BG62023B2 - Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Тетрахидробензолите имат обща формула в която R1 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, алкенилова или алкинилова група с 3 до 6 въглеродни атома, алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома, фенилалкилова група или фенилалканоилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част, при което посочените фенилни ядра могат да бъдат заместени съответно с 1 или 2 халогенни атома, R2 означава водороден атом или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, R3 - водороден атом, алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, алкенилова или алкинилова група с 3 до 6 въглеродни атома, алканоилова група с 1 до 7 въглеродни атома, фенилалканоилова или фенилалкилова група, съответно с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част, при което фенилното ядро може да бъде заместено от флуорни, хлорни или бромни атоми, R4 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, алкенилова или алкинилова група с по 3 до 6 въглеродни атома или R3 и R4 заедно с азотен атом между тях означават пиролидинова, пиперидинова, хексамeтилениминова или морфолинова група. Изобретението се отнася и до техните енантиомери и присъединителни с киселина соли. 13 претенции

Description

ТЕТРАХУДЕО-БЕЕЗЕИАЗСУЧ, TinКАТО [дездинни ПРОДУКТИ или ЛОТО ПОЛУЧАРАНЕ KA Т 0 ЛЕ К А Р С Т РЕ НЕ ’ти; СРЕДСТВА От литературата са познати многоброния тетрахидро-бвмзтиа-золи. Така в САД-А-4 337 343 са описани 4,5,6,7-тетгахндро-бенз-тиазоли, заместени във 2-ро положение от един водороден атом илиот алкилоза група и в 4., 5. или 6. положение са заместени от ал-киламиноалкплова група и действат върху кръвообращението, в САД-А-4 208 420 са описани 4,5,6,7-тетрахидро-бензтназоли, заместенивъв 2-ра позиция от един водороден атом или от алкилова група, ав 4., 5. или 6. позиция от една алхиламинова група, и между дру-гото показват стимулиращо действие върху симпатичната неовна сис-тема, а също така представляват и регулатори на церебралната вас-куларна система, и в ДЕ-А-2 136 233 са описани 4,5,6,7-тетрахидро-бензтиазоли, заместени във 2-ра позиция от ампкогрупа или от единв даден случай заместен уреидов или тиоуреидоз радикал, и прите-жават вирустатични свойства. Сега е намерено, че новите тетрахидро-бензтиазоли с обла

където 3?^ означава водороден атом, алкилова група с 1 до 6 въглегодниатома, алкекилова или алкинилова група с по 3 до 6 въглерод- ни атома, алканоилова група с 1 до 6 въглеродни атома, фенилал-килова или Ченилалканоилова група с по 1 до 3 въглеродни атомав алкнловата част, при което посочените по-горе фенплови ядрамогат да бъдат заместени съответно с 1 или 2 халсгенни атома, Е. с — в ο л ο π овен -- 1 -X ... ’/ -г тд -Д; ^222 5 па ггдпа ο 1 X ' до 4 въглеродни атома, Ег> - водороден 5ТСМ , 5.2 2.2 2 0^5 впупа с 1 до 7 въглеродни атома, о циклоалки ло 25. Г 2 V па с Ξ 20 7 въглеродни атома, алкенилова или алкинилова група съответно с 2 до 6 въглеродни атома, алканоиловагрупа с 1 до 7 въглеродни атома, фенилалкилова или фенилалканои-лова група съответно с 1 до 2 въглеродни атома в алкиловата част,при което фенилното ядро поне да бъде заместено от флуорни, хлор-ни или бромови атоми, - водороден атом, алкилоза група с 1 до 4 въглеродни атома,алкенилова или алкинилоза група съотзетно с 3 до 6 въглеродни атома или $2 и заедно с намиращия се помежду им азотен атом означаватппролидино-, липеридино-, ?:ексаметиленимино- или морфолино- група, притежават пенни качества. Когато в по-горната обпа рормула I един от радикалите Е-^ или или двата радикала означават адилсв радикал, то тези съединения с обпа формула Ξ представляват пенни междинни продукти за получаване на останалите съединения с обща формула I,които притежават пенни фармакологични свойства , по-рпециалнодействие върху централната нервна система и/или върху кръвообрапе нпето . Предмет на настоялото итетрахидро-бензтиазоли с гори мери и техните прпсъединителн техните техните физиологично ннте соли с неорганични или е тяхното получаване . Предпочитани съединения са са тези, в конто ггнпата вбретение са следователно новитепа обща формула I, чиито енантио- към киселината соли, по-специално оносими присъединителни към кисели- гепични киселини, к-.кто и метод за с обща формула I, показана по-горе, ΤΊ - е в ο- njiz с- положение. За дефинираните при тор: тпте и ®3 - М \ $4 (- се взема под внимание наприме: : за Ρί-групата значението амико-, метиламино-, етиламино-, н-пропялам мино-, изопропиламино, н-бутн. тамяно-, изобутяламино-, терц.-бутял- амино , н-пентиламино-, изоамн: дампно , н-хексиламино-, днметиламино-, дие ти лами но-, ди-н-про пи лами н; ли-н-бутиламино, метил-етиламяно-, ме тил-н-пропиламино-, ме ти л-п; вз-пропиламино, етил-язопропяламино-, алиламино, бутен-2-иламино-, ; :енсен-2иламино-, Ρί-кетнл-алиламино-, {2 ЗМ-е ти л-али ламино-, М-н-ир;и: :л-аляламино-, ΪΊ-н-бутпл-адиламино-, ппо паегн ламино—, ΙΊ—ме ти ли е з тл = ргиламино- , 'М-нпропнл-пропаргилами- но-, :?ормнламино-, ахетиламнн: пропиониламино-, бутанояламино-, хексаноиламино-, КЕ-метил-аде' ?п ламино-, ТТ-алил-ацетиламино-, Ъ£- пропаргил-ацетиламино-, се нзп. тамино—, N-метил-бензиламино-, 2- хлор-бензиламино-, 4-хлор-бен; впламяно-, 4-флуор-бензнламино-, 3, 4-дихлор-бензпламино-, 1-уенн. тетяламино-, 2-фенилетнламино-, 3- фе ни л-н-пр опя ламино-, бензе:: л: ξ.μ.πηο, фенацетиламино- или 2-Фенил- пропиониламино- група, а за Λ Ρί-групата с :значава тези на ΑΖ..Ζ1Η0-, мотплстно-, етила”.ήο — , н- пас пипам:·:но- пзопроппламино-, н-бутиламино-, изобутплампко-, терц-бутила: .’ино-, н-пентнламино-, изоамиламино-, н-хеиспламино-, н—хептилами· -:о—, гинетиланино-, дпетиламино-, ди-н-бутиламнно-, метил-етила: ли но-, ме тил—н—пропиламино-, метил-изопое ппламино-, е тил-п зо προ: /иламино-, алиламино-, бутен-2-иламино-, хехсен-2-ил- амино-, диалиламино-, Я-метил-алиламино-, Я-етпл-алнламнно-, К-н-про пил- -алиламино-, Я-в-бутпл-алн ламино-, пропаргиламино-, бутпн2-илам: :но-, хексин-2-иламино-, дипрсп.аргиламино-, т\^-мет?:л- £ пропаргилам: :но-, Я-етил-пропаргиламино-, пиклопропиламияо-, циклобттиламино-, циклопентиламино-, циклохехсиламино-, цнкло-хептиламинот Pi-метил-циклохексиламино-, Я-етил-циклохехсиламикоформи лами но-, ацетиламино-, про пиониламино-, бутаноиламино-,пентаноиламино-, хексакоиламино-, хептаноиламико-, Я-метилаце-тиламино-, Pi-н-пропнл-ацетлла:.:пно-, К-алил-ацетиламино-, бензоламино-, флуорбензоиламино-, хлорбензоиламино-, бромбензсиламино-,фенилаце тиламино-, 2-фени лпро пиони лами но -, ΣΊ-метил-бензонламино- 1-уекилетил> ΪΜΧΗΟ-, 2-феннлетиламнно-, 2-уенпл-н-пронкламино-, 3- уенпл-н-προ: ~иламино-, ΊΜ-метил-бензиламино-, К-етил-бензилампио- КГ-етп л-хло: / бензилами но —, Ρί—е тил—2— .ениле тп ламино—, Ρί—апети л— бензиламино- Ρί-ацетил-хлорбензпламино-, Я-алпл-бензпламино-, Я-алил-хлс: /бензнламино-, пиролидино-, ппперпднно-, хексаметиленз? ИМИВ 0 — или ? /орролино-група. Особе: io предпочитани съединения с посочената по-годе обпа формула I са сбаче онези съединения с обща формула :κ-ΐ

,/la/ Ел - ЗЕд - вс д( където Е^ означава водороден атом, алхилова група с 1 до 3 въглеродниатома, алилова, бекзилова, 2-хлор-бензил, 4-хлор-бензия, 3,4-лиллор-бензклова или уенилетилоЕе група, здороден атом, метилова или етилова група,породен атом, алхилоза група с 1 до 6 въглеродни атома,алплова, пропаргилоза, бензинова, хлорбензилова, феннлетилова,цкклопентнлова или цихлохексилова група, - водороден атом, алхилова група с 1 до 3 въглеродни атомаили алилова група, или Εθ и Ел оз :-п :едно с намиралия помелду им азотен атом пиролидиноза, пллеридинова, хексаметилениминова или мор*о-линоза група, по-специално все пак онези съединения, в които Е. Е4 / М-групата е з с-тс по доление, ΤΘ ПЛЛСЪ9”ЛЧИΤΘлни към киселините соли, по-специално ? Q У ЦТ? П © зиологично поносили при съедини телни към киселините СОЛИ . ннення се получават по Съгласно изобретението новите с" следния метод: а/ Ззаимодеистъпе на цпклсхексанок с обща уормулата q къдетс

