BG108331A - 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства - Google Patents

4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства Download PDF

Info

Publication number
BG108331A
BG108331A BG108331A BG10833103A BG108331A BG 108331 A BG108331 A BG 108331A BG 108331 A BG108331 A BG 108331A BG 10833103 A BG10833103 A BG 10833103A BG 108331 A BG108331 A BG 108331A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
compound
amino
fluoro
diethylcarbamoyl
Prior art date
Application number
BG108331A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BG108331A publication Critical patent/BG108331A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула, в която R1 e избран от фенил, пиридинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиролил, триазолил, тиазолил и пиридин-N-оксид, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен C1-C6 алкил, NO2, CF3, C1-C6 алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо; заместванията при фениловия пръстен и при хетероароматния пръстен могат да се проведат в която и да е позиция на пръстенните системи. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи соли, до фармацевтични състави, които съдържат съединенията и до тяхното използване в терапията, по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства.а

Description

СТОМАШНО-ЧРЕВНИ РАЗСТРОЙСТВА
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения,
до метод за тяхното получаване, тяхното използване и фармацевтични състави, съдържащи новите съединения. Новите съединения са полезни в терапията и по-специално за лечение на болка, потиснатост и функционални стомашно-чревни разстройства.
Предшестващо състояние на техниката
Установено е, че функции в тялото, като рецепторът има значение за много например за кръвоносната система и системата за болка.
Лигандите за δ рецептора могат следователно да намерят потенциално приложение като аналгетици, и/или като антихипертонични средства. Показано е също така, че лигандите за δ рецептора притежават имуномодулираща активност.
Понастоящем са идентифицирани най-малко три различни популации опиоидни рецептори (μ, δ и к) , като и трите се явяват както в централната, така периферната нервна система при много видове, включително човек. В различни животински модели при активирането на един или повече от тези рецептори се наблюдава аналгезия.
С малки изключения, намиращите се понастоящем опиоидни δ лиганди са по природа пептидни не са подходящи за прилагане чрез системните пътища.
Пример за непептиден δ агонист е SNC80 (Bilsky
Е. J.
et al.,
Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics,
273 (1), рр.
359-366 (1995)) . Все още обаче съществува необходимост от селективни δ-агонисти, които притежават не само подобрена селективност, но и подобрен профил на. страничните ефекти.
Следователно, задачата на настоящето изобретение е да се открият нови аналгетици с подобрено аналгетично действие, но и с подобрен профил на странично действие спрямо съществуващите μ агонисти, както и с подобрена системна ефективност.
Познатите аналгетици, представени в предшестващото ниво на техниката, имат много недостатъци като лоша фармакокинетика и не действат аналгетично, когато се
прилагат чрез системните пътища. Документирано е също така, че предпочитани съединения, които са δ-агонисти, описани в предшестващото ниво на техниката, показват значителни конвулсивни ефекти когато се прилагат системно.
Понастоящем ние открихме съединения, които показват изненадващи подобрени свойства, т.е. подобрено δ-агонистично действие, in vivo ефикасност, фармакокинетика, бионаличност, стабилност in vitro и/или по-ниска токсичност.
Техническа същност на изобретението
Новите съединения съгласно настоящето изобретение са с
формулата I
(I) където
R1 е избран от кой да е от
(i i) пиридинил
(iii) тиенил
(iv) фуранил
(v) имидазолил
vi) триазолил
(vii) пиролил
(viii) тиазолил
(ix) пиридил-N-оксид
където всеки фенилов пръстен и хетероароматен пръстен може да бъде евентуално и независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен Cy-Cg алкил, NO2, CF3, Су-Cg алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо. Заместванията при фениловия пръстен и при хетероароматния пръстен могат да се проведат в коя да е позиция на споменатите пръстенни системи;
Когато R1 фениловият пръстен и R1 хетероароматният пръстен(и) са заместени, предпочитаните заместители са независимо избрани от кой да е от CF3, метил, йодо, бромо, флуоро и хлоро.
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където
1
R има значението, дадено по-горе, а всеки R фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където
R е фенил, пиролил, пиридинил, тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R фениловия или R хетероароматния пръстен.
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където
R·*· е фенил, пиролил или пиридинил, евентуално с 1 или 2 от
1 предпочитаните заместители при R фениловия или R хетероароматния пръстен.
Друг вариант на настоящето изобретение е съединение съгласно формула I, където ι
R е тиенил или фуранил, евентуално с 1 или 2 от предпочитаните заместители при R·*· хетероароматния пръстен.
В обхвата на изобретението са включени също така соли и енантиомери на съединенията с формула I, включително соли на енантиомери.
Реакционният етап Ь от Схема 1, виж по-долу, се провежда като съединение с обща формула II
където PG е уретанова защитна група, като например Вос и
CBZ или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства с N,М-диетил-4-бромобензамид, при използване на паладиев катализатор, напр. трие(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (Pd2(dba)3, в присъствието на основа, напр.
трет-BuONa и фосфинов лиганд като бис-дифенилфосфанилдиметил-9Н-ксантен (ксентфос) , при което се получават съединенията с общата формула III,
на които след това 1) се премахва защитата при стандартни условия, 2) хидролизират се в основна среда и 3) се алкилират, като се използва или:
i) съединение с общата формула R1-CH2-X, където R1 има значението, дадено по-горе, a X е халоген, предимно бром или хлор, и съответна основа, или ii) съединение с общата формула R^CHO, където R1 има значението, дадено по-горе, и подходящ редуктор,
при което се получават съединения с общата формула I.
Подходящи бази, които се използват в стандартния етап на алкилиране i) по-горе, включват, но не се ограничават от триетиламин и калиев карбонат.
Подходящ редуктори, които се използват в стандартния етап на редукция ii) , включват, но не се ограничават от натриев цианоборохидрид и натриев триацетоксиборохидрид.
Новите съединения от изобретението са полезни в терапията, по-специално за лечение на различни състояния, свързани с болка, като например хронична болка, невропатична болка, остра болка, болка, свързана с рак, болка, предизвикана от ревматоиден артрит, мигрена,
висцерална болка и т.н. Този списък обаче не трябва да се счита за изчерпателен.
Съединенията от изобретението са полезни като имуномодулатори, по-специално за автоимунни заболявания, като например артрит, за кожни присадки, органни трансплантанти и подобни хирургични нужди, за колагенни заболявания, различни алергии, за използване като противотуморни средства и противовирусни средства.
Съединенията от изобретението са полезни при болестни състояния, при които е налице дегенерация или дисфункция на опиоидни рецептори или участват в тях. Това може да включва използването на изотопно белязани версии на съединенията от изобретението в диагностични техники и приложения с изображения като например позитронна емисионна томография
Съединенията от изобретението са полезни за лечение на диария, депресия, потиснатост и свързани със стрес разстройства, като например разстройства, свързани с посттравматичен стрес, паника, генерализирана потиснатост, социална фобия, натрапливо компулсивно разстройство;
инконтиненция на урината, различни умствени разстройства, кашлица, белодробен оток, различни стомашно-чревни разстройства, напр. запек, функционални стомашно-чревни
разстройства, функционална като например синдром на възпалени черва, и диспепсия, болест на Паркинсон и други двигателни заболявания, мозъчна травма, удар, предпазване на сърцето след инфаркт на миокарда, гръбначно нараняване и лекарствено пристрастяване, включващо лечение при злоупотреба с алкохол, никотин, опиоидни и други лекарства и за разстройства на симпатичната нервна система например хипертония.
