BG5006U1 - Нанокомпозитни микросфери като лекарство-доставяща система на хидрофилни лекарствени вещества - Google Patents

Abstract

Настоящият полезен модел се отнася до нанокомпозитни микросфери - наночастици от поли-ε-капролактон, диспергирани в матрица от натриев алгинат, като лекарство-доставяща система на хидрофилни лекарствени вещества.

Description

Област на техниката

Настоящият полезен модел се отнася до нанокомпозитни микросфери (наночастици от поли-εкапролактон, диспергирани в матрица от натриев алгинат), с възможност за натоварване с хидрофилно лекарствено вещество, и намира приложение в медицината и фармацията като лекарство-доставяща система.

Предшестващо състояние на техниката

Модерно направление във фармацевтичната наука са т.нар. иновативни лекарствени носители. Проведените до момента изследвания върху различни типове лекарстводоставящи системи потвърждават огромния им потенциал в удължаване на жизнения цикъл на добре познати молекули както за конвенционални, така и за алтернативни пътища на въвеждане. Технологията на микро- и наноносителите е един от съвременните подходи за преодоляване на биофармацевтичните недостатъци на лекарствените вещества и на физиологичните бариери.

Микро- и наночастиците, изградени от биоразградими полимери формират важна част от иновативните лекарстводоставящи системи.

За получаването на наноразмерни носители се използват различни биоматериали като протеини, липиди, полизахариди и синтетични полимери. Изборът им зависи от редица фактори: желан размер на частиците, физикохимични свойства на лекарството като разтворимост и стабилност, желани повърхностни характеристики като заряд и пропускливост, биоразградимост, биосъвместимост и токсичност, профил на освобождаване, антигенност на крайния продукт. Полимерните наночастици са изградени от полимерна матрица, в която е включено активното вещество. То може да бъде инкапсулирано вътре в частицата, химически свързано или адсорбирано на повърхността на частицата. Наноразмерните носители могат да транспортират лекарствени вещества (ЛВ) до определена прицелна област, като същевременно ги предпазват от ензимно и/или химично разграждане и подобряват преминаването им през мембранните бариери. Чрез модулиране на компонентите, изграждащи матрицата могат да се контролират скоростта на освобождаване на активното вещество и разграждането на носителя. Редица ЛВ са включени успешно в наночастици без протичането на химични взаимодействия при получаването им, което е важно за запазване на лекарствената активност, а чрез прикрепване на лигандни молекули към повърхността на частиците може да се осигури насочено действие. Въпреки изтъкнатите предимства, наночастиците имат някои недостатъци, които възпрепятстват широката им употреба. Например, малкият размер и голямата свободна повърхност благоприятстват образуването на агрегати. Последните затрудняват обработката при опаковане и съхранение. Освен това, поради малкия размер, натоварването с активни молекули е ограничено, а голямата свободна повърхност може да доведе до поява на т.нар. “burst effect” първоначално освобождаване на голямо количество ЛВ. Тези практически проблеми трябва да бъдат преодолени преди да стане възможно транслиране на наночастиците в клиничната практика или да станат те достъпни в търговската мрежа. С оглед решаване на посочените проблеми, изследователите разширяват 2 обхвата на синтез от основни структури като микро- и наночастици до по-сложни носители, каквито са нанокомпозитните микрочастици.

Това са нов клас лекарстводоставящи системи, които се състоят от наноразмерни частици, диспергирани в полимерна матрица, чийто размери варират в диапазона от 1 μm до 1 000 μm, като за фармацевтични цели най-често се използват частици с размери от 1 μm до 500 μm. Отнасят се към т.нар. “multiple units” (множество дозови единици) - системи, съставени от голям брой частици, всяка от които освобождава лекарствено вещество независимо от другите. Първоначално фокусът е насочен върху контрола на формата, размера и заряда на структурите, а след това и върху модулиране на повърхностния им химичен състав. Понастоящем много биосъвместими и биоразградими полимери са експериментално и/или клинично изследвани за получаване на композитни структури на полимерна основа, които да бъдат използвани като носители на лекарства. Чрез проектиране на композитната структура се получават носители със специфични физикохимични и механични свойства. Тези структури са комбинация от най добрите свойства на своите компоненти, като демонстрират и нови благоприятни характеристики, които отделните съставки често не притежават. Сред полимерите, които се характеризират с висока биосъвместимост и биоразградимост се отличават хитозан, желатин, алгинат, полимлечна киселина (PLA), полимлечна-ко-гликолова киселина (PLGA), поликапролактон (PCL), полиалкил-цианоакрилати. Полимерните композити могат да подобрят кинетичния профил на потенциални и вече одобрени лекарства за терапия на различни заболявания. Необходимо е приложената композитната структура да има висока степен на набъбване и добра адхезия към епителната тъкан, за да осигури адекватно освобождаване на наночастиците, натоварени с активни молекули. Наночастиците следва да преодолеят епителната бариера, да достигнат до прицелната област и чрез интра- и/или парацелуларен транспорт да се придвижат до мястото на действие, където да освободят лекарственото вещество. Полимерният композит, щом освободи инкорпорираните в него наночастици, следва да се елиминира без дискомфорт за пациента.

