BG51250A3 - Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение - Google Patents

Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение Download PDF

Info

Publication number
BG51250A3
BG51250A3 BG048339A BG4833980A BG51250A3 BG 51250 A3 BG51250 A3 BG 51250A3 BG 048339 A BG048339 A BG 048339A BG 4833980 A BG4833980 A BG 4833980A BG 51250 A3 BG51250 A3 BG 51250A3
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tetrahydroisoquinoline
acetyl
compound
hydrochloric acid
amino
Prior art date
Application number
BG048339A
Other languages
English (en)
Inventor
William Bondinell
Gerald Girard
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG51250A3 publication Critical patent/BG51250A3/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Съединенията, получени по метода, могат да намерят приложение в медицината като лекарствени средства.те съдържат фенилетаноламин n-метилтрансфераза, редуцират образуването на адреналин и могат да съществуват като изомери. По метода се циклизира 2-ацетил -8(7)-амино-7(8)-r-тио-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, в който r е група, която може да се измества чрез диазотиране и хидролизиране на ацетилната група. 4 претенции

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на тиадиазоло- и оксадиазолотетрахидроизохинолинови съединения, които намират приложение във фармацията. По-конкретно те съдържат ензима фенилетаноламин Ν-метилтрансфераза.
Известно е, че адреналинът е хормон, синтезиран в надбъбречния гръбначен мозък, който се освобождава й се включва в кръвния поток в отговор на стрес и предизвиква дълбоки психологични изменения, които подготвят животното да се справи със стресовата ситуация /1/. Например адреналинът предизвиква безпокойство, повишаване на кръвното налягане, ускоряване на сърдечната дейност и увеличаване на сърдечния дебит. Тези промени са вредни при индивиди, страдащи от някои болести, като ангина пекторис, инфаркт на миокарда и страхови неврози.
Фенилетаноламин Ν-метилтрансферазата катализира крайния стадий при биосинтезата на адреналина, т.е. прехвърлянето на метилова група от 8-аденозилметионин към норадреналин, при което се получава адреналин.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на тиадиазоло- и оксадиазолотетрахидроизохинолиново съединение, съдържащо фенилетаноламин Ν-метилтрансфераза, което да е в състояние да редуцира образуването на адреналин и да може да се използва в ситуации, при които има свръхпроизводство на адреналин или когато отделянето на адреналин е вредно.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват като изомери. Ето защо целта на изобретението е да бъдат включени всички възможни изомери, които се илюстрират със следните формули
в които X е сяра или кислород. Предпочитано съединение съгласно изобретението, изобразено с формула I, когато X е сяра, е съединението /1,2,3/тиадиазоло/5,4- /6,7,8,9 тетрахидроизохинолин, което се получава по следната схема
където К е всяка група, която може да бъде изместена, например бензил, третичен бутил или изопропил.
Както е показано по-горе, 7-хлоро-8-нитроизохинолин реагира с меркаптан, при което се получава съответния 7-тиодериват. След това тиосъединението се редуцира, например с диборан, и се ацилира до съответния Ν-ацетилтетрахидроизохинолин. След това нитрочастта се редуцира до амина и циклизацията се довършва посредством диазотиране и обработване на диазониевата сол с меден хлорид и солна киселина. След това ацетиловата група се хидролизира.
Когато е необходима изомерната форма (формула II), като изходен материал се използва 8хлоро-7-нитроизохинолин.
Оксадиазолотетрахидроизохинолините с формули I и II се получават от 2-ацетил-8/7/-амино-7/8/-хлоро-1,2,3,4,тетрахидроизохинолин посредством диазотиране и неутрализиране на получения разтвор до получаването на оксадиазолово количество. Ацетилната група се отстранява посредством хидролиза.