Съединенията от изобретението са полезни като аналгетични средства за приложение при обща анестезия и контролирана анестезия. Често се използва комбинация от средства с различни свойства за постигане на баланс на необходимите ефекти за поддържане на състояние на анестезия (напр. амнезия, аналгезия, мускулна релаксация и успокоение). В тази комбинация са включени са инхалирани анестетици, сънотворни лекарства, анксиолитици, нервномускулни блокери и опиоиди.
В обхвата на изобретението е и използването на кое да е от съединенията с формула I по-горе, за производство на лекарство за лечение на кое да е от състоянията, дискутирани по-горе.
Друг вариант на изобретението е метод за лечение на субект, страдащ от кое да е от състоянията, дискутирани погоре, като ефективно количество от по-горе, се прилага на пациент, лечение.
съединение с формулата I нуждаещ се от такова
Друг вариант на настоящето изобретение са междинни съединения с формула II и III,
където PG е уретанова защитна група, като например Вос и
CBZ или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.
Друг вариант на настоящето изобретение са междинни съединения с формула X,
където r! има значението, дадено по-горе във връзка с формула I.
В един друг алтернативен метод за синтез, реакционен етап Ь в схема 2, виж по-долу, се извършва чрез взаимодействие на междинно съединение с общата формула IV.
където PG е уретанова или бензил-подобна защитна група, като например Вос, N, 14-диетил-4-бромобензамид, при използване на паладиев катализатор, напр. трис(дибензилиденацетон)-дипаладий(0) [ (Pd2 (dba)3], в присъствието на основа, напр. трет-BuONa, и фосфинов лиганд като бис-дифенилфосфанил-диметил-9Н-ксантен (ксантфос), при което се получават съединенията с общата формула V,
на които след това 1) се премахва защитата при стандартни условия, 2) хидролизират се при алкални условия и 3) се алкилират, като се използва или:
i) съединение с общата формула r1-ch2-x, където R1 е
дефиниран кактс ' по-горе, a X е халоген, предимно бром
или хлор, и подходяща основа, или
М) съединение с общата формула R^CHO, където R1 е
дефиниран както по-горе, и подходящ редуктор, за да се получат съединения с общата формула I
Следва превръщане на кеталовата група в първичен амид при стандартни условия чрез 1) хидролиза на кетала до алдехид (формула VI), последвана от 2) окисление на алдехида до съответната карбоксилна киселина (формула VII), последвано от 3) амидиране с амониев хлорид до първичен амид, при което се получават съединения с общата формула I.
Подходящи условия за хидролиза, които се използват в стандартния етап на хидролиза (i) , включват, но без да се ограничават от воден разтвор на солна киселина в тетрахидрофуран.
Подходящи условия за етапа на окисление (ii) включват, но без да се ограничават от разбъркване при 0°С във воден разтвор на натриев дихидрогенфосфат и натриев хлорит в присъствието на излишък от 2-метил-2-бутен.
Подходящи условия за етапа на амидиране (iii) включват без да се ограничават от третиране с излишък от амониев хлорид в присъствието на купелуващ агент като например бензотриазол-1илокси-трифосфониев хексафлуорофосфат (по-долу Ру-ВОР).
Методи за получаване
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се описва по-подробно със следните схеми и примери, които не го ограничават.
Схема 1: Синтез на междинен амин (съединение 3), използван при редукционни аминирания
Метод 1А (съединение 1): 3-(1-бензилпиперидин-4-иламино)-4флуоро-бензонитрил.
В суха колба, съдържаща З-бромо-4-флуоро-бензонитрил (6.56 g, 1 екв.) се прибавя сух толуен (100 mL) , 4-амино-1бензил пиперидин (1.2eq), рацемичен BINAP (612mg, 0.03 екв.), паладиев ацетат (220 mg, 0.02 екв.) и натриев третбутоксид (4.4 д, 1.4 екв.). Реакционната смес се загрява до 80°С под инертна атмосфера в продължение на 2 0 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с етилацетат (200 mL)w се промива с вода (100 mL). Обединените органични фази се сушат (MgS04), филтруват се и се концентрират. След пречистване с бърза хроматография, като се елуира с 3% метанол в дихлорометан се получава амин (1) като жълто твърдо вещество (6.655 д, 66%).
Метод 1В (съединение 2): [ (1-бензил-пиперидин-4-ил)-(5циано-2-флуоро-фенил)-амино]-N,N-диетил-бензамид.
Към разтвор на амин (1) (3.50 g, 1 екв.) в сух толуен (50 mL) се прибавя арилбромид (4.35 д, 1.5 екв.), ксантфос (393 mg, 0.06 екв.), Pd2(dba)3 (331 mg, 0.03 екв.) и натриев третбутоксид (1.52 д, 1.4 екв.). Реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник в продължение на 14 часа, след това се охлажда и се разрежда с етилацетат (100 mL). Разтворът се промива с вода (100mL), след това органичните фази се сушат (MgSOJ, филтруват се и се концентрират. След пречистване с бърза хроматография, като се елуира с 65% етилацетат 35% хексан, повишавайки до 7 0% етилацетат 30% хексан, се получава амин (2) като оранжево масло (3.568 д, 65% добив).
Метод 1С (съединение 3) :____[ (5-циано-2-флуоро-фенил) пиперидин-4-ил-амино]-N,N-диетил-бензамид.
Към . разтвор на амин (2) (3 .564 g, 1 екв.) в 1,2-
дихлороетан (65 mL) при 0°С се прибавя 1-хлороетил-
хлороформат (920 ць, 1.15 екв.; ). След 1 час при 0°С
реакционната смес се загрява до стайна температура, след
това се загрява до 70° С за 90 минути. Реакционната смес след
това се охлажда и се концентрира. Остатъкът се разтваря в
метанол (60 mL) , след това се загрява до 7 0°С за 1 час.
Разтворът след това се охлажда и се концентрира. След пречистване с бърза хроматография, като се елуира с 10% метанол в дихлорометан, повишавайки до 40% метанол в дихлорометан се получава амин като жълта пяна (2.786 д, 96%) .
Схема 2: Алтернативен синтез през междинно съединение 7
Pd2(dba)a, ксантфос.ИаСХВи толуен 110®С
Междинно съединение 4 :____(1-бензил-пиперидин-4-ил)- (5[1,3]диоксолан-2-ил-2-флуоро-фенил)-амин
В суха колба, съдържаща 2-(З-бромо-4-флуорофенил)-1,3диоксолан (1.0 екв. ) и амин (1.2 екв.) в сух толуен се прибавя BINAP (0.03 екв.), паладиев ацетат (0.02 екв.) и натриев трет-бутоксид (1.4 екв.). Реакционната смес се загрява до 80°С под азот. След около 24 часа разтворът се разрежда с етилацетати и се промива с една порция вода. Органичните фази се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с градиент метанол в дихлорометан.
