BG51158A3

BG51158A3 - Метод за получаване на / /бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/ алкил-пиримидинони

Info

Publication number: BG51158A3
Application number: BG062872A
Authority: BG
Inventors: Ludo Kennis; Jan Vandenberk; Josephus Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1982-11-01
Filing date: 1983-11-01
Publication date: 1993-02-15
Also published as: MA19941A1; DK498483D0; PT77493B; HK52691A; DK498483A; RO86698B; ES526868A0; GR81277B; IL70094A0; NZ205993A; AU559176B2; AU2083483A; CS766383A2; KR870000825B1; DK168919B1; RO86698A; KR850000462A; IE56180B1; FI833995A7; ES8601965A1

Abstract

Методът намира приложение във фармацевтичната промишленост при производството на нови съединения за лечение на психоматични смущения. Включва взаимодействие на съединение с формула със съединение с формула с последваща реакция за n-алкилиране, като r означава н, он или нисш алкилокси, r1 означава н или нисш алкил; алк означава нисш алкандиилов радикал; х означава -s-, -сн2или -с/r2/=с/r3/-, като r2 и r3 независимо един от друг означават водород или нисш алкил, а означава двувалентен радикал и аr1 и аr2 означават независимо един от друг пиридинил, тиенил или фенил. 1 претенция

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на нови [[бис(арил)метилен]-1-пиперидинил]алкил-пиримидинони, които намират приложение като лекарствени средства за лечение на психосоматични смущения.

Известни са 3-/1-пиперидинилалкил/-4Н-пиридо/1,2-а/ пиримидин-4-они с пиперидинов пръстен, заместен с арилкарбонилов радикал или с негово функционално производно, и методите за получаването им /1/.

Известни са също и /1-пиперидинил/алкил5Н-тиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-они, -2Н,6Н-пиримидо/2,1-б//1,3/-тиазин-6-они и -5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-они с пиперидинов пръстен, заместен с арилкарбонилов радикал или негово функционално производно, както и методите за тяхното получаване /2/.

Известни са [[бис(арил)метилен]-1-пиперидинил]алканонови производни и методите за получаването им /3/.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови [[бис(арил)метилен]1-пиперидинил]алкил-пиримидинони, които притежават ценни фармакологични свойства.

Задачата се решава с метод за получаване на [[бис(арил)метилен]-1-пиперидинил]алкил-пиримидинони с обща формула

техните възможни стереохимични изомерни форми или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол, в която формула К означава водород, хидрокси или нисш алкилокси, Κι означава елемент, избран от групата, състояща е от водород и нисш алкил, Алк означава нисш алкандиилов радикал, X е избран от групата, състояща се от -8-, -СНг- и С/Кг/ = С/Кз/-, като Кг и Кз са независимо един от друг водород или нисш алкил, А означава двувалентен радикал с формула -СНг-СНг-, СНг-СНг-СНг- или -С = С-,

I I к₄ К5 в която К₄ и К5 са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, амино и нисш алкил, и Ατι и Агг са избрани независимо един от друг от група, състояща се от пиридинил, тиенил и фенил, предимно заместени с халоген, хидрокси, нисш алкилокси, нисш алкил и трифлуорметил, съгласно който съединение с формула

о взаимодейства с пиперидин с формула

П

с последваща реакция за Ν-алкилиране и по желание получаване на терапевтично подходящи присъединителни соли на съединенията с формула I чрез взаимодействие с подходяща киселина и освен това по желание получаване по стандартните методи на стереохимични изомерни форми на изброените продукти, при което XV означава реактивна отцепваща се група, като хлор, бром, йод или сулфонилокси група, като останалите заместители от формули II и III имат посочените по-горе значения.

Реакцията на Ν-алкилиране протича съгласно стандартните методи, предимно в инертен спрямо реакцията разтворител, като например нисш алканол, например метанол, етанол, пропанол, бутанол и подобни алканоли; и ароматни въглеводороди, като бензол, метилбензол, диметилбензол и подобни; етер, като 1,4-диоксан, 1,1’-оксибиспропан и подобни; кетон, като 4-метил-2-пентанон; Ν,Ν-диметилформамид; нитробензол; и подобни. Добавката на подходяща база, например алкален или алкалоземен метален карбонат или бикарбонат се препоръчва, за да се поеме киселината, която е освободена през време на взаимодействието. Малко количество от подходящ метален йодид, като натриев или калиев йодид може да се прибави като промотор на реакцията. Понякога са подходящи повишени температури за повишаване степента на реакцията, като реакцията протича предимно при температура на обратния хладилник на реакционната смес.

Съединенията с формула I могат да се превръщат едно в друго по познатите методи.

Например съединенията с формула I, в която Ατι и/или Аг₂ е или са фенил-заместени с хидрокси, могат да се превърнат в съответните съединения с формула I, в която Ап и/или Аг₂ е или са фенил-заместени с нисш алкилокси по познатите методи за О-алкилиране.

Например съединенията с формула I, в която Ап е фенил-заместен с хидрокси, съответстващи на формула Ι-б, могат да се превърнат в съединения с формула I, в която Ап е фенил-заместен с нисш алкилокси, съответстващи на формула Ι-с, чрез взаимодействие на горния с подходящ нисш алкилхалогенид с формула XII хидроксибензоена и подобни киселини.

И обратно, солите могат да се превърнат в свободни бази чрез третиране с алкали.

Съединенията с формула I съгласно изобрете5 нието, в която Алк представлява асиметрично разклонен нисш алкандиилов радикал, могат да се намират в различни стереохимични изомерни форми.

Този център може да бъде в К и 8-конфигурация, съобразно правилата, описани в лит.източник /4/, поради което съединенията с формула I могат да бъдат в две различни енантиомерни форми, които могат да се отделят една от друга, например чрез превръщане на сместа от енантиомери в тяхна присъединителна с кисе-

1-с

Тази реакция за О-алкилиране може да протече в подходящ разтворител в присъствие на съответна база, като натриев хидрид и подобни.

Съединенията с формула I имат базисни свойства и поради това могат да се превърнат в техните терапевтично активни нетоксични присъединителни с киселина соли чрез третиране със съответните киселини, като например неорганични киселини, като халогеноводородна киселина, например солна, бромводородна киселина и подобни, и сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни; или органични киселини, като например оцетна, пропионова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропионова,

2-оксопропионова, пропандионова, бутандионова, /г/-2-бутендионова, /Е/-2-бутендионова,

2-хидроксибутандионова, 2,3-дихидроксибутандионова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова, метансулфонова, етансулфонова, бензосулфонова, 4-метилбензолсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-220 лина сол с оптично активна киселина, отделяйки диастереомерните соли, например чрез селективна кристализация и освобождаване на чистите енантиомери чрез третиране с алкали.

Чисти стереохимично изомерни форми могат също да се получат от съответните чисти стереохимично изомерни форми на подходящи изходни материали, при условие че реакцията протича стереоспецифично или силно стереоселективно.

Стереохимично изомерните форми на съединения с формула 1 са обхванати от същността на изобретението.

Много от междинните съединения и изходни продукти, използвани за получаването на съединенията с формула I са познати съединения, други могат да се получат по познати технологии за получаване на сходни съединения и за някои от тях са описани по-нататък съответните синтетични методи.

Междинните съединения с формула II могат да се получат чрез превръщане на хидроксилната група на съответните алкохоли с формула XIII в реактивна отцепваща се група, например чрез взаимодействие на алкохолите с формула XIII с тионилхлорид, сулфурилхлорид, фосфорен пентабромид, фосфорилхлорид, метансулфонилхлорид, 4-метил-бензилсулфонилхлорид и подобни.

образуване на -> .

реактивен естер

Междинните съединения с формула III могат да се получат чрез взаимодействие на пиперидин XX с кетон XXI, използвайки познатите Гринярдови реакции и следващо дехидриране на така получения третичен алкохол с формула XXII и елиминиране на защитната група Р от така полученото ненаситено междинно съединение с формула XXIII.

за лечение на различни заболявания, които са предизвикани напълно или предимно от серотонин. По-специално съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на пациенти, страдащи от психосоматични смущения.

Тези съединения имат свойства, подходящи за изработване на седативни, анксиолитични, антиагресивни, антистресови и мускулнозащитни средства и поради това намират приложение при третиране на топлокръвни животни, например в стресови състояния.