Е^ и , имат горепосочени те значения, а 6 X :;реиухдео.ндиа отпелздща се гадае а^тс надогенен ато::, и у. су ~г не :н 5; ргмен .'то?.:, с та ехо ум а:.:пд с обед ; ормула н2х - 5 / 1 : - , /ттт/ хъдето 3L и Е-> имат досочените но-1 д -а:ре значения. Езаимодейстзнето се : •:ззърдза в стеиилна ади в разтворител s-- иди смес от разтзорители ето зора, етанол, зода/етанол, даридин, диоксан/вода, дедена одетн: = хдзедина, тетрахндройурат иди диме- тил/орма:.:ид , де де съобразно и и теипетатмри между 0 и 150°С, пее- димно ара температури ме;ид; р £2 а 100°С и в деден случай з при- съствие на основа, наир. н? отрнеза основа, натриев адетат, дири- дин, траетилааан иди Ц-ет: ид-дппзопропидамян. Хзполззаните като изходни вепестза съединен::; е о збда йовмула IT не тсябва псп то- ва да бъдат изолирани. б/ гзапмоденстзпе на съ- с об"а рормула Е, с р< -, /IV/ където Е3 и Ед са де иннрани хахт; з п;-торе, с йормамидиндисул/ид с обда Рормула е9-м с - S - S - Е. С 2 У~ f /V/ Х^Н2 къде то Е^ и Ео са де -днирани хахт· ~ и:-торе, а •е?.:"згзтули мезе; У означава аннон з-з нзоггзн"·::-:! или о гттл " -л гДИМНО 3 сокипял иазтвс -» rp ¢=1 етер ::хз пихлорбекзол пелесъоб*азно 200°С, предимно пр:: температури ме.лдр’· 70 к 1с-0°0. в/ За получаване на съединенията с обра уормула Т, κι че един от радикалите Е^ , Е.-, Eg или Ед представлява вс;атом: Отлепване на един запитен радикал от съединение с и/ормдла ' " 'J 3 : еннлоз л; 25 и :Д9Т0 по· ;о годен о б да къде то

ЕГ поне един от радикалите Е^’ Е-’ Eg’ /71/ Ει’ означава залитна група за една аминогрупа, к те адплова или алкокепкарбонилозагрупа, напр. ацетилова, пропитнилоза, детокепкалбонплова или заедно с камирадия се по делил им азотен атом означават и*:идо- раднкал, напр. рталадидозпл радикал, а останалите от радикалитеЕ^’,ЕР’,Ед’ или Ед’ притежават за Ej до Ед посочените в началотозначения, с изключение на уи;денатия по-горе апилов радикал. Отлепването на зап.птнпд радикал се нззлрлза предидне хпд- ролптнчко з присъствие на основа, като натриева основа или кали-ева основа или з присъствие на киселина, като солна киселина илисяана. киселина зъв заден ~азтвор, като зеда ^етанол, зода/диокеанили веда/тетр-дхидрефурзк при температури де.пду £0 и 150°С, пре-димно при температурата на кипзне на реагиралата смес. ’’зползва-НП.ЧТ КЙТО 30ММ ТОН М-;-.ЛИН2.Н Н ? т о — нндм ·* н Л , Нй Т 0 ' т о лн нн Д ОТ М Ο О г7 то. л, ’КОИН-НО С НМ е та нол вода/диоксан д: тздпес"тлгата на кипене на разтворителя. У 0 \ " Т Z 'З 2 У 0 Л 5 3clН · г/ За исΰ”’·ε33Ηето es си поне е*пн от оадихалите Е1 , К9, Е,- и чените по-горе алкнлова или ’екплалх Ред"пиоа се съединение с о ; 2 <- ---О ’ ОГ’1”-'3 5 2Д означава една от ~о<писва група: а Ί5 1! Е1" , Лт1/ г4"' р и К2 къде то поне един от оадикалите Е^",ЕО" К-?’ или " поедставлява един от* 1 <с , ύ а - посочените по-горе ацилови или рени лапилви радикали, а остана-лите радикали притежават посочените по-горе значения за EyEg ρθи , въс метллхидрид в един разтворител. редуциране то се провежда в разтворител, подходящ, като ди- етилетер, тетрахидроруран, глюколдиметилетер или диоксан с мета-лен хпдрид, като напр. комплексен метален хидопд като литиево-алуминиев хидрид, при температури между 0 и 100°С, предимно оба-че при температури между 20 и 80°С. лучазането на съединения >бда оотп.нмла Ό Е- представлява една от посочените по-горе ациловн групи, взаимодей-ствието се πυοвежда пои особен?’ поеипжства с литиумалугпчиевхндопт при температури между 0 и 30°С, предимно поп ставна тем-пература . д/ За получаване на съединения с облей формула т, къде то понеедин от радикалите $^,E9,Eg или Е^ означава една от посоченитепо-горе алкплова, циклоалкилсва, алхенилсза, алхиннлова, или Ре-ни лалкн лова групи: Взаимодействие на съединение с обла 6'юомчла Г'

където поне един от радикали те 2^"’,В9"’,Eg”’ или Ед" ’ представлява еодороден атом, а останалите от радикалите Е^"’ ,Eg" ’ ,Eg"’ или ЕЛ"притежават посочените по-горе значения за Е^ до К^, със съединение с обща формула Е5-Х /IX/, къде то означава е ния на алкилова, циклоалки лова, алкенилова, алкинилова или Ре-ни лалки лова групи, а дна от посочените по-горе за до ЗЕ/ значе V означава нуклеофилна отцепваща се група, като халогенен атомили радикал на сулфоновата киселина, напр. хлорен, бромов илийоден атом, метоксисул.фонилокси- или р-толуолсулфонилокси-група или означава заедно с един съседен водороден атом на радикала Е- един кислороден атом. Взаимодействието се провежда в разтворител, като вода, ме-танол, етанол, тетрахпдро:уран, диоксан, ацетон, ацетонитрил ил диметилсулфоокис с алкилирацо средство, като метилнодпд, диметисулфат, етилбромид, диетилсулфат, алилйодид, бензялбромпд, 2-^енилетилбромпд или метил-р-толуолсулфонат, в даден случай в при-съствие на някоя основа, като натриева основа, калиев карбонат,натриев хидрид, калиев-рерц.-бутнлат или триетиламин, целесъоб-разно при темпер?тури между -10 и 50°С, предимно обаче при тем-ператури между 0 и 30°С. Взаимодействието може обаче да се кз- зърпп и без разтворител. А лхи ли райето м ой:е датака и с помощта на формал се извърни - на азотния атом - същоехид/мравчена киселина, при повиаекл температури, напр. при температурата на кипене на реагиращата 10 смес, или със съответствал: • - бонилкс съединение и комплексен о — ·.. ji θ р ф' 7 '1? 7 2" > S Т С И ' ’: 7 ' ’~. п ;В йссннд^нл лял натриев дианборнед- рид е разтворител, катс во: а? метанол, етанол, етанол/ЕОда, ди- метилформамид или тетрахпдр - - —г- лз гттд *” оь* п® φτ’ρyl 21 V 0 И · 0θ С 5 пеелипно обаче при стаена : '77? 7S.TYOS . След получаване то съ: -дасно изобретението на съединение с обла формула I, където йон: 5 един от радикалите Е^ или Eg пред- стазлява водород, то съдат: : повее посредством съответно аиилиране да се превърне в съответна съединение с обла формула I, където поне един от радикалите R. или Eg представлява един от по-горе споменати те ацклови радика; --*· · Последвалото ацилира:- -:е се извърлва целесъобразно в разтзо- рител като метиленхлорид, : слсройорм, тетрахлорзъглерод, етер, тетрахидрофуран, диоксан, ; велена опетка киселина, бензол, толу- ол, адетоннтрпл или дпметп; .дрнамнд, в даден случай в присъствие на актизирадо киселината с: седотзо или на дехидратиращо средство, напр. в присъствие на етил: естер на хлормравчената киселина, тио- нплхлорид, -*ϊ , N ’-дициклех: сколлхарбодипмид, Μ, ΙΜζ-дициклохексил- каро оди и мид/Кхпдрокси су км: :нпмид, М,д<’-карбонилдпимидазсл или Г*1, ΖΜ ’ -т и о ни лд ил ми да з о л и л: : три йенилфосфин/тетрахлорвъглерод, или на активирало аминогру: :ата средство, като напр. Фосфортри- хлор.:д, и в даден случаи в присъствие на неорганична основа като натриев карбонат или тре.п- -:на органична основа като триетиламин или пнрпдин, които едновре: :е:-:но могат да слукат като разтворите- ли, при температури мелду - -дс и 250°С, предимно обаче при темпе- ратури ме.мду -10°С и темпе; :е?"рата на ннпене на използвания раз- тзори тел· Взаимодействие то и.:·;· е да се извърни и без разтворител, освен това моме да бъде от: селена образувалата се по време на взаимодействието вода чрез езестгспна дестилация, напр. ч^ез за- грлзане с тслуол при водсо: сдслителя, или чрез прибавяне на смесител 11 като магпезиез сул'ат или н:; текуляоно сито. Получените съепиненпн : q -ip ' q - п К 0 ” Т 0 vc р ~ ·/ и хирален център, могат да бъдз ΐт разделени в техните енанциомегх по обичания методи, например чрез коленна хром-=тсграфия при хи- рална фаза, посредством ¥ур а кционирана кристализация на диастерео- мерните соли или посредстзом дСОЛОННЗ ХС С?.?Я Т 0 ГСЯ '' 'ХЯ НЯ ΤΘΧΤ-ίΙΤΘ ко — нюгати с оптично активни пои: :днх киселини , като видена хиселхна., 0,0-дпбензоилзикена киселина, камфорова киселина, кам ;?орс"Л'" снова киселина или алуа-метскси- -:плоцетна киселина. Също така получените с: зедпнения могат да бъдат превърнати е техните присъединителни към : киселините соли, по-специално в тех- ните физиологично поносими и; 'нсъелинителни към киселините соли с неорганични или органични хи: зелини. Като киселини при това се взе- сярна киселина, /юслсрна киселина, млечна киселина, лимонена ки- селина, винена киселина, янт: ьон» киселина, малеино^а ккселине или фумароза киселина. Използваните като пзхс: :ни ведестза съединения с обда ферму- ла II до IX са отчасти позна: :п от литературата или респ. съдите могат да бъдат пел^-ени пс " з е. тч с т сс те —е s тs ve с · Тнха се пелучзва ηχίςς: :ер съединение с обда бормула РР чрез халегениране на съотвег:- -спя упкиехексансн, ко"то от своя стра- на се получава чрез окислени: 2 на съответния циклохексан и в ~а- ден случен пс следващо алкиии: сине и/пли аднлпране . Използваните като пзхс: тип веиества съединения с сбиа λ'όρ- мула VI, νΙΙ π .’VII се пслз~-м сват чрез кондензация на съответен алза-бром-цпклохексанон със . съответен тиокарбзмид. Хакто вече посочихме и. с-горе, съединенията с -обра ^ормула I, където поне един от валии- И "’’Γρθ "Q ο ΣΤΟ рдо τ>£) η т-лро ± ’ч - -.··.··- - . посочените ацплози радикали, представляват ценни меидинни продукти Γ-· 'Τ, t? Γ-1 70 Е- : сочените в началото за Е. *4: т - е т т - у сг то:-:·:::те пзполсгпчно поносими присъединителни към кисела: ни те с: ли притежават ценни хармахолерични свойства, по-специално възл? отвие върху кръвното налягане, но ни..а Τ'. -Д РП р Р_р -т отвие и действие върху стимулиращо доламинреце дторите дехтвпе. Поради това бе ле изследвано на п-ч каел за съединенията А = 2-ампно-3-днметнла:.:ино-4,5,3,7- рохлорид, В = 2-амино-3-лнролндино-4,5,3,7-те траки дро-бензтиа зол-дихилр:хлорид, В - 2-ампно-6-н-пролпла:.:ино-4,5,3,7-те трахпдро-бен з тиазол-дн-хидрохлорпд, Г = 2-алплампко-б-дпметиламкно-4,5,3,7-тетрахпдро-бензтиазол- о л - - Д р и X.. 0 р - - д , ти ахндро-сен зт?:азол-дпнн д- /—а:.:п:-:о/-2-змкно-4,5,3,7- Д - 6-/К-алил. Н-/4 хпдчо-оензтиазол-дипидтохлорид и Δ = 2-амино-6-диалилампно-4,5,3,7-тетрахидро-еензтпазол-рохлорид за io кане повлияването на поесянапткчкпте доламнкъеиептоои -напред действието върху ексллоатогната активност на -I Т-1 id и след това дИн ТЗ ДО -ΊΟϋ.'.ΐΊ Η — 0 0 1..ΙΘ Π Т0 011 /'ЛОТ” ЛОЛ Т 0 Т Н: иезерпнн чппотни/ беле определено нс . т т " т р, ':ττγτ YPO Q’J* Q’T TJO тт "п*т дд. пиедпарително тпетитанп с ’лпнваието на допамин-?’н?- новера и на доламин-спнтезата както следва: 1· Подтискане на експлораторната активност .'зчервачето на активността се извърлза в ка-ези : дение, снабдени с бариера за инфрачервена светлина. Рзмегза се 13

