидрид (0.273 g, 1.8 mmol) се кипи под обратен хладнив в пиридин (10 ml) в продължение на около 5 часа. След приключване на реакцията разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в хлороформ (25 ml). Хлороформената фаза се промива с вода (2x15 ml), суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Така полученото сурово съединение се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (100-200 меша), при използване на хлороформ като елуент. (Добив 0.502 g, 72 %).
Хидрохлоридът се получава при прибавяне на моларно количество от етерен разтвор на хлороводород към етерен разтвор на свободната база и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране (т.т. 184-185°С).
03-393-02/ПБ
··
Схема II
Смес от 1-(3-бромопропил)-цис-За,4,7,7а-тетрахидрофталимид (7.04 g, 25.88 mmol), 1-(2-метоксифенил)пиперазин хидрохлорид (5.32 g, 23.29 mmol), калиев карбонат (7.14 g, 51.76 mmol) и калиев йодид (0.026 g, 1.55 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (27 ml) се нагряват при 75-80°С в продължение на около 12 часа. След приключване на взаимодействието разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се суспендира във вода (130 ml) и съединението се екстрахира с дихлорметан (2 х 65 ml). Обединените дихлорметанови слоеве се промиват с вода (2 х 30 ml), сушат се над безводен натриев сулфат и сместа се концентрира чрез изпаряване ч·»на разтворителя под вакуум до получаване на 8.308 g (93 %) сурова база. Полученото съединение се превръща в хидрохлоридна сол (т.т. 184-185°С).
По-долу са изброени съединения съгласно изобретението, които са синтезирани по един или повече от описаните по-горе методи:
Съединение № Име
1. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7а#<*·· тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, т.т. 184-185°С
2. 2-[3-{4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, т.т. 221-223°С
3. 2-[3-{4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 186-187°С.
4. 2-[3-{4-(4-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 228230°С.
03-393-02/ПБ * 1 t· · · · · ·*
- ζφ···' J i J··. · ·· .· ж _· · ·· · · ··· ······· ·· ·· ·· ··
5. 2-[3-{4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин-1-ил} пропил] -
За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 215-217°С.
6. 2-[3-{4-(2-флуорофенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 203204°С.
7. 2-[3-{4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил} пропил] -
За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 194-196°С.
8. 2-[3-{4-(2-метокси-5-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 163-165°С.
9. 2-[3-{4-(2-етилфенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 232.5-233.5°С.
10. 2-[3-{4-(2,4-дифлуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 218.2-219°С.
11. 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 221.9-222.7°С.
12. 2-[3-{4-(2-метил-5-хлорфенил)пиперазин-1-ил} пропил] - а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 231-232°С.
13. 2-[3-{4-(фенил)пиперазин-Пил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 231232°С.
14. 2-[3-{4-(бензил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 275276°С.
03-393-02/ПБ
15. 2-[3-{4-(цинамил)пиперазин-Г-ил)пропил1’За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 263265°С.
16. 2-[3-{4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 259.5-261 °C.
17. 2-[3-{4-(3-хлоро-4-метилфенил)пиперазин-1ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 248-249°С.
18. 2-[3-{4-(4-флуоро-2-метоксифенил)пиперазин-1ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 232-233°С.
19. 2-[3-{4-(бис-4-флуорофенил)метилпиперазин-1ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 235-236°С.
20. 2-[3-{4-(2,4-дихлорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 210-211°С.
21. 2-[3-{4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 226-227°С.
22. 2-[3-{4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 223-224°С.
23. 2-[3-{4-(2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 223-224°С.
24. 2-[3-{4-(2-пропоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]- а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 193-194°С.
03-393-02/ПБ
25.
2-[3-{4-(2-норм.
хексилоксифенил)пиперазин-1ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 165-166°С.
26. 2-[3-{4-(2,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 193-195°С.
27. 2-[3-{4-(4-трет. бутилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-
За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 264-265°С.
28. 2-[3-{4-(2-метокси-6-хидроксифенил)пиперазин-1ил }пропил]-3а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 267-268°С.
29. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-3-метилпропил]-3а,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 219-220°С.