Освен това съединенията съгласио изобретението могат да се използват и при лечение на различни страдания, при които освобождаването на серотонина е от значение, като например при блокирането на предизвикани от серотонин контракции на бронхиалните тъкани, на кръвоносните съдове, артерии и вени.

Изобретението се пояснява със следните примери, в които, ако не е посочено друго, всички части са тегловни и всички температури са отР—хало ♦ Мо * Ο к реакция > Р-Ν \с—Аг ₄ по Гринярд \_/ I

XX

Аг.

XXI

XXII реакция за дехидриране

Агд елиминиране на Р

Аг.

III

XXIII

Съединенията с формула I, възможните стереохимично изомерни форми и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли притежават силно серотонин-антагонистично действие с висока степен на специфичност за серотониновите рецептори, в сравнение с други рецептори, например допаминови, норпинефринови и ацетилхолинови рецептори. Освен това тези съединения са свързани селективно с 8г-рецептора, като това 82-обозначение съответства на познатата терминология от лит.източник /5/.

Освен това съединенията съгласно изобретението имат продължително действие.

Поради специфичното си фармакологично действие съединенията с формула I, техните възможни стереохимично изомерни форми и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се използват четени в градуси по Целзий.

Пример 1. Смес от 3,8 части 6-/2-хлоретил/-7метил-5Н-триазоло/3,2-а/пиримидин-5-он, 3,5 части от 4/бис/4-флуорофенил/метилен/пиперидин, 10 от натриев карбонат, 0,1 от калиев йодид и 240 от 4-метил-2-пентанон се бърка под обратен хладник 20 ч, използвайки водоотделител. Реакционната смес се филтрира на горещо и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, чрез смес от трихлорметан и метанол /95:5 об.части/ като елюент. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът се кристализира от ацетонитрил, при което се получават 2,8 части от 6-/2-/-4-/бис/4-флуорофенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-7-метил5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он; точка на топене 145,5°С (съединение с формула I).

По същия метод и при употреба на еквивалентни количества от съответните изходни материали се получават и следните съединения, описани в таблица 1.

Η»

1—¹

Η»

Η·

Η-

Ό

00

>4

σ>

V

ΟΧ

XX

2ί

VI

χχ

ν

Μ

ο

Ο •

η

00

α

00

ο

οο

Μ

СЛ

ω

00

ΟΟ

η

ο

X

д

X

0

II

Μ

XX

- Β

ο

X

Ο

ο

π

ο

π

ο

η

ο

η

>

Ι**4

►τ*

X

»Аа

ΕΞ

X

·»·«

X

НЧ

X

1

II

н

Μ

и

Й

XX

II

Μ

Β

Μ

Η

η

1

ο

η

1

ο

1

ο

1

ο

κ

X

ο

Λ*»

X

ο

ζ*\

X

ο

X

ο

X

И4

Μ*

ο

Μ*

π

X

Μ

X

Μ

гр· ри

Μ

XX

I

1

V

1

ο

ν-ζ

ο

\-Ζ

ο

X

Μ

ММ

·>	ΐ»	χ»	X· ¢-	&	X* χ«	X'	X* X-	Ο	X-	X»
1	1	1	1 1	1	1 1	1	1 1	σ»	1	1 .
4	4	4	►Ό >ϊ1		•4 4	4	ч 4	κ	4	4
1	1	1	1 1	1	1 1	1	1 1	ν'	1	1
α	η	ο	η ο	ο	ο π	ο	ο η		ο	ο
θ'	σ'	σ'	σ' σ'	σ'	θ' θ'	σ>	σ> σ>		θ'	σ'
ГТ*	X	X	►Π *γ4 Μ«	ни	X X	X	X X		X	X
	χ>	XX	X- X-		X· χ*	XX	χ» χ-		X»	X»

>·

Μ

οχ

ΟΧ

X-

χ~

X-

χ~

X-

οχ

IX

Ο

Χχ

χχ

ι

1

I

1

σ'

1

α

ο

η

ο

η

ο

*>*

4

X

ИМ

ι~*

Η*

X-·

1-·

Η*

χχ

Η·

VI

1

Οχ)

ΟΧ

1

α

ο

1

ο

η

ο

η

ο

σ'

θ'

π

ο

σ'

σ\

θ'

σ'

σ>

X

σ'

σ«

X

X-

X*

X

X·

X-

X·

X-

X*

χ>

X»

о р

р η» σ\

Ρ σ\

Ρ ο ο

Ρ Ρ ρ ω ρ Ρ σι ρ

ρ

Ρ σ\ ο

Η* ω Ρ σ\ θ' Ρ Ρ ρ Ρ Ρ Ρ σι

Ρ

Ρ σ\

Ρ

Ρ σ>

Ρ

X ь

X ο

ο

Ь-ι

Η-*

Η·

>_ι

ь-·

Μ

Η-»

Μ

>-*

Μ

Η·

Η*

ь*

Μ

V

υο

Μ

νη

и>

V»

V

4>·

X-

X»

X-

σ>

ο

ν

Η

Μ

ί—·

00

V»

θ'

ΚΟ

Μ

θ'

С0

Ό

VI

Μ

->

V»

и?

Μ

Η*

σ'

ο

Μ

οχ

и?

00

Ζ ο

Κ3

κ>

ЬО

N5

ЬО

Μ

ЬО

IV

Η

Η»

м

ι~·

νθ

00

-Μ

σ-

к-п

43-

ν>

ЬО

Η-

Ο

Ό

00

Μ

ο

СЛ

ω

<Ζ>

Μ

Ο

η

ο

X

а

IV

а

ьо

а

ο

X

χ

X

ω

IV

I ο

и

IV

I ο

X

IV

ο

Ο

** Ρ-4

X

КЗ

а

1

а

Β

π

IV

а

IV

а

Κ3

1

ο

1

ο

1

Ό

ι

ω

ο

χ~ι

X

г~\

ο

X

ο

X

ο

X

Ω

ο

X

IV

χ

X

N3

IV

Κ3

из из

I

Ο

X κ>

IV

Μ Ν>

N3 |\ί Ν! № № № Ν Ν ιν χ χ χ χ X χ χ я

43·

4·

4-

43-

4· 4-

4>

ο

Ω

4-

1

|

1

1 1

1

σ'

σ>

1

4

ο

4

ч 4

χ

4

1

ι

1

X

1

1 1

1

<Л

V)

|

1

η

Ω

ο

из

ο

η

ο ω

π

Ω

θ'

σ»

θ'

1

σ'

σ-

θ'

σ' σ'

θ'

σ>

θ'

X

η

χ

X

X X

X

43-

.е*

43-

σ» .

43-

4-

4- 4-

4-

4·

4»

X

4*

из

4-

из

43- 4·

4-

из

4-

Ω

из

1

ι

1

1 1

1

I

1

θ'

ι

4

►Я

Ω

•4

ο ο

Ω

Ο

X

Ω

1

I

1

X

1

X X

И

4

X

νι

VI

Η·

Μ

Ω

из

Ω

1 1

1

из

1

|

I

θ'

σ·

σ'

I

σ'

Ω Ω

Ω

I

Ω

χ

X

χ

Ω

χ

θ' σ'

θ'

Ω θ'

θ'

σ'

43·

4-

4·

Ο

4-

X X

X

θ'

X

4· 4·

43-

X

4-

4·

4-

43-

4-

ЗЙ		X	__
ο	Μ	ο Μ	Я
0		Β
Ρ	IV	Ρ* Μ	IV
X	σι	Я X	σι
X		Ο	χ
ο	Η	Ρ	4
Λ VI	η	ϋ	η
л	X	X	X
X	Й	X	Ϊ3
X	X	Ρ	X
Ρ	ο		ο

χ ο α 7Ρ IV * σι X ^Λ Η

Λ £

X ?

Ον ρ

и

Ρ

Я ι*

Ν>,

X ο

N3

Μ

X	σι			Η	Ο
X	«! }			•	Η-	,
ο	4			X
<1 χ	Λ			IV ο		-	··
X	X .	ο	Λ»			σ.	ο 1
Ρ	ο ι ;	Ρ .· ω	VI Ρ			Ρ V»	Ρ 0
		Ρ	V Ρ			Ρ	Ρ

X ο β Ρ IV δ σν

X ιέ « И ся

Α χ

X

Ρ χ 75 ο и δ Ь

X ° * Η δ « 2 χ 5 » « * Ρ ο σι

Ρ и

Ρ

X ϋ

X .