Различни по размер модели на наночастици от полимлечна-ко-гликолова киселина, инкапсулирани в хитозанова матрица са предложени от Splinder et al. (Spindler LM, Feuerhake A, Ladel S, Gu nday C, Flamm J, Gu nday Tu reli N, Tu reli E, Tovar GEM, Schindowski K, Gruber Traub C. Nano in Micro Particles Consisting of PLGA Nanoparticles Embedded in Chitosan Microparticles via Spray Drying Enhances Their Uptake in the Olfactory Mucosa. Front Pharmacol. 2021;12:732954. doi: 10.3389/lphar.2021.732954.). Изследвана е зависимостта на времето за транспортиране на наночастиците през lamina propria от свинска обонятелна лигавица като функция от размера на наночастиците. Пет минути след прилагането се наблюдава вътреклетъчен транспорт на наночастици с размери от 80 до 175 nm. След 15 min дори по-големи наночастици, с размери около 520 nm, показват ефективен транс - и интрацелуларен транспорт през обонятелния епител или троичния нерв и успешно доставяне до мозъка.

Друг колектив разработва композитна структура, нано-в-микро частици, GCPQ-L-DOPA, чрез разпръсквателно сушене. Леводопа (L-DOPA) е „златният стандарт“ за лечение на болест на Паркинсон. L-DOPA преминава кръвно-мозъчната бариера, достигайки до ЦНС, където се превръща в допамин и осигурява облекчение на двигателните нарушения. L-DOPA обаче има ниска бионаличност (30 %) след перорално приложение и претърпява екстензивен метаболизъм в периферното кръвообращение. Назално приложеният върху плъхове композит на базата на N-палмитоил-N-монометил-N,N-диметил-N,N,N3

BG 5006 UI триметил-6-О-гликолхитозан (GCPQ) c инкапсулирана в наночастици леводопа води до продължително задържане на частиците в носната кухина и ефективно доставяне в мозъчната тъкан, като се избягват системни нежелани ефекти. Наночастиците са с размери между 260-280 nm и положителен повърхностен заряд 40,5 mV.

Разработени са прахообразни формули за инхалаторно приложение на базата на нанокомпозитни микрочастици, състоящи се от различни моларни съотношения азитромицин:манитол. Композитните структури демонстрират тясно и мономодално първично разпределение на размера на частиците, сферична форма на частиците, относително гладка повърхност на частиците и много ниско съдържание на остатъчна вода, за да се сведат до минимум взаимодействията между частиците и да се подобри in vitro аерозолизацията (Li X, Vogt FG, Hayes D, Mansour HM. Design, characterization, and aerosol dispersion performance modeling of advanced co-spray dried antibiotics with mannitol as respirable microparticles/nanoparticles for targeted Pulmonary delivery as dry powder inhalers. J Pharm Sci. 2014; 103(9):2937-49). Същият колектив предлага микро/нано аерозоли, съдържащи активните вещества тобрамицин и азитромицин, получени чрез метод на разпръсквателно сушене без използване на инертен носител. Подобни разработки са предложени от различни колективи: нанокристали, инкорпорирани в микрочастици за пулмонарно въвеждане на бревискапин (Chen Y, Gui Y, Luo Y, Liu Y, Tu L, Ma Y, Yue P, Yang M. Design and evaluation of inhalable nanocrystals embedded microparticles with enhanced redispersibility and bioavailability for breviscapine. Powder technology. 2021 Jan 2; 377:128-38), обвити c глицин наночастици от железен оксид (Chakraborty A, Royce SG, Piebanski M, Selomulya C. Glycine microparticles loaded with functionalized nanoparticles for pulmonary delivery. Int J Pharm. 2019 Oct 30; 570:118654. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118654), микрочастици от манитол c включени в тях наночастици от полимлечнако-гликолова киселина (Torge A, Grtitzmacher Р, Mticklich F, Schneider М. The influence of mannitol on morphology and disintegration of spray-dried nano-embedded microparticles. Eur J Pharm Sci. 2017 Jun 15; 104:171-179. doi: 10.1016/j.ejps.2017.04.003. Epub 2017 Apr 5. PMID: 28390837), хитозанови наночастици, инкорпорирани в микроматрица от лактоза и полиетилен гликол (Alhajj N, Naharudin I, Colombo P, Quarta E, Wong TW. Probing Critical Physical Properties of Lactose-Polyethylene Glycol Microparticles in Pulmonary Delivery of Chitosan Nanoparticles. Pharmaceutics. 2021; 13(10):1581.