Междинно съединение 5: [(1-Бензил-пиперидин-4-ил)-(5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-флуоро-фенил)-амино]-N,N-диетил-бензамид.
В суха колба, съдържаща амин 4 в сух толуен (около 6 mL на милимол от 4) се прибавя арилбромид (1.4 екв.), ксантфос (0.06 екв.), Pd2(dba)3 (0.03 екв.) и натриев третбутоксид (1.4 екв.). Реакционната смес се загрява до 110°С под азот. След около 24 часа разтворът се охлажда, разрежда се с етилацетат и се промива с една порция вода. Органичните фази се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с градиент метанол в дихлорометан.
Междинно съединение 6:
[(1-бензил-пиперидин-4-ил)-(2флуоро-5-формил-фенил)-амино]-N,N-диетил-бензамид.
Към разтвор на ацетал 5 в тетрахидрофуран се прибавя 2N разтвор на НС1 (2.0 екв.). След 16 часа при стайна температура се прибавя дихлорометан и водната фаза се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отстранява и водната фаза се екстрахира с две порции дихлорометан. Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с градиент на етилацетат в хексан.
Междинно съединение 7 :____[ (1-бензил-пиперидин-4-ил)-(4диетилкарбамоил-фенил)-амино]-4-флуоро-бензоена киселина.
Към разтвор на алдехид 6 (1.0 екв.) в трет-бутанол се прибавя 2-метил-2-бутен (10.0 екв.) и разтворът се охлажда до 0°С. Разтвор на натриев дихидрогенфосфат (9 екв.) и натриев хлорит (9 екв.) във вода се прибавя и реакционната смес се бърка 30 минути при 0°С. Трет-бутанолът се отстранява и реакционната смес се екстрахира с дихлорометан.Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се и се концентрират и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с градиент метанол/дихлорометан.
Пример 1: [(1-бензил-пиперидин-4-ил)-(4-диетилкарбамоилфенил) -амино] -4-флуоро-бензамид (алтернативен синтез).
Към разтвор на киселина 7 (1.0 екв.) в DMF се прибавя руВОР (1.5 екв.); HOBt (1.5 екв.), диизопропилетиламин (4.0 екв.) и амониев хлорид (2 екв.). След 16-24 часа при стайна температура реакционната смес се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с две порции вода и една порция наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се суши (MgSO4) , филтрува се и се концентрира и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се елуира с градиент метанол в дихлорометан.
Допълнителни примери се синтезират чрез общия метод, описан по-долу.
А. Редукционно аминиране на междинно съединение 3:
Към разтвор на амин 3 в сух тетрахидрофуран (THF) или 1,2-дихлороетан се прибавя алдехидът (1-1.5 екв.), последван от натриев триацетоксиборохидрид (1-1.6 екв.). Реакционната смес се бърка при стайна температура под азотна атмосфера за продължителен период от време (6-48 часа), за да се осигури завършване на реакцията. Реакционната смес след това се подлага на стандартна обработка и стандартно пречистване. Количеството на THF или 1,2дихлороетан не е решаващо. Количество, отговарящо на lmL/30 mg, се предпочита.
Процедурата 2А при синтеза на Пример 2 по-долу е типична.
В. Хидролиза на междинното цианово съединение:
Към разтвор на циановото междинно съединение в третбутанол се прибавя стрит калиев хидроксид (КОН) (2.5 екв.) и получената смес се загрява до кипене под обратен хладник за около два часа. Сместа след това се охлажда до стайна температура и се подлага на стандартна обработка и на стандартно пречистване. Количеството на трет-бутанол не е решаващо. Количество, отговарящо на lmL/30 mg, се предпочита.
Процедурата 2В при синтеза на Пример 2 по-долу е типична.
Пример 2: [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-4-флуоро-бензамид.
2А: [(5-циано-2-флуоро-фенил)-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-Ν,Ν-диетил-бензамид.
Към разтвор на амин (370 mg) в сух тетрахидрофуран (10 mL) се прибавя пиридин-2-карбоксисалдехид (116 μι; 1.3 екв.) и натриев триацетоксиборохидрид (279mg; 1.4 екв.). Реакционната смес се бърка при стайна температура под азот. След 24 часа реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се екстрахира с две порции дихлорометан и обединените органични фази се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 4% метанол в дихлорометан. Получава себезцветна пяна (317.5mg; 70% добив).
2В: [ (4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-4-флуоро-бензамид.
Към разтвор на нитрил (317mg) в трет-бутанол (lOmL) се прибавя стрит калиев хидроксид (92mg; 2.5 екв.) и реакционната смес се загрява до кипене под обратен хладник. След 90 минути разтворът се охлажда, разрежда се с дихлорометани и се промива с една порция вода. Органичните фази се отделят и водните фази се неутрализират с 2М солна киселина и се екстрахират с две порции дихлорометан. Обединените органични фази се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография като се елуира с 5% метанол в дихлорометан, повишавайки до 7% метанол в дихлорометан. Получава се безцветна пяна (164.Omg; 50% добив). Пяната се разтваря в етер (8mL), съдържащ малко дихлорометан и ссе добавя 1N HCl/етер (l.OmL; = 3.0 екв.). След 1 час разтворът се концентрира и твърдата фаза се суши под висок вакуум.
Аналогично се получават допълнителните примери. Аналитични данни за примерите за синтез са показани в Таблица 1, на следващите страници.
Таблица 1: Аналитични данни за примери за синтез.
Пр. R1 име NMR данни (400 Hz, CD3 OD)
1 Ό [(1 -бензилпиперидин-4-ил)-(4диетил-карбамоилфенил)-амино]флуоро-бензамид (1.19 (br s, 6Н, СН,); 1.69-1.80 (m, 2Н, СН,); 2.31 (d, J=14Hz, 2Н, СН,) ; 3.25-3.55 (m. 8H. NCH2); 4.3 1 (s, 2H, NCH,Ar); 4.42-4.49 (m, 1H, NCH): 6.70 (d, MHz, 2H, Ar-H); 7.26 (d. J=9Hz, 2H, Ar-H); 7.38-7.42 (m, 1H, Ar-H); 7.47-7.5 1 (m, 5H, Ar-H); 7.83 (dd, ' J=3, 7.5Hz, 1H, Ar-H); 7.99-8.03 (m, LH, Ar-H).
2 [(4-диегилкарбамоилфенил)-(1 -пиридин-2илметил-пиперидин4-ил)-амино]-флуоробензамид 1.17 (brs, 6H, CH3); 1.81-1.85 (m, 2H, CH2); 2.31 (d, J=14Hz. 2H, CH,); 3.36-3.42 (m. 6H, NCH,); 3.63 (d. J=12Hz, 2H, NCH,): 4.48-4.52 (m, 3H, NCH2 and NCH); 6.70 (d.. J=8:5Hz. 2H, Ar-H); 7.26 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7.41 (t. J=8.5Hz, 1H, Ar-H); 7.51-7.54 (m, 1H. ArH); 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H, Ar-H); 7.84-7.86 (m, 1H, Ar-H); 7.98-8.01 (m, 2H, Ar-H): 8.68 (d, J=6.5Hz, iH, Ar-H).