ο ο

ϋ &τ'

Μ

ЬО

ь»

ЬО

(—¹

IV

ЬО

Ν)

ЬО

Η»

)—·

ιν

IV

υ>

Μ

к-п

ЬО

к-Л

00

из

ΐ*

Μ

Ο

VI

43-

из

ο

νο

νι

Μ

υ>

00

ο

00

ο

νο

Η*

IV

νο

•

νθ

00

Η

Μ

00

**4

ο

и

θ'

4*

νο

. Η ο

Ω

Ί

4ϊ*

Χ«

->

со

оз

и

Со

оз

С0

СО

Ζ

СП

4>

со

60

►~*

ο

\Ο

00

σ'

СЛ

X*

СО

63

Μ

ο

ο «

Ω

СЛ

ο

ω

Μ

Ω

ω

Ω

X

Η

И

63

1

63

Β

60

1

63

π

ο

ω

Ω

X

Ω

•Μ

X

»—4 Г«

X

Μ

X

η

63

η

63

Η

63

Η

63

Β

63

1

63

Β

63

Ω

1

Ω

1

Ω

1

Ω

1

Ω

1

Ω

1 ’

Ω

I

X

Ω

X

Ω

X

Ω

X

Ω

X

Ω

^4

X

Ω

X

Κ<

ΡΜ

Ω

X

Ω

X

νΓ^-

63

6>

63

X

63

X

63

Ι

1

оз

1

,

ί

03

1

Ω

η

X

63

63 ' 63 6>

Κ) Κ) Ν Μ

X-

X·

£*·

•

-> *

I

X- I

|

X* ι

X* |

X* 1

|

X* |

X* 1

X* ι

1 ►4

►4

1 α

ι 4 |

1 I

I 4 1

1 *4 |

1 4 I

1 ►η 1

1 4 |

1 4

1 *4 |

1 *4 I

1 , 1

I I

I |

1 Ω

Ω

ιο~

I Ω

1 Ο

1 Ω

1 η

1 Ω

Ω

1 Ω

1 α

1 η

1 Ο

θ'

σ'

ί

σ'

θ'

σ'

θ'

σ\

σ'

σν

С6

X

—~*

ο

X

5С

χ

X

Я

X

а:

Д

X

X·

X-

σν

X-

X*

χ-

X-

Χ'

X»

χ-

χ>

X*

X»

X*

X

X*

X-

χ>

X- I

X-

X- «

03 1

X- I

X»

X- I

χ« |

03 I

оз I

I 03

03

1 Ω

I ο

1 Ο

1 Ω

I ο

1 •4

1 03

1 Ω

1

Г*

π

X

·—*

X

1

И

4

И

»*3

1

I

1

оз

03

СО

τ

03

1

Ω

1

03

Ω

η

Ω

1

Ω

1

Ω

σ'

Ω

1

С6

θ'

Ω

ο

σ'

Ω

θ'

X ο

θ'

σ>

Ω

X

σ'

σν

X

σ<

X

46

X

МИ

X

σ'

X·

4

X

»·*

X-

X

X·

X*

X·

X»

X

X»

X-

Χ-~

X*

X-

>

1-1

Ο)	X	60	6»
Ρ	Ω	X	X
Ρ	6-	ο	Ω
Ρ		μ-·	Η

£

Ο са ρ

χ σ\ 8

2 ϊ *

Λ X ρ Ο

X ο X X 60 X φ

Η § 2 ί §

X ο σι σ\ χ

ω

Ρ σ>

Ρ ω

ρ σ>

Ρ υ

ρ * 75 ο σι » V Ρ 60 * сл δ η 2 ο ь « σ\

Ρ

V

Ρ σ>

Ρ

Ρ σ\

Ρ

Ρ ο

Ρ

Ρ ο σι Ρ I Ρ 63 ό\ £ *< 2 ⁴2 « Ь χ * » X X ρ Ο (Λ

Ρ и

Ρ

X

Ь|

X ο

§

60

оз

60

Η»

60

63

·*4

Μ

Ό

Η·

60

6-

СО

Ο

СЛ

сл

60

ο

X·

60

Сп

С0

X*

СО

сл

60

Ο

σ>

СО

С6

СП

00

06

X-

•

00

•

Ό

ο

*

•

«

»

•

СО

•

Ο

•

Η

Ο

60

σ'

6-*

60

ο

С0

60

00

νθ

ο

V? Η-»

06

89

88 ί

⁸⁷

00 σ>

85

00 ΐ-

83

82

00 Μ

80

Μ 40

*^ι Οο

•4 Μ

1 Νο.

СЛ

(Λ

СЛ

ο

ω

Μ

ο

ω

Μ

Ο

ο

33

χ

β

Νί

Η

I

ο

π

η

33

ο

Λ

ο

η

ο

ГЗ

π

ο

π

η

ο

33

►Μ

33

κ

33

• 33

33

κ

33

>

и

Κ3

и

Νί

η

ка

1

кз

и

κ>

Ν

Νί

1

η

1

ο

I

ο

1

ο

1

ο

1

Ο

ο

I

ο

33

η

»**

ο

ζ*\

ο

33

ο

33

π

33

►**

ο

33

ο

33

Νί

33

ка

Νί

33

Νί

ί

I

из

VI

I

ο

Ч-/

4-Ζ

ο

33

К>

ка

КЗ

Ка N3 Ка Ка КЗ Κ3 N3

Κ3

N3 КЗ N3 Κ3 Κ3

Κ3 ο α ο ο ω η ο η ο θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ' θ'

Κ X 33 33 33 Μ 33 33 33 νηνπυινπυινηνη νη ш ο ο ο η π η θ' σ' θ' θ' СГ' σ'

33 33 33 33 33 из сл ш ιλ υι щ

Μ |

Со |

С0 |

С4 ι

С0 I

со ι

νί I

N5

Νί

Οί

кз

Ъ-

¢.

е-

νί

ο

Ο

« α

1 Ο

ι Ω

I Ο

1 Ω

1 ο

1 Ο

I ο

I η

Λ

1 ο

I ο

1 ο

»Ύ*

•Ί

***

32

33

*·<

33

χ

νΓ* I

Со |

ν> |

Со I

νί |

V» I

νί I

νί |

νί

νί |

οο |

1 >4

1

ν>

Ο

1 Π

I η

1 η

1 ο

ι Π

1 Ο

1 ο

1 Ο

1 Ω

1 ο

СЗ σ

СЗ θ'

СЗ ο

1 Ω

σ'

σ_~

θ'

σ*

0^

σ

σ'

σ

θ'

32

X

ПИ

σ'

32

ί-Μ

33

32

££«

32

£3

32

33

Ο

Γ

32

4>

4Ν

¢-

4Ν

**

X*

4>

4Ν

4>

ΐ*

>

Ί

Κ3

X ο β в» χ е» £ ^Η2 2 ^Μχ χ » ο

СЯ κ>

ка	кз	Νί	Νί	Νί
33	·—4	ρ*	Я	32
α	ο	Ω	Ω	Ω
κ-	ь-	ь-	Μ	Ь-

ί»

Ρ>

	Г*		Μ*
т I	X ο β	σι	X Ο X	и 1
Νί	X	Νί	Ρ	κ»
σ	X	σ	X	οη
*<	X	Ч-	χ	«<
Η	ο	Η	ο	4
ο	Λ	Ο	ο	Α
X	X	χ	X	X
ь	X		X	>1
X	X	χ	X	X
0	Ρ	0	Ρ	ο

σ Ρ ω	σ Ρ ω	σ Ρ и	σ Ρ
Ρ	Ρ	Ρ	Ρ Ρ

X ο μ γ (» Ν) χ σ» £

Λ ^Λ2 ^χ5 ¹³

X X Β> ο σι σ

№ £0 π>

(β

X

Νί

ка

Νί

I-

Νί

Μ

Νί

4Л

ΚΛ

Η»

^4

θ'

**4

Χ'

νο

νη

σ

ο

Η»

Μ

ν>

*-4

νο

00

ь-*

Νί

ο

σ

νη

Η*

Η»

Η·

Ο

νη

Η-»