https://doi.org/10.3390/pharmaceuticsl3101581; Ullah F, Shah KU, Shah SU, Nawaz A, Nawaz T, Khan KA, Alserihi RF, Tayeb HH, Tabrez S, Alfatama M. Synthesis, Characterization and In Vitro Evaluation of Chitosan Nanoparticles Physically Admixed with Lactose Microspheres for Pulmonary Delivery of Montelukast. Polymers. 2022; 14(17):3564. https://doi.org/10.3390/polyml4173564), метални наночастици от меден и цинков оксид, натоварени в микрочастици от полизахаридите малтодектрин и декстран (Ruggeri М, Vigani В, Boselli С, Icaro Comaglia A, Colombo D, Sanchez-Espejo R, Del Favero E, Mandras N, Roana J, Cavallo L, Cantu L, Viseras C, Rossi S, Sandri G. Smart nano-in-microparticles to tackle bacterial infections in skin tissue engineering. Mater Today Bio. 2022 Sep 7;16:100418. doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100418. PMID: 36157051; PMCID: PMC9489812). Този подход е в основата на дизайна на т.нар. „троянски коне“ в лекарствената доставка, намерил реализация в полиелектролитни наночастици от хитозан, декстран, маноза с полиетиленимин, за включване в композити от манитол, левцин, хитозан и др. (Motiei, М., Misik, О., Truong, Т.Н. et al.

Engineering of inhalable nano-in-microparticles for co-delivery of small molecules and miRNAs. Discover Nano 18, 38 (2023). https://doi.org/10.1186/s11671-023-03781-0).

Също за инхалаторно приложение, Alhajj и колектив разработват наночастици от хитозан, физически смесени с фини микрочастици от лактоза и PEG 3000, получени чрез разпръсквателно сушене (Alhajj N, Zakaria Z, Naharudin I, Ahsan F, Li W, Wong TW. Critical physicochemical attributes of chitosan nanoparticles admixed lactose-PEG 3000 microparticles in pulmonary inhalation. Asian J Pharm Sci. 2020; 15(3):374-84). Наночастици от говежди серумен албумин с полипептидния антибиотик колистин и ивакафтор, използван за лечение на цистична фиброза, са включени в композитни микрочастици от левцин за инхалаторно приложение (Zhu C, Chen J, Yu S, Que C, Taylor LS, Tan W, Wu C, Zhou QT. Inhalable Nanocomposite Microparticles with Enhanced Dissolution and Superior Aerosol Performance. Mol Pharm. 2020 Sep 8; 17(9):3270-3280. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00390. Epub 2020 Jul 24. PMID: 32643939; PMCID: PMC7484320.). Wang и Meeenach разработват нанокомпозитни микрочастици за доставка на куркумин в дълбоките дялове на белите дробове. Наночастиците са получени от ацетилиран декстран и са инкорпорирани в матрица от манитол (Wang Z, Meenach SA. Optimization of Acetalated Dextran-Based Nanocomposite Microparticles for Deep Lung Delivery of Therapeutics via Spray-Drying. J Pharm Sci. 2017 Dec; 106(12):3539-3547. doi: 10.1016/j.xphs.2017.07.022. Epub 2017 Aug 4. PMID: 28827039).

