BG61649B1 - метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли - Google Patents
метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли Download PDFInfo
- Publication number
- BG61649B1 BG61649B1 BG99589A BG9958995A BG61649B1 BG 61649 B1 BG61649 B1 BG 61649B1 BG 99589 A BG99589 A BG 99589A BG 9958995 A BG9958995 A BG 9958995A BG 61649 B1 BG61649 B1 BG 61649B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acids
- methyl
- acid
- amino
- cephalosporic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 title 1
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N benzothiazolyl mercaptan Natural products C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до получаването на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-3-R-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, и до техните фармацевтично приемливи соли, които представляват антибиотици с приложение в медицинската практика. Методът е еднофазен, осъществява се с минимални енергийни разходи и е лесно възпроизводим в индустриални условия. Синтезът и изолирането на съединенията се осъществява чрез добавянето на нисш алкохол към реакционната среда, в която са получени.
Description
(57) Изобретението се отнася до получаването на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-3-К-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5тиометилова група, и до техните фармацевтично приемливи соли, които представляват антибиотици с приложение в медицинската практика. Методът е еднофазен, осъществява се с минимални енергийни разходи и е лесно възпроизводим в индустриални условия. Синтезът и изолирането на съединенията се осъществява чрез добавянето на нисш алкохол към реакционната среда, в която са получени.
претенции (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 7-АМИНОТИАЗОЛМЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРИНОВИ КИСЕЛИНИ И ТЕХНИ СОЛИ
Изобретението се отнася до метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини и техни соли, който намира приложение във фармацевтичната промишленост.
Фармацевтично приемливите соли на 7аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини с обща формула:
СООН в която R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, са известни като антибиотици с приложение в медицинската практика.
Известен е метод за получаване на 7аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини, при който съответната 7амино-З-к-цефалоспоринова киселина, в структурата на която R има посочените по-горе значения, се кондензира с диметилформамиден солват на 1 - [a-syn-метоксиамино- (2-аминотиазол-4-ил) -ацетил] -бензтиазол-3-оксид в среда вода-органичен разтворител в присъствие на неорганична основа. След кондензацията се отстранява органичният разтворител чрез вакуумизпарване, охлажда се до 0-5°С, подкислява се до pH-4,0 с минерална киселина, филтрира се, насища се водната фаза с натриев хлорид и се утаяват съответните 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З^-цефалоспоринови киселини чрез подкисляване отново с минерална киселина. В някои случаи утаяването се извършва и в присъствие във водната фаза на органичен разтворител, който се добавя допълнително /1/.
Известен е и метод, при които 7-аминоЗ-Р-цефалоспориновите киселини се силилират С М,О-бис(триметилсилил)ацетамид, кондензират се с 2-меркаптобензтиазолов или 2пиридилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-зуп-метоксииминооцетната киселина в среда на дихлорметан, получените съединения се хидролизират с алкализирана вода при охлаждане, органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира със смес от органични разтво рители в кисела среда, органичната фаза се изпарява, а получените 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини се суспендират в органичен разтворител и се отделят чрез филтриране /2/.
Кристалните физиологично поносими натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини се получават, като съответните киселини се разтварят в метилов алкохол, етилацетат или друг органичен разтворител чрез прибавяне на натриева сол на 2-етилкапронова киселина, натриев ацетат, натриев метилат, натриев карбонат или бикарбонат и получената натриева сол на съответната цефалоспоринова киселина се утаява с подходящ органичен разтворител, например етилов или i-пропилов алкохол. Известен е и метод за получаване на кристални натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини от техни некристални натриеви соли, като последните се разтварят и утаяват в метилов или етилов алкохол чрез промяна на температурните условия /3, 4/.
Недостатъци на известните методи са ниската скорост на силилиране и малката разтворимост на получените силилирани 7-амино-З-И-цефалоспоринови киселини, което налага работа в разредени реакционни среди; необходимост от поддържане на определени температурни режими, използване на киселини и основи в процеса на получаване и по-специално при екстракционното изолиране на съответните цефалоспоринови киселини, което се отразява неблагоприятно върху лабилния им β-лактамен пръстен; многостадийността при изолирането води до усложнена апаратурна схема, повишени разходи за производство и намален добив на целевите продукти.
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на фармацевтично приемливи натриеви соли на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини при висока чистота и добив от 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-К-цефалоспоринови киселини, получени и изолирани директно от реакционната среда в еднофазен процес с минимални енергийни разходи.
Задачата се решава чрез метод, при който 7-амино-3^-цефалоспоринови киселини, където R има посочените по-горе значения, се силилира в дихлорметан със смес от Ν,Ο-бис (триметилсилилил )ацетамид и триметилхлорсилан, за предпочитане в молно съотношение 1:0,05 -(-0,3, прибавя се 2-меркаптобензтиазолов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5уп-метоксииминооцетната киселина, след завършване на процеса кондензация към реакционната среда се добавя нисш алкохол, напр. метилов, етилов, п-пропилов, i-пропилов, n-бутилов или i-бутилов, при което получените продукти се хидролизират и утаяват, като изкристализиралите 7-аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-Я-цефалоспоринови киселини се филтрират, промиват се със съответния нисш алкохол и се подлагат на сушене. Получените 7аминотиазолметоксииминоацетамидо-З-Я-цефалоспоринови киселини се разтварят в метилов алкохол с натриева сол на 2-етилкапроновата киселина и съответните фармацевтично приемливи натриеви соли се утаяват чрез прибавяне на i-пропилов алкохол, филтрират се и се подлагат на сушене.