•

*

•

«

•

«

νί

^4

νη

νί

4>

Ο

Μ

Η*

Μ

Η*

σ*

4*

Ο

νη

νί

а ο

X

	Μ	Μ	Μ	40	40	χο	40	Ό	Ό	40	Ό
ο	ο	ο	ο	Ό	00	Μ	σ>	Ш	4>	из	Ν)
	N3	μ-	ο
ο	ο	ω	и	Ο	(Λ	ο	Ω	ο	ω	Ω	Ω
	X			X		►Μ	X	Я			X
Κ	Νί			Νί		0	Ν)	π		1	N1
ο						η		Ω		Ω
X						X		Я		X

Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω
	Μ	X	X	»*·	X	X	»-Μ	X	X	X	>—< Г**
ΊΙ	νί“		N1	νΓ	Ц	1	N3	1	1	1	Νί
Ω	1	Ω	1	1	Ω	Ω	1	Ω	Ω	Ω	1
X	Ω	X	Ω	Ω	X	X	Ω	X	X '	X	Ω
	μΜ		X	X			X				X
	Μ I Ω		Νί « Ω	Νί I			Μ I				N1
		1 Ω			1 Ω				1 Ω
			X	X			X				X
	Νί“		Ν»	Νί			N1				Μ

N3 КЗ Κ3 Κ3

Κ3

N3

Д Я Κ Д Я Я Я XX X X X ?ο

Νί 1	Νί Νί 1 1	N1 1	Οί	Οί 1	Ω σ>	Ω σ>	Νί	ο 04	Οί 1	Ω σ>
ΓΤ	►»1 4	►4	Ω	Ω	X	X	►4	«	Ω	X
X	1 1	1	Η*	Η·	Οη	Οη	1	υι	Η*	0П
Η·	Ω Ω	Ω	1	1			Ω		1
<6	ον ο	θ'	Ω	Ω			θ'		Ω
□	X X	X	σ>	σ>			X		θ'
*<	ΐ- X*	·>	X	X					. X
Η¹			Χ'	«χκ					¢-

Λ* 1	ο 04	Ω ο	Ω θ'	Ω σ^	ο 04	и> I	Ω	о 04	N3 1
из	σ'
►ч	►53	X	X		ΜΜ	3	I		из I	мм	£
1	ш	0Л	Οη	Ш	υΓ	Κ	а	υχ	их
Ω					Ό X	X •ο		а х		из \|
X						X	X а		хз X		1 о
>						X	X		Ϊ3		04
						X	X		X		ММ
						ь	X		X
							Ь ’		X

ь οχ

X ω

X

КЗ ?5

X т О Пз α Ύ-

X о X

ΡΪ

X « ο Р1 ИЗ г*

X о X

И .

Νί Я Ω

х 73 о сл Μ

X о в

И 1

X о в

И

Н‘

СП х ω

ох

X

КЗ

X

К)

X

N1

X

1 Ю

м

Ю I &> м

X

N3 |

X

м

X

ОХ

X

ОХ

X

ΟΙ

X

1 ОХ

3 σι Й ^н 2 л X д

X

ох

X

σι

№

л л ⁴ζ Λ 2 х

X о о X

*< ч о X

Й 2 ° ь ас

X о ° ‘3

*< ч 0 X

X о о а

4< ч α X

X о л а

ч ч л X

х й

X X

Ϊ3 А

* Й ? *

X X

ь X

* Й Я к

X X

Я X

X X

» X

М о 1

X

о

» о

X

о

» §

X

о 1

X

о 1

© ω

X

X ο

ο а

N3	н»	н»	N3	кз	N1	КЗ	кз	кз	кз	кз
04	из	и»	их	Сп	4Ν	μ·	Оч	о*	4Л	кз
ш	>	о	кз	40	О	к	о	μ*	их	40
•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	«
>	04	КЗ	о	н»	N1	КЗ		©	ш	03

Пример 2. Смес от 7,4 части от 7-/2-бромоетил/-3,4-дихидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо /2,1-б//1,3/тиазин-6-он монохидробромид, 6,6 от 4-/дифенилметилен/пиперидин хидробромид, 12 от натриев карбонат и 120 от 4-метил2-пентанон се бърка и се загрява под обратен хладник през нощта. Реакционната смес се охлажда, прибавя се вода и фазите се отделят. Органичната фаза се суши, филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, използвайки смес от трихлорметан и метанол /95:5 об.части/ като елюиращо средство. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес от 4-метил-2-пентанон и 2,2’оксибиспропан. Продуктът се филтрира и прекристализира из 2-пропанол, при което се получават 5,5 части /60%/ от 7-/2-/4-/дифенилметилен/-1-пиперидинил/етил/-3,4-дихидро-8-метил-2Н, 6Н-пиримидо/2,1-6//1,3/ тиазин-6-он; точка на топене 176°С (съединение 104).

По същия метод и при употреба на еквивалентни количества от съответните изходни съединения се получават и съединенията:

6-/2-/4-1д.п§еннлме-тнлен/-1.-п11перкд,книл/етил/-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он; точка на топене 150,6°С (съединение 105).

6-/2-/4-/бис/4-метилфенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-он; точка на топене 167°С (съединение 106).

6- /2-/4-/дифенил метилен/-1 -пиперидинил/етил/-2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-он дихидрохлорид; точка на топене 271,1°С (съединение 107).

7- /2-/4-/бис-/4-метилфенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-3,4-дихидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо/2,1-б//1,3/тиазин-6-он; точка на топене

124°С (съединение 108).

6-/2-/4-/бис/4-метилфенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидини-5-он дихидрохлорид монохидрат; точка на топене 117,1°С (съединение 109).

6-/2-/4-/бис/4-хлорофенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-2,3-дихидро-7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он; точка на топене 177,5°С (съединение 110) и

6-/2-/4-//4-флуорофенил/фенилметилен/-1-пиперидинил/-етил/-7-метил-5Н-тиазоло/3,2а/пиримидин-5-он; точка на топене 126,2°С (съединение 111).

Пример 3. Смес от 5,6 части от 6-/2-бромоетил/-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин5-он монохидробромид, 3,5 от 4-/бис/4-флуорофенил/метилен/пиперидин, 1 от 30%-ен разтвор от натриев метилат, 8 от натриев карбонат и 240 от 4-метил-2-пентанон се бърка и загрява под обратен хладник 20 ч, използвайки водоотделите. Реакционната смес се филтрира гореща и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, използвайки смес от трихлорметан и метанол /95:5 об.части/ като елюиращо средство. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът се кристализира из ацетонитрил, при което се получават 4,3 части /72,8%/ от 6-/2-/4-/бис/4-флуорофенил/метилен/-1-пиперидинил/етил/-3,7-диметил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-он; точка на топене 183,8°С (съединение 112).

По същия метод и при употреба на еквивалентни количества от съответните изходни материали се получават и следните съединения, описани в таблици 2 и 2А.

»КЗ ЬЗ I

ГЗ

ВС кз

I

И

X σ\

Βι

X

Е бз

КЗ о>

ьз ьз ьз

ЬЗ

N3 ρ μι уи

ЬЗ ЬЗ ЬЗ 63 η ο ω 05 ω ω ω ω

Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω
35	35	35	35	35	35	►Μ	*ч4 Им	35
ЬЗ	ЬЗ	ЬЗ	1	а	ЬЗ	N3	β	N3
1	1	1	Ω	Ω	1	1	Ω	1
Ω	Ω	Ω	ζ-^	Ζ~4	Ω	Ω	Ζ—Ν	Ω
35	35	35	Ω	Ω	35	35	Ω	35
ЬЗ	ьз	ЬЗ	35	35	ЬЗ	N3	35	ЬЗ
		1	ίο	ω	1		03	1
		Ω	*^-ζ	4Χ	Ω		ч-ζ	Ω
		Я			35			35
		ЬЗ			ЬЗ			ьз

ο

VI

оз	Ω	Ω	03	03	•Ь«	4>	4ь
1	04	04	1	1	1	1	1
Ω	Ж	32	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω
Η·	VI	VI	3-·	ь^-	35	35	35
1			1	1	03	03	оз
Ω			Ω	Ω	1	I	1
σ-			θ'	θ'	Ω	Ω	Ω
Κ			35	35	θ'	θ'	θ'
					!Τζ	35	Τ
•					Ъ-

X τ>

X ϋ

X

X χ

VI

ЬЗ ι

X •ο

X )я

X

	Ω	Ω	Ω	Ω	Ω
ьз I	σ'	θ'	σ>	θ'	θ'
35	35	35	35	•Ή
X X Ό X Ϊ3 X X X	Οη	сл	СЛ	Сл	νι

X ο

7*

6? Μ

X

X ο

Г»

X

X σι *<

ч

Λ

X

X ο

X

X ο

ο

X

Ρί ·

I

Ю

I σι

Η ο

X

X ο

X

X ο

ο

X

X т

Ν>

οι

Η (V

X

X ο

X

X ο

ο

X

X σι

I

I σι (V

X

X ο

Ν'

I

ЬЗ

I σ>

5С ο

α №

Μ Ε2

N3

ЬЗ

3!