вещество, ако не е посечено нищо дчуго, з дозирозка от 10 мг/кг и н • · * о ηρ прано подкожно, лдпн час по -КЪСНО *·'·τ ··? ο "’’ΙΗ те ое — 0 с 7 а з erq1 Б ка / Θ 3 Н те за наблюдение, кълето ве ~ Η £ Г а се зачзчва из - - р -< -о ·-; PJ О ТО на ек спло раторната активност в продъ Л З* Θ Η Η Θ на 5 :.ччн/г ти . ” с зеле лно > ре сп. автернирацо на групи, които са ci: 7’·' Т Q ?Г> ни с чзлчт в а н ОТО вежество, се изследват третирани с разтвор от готварнаа сол кон-тролни групи /0,9д-ов; 0,1 мл/10 г тегло, подкожно/. Резултатите са посочени на следвалата таблица: Вещество доза Подтискане на активността в пропенти /мг/кг субкут./ в сравнение с третирани със готварс- ка СОЛ КОНТРОЛИ А 2,7 50 Б 10,0 94 В 10,0 9 20~ Г 10,0 2 76 Д 10,0 9 56 Е 10,0 2 60^ 1/ отчетено от дозата на криза на действие в диапазона 1-10 кг/кг подкожно. 2/ експлорацпонно измерване: 75 минути след прилагане на зеще-CTEOTO . 2. Определяне на подтискането на допаминтурнозер Подтискането на допаминтурнозер е измерено на ми животните, третирани с алжа-кетплпараткрозкн /А11РТ/ /гинтрапери тонално/ по време 15 минети от експеримента,цията на допамин в продължение на опита спада в общияЧрез вещества, действуващи на автогецепторк , може да бвретено спадането на допамина /в сравнение с третиранизор от сол контролни животни. лкп. При50 мг/?:г••ониентра мозък.

'"Ц — ,И) рт v-ч о тт Q р о 0 д a m 14 c ц" ΕΘ 3 С 7 Ξ -* = 77 Т «л ~ :3. 7 '4 Т ” 0 5 В * ’ Θ 0 ОТ Θ ’ С ТО ~ - доколкото не е посочено иизто заеме -co мг/кг полкомнно. . ъв заеме то 4 часа и 15 минути ·-··.?- О Д" р Т7:75 >-> ’ ’ ' ' ,О ” ф Q ···” n m’TTj η 3 р р ’ т /р т · -Д} р m мозъците за определяне на --— -Μ ЛГГ| LJP Οθ Ώΐ/^pocm ппргр ч nmpQf.J м- -r. η ’ ' ~ _ тогра '·ηη с течност под вие :но налягане ο електрохпмпчнз детекция. Определя се причиненото ст Τ2ΠΤΤΒ8ΗΩΤΟ ΒΘΖΘΘΤΒΟ ΤΤΌΤΘΗΤΗΟ T0Z77C- тане на индуцирането от АП ур ОПАДАНО ΑΑ ДОПАПДНА. ветестзо доза / подтискане мг/кг субк./ на АДРТ-еАекта A 0,951 50 Б 5 67 Б 5 52 Г 5 32 1/ Отчетено от дозата к рпва на действие в диапазона от 0,5 - 3 мг/кг субкутанно п: д колено/. 3. Определяне на подтискан ето на допаминсинтеза За целта се прилага на 5 кивотни, доколкото не е посочено друго, по 10 мг/кг субхут. ст изпитваното вещество. След 5 мину- ти се поставят 750 мг/кг и нттаперитонеално гама-бутиролактон, за да се изключи пооредезом б лткада на птесинтактичното импулсно пое- даване влиянието на постои налтпчни регенерационни ленти върху до- паминсинтезата. Това повел: па до значително показване на ДОАА- рее допампнеинтезата. За подтп скане декарбоксилирането на ДОПА се при лагат след други 5 минути 200 мг/кг интраперитон. 3-хндроксибеи- зпл-хидразпн-хндрехлорнд. 40 минути след прилагане на зетестзото .-дивотиите се убиват и се п ре парира корпус стриатум. измерването на ДОПА-съдърлганпето се из варива с помощта на ХПЛЦ с електрохи- мична детекция /стандарт: димидроксибензиламин/. Определя се причинен сто от изпитваното вещество поопентно подтискане от гама-бутирол актона допаакумулиране по отноиенпе на тираните с 0,9/-—' на 1 нааска сол контрол но co- 1 сан: ! а — 3S”9С ТЗО доза /мг/кг у . и "Т . '' подтискане на допаакуму- ли л Н^ти ь ΐ;υ итнипег./.ΰ трет ираните с готварска сол ко нтро ли А 0,551 50 Б 10 60 1/ отчетено от кризата за действие на доза в диапазона 0,1-1,0мг/кг по дк с ;кн о. 4. Определяне на действието на анти-паркинонизъм, респ. на а н ти-паркинеон Откриването на неврстоксина 1-метил-4-женил-1,2,3,6-тетра-хидро-пиридин /ПППП/ ,· Пангстон и сътр./, ScienceSIP, /1983/979постази на разположение животниски модел за парккнеонозото за-боляване . Причинената от ПРТР у хора и у маймуни, необратима, невро- пчна болнична картина наподобава до голяма степен по своета нична, патологична, си онимична и Фармакологична изразеност опатичното Еарнинсонсв с заболяване /Zlarkey и сътр., Nature , /1984/ 464/. Паичпна за това убедително сходство е фактът че ПРТР селективно разрудава онези малки групи допаминози нервни.клетки в субстанция нпгра на мозъка, които се разрупазат и приестествено появилото се Паркинсоново заболяване чрез дегенера-тивни процеси, дори се дискутира, дали причината за идиопатичнσ-το Паркинсоново заболяване в организма не е образуването на ΝΡΤΡили някое подобно химическо съединение /Snyder, З.Н., Nature511, /1984/ 514/. Евентуално обусловено от специфичния метаболи-зъм на L2PTP клиничната картина на ПРТР-Паркинсоновото заболяванеможе да бъде доказано освен у човека само при маймуната. 16 мм у ни 1’дшР-модел е де изпитано дейстзпето на анти-