Нетоксичните фармацевтично приемливи кисели адитивни соли от съединенията от формули I и II също така са полезни. Те се получават лесно по известни методи. Основата реагира с органична или неорганична киселина във водосмесим разтворител, например ацетон или етанол, с изолиране на солта посредством концентриране и охлаждане или във водонесмесим разтворител, например етилетер или хлороформ, при което желаната сол се отделя директно. Типични соли, които се включват в това изобретение, са малеати, фумарати, бензоати, аскорбинови, памоатни, сукцинатни, бисметиленсалицилатни, метансулфонатни, етандисулфонатни, бензолсулфонатни, ацетатни, пропио2 натни, тартаратни, салицилатни, цитратни, глюконатни, лактатни, малатни, соли на бадемената, на канелената, на цитраконовата, на аспаргиновата, на стеариновата, на палмитиновата, на итаконовата, на гликоловата киселина, раминобензоатни, на глутаминовата киселина, теофилинацетати, соли на хлороводородната, бромоводородната, сярната, циклохексилсулфаминовата, фосфорната и азотната киселина.
Активността на съединенията с формули I и II се демонстрира посредством инхибирането на фенилетанолин Ν-метилтрансфераза в лабораторни условия по аналитичната процедура при различни концентрации на с ъединението. Например при концентрации от 1.0 х 10’ и 1.0 х 10'6едно предпочитано съединение съгласно изобретението - /1,2,3/тиазиазоло/5,4-Ь/6,7,8,9-тетрахидроизохинолин хидрохлорид, инхибира фенилетаноламин Ν-метилтрансфераза до 99% и 94%.
Активността на съединенията съгласно изобретението се демонстрира в лабораторни условия посредством прилагането им върху мишки в количество 50 мг/кг дневно в продължение на седем последователни дни. Сутринта на следващия ден отново се прилага дозата и два часа по-късно мишките се обезглавяват. След това надбъбречните жлези се отстраняват и анализират флуорометрично както за съдържание на адреналин, така и за норадреналин. Едно съединение се счита за активно като ФНМТ инхибитор, ако то съществено намалява (поне р.05) надбъбречното адреналиново/норадреналиново съотношение, Л. РЬагтасоЕ Ехр. ТЬег. 190:551562,1974, и Л. РЬагтасоЬ Ехр. ТЬег. 197:623-632, 1976. Предпочитаното съединение съгласно изобретението значително понижава надбъбречното адреналин/норадреналин съотношение от 2,4 ±0,23 до 1,3± 0,08 (1.01).
Фармацевтичните състави съгласно изобретението, които инхибират фенилетаноламин Νметилтрансфераза, съдържат фармацевтичен носител и като активна съставка тетрахидроизохинолиново съединение с формула I или II. В съединенията съгласно изобретението активната съставка е в количество, достатъчно, за да инхибира ефективно фенилетаноламин Ν-метилтрансферазата.
За предпочитане е съставите съгласно изобретението да съдържат активната съставка с формула I в количество от 50 до 1000 мг, по-специално от 100 до 500 мг на единица доза.
Фармацевтичният носител може да бъде твърд или течен. Типични твърди носители са лактоза, магнезиев стеарат, смлян гипс, сукроза, талк, стеаринова киселина, желатин, агар, пектин или акация. Количеството твърд носител е твърде различно, но се предпочита да е от 25 мг до 1 г. Типични течни носители са меласа, фъстъчено масло, зехтин, сусамено масло, пропиленгликол, полиетиленгликол (молекулно тегло 200-400) и вода. Носителят или разтворителят могат да включват времезабавящ материал, известен на техниката, като например глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, самостоятелно или с восък.
Може да се използва широко разнообразие от фармацевтични форми, като приготвянето може да бъде във вид на таблетки, капсули, прахове, бонбончета, сиропи, емулсии, стерилни инжекционни течности или течни суспензии или разтвори.
Фармацевтичните състави се приготвят по общоустановени техники, които включват процедури като смесване, гранулиране и прееуване или разтваряне на съставките, в зависимост от удобния за желаното приготвяне начин.
Методът на инхибиране на фенилетаноламин Ν-метилтрансфераза съгласно изобретението се състои в прилагане върху дадено животно на тетрахидроизохинолиново съединение с формула I или II в количество, достатъчно да инхибира фенилетаноламин Ν-метилтрансфераза.
За предпочитане е съединенията с формули I или II да се дават по общоприети форми на дозировка, получени чрез комбиниране на подходящи дози от съединението със стандартни фармацевтични носители.