30. 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-2-метилпропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 184-185°С.
31. 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил}-3-метилпропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион хидрохлорид, т.т. 246-248°С.
Всички точки на топене, посочени по-горе, са некорегирани и са измерени по метода с отворена капиляра, при използване на уред от вида Buchi 535.
Резултати от фармакологични изпитания
Опит за свързване на рецептори
Опитите за свързване на рецептори се извършват при използване на природни оц-адреноцептори. Афинитетът на
03-393-02/ПБ • · · · • · • « · ·
различни съединения спрямо с^д- и оив-адреноцепторни под типове се оценява чрез изследване на тяхната способност да изместват специфично [3Н]-празозинови връзки от субмаксиларни и съответно чернодробни мембрани на плъх (Michel et al., Br. J. Pharmacol., 98, 883-889, (1989)). Опитите за свързване се извършват съгласно методиката описана от U’Prichard et al., (Eur. J. Pharmacol., 50:87-89 (1978)) c малки модификации.
Субмаксиларните жлези се изолират непосредствено след умъртвяване на животното. Черният дроб се залива с буферен разтвор (Tris НС1 50 mM, NaCI 100 тМ, 10 тМ EDTA, pH 7.4). Тъканта се хомогенизира в 10 обема буферен разтвор (Tris НС1 50 mM, NaCI 100 тМ, 10 тМ EDTA, pH 7.4). Хомогенизатът се филтрира през два слоя от омокрена марля и филтратът се центрофугира при 500 g в продължение на 10 минути. Супернатантата се центрофугира отново при 40 000 g в продължение на 45 минути.
Получените гранули се суспендират отново в същия обем от буфера за провеждане на опита (Tris НС1 50 mM, EDTA 5 тМ, pH 7.4) и се съхраняват при -70°С до момента на провеждане на опита.
Мембранният хомогенизат (150-250 pg протеин) се инкубира в 250 μΐ от буфера за провеждане на опита (Tris НС1 50 mM, EDTA 5 тМ, pH 7.4) при 24-25°С в продължение на 1 час. Неспецифичното свързване се определя в присъствие на 300 пМ празозин. След края на инкубацията се провежда вакуумно филтриране през филтри от GF/В-влакна. След това филтърът се промива с ледено студен 50 mM Tris НС1 буфер (pH 7.4). Филтърният материал се суши и свързаната радиоактивност, задържана върху филтрите се подлага на броене. Определя се зависимостта IC50 & Kd при използване на програма за начертаване на нелинейна крива, за което се използва софтуерната програма G Pad Prism. Стойността на инхибиционната константа Ki се изчислява спрямо сравнителни
| 03-393-02/ПБ | ·· ···· ·. .. .. .... _ *70· · ·· · · · 2» Мг · о · ···· · · ф • · · · « · ···· ······· ·· ·· « · . . |
изследвания на свързване, като се използва уравнението на (Cheng & Prusoff (Cheng & Prusoff, Biochem Pharmacol., 1973, 22: 30993108), Ki = IC50 /(1 + L/Kd), където L означава концентрацията на използвания [3Н]празозин в конкретния експеримент (Таблица I).
Функционално изследване in vitro
С цел да се изследва селективността на действието на тези
съединения спрямо различни оц-адреноцепторни под-типове се изследва способността на тези съединения да антагонизират оцадреноцепторни агонисти, индуцирайки контрактилен отговор в аорта (аю, простата (сщ и далак (оцв. Тъканите от аорта и далак се изолират от анестезирани с уретан (1.5 gm/kg) мъжки wistar плъхове. Изолираните тъкани се монтират в баня, съдържаща буфер на Krebs Henseleit със следния състав (mM): NaCI 118; КС1 4.7; СаС12 2.5; MgSO4.7H2O 1.2; NaHCO3 25; КН2РО4 1.2; глюкоза 11.5. Буферът се държи при температура 37°С и се аерира със смес от 95 % О2 и 5 % СО2. Върху тъканите се прилага напречен опън от 2 g (аорта) и 1 g (далак и простата). Контрактилният отговор се наблюдава при използване на изместващ силата преобразувател и се отчита чрез записване на графика. Тъканите се оставят за уравновесяване за 2 часа. Накрая на този период се получават кривите на концентрационен отговор спрямо норепинефрин (аорта) и фенилепинефрин (далак и простата), в присъствие и в отсъствие на изследваните съединения (при концентрации 0.1, 1 и 10 тМ). Антагонистичният афинитет се изчислява и се изразява като рКв-стойности, както е посочено в Таблица II.