Hi: ЯТ Τ’. Θ 2 3 — Η ;ΐ3 висша степен подходяд да б Паркинсон-ме диканенти. На 2 резус-маймуни бяха прилагани КРТР/в продължение на S дни 1 х 0,15 мг/кг и.м. на ден, 2 дни почив-ка, и след това в продължение на 3 дни 1 х 0,30 мг/кг дневно/,като са показал-’ следните симптоми: жизотните бяха акинетични ине бяха в състояние да поемат вода и храна. Те показваха типич-но наведено положение; в дадени случаи настъпваха каталвптичнисъстояния. Крайниците показваха ркгор, които беше съпроводен припасивно движение от клинични крампове. Не можаха да бъдат предиз-викани съзнателни движения на тялото и на крайниците по правилои чрез най-силните, болезнени дразнения. След интрамускулното приложение на съединение В /10-100 рлг/настъпиха през 5 до 10 мин. първите съзнателни движения, последвано пред следващите 10 до 30 мин. от постепенно, до голяма степен подобрение /нормализиране/ на моториката /двига а т е лн ат а животните бяха в състояние да поемат храна. Те се държаха вътре вкафезите си по правило, което се отнася и по отношение на тяхната вигилантност и съответстващото на зида поведение. Като остатъчнасимптоматика беше регистриран в дадени случаи временни, леки тихитремори и намаление на грубата сила. Не настъпи седация. ?'ръвооб-рацението изглеждаше з сравнение със състоянието преди приложение то на съединение В повишено. Действието на съединения В спря след около 5 до 7 часа иживотните отново изпаднаха в гореописаната Паркинсонова симптома-тика; повторното приложение на това съединения доведе отново до подобрение, респ. отстраняване до голяма степен на клинично па-тологичното появяване. Благоприятното действие на съединениетоследователно беше възпоокззеждано на всяко животно някслкокгатно. lr./ ί.1.* H J -j flA ?: <я η-з се лопвиха з досега го- зииогкп. Освен това получените съединения съгласно изобретението садо голяма степен нетоксични. Така при изпитването на веществатана милки с дозировки между 27 и SO мг/кг субкут. не бяха устано-вени смъртни случаи. Поради техните фармакологични свойства получените съедине-ния съгласно изобретението с обща формула I и техните физиоло-гично поносими присъединителни към киселините соли са подходящиза лечение на незропсихиатрични заболявания на централната нерв-на система, по-специално на шизофрения, за лечение на Паркинсо-низма, респ. Паркинсоновите заболявания и/или за лечение на за-боляванията на кръвообращението, по-специално на хипертонията. За приложение във фармацията новите съединения и технитефизиологично поносими присъединителни към киселините соли, в да-ден случай в комбинация с други активни Еепестза, могат да бъдатизработвани в обичайните галенови форми на приложение, като дра-жета, таблети, прахове, супозитории, суспенсии, капки или ампули.Единичната доза при това е 1 до 4 х дневно 0,01 - 3,5 мг/кг тег-ло, предимно обаче 0,1 - 0,3 мг/кг тегло. Следвалите по-долу примери служат за по-нататъпко пояснениена изобретението: Пример А 4-/1^-/4-хлор-бензи л/-амино/-циклохексанол 75,3 г /0,5 мола/ 4-амино-циклохексанол-хидрсхлсрид се раз-тварят в 60 мл вода и след пг-бавтне на ЗС г /0,2С мел·' / калиев каабонат и 500 мл толуол се вали на водостдел: ане отдел ή: ето -сда. блед това се плиоавят при πο-нататълно запене на водоотделктеля бавно 71,7 г /0,5 мола/ 4-хлорбензаллохпд. Следкато се отдели изчисленото количество вода, се излиза върху Еода - 18 - и се отделя толдолоззяд ' ад: д и се сгъстява. Остатъкът от сгъстя- нането се р-_зтЕаря з -с-00 етячол и при разбъркване се суесза на порции с 19 г /0,5 уо..~. д.д - - ~ - -- - ; т- -т- . j тг<- jr нощта се сгъстява, смесва ' ?- е веда и се екстрахира с хлороформ. След изсушаване и сгъстяван: " из в С Т РЗ. Ч ΤΓΙ Тв СО^ЗТЪ^ЪТ ΟΘ ЧТЗР^ГИС·· тализира из оцетна кисел:::-:а- -е ти ле етер. Добив: 93,4 г /75 с т тесте тичния/ Точка на топене: 103 - 104°С Изчислено: С 65,12 Ξ ~, д? ΓΊ 5,84 CI 14,79 намерено: 65,21 ~, 2 3 5,93 14,65 Аналогично на нднчер . -- сяха изготвени нти упеттеба на нроннсналдехнд следните сее: динения: 4-н-пс опи ламино-":: 'е кс а кол „ос::в : 12,4 ,·. от те о~ е 0 с гч пзчнел.: н/е = 157 HSMep. : м/е: = 1о7 Прииер Е 4-/К1-/4-хлор-бзкенл - -у е ти ла уин о/—циклсхексанол 7,2 г /30 ммела/ 4- 1-/4-хлор-бензил/-ауи н о/-пиклох е к са- нол се разтварят е 30 ул дн: :ети л/отмамид и след прибавяне на 2,2 г /16 ууола/ калиев карбона: о се смесва на калки с 4,26 г /30 мхода/ След отзвучаване на леко ек: дстеруичната реалния се сгъстява, снес- ва се с вода и се екстрахнр: а с хлороформ. Сгъстените екстракти се пречистват чрез хрохалегра : :ране на силикагел /поточно средство уетиленхлорпд/метанол = 22 : • / — / · Добив: 3,3 г /43,4 от теорет./, точка на топене: - 75°С. Лзчисл.: С 66,26 Н ~; 24 КГ 5,52 CI 13,97 нахер. : 66,36 ~; 24 5,46 13,81 Аналогично на пример Ξ бяха получени следните съелп” 4-хехсаме тиленпмнне-дп клохексанол Получен ст 4-амино-диклохексанол е 1,6-дпбромхексан.Добив: 47,3 / от теоретичния точна на точене: 4бО“С ля: Изчисл.: м/е = 197 намер. : м/е =197 4-диалиламино-диклсхенсанол Получен от 4-аминочпнлохексанол и алилбрсмид. Добив: 51 / от теоретичния. Точка на топене: (20°С. Изчисл.: м/е = 195 намер. : м/е = 195 4-пи пе ри д и но -ни х ло ?;есано л Получен от 4-амино-д:::-:лохехсанол и 1,5-дебромпентан.Добив: 65,8 / от теоретичния,точка на топене: (20°Сизчисл.: м/е =183 намер. : м/е = 163. 4-ппролидпно-цихлохенсанол Получен ст 4-амино-хп клохексано л Добив: 35,8 / от те оре ти ч, точка на топене: <20°С изчиалено: м/е = 169 намерено : м/е = 169 Пример Б 4-ди е ти ламино-цп клсхе ксано л 28,75 г /0,25 мела./ 4-амино-пиклохексанол се разтварят приприбавяне на 20 г /0,5 мела/ натриев хидроокис в 150 мл вода исе смесва на капки с 65,6 мл /0,5 мола/ диетилеулфат. При това 20 цялата смес се нагрява до С5°С. Разбърква се в пгодъл-ение наедин час при 70°С, излива се след теза върху лед z се екстрахир с хлороформ. Добив: 18,2 г /42,5 / от теоретичния/Точка на топене: <20 Сизчислено: м/е = 171намерено : м/е - 171. Пример Г 4-/М-/4-хлсртбензил/-амино/-циклохексанол 23,9 г /0,1 мола/ 4-/]М-/4-хлорбензил/-амино/-циклохекса- нол се суспендират в 125 мл ледена вода и се смесва с 32 мл концентрирана сярна киселина. След това се прибавят 29,4 г /0,1 нола/ калиев дкхронат е 2 порции и се загрява в продължение на 5часа до 50°С . След това се охлажда, злкалхзира се с натриеваоснова и се екстрахира с хлороформ. След сгъстязането се получава жълто обагрена маслена течност. Добив: 8,2 г /34/ от теоретичния,точка на топене: '20°С изчислено: м/е = 2Д7/239 намерено: м/е = 237/239. Аналогично на пример Г се получават следните съединения:4-/рД-/4-хлор-бензил/-мети лампно/-цнклохекезнон Добив : 38 / 0 т те оре т точка на то пене : <20°С изчисл. : м/ е = 251,253 намер.: м/ е = 251/253 4-диалиламино-цпхдохексанонДобив: 21 /- от теоретичнияточка на топене: <20°С изчислено: м/е = 19 3 намерено : м/ е - 193 4-пппео иди но-нн клохе ксанон Добив: 22,2.^ от тесое тичния точка на топе не : <20°С изчислено: м/ е = 181 намерено: м/ е = 161 4—пиролидино—циклохексзнонДобив: 45,1 Д от теоретичнияточка на топене: -'20оСизчислено: м/е - 167намерено: м/е - 167 4-диетиламино-циклохексанонДобив: 49,7 /- от теоретичнияточка на топене: 20°С изчислено: м/е - 199намерено : м/е =169 4-н-пропиламино-цкклохехсанонДобив: 33 Д от теоретичнияточка на топене: 20°Сизчислено: м/е = 155намерено: м/е = 155 Пример Д 4-/П-/4-хлор-бензил/-ме тиламино/-цихлохексзнон 8,4 г /35 ммола/ 4-/М-/4-хлор-бензил/-амино/-циклохенсанон се разтварят е 50 мл абсолютен дпметилРорнамид и след при-бавяне на 2,6 г /16,7 ммола/ калиев карбонат при 25-30°С сесмесва с 5,0 г /35 ммола/ метилйодид на капки. След престоява-не през нспта се сгъстява, смесва се с вода и се екстрахира схлороформ. Дкстрактите се изсупават и сгъстяват. 22 Добив: 8,1 г /93 от т е с у етичния/, точка на топене: <20°С изчислено: м/е = 251-253 намерено: м/е = 251-255 Аналогично на пример Д се получават следните съединения:4-/1Д-/а ли л-1\Е-/4-хло р-б ензи л/ -амино/-пи клохексанон Добив: 70,7 / от теоретичния точка на топене: 20 С изнислено: м/е = 277/27? напореноε ь:/е - 277/279 4-/1\Е-/4-хлор-бензп л/-ети ламино/ -циклохексанон Добив: 30 / ст теоретичния точка на топене : Н20°С изчислено: м/е = 265/267 намерено: м/е = 265/267 Пример Е 4-хе ксаме ти ле ни мин о-ци хло хе кс ан о нЗа суспенсия от 107,5 г /0,5 мола/ пиридиниев хлорохромат и 40 г /0,5 мела/ натриев ацетат в 700 мл метпленхлордд се при-бавят на капни при 20 - 25^С разтвор от 47 г /0,5 мела/ 4-хек- са-метиленимино-цнклехек еанол в 300 м л м е т и л е н х л о р и д . След ед- ночасово разбъркване при 20°С се и 3 ли ва върху ледена вода и на- триева основа и се екстрахира с ί/θ m иленхлорид. След и зсушазане то и сгъстяване на екстракта се получава като остатък безцветна маслена течност. Добив: 16,8 г /35,8 / ст теоретичния/, точка на топене: (20°С и з чис ле но : м/е = 195 намесено: м/е = 195. По името 2-s мпно-6-лиме ти ламиno-4 ,5,6,7-тетракидро-бензтпазол- н:нидцохлсвпд (. 2,82 г /0,02 мела/ 4-лиметиламино-циклохексанон се разтварятв 20 мл ледена сметна киселина, снссза се с 4,7 мл 36 Д-овабромозсдородка киселина з ледена оцетна киселина и при охлаж-дане се третира на капки с разтзср от 1,0 мл /0,02 мола/ бром12 мл ледена оцетна киселина. След теза се сгъстява във вакууми остатъкът се дигерпра многократно с диетилов етер. Етернитеекстракти се измитат и остатъкът ве разтваря в 50мл етанол.Олед прибавянето на 3,04 г /40 ммела./ тиокарбамид се зари 5 часа на обратен хладнпк. След това се сгъстява, алхалпзира се снатриева осноза и се екстрахира с хлороформ. След изсушаванетои сгъстяване се пречиства на енликагел с колонна хцоматогоаРия/промивно средство: нл;рерорм/метакол = l/l/. Следта /точка на кипене: 191°С/ се разтваоя в ацетон инолна солна киселина се превръща в диппдрохлорид. Добив: 1,09 г /20 от теоретичния/,точка на топене: 272~С това основа с изопропа- изчпелено: С 40,СС намерено: 59,53 От съответните 0 -- θ ДТ ЛЗ ’-т «р ο ф Г1 г· ----— 2-ампно-6-дп5тп Н 6,34 М 15,55 Ст 26,246,55 15,31 26,29 ски са приготзане аналогично на пример е н з ти а з о ли : ино-4,5,5,7-тетрахпдро-бензтназол Добив: 25 / от теоретичния точка на топене: 182 - 183°С Изчислено: С 58,62 Н 8,49 II 18,64 намерено: 58,55 8,72 18,50 2-аччно-' чпдино- ? ЧЛ- о-сензтпззол ди- CI 22,25 22,95 Добив: 13 1 ст теоретичния

