BG61302B1 - n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му - Google Patents
n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му Download PDFInfo
- Publication number
- BG61302B1 BG61302B1 BG98133A BG9813393A BG61302B1 BG 61302 B1 BG61302 B1 BG 61302B1 BG 98133 A BG98133 A BG 98133A BG 9813393 A BG9813393 A BG 9813393A BG 61302 B1 BG61302 B1 BG 61302B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- bismuth
- formula
- salt
- hydroxyacetamide
- bismuth salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 claims description 28
- BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propyl]acetamide Chemical compound OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BCCREUFCSIMJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 13
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YXXXFTZMJKUYSM-UHFFFAOYSA-H 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-bismabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YXXXFTZMJKUYSM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Bi].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQPCQWLJWPSVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- -1 magnesium magnesium magnesium magnesium acetate Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/265—Citric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/94—Bismuth compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. N-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут (3+) комплекс с формула.
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до N-(3-(3-(1- 10 пиперидинилметил) фенокси) пропил) хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /37 комплекс /1:1:1/, който има антисекреторна, цитопротективна и антибактериална активност и намира приложение за лечение на 15 стомашни и дуоденални язви, и метод за получаването му.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА
ТЕХНИКАТА 20
сн,со,' |
НО - С - CO,’в/1
СН,СО,· —CH,CHjCHJ4HCOCH2OH /II/ която да има едновременно хистамин Н2 антагонистична активност, цитопротективна и антибактериална активност спрямо Helicobacter pylori и да намери приложение за лечение на стомашни и дуоденални язви, и да се създаде метод за получаването й.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Известно е, че 1Ч-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) хидроксиацетамид с формула
— СН,
/I/ ‘0—CHjCHjCHjNHCOCHjOH под формата на оксалатна сол има висока хистамин Н2 30 антагонистична активност спрямо различни експериментални модели на язви при опитни животни (ЕР 0024510; Bickel М. et al., Arzeim - Forsch; Drud Res, 36 (II), 9, 1358, 1984).
Известно е също така, че някои соли на 35 бисмута като бисмутов цитрат /под формата на трикалиев бисмутов дицитрат/ и бисмутов салицилат се използват като антиациди за третиране на свръхкиселинност и за лечение на стомашни язви при хора (Wilson, T.R. Post- 40 graduate Medical Journal, 51 /suppl 5/, 18, 1975; Wilson, T.R. Postgraduate Medical Journal, 51 /Suppl/, 22, 1975; Wagner, S., Gut, 33, 179, 1992).
Установено е, че бисмутовият цитрат има 45 антибактериален ефект спрямо Helicobacter pylori - микроорганизъм, който е един от важните патологични фактори за възникване на стомашни и дуоденални язви (Marshall В., The American Journal of gasteroenterology, 86 /1/, 50 16, 1991).
Задачата на изобретението е да се синБисмутовата сол с формула II съгласно изобретението се получава чрез взаимодействие на N-(3-(3-(1-пиперидинилметил) фенокси) пропил) хидроксиацетамид свободна основа с бисмутов цитрат, представляващ комплекс на бисмута с лимонена киселина, взети в еквимоларни количества в среда от подходящ разтворител, например вода.
Реакцията между съединение с формула I и бисмутовия цитрат се осъществява в температурен интервал от 0 до 100°С, в продължение на 3 до 4 часа. Реакцията се счита за завършена, когато pH на реакционната смес достигне 5,5-6. Получената в резултат на реакцията бисмутова сол се изолира от реакционната смес чрез филтриране на последната и концентриране на водния филтрат под вакуум до сухо. Полученият сух остатък, представляващ суровата бисмутова сол, се пречиства из подходящи органични разтворители като алкохоли /етанол, изопропанол, бутанол/, кетони /ацетон/ за предпочитане абсолютен етилов алкохол, чрез суспендиране на солта в органичния разтворител и разбъркване на суспензията от 10 до 20 min. Етиловият алкохол се отдекантирва и солта се обработва с диетилов етер до получаване на бял кристален продукт.
Структурата на бисмутовата сол е доказана чрез данните от елементния анализ, комплексометрично определяне съдържанието на бисмут и потенциометрично определяне съдържанието на органичния лиганд и ’Н-ЯМР спектри. Според тези данни съотношението на бисмутовия цитрат към съединение с формула I е 1:1.
Изходното пиперидиново производно с формула I е получено по метод, описан в (ЕР 024510).
Установено е, че бисмутовата сол на съединение с формула I е с антисекреторна активност спрямо хистаминпредизвикана стомашна секреция в плъхове.
Антибактериалната активност на съединение с формула I бисмутова сол е изследва10 на при опити in vitro спрямо Helicobacter pylori. Антибактериалният ефект на бисмутовата сол се проявява при минимална инхибираща концентрация (MIC) в интервал от 16 до 64 pg/ 5 ml.