Уроселективно изслезване in vivo
С цел да се изследва уроселективността in vivo, ефектите на тези съединения се изследват за общо артериално налягане (MAP)
03-393-02/ПБ • · · · • «
и вътрешноуретално налягане (IUP) при кучета в съзнание от вида зайчар, по метода на Brune et al., (Pharmacol. 1996, 53: 356-368). Накратко, на мъжки кучета се въвежда средство за хронично непрекъснато измерване на артериалното кръвно налягане, чрез имплантиране на телеметричен датчик (TL11M2-D70-PCT, Data Sci. International, St. Paul, MN.USA) в феморалната артерия, две седмици преди изследването. По време на възстановителен период животното се аклиматизира да стои ограничено на верига. В деня на изследването през нощта животното се ограничава на верига. В уретера му на нивото на простатата се слага балонен катетер от вида Swan-Ganz и балонът се напълва (Brune et al., 1996). След отбелязване на показанията на основната линия се отчита ефекта на 16 g/kg фенилефрин (интравенозно) върху MAP и ШР. Отговорът спрямо въздействието на фенилефрина върху MAP и IUP се отчита при орално приложение на носител (контрола) или изследваното съединение след 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9 и 24 часа.
Пр омените в MAP се записват on line при използване на Dataquest Software (Data Sci. International, St. Paul, MN. USA) и IUP ce записва на Grass Polygraph (Model 7, Grass Instruments, USA). Промените на MAP и IUP в отговор на фенилефедрина след приложение на изследваните съединения се изчисляват в проценти спрямо контролните стойности. Площта под кривата се изчислява и съотношението на стойностите за MAP и IUP се използват за изчисляване на уроселективността (Таблица III).
Таблица I
Изследване за свързването на радиоактивни лиганди
03-393-02/ПБ .·..·· .·.···:
- Zjl···· · · ··· · · * • ··· ·· · « · · e • * ···· ···· A , ....... ·· ·· ·· ··
Афинитет на съединенията спрямо оц-адреноцепторни подтипове
| Съединение | ОЦд- (плъх | αϊΒ- (плъх | Селективност |
| № | субмаксиларно) | черен дроб) | αϊΒ / αίΑ |
| Ki (пМ) | Ki (пМ) | ||
| 01 | 0.8 | 73 | 91 |
| 02 | 83 | 398 | 4.8 |
| 03 | 32.5 | 168 | 5 |
| 04 | 80 | 363 | 4.5 |
| 05 | 259 | >500 | 2 |
| 06 | 36 | 469 | 13 |
| 07 | 183 | >500 | 2.7 |
| 08 | 0.34 | 29 | 85 |
| 09 | 0.3 | 62 | 207 |
| 10 | 62 | 165 | 2.7 |
| 11 | 0.13 | 19 | 146 |
| 12 | 8.66 | 51.3 | 5.9 |
| 13 | 6.3 | 384 | 61 |
| 14 | >500 | >500 | 1 |
| 15 | >500 | >500 | 1 |
| 16 | >500 | >500 | 1 |
| 17 | 48 | 37 | 0.78 |
| 18 | 10 | 271 | 27 |
| 19 | 5.26 | 81 | 15 |
| 20 | 46.8 | >500 | 11 |
| 21 | >500 | >500 | 1 |
| 22 | 208 | >500 | 2.4 |
| 23 | 0.16 | 28 | 175 |
| 24 | 0.24 | 28 | 117 |
03-393-02/ПБ • · ·· ···· ·· лх
| Съединение | СЦд- (плъх | αϊΒ- (плъх | Селективност |
| № | субмаксиларно) | черен дроб) | αϊΒ / (Xiа |
| 25 | 3.3 | >500 | >151 |
| 26 | 38 | >500 | 13 |
| 27 | >500 | >500 | 1 |
| 28 | >500 | >500 | 1 |
| 29 | 3.45 | 708 | 205 |
| 30 | 48 | 611 | 13 |
| 31 | 2.1 | 232 | 110 |
'4^
Таблица II
Функционално изследване in vitro
| Съедин. № | α-Адреноцепторен подтип (рКв) | Селективност | |||
| «1А | СС1 в | «ID | Αία / «ID | CtiA / СЦв | |
| 01 | 9.27 | 7.66 | 8.64 | 4 | 41 |
| 08 | 8.93 | 8.40 | 9.05 | -1.31 | 3.4 |
| 09 | 9.17 | 7.8 | 8.6 | 3.6 | 23 |
| 11 | 9.95 | 8.28 | 8.76 | 15 | 47 |
| 13 | 8.04 | 6.09 | 7.29 | 5.6 | 89 |
| 23 | 9.94 | 7.71 | 9.91 | 1 | 170 |
| 24 | 10.4 | 7.85 | 9.27 | 13 | 355 |
| 25 | 8.90 | 7.17 | 9.00 | -1.26 | 54 |
| 29 | 7.06 | 5.8 | 7.47 | -2.57 | 18 |
| 31 | 8.3 | ND | 7.79 | 3.24 |
03-393-02/ПБ
·· ···*
-’зг—.
• ·
Таблица III
Уроселективно изслезване in vivo върху куче-зайчар в съзнание
| Съедин. | Доза | Начин на | Площ под | Уроселективно | |
| № | (gg/kg) | прилож. | кривата | съотношение | |
| MAP | ШР | IUP/MAP | |||
| 01 | 100 | р.о. | 93 | 514 | 5.54 |
| 11 | 10 | р.о. | 10 | 661 | 66 |
| 23 | 3 | р.о. | 197 | 790 | 4 |
| 24 | 3 | р.о. | 68 | 522 | 7.6 |
Тъй като настоящето изобретение е описано от гледна точка на неговите специфични изпълнения, то някои модификации и еквивалентни решения са очевидни за специалиста в тази област и се предвижда те да влизат в обхвата на настоящето изобретение.
03-393-02/ПБ