точка на точене: 2SQ°C Изчислено: С 45,45 Н 6,82 13,55 намерено: 46,37 6,75 13,41 2-ампно-6-ппролидино-4,5,6>7-тетоа:-:идро-бензтпазолДобив: 24,4 4 от теоретичния точка на точене: 204 - 206°С Изчислено: С 5S,15 Н 7,67 Н 13,31 намерено: 59,50 7,74 18,95 2-амино-6-диалиламино-4,5,6,7-тетрахпдро-бензтиазол- дихидрохлорад Добив: 15 г от теоретичния точка на топене: 242°С Изчислено: С 48,44 Н 6,58 М 13,0 намерено: 47,90 6,49 СТ 22,0022,21 2,9; 2-амино-6-/М-/4-хлор-бензил/-амкно/-4,5,6,7-тетрахадро- бензтиазол Добив: 36 4' от теоретичнияточка на точене: 146°СИзчислено: С 57,23 Н 5,49 намерено 56,93 5,58 2 -а ми н о -6-/TJ -/4-хло р-б е н з и л /-? К5 14, 1 q с±0,4.· 05 12,06 12,04 чноz-4,5,6,7—те тр а — хпдро-бензтиазол Добив: 36 5 от теоретичнияточка на топене: 163°СИзчислено: 0 58,69 Н 5,89 намерено: 58,50 5,94 13,13,‘ СТ 11,5111,55 / f. ζ7 f* O’ 'у? --, , - ~ - 1 1 i 1 - - - : ---'- 2-3"и н ο-6-/Ν -/4 -χ л ο ρ - С е н з:: л/- е пс-Се:-:г7:?-!зол-.'.::.\::;ло::лос:1, Добив: 49 'еодетичння точка на топене : 258°С Изчислено: С 48,67 Н 5,61 ПИ 10,64 намерено: 48,30 5;85 10,57 Ст 26,9426,97 2-ампно-6-/1'^-алпл-1ч1-/4-хлор-бд нз::л/-амино/-4,5,6,7- тетоахттдрс-бензтпазо л-днхпдрохловидДобив: 46,5 /j от теоретичнияточка на топене: 240°С /при разпадане/ Изчислено: С 50,19 Н 5,45 ISE 10,33 намерено: 49,84 5,68 9,97 2-ампно-6-хексаметпленпмпно-4,5,-,7- 01 26,1426,04 т е тп ах и д по - бе нз ти а з ол Д1X И ~0 О X Л О р и д Добив: 15,4 ,> от теоретичния точка на топене: 295°С /при разпадане/ С 48,17 Н 7,14 47,90 7,34 Изчислено : намерено : 2-али лампно-6-днме ти ламино-4 01 21,8621,64 ? т? ах и д в о -б е н з т и а з с л- мтлоаид Получава се от 4-дпметилзмино-пхклсхексанон чрез бромира·не и последващо взаимодействие с алплтпокарбампд. Добив: 64 от теоретичния точка на топене : 248°CИзчислено: С 46,45 Н 6,82 намерено: 46,30 7,00 2-ампно-5-днметиламино-4,5,6,7-тетрахпдро-бензтпазол- дихидчехлоаид т\т ОО ОПА_/ „ се от :а:.:сно-1 ΧΧ0Χ0 'ГССНОН Г- f -» -О · - ; до ·, · .Οι р -д ..... ;·. . Т 0 ’-· К 7. / 7 7 7 НС · 1 Г 4 ~ 3 Пзннсдене: С 40,00 Н 0,34 Н 45,55 С'г 2^,24 качарек:: 50,74 0,37 45,45 25,06 2-а:ч:но-5-:.:ох \однчс-4,5,6 Л-тетс счпдео-сензт-^зел-днхнд- :о::.дч:о Поднчаза се от 2-ч ех ..олхко-хпкло::екса:-:он Побпз: 7,4 т /20/ течна нс течене 232-255 — п V Пзчпслекс : С 42,54 ν μ * е т>т и Ъ Л ? CJj—.О _L V- _L U j В - начечекс: 42,00 £ 90 1 Q Ί Q и ) »- -ь. j -ί, ο теч?:а нс течене 232-255 — п V Пзчпслекс : С 42,34 V Р л Q Т.Т 1 4 X Ό j -. О _l V- ±и j в начечекс: 42,00 £ 70 1Q 1Q U ) >чг -ь. <— } -ί, О Пхпчав 2 а/ 4-/ .тадпчп^ос-п п.очексс под Г7 - £В / Q - . . п - / 1 L· , ’Ч 1 J j U ... '^z 4-ачпноччслсхехеачел-хчдссхлсдчд п 74,0 г /0,5 чеда/ анч’:д4дд -е •4. 7 7 7.303773. ΚΗ0Θ3ΗΗ2. 03 32.077 07 ЗД 3701 — б 3. 3 .7 Н 3 Н - 3 Г / ' J j L . 1 0 7 / Ω т- -т г_ - - ’ - д^ ’-г.у — — _ о ’ ' тт Ί ДДП ’, ' 7Т HOT’·'' — ол з пх:дълвенке па 36 часа на зсдоотделчтел. След това се свес за е зона, тодузлеза та " 3 Ό 0 ° ~ ” Θ " 7 - ~ ” о т ? ’’ з_ ό. Р ' *т-.’ п т Q ·.· '-·". от — но се екстхаххха е хдс" е ех:.:. Ох даннчнч те 4азч се сведннязат, тт 3 G ' '”·< ~ с 7 О 7G 7 ~ 7. Остатъкът от сгъотхтсхето се птекх':ста- Добпз: 05 г /77,5 / ет теодетпчнпн/ Дом'"·' -Τ’ •Ί"' - - " --'Ώ ; 1 75 — 476°С б/ --/ таднвхдс/-” клоне нсе кон 05 г /0,555 чеда ' 4-/л таднчндо/-чпндсхе::санол се "аетзс^хт в 300 чд чдехоО'орч п след лрнбаздне на 4еС вл вода :: 120 мл сяр но нноезннз. co снесзн н а подпнн е 30 г .'0,5 вола/ кална? дчхдо- ’ · -ο ψ 3" 7 ° 7 ТЯ. т 7 '' “ ос ·/ т-ха на пплата сн.ес се поддъоча пдн "оз.а Г) ГЧ •Л - - co Е/ по-ь- т