3 X’ [(4- диетилкарбамоилфенил)-(1-тиофен-3 илметил-пиперидин4-ил)-амино]-флуоробензамид 1.16 (bis, 6Н, СНЗ); 1.63-1.74 (m, 2Н. СН,); 2.31 (d, J=14Hz, 2Н, СН2); 3.19-3.25 (т, 2Н, NCH2); 3.40 (brs, 4Н, NCH2): 3.52 (d, M3Hz, 2Н, NCH2); 4.31 (s, 2H, NCH2Ar); 4.36-4.45 (m, 1H, NCH); 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.18-7.27 (m, 3H, Ar-H); 7.38 (t, J=9Hz, IH, Ar-H); 7.54-7.56 (т, IH, Ar-H); 7.65-7.66 (m, 1H, Ar-H); 7.81 (dd, J=2, 7.5Hz, 1H, Ar-H); 7.97-8.01 (m, IH, Ar-H).
4 X» [(4-диетилкарбамоилфенил)-(1 -фуран-3илметил-пиперидин4-ил)-амино]-флуоробензамид 1.16 (brs, 6H, CH3); 1.57-1.67(m, 2H, CH,); 2.32 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3.17-3.23 (m, 2H, NCH2); 3.42 (br s, 4H, NCH,); 3.56 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 4.18 (s, 2H, NCH,Ar); 4.39-4.45 (m, 1H, NCH); 6.56 (s, 1H, Ar-H); 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.23-7.27 (m, 2H, Ar-H); 7.39 (t, J=9.5Hz, IH, Ar-H); 7.61 (t, J=2Hz, IH, Ar-H); 7.74 (s, IH, Ar-H); 7.81 (dd, J=2.5,7.5Hz, IH, Ar-H); 7.97-8.01 (m, IH, Ar-H)
5 X [(4-диетилкарбамоилфенилХ 1 -тиофен-2илметил-пиперидин4-ил)-амино]-флуоробензамид 1.16 (br s, 6H, CH,); 1.63-1.74 (m, 2H, CH,); 2.33 (d. J=14Hz, 2H, CH,); 3.24 (t, J=1 IHz, 2H, NCH,); 3.40 (br s, 4H, Ncm): 3.57 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 4.39-4.45 (m, LH, NCH) ; 4.54 (s, 2H, NCH,Ar); 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.11-7.13 (m, IH, Ar-H); 7.22-7.26 (т, 2H, Ar-H); 7.31 (d, J=3.5Hz, IH, Ar-H); 7.39 (t, J=9.5Hz, LH, Ar-H); 7.61 (d, J=6.5Hz, IH, Ar-H): 7.80-7.82 (m, IH, Ar-H) ; 7.97-8.01 (m, IH, Ar-H).
6 ο ο [[1-(2,4-дихлоробензил)-пиперидин4-ил]-(4диетилкарбамоилфенил)-амино]флуоро-бензамид 1.16 (br s, 6H, CH,); 1.67-1.77 (m, 2H, GHz); 2.31 (d, J=14Hz, 2H, CH,); 3.30-3.50 (m, 6H, NCH,); 3.59 (d, >=12Hz, 2H, NCHj); 4.424.48 (т, 3H, NCH and NCH,Ar); 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.23 (d, J=8.5Hz. 2H, Ar-H); 7.38 (t, J=9.5Hz. IH, Ar-H); 7.45-7.48 (m. IH, Ar-H); 7.59 (d. J=8.5Hz, IH, Ar-H); 7.66 (d, J=2Hz, IH, Ar-H) : 7.80 (J=2, 7.5Hz, IH, Ar-H); 7.96-8.00 (m, LH, Ar-H).
7 X [(4-диетилкарбамоилфенил)-(1-тиазол-2илметил-пиперидин4-ил)-амино]флуоро-бензамид 1.16 (br s, 6H, CH,); 1.77-1.82 (m. 2H. GHz); 2.33 (d, J=14Hz, 2H, CH,) ; 3.40-3.53 (m, 6H, NCH,); 3.71 (d, J=1 IHz, 2H, NCHj); 4.48- 4.53 (m, IH, NCH); 4.73 (s. 2H, NCHzAr): 6.73 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7.30 (d, J=8.5Hz. 2H, Ar-H); 7.39-7.43 (m, IH, Ar-H) ; 7.77 (d, J=3Hz, IH, Ar-H) ; 7.84 (d. J=5.5Hz, IH, ArH); 7.93 <d, J=3Hz, IH, Ar-H); 8.00-8.04 (m. lH,Ar-H).
8 Ύλ [[1 -(4-бромо-бензил)пиперидин-4-ил]-(4диетилкарбамоилфенил)-амино]флуоро-бензамид 1.16 (br s, 6H, CH3); 1.64-1.75 (m, 2H, CH,); 2.30 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3.22-3.28 (m, 2H, NCH2); 3.42-3.53 (m, 6Н,Т4СН,); 4.27 (s, 2H. NCH,Ar); 4.38-4.46 (m, IH, NCH); 6.67 (d. J=8.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.24 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7.36-7.41 (m, 3H, Ar-H); 7.63 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H) 7.80 (dd, J=2, 7.5 Hz, IH, Ar-H); 7.97-8.00 (m, IH, Ar-H).
9 X [(4диетилкарбамоилфенил)-(1 -фуран-2илмегил-пиперидин4-ил)-амино] флуоро-бензамид 1.16 (br s, 6Н, СНз); 1.63-1.73 (m, 2Н, СН2); 2.32 (d, J=14Hz, 2Н, СН,); 3.22-3.48 (т, 6Н, NCH,) 3.53 (d, J=13Hz, 2Н, NCH,); 4.37 (s, 2H,NCH2Ar) ; 4.39-4:44 (m, 1H, NCH); 6.50-6.52 (m, 1H, Ar-H); 6.65-6.70 (m. 3H, Ar-H) ; 7.21 (d, J=3Hz, 2H. Ar-H); 7.39 (t, J=9.5Hz. 1H, Ar-H) ; 7.65 (s, 1H, Ar-H) ; 7.81 (dd, J=2,7.5 Hz, 1H, Ar-H); 7.90-8.01 (т. 1H, Ar-H).
10 X [(4-диетилкарбамоилфенил)-(1-пиридин-4илметил-пиперидин4-ил)-амино]флуоро-бензамид 1.16 (br s, 6H, CH3); 1.85-1.94 (m, 2H, CH2); 2.31 (d, J=13Hz, 2H, CH,); 3.30-3.48 (т, 6H, NCH,); 3.60 (d, J=11Hz, 2H, NCH,); 4.454.51 (m, 1H. NCH): 4.68 (s, 2H, NCHAr); 6.69 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.24 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.38 (t, J=9.5Hz, 1H, Ar-H); 7.82 (d, J-6.5Hz, 1H, Ar-H); 7.97-8.01 (m, 1H, ArH) 8.32 (d, J=7.5Hz, 2H, Ar-H); 8.98 (d, J=6.5Hz, 2H, Ar-H).