Claims (10)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение със структурна формула IФормула I неговите фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, в която А означава С1-С4-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига,R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, трифлуорометил, нитро, трифлуороалкокси група или (дихалодифенил)метил.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че халогенният атом е избран от хлоро, флуоро, йодо; Ci-C6алкил е избран от метил, етил, η-пропил, изопропил, бутил, трет. бутил и С |-С(,-алкокси е избран от метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси или хексилокси.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата на: 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 01)03-393-02/ПБ • ft- 4b··** * ; ί ;·\ ; ; · • · ···· ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··2-[3-{4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 02) 2-[3-{4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 03) 2-[3-{4-(4-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 04) 2-[3-{4-(3-трифлуорометилфенил)пиперазин-1-ил} пропил] За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 05) 2-[3-{4-(2-флуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 06) 2-[3-{4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 07) 2-[3-{4-(2-метокси-5-флуорофенил)пиперазин-1-ил} пропил] За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 08) 2-[3-{4-(2-етилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 09) 2-[3-{4-(2,4-дифлуорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 10) 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 11) 2-[3-{4-(2-метил-5-хл орфенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 12) 2-[3-{4-(фенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1 Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 13) 2-[3-{4-(бензил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 14) 2-[3-{4-(цинамил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7а-тетрахидро1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 15) 2-[3-{4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 16)
03-393-02/ПБ ······ ·· ·» · ···· - ?*7· _ · · · · · · Lv · · ν · ···· · · . • · »··« ···· 2-[3-{4-(3-хлоро-4-метилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 17) 2-[3-{4-(4-флуоро-2-метоксифенил)пиперазин-1-ил} пропил] За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 18) 2-[3-{4-(бис-4-флуорофенил)метилпиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 19) 2-[3-{4-(2,4-дихлорофенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 20) 2-[3-{4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 21) J**-. 2-[3-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил} пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 22) 2-[3-{4-(2-изопропоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 23) 2-[3-(4-(2-пропоксифенил)пиперазин-1-ил} пропил ]-3 а,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 24) 2-[3-{4-(2-норм. хексилоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 25) 2-[3-{4-(2,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7а- тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 26) 2-[3-{4-(4-трет. бутилфенил)пиперазин-1-ил}пропил]-За,4,7,7атетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 27) 2-[3-{4-(2-метокси-6-хидроксифенил)пиперазин-1-ил} пропил ]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 28) 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-3-метилпропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 29) 2-[3-{4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил}-2-метилпропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 30) 2-[3-{4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил}-3-метилпропил]За,4,7,7а-тетрахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Съединение 31). 03-393-02/ПБ • · · · • · · · · · · · 9 ···· ··· ·· ·· ·· ·· - 4. Метод за селективно антагонизиране на ои-адренергични рецептори в бозайници, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага съединение със структурна формула IА—N N —Формула I негови фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, в която А означава С]-С4-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Cj-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, трифлуорометил, нитро, трифлуороалкокси група или (дихалодифенил)метил.