·' · - о η ' ’ -1 т-· дд ’Г’ гг то о tj Q 0 7 Те 0к° Т"ЧНИЯ/, тчз ::н доо-бен зтлаз о л 46,6 г /0,2 моля/ 4-кталп::ндо/-длклехексано се бродират:но на пример 1 с 32 г /0,2 дола/ бром и след това сепрезръща с тиокарбадпд в 2-аддно-6-/тгдпдидо-4,5,’<,,7-тетред1;дро·бензтиазол. Добив: 30 г /50 / от теоретичния/ точка на топене: 244 - 246°С. :ιΗΌ*υ . надедено: 60,05 Ξ 4,38 М 14,04 Λ 95 13,95 ддо-бенз 9,5 г /31,7 мдола' 2-адино-б--/талидидо-^ ,5,4,7-тетрахидро-бензтназол се суспендират в 100 дл етанол и сдед прибавяне на1,8 г /36 мдола/ хидразднднддат се зари в продължение на 2 ча-са на обратен хладних. блед това се сгъстява и з детакол като поточно средства се тг-ечиства на сидихагел ч'-:ез колонна хчодато- ггаРдя. След това се ртаяза з етанол с етанолна долна Добив: 2,0 г / 26 п от теоретичния/точка на топене: >315 б /с разпадане/ зчп слено нане ено: С 34,7235,00 41 17,35 СТ 29,25 5,26 19,95 29,10 6-ацетплалино· но .А ,5,6,7-тетгахи дро-бенз ти азол-хн дрс бдодпд в 1,5 л ледена оцетна тзор от 15·: г /1,0 ?.:ол/ 4-я:;стнладино-чнкдохеисянон. киселина се при бавят на капки 160 г /2,0 - 28 - :олт/ тиoназ a:, а тон. :: s: 73 г /37 з;:а ти чнпя/ го ;с 56,82 Н 4,834.76 IV 14,38 Езчпслено: напечено: Посредствоп разрърхзанекалиев карбонат п последваносвободната основа с точка на 14,18 ; 07077ДН ВЪВ нуч- ::дтър се получа в: о, зина на топене 144 - 146 С /петгнол/.Аналогично на принтер 3 се получават следните съединения:6-ацеткла:.:ино-2-алила:.:нно-4, с , - , 7-тет^а~-:ид7о-б ензтназол Добив: 46 ,7 от теоретичния точна на топене: 144 - 146°С Изчислено: н/е = 251 наперено: п/е = 251 6-ацетплачпно-2-:.:е тиланпко-4,5,5,7-тетраки дро-бенз тиазол Добив: 64 / от теоретичния точна на топене: 238 - 240°С Изчислено: С 53,30 Е 6,71 К 18,65 наперено: 53,18 6,78 18,41 6—а де ти л апино-2— дп не лапи но— 4.5 6, 7-те та-ак" доо—С ек з т паз о л Добив: 51 λ от теоретичния точна на топене: 170 - 171°С Изчислено: С 55,20 Н 7,16 Рд 17,56 наперено: 55,15 7,17 17,58 При пер 4 2,6-дианпно-4,5,6,7-те т-нанидпо-Ре нзтия зол-дпнпдт сброняд 3 г /0,01 пола/ 6—аде ти дани но-2-анп но-4,5,6,7-тетраен: дро-бензтпазол-хидооброн::д се разтварят в 20 нл полуконпенттирана 29 омозодородна '•7зи хлад пих ехти етапи зиоа иселпна и се загрлзз След теза разтворът из ме тапол. е постъпление на часа на се сг-ст.ева и остатъкът се

бив: 2,8 г /62 / от теоретичния/. чха на топене: ?315°С чка на топене на основата: 233 - 236°С. числено: С 25,39 Н 3,96 М 12,69 мерено: 25,34 3,93 12,51 Аналогично на пример 4 се получават следните съединения:6-ампно-2-нетиламичо-4,5,6,7-тетрахпдро-бензтпазол-хндро- бромид бпв: 57 от теоретичниячка на топене: 262 - 263°Счислено: С 36,37 Н 5,34 мерено: 36,30 5,45 2-алп ла;.:ино-6-амино-4,5,6, М 15,9015,62 7-тетрахндро-бензт азол-оксалат бпв: 52 / от теоретичния чка на топене: 164 - 165°С /с разпадане/ числено: м/е - 209 мерено: м/е = 209 6-амино-2-дине ти ламино-4,5,6,7-тетгахндро-бе нзтпазол-ди- хидробромид бпв: 45 р от теоретичниячка на топене: >270°С /счислено: С 30,10 Нмерено: 30,13 ра зпадане/ 4,77 ΙΊ 11,704,84 11,68 Пример 5 2-ампно-б-/M-/2-tpe кил-е ти л/-амино/-4,5,6,7-те трахндро- бензтиазол^дихидрохлорид Към разтвор от 3,4 г /0,02 мола/ 2,6—диамино—тетпахидро— so бензтиазол в 34 мл диметилфортлампд се прибавят 52-фенил-етп лбр о:-;ид и 2,6 г калиев карбонат и pes:<се разбърква при 100°С в продължение на 3 часа. 3ченият калиев бпомид се от'рилтрува и се отдестнлиля. Остатъкът се хроиатогравира на силикагел /оиеестер/метанол = 80/20 + 3 / амоняк/. Чрез прибависолна киселина желаното съединение изкристализираДобив: 2,1 г /30 / от теоретичния/ точка на топене: 289 - 291°С Изчислено: С 52,02 Н 6,11 Τί 12,13 намерено 51,82 6,13 12,16 3,3 22 мола/ :ината смес д това полу- о s. з тв 0’ри те - синеел етил- на етерична Аналогично на пример 5 ее получават следните съединения:2-ами но-6-и з ο пропи лами но-4,5,6,7-тетрахилос—бензтназол- дпхидрохлорид Добив: 28 / от теоретичния точка на топене: 295 - 296°С /с разпадане/ Изчислено: С 42,25 Н 6,74 N 14,78 намерено: 41,95 7,09 14,50 2-амино-6-изоб.ути лампно-4,5,6,7-тетрахндро-бензтпазол- дихидрохлорид Добив: 35 / от теоретичния точка на топене: 268°С /с разпадане/ Изчислено: С 44,29 Ή 7,10 ΤΙ 14,09 намерено: 43,97 7,17 13,97 6-алиламнно-2-амино-4,5,6,7-тетрапидсо-бензтназсл-дииид- рохлорид Добив: 38 / от теоретичния точка на топене: 282 - 283°С /с разпадане/ Изчислено: С 42,56 Н 6,07 II 14,89 намерено: 42,17 6,07 14,71 31 2-амино-6-/М-/2-хлор-бензил/-амнно/-4 , 5 ,6,7- X” лво- б ен з ти аз о л-дп х:; доохлоридДобив: 40 Д от теоретичнияточка на топене: 280°С /с разпаданеИзчислено: С 45,85 Н 4,95 ΓΙ 11,45 наперено: 45,50 4,86 11,08 2-амино-6-пропаргиламино-4,5,6,7-те трахидро-бензтиазол- дихидрохлорид Добив: 35 Д от теоретичния точка на топене: 268 - 270°С /с разпадане/ Изчислено: С 42,86 Н 5,40 II 15,00 наперено: 42,78 5,59 14,79 2-амино-6-мети лапино-4,5,6,7-тетрахидро-бензтх аз ол-дихид- робромид Добив: 25 Д от те оре ти чния точка на топене : 312 - 313°С /с разпадане/ Изчислено: С 27,84 Ξ 4,38 М 12,18 на ме ре но : 27,78 4,46 12,21 Пример 6 2-амино-6-ди—н-пропиламино-4,5,6,7-те трахп. ннзтиазол- дихидрохлорид-монохидоат Към разтвор от 3,4 г /0,02 мола/ 2,б-дкампно-4,5,6,°-тет-рахидро-бензтиазол в 50 мл метанол се прибавят Юг 0,08 мола/н-пропилбромпд и 11,1 г калиев карбонат и се загрлваг в продъл-жение на 3 дни на обратен хладник. След това се смесва със 100мл вода и се екстрахира с етилестер на оцетната киселина. Раз-творителят се отдестилира и остатъкът се хроматсгра-.пра на .силио: метнленхлорид/метакол - 80 '2 0/. Съот- кагел /поточно с; ветната фракция се сгъстява и .мешаното съединто хидрохлорид. хаява ка- в: 1,9 г /28 от теоретичння/е на топене: 271 - 273°Сзае но: С 45,34 Н 7,90 "е но: 45,00 7,98 Кример 7 I! 12,2012,00 /0, топ Огг; 2-амино-6-п-бутилампно-4,5,6,7-тетоахидсо-бензтиазол-ди- хидрохлорид Към разтвор от 3,4 г /0,02 мола/ 2,6-диамнно-4,5,6,7-тет-лоо-бензтиазол в 34 мл диметилформамид се прибавят 1,8 г:22 мола/ п-бутанал и се загрява един час до 50°С. След о-:аане реакционният разтвор се смесва с 0,8 г /0,02/ мола на-в борхидркд и се загрява 30 минути до 50°С. Разтворителяттстранява до голяма степен във вакуум. Остатъкът се смесваехла.кдане с лед с 20 мл вода и 2М солна киселина до pH =годната фаза се екстрахира с етилестер на оцетната киселина,личната фаза се измята. Водната раза се смесва с калиев :нат до алкална реакция и се екстрахира с етилестер на ο-χ та киселина. Органичната маза се пзсунава и сгъстява. Кри евяне на етегпчна солна киселина изкп-.стализиоа съединението. от теоетичния/ , о 3 г /39 течна на топене: 254 - 256 С Изчислено: С 44,29 Н 7,10 1<Г 14,09 намерено: 44,44 7,31 14,07 Аналогично на пример 7 се получават следните съединения:2-амино-6-етиламино-4,5,6,7-тетрахпдро-бензтиазол-дихид- рохлоркд До. в: 38 / от теоретичния течна на топене: 296 - 297°С Кзчислено: С 40,00 Н 6,34 М 15,55 намерено: 39,97 6,41 15,35 -апино~б-п-г:ентила?.гннс-4 ,5, 6 :ХНДПО- Т1’гзол-с