н [[1-(4-хлоро-бснзил)пиперидин-4-ил]-(4диетил-карбамоилфенил)-амино]флуоро-бензамид 1.14 (br s, 6H, CH3): 1.62-1.73 (m. 2H, CH,); 2.28 (d. J=15Hz, 2H, GHz); 3.23 (t, J=13Hz. 2H, NCH,) ; 3.39 (br s, 4H,NCH,) ; 3.50 (d, J=13Hz. 2H, NCH,) :,4.26 (s, 2H, NCH,Ar): 4.36-4.44 (m, 1H,NCH); 6.64 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H): 7.20 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.36 (t, J=9.5Hz, 1H, Ar-H); 7.42-7.47 (m, 4H, ArH); 7.78 (dd, 3=2. 7.5Hz. 1H, Ar-H); 7.947.98 .(m,lH, Ar-H).
12 [(4-диетилкарбамоилфенил)-(1 -пиридин-3илметил-пиперидин-4ил)-амино] -флуоробензамид 1.15 (br s, 6H, CH3); 1-80 (q, J=12Hz, 2H, CH,); 2.29 (d, J=14Hz. 2H, CH,); 3.35-3.47 (m, 6H. NCH,); 3.60 (d, J=12Hz. 2H. NCH,); 4.42-4.49 (m. 1H. NCH); 4.60 (s, 2H, NCH,Ar); 6.66 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7.22 (d. J=8.5Hz. 2H, Ar-H); 7.35 (t, J=9.5Hz, 1H, Ar-H); 7.79 (d, J=6.5Hz, Ш, Ar-H); 7.94-7.98 (m, 1Н, Ar-H); 8.11-8.15 (m, 1H, Ar-H); 8.78 (d, J=8.5Hz, 1H, Ar-H); 8.94 (d, J=5.5Hz, 1Н» Ar-H);9.14(s, lH,Ar-H).
13 HNX/ {(4диетилкарбамоилфенил)-[1-(ЗНимидазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]амино} -флуоробензамид 1.14 (br s, 6H, СНз); 1.79-1.85 (m. 2H, CH,); 2.31 (d, J=14Hz, 2H. CH,); 3.32-3.46 (m, 6Н. NCH,); 3.60 (d, J=1 IHz, 2H, NCH,); 4.414.47 (m, 1H, NCH); 4.50 (s, 2H. NCH,Ar), 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.22 (d, J=8.5Hz. 2H, Ar-H); 7.36 (t, J=9.5Hz, 1H, Ai-H); 7.80 (d, J=5.5Hz, 1H, Ar-H); 7.86 (s, 1H, Ar-H) : 7.95-7.99 (m. 1H, Ar-H); 9.05 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H).
14 HN—~ν 1(4диетилкарбамоилфенил)-[1-(1Нимидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил]амино} -флуоробензамид 1.14 (brs. 6H, СНз); 1.79-1.85 (m, 2H. CH,); 2.31 (d, J=14Hz, 2H, CH,); 3.32-3.46 (m, 6H, NCH,); 3.60 (d, J-l IHz, 2H, NCH,); 4.414.47 (т, 1H, NCH); 4.50 (s. 2H, NCH,Ar); 6.67 (d, J=9.5Hz, 2H, Ar-H); 7.22 (d, J=8.5Hz. 2H. Ar-H); 7.36 (t, J=9.5Hz, 1H, Ar-H); 7.80 (d, J=5.5Hz, 1H, Ar-H); 7.86 (s, 1H, Ar-H); 7.95-7.99 (m. 1H, Ar-H); 9.05 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H).-
Ц4диетилкарбамоилфенил)-[1-(1Нпирол-2-илметил)пиперидин-4-ил] амино}-флуоробензамид
1.13 (brs, 6Н, СН3); 1.58-1.69 (т, 2Н,-СН,); 2.29 (d, J=13Hz, 2Н, СН2) ; 3.10 (d, J=llHz, 1Н, NCH); 3.14 (d, J=1 IHz, 1H, NCH); 3.38 (br s, 4H, NCH2); 3.47 (d, J=13Hz, 2H, NCH,) ; 4.21 (s, 2H, NCJ0Ar); 4.314.39 (m, 1H, NCH); 6. 12 (m, 1H, Ar-H); 6.29 (s, 1H, Ar-H); 6.63 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 6.83-6.84 (m, 1H, Ar-H) ;
7.20 (d, J=9Hz, 2H, Ar-H); 7.35 (t, J=9.5Hz. lH, Ar-H) ; 7.77-7.79 (m, 1H, Ar-H) : 7.947.98 (m, 1H, Ar-H) ; 10.60 (br s, 1H, NH)
Фармацевтични състави
Новите съединения съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално, сублингвално, интрамускулно, подкожно, локално, интраназално, интраперитонеално, интраторакално, интравенозно, епидурално, интратекално, интрацеребровентрикуларно и инжекционно в ставите.
Предпочитан начин на прилагане е оралният, интравенозният или интрамускулният.
Дозата ще зависи от начина на прилагане, остротата на заболяването, възрастта и теглото на пациента и други фактори, които обикновено се взимат пред вид от лекуващия лекар, при определяне на индивидуалния режим и дозировка като най-подходящи за отделния пациент.
За получаване на фармацевтични състави от съединения съгласно това изобретение, инертните фармацевтично приемливи носители могат да бъдат твърди или течни. Препаратите в твърда форма включват прахове, таблетки, диспергируеми гранули, капсули, облатки и свещички.
Твърд носител може да бъди едно или повече вещества, които могат да действат като разредители, ароматизатори, солюбилайзери, повърхностноактивни вещества, суспендиращи средства, свързващи вещества, или дезинтегратори на таблетки; може да бъде също материал за капсулиране.
В прахове носителят смесено с фино смления е фино смляно твърдо вещество, активен компонент. В таблетки активният компонент смесен с носителя притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи пропорции и пресован в необходимата форма и големина.
За да се приготвят супозиторни смеси, най-напред нискотапящ се восък, като например смес от глицериди на мастни киселини и какаово масло, се смила и активното вещество се диспергира в него чрез, например, бъркане. Стопената хомогенна смес след това се изсипва във форма с подходяща големина и се оставя да се охлади и втвърди.
Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, лактоза, захар, пектин, декстрин, нишесте, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и подобни.
Солите включват, но без да се ограничават, фармацевтично приемливи соли. Примери на фармацевтично приемливи соли в обхвата на изобретението включват:
ацетат, бензенсулфонат, бензоат, бикарбонат, битартарат, бромид, калциев ацетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дихидрогенхлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюкаптат, глюконат, глутамат, гликалиларсанилат, х е ксилр е з орцин а т, хидрабамин, хидрогенбромид, хидрогенхлорид, хидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсулфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат (ембонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сулфат, танат, тартарат, теоклат, тритиодид и бензатин.
Примери за фармацевтично неприемливи соли в обхвата на изобретението включват: хидройодид, перхлорат, тетрафлуороборат. Фармацевтично неприемливи соли биха били полезни поради благоприятните си физични като например кристалност.
Предпочитани фармацевтично и/или химични свойства, приемливи соли са хидрогенхлориди, сулфати и битартарати.
Особено се предпочитат хидрохлоридната и сулфатната соли
Понятието състав включва формулировка на активния компонент с капсулиращ материал като носител, при което се осигурява капсула, в която активният компонент (с или без други носители) е заобиколен от носител, който по този начин е свързан с него. По подобен начин са включени и облатки.