- 5. Метод за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата в бозайници, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага съединение със структурна формула IФормула I03-393-02/ПБ • · * · · · · · • ·· · · · ♦ · , ....... ........негови фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, в която А означава С1-С4-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Ci-Ce-алкил, Ci-Сб-алкокси, трифлуорометил, нитро, трифлуороалкокси група, или (дихалодифенил)метил.
- 6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
- 7. Метод за селективно антагонизиране на си-адренергични рецептори в бозайници, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага фармацевтичен състав съгласно претенция 6.
- 8. Метод за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата в бозайници, характеризиращ се с това, че върху бозайника се прилага фармацевтичен състав съгласно претенция 6.
- 9. Метод за получаване на съединение с обща формула I,Формула I или на негови фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, в която А означава С1-С4-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова03-393-02/ПБ ·· *• · · ·ч.·· ····-’3.«· •··· ··· • · •· 9 •· «· • · ♦ · група, заместена със заместители, избрани независимо един от • · ·· друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Ci-Сб-алкил, С1-С6-алкокси, трифлуорометил, нитро, трифлуороалкокси група или (дихалодифенил)метил, характеризиращ се с това, че съединение с формула II взаимодейства с пиперазиново производно с формула III, както е показано на Схема I, в която А и R имат дефинираните по-горе значения.
- 10. Метод за получаване на съединение с обща формула I, или на негови фармацевтично приемливи соли, амиди, енантиомери, диастереомери, N-оксиди, прекурсори, метаболити или техни полиморфни форми, в която А означава СгСд-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига, R е цинамил, бензил, заместен бензил, фенил, моно- или дизаместена фенилова група, заместена със заместители, избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, хидрокси, Ci-Сб-алкил, Ci-Сб-алкокси, трифлуорометил, нитро, трифлуороалкокси група или (дихалодифенил)метил, характеризиращ се с това, че съединението 1-((о-халоалкил)-цис-За,4,7,7а-тетрахидрофталимид с формула IV, в която А има същите значения, както са дефинирани по-горе, взаимодейства със съединение с формула V, в коята R има същите значения, както е посочено на Схема II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1097DE2000 | 2000-11-30 | ||
| PCT/IB2001/002261 WO2002044151A1 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-29 | 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective $g(a)1-adrenoceptor blockers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107943A true BG107943A (bg) | 2004-08-31 |
Family
ID=11097130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107943A BG107943A (bg) | 2000-11-30 | 2003-06-25 | 1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6914064B2 (bg) |
| EP (1) | EP1339682A1 (bg) |
| JP (1) | JP2004514711A (bg) |
| KR (1) | KR20030068164A (bg) |
| CN (1) | CN1230423C (bg) |
| AP (1) | AP2003002810A0 (bg) |
| AR (1) | AR035930A1 (bg) |
| AU (2) | AU2002222315B2 (bg) |
| BG (1) | BG107943A (bg) |
| BR (1) | BR0115865A (bg) |
| CA (1) | CA2430343A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20031698A3 (bg) |
| DO (1) | DOP2001000296A (bg) |
| EA (1) | EA006941B1 (bg) |
| EE (1) | EE200300250A (bg) |
| HU (1) | HUP0400545A3 (bg) |
| MA (1) | MA26064A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03004850A (bg) |
| NZ (1) | NZ526226A (bg) |
| OA (1) | OA12537A (bg) |
| PA (1) | PA8534001A1 (bg) |
| PL (1) | PL362210A1 (bg) |
| SK (1) | SK8052003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002044151A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200304242B (bg) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1495000A4 (en) * | 2002-04-08 | 2005-10-05 | Ranbaxy Lab Ltd | ALPHA, OMEGA DICARBOXIMID DERIVATIVES SUITED AS UROSELECTIVE A1A ADRENEOCEPTOR BLOCKERS |