Цитопротективният ефект на бисмутовата сол на съединение с формула I е изследвана върху експериментален модел на етанолпредизвикани язви при плъхове по метод, описан от Konturek, S., Eur.J. Pharmacol, 125, 185, 1986. Като препарат за сравнение е използван хистамин Н2 рецепторния антагонист Роксатидин. Данните от проведените изследвания са представени в таблица 1.
Таблица 1
Ефекти на бисмутовата сол на съединение с формула I и на роксатидин върху модел на етанолиндуцирани язви при плъхове
| Групи животни; третиране | η | Средна обща дължина на язвите (mm) | Процент потискане | Брой | Процент потискане |
| контроли (с вода) | 18 | 83,5 ± 7,4 | 14,0 ± 2,4 | ||
| опитни Роксатидин 62 mg/kg 100 mg/kg | 10 9 | 40,8 ± 15,2*** 22,3 ± 9,0*** | -54 -73 | 8,6 ± 2,3*** 6,1 ± 1,7·** | -39 -56 |
| опитни Бисмутова сол на съед. с формула I 29 mg/kg 58 mg/kg 87 mg/kg 115 mg/kg | 13 12 14 14 | 39.4 ± 10,I*** 48.5 + 18,3*** 7,9 ± 3,7*** 14,1 ± 7,9*** | -53 -42 -91 -83 | 11,2 + 2,5 10,8 ± 3,2 3,7 ± 0,9*** 6,3 ± 2,1*** | -20 -23 -74 -55 |
Всички стойности са представени като средни стойности средни стандартни грешки; *· - статистическа достоверност при р < 0,01 и *** - статистическа достоверност при р < 0,001 в сравнение с контролите.
От нея се вижда, че при контролните групи опитни животни абсолютният етанол предизвиква язвени увреждания със средна обща дължина 83,5 ± 7,4 mm и среден брой на язвите 14,0 ± 2,4 mm.
Третирането на опитните животни с бисмутовата сол на съединение с формула I във всички дози води до статистическо значимо редуциране на средната обща дължина на лезиите /р < 0,001/. Статистическо значимо понижение е установено и при другия изследван параметър-среден брой на язвите. Най-висока степен на потискане както на дължината, така и на брой на язвите е отчетено при доза 87 mg/kg - 91%, съответно 74%.
Резултатите от сравнителните изследвания на бисмутовата сол на съединение с формула I и Н2 рецепторния антагонист Роксатидин, приложени в еквимоларни дози - 115 mg/kg съответно 62 mg/kg, показват, че тя има значително по-силен цитопротективен ефект в сравнение с препарата Роксатидин, като разликата в ефектите е статистически значима /р < 0,001/. Така при доза 115 mg/kg от бисмутовата сол процентът на потискане на общата дължина на язвите е 83% срещу 54% за препарата Роксатидин приложен в еквимолна доза 62 mg/ kg. Аналогичен ефект се наблюдава и при процента на потискане на броя на язвите, като при доза 115 mg/kg процентът на потискане броя на язвите за бисмутовата сол е 55 срещу 39% за Роксатидин при доза 62 mg/kg.
Бисмутовата сол съгласно изобретението може да се прилага под формата на фармацевтични състави като таблетки или капсули за орално приложение.
Получаването на фармацевтичните състави се осъществява по познати методи чрез смесване на активното вещество със съответните помощни вещества.
Бисмутовата сол от 30 до 70% е включена в гранулат с матрична структура, съдържаща млечна захар от 20 до 60%, пшенично нишесте от 20 до 50%, микрокристална целулоза от 15 до 60%, високодиспергиран колоиден силициев диоксид от 5 до 15% и хидроксипропил метилцелулоза /метоцел К4М/ като свързващ агент от 3 до 15% спрямо общото таблетно тегло. Хидрофобните помощни пълнители, които се прибавят в последствие към гранулираната маса, са микрокристална целулоза от 8 до 20%, талк от 1 до 6% и магнезиев стеарат 0,1-3% спрямо общото таблетно тегло.
Фармацевтичният състав, съдържа бисмутовата сол на съединение с формула I може да се получи съгласно изобретението и чрез едновременно хомогенизиране на активната субстанция и посочените помощни вещества като млечна захар, пшенично нишесте, високодиспергиран колоиден силициев диоксид, микрокристална целулоза, талк, магнезиев стеарат и хидроксипропилметилцелулоза /метоцел К4М/, които се навлажняват с етанол до подходяща за гранулиране маса. След това получената смес се гранулира и изсушава и след регранулиране се капсулира в твърди желатинови капсули.
Бисмутовата сол на съединение с формула I може да се прилага орално при хора в дози от 100 до 600 mg/kg, за предпочитане от 150 до 300.