Таблетките, праховете, облатките и капсулите могат да се използват като твърди дозирани форми, подходящи за орално прилагане.
Течните форми на съставите включват разтвори, суспензии и емулсии. Разтвори на активните съединения в стерилна вода или вода-пропиленгликол могат да се споменат като пример за течни препарати, подходящи за парентерално приложение. Течни състави могат да се приготвят също така във воден полиетиленгликолов разтвор.
Водни разтвори за орално приложение могат да се получат чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на оцветители, ароматизатори, стабилизатори, и сгъстители, ако е необходимо. Водни суспензии за орално приложение могат да се приготвят чрез диспергиране на финия прахообразен активен компонент във вода заедно с вискозно вещество като например естествени синтетични смоли, полимери, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и други суспендиращи средства, известни в областта на фармацевтичните препарати.
Предпочита се фармацевтичните състави да са в единична дозирана форма. В такива форми съставът е разпределен на единични дози, съдържащи подходящи количества на активното съединение. Единичната дозирана форма може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препаратите, например, опаковани таблетки, капсули, и прахове във флакони или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде капсула, облатка или самата таблетка, или може да представлява подходящият брой от коя да е от тези опаковани форми.
БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА
In vitro модел
Клетъчна култура
A. Човешки 293S клетки, експресиращи клонирани човешки μ, бик, рецептори и неомицинова резистентност се отглеждат в суспензия при 37 °C и 5% С02 в клатачни колби, съдържащи свободен от калции DMEM10% FBS, 5% BCS, 0.1% Pluronic F-68, и 600 цд/ml генетицин.
B. Миши и плъши мозъци се претеглят и промиват в ледено студен PBS (съдържащ 2.5mM EDTA, pH 7.4). Мозъците се хомогенизират с политрон в продължение на 15 sec (мишка) или 30 sec (плъх) в ледено студен лизисен буфер (50mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA, с фенилметилсулфонил флуорид, добавен непосредствено преди употреба към 0.5МшМ от 0.5М изходен концентрат в DMSO:етанол).
Приготвяне на мембраните
Клетките се утаяват и ресуспендират в лизисен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,2.5 mM EDTA, с PMSF, добавен непосредствено преди употреба към 0.1 mM от 0.1 М изходен концентрат в етанол), инкубират се върху лед в продължение на 15 min, след това се хомогенизират с политрон в продължение на sec. Суспензията се центрифугира при
ЮООд (макс.) продължение на min при 4 °C.
Супернатантата се запазва върху лед и утайките се ресуспендират и центрифугират, както преди. Супернатантите от двете центрифугирания се обединяват и центрифугират при 46,000 g (max) в продължение на 30 min. Утайките се ресуспендират в студен Tris буфер (50 mM Tris/Cl, pH 7.0) и се центрифугират отново. Крайните утайки се ресуспендират в буфер за мембрани (50 mM Tris, 0.32 М захароза, pH 7.0).
Аликвоти (1 ml) се замразяват в полипропиленови епруветки в сух лед/етанол и се съхраняват при -7 0 °C до употреба. Концентрациите на протеин се определят с модифициран Lowry анализ със SDS.
Анализ за свързване
Мембраните се разтопяват при 37 °C, охлаждат се върху
лед, прекарват се 3 пъти през 25-размер игла, и се
разреждат в буфер за свързване (50 mM Tris, 3 тМ МдС12, 1 mg/ml BSA (SigmaA-7888), pH 7.4, който е съхраняван при 4 °C след филтрация през 0.22 m филтър, и към който непосредствено преди това е добавен 5 цд/т1 апротинин, 10 μΜ бестатин,10 μΜ дипротин А, не DTT) . Аликвоти от 100 μΐ се добавят към ледено студени 12x75 mm полипропиленови епруветки, съдържащи 100 μΐ от съответния радиолиганд и 100 μΐ от изследваното съединение при различни концентрации. Общото (ТВ) и неспецифично (NS) свързване се определят в отсъствие и съответно в присъствие на 10 μΜ налоксон. Епруветките се бъркат на бъркалка вортекс и инкубират при 25 °C в продължение на 60-75 min, след което съдържанията се филтруват бързо с вакуум и се измиват с около 12т1/епруветка леден промивен буфер (50 mM Tris, pH 7.0,3 тМ МдС12) през GF/В филтри (Whatman) напоени предварително за най-малко 2h в 0.1% полиетиленимин. Радиоактивността (dpm) задържана от филтрите се измерва с бета брояч след потапяне на филтрите за най-малко 12h в минифлакони, съдържащи 6-7 ml сцинтилационна течност. Ако анализът се провежда в 96 ямкови плаки с дълбоки ямки, филтруването се извършва през PEI-напоени унифилтри за 96-ямкови плаки, които се измиват 3 х 1 ml с буфер за измиване, и сушат в пещ при 55 °C в продължение на 2h. Филтърните плаки се броят в TopCount (Packard) след добавяне на 50 μΐ MS-20 сцинтилационна течност/ямка.
Функционални изпитания
Агонистичната активност на съединенията се измерва чрез определяне на степента до която рецепторният комплекс на съединенията активира свързването на GTP към G-протеини, към които рецепторите са свързани.
В GTP анализа за свързване,
GTP [γ] 35S е комбиниран със съединенията за изследване и мембраните от HEK-293S клетки, експресиращи клонираните човешки опиоидни рецептори или от хомогенизирани плъши и миши мозък.
Агонистите стимулират
GTP [y]35S свързването в тези мембрани. ЕС5о и Emax стойностите на съединенията са определени от кривите дозаотговор. Отмествания в дясно на кривата доза-отговор при делта антагониста налтриндол потвърждават, че агонистичната активност се медиира през делта рецептори.
Метод за GTP в мозък на плъх
Мембрани от мозък на плъх се разтопяват при 37 °C, прекарват се 3 пъти през 25-размер игла със затъпен връх и се разреждат в mMNaOH, 100 mM
GTPyS
NaCl,1 буфер за свързване (50 mM Hepes mM EDTA, 5 mM МдС12, pH 7.4, , 20 добавя се свеж:1 шМ
DTT,
0.1% BSA). 120 μΜ GDP с крайна концентрация се добавя към мембранните разреждания.
ЕС50 и
Emax на съединенията се оценяват от 10 точкови криви дозаотговор получени в 300 μΐ със съответното количество мембранен протеин (20 цд/ямка) y35S на ямка и 100000-130000 dpm от GTP (0.11-0.14пМ) .
Основното и максимално стимулирано свързване се определят в отсъствие и присъствие на 3 μΜ SNC-80.
Данни от анализа
Специфичното свързване (SB) се изчислява като ТВ-NS, а
SB в присъствието на различни съединения за изследване се изразява като процент от контролата SB. Стойностите за
1С50 и Hill коефициента (пН) за лиганди при изместване на специфично свързан радиолиганд се изчисляват от логаритмични графики или програма за напасване на криви като например Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, или ReceptorFit. Стойности за Ki се изчисляват от уравнението на Cheng-Prussoff. Средни ± S. Е. М. стойности за IC50, Ki и пН са докладвани за лиганди, изследвани в най-малко три криви за изместване. Биологичната активност на съединенията на настоящето изобретение е показана в Таблица 2.