Предимства на метода съгласно изобретението са използването на вещества, които повишават скоростта на процеса силилиране и увеличават разтворимостта на получените силилирани продукти в органичния разтворител, което позволява работа в среди с по-висока концентрация и добив на стадия; екзотермичния процес на кондензация, както и изискващите се, характерни за метода, реакционни условия на хидролиза дават възможност реакцията да протече без необходимост от външни температурни въздействия, т.е. без разход на енергия; процесът на изолиране на
7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспориновите съединения от реакционната смес гарантира висока чистота и добив на получените киселини и техните фармацевтично приемливи соли.
Методът съгласно изобретението се илюстрира от следните примери:
Пример 1. Към 4,8 I дихлорметан се прибавят 322 g (1,5 mol) 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) Ν,Οбис-(триметилсилил)ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква един час. Прибавят се 542 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-
4-ил) -2-зуп-метоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се контролира чрез тънкослойна хроматография (TLC).
След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,0-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо]-3-дезацетоксицефалоспоринова киселина се прибавя 4,8 1 етилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива се с етилов алкохол и суши под вакуум.
Получават се 483 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-$уп-метоксиаминоацетамидо] -3-дезацетоксицефалоспоринова киселина;
Количествено съдържание 98,2 % (високоефективна течностна хроматография-ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);
Прогонен ЯМР спектър (спектрометър Bruker WM 250 с работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-d6, стандарт TMS):
9,64d, 1Н, NH, J=7,7; 6,74s, 1Н, H-ar.; 5,6ldd, 1H, >7,7 u 3,8, H-7; 5,03d, 1H, >3,8, H-6; 3,82s, 3H, CH3O; 3,50d u 3,27d, 2H, >18,3, CH2S; 1,97s, 3H, CH3.
Пример 2. Към 3,01 дихлорметан се прибавят 408,3 g (1,5 то1)7-аминоцефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) М,0-бис(триметилсилил) ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 30 min. Прибавят се 525 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-зупметоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се следи чрез TLC.
След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавя 3,0 1 i-пропилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,3 1 i-пропилов алкохол и суши под вакуум.
Получават се 627 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина;
Количествено съдържание 98,4 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);
Прогонен ЯМР спектър (спектрометър Bruker DRX 250, работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-D6, стандарт TMS):
9,59d, 1Н, >8,1, NH; 7,22s, 2Н, NH2; 6,74s, 1H, H-ar, 5,79dd, 1H, J=8,l u 4,8, H-7; 5,15d, 1H, >4,8, H-6; 4,99d u 4,69d, 2H, >12,8, CH2O; 3,84s, 3H, CH3O; 3,63d u 3,48d, J=18,1, CH2S; 2,03s, 3H, CH3CO.
620 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-5упметоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавят към 6,0 1 метилов алкохол, в който предварително е разтворена 202 g (1,4 mol) натриева сол на 2-етилкапроновата киселина. Към разтвора се прибавя 6,0 1 i-пропилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,35 1 i-пропилов алкохол и суши под вакуум.
Получават се 598 g натриева сол на 7[2- (2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспориновата киселина;
Количествено съдържание 98,6 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);
Прогонен ЯМР спектър (разтворител D2O, стандарт TSPA):
6,99s, 1Н, H-ar; 5,82d, IH, J=4,7, Н-7; 5,22d, 1Н, J=4,7, Н-6; 4,91d u 4,74d, 2Н, J=12,2, СН2О; 4,00s, ЗН, СН3О; 3,68d и 3,4Id, 2Н, J=17,9, CH2S; 2,11s, ЗН, СН3СО.
Пример 3. Към 4,01 дихлорметан се прибавят 544,5 g (2 mol) 7-аминоцефалоспоринова киселина, 543 g (2,67 mol) Ν,Ο-бисСгриметилсилил)ацетамид и 29 g (0,27 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 30 min. Прибавят се 701 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5упметоксииминооцетната киселина. Краят на процеса кондензация се следи чрез TLC.
След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан Ν,Ο-бистриметилсилил-7- [2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина се прибавя 4,01 етилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива с 0,45 1 етилов алкохол и суши под вакуум.
Получават се 857 g 7-[2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -цефалоспоринова киселина;
Количествено съдържание 98,8 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество).
Протонният ЯМР спектър на вещество е идентичен с този на съединението, получено както в пример 2.