За предпочитане е активната съставка с формула I или II да се прилага като дневна дозировка в количество от 100 до 2000 мг, най-вече от 200 до 1000 мг. Преимуществено равни дози се дават за предпочитане два до три пъти дневно. Когато прилагането се извършва, както е описано по-горе, се получава инхибиране на фенилетаноламин Ν-метилтрансферазата.
Прилагането на фармацевтичните състави съгласно изобретението и в съответствие с методите от това изобретение е вътрешно или извънстомашно, за предпочитане орално, в количество, достатъчно да произведе желаната биологична активност.
Следните примери илюстрират съединенията съгласно изобретението и методите за тяхното получаване.
Пример 1. Смес от 0,52 г (2,5 ммола) 7-хлоро-8-нитроизохинолин и 0,317 г (2,56 ммола) бензил меркаптан в 5 мл дегазиран изопропанол се обработва под аргон при 0°С с 0,16 г (2,5 ммола) 86% КОН в 2 мл етанол на капки в продължение на 15 минути. Сместа се разбърква в продължение на един час при 25°С и се филтрува. Събраният продукт се промива е вода и етанол и след това се изсушава, при което се получава 7-бензилтио-8-нитроизохинолин с точка на топене 151-153°С.
Разтвор от 15 г (0,051 мола) 7-бензилтио-8нитроизохинолин в 100 мл тетрахидрофуран се прибавя към 210 мл 1М борхидрид-тетрахидрофуран (0,21 ммола). Сместа се разбърква и се нагрява на обратен хладник 5 часа. Прибавя се метанол и сместа се изпарява във вакуум. Утайката се обработва е рефлуксираща 12Ν НС1 в продължение на 15 часа, след това се изпарява до изсъхване. Полученото твърдо вещество се рекристализира от метанол-етер, при което се получава 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4тетрахидроизохинолин хидрохлорид с точка на топене 253°С с разлагане.
Смес от 17,5 г (0,052 мола) 7-бензилтио-8-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид, 15 мл оцетен анхидрид и 4,5 г (0,055 мола) натриев ацетат в 150 мл оцетна киселина се нагрява на парна баня в продължение на един час, след което се изпарява. Вода и воден амоняк се прибавят към утайката, докато сместа стане основна. Сместа се екстрахира с метиленхлорид, екстрактите се смесват и се промиват с вода, 10% хлороводородна киселина, 5% натриев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Хроматографски анализ на утайката върху кварц (етилацетат) дава 2-ацетил-7бензилтио-8-нитро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин с точка на топене 94-95°С.
Разтвор от 1,2 г (0,0035 мола) от горния 2-ацетил дериват в 15 мл етанол и 10 мл вода се обработва с 4,2 г (0,23 мола) натриев хидросулфит. Сместа се рефлуксира в продължение на 3 часа, прави се основна с воден амоняк и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се смесват, промиват се с вода, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получава 2-ацетил-8-амино-7-бензилтио-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Към разтвор от 1,5 г (0,0048 мола) от горния
8-амино-тетра-хидроизохинолинов дериват в 15 мл 12Ν хлороводородна киселина и 6 мл оцетна киселина при -10°С под аргон се прибавя 0,52 г (0,0075 мола) натриев нитрит в 3 мл вода. Сместа се разбърква 5 минути, след което бързо се прибавя към 2,3 г меден хлорид в 20 мл 12Ν хлороводородна киселина и се нагрява до 60°С в продължение на 3 часа. Сместа се излива върху лед, прави се основна с воден амоняк и се екстрахира е метиленхлорид. Екстрактите се смесват, промиват се с вода, изсушават се и се концентрират, при което се получава съответната диазониева сол. Солта се нагрява с 2,2 г меден хлорид и 40 мл 12Ν хлороводородна киселина 5 часа при 60°С, последвано от обработване както по-горе, при което се получава 8ацетил/1,2,3/-тиадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин с точка на топене 133-136°С.
Рефлуксират се 0,15 г (0,0006 мола) от горния тиадиазоло дериват и 5 мл 10% хлороводородна киселина 3 часа и се изпаряват. Утайката се разтваря във вода, промива се с метиленхлорид, превръща се в основа с воден амоняк и отново се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридните екстракти се смесват, изсушават се и се изпаряват. Утайката се разтваря в метанол, превръща се в киселина с хлороводородна киселина-етер, последвано от по-нататъшно разреждане с етер. Утайката се рекристализира от метанол-етер, при което се получава /1,2,3/тиадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин хидрохлорид с точка на топене 28528б°С (разпадане).
Пример 2. Използвайки 8-хлоро-7-нитроизохинолин като изходен материал вместо 7-хлоро-8-нитроизохинолин и следвайки процедурата от пример 1, се получава /1,2,3/тиадиазоло/4,5-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин.
Пример 3. Разтваря се 2-ацетил-7-амино-8хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,2 г, 0,01 мола) в смес ет 10 мл концентрирана хлороводородна киселина и 20 мл вода и се диазотира чрез прибавяне на натриев нитрит (0,7 г, 0,01 мола) при 3°С. Сместа се разбърква 30 мин и след това се обработва с натриев карбонат (7,0 г, 0,065 мола) до рН 7. Сместа се екстрахира е хлороформ, при което се получава 8-ацетил/1,2,3/оксадиазоло/4,5-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин при изпаряване.
Рефлуксирането с 10% хлороводородна киселина, като се следва процедурата в пример 1, дава /1,2,3/оксадиазоло/4,5-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин хидрохлорид.
Пример 4. Като се следва процедурата от пример 3, 2-ацетил-8-амино-7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин се превръща в /1,2,3/-оксадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин хидрохлорид.
Пример 5. Използват се следните компоненти в съответните количества, мг: /1,2,3/тиадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин хидрохлорид 150; лактоза 350.
Компонентите се смесват и се напълват в твърда желатинова капсула.
Пример 6. Използват се следните компоненти в съответните количества, мг: /1,2,3/оксадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин 200; калциев сулфат дихидрат 150; сукроза 25; нишесте 15; талк 5; стеаринова киселина 3.
Калциевият сулфат дихидрат, сукрозата и тетрахидроизохинолинът се смесват много добре и се гранулират с 10% желатинов разтвор. Мокрите гранули се пресяват, изсушават се и след това се смесват е нишестето, талка и стеариновата киселина, пресяват се и се пресуват на таблетки.
Дозировката е една таблетка три пъти дневно.

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на тиадиазоло- и оксадиазолотетрахидроизохинолиново съединение с формула в която X е сяра или кислород, характеризиращ се с това, че когато X е сяра, се циклира 2ацетил-8/7/-амино-7/8/-К-тио-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, в който К е група, която може 5 да се измества посредством диазотиране и хидролизиране на ацетилната група, и когато X е кислород, се диазотира и неутрализира 2-ацетил-8/7/-амино-7/8/-хлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и се хидролизира ацетилната група, и по избор продуктът взаимодейства с органична или неорганична киселина, като се образуват кисели адитивни соли.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че диазотирането се извършва с натриев нитрит в присъствието на хлороводородна киселина и К е бензил, третичен бутил или изопропил.
  3. 3. Метод за получаване на /1,2,3/тиадиазоло/5,4-Ь/-6,7,8,9-тетрахидроизохинолин, характеризиращ се е това, че се диазотира 2-ацетил8-амино-7-бензилтио-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и се хидролизира ацетилната група.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съединението реагира с хлороводородна киселина, при което се получава хлороводородната сол.