| WO2005037281A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-alkylpiperazinyl-pyrrolidin-2, 5-dione derivatives as adrenergic receptor antagonist |
| EP1746998A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-31 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
| WO2005113498A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Adrenergic receptor antagonists |
| WO2005118537A2 (en) * | 2004-05-31 | 2005-12-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| WO2006018815A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| WO2006051374A2 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Arylpiperazines useful as adrenergic receptor antagonists |
| WO2006051399A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Piperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists |
| WO2006092710A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione |
| WO2006117760A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Adrenergic receptor antagonists |
| WO2007029156A2 (en) * | 2005-09-05 | 2007-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| WO2007039809A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Metabolites of 2- {3-[4-(5-fluoro-2-isopropoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl} -5,6-dihydroxy-hexahydro-isoindole-1,3-dione |
| US9227944B2 (en) | 2008-10-10 | 2016-01-05 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China | Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same |
| JP5701213B2 (ja) | 2008-10-10 | 2015-04-15 | インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ | 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用 |
| KR20180094137A (ko) | 2009-05-05 | 2018-08-22 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 지질 조성물 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57197265A (en) * | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Eisai Co Ltd | Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same |
| JPS5936661A (ja) * | 1982-08-26 | 1984-02-28 | Eisai Co Ltd | カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| JPS5976059A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS5995267A (ja) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Eisai Co Ltd | カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法 |
| AT387773B (de) * | 1983-09-12 | 1989-03-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| JPS60204784A (ja) | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Eisai Co Ltd | カルボン酸イミド誘導体 |
| JP2918899B2 (ja) | 1989-03-09 | 1999-07-12 | 住友製薬株式会社 | 環状イミド誘導体の製造方法 |
| US5688795A (en) * | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
| DK0748800T3 (da) * | 1995-06-09 | 2001-08-27 | Hoffmann La Roche | Pyrimidindion-, pyrimidintrion- og triazindionderivater som alfa-1-adrenergiske receptorantagonister |
| AU6230698A (en) | 1997-02-26 | 1998-09-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Dopamine d4 receptor antagonist |
| EA001904B1 (ru) * | 1997-05-12 | 2001-10-22 | ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. | Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты |
| US6083950A (en) * | 1997-11-13 | 2000-07-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers |
-
2001
- 2001-11-29 OA OA1200300149A patent/OA12537A/en unknown
- 2001-11-29 WO PCT/IB2001/002261 patent/WO2002044151A1/en not_active Ceased
- 2001-11-29 MX MXPA03004850A patent/MXPA03004850A/es unknown
- 2001-11-29 JP JP2002546521A patent/JP2004514711A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-29 HU HU0400545A patent/HUP0400545A3/hu unknown
- 2001-11-29 BR BR0115865-1A patent/BR0115865A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 EP EP01998540A patent/EP1339682A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-29 CA CA002430343A patent/CA2430343A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-29 AU AU2002222315A patent/AU2002222315B2/en not_active Ceased