През последните десетилетия все повече нараства използването на биоразградими синтетични полимери като поли-ε-капролактон за формирането на наночастици. Поли-ε-капролактон е алифатен полиестер, който при физиологични условия се разгражда чрез хидролиза на естерните групи в полимерната верига, поради което се използва и като имплантируем биоматериал. Може да осигури контролирано и насочено освобождаване на включеното лекарство, разпределяйки го на таргетното място, а това води до намаляване на периферните странични ефекти. Пример за такъв носител е включването на хидрофобни лекарства в наночастици, формирани от полимер на фолиева киселина-поли-ε-капролактонфолиева киселина, в който фолиевата киселина е ковалентно свързана към двата края на поли-εкапролактон. Наночастиците са получени чрез самосглобяване във водна фаза и демонстрират висока ефективност на включване на липофилни лекарства. Полимерните наночастици могат да служат като система-носител, способна да повиши ефективността на доставяне на активните агенти в цитоплазмата на целевите клетки чрез свръх експресирано насочване към фолатен рецептор и ендозомолитична активност (Патент KR 102172987 (B1) от 02.11.2020 г.). Включването на противотуморния агент доксорубицин в наночастици от поли-ε-капролактон със среден размер по-малък от 200 nm води до понижаване на токсичността му чрез предотвратяване на ефектите върху неракови тъкани (Международен патент WO2012104461 (A1) от 09.08.2012 г.). Редица разработки, публикувани в научната литература са фокусирани върху използването на поли-ε-капролактон като носител за получаването на наночастици (Kasinathan N., Amirthalingam M., Reddy N. D., Jagani H. V, Volety S. M., Rao J. V. In-situ implant containing PCL-curcumin nanoparticles developed using design of experiments. Drug Deliv. 2016; 23: 1007-1015; Varan C., Bilensoy E. Cationic PEGylated polycaprolactone nanoparticles carrying postoperation docetaxel for glioma treatment. Beilstein J. Nanotechnol. 2017; 8: 1446-1456; Shenoy D. B., Amiji M. M. Poly(ethylene oxide)modified poly([-caprolactone) nanoparticles for targeted delivery of tamoxifen in breast cancer. Int. J. Pharm. 2005; 293: 261-270; Damge C., Maincent P., Ubrich N. Oral delivery of insulin associated to polymeric 5 nanoparticles in diabetic rats. J. Control. Release. 2007; 117:163-170; Choi C., Chae S. Y., Nah J. -W.

Thermosensitive poly(N-isopropylacrylamide)-b-poly(p-caprolactone) nanoparticles for efficient drug delivery system. Polymer (Guildf). 2006; 47:4571-4580.; Bakre L. G., Sarvaiya J. I., Agrawal Y. K. Synthesis, Characterization, and Study of Drug Release Properties of Curcumin from Polycaprolactone/Organomodified Montmorillonite Nanocomposite. J. Pharm. Innov. 2016; 11: 300-307; Prabu P., Chaudhari A. A., Dharmaraj N., Khil M. S., Park S. Y., Kim H. Y. Preparation, characterization, in-vitro drug release and cellular uptake of poly(caprolactone) grafted dextran copolymeric nanoparticles loaded with anticancer drug. J. Biomed. Mater. Res. Part A. 2008; 90A: 1128-1136; Alex AT, Joseph A, Shavi G, Rao JV, Udupa N. Development and evaluation of carboplatin-loaded PCL nanoparticles for intranasal delivery. Drug Deliv. 2016 Sep; 23(7):2144-2153. doi: 10.3109/10717544.2014.948643. Epub 2014 Dec 29. PMID: 25544603; Abriata JP, Turatti RC, Luiz MT, Raspantini GL, Tofani LB, do Amaral RLF, Swiech K, Marcato PD, Marchetti JM. Development, characterization and biological in vitro assays of paclitaxel-loaded PCL polymeric nanoparticles. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019 Mar; 96:347-355. doi: 10.1016/j.msec.2018.11.035. Epub 2018 Nov 24. PMID: 30606542) и др. Приложени са разнообразни техники и са изследвани взаимовръзките между производствените условия и характеристиките на получените наноструктури. Публикуваните разработки категорично подчертават потенциала на синтетичния полимер поли-ε-капролактон като носител за лекарствена доставка, но изтъкват необходимостта от идентифициране на конкретна дозова форма с оглед улесняване въвеждането на активните вещества и постигане на максимална ефикасност при редуциран риск от токсичност. Това на свой ред подчертава необходимостта да се предложи лекарствена система, съчетаваща свойствата на наночастиците като носител, присъщите физико-химични свойства на полимера, терапевтичните свойства на активното вещество и анатомо-физиологичните особености на пътя на въвеждане. В допълнение, носителите трябва да се получат по методи, които осигуряват контрол върху размера на получените структури и възпроизводимост на резултатите. За изграждане на структурата им трябва да се използват биопоносими, биоразградими и нетоксични полимери.