Таблица 2: Биологични данни
Пр. № HDELTA (nM) Мозък на плъх (пМ) Мозък на мишка (пМ)
ICso ECjo %EMax ECjo %ЕМах ECjo %ЕМах
1- 0.247- 0.115- 84.69- 0.563- 100.1- 0.807- 93.36-
20 5.405 338.89 110.25 73.672 176.86 48.164 163.19
Експерименти за рецепторно насищане
Стойностите за радиолиганд Kg се определят чрез провеждане на анализ за свързване върху клетъчни мембрани със съответни радиолиганди при концентрации в границите от 0.2 до 5 пъти пресметнатата Kg (до 10 пъти ако количествата необходим радиолиганд са приемливи). Специфичното радиолигандно свързване се изразява в цто1е/шд мембранен протеин. Стойности на Kg и Втах от отделните експерименти се получават от нелинейни апроксимации на специфично свързан радиолиганд (В) спрямо пМ свободен (F) радиолиганд от отделния експеримент съгласно едностранния модел.
Определяне на механо-алодиния с теста на Von Frey
Изследването се провежда между 08:00 и 16:0Oh като се използва методът, описан от Chaplan et al. (1994). Плъховете се поставят в плексигласови клетки върху телена мрежа, която позволява достъп до лапата, и се оставят да привикнат за 10-15 min. Изследваната област е средната част на стъпалото на лявата задна лапа, като се избягва по-малко чувствителната възглавничка на ходилото. Лапата се докосва със серия от 8 Von Frey влакна с логаритмично нарастваща твърдост (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, и 15.14 grams; Stoelting, Ill, USA). Влакното на von Frey се прилага отдолу на мрежестия под, перпендикулярно към плантарната повърхност с достатъчна сила за да се предизвика леко изкривяване спрямо лапата, и се задържа приблизително 6-8 секунди.
Отчита се положителен отговор ако лапата се отдръпне енергично. Потрепване непосредствено след отстраняване на влакното се счита също така за положителен отговор.
Преместването се отчита като съмнителен отговор, и в тези случаи дразненето се повтаря.
Протокол за изследване
Животните се изследват в постоперативен ден 1 за FCAтретираната група. 50% праг на отдръпване се определя като се използва up-down (нарастване-снижаване) метод на Dixon (1980). Изследването започва с 2.04 g влакно, в средата на сериите. Дразненето се извършва последователно, или във възходящ или в низходящ ред. При отсъствие на отговор с отдръпване на лапата към първоначално избраното влакно, се осъществява по-силно дразнене; в случай на отдръпване на лапата, се избира по-слабо следващо дразнене. Изчислението на оптималния праг с този метод изисква 6 отговора в непосредствената близост до 50% праг, и отброяването на тези 6 отговора започва когато се появи първата промяна в отговора, напр. прагът се пресича за първи път. В случаите когато праговете попадат извън обхвата на дразненията, се получават стойности от 15.14 (нормална чувствителност) или 0.41 респективно (максимално алодинични). Получената закономерност на положителни и отрицателни отговори се нанася в таблица като се използва условието, X = няма отдръпване; 0 = отдръпване, и 50% праг на отдръпване се интерполира като се използва формулата:
50% g праг = 10[Xf + к8)/10, 000 където Xf = стойност на последното използвано von Frey влакно (log единици); k = таблична стойност (от Chaplan et al. (1994)) за образците с положителни/отрицателни r·
отговори; и δ = средна разлика между дразнения (log единици). Тук δ = 0.224.
Von Frey праговете се превръщат в процент максимум възможен ефект (% МРЕ), съгласно Chaplan et al. 1994. Следното уравнение се използва за да се пресметне
Q, О
МРЕ:
% МРЕ = праг (д) на третирани с лекарство - праг (д) на алодиния X 100 праг (д) на контрола-праг (д) на алодиния
Прилагане на изпитвано съединение
Плъховете се инжектират (подкожно, интраперитонеално, интравенозно изследването изследваното зависимост от или орално) с на von Frey, съединение изследвано съединение преди времето между прилагането на теста на von Frey варира в природата на изследваното съединение.
Тест за изпъване на тялото
Оцетната киселина предизвиква абдоминални контракции при интраперитонеално прилагане при мишки.
Те след това изпъват телата си в типична поза. Когато се прилагат аналгетици, това описано движение се наблюдава по-рядко и избраното лекарство представлява един добър кандидат.
Пълен и типичен рефлекс на изпъване се отчита само когато присъстват следните елементи: животното не се движи; долната част на гърба е слабо снижена; плантарната част на двете лапи се вижда. В този анализ, съединенията от изобретението демонстрират значително инхибиране на отговора с изпъване след орално дозиране на 1-100 pmol/kg.
(i) Приготвяне на разтвори
Оцетна киселина (АсОН): 120 цЬ оцетна киселина се добавят към 19.88 ml дестилирана вода за да се получи краен обем от 20 ml с крайна концентрация от 0.6% АсОН. След това • разтворът се смесва (вортекс) и е готов за инжекционно прилагане.
Съединение (лекарство): Всяко съединение се получава и разтваря в най-подходящия носител съгласно стандартните методи.
(ii) Прилагане на разтворите
Съединението (лекарство) се прилага орално, интраперитонеално (i.p.), подкожно (s.c.) или интравенозно (i. ν.)) при 10 ml /kg (като се има предвид средното тегло на мишка) 20,30 или 40 минути (съгласно класа съединение и неговите характеристики) преди изследването. Когато съединението се доставя централно: интравентрикуларно (Ϊ. c.v.) или интратекално (i.t.) се прилага обем от 5 цЬ.
АсОН се прилага интраперитонеално (i.p.) на две места при 10 ml/kg (като се има предвид средното мише тегло) непосредствено преди изследването.
(iii) Изследване
Животното (мишка) се наблюдава за период от 20 минути и броят събитията (рефлекс за изпъване) се записват и компилират в края на експеримента. Мишките се държат в отделни кафези кутия за обувки в съприкосновение със сламена настилка. По едно и също време се наблюдават 4 мишки: една контрола и три с доза лекарство.
За потиснатостта и потиснатост-подобни индикации, ефикасността се установява в конфликтен тест geller-seifter при плъх.
Ефикасността за функционална индикация за гастроинтестинално разстройство може да се установи в анализа, описан от Coutinho SV et al, в American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology. 282 (2):G307-16, 2002 Feb, в плъх.

Claims (15)

  1. Патентни претенции
    Съединение формулата I с
    (0 където
    R1 е избран от кой да е от (i) фенил;
    (ii) пиридинил (iii) тиенил (iv) фуранил (ν) имидазолил
    Λ (νί) триазолил (vi i) пиролил (viii) тиазолил (ix) пиридил-N-оксид
    1 1 където всеки R фенилов пръстен и R хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, избрани независимо от линеен и разклонен C]_-Cg алкил, N02/ CF3> Ci-Cg-алкокси, хлоро, флуоро, бромо и йодо, също и негови соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с 1, 2 или 3 заместители, независимо избрани от метил, CF3, хлоро, флуоро, бромо и йодо.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където всеки R1 фенилов пръстен и R1 хетероароматен пръстен може да бъде независимо допълнително заместен с метилова група.