Vi lei 3G. Т 2.л:з: 42 ст тео_ е :.4/- :;чха iia топене: >270°С Езчпслено: С 56,54 Е 7,79 М 14,13 — перено 56,13 7,30 13,97 2-апино-6—п-хексилапино-4,5, : дпо-сен: хидрохлерид Доепв: 49 4 от теоретичния точна на топене: 272 - 274°С Езчислено: С 47,85 Н 7,72 II 12,88 наперено: 47,26 7,65 12,71 2-амино-6-и-пропиланино—4,5,6,7-те трахндро-бензтиазол-ди- хидрохлерид Добив: 42 /е от теоретичния точка на топене: 286 - 288°С Езчислено: С 42,25 Н 6,74 П 14,78 наперено: 42,05 6,77 14,57 /-/2-амино-6-п-пропкламино-4,5,6,7-тетрахндро-бекзтиазол-дихидрохлорид 'очка на топене : 270°-272°С Г°д = -56° /с = 1,нетанол/ /+/2-амино-6-п-пропилапи но-4,5,6,7-те трахпдро-бензтиазол-ди хи дро х ло рид 'очка на топене: 220 - 272°С- + 56° /с = 1,петанол/ 2-апино-6-циклопентиламино-4,5,6,7-тетрахпдро-бензтиазол- диоксалат п-5ив: 36 д от теоретичното очка на топене: 212 - 213°0 -34- Изчиелоно: С 46,04 Н 5,55 ΣΊ 10,07 н-мперено: 45,05 5,23 10,03 2-ампно-6-циклохехсиламино-4,5,6,7-тетра?:ндро-бе:-:зтпазол- ДИХИДГОХЛООНД Добив: 33 /- от теоретичния точка на точене: 283 - 290°С Изчислено: С 48,14 Н 7,15 П 12,96 намерено: 47,88 7,16 12,74 Пример 8 6-ег 1но-2-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бензтиазол-

дихидрохлорид Разтвор от 1 г /0,0044 мола/ б-апетиламино-2-м6,7-тетрахпдро-бензтиазол в 20 мл абсолютен тетрахисмесва с 0,4 г /0,01 мола/ литиевоахуминиев хидрид2 часа на обратен хладник. След охлаждането се хрнб50 г от 40/-ов диамониевотартратов разтвор. Органпчотделя и сгъстява. Остатъкът се хроматсграфира на сточно средство: метиленхлорид/метанол = 80/20/. СъоРеакция се сгъстява . При прибавяне на етерична сол съединението кристализира. Добив: 0,3 г /33 / от теоретичния/ точка на топене: х260°С изчислено: м/е = 211 намерено: м/е = 211 лламино-2,5,оДуран се се загрява ят на капки та Да за сепкагел /по-стната киселина Аналогично на пример 8 се получават следните съединения:2-алиламино-6-етиламино-4,5,6, 7-тетрахидро-бензтиазол-ди- .хидрохлорид Добив: 37 от теоретичния точка на топене: 218 - 220°С /с разпадане 35 дзчислено: наперено : Пгимер 9 С 46,8347,03 Н 6,956,89 ΓΙ 12,60 1 о да -И ~ J - 6-апети ламино-2-бензоиламино-4,5,6,7-тет-ахилтс-бензтиззолКъм разтвор от 4,2 г /0,02 кола/ 6-ацетнламннс-2-амино-4, 5,6,7-тетрахидро-бензтиазол в 100 мл абсолютен тетряхидрофурансе прибавят 2,2 г /0,022 мола/ триетиламин и 3,1 г /0,022 мола/бензоилхлорид и се загрява 3 часа на обратен хлапннк. Реакцион-ната смес се смесва с вода и се екстрахира с етнлестер на оиет-ната киселина. Органичната фаза се сгъстява. Остатъ;-;ът се пре- кристализира из метанол. Добив: 3 г /48 / от теоретичния точка на топене: >260°С изчислено: м/е = 315 намерено: м/е - 315 Аналогично на пример 9 се получават следните съединения: 2,6-диацетиламино-4,5,6,7-те трахидро-бензтиазсл Добив: 50 / от теоретичния точка на топене: 258 - 259°СИзчислено: м/е = 252 намерено: м/е = 252 б-ацетилампно-2-пропи о ни лами но-4,5,6,7-т? тта:-:п поо-бензтиа- зол Добив: 44 Д от теоретичния точка на топене: '’260°С изчислено: м/е = 266 намерено: м/е = 266 б-аце тиламино-2-феннлаце ти ламино-4,5,6,7-тетта:·:': дро- бензтиазол Добив: 78 / от теоретичния 36

::vs-2 на топене: 112 C Кзчпсд.: м/е = 329 намер.: м/е - 329 Пример 10 2-оензиламино-б-етиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бензтиазол- дихидвохлорид Към разтвор от 1,2 г /3,2 ммола/ 6-ацетиламино-2-бензоил-амино-4,5,6,7-тетрахидро-бензтиазол в 50 мл абсолютен тетрахид-вспуран се прибавят 0,24 г /64 ммола/ литиевоалуминиев хидрид исе загрява 1 час под обратен хладник. По-нататъшната преработкасе иззърпва аналогично на пример 8. Добив: 0,4 г /34 / от теоретичния/ точка на топене: 242 - 245°С Изчислено: С 53,33 Н 6,43 1\1 19 68 наперено: 53,59 6,37 19,42 Аналогично на пример 10 се получават сл-дните съединения: 2,6-дие тиламино-4,5,6,7-те трахидро-бензтиазол-дихпдрохлорид Добив: 38 Д от теоретичния точна на топене: 241 - 243°С Дзчпслено: С 44,29 Н 7,10 II 14,09 наперено: 44,06 7,27 13,85 б-еткламино-2-п-пропиламино-4,5,6,7-тетвахндро-бензтиазол- дпхпдрохлорид Добив: 32 Д от теоретичния точка на топене: 267 - 268°С Дзчпслено: С 46,15 Н 7,42 ΙΊ 13,46 наперено: 45,95 7,53 13,33 6-етп лами но-2-/111-/2- бе ни л-е ти л/-амн но/-4,5,6,7-те трахидоо- бензтпазол-дихидрохлопид-полухидратДобив: £6 от теоретичния 37 точка на топене : 248 - 2о1°С Изчислено: С 53,25 Н 6,84 II 10,96 намерено: 53,3 6,64 10,89 2-/4-хлор-бензиламино/-6-етиламино-4,5,6,7-те ттахидро-бенз- тиазол-дихидрохлоридДобив: 65 Д от теоретичнияточка на топене: ?260°С Изчислено: С 48,67 Н 5-62 ЗМ 10,64 намерено: 48,79 5,80 10,60 2-/2-хлор-бензилампно/-6-етиламино-4,5,6,7-тетрахидро-бенз- тиазол-дихидрохлоридДобив: 36 Д от теоретичнияточка на топене: 251 - 253°СИзчислено: С 48,67 Н 5,62 М 10,64 намерено: 48,57 5,78 10,57 2-/3,4-дихлор-бензиламино/-6-етп ламино-4,5,6,7-тетрахпдро- бензтиазол-дихпдрохлорндДобив: 62,5 Д от теоретичнияточка на топене : --260°С Изчислено: С 44,77 Н 4,93 М 9,79 намерено: 44,85 4,82 9,96 6-ацетпламнно-2-етп.тампно-4,5,6,7-тетрахидро-бензтиазол Получава се от 2,6-днацетиламино-4,5,6,7-тетрахндро-бензтя-азол при стайна температура. Добив: 33 Д от теоретичнияточка на топене: 234 - 235°СИзчисл.: м/е - 238 намерено: м/е = 238