- 2001-11-29 KR KR10-2003-7007305A patent/KR20030068164A/ko not_active Withdrawn
- 2001-11-29 AU AU2231502A patent/AU2231502A/xx active Pending
- 2001-11-29 EE EEP200300250A patent/EE200300250A/xx unknown
- 2001-11-29 AP APAP/P/2003/002810A patent/AP2003002810A0/en unknown
- 2001-11-29 SK SK805-2003A patent/SK8052003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 CZ CZ20031698A patent/CZ20031698A3/cs unknown
- 2001-11-29 EA EA200300620A patent/EA006941B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 CN CNB018220460A patent/CN1230423C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 PA PA20018534001A patent/PA8534001A1/es unknown
- 2001-11-29 PL PL01362210A patent/PL362210A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-29 NZ NZ526226A patent/NZ526226A/en unknown
- 2001-11-30 DO DO2001000296A patent/DOP2001000296A/es unknown
- 2001-11-30 US US09/998,115 patent/US6914064B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 AR ARP010105588A patent/AR035930A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-30 ZA ZA200304242A patent/ZA200304242B/en unknown
- 2003-05-30 MA MA27188A patent/MA26064A1/fr unknown
- 2003-06-25 BG BG107943A patent/BG107943A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200304242B (en) | 2004-03-02 |
| EP1339682A1 (en) | 2003-09-03 |
| CA2430343A1 (en) | 2002-06-06 |
| AU2231502A (en) | 2002-06-11 |
| EA006941B1 (ru) | 2006-06-30 |
| CN1486300A (zh) | 2004-03-31 |
| OA12537A (en) | 2006-06-05 |
| AU2002222315B2 (en) | 2007-06-21 |
| CZ20031698A3 (cs) | 2003-11-12 |
| US6914064B2 (en) | 2005-07-05 |
| JP2004514711A (ja) | 2004-05-20 |
| EA200300620A1 (ru) | 2003-12-25 |
| NZ526226A (en) | 2004-05-28 |
| HUP0400545A2 (hu) | 2004-07-28 |
| SK8052003A3 (en) | 2003-12-02 |
| WO2002044151A1 (en) | 2002-06-06 |
| CN1230423C (zh) | 2005-12-07 |
| AR035930A1 (es) | 2004-07-28 |
| KR20030068164A (ko) | 2003-08-19 |
| EE200300250A (et) | 2003-10-15 |
| HUP0400545A3 (en) | 2007-05-02 |
| MA26064A1 (fr) | 2004-04-01 |
| US20020156085A1 (en) | 2002-10-24 |
| AP2003002810A0 (en) | 2003-06-30 |
| DOP2001000296A (es) | 2003-03-15 |
| MXPA03004850A (es) | 2004-01-26 |
| PL362210A1 (en) | 2004-10-18 |
| BR0115865A (pt) | 2003-12-23 |
| PA8534001A1 (es) | 2002-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6083950A (en) | 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers | |
| BG107943A (bg) | 1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри | |
| CA2233003A1 (en) | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists | |
| SK73494A3 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2002222315A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers | |
| CZ265994A3 (en) | Derivatives of 1-/2h-1-benzopyran-2-on-8-yl/piperazine, process of their preparation pharmaceutical compositions containing thereof as active components and their use | |
| PT750614E (pt) | Derivados de amino-quinazolinilo que possuem actividade antagonista alfa | |
| FI65998C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
| NZ249217A (en) | Indole and 2-oxo-benzimidazole derivatives and medicaments | |
| US4647565A (en) | 2-(2-quinazolinylaminoalkoxymethyl)-1,4-dihydropyridine derivatives as cardiovascular agents | |
| CZ2001235A3 (cs) | Arylpiperazinové deriváty vhodné jako uroselektivní alfa 1-adrenoceptorové blokátory | |
| JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
| AU763541B2 (en) | Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| JP3987113B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途 | |
| US4526898A (en) | Antihypertensive 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2-methyl-indazole | |
| JP2005532282A (ja) | 有用な泌尿ー選択性α１Ａアドレノレセプターブロッカーとしてのカルボキシイミド体 | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| JP2002521362A (ja) | ウロ選択性α１−アドレノセプターブロッカーとして有用なアリルピペラジン誘導体 |