Ο 0 »

X

Ο Ηΐ ζ λ δ * ϊ ^й

X X <“ ο

2 ⁴2 λ ь * £ ⁵³X χ X ο

Ω

Η· οι

X ω

X σι χ

υ χ

χ ’ X ο

ο з

Ν>	60	60	ьз	N3	60	60	ь-*	60	Η
Μ	VI	60	N3	•Ь	X*		N3		4
Μ	60		θ'	Ό	Η»	Μ	00
•	•	•	•	•	•	•	•	•	ο
	VI	ЬЗ	ο	40	Η»	из	Μ	*χ4	Π

Пример 4. Смес от 4,5 части от 3-/2-хлороетил/-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он монохидрохлорид, 4,6 части от 4-[[4-флуорофенил]фенилметилен]пиперидин хидрохлорид, 2 от 30%-ен разтвор от натриев метоокси, 8 от натриев карбонат, 0,2 от калиев йодид и 240 от 4-метил-2-пентанон се бърка и се загрява под обратен хладник 22 часа. Реакционната смес се филтрира горещо и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, използвайки смес от трихлорметан и метанол (92:8 обемни) като елюиращо средство. Чистите фракции се събират и елюентът се изпарява. Остатъкът се превръща в хидрохлоридната сол в ацетонитрил и 2-пропанол. Солта се филтрира и суши, при което се получават 4,8 части (60%) от 3-[2-[4-[(4-флуорофенил)-фенилметилен]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а)-пиримидин-4он дихидрохлорид; точката на топене 264,6°С (съединение 137).

По същия метод и при употреба на еквивалентни количества от съответните изходни материали се получават и следните съединения:

3-[2-[4-[(4-флуорофенил)(3-метилфенил)метилен]-1-пиперидинил]етил]-6,7,8,9-тетрахидро-2метил-4Н-пиридо[1,2-а]-пиримидин-4-он; точка на топене 166°С (съединение 138).

6-[2-[4-[(4-флуорофенил)фенилметилен]-1-пиперидинил]-етил]-7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он монохидрохлорид; точка на топене 239,3°С (съединение 139).

3-[2-[4-[(4-флуорофенил)[3-(трифлуорометил)фенил]метилен]-1-пиперидинил]етил]6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо-[1,2а]пиримидин-4-он дихидрохлорид; точка на топене 254°С (съединение 140), и 7-амино-3-[2-[4[б ис(4-флуорофен ил )м етилен ]-1 -пи перидинил]етил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; точка на топене 209,9°С (съединение 141).

Пример 5. 8₂ - антагонистичното действие на съединенията с формула I, техните възможни стереохимично изомерни форми и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли е доказано с резултатите, получени от проведените опити с каудалната (опашната) артерия.

Антагоностично действие при ефекта на серотонин върху каудалната артерия на плъх. За този тест се използват каудални артерии от мъжки плъхове (210-235 г). Две спираловидни ивици с дължина 5-6 см и широчина 2 мм се вземат от всяка артерия и се поставят вертикално в 100 мл органична баня, съдържаща наситен с кислород разтвор по Кребс-Хензелайт. Максимални контракции на артериалните ивици се предизвикват при добавка на единични дози от серотонин (40 η г/мл) към органичната баня по две мин всеки път на интервал от 10 минути. Амплитудата на контракцията се измерва преди и 5 мин след добавка на лекарството. След промиване агонистът се прибавя отново три пъти, за да се провери, дали контракцията се подновява и нормализира. Таблица 3 показва ЕД50 стойности в η г/мл за някои съединения с формула I и на техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, описани погоре. Във връзка с това ЕД50 стойности са минималните концентрации на описаните лекарства, които намаляват амплитудата на контракцията до най-малко 50% от тяхната нормална стойност.

Ό '-Λ σ' Ьл Х»3-*1-'3-^,1-'К31-‘ЬЗН|-^,3-* μ-· η* ι—> ьз з~* η* ι-<

θ' ЬЛ ->1 χ- ЬЗ N3 ο

ο сзслслислспслсяслосзмсзмс/зсо £3 Я χ Я кз кз я кз сз я

’ 2

СЗ

сз

α

сз

се

я

52

кГ

7

я

КЗ

н

7

кз

КЗ

кз

II

кз

я

1

СЗ

сз

1

о

сз

1

сз

1

сз

СЗ

52

ζ-Ч

я

сз

я

Ζ-4

сз

а

сз

я

сз

я

л-ч

ММ

сз

я

сз

я

·*<

мм ►-М

я

сз

Νί

г·** »-и

кз

я

кз

м

кз

я

1

и>

ЬЗ

1

ЬЗ

О

ч-*

сз

α

сз

V—*

я

52

я

νΓ*

кз

Νί

кз

ι Кз кз

Νί

Κ3

Νί

Κ3

Кз

Νί

Κ3

Νί

Κ3

кз кз

9

1 я я

Я

►»*

Я

я Я

1 X- X»

Χ>

χ«

СЗ

χ-

ί>

χ«

X-

χ*

ί*

χ-

.>

X- X-

1-1 1

1

I

<η

I

1

I

1

I

1

1 I -

1 »4 ч

*4

•4

Я

►4

*4

►4

»4

>4

Μ -4

1 1 1

1

I

1

VI

1

1 I

>

1 сз сз

СЗ

ο

η

сз

СЗ

ο

СЗ

ο π

ί σ' σ*

θ'

σ'

θ'

ск

σ*

θ'

σ'

σ' σ'

Μ

1 ТУ »у

Я

»Μ

Я

Я Я

1 X- X-

X-

X»

X-

X'

4Ν

X-

X·

X»

X·

>

X»

X·

ьз

ЬЗ

ьз

сз

о

сз

СЗ

о

X*

х«

X»

X-

X»

I

1

σ'

ек

θ'

σ'

1

СЗ

ο

сз

я

52

я

52

*ч

ч

►Ч

•ч

►ч

'Ч

3—¹

Κ-

ι->

3—¹

I-¹

Ьл

ил

Ьл

Ьп

ип

1

Ι

1

сз

СЗ

сз

сп

θ'

<п

θ'

<п

θ'

σ'

θ'

σ»

о

я

►м

я

-т

я

Я

я

X-

X·

X-

X·

>

кз

кз ь·

сг

σ*

сг

σ'

Ό*

σ*

я

N3

Νί

кз

σ*

Νί

σ*

Сз

СЗ

Сз

0

Сз

сз

52

им

Я

0

СЗ

ИГ» 4

С

СЛ

«

ω

03

ω

№

ι-ι

α

а

α

СЗ

κ

(Λ

ο

ω

<5

Ф

ф

л

Ф

ф

Η*

Μ

Η·

Μ

φ

Η»

φ

сп и

кз сп и

X а

X о

о а

ο

/К ο

ο

Λ ο

ο

□

Μ

Οο

α

ο

σ

ο

СЗ

ο

VI

ο

3

ο

Ьм

ο

Η-

μ-»

Ьи

Η»

ο

С

ο

Μ

Νί

σ*

θ'

Η»

Η⁴

σ'

V)

ьз

νί

VI

νπ

ο

ьз

Η·

V)

υί

νί

θ'

σ'

νί

σ'

θ'

Οί

N3

9

№ сп а

X

Е

Ь>

ьз ίЬЗ ЬЗ ьз ьз

ЬЗ

Η·

ЬЗ

Ο ί* >-* Ο νο

ЬЗ

Η·

ЬЗ >->

Ο ο ίοο

I-· Μ σν ьз νο

VI

Η* 1—¹ I— ί- ьз ο

Οο VI ьз ο

ο ο Β • Ό

03

ω

03

η

03

ω

СЗ

η

03

СЗ

ο

сл

СЗ

03

η

03

ο

X

X -

ΜΗ

X

Μ

Β

Η

Β

Μ

Β

СЗ

ο

СЗ

X

МИ

μ3

X

η

Γ)

η

Γ>

СЗ

ο

η

ο

Γ3

СЗ

Ο

ο

•ΒΗΗ

Μ»

*Μ

X

Μ-

X

ΜΗ

X

ΜΗ

X

Я

X

Η

II

Κ)

ЬЗ

N5

ьз

II

Β

N3

Β

Ν>

Β

II

Β

II

ЬЗ

Β

π

СЗ

1

I

1

СЗ

1

СЗ

<3

I

СЗ

ο

СЗ

ο

I

ο

X

Ζ*4

СЗ

η

ο

Ο

Ζ*“4

X

Ο'·

X

Ο

X

ο

X

СЗ

X

Ми

X

ο

X

СЗ

X

Μ

Ν)

N3

Μ

X

N3

κ>

N3

X

и>

I

1

и

1

I

из

ЧнХ

ο

СЗ

\-Ζ

ο

Γ3

X

χ

X

ьз

Νί

N5

N3

Μ

N3 N3

ьз ьз

N3

ЬЗ ЬЗ

N3

ьз

N3

ьо

ьз

Κ3

ЬЗ ьз

ьз

Κ)

ьз

а

X X

X

X X

X

X X

X

χ

ί- ίν

ί-

ί- ί-

ί-

X*

СЗ

ί-

ί»

ί- ί>

ο

СЗ

ί-

1 1

1

1 1

1

I

1

θ'

I

1

1 1

σ»

Ον

1

X >4

χ X

►Ч

4 4

►4

X

4

X

4

X

X X

χ

X

•4

1 1

1

1 1

1

Ц)

Οι

1

1 1

Цч

I

>

ο ο

ο η

η

ο ο

ο

СЗ

ο

СЗ

СЗ π

π

>1

ο ο

θ' θ'

σχ

θ' Ο

σ'

σ»

θ' ·

θ'

ο

σ'

σ* ο

θ'

Η>

X X

X

X X

X

*τη ΜΗ

ΜΗ

X X

X

4>

ί- ί»

4>

ΐ* ->

«С*

ί·

^4

ί· ί-

ί·

ί»

ί>

ьз

ЬЗ

ьз

ЬЗ

.£·.

ίν

СЗ

ЬЗ

Ω

ьз

ЬЗ

ьз

Ω

ίν

1

σν

1

σ'

1

σ'

1

ο

η

π

СЗ

сз

СЗ

ο

χ

СЗ

я

СЗ

в-м

ο

ΜΗ

X

(-·

X

4

X

х

X

СЗ

X

VI

Ьл

М

чл

X

ЧЛ

Ι-

τ

1

ьз

ЬЗ

ьз

ЬЗ

X

1

ьз

Ι

С1

η

π

1

ЬЗ

СЗ

1

СЗ

θ'

σν_

СЗ

ο

СЗ

сз

1

σ>

θ'

СЗ

σν

22

ΜΗ

Я

σ'

σν

О'

σν

θ'

СЗ

X

σν

θ'

гМ ΜΗ

ί-

Λ*

X

—

м*

X

ον

ί-

X

ίν

ί-

ί-~

ίν

ί-

X

ί-

СГ

σ'

X

σ'

N3

Κί

σ'

Μ

Ν)

Μ

σ'

σ-

Μ 0

X

«Μ

Ν>

σ'

σ*

ρ

□

СЗ

□

23

2С

№

Ж

Я

Ρ

С0 Μ

1

Ω

33

Ρ

Ο) &

С0

(Λ

Η*

Ω

ОТ

Ω

ω

Ρ*

N3

Η-

Ω

0)

Ω

ω

σ

Φ

ο

•

Φ

Η-

Ο

Μ

Φ

φ

Κ

σ*

Ь-

φ

Μ

φ

Ρ

X

•

X Μ

4

ЬЗ

ЬЗ ° 4 ζ Λ 2 * « * £ ^κ* Ο

ο

С

σ

ο

σ

ο

Η»

Η*

ο

Ьм

Η-»

ο

Η·

ο

Η*

ο

Η»

ο

Μ

ΜΗ

υι

ЬЗ

ω

ЧЛ

Μ

Ν>

σν

Μ

θ'

№

и»

σ'

θ'

)—¹

θ'

σν

Μ

νυ

ьз

00

σν

σ>

Чл

ЧЛ

и>

ЧЛ

Ι\>

и>

σ>

νο

и>

ЧЛ

νπ

ЬЗ и

Μ

X

Ь

X ο

ο ϋ

ο Μ οο σ νι а ο

Ι18

36

35

1*) -е»

из из

32

ии »-*

30

N5 Ό

Ν> 00

27

123

ь- Е- кз

26

25

122

ϋ о •

о 0 Е Ό •

о

сл

ω

СЛ

ο

π

СЛ

X

и

я

Я

и

КЗ

Β

Κ3

о

π

X

Я

о

П

ο

η

ο

π

η

©

о

'**«

я

Я

я

н

КЗ

I

Μ

а

Β

N5

Ν)

Κ3

Β

кз

в

о

1

ο

1

ο

I

1

ο

1

о

я

ο

Я

ο

Ζ*\

Я

η

π

Ο

χ-χ

ο

Ζ-4

я

х-ч

>

я

Я

ο

Я

η

я

о

η

N5

Ν>

Я

Νί

Μ

Κ3

Я

кз

я

I

из

I

1

ии

1

ии

ο

π

4Ζ

ο

о

<✓

я

Я

я

Μ

N5

Ν>

кз

м

ю

кз

м

N5

м

ю

кз

м

145

3

М·

я

я -

я

'я

я

Я

я

->

.£>

Е-

X*

Е-

Е*

Е-

4>

Е*

Е-

ч 1

1 ч 1

ч 1 ·

( ч 1

1 ч 1

1 о я

1 ч 1

>

о

п

η

п

о

а

η

о

а

о

ии

о

σ»

СК

σ»

СК

о

СК

σ»

σ*

1

σ*

0?

я

. ПГ*

я

о

я

->

4к

·>

4>

•Е*

Е-

е-

Е>

Е⁴

Е-

СК

' Е»

Е*

я

СлЗ |

X* I

Е- I

Е» I

4> 1

ии *

из 1

Е» |

из 1

из |

ии

Е*

X* |

о в

из

ч

1 »

ά

1 м

I о

I ч

1 ч

1 Ч

1 ч

1 ©

1 с

1 ©

1 ч

1 η

1

’Τ

Ч

п

И

•хз

1

я

η

я

1

я

о

1

ии

η

©

из

я

из

©

из

<к

п

о

η

1

СК

1

из

1

СК

1

сто

СК

о

СК

п

»—«

я

МИ

я

©

1

О

я

©

X»

к-м

я

X

»**

е»“

Е-

Е-~

X-

СК

η

СК

Е-

СК

Е⁴

е>

е*”

X

я

СК

я

Я ЕX О X

Р М

X

X о

ф &

X

Р σι ч

ф

X ь

X о

σ*	сг	V*	сг	кз
ω	Ρ	сг	Ф
0)	со	со	со	я
φ	ф	ф	ф	©

X о И	я' •	X 0 X	Я 1	X о X	№	X о X
X	м	№	м	Р	К)	Р
X	σι	X	συ	X	* σι	X
X	*<	X		X	*<	X
о	н	ф	ч	ф	ч	ф
ф	о	ф	ф	ф	ф	ф
X	X	X	X	ь	X	X
X	Ϊ3	X	Й	X		X
X	X	X	X	X	χ	X
Р	о	Р	0 *	Р	О	Р

СЛ

кз	сг	σ’
я	№	ф
о	СО	со
н*	Р	Ф

σι ч

ч ф

X ь

X о

а р

X

X о

ф

Ья

X

Р

И > σι м р « Р σι р ч

ч α

х

X о

о

©

о

О

•

«

•

о

©

о

©

о

о'

о

с

о

©

о

©

о

Гч?

ь-

м

о

ии

ип

со

ии

ип

ии

ип

ии

ил

н*

из

м

н*

СК.

СК

N5

σ>

м

о

σ>

Е-

N5

σι р

р р

X ь

X о

о ь

□ и 00 О \ ил 0 о

ί'

X

&·

χ

X

Η

X

χ

Η

X

I—¹

X

из

1*3

1—¹

из

0

\ο

00

*Μ

σ»

Ш

χ>

X*

из

N3

Ο

X

Μ

ο

Ο

\0

00

«4

3

2

σν

οο

υι

X

ο

а

•

Ό •

ω

V)

ω

η

ο

η

СЛ

η

ο

ω

СЛ

η

ω

«

ο

Μ

ω

сл

X

ΝΜ

Я

ас

ЬЗ

а

Νϊ

а

Νϊ

а

N3

η

ο

ас

ο	η	ο	ο	η
ВС	ИЧ	ас	ас	ΝΗ
Β	а	N3	Νϊ	7
ο	η	1	1	ο
	ВС	Ο	η	ас

Νϊ

Νϊ ο ο Κ ВС Νϊ Νϊ I I ο ο ВС ВС Νϊ Νϊ η

ас

Μ η ο ас ас

II N3 α ι ас ο ас

N3 Νϊ I I ο

ас

Μ

η	Ο	Ο ·	Ο	СЗ	Ο	о	СЗ
ас	ВС	ас	ас	ас	ас	ас	ж
Νϊ	Β	N3	N3	N3	в	в	N3
1	ο	1	1	1	ο	о	1
Ο	Я	Ο	ο	ο	ο	ас	СЗ
ас		ЗС	ас	ас	СЗ		ас
Νϊ		Νϊ	N3	N3	ас		ΝΪ

I I ЬЗ Ο Ο V.

ас ас

N3 Μ ο ο ас ас Νϊ N3

I ο

X

Νϊ

N3

ьз

ЬЗ

N3

ЬЗ

N3

ЬЗ

N3

ЬЗ

аз

ас

ВС

ас

ИМ

ас

-ас

ас

X

ВС

ас

X

X*

X

X*

X

х>

х

X

X*

X»

X*

СЗ

X

X*

X

I

1

|

1

θ'

1

Ч

о

ч

СЗ

х

СЗ

Ч

я

ч

>

1

н»

1

ас

1

ас

1 ·

• 1

Сп

1

1-1

СЗ

1

СЗ

η

а

СЗ

и

СЗ

из

η

СЗ

о

СЗ

н*

о

СЗ

σ>

о

σ'

θ'

σ'

1

σ'

1

σ'

θ'

>—*

о

ж

ас

к

ас

СЗ

ИМ

СЗ

ас

ΝΗ

X-

X*

х

X*

σ'

X

σ'

X

X*

X

X*

X·

X*

X

ас

X*	X*	X	X	X»	X* •	X* \|	X» \|	X* I	X* \|	X* I
1 о	1 о	О	1 СЗ	1 «	1 о	1 со	1 2	1 гз	1 О	1 о
ж	ь-	ас	ас	1	СЗ	И	ж	ж	ж	СЗ
ьз	1	из	из	1	ж	I	из	из	из	ас
1	η	1	1	СЗ	из**	α	1	1	1	из
о		СЗ	СЗ	σ'	1	θ'	о	η	о	1
θ'		σ^	θ'	ас	а	Μ	σ'	о		СЗ
ж	X*	ИМ	ас	X	σ\		ж	ж	ас σ'
		X*	X		ГН		X*	X*	X*	ас

X СЗ ι σ* Ο Μ ас ил из

I ο

θ' ас

X

X	X* \|	X	X	X* \|
1 СЗ	1 о	1 сз	1 о	1 о
ас	ас	ас	сз	ас
>3	1	из	ВС	1
1	сз	1	из	о
СЗ	θ'	сз	1	θ'
Τ'	ас	θ'	СЗ	ас
ас	X	ас	θ'	X
X		X	ас

>

И

ЬЗ

X

Ο α

χ χ

χ ο

Λ

X χ

X

1 ьз 1	σ\ Р и Р	X © в Р	т 1 ьз	X о в Р
СП		X	σι	X
ν-		X	*<	X
ч		А	ч	А
А		А	А	А
X			Д	Ь
Ϊ3		X	£	X
X		X	X	X
о 1		Р	о	Р

Ρ1 <<

X ο

X

ьз	ИМ	ьз	ьз
Ж	п	м	ж
о	ь-	сз	а
н*		1—*	н*

оз

X и

X

N3 им ο

-χ ο

Β

Ρ

X

X ο

σ а

X

Ρ сп

I

ЬЗ ι

σι νί

Λ

X *

X ο

Β

Ρ

X

X ο

Α ь

X

Ρ

СЯ σι νί

Α

X ь

X ο

		ас
о	о	о
Р	Р	н->
ω	ω
Р	Р

σι

Ρ ω

Ρ σι

Ρ ω

Ρ

X ь

X

Α ο

ь

о

О

о

•

«

•

о

о.

о

N3

о

м

н-

н·

о

ьз

ь-

н»

о

из

N3

из

ил

ьз

из

ил

σ'

из

ил

из

ьз

N3

θ'

н·

N3

σ>

σ»

из

N3

θ'

σι σ

з ьл οο ο

Η»

Η* з

с\ сс сл сл и V) н* ι—* σ» σ' кз кз σ> ω νο со

σ\

αν

σ>

υι

Η

υι

μ-»

Ш

ω

υι

υ»

Η

Ш

ш

Κ3

Η»

ο

Ό

Κ3

03

ρ»

Μ

Ш

χ*

из

Κ3

Г0

Ь*

ο

*Μ

Η>

Ρ-

ο

ω

Π

ω

ο

η

ο

η

ω

ο

сз

ο

Μ

Β

»-Γ· κ<

НЧ

Β

Μ

Η

II

N3

V

1

ο

η

Γ3

η

ο

Β

Ζ\

Β

Β .

Β

сл ω

ω ο

ο

Β Ο Ό

η

сз

Ο

ο

η

ο

X

Β

Г-* И4

»τ*

Β

Μ·

Β

χ—ч

А-Ч

Β

а

кз

Η

υ

Β

η

1

Η

СЗ

II

Β

7

И

N3

Β

Й

Κ>

Ο

ο

N3

ο

1

ο

Β-

ο

Β

ο

1

ο

1

Μ

Β

1

Ζ“4

α

Β

ω

Β

N3

Β

Χ~4

ο

Β

Ζ~\

Ο

и>

ο

Ο

η

Β

π

Β

π

Β

ν_Α

Β

Й2

Β

N3

Β

1

Β

Κ3

Ϊ2

N3

СЗ

Η

Κ3

и?

Ια)

1

η

Ια)

1

из

1

Β

ο

4_Ζ

Π

Β

ν-'

ο

4^

Ο

Β

ο

Β

X

Κ3

Β

N3

Ν)

Ια)

ν:

Κ3

N3

N5

Κ3

κ>

N3

Μ

N3 .

N3

Ν>

N3

Κ3

N3

Κ3

N3 N3

N3

9

X

Χ3

Β

υ>

и>

1*3

03

ИМ

Β

κ* •и

Β

в Β

Β

ο

α

Β

из

и

ο

X*

X»

X*

X»

X*

ρ»

Ρ»

X*

Ρ·

X*

из

X*

из

υ>

Ρ-

Ρ· Ρ*

σ'

1

I

1

I

1

I

1

I

1

I

1

1 1

1

χ

сз

Γ3

ο

»4

4

►Ч

4

►4

4

Ό

>4

Ό

•σ

ЦЗ

η

ч 4

ο

υι

X

Β

ι

1

,

1

X

1

X

*<

Η*

1 1

ь*

ω

из

η

ο

СЗ

ο

π

ο

π

И

1

η ο

1

>

ι

I

1

θ'

ο

σ>

θ'

σ'

Η»

σ'

Η»

И>

Ό

α

θ' θ'

ο

4

ο

π

*ν4

X

ϊ*

Β

κ·

ο.

Β

α.

ά

е

в Β

σ'

ь»

θ'

σ*

X·

X*

Ρ-

χ>

•Ρ·

X*

X»

Η.

X*

Η·

Ε

Γ^Ι

ρ. Ρ-

Β

*Μ

X

Β

9

3

9

X

6·

X·

ρ»

X*

χ*

·.

X

ν<

X

1-·

Η»

Η·

X

из

ο

η

Ο

Ρ-

Ρ»

Ρ-

Ρ·

Ρ»

Ρ·

Ρ»

Χχ

Ρ»

Ρ-

ι

σ'

θ'

σ'

1

I

1

I

1

I

1

I

ο

23

Β

4

ч

►4

4

•η

4

СЗ

Λ

4

ο

ζζ

Ш

СЛ

Οι

1

I

1

Η·

1

Η*

из

ο

η

ο

сз

ο

η

ο

сз

ο

1

Ο

ο

1

I

σ'

ον

σ'

θ'

σ'

θ'

σ'

θ'

σ>

ο

σ'

ο

π

Β

04

Β

-ρ.

Β

σ'

Β

σ'

σ*

Ρ-

Ρ»

Ρ-

Ρ»

X·

Ρ«

Ρ-

Β

Ρ-

ΑΡ 4

>

Κ

Κ3

СГ

Ο*

N3

σ'

кз

Ν?

N3

кз

Μ σ-

СГ

N3

сг

СГ

сг

143

N3

Ο

Ь

ХС

Си

В

в

Х2

X

в

Ί~ ο

й>

►и

и

ф

сз

Сз

№

со

α

со

о

О

о

КЗ «

со

о

со

X

ох

ГО

ο

Η*

л>

н

к

н

н*

н

σι

0

Ь*

го

о

СЗ

и

Н-»

н*

и сз

N3

Λ

X

Β

X ο

X σ» χ

и

Я χ

!а

X ο

ο

Β

о

О

о

сз

о

сз

о

ό

о

и»

о

ь»

N3

Ι-*

о

>—*

м

кз

1—1

сз

о

н*

иЗ

Г>3

Ьз

о

из

03

N3

из

θ'

•м

из

03

оз

м

из

N3

из

N3

м

кз

из

м

н*

Μ

С ν>

ο

Η· чо ь>

\о оз оо со оа Ο Ό ~3 θ' 4/1

СО (—

М 43 о со ω н· м (49 09 Н о

о σ' а

о а

чз сл сл о о а а

I (49 О а сл сл сл о а ι

о а

СЛ сл сл

Ω а

к>

СЛ сл

α

η

ο

η

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

а

►»·

а

Βτ<

а

И«4

а

N9

νΕ

и

ι

(49

и

τ

ι

Η

(49

τ

N9

(49

ьз“

η

1

I

η

1

ο

1

ο

1

»

1

ο

η

ο

а

Ο

ζ-ч

а

η

Ζ-4

ο

а

ο

α

а

Π

а

(49

N9

(49

а

149

X

(49

N9

(49

1

ω

Ь9

ν>

1

Ο

ο

4^

4-Ζ

Ο

α

а

Μ

149

,

(49

149 Κ3ΜΚ)Ν)ΜΜΚ)Κ3ΝΜΝΝ

N9 (49 аааааааааааа οοοηοοοοοοΩ Ο⁴ θ'* 0* Ο⁴ 0» 0\ 0ч 0* 0> 0* 0* ааааааааааа

ΙΛ 1ЛЪп1лСЛ(_л1лил<«п4л4Л ¢- XI I о о а а ьз ω I I η ο σ, σ' а а χ» >

ο θ' а

ш ο

ш

(49

С9

Ц9

ьд

Ц9

N9

.τ-

Ο-

•ο-

ο

09

1

ι

Ι

ι

1

0>

θ'

1

ι

ο

Ο

ο

Ο

X

а

η

ο

!**

4

»4

4

а

ν,

Ш

а

ид

ω

Ц9

ьд

Ц9

09

ι

09

ι

1

I

ο

η

ο

1

π

ο

Ο

ο

θ'

04

ο

0^

04

σ>

θ'

04

а

04

а

X

а

χ·

χ-

X-

а

ΐ-

χ-

X-

χ·

X»

X-

N9 χ

ο а в Ύ ν ю θ' £ δ >* * 5 Σ’ Ϊ X

Ο

ΓΌ	(49	Μ	ЬД	σ*	σ*	σ'	σ'	σ'	σ'	(49	(4)
X	а	ΓΤ·	X	№	са	ω	и	&	са		а
ο	ο	ο	α	ω	ω	ςο	«	«	ω	Ο	ο
Μ	ι-	Η*	Η*	0	ο	η	ο	φ	φ	(-	(-

X Ο β Τ' «» (49

X

X ο

Β

Β σ\ ><

ч

Λ

X ь

X ο

а

I

14)

I σ\ <<

Η

Λ χ

Й

X ο

σι

Β ω

Β

X

X ο

ο

X

Λ

ο

Ο

•ο

•

. ·

•

·

•

ο

Μ

N9

ο

Ν?

Ν>

Η»

Η·

КД

ο

09

*3

VI

υι

Ο)

V»

и

ид

VI

«3

σ

09

οη

ο>

(49

>-

09

(49

θ'

(49

□ υι οο ο а η η* з

Съобразно фармакологичните им свойства съединенията съгласно изобретението могат да се формулират в различни фармацевтични форми за съответния им прием. За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението фармацевтично ефективно количество от съответното съединение под форма на база или присъединителна с киселина сол се смесва с фармацевтично приемлив носител, който може да се използва в различни форми, в зависимост от желаната за поемане формулировка. Тези фармацевтични състави са приготвени в подходящи форми, предимно за орално поемане, ректално приложение или за парентерално инжектиране. Например при приготовление на съставите под формата на орална дозирана единица могат да се използват всички обичайни фармацевтични средства, например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни в случая на орални течни заготовки, като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители, като нишесте, захари, каолин, смазващи свързващи вещества и подобни в случая на прахове, хапчета, капсули и таблети. Таблетите и капсулите представляват най-подходящата орална дозирана единица с твърди фармацевтични носители.

За парентералните заготовки носителят включва стерилна вода в по-голямата си част, като могат да се прибавят и други ингредиенти за подобряване на разтворимостта. Инжекционните разтвори могат да се приготвят, например като носителят включва физиологичен разтвор, разтвор от глюкоза или смес от физиологичен рззтвор и глюкоза. Могат да се приготвят и инжекционни суспензии, за които се използват съответни течни носители, суспендиращи средства и подобни. Присъединителните с киселина соли с формула I са особено подходящи за приготвянето на водни състави поради много добрата им разтворимост във вода.

Особено подходящо е да се формулират описаните фармацевтични смеси под формата на дозирани единици за улесняване на приема. Дозирани единици съгласно изобретението представляват форми на дозирани единици, подходящи като единични дозировки, всяка от които съдържа предварително определено количество от активното вещество, изчислено за постигане на желания терапевтичен ефект, заедно със съответния фармацевтичен носител.

Предпочитаните дозирани единици съдържат от 1 до 200 мг от активното вещество, а особено предпочитаните дозирани единици съдържат от 5 до 100 мг от активното вещество.

Примери за тези дозирани единици са таблетите (дражета или таблетки), капсули, хапчета, прахове, инжекционни разтвори или суспензии и др. подобни.

Claims

Метод за получаване на [[бис(арил)метилен]1-пиперидинил]алкил-пиримидинони с обща формула

о техните възможни стереохимични изомерни форми или фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, в която формула К означава водород, хидрокси- или нисш алкилокси-, Κι - елемент, избран от групата, състояща се от водород и нисш алкил, Алк означава нисш алкандиилов радикал, X е избран от групата, състояща се от -8-, -СНг- и -С/Кг/ = С/Кз/-, като Кг и Кз са независимо един от друг водород или нисш алкил, А означава двувалентен радикал с формула -СНг-СНг-, СН2-СН2-СН2- или - С = С-, в която Кд и К5 са избрани незави

Кд К5 симо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, амино- и нисш алкил и Ап и Агг са избрани независимо един от друг от група, състояща се от пиридинил, тиенил и фенил, предимно заместени с халоген, хидрокси-, нисш алкилокси-, нисш алкил и трифлуорметил, характеризиращ се с това, че съединение с формула II

взаимодейства с пиперидин с формула III β

с последваща реакция за Ν-алкилиране, при което XV означава реактивна отцепваща се група, като хлор, бром, йод или сулфонилоксигрупа, като останалите заместители от формули II и III имат посочените значения.