BG048339A 1979-07-02 1980-07-01 Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение BG51250A3 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5434379A 1979-07-02 1979-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG51250A3 true BG51250A3 (bg) 1993-03-15

Family

ID=21990408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG048339A BG51250A3 (bg) 1979-07-02 1980-07-01 Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0023761B1 (bg)
JP (1) JPS5610192A (bg)
KR (1) KR840000396B1 (bg)
AR (1) AR225925A1 (bg)
AT (1) ATE6515T1 (bg)
AU (1) AU531641B2 (bg)
BG (1) BG51250A3 (bg)
CA (1) CA1129415A (bg)
CS (1) CS215064B2 (bg)
DD (1) DD151750A5 (bg)
DE (1) DE3066826D1 (bg)
DK (1) DK151029C (bg)
ES (1) ES492971A0 (bg)
FI (1) FI67221C (bg)
GR (1) GR69206B (bg)
HU (1) HU179382B (bg)
IE (1) IE50290B1 (bg)
IL (1) IL60426A (bg)
IN (1) IN160542B (bg)
MX (1) MX6317E (bg)
NO (1) NO801951L (bg)
NZ (1) NZ194156A (bg)
PH (1) PH17042A (bg)
PL (2) PL230619A1 (bg)
PT (1) PT71458A (bg)
RO (1) RO79707A (bg)
SU (1) SU1072809A3 (bg)
YU (1) YU171180A (bg)
ZA (1) ZA802987B (bg)
ZW (1) ZW14680A1 (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352809A (en) * 1981-09-04 1982-10-05 Smithkline Corporation Method of producing alpha2 antagonism

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3988339A (en) * 1974-02-08 1976-10-26 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
US3939164A (en) * 1974-02-08 1976-02-17 Smithkline Corporation 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI67221B (fi) 1984-10-31
ZA802987B (en) 1981-05-27
NO801951L (no) 1981-01-05
DD151750A5 (de) 1981-11-04
IN160542B (bg) 1987-07-18
IL60426A (en) 1984-03-30
FI67221C (fi) 1985-02-11
IE801352L (en) 1981-01-02
DK274280A (da) 1981-01-03
EP0023761A1 (en) 1981-02-11
DK151029B (da) 1987-10-12
AU531641B2 (en) 1983-09-01
CA1129415A (en) 1982-08-10
CS215064B2 (en) 1982-07-30
IL60426A0 (en) 1980-09-16
GR69206B (bg) 1982-05-07
AU5967780A (en) 1981-01-15
DK151029C (da) 1988-03-07
NZ194156A (en) 1983-03-15
DE3066826D1 (en) 1984-04-12
PL230619A1 (bg) 1981-12-11
HU179382B (en) 1982-10-28
JPS5610192A (en) 1981-02-02
KR830002791A (ko) 1983-05-30
YU171180A (en) 1983-09-30
EP0023761B1 (en) 1984-03-07
MX6317E (es) 1985-04-01
RO79707A (ro) 1982-08-17
FI802112A7 (fi) 1981-01-03
PT71458A (en) 1980-07-01
PL127098B1 (en) 1983-09-30
ES8105736A1 (es) 1981-06-01
IE50290B1 (en) 1986-03-19
PL225377A1 (bg) 1981-08-21
ES492971A0 (es) 1981-06-01
SU1072809A3 (ru) 1984-02-07
ATE6515T1 (de) 1984-03-15
AR225925A1 (es) 1982-05-14
ZW14680A1 (en) 1980-09-24
KR840000396B1 (ko) 1984-03-30
PH17042A (en) 1984-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4340598A (en) Hypotensive imidazole derivatives
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
NZ198047A (en) Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent
EP0173520B1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US4179503A (en) 1-Hydroxyalkanamine pyrano[3,4-b]indole derivatives
US4128666A (en) 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds
EP0172608A1 (en) Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same
US4352809A (en) Method of producing alpha2 antagonism
US4192888A (en) Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
PL80112B1 (bg)
BG51250A3 (bg) Метод за получаване на тиадиазоло-и оксадиазоло тетрахидроизохинолиново съединение
US4258049A (en) Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines
US4242346A (en) Bis-2N-alkylene tetrahydroisoquinoline compounds
FI91871B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi
US4272531A (en) 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds
US4322417A (en) Antihypertensive polyfluoroisopropyl tricyclic carbostyrils
KR0154283B1 (ko) 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체
EP0465191B1 (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
KR820000493B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR820000492B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
US4639457A (en) Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure
KR820000096B1 (ko) 피리도[2.1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법
KR0154281B1 (ko) 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체
KR820000494B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법