Единичните дневни дози могат да се прилагат един до четири пъти дневно, за предпочитане от един до два пъти.
Предимствата на бисмутовата сол на съединение с формула I за лечение на стомашни и дуоденални язви пред известните хистамин Н2 рецепторни антагонисти са, че тя има едновременно антисекреторен, цитопротективен и антибактериален ефект за разлика от известните Н2 рецепторни антагонисти, при които последните два посочени ефекта са много слабо изразени, и че много добре се разтваря във вода за разлика от оксалатната сол на съединение с формула I и бисмутовия цитрат, който е почти неразтворим, което свойство на солта е голямо предимство при оралното й приложение за лечение на язва.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. Получаване на Ν-(3-(3-(-πηперидинилметил) фенокси) -пропил) хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/ комплекс
3,84 g /0,012 М/ N-(3-(3-( 1-пиперидинилметил) фенокси) -пропил) хидроксиацетамид свободна основа се суспендират в 64 ml вода. Сместа се нагрява до 90°С и към нея се прибавя 5 g /0,012 М/ бисмутов цитрат. Реакционната смес се кипи при интензивно разбъркване в продължение на 4 до 5 часа. В края на реакцията pH на сместа е 5,5-6. Охлажда се до стайна температура и сместа се филтрира от нереагиралия бисмутов цитрат. Водният филтрат се концентрира под вакуум до получаване на твърд остатък. Последният се разтваря в 40 ml метанол, след което разтворителят се изпарява до сухо под вакуум. Полученият кристален остатък се суспендира в 52 ml абсолютен етанол и суспензията се разбърква 20 min. Органичният разтворител се отдекантирва и така промитата бисмутова сол на съединение с формула I се суспендира в 50 ml диетилов етер. След разбъркване при стайна температура 1 час кристалната бисмутова сол се филтрира, промива се допълнително със свеж диетилов етер и се суши под вакуум при 50-60°С.
Получават се 3,1 g /35% от теоретичния/ бисмутова сол на съединение с формула I под формата на бял кристален прах.
Елементен анализ в %: СиН31М2010ВШ20 Изчислено: С 38,18 Н 4,56 N 3,87 Bi 29,66 Намерено: С 37,78 Н 4,76 N 4,20 Bi 28,40 Съдържание на вода 2,6%
Съдържанието на бисмутов цитрат в солта е над 98%, определено чрез комплексометрично титруване.
Съдържанието на съединение с формула I като основа в солта е над 98%, определено чрез потенциометрично титруване.
‘Н-ЯМР /DMSO-d6/: δ = 1,54 (плътен m, 6Н, ЗхСН2 от пиперидиновия пръстен), 1,82 (т, 2Н, С-СН2-С), 2,44 (s,4H,2xCH2 от цитрата), 2,68 (плътен m,4H, N-(CH2)2 от пиперидиновия пръстен), 3,24 (m,2H,CH2NH), 3,72 (s,2H, Ar-CH2-N), 3,84 и 3,90 (два s, 4Н, ОСН2-С и СОСН2О), 6,68-7,28 (т,4Н, о-С6Н4), 7,70 (уширен s,lH CONH/, 11,80 (уширен s, 1Н).
Пример 2. Влияние на бисмутовата сал на съединение с формула I върху модел на етанолпредизвикани стомашни язви при плъхове.
Използват се 114 броя мъжки бели плъхове порода “Вистар” със средна телесна маса 236 g. Изследваните вещества се прилагат 1 h преди улцерогенното въздействие. Опитните животни се третират перорално с водни разтвори на бисмутовата сол или взетия за сравнение препарат Роксатидин, а контролните с вода при същите експериментални условия.
Животните се оставят предварително на гладно при свободен достъп на вода в продължение на 38 h. Етанолиндуцираните лезии се предизвикват чрез перорално прилагане на абсолютен етанол в доза 0,3 ml на 100 g телесна маса. След 1 h животните се убиват чрез интраперитонеално приложение на свръхдоза уретан. След това стомасите се изваждат, отварят се по голямата кривина и се поставят в 5% разтвор на формалдехид в продължение на 20 min и се изследват макроскопски за деструктивни изменения на лигавицата. Степента на увреждане се оценява с помощта на средната обща дължина на лезиите и със средния общ брой на язвените увреждания.
Статистическа обработка на получените резултати
Статистическата обработка се извършва по метода на вариационния анализ, а данните се представят чрез средните стойности и стандартни грешки.