За изграждане на матрица в микрообхвата често се използва натриев алгинат като структурообразуващ полимер. Той се отличава с изразена мукоадхезивна способност, което е удачно при прилагане на лекарствените системи върху мукозни повърхности като назална, букална, вагинална и ректална лигавица, както и инхалаторно в белите дробове. Натриевият алгинат се характеризира с биоразградимост, отлична биосъвместимост и висока биопоносимост. Освен това, като хидрофилен полимер има висока степен на набъбване и оптимална разтворимост във водна среда. Базираните на алгинат системи за доставяне на лекарства имат многобройни фармацевтични приложения и могат да бъдат направени под формата на микрогранули, наночастици и други. Новата употреба на алгинат във фармацевтичната индустрия е да се създаде система, която може да регулира освобождаването на лекарството в отговор на физиологичните изисквания. Ragab и сътр. разработват амфифилни наномицели в сфероидни структури от натриев алгинат като иновативен микрофлуиден подход в противотуморната терапия (Ragab, D.; Sabra, S.; Xia, Y.; Goodale, D.; Allan, A.L.; Rohani, S. On-Chip Preparation, of Amphiphilic Nanomicelles-in-Sodium Alginate Spheroids as a Novel Platform Against Triple-Negative Human Breast Cancer Cells: Fabrication, Study of Microfluidics Flow Hydrodynamics and Proof of Concept for Anticancer and Drug Delivery Applications. J. Pharm. Sci. 2019, 108, 3528-3539).

BG 5006 UI

Друго изследване съчетава естествени полимери с наноемулсии, за да формулира нанокомпозити като иновативна превръзка за рани. Разработени са алгинат-пектин in situ желиращи прахове като носители, натоварени с куркумин. Изследвано е влиянието на процеса на инкапсулиране на наноемулсиите в полимерни микрочастици по отношение на разпределението на размера на частиците, морфологията и стабилността след разпръсквателно сушене. Формираният in situ гел позволява продължителното освобождаване на куркумин в леглото на раната, достигайки 100% за 24 h (Amante С, Andretto V, Rosso A, Augusti G, Marzocco S, Lollo G, Del Gaudio P. Alginate-pectin microparticles loaded with nanoemulsions as nanocomposites for wound healing. Drug Deliv Transl Res. 2023 May; 13(5):1343-1357. doi: 10.1007/sl3346022-01257-9. Epub 2022 Dec 13. PMID: 36512287; PMCID: PMC10102150).

Биополимерни нано/микроструктури на базата на алгинат и пектин са предложени от MirandaLinares и сътр. за инкапсулиране в матрица от манитол на лимоново и розмариново масло, и на а-токоферол (Miranda-Linares, V., Quintanar-Guerrero, D., Del Real, L., A., Zambrano-Zaragoza, M.L., Spray-drying method for the encapsulation of a functionalized ingredient in alginate-pectin nano- and microparticles loaded with distinct natural actives: Stability and antioxidant effect, Food Hydrocolloids (2019), doi: https://doi.Org/10.1016/j.foodhyd.2019.105560).

Композитни скелети от алгинат с биоактивни стъклокерамични наночастици са успешно произведени посредством техника на лиофилизация за пародонтална регенерация. Композитът се характеризира с контролирана порьозност и способност за набъбване, ограничено разграждане и подобрена биоминерализация, идеално контролирана поради наличието на нанобиоактивни частици (Srinivasan S, Jayasree R, Chennazhi KP, Nair SV, Jayakumar R. Biocompatible alginate/nano bioactive glass ceramic composite scaffolds for periodontal tissue regeneration. Carbohydr Polym. 2012 Jan 4; 87(1): 274-283. doi: 10.1016/j.carbpol.2011.07.058. Epub 2011 Aug 3. PMID: 34662961).