Пример 4. Към 5 1 дихлорметан се прибавят 493 g (1,5 mol) 7-амино-3-[(1-метил-
1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил ] -цефалоспоринова киселина, 407 g (2 mol) 1Ч,О-бис(триметилсилил) ацетамид и 22 g (0,2 mol) триметилхлорсилан. Реакционната смес се разбърква 20 min. Прибавят се 542 g 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-5упметоксииминооцетната киселина. Краят на кондензацията се следи чрез TLC.
След завършване на кондензацията към така получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-synметоксииминоацетамидо] -3- [ (1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина се прибавя 750 ml n-бутилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира, промива се с n-бутилов алкохол и се суши под вакуум.
Получават се 698 g 7- [2-(2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -3[ (1 -метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил] цефалоспоринова киселина;
Количествено съдържание 97,9 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);
Протонен ЯМР спектър: (спектрометър DRX 250 с работна честота 250,13 MHz, разтворител DMSO-d6, стандарт TMS):
9,61d, 1Н, >8,1, NH; 7,22s, 2Н, NH2; 6,74s, 1Н, H-arom.; 5,77dd, 1H, J=8,l u 4,8, H7; 5,13d, 1H, >4,8, H-6; 4,37 u 4,23, 2H, ABsystem, J=13,4, CH2S; 3,93s, 3H, OCH3; 3,84s, 3H, OCH3; 3,77 u 3,61, 2H, AB-system, J=18,l, CHj-2.
Пример 5. В условията на пример 4 към получената в дихлорметан М,О-бис(триметилсилил) -7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-syn-Meтоксииминоацетамидо] -3- [(1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина се прибавя 300 ml метилов алкохол. Изкристализиралият продукт се филтрира и се суши под вакуум.
Получават се 673 g 7- [2- (2-амино-4-тиазолил) -2-5уп-метоксииминоацетамидо] -3- [ (1 метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил] -цефалоспоринова киселина;
Количествено съдържание 97,3 % (ВЕТХ, преизчислено на сухо вещество);
Протонният ЯМР спектър На веществото е идентичен с този на съединението, получено както в пример 4.
Claims (3)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспоринови киселини и техни соли, включващ силилиране на 7-амино-3-Я-цефалоспоринови киселини, където R е метилова, ацетоксиметилова или 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиометилова група, кондензация на съответните силилирани киселини с 2-меркаптобензтиазолилов естер на 2- (2-а.минотиазол-4-ил) -2-8уп-метоксиими нооцетната киселина, хидролиза на получените кондензационни продукти, изолиране от органичната фаза и превръщането им в натриева фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че като силилиращ агент се използва смес от М,О-бис(триметилсилил)ацетамид и триметилхлорсилан, а хидролизата и изолирането протичат в еднофазен процес, като след кондензацията към реакционната среда се прибави нисш алкохол.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че силилирането на 7амино-З-И-цефалоспориновите киселини се извършва със смес от Г4,О-бис(триметилсилил)ацетамид и триметилхлорсилан в молно съотношение 1:0,05 -г- 0,3.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нисшият алкохол, който се прибавя за хидролиза и изолиране на 75 аминотиазолметоксииминоацетамидоцефалоспориновите киселини може да бъде метилов, етилов, п-пропилов, i-изопропилов, п-бутилов или i-бутилов алкохол.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG99589A BG61649B1 (bg) | 1995-04-19 | 1995-04-19 | метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG99589A BG61649B1 (bg) | 1995-04-19 | 1995-04-19 | метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99589A BG99589A (bg) | 1996-11-29 |
| BG61649B1 true BG61649B1 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=3926104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99589A BG61649B1 (bg) | 1995-04-19 | 1995-04-19 | метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61649B1 (bg) |
-
1995
- 1995-04-19 BG BG99589A patent/BG61649B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG99589A (bg) | 1996-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| RU2075480C1 (ru) | Диастереомеры соединения цефема и их физиологически приемлемые соли, диастереомерно чистые соли соединения цефема и способ их получения | |
| CA2500791A1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| CS262674B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines | |
| SE435279B (sv) | 1-karboximetyl (respektive etyl) -5-merkapto-tetrazol till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinforeningar | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| FI96424C (fi) | Menetelmä kiteisten kefeemihappoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| US5556850A (en) | Crystalline acid addition salts of diastereomerically pure 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethyl-3-cephem-4-carboxylate | |
| BG61649B1 (bg) | метод за получаване на 7-аминотиазолметоксииминоацетамидоцефало- споринови киселини и техни соли | |
| US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
| EP0088183B1 (en) | Thiazole derivatives and their use in the manufacture of beta lactam antibiotics | |
| AU672056B2 (en) | Cephalosporin salts and process for the preparation thereof | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPS6129957B2 (bg) | ||
| GB2028305A (en) | Cephem derivatives and processes for their manufacture | |
| JPS58159497A (ja) | セフエム誘導体 | |
| JP2549494B2 (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| US4139703A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| KR800001554B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| US4229574A (en) | Indole cephalosporin derivatives | |
| KR810000336B1 (ko) | β-락탐계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| EP0178527A2 (en) | Cephalosporin compounds and process for their preparation | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 |