Пример 3. Получаване на таблетки Примерен състав
Бисмутова сол на съединение с формула I 0,150g
Лактоза 0,030g
Пшенично нишесте 0,022g
Микрокристална целулоза 0,044g
Високодиспергиран колоиден силициев диоксид 0,010g
Метоцел К 4М 0,010g
Съставките след пресяване и хомогенизиране се гранулират с 95%-тен етанол, получената смес се суши и след регранулиране се опудря със следните помощни вещества:
Микрокристална целулоза 0,015 g
Талк 0,006 g
Магнезиев стеарат 0,003 g
Таблетирането се извършва на ротационна таблетна машина с диаметър на поансоните 10 mm при механична якост на таблетките от 4,5 до 6 kg.
| Пример 4. Получаване на капсули | |
| Бисмутова сол на съединение | |
| с формула I | 0,150 g |
| Млечна захар | 0,040 g |
| Пшенично нишесте | 0,027 g |
| Микрокристална целулоза | 0,055 g |
| Високодиспергиран силициев | |
| диоксид | 0,010 g |
| Талк | 0,005 g |
| Магнезиев стеарат | 0,003 g |
| Метоцел К4М | 0,010 g |
| Съставките след пресяване и | хомогени- |
зиране се омокрят с 95%-тен етанол до полу5 чаване на подходяща за гранулиране маса. След сушене и регранулиране получената смес се капсулира в твърди желатинови капсули № 1.
Claims (4)
- Патентни претенции 51. N-(3-(3-( 1-пиперидинилметил)фенок- си) пропил) хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/ комплекс с формула
- 2. Метод за получаване на бисмутовата сол с формула II съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че М-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси) пропил) хидроксиацетамид взаимодейства с еквимоларно количество бисмутов цитрат във водна среда при температура от 80 до 100°С.
- 3. Метод за получаване на бисмутовата сол съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че бисмутовата сол се пречиства чрез суспендиране в органични разтворители като алкохоли или кетони, за предпочитане абсолютен алкохол и последваща обработка с диетилов етер.
- 4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа бисмутова сол на съединение с формула I заедно с органични или неорганични помощни вещества под формата на таблетки или капсули.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG98133A BG61302B1 (bg) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |
| PCT/BG1994/000009 WO1995009162A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-07-28 | N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)propyl) hydroxyacetamide-2-hydroxy-1,2,3-propenetricarboxylate bismuth (3+) complex and the method for preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG98133A BG61302B1 (bg) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98133A BG98133A (bg) | 1995-04-28 |
| BG61302B1 true BG61302B1 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=3925439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98133A BG61302B1 (bg) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61302B1 (bg) |
| WO (1) | WO1995009162A1 (bg) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103058958A (zh) * | 2011-10-22 | 2013-04-24 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293557A (en) * | 1979-07-03 | 1981-10-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Antiulcer phenoxypropylamine derivatives |
| DE3874917T2 (de) * | 1987-03-09 | 1993-03-04 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-09-30 BG BG98133A patent/BG61302B1/bg unknown
-
1994
- 1994-07-28 WO PCT/BG1994/000009 patent/WO1995009162A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995009162A1 (en) | 1995-04-06 |
| BG98133A (bg) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60020967T2 (de) | Kristalle von lansoprazole | |
| DK168381B1 (da) | Salte mellem ranitidin og vismuthcarboxylsyrekomplekser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende saltene | |
| CA2083683C (en) | Stable formulation of analapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| DE244380T1 (de) | Arzneiformulierungen saeurelabiler substanzen zur oralen verwendung. | |
| SK14832000A3 (sk) | Kryštalické formy 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-l- ribofuranozyl)-1h-benzimidazolu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JP4455815B2 (ja) | オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法 | |
| RU2228331C2 (ru) | Нитратные соли гетероциклических соединений, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе | |
| HUT78132A (hu) | Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma | |
| JP3333545B2 (ja) | ジリスロマイシンを含有する医薬製剤 | |
| JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| BG61302B1 (bg) | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му | |
| US4532253A (en) | Oxaprozin calcium salt pharmaceutical compositions | |
| AU705751B2 (en) | An agent for inhibiting carcinogenesis | |
| SK14822000A3 (sk) | Forma vi 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranozyl)- 1h-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| AU726083B2 (en) | New forms of organic salts of N'N-diacetylcystine | |
| JPH0737383B2 (ja) | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 | |
| JPS5874663A (ja) | メチル３−アセトアミド−２−（５−メトキシインドル−３−イル）プロパノエ−ト | |
| DE3310584A1 (de) | Organometall-komplexe von n-cyclohexyl-piperazinoacetamiden oder -propionamiden, deren herstellung und verwendung als geschwuer-, sekrethemmende und puffernde wirkstoffe | |
| CN103772355A (zh) | 雷贝拉唑钠化合物 | |
| US6017959A (en) | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine | |
| JPS6289664A (ja) | ノルフロキサシン塩、その製法および組成物 | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| JPS6330462A (ja) | 新規グアニジノメチルベンツアミド誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| WO1993006075A1 (fr) | Complexe d'un compose a squelette de chalcone | |
| CN103864755A (zh) | 一种雷贝拉唑钠化合物 |