Биокомпозитен превързочен материал, използващ интерполимерно комплексообразуване на фиброзен хитозан-алгинат, кондензиран с наночастици калциев фосфат (CaP-NPs) и цинков оксид (ZnONPs) е предложен за постигане на клетъчна пролиферация, антибактериална активност и подобряване на заздравяването на рани. Биокомпозитът е приготвен чрез метода на отливане след смесване на наночастиците с хитозан и натриев алгинат в присъствието на натриев триполифосфат като омрежващ агент (Rahman МА, Islam MS, Haque Р, Khan MN, Takaiuji M, Begum M et al. Calcium ion mediated rapid wound healing by nano-ZnO doped calcium phosphate-chitosan-alginate biocomposites. Materialia, Volume 13, September 2020, 100839).

Нова система от нанокомпозитни микросфери на базата на алгинат/хитозан е разработена за постигане на максимума ползи за здравето и минимизиране на окисляването на масла, богати на омега-З (ленено семе или рибено масло). Нанокомпозитните микросфери съдържат куркумин като естествен антиоксидант и са приготвени с помощта на тристепенна процедура (емулгиране масло във вода (o/w), желиране и микрокапсулиране) (Hamed SF, Hashim AF, Abdel Hamid HA, Abd-Elsalam KA, Golonka I, Musial W, ELSherbiny IM. Edible alginate/chitosan-based nanocomposite microspheres as delivery vehicles of omega-3 rich oils. Carbohydr Polym. 2020 Jul 1; 239:116201. doi: 10.1016/j.carbpol.2020.116201. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32414429).

Сходен е съставът и на предложената от Zhang и сътр. нова орална нано-в-микросистема за ефективно доставяне до дебелото черво на куркумин, в която наночастици на базата на комплекс хиалуронова киселина/зеин, натоварени с куркумин са инкорпорирани в микрочастици от алгинат/хитозан чрез електроспрей технология. Демонстриран е забавен профил на освобождаване на куркумин в симулирана стомашна течност и бързо освобождаване в симулирана стомашна течност. Освен това, нанокомпозитните микрочастици имат значително задържане в дебелото черво и капацитет за биоадхезия към тъканите на дебелото черво (Zhang C, Wang X, Xiao M, Ma J, Qu Y, Zou L, Zhang J. Nano-in-micro alginate/chitosan hydrogel via electrospray technology for orally curcumin delivery to effectively alleviate ulcerative colitis. Materials & Design Volume 221, September 2022, 110894).

Друга разработка представя получаването на полимерни композити на базата на алгинатни хидрогелове за медицинска употреба при лечение на рани. Композитите съдържат частици активен въглен, които се освобождават при контакт с биологични течности по контролиран начин във времето и които могат да бъдат импрегнирани с едно или повече антимикробни вещества и/или вещества, които подпомагат заздравяването на рани, докато алгинатният хидрогел ефективно абсорбира влагата (патент RS20150403 A1 от 30.12.2016 г.).

Известно е още решение от заявка за патент CN 114748414A, което касае композитна система от хидрогел от натриев алгинат, съвместно натоварена с химиотерапевтично лекарство и наночастици, както и метод за получаване и приложение на композитна система от хидрогел от натриев алгинат. Тази заявка за патент на практика представлява хидрогелна система, в която методът за получаване на наноразмерни структури представлява хидратиране на тънък филм, докато описаното текущо решение касае композит в сухо състояние под формата на микронизиран прах, отново с различен метод на получаване.

Известно е също така решение от заявка за патент CN 108186602A, в което обаче алгинатът не е основен структурообразуващ полимер, а е част от триблоков съполимер. Използваната техника за получаване на двуслойните микросфери също е различна, а именно микрофлуидна чип технология.

Изложената в раздел предшестващо състояние на техниката информация показва, че до настоящия момент не е разработена лекарстводоставяща система от типа нано-в-микроструктура на базата на полимерите поли-£-капролактон и алгинат, която да осигури контролирано освобождаване на лекарствени вещества с хидрофилни свойства.

Описание на полезния модел

Полезният модел се отнася до лекарстводоставяща система от нанокомпозитни микросфери, получени чрез двуемулсионна техника с изпаряване на разтворителя, последвана от разпръсквателно сушене и по-конкретно нанокомпозитни микросфери (наночастици от поли-ε-капролактон, натоварени с хидрофилни лекарствени вещества, включени в матрица от натриев алгинат).

Чрез двуемулсионна техника с изпаряване на разтворителя се получават лекарствонатоварени наноразмерни носители, които през обонятелната област на носната кухина могат да транспортират директно терапевтични агенти до мозъка. При назално приложение, поради малкия им размер наночастиците могат да бъдат инхалирани в белите дробове затова са инкорпорирани в композитна микроструктура, получена чрез разпръсквателно сушене. Разработената система се характеризира с висока 8 степен на адхезия към назалната мукоза и възможност за постигане на насочена доставка на включеното лекарство. Новосинтезираният комплекс запазва биологичната активност на активното вещество, осигурява таргетната му доставка в ЦНС и намалява периферните нежелани реакции.

Размерът на нанокомпозитните микрочастици и разпределението им по големина са определени чрез лазерна дифракция. Фотомикрографиите (фигура 1) показват, че получените частици са със сферична форма и гладка повърхност, без гънки и вдлъбнатини. Получени са високи добиви от около 86,93 %.

Посредством гореописания метод се получават алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-ε-капролактон, които могат да бъдат натоварени с хидрофилно лекарствено вещество.

Пояснение на приложената фигура

На фигура 1 е представена SEM микрография на нанокомпозитни микросфери (3500х).

Примери за изпълнение на полезния модел Състав 1. Алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-£-капролактон

Алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-ε-капролактон, са получени на два етапа.

На първия етап са получени наночастици от поли-ε-капролактон чрез двуемулсионна техника, съгласно гореописания метод, като за целта са използвани 0,25 % 5 mL разтвор на поли-ε-капролактон с молекулна маса 14 kDa, 1 % сорбитан триолеат (Span 85), 1 % 100 mL полисорбат 20.

На втория етап са получени алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-εкапролактон чрез разпръсквателно сушене, като 200 mg от получените наночастици от поли-ε-капролактон са диспергирани в 1 % 100 mL разтвор на натриев алгинат.

Съставът на получените микросфери е: матрица от натриев алгинат - 83,36 % и поли-ε-капролактон - 16,63 %.

Състав 2. Алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-£-капролактон с включено в тях хидрофилно лекарствено вещество

За получаване на наночастиците от поли-ε-капролактон, натоварени с хидрофилно лекарствено вещество, са използвани: 0,25 % 5 mL разтвор на поли-ε-капролактон с молекулна маса 14 kDa, 1 % 1 mL разтвор на хидрофилно лекарствено вещество, 1 % сорбитан триолеат (Span 85), 1 % 100 mL полисорбат 20.

За получаване на алгинатни микросфери около 2,0 g наночастици от поли-ε-капролактон, които съдържат 200 mg хидрофилно лекарствено вещество, са диспергирани в 1 % 100 mL разтвор на натриев алгинат.

Съставът на микросферите е: матрица от натриев алгинат - 31 %, поли-ε-капролактон - 62,79 % и хидрофилно лекарствено вещество - 6,21 %.

Посредством предложения метод се получават алгинатни микросфери, съдържащи наночастици от поли-ε-капролактон, които могат да бъдат натоварени с хидрофилно лекарствено вещество като хидрофилното лекарствено вещество може да бъде например деферипрон.

За получаване на наночастиците от поли-ε-капролактон, натоварени с деферипрон, са използвани: 0,25 % 5 mL разтвор на поли-ε-капролактон с молекулна маса 14 kDa, 1 % 1 mL разтвор на деферипрон, 1 % сорбитан триолеат (Span 85), 1 % 100 mL полисорбат 20.

За получаване на алгинатни микросфери около 2,0 g наночастици от поли-ε-капролактон, които съдържат 200 mg деферипрон, са диспергирани в 1 % 100 mL разтвор на натриев алгинат.

Съставът на микросферите е: матрица от натриев алгинат - 31 %, поли-ε-капролактон - 62,79 % и деферипрон - 6,21 %.

Claims (2)

1. Нанокомпозитни микросфери като система за доставка на хидрофилни лекарствени вещества, характеризираща се с това, че включва наночастици от поли-ε-капролактон (PCL), разпределени в матрица от натриев алгинат, като количеството на поли-ε-капролактон (PCL) е 16,63 тегл. %, а на натриев алгинат е 83,36 тегл. %.

2. Нанокомпозитни микросфери като система за доставка на хидрофилни лекарствени вещества, характеризираща се с това, че включва наночастици от поли-ε-капролактон (PCL), съдържащи хидрофилно лекарствено вещество - деферипрон, разпределени в матрица от натриев алгинат, като количеството на поли-ε-капролактон е 62,79 тегл. %, на натриев алгинат е 31 тегл. %, а на хидрофилно лекарствено вещество - деферипрон е 6,21 тегл. %.