    *
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е пиридинил, пиролил, тиенил или фуранил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
    [(1-бензил-пиперидин-4-ил)-(4-диетилкарбамоил-фенил)амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]- флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-тиофен-З-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-фуран-З-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-тиофен-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [[1-(2,4-дихлоро-бензил)-пиперидин-4-ил]-(4-диетилкарбамоил-фенил) -амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-тиазол-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [[1-(4-бромо-бензил)-пиперидин-4-ил]-(4-диетилкарбамоил-фенил) -амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-фуран-2-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоро-бензамид, [[1-(4-хлоро-бензил)-пиперидин-4-ил]-(4-диетилкарбамоил-фенил)-амино]-флуоро-бензамид, [(4-диетилкарбамоил-фенил)-(1-пиридин-З-илметилпиперидин-4-ил)-амино]-флуоробензамид, {(4-диетилкарбамоил-фенил)-[1-(ЗН-имидазол-4-илметил)пиперидин-4-ил]-амино]флуоро-бензамид, < {(4-диетилкарбамоил-фенил)-[1-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-амино}-бензамид, {(4-диетилкарбамоил-фенил)-[1-(1Н-пирол-2-илметил)пиперидин-4-ил]-амино}-флуоробензамид.
  6. 6. Съединение съгласно коя да е от предходните претенции, под формата на негови хидрогенхлоридна, дихидрогенхлоридна, сулфатна, тартаратна, дитрифлуоро-ацетатна или цитратна соли.
  7. 7. Метод за получаване на съединение с формула I, харак- теризиращ се с това, че съединение с общата формула II където PG е уретанова защитна група, като например Вос и CBZ или бензилова или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил, взаимодейства с N,М-диетил-4-бромобензамид, при използване на паладиев катализатор, напр. трие(дибензилиденацетон)дипаладий(О) (Pd2(dba)3, в присъствието на основа, напр. трет-BuONa, при което се получават съединенията с общата формула III, на които след това се премахва защитата при стандартни условия и се алкилират при редукционни условия със съединение с общата формула R -СНО, при което се получават съединения с общата формула I.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1 за използване за лечение.
  9. 9.
    Използване на съединение съгласно формула I на претенция 1 за производството на лекарство за използване при лечение на болка, потиснатост или функционални стомашно-чревни разстройства.
  10. 10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула I съгласно претенция 1 като активен компонент, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  11. 11. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на болка, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, нуждаещ се от лечение на болка.
  12. 12. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на функционални стомашно-чревни разстройства, при което ефективно количество от споменатото съединението се прилага върху субект, страдащ от споменатото функционално стомашно-чревно разстройство.
  13. 13. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 за лечение на гръбначни наранявания, при което ефективно количество от споменатото съединение се прилага върху субект, страдащ от споменатото гръбначно нараняване.
  14. 14. Съединение с общата формула III където PG е уретанова защитна група като например Вос и CBZ или бензилова, или заместена бензилова защитна група, като например 2,4-диметоксибензил.
  15. 15. Съединение с общата формула X където R е имидазолил, оксид, където PG е избран от фенил, пиридинил, тиенил, фуранил, триазолил, пиролил, тиазолил, или пирдил-Nуретанова защитна група като например Вос и CBZ или бензилова, или заместена бензилова защитна група, като например 2, 4-диметоксибензил.
BG108331A 2001-05-18 2003-11-07 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства BG108331A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101770A SE0101770D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108331A true BG108331A (bg) 2004-10-29

Family

ID=20284173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108331A BG108331A (bg) 2001-05-18 2003-11-07 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7064137B2 (bg)
EP (1) EP1395558B1 (bg)
JP (1) JP2005510456A (bg)
KR (1) KR20040000469A (bg)
CN (1) CN1620435A (bg)
AR (1) AR033759A1 (bg)
AT (1) ATE313529T1 (bg)
BG (1) BG108331A (bg)
BR (1) BR0209669A (bg)
CA (1) CA2446313A1 (bg)
CO (1) CO5540319A2 (bg)
CZ (1) CZ20033090A3 (bg)
DE (1) DE60208193T2 (bg)
EE (1) EE200300534A (bg)
HU (1) HUP0401608A2 (bg)
IL (1) IL158629A0 (bg)
IS (1) IS7031A (bg)
MX (1) MXPA03010441A (bg)
NO (1) NO20035112D0 (bg)
PL (1) PL366390A1 (bg)
RU (1) RU2003131967A (bg)
SE (1) SE0101770D0 (bg)
SK (1) SK13922003A3 (bg)
WO (1) WO2002094783A1 (bg)
ZA (1) ZA200308637B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2016099394A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Pharmnovo Ab Novel selective delta-opioid receptor agonists useful for the treatment of pain, anxiety and depression.
EP4333821A4 (en) * 2021-05-04 2025-07-09 Texas A & M Univ Sys SARS-COV-2 INHIBITORS
CN116554100B (zh) * 2023-02-22 2025-08-15 江苏师范大学 一种钯催化合成菲啶酮类化合物的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4252812A (en) * 1977-05-23 1981-02-24 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
KR940003491B1 (ko) * 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
EP1512683B1 (en) 1998-03-10 2011-08-31 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
IL151550A0 (en) * 2000-03-03 2003-04-10 Ortho Mcneil Pharm Inc 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300534A (et) 2004-02-16
BR0209669A (pt) 2004-04-20
AR033759A1 (es) 2004-01-07
SE0101770D0 (sv) 2001-05-18
CZ20033090A3 (en) 2004-06-16
JP2005510456A (ja) 2005-04-21
US7064137B2 (en) 2006-06-20
CO5540319A2 (es) 2005-07-29
ATE313529T1 (de) 2006-01-15
RU2003131967A (ru) 2005-05-10
US20040152731A1 (en) 2004-08-05
EP1395558A1 (en) 2004-03-10
DE60208193D1 (de) 2006-01-26
PL366390A1 (en) 2005-01-24
IL158629A0 (en) 2004-05-12
HUP0401608A2 (hu) 2004-12-28
KR20040000469A (ko) 2004-01-03
DE60208193T2 (de) 2006-07-13
CN1620435A (zh) 2005-05-25
IS7031A (is) 2003-11-13
ZA200308637B (en) 2005-02-07
WO2002094783A1 (en) 2002-11-28
EP1395558B1 (en) 2005-12-21
MXPA03010441A (es) 2004-03-09
NO20035112D0 (no) 2003-11-17
CA2446313A1 (en) 2002-11-28
SK13922003A3 (sk) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108333A (bg) 4(фенил-пиперазинил-метил) бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
KR20040039469A (ko) 4[피페리딘-4-일리덴-(3-카르바모일페닐)메틸]벤즈아미드유도체 및 통증, 척추 손상 또는 위장 장애 치료에있어서의 이들의 용도
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
BG108327A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK14262002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperazinylmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
BG108331A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечението на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
SK13942003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
BG108330A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108332A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108328A (bg) 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
BG108334A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства