BG51046A3

BG51046A3 - Метод за получаване на пиридо(1,2-а)пиразинови производни

Info

Publication number: BG51046A3
Application number: BG090949A
Authority: BG
Inventors: Kishor Desai; Gene Bright
Original assignee: Pfizer Inc., a corporation organized аnd existing under the laws of the State of Delaware
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1993-01-15
Also published as: FI95381C; IE62670B1; NO912863L; WO1990008144A1; KR910009289B1; SK279339B6; PL163836B1; JPH0643427B2; YU47554B; AP9000158A0; YU11190A; NZ232168A; BA98302A; IS1667B; OA10041A; PT92919B; ZA90430B; ES2053094T3; CA2008108A1; IS3529A7

Abstract

Методът намира приложение в медицината за получаване на антидепресанти и анксиолитични вещества, които са с по-малко странични ефекти при клинично приложение. По метода се получават нови производни с формула в която х е n или сн и y е пиразол, триазол, тетразол или цикличен имидорадикал. 1 претенция

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на пиридо-[1,2-а]пиразинови производни, които намират приложение в медицината като антидепресанти и анксиолитични вещества.

Известно е, че мъчителното безпокойство и депресията са често срещащи се страдания, които оказват неблагоприятно въздействие върху значителна част от човечеството. Симптомите на мъчително безпокойство често могат да бъдат премахнати чрез даване на определени химически вещества, които тук се наричат анкеиолитици. В съвременната медицинска практика един от най-често прилаганите класове анксиолитици са бензодиазепините, например диазепам. Но тези медикаменти притежават някои неблагоприятни свойства и по-специално нежелателен седативен ефект. Сравнително неотдавна бяха открити като анксиолитични вещества редица 1-/2-пиримидинил/-4-/4-/циклични-имидо/бутил/пиперидинови производни, при които по принцип отсъства седативен ефект. Между тях са бузипирона, при който цикличната имидогрупа е 4,4-тетраметилен-пиперидин-2,б-дион-1-ил, описан в /1/; гепирона, при който цикличната имидогрупа е 4,4-диметилпиперидин-2,6-дион-1-ил, описан в /2/; ипсапирона, в който групата е 1,1-диоксобензо [6]изотиазол-3/2Н/-он-2-ил, описан в /3/. Днес е доказано, че такива вещества като бузипирон и гепирон притежават антидепресивно действие. В /4/ са описани също някои 2-пиримидинилпиперазинови производни, които притежават едновременно (комбинирано) анксиолитично и антидепресивно действие.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови пиридо [1,2а]пиризинови производни, които да проявяват минимална стимулация ин виво на допаминенергетичните системи, което се отразява в намаление на страничните ефекти при клиничното приложение на тези съединения.

Задачата се решава чрез метод за получаване на пиридо [1,2-а]пиразинови производни с обща формула

в която X означава N или СН, Υ означава остатъците

в който Ζ означава остатъците ,ОС £

5СН₂, ОСН₂, -У^СНг/п или У^СНг/п, заместен във въглеводородния остатък е 1 до 2 метилови групи, където η е 1 или 2и Υ означава остатъците СН₂, ΝΗ или 1ЧСНз, който се състои в това, че рацемично или оптически активно съединение с формула

в която X е N или СН, Υ⁴ е -ОН, К5О₂Оили -ΝΗ₂ и Е е Сцзалкил, фенил или толил се подлага на взаимодействие със съединение, съдържащо заместителя Υ, като:

а/ когато Υ е НО-, съединението с формула VII взаимодейства със съединение ΥΗ, където Υ има посочените значения, в присъствие на свързващ реагент, който е приблизително 1:1 молна смес на диетилов азодикарбоксилат и трифенилфосфин;

б/ когато Υ е К5О₂О-, съединението с формула VII взаимодейства с анион с формула

Υ', образуван при действието на база върху съединение с формула ΥΗ;

в/ когато Υ е Η₂Ν- и Υ е имид, съединението с формула VII взаимодейства с анхидрид с формула

в която Ζ има посочените значения. Поради лесното получаване и високата биологична активност предпочитаните съединения с обща формула I са тези, в които Υ означава остатъка

мо до тези с НС1, ΗΝΟ3, Η₂5θ4, Н3РО4, рСН₃СбН₄8ОзН или НООССН₂СН₂СООН.

Изобретението обхваща също фармацевтични смеси, съдържащи определено количество от анксиолитик или антидепресант от съединението с формула I като основна активна съставка на фармакологично приемлив носител; и метод за лечение на свръхмъчителното безпокойство или депресия при човека, който обхваща даването на болния на анксиолитично ефективно или антидепресантно количество от съединението с формула I.

Настоящото изобретение обхваща междинни съединения, които са рацемични съеди-

В рамките на подгрупата, независимо от значението на X, най-предпочитаното значение на Ζ е СН₂СН₂. Предпочитаното значение на X е Ν. Оптически активните съединения, които имат абсолютна стереохимия, с обща формула I са предпочитани, поради тяхното максимално анксиолитично действие. Най-предпочитаното съединение е 78, 9аЗ-2-/2-пиримидинил/-7-/сукцинимидометил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Нпиридо [1,2-а]пиразин, т.е. оптически активното съединение с формула I, в която X е Ν, Υ е остатъка в която, като първи вариант: А е водород; В е /Сц-Сз/алкоксикарбонил; и X¹ е С = 0;

във втория вариант; А е водород или

X е N или СН; X¹ е СН₂; и В е НОСН₂; и в трети вариант А е

в който ζ е У^СНг/п, Υ¹ е СН₂ и η е 1. Прилаганата тук номенклатура е тази на

Международния съюз по чиста и приложна химия /ШРАС/, Номенклатура за органична химия, 1979, Пергамон прес, Ню Йорк. Алтернативни наименования за ядрото на настоящите бис-аза-бициклични съединения са перхидро1Н-пиридо [1,2-а] пиразин, 2,4а-диазеперхидронафталин, и 1,4-диазабицикло [5.5.0]декан.

Фармацевтично приемливите кисели адитивни соли обхващат, но не се ограничават саX¹ е СН2; В е У²СН2; Υ² е НО-, КЗО₂О, Η₂Ν-, Ν₃или

и К е /С1-С3/ алкилов, фенилов или толилов радикал; и оптически активните съединения с формула

, К1СОО-, или Η₂Ν-,

К е /(Щ-Сз/алкилов, фенилов или толилов радикал; и

Κΐ е /С1-Сз/алкил; или оптически активз на кисела сол вместо това, когато Υ е Η₂Ν. Предпочитаната сол е тази с /-/-бадемова киселина.

Съединенията с формула I лесно се приготвят по редица начини. Един общ метод, който е предпочитания при всички рацемични и оптически активни съединения, когато Υ е различно от имидогрупа, е да се субституира сулфонатно-естерната група на рацемично или оптически активно съединение по формулата

е анион Υ’, в която Κ, X и Υ са определени по-горе, и Υ представя аниона на една сол ΜΥ, където М е най-простият алкален метал, като натрий. Когато необходимата сол не се намира в търговската мрежа, както е в повечето случаи, целесъобразно е да се получи необходимата сол ин ситу под формата на натриева сол, напр. необратимо, като се действа с натриев хидрид на съединението от формулата ΥН; или обратимо, като се въздейства с основа като №₂СОз, която не е нуклеофилна. Методът протича в инертен разтворител, за предпочитане апротонен и непременно по-малко киселинен от съединението Υ-Н. За настоящия случай конкретно най-полезни разтворители са ацетонитрил и диметилформамид. Обикновено температурата не е критична в този процес, но за да се получи пълна конверсия в рамките на достатъчно кратък период от време, за предпочитане са повишени температури, напр. 90-120°С. За да се форсира тази субституираща реакция от втори ред, за да се постигне завършването й в рамките на достатъчен период от време, обикновено в този процес се прилага моларен излишък при единия от реагентите, обикновено солта, която се намира по-лесно - ΜΥ. Метилът е предпочитаната стойност за К в този процес за по-лесно получаване на мезилатния естер и за лесното субституиране на мезилатния анион. Продуктът се изолира посредством обикновените методи на концентрация, изпаряване, извличане, хроматография и кристализация. Ако е необходимо директно се образува кисела адитивна сол чрез прибавяне на съответната киселина в съответно количество, напр., прибавяне на един мол еквивалент НС1, ако е необходимо да се получи монохидрохлоридна сол.

Под реактивно-инертен разтворител се разбира разтворител, който не реагира с реагенти, междинни съединения, нито дава продукти, които влияят неблагоприятно върху желания продукт.

Друг вариант на метода за получаването на съединения с формула I е да взаимодейства пряко алкохол от формулата

с хетероцикъл или имид от формулата ΥΗ, където X и Υ са определени по-горе. Предпочитаното изходно вещество е приблизително моларна смес на диетил азодикарбоксилат и трифенилфосфин в съотношение 1:1. Обикновено около 2 до 2.1 моларни еквиваленти на тези реагенти се използват при взаимодействието на еквимоларни количества ΥΗ и алкохол /V/. Предпочитаните разтворители са относително полярни етери като тетрахидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиетан, като първият е особено подходящ. Температурата не е критична, макар че се предпочитат малко по-високи температури (напр. температурата на кипене на тетрахидрофурана), за да се получи завършена реакция за достатъчен период от време.

Съединенията във формула I, в която Υ е имидогрупа, също се получават от съответния амин във формулата

чрез действието на един анхидрид от формулата

в която X и Ζ са вече дефинирани. Това е предпочитаният метод за получаване на оптически активни съединения по формула I, когато Υ е имидогрупа (с изключение на тези съединения, в които групата Ζ съдържа ΝΗ група, където анхидридът притежава възможността да полимеризира). Съгласно този вариант на метода, аминът /VI/ и анхидридът /VII/, обикновено в моларни еквиваленти, се загряват до около 100-160°С в инертен разтворител. В този случай особено подходящи за разтворител са смеси от ксилоли, които кипят в интервала 138 и 142°С. След това реакцията се извършва по обикновения начин при температурата на кипене на сместа от ксилоли.

Необходимите рацемични или оптически активни изходни материали по горните формули IV, V и VI се получават по синтетични пътища, обобщени в технологична схема 1. Докато цялостната схема и различните междинни вещества са нови, то отделните химически етапи обикновено са аналогични на известни химически превръщания. Принципно подходящите условия са посочени по-горе. Особено подходящите условия са описани в примерите. Анксиолитичното действие на съединенията с формула I се демонстрира и измерва, като се използва вариант на антиконфликтната проба на Фогел. Вж. Фогел и др. [5], Психофармакология, 21, 1 /1971/. При този тест една група плъхове се лишават от вода в продължение на 48 часа и след това им се дава възможност да пият вода от наелектризиран източник. Измерва се броят на отливанията на плъховете /съответно на получените електрически удари/ в продължение на 10 мин, като това са плъхове, които са били третирани е изпитваното съединение (третирани плъхове). Този брой се сравнява с броя, получен за контролните плъхове, т.е. плъхове, които не са получавали от изпитваното съединение. Увеличението на броя на отливанията на третираните плъхове в сравнение е този на контролните плъхове е показателно за анксиолитичното действие на изследваното съединение.

Антидепресивното действие на съединенията с формула I се определя от изследването на тяхната способност да намаляват предизвиканата от клонидин хиполокомоторна активност на плъховете. В този тест на групи плъхове са дадени през устата дози пълнител и дози от изпитваното съединение веднъж дневно в продължение на 4 дни. 24 ч след последното даване половината от контролните, третирани с пълнител плъхове и всичките останали плъхове получават клонидин (0,1 мг/кг) при нормални условия във втори пълнител. Останалите контролни плъхове получават само пълнител при нормални условия. След това хоризонталната локомоторна активност се измерва в продължение на 6 ч. Клонидинът значително намалява изследователската локомоторна активност (пресечки). Ефектът е значително занижен при плъхове, които също получават от настоящите изпитвани съединения. Няколко проучвания показват, че клинично ефективните антидепресантни третирания отслабват поведенческите реакции, предизвикани от а- адренергичния агонист клонидин. За справки вж. Коен и др. [6 и 7].

За постигане на намаляването на симптомите на мъчителното безпокойство и/или депресия у човека се дава съединение с формула I или фармацевтично приемлива сол от него в антианксиотично или антидепресантно количество около 2-200 мг/ден в една или няколко дневни дози. В отделни случаи по решение на лекуващия лекар се предписват дози извън тези граници. Обикновено се предпочита взимането на дозите през устата, но в специални случаи се предпочита парентералното внасяне (мускулно, венозно, подкожно), например, когато оралното внасяне е възпрепятствано от някакво заболяване или от невъзможността на пациента да гълта.

Технологична схема 1

(-)

Съединенията съгласно изобретението обикновено се въвеждат под формата на фармацевтични смеси, в които влиза поне едно от съединенията с формула I или сол от него, заедно с фармацевтично приемлив пълнител или разредител. Такива смеси обикновено се съставят по конвенционален начин, като се използват твърд или течен пълнител или разредител, които са подходящи за начина на желаното внасяне: за орално взимане под формата на таблети, твърди или меки желатинови капсули, суспензии, гранули, прахове и др., а за парентерално внасяне под формата на инжекционни разтвори или суспензии и др.

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не го ограничават.

Пример 1. Цис-2-/2-пиримидинил/-7/сукцинимидометил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-окта-хидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин

Метод А. В изсушена на пламък колба, снабдена с магнитно разбъркване и вход за азот, е зареден сукцинамид (0,95 г; 9,6 ммол) в сух диметилформамид (25 мл). Наведнъж се добавя цяло количество натриев хлорид (0,49 г, 60% дисперсия на минерално масло-нефтена дисперсия; 12,2 ммол) и получената смес се разбърква и нагрява при 70°С в продължение на 1 час. Прибавя се цис-7-/Метансулфонилоксиметил/-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин (1,56 г; 4,: ммол) и разбърканата смес се загрява при 110°С в продължение на 18 часа. След концентриране във вакуум се получава твърдо вещество, което се разтваря в 25 мл СН₂С1₂. Прибавя се равно количество вода и рН на добре разбърканата смес се привежда до 2,0 (6Ν НС1). Отделената органична фаза се екстрахира втори път с равен обем вода при рН 2,0. Накрая органическата фаза е екстрахирана с равен обем вода при рН 10,0 (наситен Иа₂СО₃). Основната водна фаза е сепарирана и е екстрахиран 2 х 150 мл СН₂С1₂. Последните органични слоеве са комбинирани, третирани с активен въглен, изсушени (№₂5О4) и концентрирани във вакуум, за да се получи безцветна аморфна пяна, която е кристализирана от 35 мл изопропанол, за да се получи 1,14 г (72%) от заглавното съединение във вид на безцветни кристали, точка на топене 183-184°С. ТЬС КГ0.43 (9:1 СН₂С1₂:СН₃ОН). НКМ5 329.1906 калкд. 329.1854.

13Ο-ΝΜΚ/250ΜΗζ, СОС1₃/ Δ 177,4,

161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5,

40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4

Модел Б. Към магнитно разбъркан разтвор на трифенилфосфин (262 мг, 1,0 ммол) и диетилазодикарбоксилат (0,174 мл, 192 мг, 1,05 ммол) в 8 мл сух тетрахидрофуран се добавя на капки, състоящ се от сукцинимид (99 мг, 1,0 ммол) и цис-7-/хидроксиметил/-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо-[1,2а]пиразин (248 мг, 1,0 ммол) в 20 мл сух тетрахидрофуран в продължение на 1 час. Реакцията се оросява в продължение на 18 часа и след това се концентрира във вакуум до масло. Маслото се разтваря в смес от метиленхлорид/вода (35 мл от всяка съставка). рН на добре разбърканата смес след това се довежда до 2 с 6ΝΗΟ1, след което фазите са сепарирани. Органичната фаза се смесва с 10 мл вода и по същия начин рН на сместа се привежда към 2. Двата киселинни водни извлека се смесват и се разбъркват с равен обем метиленхлорид, докато рН се промени на 10 с наситена №₂СО₃. Фазите се разделят и водната фаза се извлича два пъти с пресни 50 мл-ови порции метиленхлорид. Трите органични извлека се смесват, третират се с активен въглен, изсушават се /№₂8О4/ и се дестилират до масло, което е кристализирано от изопропанол, за да даде 31 мг (9,5%) от настоящия заглавен продукт, идентичен с този от Метод А.

Метод В. Разтвор на цис-7-/аминометил/2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро1Н-пиридо-[1,2-а]пиразин (149 мг, 0,6 ммол), сукцинов анхидрид (60 мг, 0,6 ммол) в ксилоли (9 мл, постоянна температурна амплитуда на кипене 138-142°С) е кондензиран (нагряван с обратен хладилник - б.пр.) в продължение на 18

ч. Реакционната смес се концентрира във вакуум до масло, което се разтваря в метиленов хлорид (30 мл). Прибавя се равен обем вода и при добро разбъркване сместа се подкиселява до рН 2,0/6ΝΗΟ1/. Двете фази се разделят и органичната фаза се екстрахира с прясна порция вода при рН 2. Комбинираните киселинни извлеци се разбъркват с метиленхлорид /40мл/ и се алкализират до рН до 10,0 (наситена Ма₂СО₃). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира два пъти с пресни 40 мл-ови порции метилен хлорид. Основните органични извлеци се комбинират, третират се с активен въглен, изсушават се над №₂5О4 и се концентрират във вакуум до твърдо вещество, което е кристализирало от 7 мл изопропанол, за да даде 164 мг (83%) от заглавното съединение като безцветни кристали, идентични с продуктите по вариант а и б на метода.

Пример 2. Цис-7-/субституиран метил/2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро1Н-пиридо [1,2-а]пиразини.

Следните допълнителни заглавни съединения са получени съгласно метод А от предишния пример, като е заместен съответният имид или хетероцикъл вместо сукцинимид. Показани са заместителят, полученото от него и неговите свойства. Всичките 13ονμκ показват стойности при 300 ΜΗζ в СОС1з, освен ако не е специфицирано нещо друго. Ако е специфицирано, то ТЬС елуиращият агент е 9:1 СН₂С1₂:СНзОН върху 0,25 мм силикагел 60Р₂54 плочи.

3,3,4-Триметилсукцинамидо. (9,7%); кристализиран от етилов ацетат:хексан; ТЬС АГ 0,58; НКМЗ 371,2274, изчислено 371,2321.

13_С-№ЛН 183.2, 179.4, 161.3, 157.6, 109.5,

60.9, 57.9, 54.7, 48.8, 45.8, 43.5, 43.0, 40.2, 32.3,

32.1, 24.7, 24.3, 21.2, 10.2

Тиазолидин-2,4-дион-3-ил (19.5%); аморфен; НКМЗ 347.1478 изчислено 347.1426.

Вс-ΝΜΚ 171.9, 171.6, 161.3, 157.6, 109.6,

60.9, 57.8, 54.7, 48.9, 43.9, 43.6, 33.7, 32.2, 24.9, 24.5

Мезо-3,4-Диметилсукциимидо (50%); кристализиран от СН₂С1₂: изопропанол; точка на топене 141-142°С; ТЬСКГ 0,56.

13ονμκ/250 ΜΗζ/ 179.7,161,5, 157.7,

109.5, 61.1, 58.0, 54.8, 49.0, 43.7, 43.0, 40.6, 32.3, 25.0, 24.5, 15.2

З-Метилсукцинимидо (46.5%); кристализиран от СН₂С1₂: изопропанол; точка на топене 168-172°С; ТЬС КГ 0.51; НКМЗ 344.2011, изчислено 344.2086.

13с-ММк/250 ΜΗζ/ 180.1, 176.7, 161.5,

157.1, 109.6, 61.1, 58.1, 54.8,49.0, 43.7, 40.7, 36.5, 34.6, 32.3, 25.0, 24.5, 17.0

3-Метилимидазолидин-2,5-дион-1-ил (28.9%); кристализиран от етер; точка на кипене 106-108°С; ТЬС КГ 0.42; НКМЗ 344.1698, изчислено 344.1960.

13ε-ΝΜΚ 170.0, 161,3, 157.7, 157.1, 109.5, 61.0, 57.9, 54.8, 51.6, 48.9, 43.6, 40.9, 32.5, 29.6,

24.8, 24.4,

З-Азабицикло [3.2.1 ]октан-2,4-дион-3-ил (21%); ТЬС КГ 0.44; НК МЗ 369.2205, изчислено 369.2167.

13с-ммк 176.7, 161.2, 157.6, 109.4, 60.9,

58.3, 54.7, 48.8, 44.8, 44.7, 43.5, 40.5, 32.5, 32.4, 27.1/2/, 24.8, 24.7

Пиперидин-2,б-дион-1-ил (10%); кристализиран от СН₂С1₂: хексан; точка на топене 146148°С; ТЬС КГ 0.37; НКМЗ 343.2011, изчислено 343.2011.

13<;-ΝΜΚ 172.7, 161.4, 157.7, 109.5, 61.1,

58.5, 54.8, 48.9, 43.6, 4 = .4, 33.0, 32.7, 25.0, 24.8,

17.2

4.4- Диметилпиперидин-2,6-дион-1-ил (14.5%); кристализиран от етилов ацетат; точка на кипене 212-213°С; ТЬС КГ 0.51; НКМЗ 371.2276, изчислено 371.2322.

13_С-ммк 172.2, 161.4, 157.7, 109.5, 61.1,

58.6, 54.9, 48.9, 46.5, 43.6, 41.5, 32.9, 29.0, 27.7,

25.1, 24.8

8- Аза-спиро [4.5]декан-7,9-дион-8-ил (31.9%); кристализиран от изопропанол; точка на топене 172-173°С; ТЬС КГ 0.49; НКМЗ 397.2450, изчислено 397.2480.

13с-ММК/250 ΜΗζ/ 172.4, 161.4, 157.7,

109.5, 61.1, 58.5, 54.9, 48.9, 45.0, 43.5, 41.5, 39.4,

37.6, 32.9, 25.0, 24.7, 24.2.

5.5- Диметилоксазолидин-2,4-дион-3-ил (20.8%); кристализиран от етилов ацетат: хексан; точка на топене 162-163°С; ТЬС КГ 0.65; НКМЗ 359.1936, изчислено 359.1957.

13С-ММК 176.1, 161.2, 157.5, 154.6, 109.5,

83.2, 60.8, 57.5, 54.6, 48.8, 43.5, 41.5, 32.0, 24.6,

24.3, 23.5, 23.4

Имидазолидин-2,5-дион-1-ил (33.6%); кристализиран от СН₂С1₂: етер; точка на топене 191-192°С; ТЬС КГ 0.30.; НКМЗ 330.1804, изчислено 330.1804.

Вс-νμκ 171.8, 161.3, 159.1, 157.6, 109.6, 61.0, 57.7, 54,7, 48.9, 46.4, 43.5, 40.4, 32.4, 24.7,

24.4

3,3-Диметилсукцинимидо (55.6); кристализиран от СН₂С1₂: изопропилов етер; точката на топене 145-147°С; ТЬС КГ 0.53; НКМЗ 357.2126, Калкулирано 357.2164.

13_С-ММК 183.4, 175.9, 161.3, 157.6, 109.5, 61.0, 57.0, 54,7,48.8,43.5/2/, 40.4, 39.8, 32.2, 25.6,

24.8, 24.4,

Пиразоло (23.8%); кристализиран от етер; точка на топене 86-88°С; ТЬС КГ 0,46; НКМЗ 298.1895, калкулирано 298.1906.

13ϋ-ΝΜΚ 161.3, 157.8, 139.4, 129.8, 109.7,

104.8, 61.0, 56.6, 54.7, 53.0, 49.0, 43.6, 34.6, 25.6, 25.0, 24.7

1,2,4-Триазол-1-ил (62.3%); кристализиран от етилов ацетат:хексан; точка на топене

150-152°С; ТЬС КГ 0.37; НКМ5 299.1853, изчислено 299.1858.

13Ο-ΝΜΚ. 161.3, 157.6, 152.0, 145.7, 109.8,

60.9, 56.2, 54.6, 50.4, 48.9, 43.6, 33.9, 24.9, 24.6

4.4- Диметилимидазолидин-2,5-дион-1-ил (25%); кристализиран от СНгСЦ: етер, точка на топене 189-190°С; ТЬС КГ 0.35; НКМ8 358.2074, изчислено 358.2000.

13с-ХМК 177.8, 161.2, 157.6, 156.9, 109.5,

60.9, 58.4, 57.6, 54.6, 48.8, 43.5, 40.0, 32.3, 25.0,

24.6, 24.3

Тетразол-2-ил (30.5%); аморфен; ТЬС КГ 0.64; НКМЗ 300.1792, изчислено 300.1809.

13с-ммк 161.2, 157.5, 152.8, 109.6, 60.8,

56.6, 54.5, 54.1, 48.8, 43.5, 34.3, 24.9, 24.4

4.5- Дихидро-1 Н, ЗН-пиримидин-2,6дион-1-ил (46%); кристализиран от изопропанол:итир, точка на топене 190-192°С; ТЬС КГ 0.36; НКМЗ 344.1919, изчислено 344.1960.

13Ο-ΝΜΚ 169.8, 161.4, 157.7, 165.5, 109.5,

61.1, 58.4, 54.9, 48.9, 43.6, 42.0, 35.3, 33.0, 31.8,

25.4, 24.8

5-Метил-4,5-дихидро-1 Н, ЗН-пиримидин2.6- дион-1-ил (23%); кристализиран от етанол; точка на топене 201-202°С; ТЬС КГ 0.35; НКМЗ 358.2118, изчислено 358.2117.

13с-ММЕ 172.9, 161.4, 157.7, 155.4, 109.5,

61.1, 58.4, 54.9, 48.9, 43.6, 42.4, 42.3, 42.1, 35.8,

33.2, 33.0, 24.9, 13.4 (извънредни върхове поради диастереоизомери)

4-Метил-4,5-дихидро-1 Н, ЗН-пиримидин2.6- дион-1-ил (55%);кристализиран от СНгСЦ: итир; точка на топене 202-208°С; ТЬС КГ 0.38; НКМЗ 358.2128, изчислено 358.2117.

13ονμκ 169.6, 161.4. 157.7, 155.2, 109.5,

61.1, 58.4, 54.9, 48.9, 43.5, 42.4, 42.0, 39.3, 33.2,

32.9, 24.9, 24.8, 20.8 (извънредни върхове поради диастереоизомери)

Пример 3. цис-7-/Субституиран метил/2-/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразини

Чрез субституиране на аналоговия 2-/2пиридил/мезилатов естер вместо 2-/2-пиримидинил/медилатовия естер са получени следните допълнителни заглавни съединения (специфицирани както в предишния пример/ по метод А от пример 1.

3-Метилимидазолидин-2,5-дион-1ил (8.9%); кристализиран от СНгСЦ: изопропилов етер; точка на топене 142-143°С; ТЬС КГ 0,43; НКМЗ 343.1978, изчислено 343.2018.

13с-ММК 170.0, 159.2, 157.0, 147.8, 137.3,

112.8, 106.8, 60.7, 57.7, 54.6, 51.5, 50.5, 45.0, 40.7,

32.5, 29.5, 24.7, 24.5

4.4- Диметилпиперидин-2,6-дион-1-ил (31.7%); кристализиран от етер; 134-135°С; НКМЗ 370.2321, изчислено 370.2368

13с-ММК 172.2, 159.3, 147.9, 137.4, 112.9,

116.9, 60.9, 58.5, 54.8, 50.6, 46.5, 45.0, 41.5, 32.9,

29.1, 27.7, 25.1, 24.9

Сукцинимидо (36.3%); кристализиран от СНгСЦ: етер; точка на топене 164-165°С; ТЬС КГ 0.41; НКМЗ 328.1880, изчислено 328/1899.

13с-ммк 177.4, 159.2, 147.8, 137.3, 112.9,

106.8, 60.7, 57.9, 54.6, 50.5, 45.0, 40.6, 32.1, 28.1,

24.8, 24.5

8-Азоспирол [4.5]декан-7,9-дион-8-ил (25.3%); ТЬС КГ 0.42 (етилов ацетат); НКМЗ 396.2562, изчислено 396.2525.

13с-ММК 172.4, 159.3, 147.9, 137.3, 112.9,

106.9, 60.9, 58.5, 54.8, 50.6, 45.0/2/, 41.5, 39.3,

37.6, 32.9, 25.0, 24.9, 24.2

5,5 Диметилоксазолидин-2,4-дион-3-3-ил (27.3); кристализиран от СНгСЦ: етер; точка на топене 171-173°С; НКМЗ 358.2040, изчислено 358.2005; ТЬС КГ 0.56.

13с-ММК 176.3, 159.2, 154.2, 154.8, 147.9,

137.4, 113.0, 106.9, 83.4, 60.7, 57.5, 54.6, 50.6,

45.1, 41.6, 32.1, 24.7, 24.5, 23.6/2/

4-Метилсукцинимидо (28%); кристализиран от изопропилов алкохол; точка на кипене 145-150°С; ТЬС КГ 0.47; НКМ8 342.2036, изчислено 342.2056.

13с-КМК 180.8, 176.6, 159.3, 147.9, 137.4, 113.0, 106.9, 60.9, 58.0, 54.7, 50.7, 45.1,40.6, 36.4,

34.6, 32.3, 24.6, 16.9

Тетразоло (36%); аморфен; ТЬС КГ 0.48 (етилов ацетат); НКМ5 299.1778, изчислено 299.1859.

13с-ММК 159.1, 152.7, 147.8, 137.3, 113.0,

106.9, 60.6, 56.6, 54.4, 54.1, 50.5, 45.1, 34.3, 24.9,

24.5

4.4- Диметилсукцинимидо (40%); кристализиран от етилов ацетат: хексан; ТЬС КГ 0,45 (етилов ацетат);

НКМЗ 356.2230, изчислено 356.2218

13с-ммн 183.5, 176.0, 159.3, 147.9, 137.4, 113.0,106.9, 60.9, 57.9, 54.7, 50.6, 45.1, 43.1, 43.6,

40.6, 39.9, 32.3, 25.6/2/, 24.8, 24.6

4,4.Диметилимидазолидин-2,5-дион-1-ил (37%); кристализиран от СНгСЬ; изопропилов етер; точка на топене 170-171°С; ТЬС КГ 0.28 (етилов ацетат); НКМ8 357.2203, изчислено 357.2166.

Вс-ΝΜΚ. 177.8, 159.3, 157.0, 147.9, 137.5, 113.0, 107.0, 60.9, 58.6, 57.7, 54.7, 50.7, 45.1, 40.3,

32.5, 25.1/2/, 24.7, 24.6.

Имидазолидин-2,5-дион-1-ил (45%); ТЬС КГ 0,22; НКМ5 329.1903, изчислено 329.1854.

Вс-ΝΜΚ 171.9, 159.3, 159.1, 147.8, 137.5,

113.1.107.1, 60.8, 57.7, 54.6, 50.7, 46.5, 45.1, 40.5,

32.4, 24.7, 24.6

1,2,4-Тризол-1-ил (18.7%); кристализиран от изопропилов етер: хексан; точка на топене 109-110°С; НКМ8 298.1943, изчислено 298.1906; ТЬС КГ 0.37.

Вс-ΝΜΚ /250 ΜΗζ/ 159.2, 152.1, 147.9,

143.6.137.4.113.2, 107, 60.8, 56.2, 54.6, 50.5,45.2,

33.9, 25.0, 24.7

Пиперидине-2,6-дион-1-ил (22.8%); кристализиран от СН₂С1₂: изопропилов етер; точка на топене 114-115°С; ТЬС КГ 0.44; НКМ5 342.2043, изчислено 342.2055.

13с-кмк /250 ΜΗζ/ 172.8, 159.3, 147.9,

137.4, 112.9, 106.9, 60.9, 58.4, 54.8, 50.6, 45.0,

41.5, 33.0, 32.8, 25.0/2/, 17.2

4- Метил-4,5-дихидро-1 Н, ЗН-пиримидин2.6- дион-1-ил (47%); кристализиран от изопропанол; точка на топене 184-186°С; ТЬС КГ 0.35; НКМ5 357.2155, изчислено 357.2164.

13_С-ММК 169.6, 159.3, 155.0, 147.9, 137.4,

112.9.106.9, 60.9, 58.3, 54.8, 50.6, 45.0,42.2, 42.1,

39.4, 33.2, 32.9, 24.9, 20.8 (извънредни върхове поради диастереоизомери).

5- Метил-4,5-дихидро-1Н, ЗН-пиримидин2.6- дионе-1-ил (40%); кристализиран от изопропанол; точка на топене 182-183°С; ТЬС КГ 0.34; НКМЗ 357.21471, изчислено 357.2165.

Вс-ΝΜΚ 172.9, 159.4, 155.5, 147.9, 137.4, 113.0, 107.0, 60.9, 58.4, 54.8, 50.6, 45.1, 42.4, 42.3, 42.0, 35.7, 33.3, 33.0, 25.0, 13.4

Дихидро-1 Н, ЗН-пиримидин-2,6-дионе-1ил (67%); кристализиран от изопропанол; точка на топене 190-191°С; ТЬС КГ 0.28, НКМ5 343.1975, изчислено 343.2011.

13_С-ММК 169.8, 159.4, 147.9, 137.4, 113.0, 107.0, 60.9, 58.3, 54.8, 50.6, 45.1, 42.0, 35.3, 33.0,

31.8, 25.0, 24.9.

Тиазолидин-2,4-дион-3-ил (63%); кристализиран от изопропанол; точка на топене 159160°С; ТЬС КГ 0.47 (19:1 етилов ацетат:СНзОН);НКМ5 346.1528, изчислено 346.1463.

13_С-ММК 171.9, 171.7, 159.3, 148.0, 137.5,

113.1, 107.0, 60.8, 57.8, 54.6, 50.6, 45.1,44.0, 33.7,

32.2, 24.9, 24.6.

Пример 4. Цис-7-/сукцинимидометил/-2/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин

По метода Б от пример 1, цис-/хидрокскметил/-2-/2-пиридил/-2, 3,4,6,7,8,9,9а- октахидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразин/247 мг, 1.0 ммол/ и сукцинимид се превръщат в 231 мг (70%) от настоящия заглавен продукт като кристали от изопропилов спирт, идентичен с материала, получен в предишния пример.

Пример 5. Цис-7-[8-азаспиро[4.5]декан7,9-дион-8-ил/метил]-2-/-2-пиримидинил/2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразин

По метода в от пример 1 , от цис-7-/аминометил/-2-/2-пиримидинил/- 2,3,4,6,7,8,9,9аоктахидро-Н-пиридо-[1,2-а] пиразин (142 мг, 0.57 ммол) и 3,3-тетраметиленглутаров анхидрид (96 мг, 0.57 ммол) се получават 105 мг (46%) от настоящия заглавен продукт като безцветни кристали след прекристализация от изопропилов спирт. Продуктът е идентичен на този, получен в пример 2.

Пример 6. /78,9а5/-2-/-2-пиримидил/-7/сукцинимидометил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразин

Смес от /7К, 9а5/-7-/аминометил/-2-/2пиримидил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо-[1,2-а] пиразин (6.30 г, 0.025 мол) и сукцинов анхидрид (2.80 г, 0.028 мол) в 280 мл смесени ксилоли (точка на топене 139-143°С) се загрява до 100°С, при която температура се добавя диметилформамид (4 мл) за да повлияе на целия разтвор. Използвайки сепаратора на Дийн-Старк, сместа взаимодейства в продължение на 2 часа. Реактивната смес се отделя от катрановидната утайка и се концентрира във вакуум до аморфно твърдо вещество, което се прехвърля в добре разбъркана смес на метиленхлорид и вода (по 250 мл от всяко) и рН се довежда до 11 с 6Ν ΝβΟΗ. Органичната фаза се отделя, изсушава се (№2804) и се концентрира във вакуум до безцветна пяна (6.4 г). Кристализацията на цялата проба от горещ изопропилов спирт (250 мл) дава 4.7 г (56%) от настоящия заглавен продукт, точка на топене 211212°С; [а]₀ ²⁵ = -35° /СН₂С1₂). НКМ8 329.1809, изчислено 329.1854,

13с-Ь1МК е идентичен с този на рацемичния продукт от пример 1.

5.0 мг (17%) от идентичния продукт, по подобен начин прекристализиран от изопропа10 нол, е получен от /7з, 9аз/-7-хидроксиметил-2/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро [1,2а] пиразин /17 мг, 0,069 мол/ по метод А от пример 1.

Пример 7. Цис-7-/метансулфонилоксиметил/-2-/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин (350 мг, 1.0 ммол), пиразол (439 мг, 6.5 ммол) и натриев карбонат (228 мг, 2.2 ммол) и 15 мл ацетонитрил се кондензират в продължение на 18 часа. Реактивната смес се охлажда, освобождава се от разтворителя и остатъкът се разпределя в по 20 мл СН₂С1₂ и вода. Добре разбърканата 2-фазова смес се алкализира до рН 10 с наситен Ма₂СО₃. Водният слой се екстрахира еднократно с 20 мл СН₂С1₂. Органичните слоеве се комбинират, изсушават (Иа₂8О4) и филтрират до твърди вещества и се подлагат на тънкослойна хроматография върху 6 г силикагел с етилацетат като елуент, за да се получи 134 мг (42%) от заглавния продукт като аморфно твърдо вещество. ТЬС КГ 0.43/9:1 СН₂С1₂:СН₃ОН/; НКМЗ 297.1962, изчислено 297.1957.

13с-ммк/300 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ 159.3, 147.9, 139.3, 137.4, 129.8, 113.1, 107.0, 104.9, 60.9, 56.6,

54.6, 53.1, 50.7, 45.2, 34.7, 25.0, 24.9.

Получаване 1. Диметил-пиридин-2,5-дикарбоксилат.

Към шламообразна суспензия на 2,5-пиридиндикарбоксилна киселина (2407 г; 14.4 мол) в метанол (8.0 л) при -5° до -10°С се прикапва тионилхлорид (3430 г; 2.10 л; 28.8 мол), <0 като температурата се поддържа в граници -5 - -10°С. След прибавянето реакционната смес се оставя да се затопли до околната температура и се разбърква в продължение на 18 ч. Полученият разтвор се концентрира във вакуум до обем от 4 л и се прибавя равен обем вода. След това рН на добре разбърканата смес се алкализира до рН 10 с наситен воден натриев карбонат. Твърдите примеси се отстраняват чрез филтриране. Органичният слой на филтрата се отделя, промива се с вода (8 л) и се изсушава във вакуум, за да се получи заглавното съединение (2250 г; 80% получено) като аморфно твърдо вещество.

Получаване 2. Диметил цис- и транс - пиперидин - 2,5- дикарбоксилат ацетат.

Продуктът от предхождащото получаване (2250 г; 11.53 мол) в ледена оцетна киселина (25 л) се насища с водород в присъствието на 57 г платинов окис като катализатор при 3.52 кг/см налягане в продължение на 18 ч. Катализаторът се отделя чрез филтриране, а филтратът се концентрира във вакуум, за да даде смес от заглавните ацетатни соли като вискозен кехлибарен сироп (2300 г, 100% получено), достатъчно чист, за да се използва направо в следващия етап.

Получаване З.Дименил цис- и транс-1/цианометил/пиперидин-2,5-дикарбоксилат.

Добре разбъркана смес от заглавния продукт от предхождащото получаване (3000 г, 11.53 мол), хлороацетонитрил (1.00 кг; 13.25 мол; 1.1 еквиваленти), натриев карбонат (8.00 кг, 75.5 мол; 6.5 еквиваленти) и калиев йодид (320 г; 1.90 мол; 0.17 еквиваленти) в метилизобутилов кетон (36 л) се нагрява с обратен хладник енергично в продължение на 18 ч. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се отстранява чрез вакуумфилтрация. Утайката от филтъра се екстрахира първо с метилизобутилкетон (12 л) и след това - с метиленхлорид (30 л).Първоначалният филтрат и двата филтрирани екстракта се комбинират и концентрират във вакуум, за да се получат смесените заглавни продукти (1400 г; 51% получено) като кехлибарено масло.

Получаване 4. Метил цис-1-Оксо2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин-7-карбоксилат.

Заглавният продукт от предхождащия пример (60.0 г, 0,25 мол) в метанол (1 л) и етилацетат (0.4 л) се насища с водород върху Реней-никел, (промит с вода до рН 9 върху филтърна фуния, съдържащ 93 г водна влага) при

3.52 кг/см налягане в продължение на 18 ч. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум до масло. След кристализация в продължение на едно денонощие от метиленхлорид/изопропилов етер (90 мл/120 мл съответно) се получава изключително желания цис изомер (заглавния продукт) като безцветни кристали, точка на топене 166-168°С/десет./, 24.99 г; 47% получено/; НКМЗ 212.1156, изчислено 212.1162. 13_С-ммк/300 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ

173.9, 171.2, 64.8, 64.7, 56.3, 56.2, 51.7, 50.8, 40.6,

39.5, 25.0, 34.4.

Получаване 5. Цис-7-Хидроксиметил 2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин

Изсушена от пламък колба, снабдена с магнитна бъркалка, кондензатор и вход за азот е заредена със суспензия на литиев алуминиев хидрид (14.88 г, 0.46 мол) в 500 мл сух тетрахидрофуран. На порции се прибавя заглавният продукт от предходното получаване (53.61 г, 0.35 мол) в твърдо състояние към добре разбърканата смес в продължение на 1 ч. След това сместа се нагрява с обратен хладник под азот в продължение на 18 ч. След охлаждане до 15°С реакционната смес се изстудява чрез внимателно прибавяне на вода на капки (100 мл). След това сместа се филтрира и филтърната утайка се измива с 150 мл тетрахидрофуран. Филтратът се концентрира във вакуум до твърдо вещество, което се екстрахира три пъти с порции от по 1 л метиленхлорид. Екстрактите на тетрахидрофуран и метиленхлорид се концентрират във вакуум, за да се получи заглавното съединеие (42.06 г, 97.8% получено) като аморфно твърдо вещество.

НКМЗ 170.1413, изчислено 170.1419.

13ο-νμκ/300 ΜΗζ, СОС1з/ Δ 65.6, 62.6,

57.8, 56.0, 51.8, 45.8, 34.7, 26.4, 26.0.

Получаване 6. Цис-7-хидроксиметил-2/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Нпиридо [1,2-а]пиразин

Разтвор, състоящ се от заглавния продукт от предишното получаване (19.7 г; 0.12 мол), натриев карбонат (30.45 г; 0.29 мол) и 2хлоропиримидин (13.6 г; 0.12 мол) във вода (150 мл) се разбърква и нагрява при 95°С в продължение на 14 ч. Реакционната смес се охлажда, след което се екстрахира с 200 мл метиленхлорид. Органичният екстракт се промива с 200 мл вода и след това с 200 мл саламура, разбърква се с активен въглен, филтрира се, изсушава се (анхидриден натриев сулфат) и се концентрира до кехлибарено масло. След кристализация на цялата проба от метиленхлорид/хексан (45 мл/150 мл, съответно) се получават 21.5 г (76.7% получено) от заглавното съединение като безцветни кристали, точка на топене 135136°С. НКМЗ 248.1622, изчислено 248.1637 ТЬС КГ 0.3/СН₂С1₂:СН₃ОН 9:1/. 13_С-ммк/300 ΜΗζ, СОС1з/ Δ161.2, 157.6, 109.7, 65.5, 60.9, 57.3, 54.8,

48.9, 43.4, 34.8, 26.1, 25.8.

Получаване 7. Цис-7-/метансулфонилоксиметил/-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин

Към добре разбъркан разтвор на продукта от предходното получаване (1.5 г; 6.0 ммол) и триетиламин (1.68 мл, 12 ммол) в метиленхлорид (28 мл) охладен до 5°С се прибавя разтвор на метансулфонилхлорид (0.70 мл; 9.0 ммол) в метиленхлорид (7мл) под формата на капки в продължение на 15 мин. След 10 мин разбъркване (5^иС), се добавя метансулфонилхлорид. Протичането на реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография (силикагелни пластинки; елуиране с метиленхлорид/метанол = 9:1 обемно; У В-спектър), до нейното завършване. Към реакционната смес се прибавя вода и рН на добре разбърканата смес се привежда на 9.5 с наситен натриев карбонат. Органичната фаза се отделя, промива се пет пъти с 150 мл-ови порции вода, изсушава се (безводен натриев карбонат) и се концентрира във вакуум, за да даде заглавното съединение (1,87 г, 95.4% получено), достатъчно чисто за да се приложи в следващия етап без по-нататъшно пречистване. Цялата проба се разтваря в 3 мл горещ метиленхлорид, към който се добавя под формата на капки хексан (3 мл) докато разтворът помътнее. След разбъркване в продължение на 1 ч се получава 1.10 г кристализира заглавен продукт (безцветни кристали), точка на топене 141142°С.

13Ο-ΝΜΚ /250 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ161.3, 157.6,

109.7, 71.1, 60.8, 55.7, 54.6, 48.9, 43.5, 36.9, 33.4,

34.7, 24.2

Получаване 8.цис-7-/Хидроксиметил/-2/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин. Смес, състояща се от заглавния продукт от получаване 5 (9.10 г, 53.4 ммол), натриев карбонат (14.1 г; 0.13 мол) и 2- бромопиридин (25.5 мл; 42.3 г; 0.27 мол) в изоамилов алкохол (25 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 72 ч. Реакционната смес се филтрира на горещо и филтърният остатък се промива с 50 мл метиленхлорид.Филтратът се концентрира във вакуум до масло, което се разтваря в 100 мл етилацетат. Прибавя се равен обем вода и рН на добре разбърканата смес се привежда до 11.5 (наситен натриев карбонат). Органичната фаза се отделя, третира се с активен въглен, изсушава се (безводен натриев сулфат) и се концентрира във вакуум до масло. След хроматография на цялата проба (125 г силикагел, 32-63 номер на ситото; елуент метиленхлорид/метанол = 97:3 обемно) с ТЬС наблюдението на фракциите [продукт Кр = 0.26 (метилен хлорид: метанол -9:1 обемно), установяването на УВ-спектъра и пулверизатор на Драгендорф] се получават 7.50 г (56.6% получено) от заглавното съединение като бледо жълто аморфно вещество в твърдо състояние.

с-ΝΜΚ 8300 ΜΗζ, СОСЬ/Δ 159.1,

147.8,137.4,113.2, 107.2, 65.8, 60.7, 57.3, 54.7,

50.6, 45.0, 34.7, 26.2, 26.0.

Получаване 9.Цис-7-/метансулфонилоксиметил/-2-/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а)пиразин.

По метода, описан в получаване 7, заглавният продукт от предходния пример (240 мг, 0.97 ммол) се превръща в настоящия заглавен продукт (0.30 г, 94.7%) като безцветно масло. ТЬС КГ 0.34 (етилацетат). КМ8 325.1475, изчислено 325.1460.

13Ο-ΝΜΚ /250 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ 159.2,

147.9, 137.5, 113.2, 107.1, 71.2, 60.7, 55.7, 54.6,

50.7, 45.2, 37.0, 33.5, 24.9, 24.2.

Получаване 10. Цис-7-/фталимидо/метил-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин

Метод А.

По метод А от пример 1 фталимид (4.14 г, 36.5 ммол) и заглавният продукт от получаване 7 (7.93 г, 2.43 ммол) се превръща в настоящия заглавен продукт като безцветни кристали след прекристализация от топъл изопропилов алкохол (1.86 г, 20%); точка на топене 161162°С. НКМ5 377.1815, изчислено 377.1852.

13с-Ъ!ма /300 ΜΗζ, СОС1з/ А 168.4, 161.3, 157.6, 133.8, 132.0, 123.0, 109.5, 61.0, 57.8,

54.7, 48.9, 43.5, 39.8, 32.9, 24.8, 24.4

Метод Б.

По метод Б от пример 1, фталимидът (147 мг, 1.0 ммол/ и заглавният продукт от получаване 6 (248 мг, 1.0 ммол) се превръщат в 31 мг (9.5%) от идентичния заглавен продукт.

Получаване 11.

Цис-7-/азидометил/-2-/2-пиримидинил/2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин.

Заглавният продукт от получаване 7 (657.1 г; 0,175 мол) и натриев азид (71.5 г; 1.1 мол) в сух диметилформамид (500 мл) се разбъркват в продължение на 17 ч при 100°С (маслена баня). Разбъркването и нагряването се спират и шламообразният излишък от натриев азид се оставя да се утаи. Повърхностноплаващата смес внимателно се отлива и след това се концентрира във вакуум до получаването на светложълто масло. Остатъкът се екстрахира два пъти с 500 мл-ови дози метиленнхлорид. Маслото се разтваря в комбинираните екстракти на метиленохлорида. Прибавя се равен обем вода и добре разбърканата смес се алкализира до рН

11.5 (6Ν натриев хидроокис/. Органичната фаза се отделя, изсушава се (безводен натриев сулфат) и се концентрира във вакуум до получаване на 48.3 г от заглавния продукт като светложълто масло. ТЬС КГ 0.53 (етилацетат). НКМ8 273.1735, изчислено 273.1705.

Вс-ΝΜΚ /250 ΜΗζ, СОС1₃/ делта 161.3,

157.6, 109.6, 60.9, 56.7, 52.8, 48.9, 43.5, 33.7, 25.3,

24.7

Получаване 12. Цис-7-/аминометил/-2-/2пирамидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Нпиридо [1,2-а]пиразин

Метод А.

Суспензия на заглавния продукт от получаване 10 (1.86 г; 4.9 ммол) в етанол (15 мл) и безводен хидразин (0.156 мл; 158 мг; 4.9 ммол) се загрява с обратен хладник в продължение на

2.5 часа. Сместа се концентрира във вакуум до масло. Прибавя се концентрирана солна киселина (10 мл) и сместа се загрява с обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум до твърдо вещество, което се разтваря в 15 мл вода и се алкализира до рН 10.0 (6Ν натриев хидроокис). Алкалният разтвор се екстрахира с 5 х 50 мл метиленхлорид и органичните екстракти се комбинират, изсушават се (безводен натриев сулфат) и се концентрират във вакуум, за да дадат 1.07 г (88%) от настоящия заглавен продукт като кехлибарено масло. ТЬС КГ 0.50/СН2С1г:СНзОН: концентриран ΝΗ3 3:1:0:3/. НКМ5 247.1784, изчислено 247.1787.

13с-ИМК 300 ΜΗζ, СОС1з/ А 161.3, 157.6,

109.5, 61.1, 57.0, 54.9, 48.9, 43.4, 42.9, 36.6, 25.6,

24.9

Метод Б.

Разтвор на заглавния продукт от предишното получаване (48.0 г; 0.176 мол) в 800 мл етанол и 70 мл етилацетат се насища с водород под налягане 3.5 кг/см в присъствието на 5% катализатор паладий върху въглерод в продължение на 2 ч. След филтриране на катализатора и концентрация във вакуум на филтрата се получава 34.8 г (80%) от заглавното съединение като безцветно масло, което кристализира в статично състояние заедно с продукта, получен по метод А.

Получаване 13. Цис-7-/фталимидо/метил-2-/2-пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро1Н-пиридо [1,2-а]пиразин.

По метод Б от пример 1 фталимид (0.595 г, 4.1 ммол) и заглавният продукт на получаване 8 (1.00 г, 4.1 ммол) се превръщат в 1.02 г (67%) от настоящия заглавен продукт, който кристализира като безцветни кристали от изопропанол, точка на топене 167-168°С. НКМ8 376.1900, изчислено 376.1900.

13с-ммк/300 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ 168.6, 159.3, 147.9,137.4,133.9,132.1,123.2,113.0,107.0, 60.9,

57.8, 54.7, 50.7, 45.1, 39.9, 33.0, 24.9, 24.6

Получаване 14. Цис-7-/азидометил/-2-/2пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин.

По метода на получаване 11 заглавният продукт на получаване 9 (1.0 г, 3.06 ммол) се превръща в 0.70 г (84%) от настоящия заглавен продукт във формата на безцветно масло. НКМ5 272.1739, изчислено 272.1750.

13с-ММК/300 МНг,СОС1₃/ Δ 159.2, 147.7,

137.2, 112.8, 106.8, 60.9, 56.9, 54.8, 50.5, 44.9,

43.1, 37.0, 25.6, 25.0

Получаване 15. Цис-7-/аминометил/-2-/2пиридил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин.

По метод А от получаване 12 заглавният продукт от получаване 13 (0.484 г, 1.29 ммол) се превръща в 0.311 г (98%) от настоящия заглавен продукт като безцветно вискозно масло. ТЬС КГ 0.51/СН₂С1₂:СНзОН: концентриран ΝΗ3 3:1:0:3/. НКМ8 246.1861, изчислено 246.1844.

Идентичен продукт (0.60 г, 95%) е получен от заглавния продукт от предишното получаване (0.70 г, 2.6 ммол) по метод Б от получаване 12.

Получаване 16./7К-9аз/-7-/Аминометил/2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин.

Към разтвор на заглавния продукт от получаване 12 (33.54 г, 0.136 мол) в 1.44 л почти кипящ изопропанол се прибавя /-/-бадемова киселина (20.63 г, 0.136 мол) с разбъркване до пълно разтваряне. Разбърканият разтвор се оставя бавно да се охлади до околната температура; 24 ч по-късно е изолирана тежка кристализирала маса чрез вакуумфилтрация, която се изсушава във вакуум. Цялата проба се разтваря в 1.85 л горещ изопропанол, а полученият разтвор се оставя да се охлади до стайна температура и се разбърква при тази температура в продължение на 72 ч, през което време се образува безцветна кристална маса. [14.0 г, 51.7% получено от/-/-бадемова кисела сол на настоящия заглавен продукт, точка на топене 202203°С/разл./]. Цялата проба се разтваря във вода (200 мл). Прибавя се равен обем метиленхлорид и рН на добре разбърканата смес се довежда до 9.5 с 6Ν ИаОН.Органичната фаза се отделя, изсушава и концентрира във вакуум, за да даде 6.30 г (37.6%) от настоящия заглавен продукт като безцветно твърдо вещество.

0

[« ]ϋ ⁼ -36.7 в метиленов хлорид /С = 0.0337 г/вл/]

Получаване 17. /75-9а5/-7-/Ацетоксиметил/-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин.

Към заглавния продукт от предишното получаване (180.4 мг, 0.73 ммол) в 2 мл СНС1з се прибавя оцетна киселина (0.125 мл, 2.19 ммол) и изоамилов нитрит (0.108 мл, 0.802 ммол). Получената смес се загрява в обратен хладник в продължение на 4 ч, охладена е и е разредена с 25 мл СНС1з и след това с 10 мл Н2О и е приведена до рН 10 наситен №₂СОз. Водният слой е сепариран и екстрахиран с 20 мл СН₂С1₂. Органичните слоеве са комбинирани и третирани с активен въглен, изсушени (№₂5О4) и филтрирани, за да дадат 188.5 мг масло, което е хроматографирано върху силикагел, използвайки 500 мл 3:2 етилов ацетат:хексан като отмиващ агент, наблюдавано по ТЬС (етилацетат). Желаните фракции на продукта (КГ 0.30) са комбинирани и филтрирани, за да дадат 58.5 мг (28%) от настоящия заглавен продукт.

[а ]₀ ²⁵ = -35.9° /СН₂С1г/. НКМ8 290.1752, изчислено 290.1742.

13ο-ΝΜκ/300 ΜΗζ, СОС1₃/ Δ 171.2,

161.4, 157.7, 109.6, 65.5, 61.0, 56.4, 54.8, 48.9,

43.5, 33.0, 24.9, 24.7, 21.1

Получаване 18. /78-9а5/-7-/хидроксиметил/-2-/2-пиримидинил/-2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразин.

Заглавният продукт от предишното получаване (51.4 мг, 0.177 ммол) се разтваря в 1 мл 1:1 Н₂О:СНзОН и се прибавя 6Ν №ОН (0.06 мл, 3.6 ммол). След разбъркване в продължение на 3 часа от сместа се отстранява СНзОН, водната утайка се разрежда с 25 мл СН₂С1₂ и 10 мл Н₂О и рН на 2-фазовата система се довежда до 10. Отделеният воден слой се екстрахира 2x10 мл СН₂С1₂₎ а органичните слоеве се комбинират, изсушават се (ИагЗОд), отделят се и утайката се прекристализира от СН₂С1₂ и изопропилов етер за да даде 27 мг от заглавния продукт точка на топене 160-162°С.

[«Ь ²⁵ = -34.2°/СН₂С1₂/.248.1647, изчислено 248.1638.

Получаване 19. /7з-9а5/-7-/метансулфони- 5 локсиметил/-2-/2-пиримидинил/2,3,4,6,7,8,9,9а-октахидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин.

По метода от получаване 9 заглавният продукт от предишното получаване (20.5 мг) се 10 превръща в заглавния продукт, ТЬС КГ 0.50/9:1 СН₂С1₂:СН₃ОН/.

Claims

Патентни претенции

Метод да получаване на рецемично или оптически активно съединение с формула 15

или на негова фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол, в която X е N или СН, Υ означава един от следните остатъци 25

Ζε 30

СС с

ЗСН₂, ОСН₂, 35 γ'/ΰΗ^η или Υ^Η^η, заместен във въглеводородния остатък с 1 или 2 метилови групи, където η е 1 или 2 и Υ¹ означава остатъците СН₂, ΝΗ или 1ЧСНз, характеризиращ се е това, че рацемично или оптически активно съ- 40 единение с формула

в която X е N или СН, Υ⁴ е -ОН, ΚδΟ₂0или -ΝΗ₂ и К е С1-3 алкил, фенил или толил се подлага на взаимодействие със съединение, съдържащо заместителя Υ, като:

а/ когато Υ⁴ е ОН-, съединението с формула VII взаимодейства със съединение ΥΗ, където Υ има посочените по-горе значения, в присъствие на свързващ (купелуващ) реагент, който е приблизително 1:1 мол на смес на диетилазодикарбоксилат и трифенилфосфин;

б/когато Υ е ΚδΟ₂Ο-, съединението с формула VII взаимодейства с анион с формула Υ’, образуван от действието на база върху съединение ΥΗ; или в/ когато Υ е Η₂Ν- и Υ е имид, съединението с формула VII взаимодейства с анхидрид
2 Xс формула в която Ζ има посочените по-горе значения.