3S 6-амети ламино-2-бензиламино-1, 5 , 6,7-тетгаииστ а - 5°нзτι:азол Получава се от б-адетллампно-и-бензонланинс-' . ’ ,г , 7-тетра-хидро-Сензтиазол при стачна температура . 6-адетиламино-2-п-пропиламино-4,5,6,7-те трапа иго-бензтназо Получава се от 6-ацетиламино-2-пропиокилампнс—1, ζ , 6,7-тет-рахпдрс-бензтиазол при етапна температура. 6-аце ти ламино-2-/М-/2-фенил-етил/-амино/-4,5,6,7-тетра- хндро-бензтиазол Пример 11 6-амино-2-е ти лами но-4 >5,6,7-тетрахидво-бензтпаз сл-дкхидро- хлорид Получава се от 6-ацетиламино-2-етиламино-4,5,4,7-тетрахид- ро-бензтиазол а налогично на пример 4. Добиз: 45 / от те оре тичния точ:-:а на топене : 155 - 158°С Изчислено: С 40,00 Н 6,34 N 15,55 намерено: 39,86 6,31 15,26 Акалогично на пример 11 се изготвят следните съединения: 6-ампно-2-бензиланино-4,5,6,7-тетрахидрс-бензтнгзол-дихид- робромид 6-амкно-2-п-пропиламино-4, 5,6, 7-тетрахнптс-бензтназол- д:м:пдробпоми д 6-амино-2-/М-/2-фенпл-дтн л/-амино/-4 , 5 , - , а-тетл ахидво-б е н з ти а з о л-д и хи д ро б р о ми д Егпмер 12 2-бензоп ламино-6-дпме ти лами но-4,5,6,7-т е т-: ах:: д ро-бензтиа-зол-дпхидрох дори д 3,0 г /15 ммола/ 2-амино-6-дпметиламино-4.5,~,"-тетрахид-ро-бензтпазол се разтварят в 15 мл ппридин и на н?.н--и се смесвас 2,1 г /15 ммола/ бензоилхлоркд. След престояване през нощта - 39 - cs сгъстява, сяссва се с разтвор от н·' трн-в онат и се екстрахира с хлороформ. ХлорсИорменнят екстуакт се сгъстява, ислед това се хроматографира /поточно средство: метиленхлорид/метанол = О/l/. Изолираната основа /точка но т:д=не 174°С/ се разтваря в ацетон и се утаява дихидрохлорндът о дзспропанолна солна киселина. Добив: 2,8 г /49 от теоретичния/ точка на топене: 284°С /с разпадане/ Изчислено: С 51,33 Н 5,65 ХЕ 11,23 31 18,94 намерено: 51,51 5,76 11,32 15,75 Поимер 13 6-анетиланино-2-амино-4,5,6,7-тетрахидро-1е:~:з тиазол 3,1 г /20 ммола/ 4-ацетидакино-нккдохекогкск и 6,2 г /20ммола/ формамидис-дисулфид-дкиидробрсмпд се скесеет усилено исе загрява в нагревателна баня при температура от 120 - 130°С2 часа при разбъркване. След това се поема във в:ля, алкализира се с амоняк и се екстрахира с хлорофо рм. След и з о-даване на екс трактите се сгъстяват, дигерира се с анетон и -Ί ГД -V —, -г, ф , гва. Добив: 1,8 г /42,6 / от теоретичния/ точка на топене: 195°С /с разпадане/ Изчислено: С 51,17 Н 6,20 Ι-Ι л с с с X . , - ► намерено : 51,09 6,22 19,75 Ана:сгн чко на пример 13, като се п зхсида 27 4—ΣοΙΐίθΤΓ 1 ламино цкклохексанон, се получава и следното съединение: 6-амино-6-диметп лампно-4,5,6,7-тетхаилдв ~ -1 ене ти а зол Добив: 21 ,ύ от тео г-е тнч т.т ’т от точка на то пене : 189 - 190°С Изчислено • С 54,80 тт Г“ ''И* Ϊ1 <f j Д '1 21 , а. намерено : 54,71 ?,ФЗ Г) Ί -- ί“> 5 - Σ лажпно-1,п,С,7-т- бензтпззол-дпкпдроклорпд :став : драже съдържа: :тивно ведество 5,0 мг :ечна захар 33,5 мг резачна скорбяла 10,0 мг латяна 1,0 мг . гпезнев стеарат _0,5 мг 30,0 мг ’од за изготвяне Сместа с актнзното ведество се гранулира с млечната захарцаревичната скорбяла с 10д-ов ноден желатинов лазтвор през си- с 1 мм разстояние на нпдккте, изсушава се при 40°С и one вед-се претлиза през съцото сито, Така полученият гланчлат се есва с магнезиев стеарат и се пресова з дражета. Прояззодствс-трибза да се извършва в затъмнени померения. ило на дражетата 50 мг мпел: 5 мм, издут Получените дражета се покриват по познат метод с покритие, ~ таза стояро се предимно от за.хар и талк. След; дражета се поли- . т с гло на дражетата:

Пгимер II :сък. 100 мг Капки с 5 мг 2-ампно-б-диметплампно-4,5, С,7-тетланн.дро- бензтназол-дихпдрохлерид :став: Ό мл капки съдържат: петилестер на р-хн лроксх - '·' • ’’ Г Ο Η Ω О -Т. '· · ' ЛЛ 1/ Ο Т . vo U >-*.· х .... , , ... ι_ 1 п-л; ' .пиле етер ха р-лндрокс? ?н'П'етат? нпсеннна .,15 г анасоново пасло 0,05 г пепто л г\ г\ „ J 'J X е танол чист 10,0 антхзно зепестзо 0,5 г ли по не на кпсели на 0,7 г натриев фос..ат сек. х 2Hg0 0,3 г натриев цикла пат 1,0 г г ли цери н 15,0 г дестилирана зеда до 100,0 мл Гетод за приготвяне Естерът на р-хидроксиС ензоената киселина, анасоновото нас- Ζ ’г / ,г~г ло и ментолът се резтзарлт в етанол /разтвор и/. пу.ерннте ве- деотза, активното ведество и натриевият цнклапат се пазтвасят в дестилирана вода и се пркбг 1зл глицерин /разтвор II/. пазтзор I се спесза чсез пазбър-КЕане с разтвор II и сплета се допълва с дест. зодг до посочения обем. Готовият разтвор за капки се фил- трила през педходяц чплтър . :п:иготзтнето :: напълването на рззтво Т? Ό ~ Р гт ·.·' · φ t-> ζ η о т- -да 0 Р т? " :'ЗН’СН1ВВ. птн И3 0ЛВ1Н’~ ОТ ΟΒΘΤΗΗΗΒ н при зпттнс обгазяване. Ги ипер III Супозиторни с 10 нг 2- -анино-6-иипетилапино-4,5,0,7-те тра- хидро-5е н з ти азо л-днхи; : поилорид 1 свенпцка съдър.на: активно не еетге 10,0 нг стпезпторна паса /напр. пи: уу генсс л 45/ 1090,0 нг 1700,0 нг стпезпторна паса /напр. пи: уГ геисс л 45/ 1090,0 нг 1700,0 нг Гетод за приготвяне С"тно пнлвепкзиоаното вепество се пгибав.ч чрез разбъркване :одта на пстопяеж хопсге: суя·.- знгорна маса. Фасат? ΐίΐ 1прми . Гегло на супозиторите: 1,7 г <ο° НФФФН. та; дана аз Ампули с 5 мг 2-амяно-6-дине?нлацнко-4 , г., - , ~-т-гдахидро- бекзтпазол-дихидрохлодид1 ампула съдържа: активно ведаство ли мо не на ки с е ли на натриев фосфат сек. х 2HgOнатриев пиросулфит дестилирана зсда 1'етод за ппиготзлне 5,0 мг 7,0 мг 3,0 мг 1,0 мгдо 1,0 мл рят последователно пуферните вещества, актизнсто и като:·: е в питосулфит. Долита се с преварен?обем и се филтрира свободно от пнроген. Напълване в ка.;язп ампули при ярет: стерилизация 20 минути при 120 0 Производството и напълването на ампцлння се извършва в затъмнени попадения.

Пример V Дражета с 1 мг 2-амино-б-диметиламино—1,с,д,г-тетрахидро- :а до посочения азтв?" тгябва да ФЧ 1 драже съдържа: активно вещество млечна захарцаревична скорбял? желатина бензтиазол-дихидрохло] 1,0 мг 35,5 мг 12,0 мг 1,0 мг д *- ::аг?.е зно: 0,5 мг 50,0 мг ..отся за подготвяне: Аналогично на пример I. Тегло на драд.ето-осноза 50 мг поансон 5 мм, избит тегло на пялото драл:е 100 мг Като активни зетестза във фармацевти-;? кение I до V могат естестзено на мястото н? ние да бъдат вградени зснчкп останали съед;I, като напр. 2-амино-б-п-пропиламино-4,5,: тиазол-ддмпдоопдсоид. т_ и'герн за прило-жното съеднке- о обла формула тахидро-бенз-

Claims (13)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Тетрахидробензтиазоли с обща формула

където Rl означава водороден атом, алкилова група с 1 до 6въглеродни атоми, алкенилова или алкинилова група съссъответно 3 до 6 въглеродни атоми, алканоилова група с 1 до 6въглеродни атоми, фенилалкилова или фенилалканоилова групасъс съответно 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, прикоето гореспоменатите фениляи ядра могат да бъдатзаместени с 1 или 2 халогенни атоми, R-2 означава водороден атом или алкилова група с 1 до 4въглеродни атоми, R3 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 7въглеродни атоми, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродниатоми, алкенилова или алкинилова група със съответно 3 до 6въглеродни атоми, алканоилова група с 1 до 7 въглеродни атоми,фенилалкилова или фенилалканоилова група със съответно 1 до 3въглеродни атоми в алкиловата част, при което фениловотоядро може да бъде заместено с флуорни, хлорни или бромниатоми, R4 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 4въглеродни атоми, алкенилова или алкинилова група съссъответно 3 до 6 въглеродни атоми, или R3 и R4 заедно с азотния атом между тях означаватпиролидинова, пиперидинова, хексаметилениминова илиморфолинова група, техни енантиомери и техни киселиноприсъединителни соли. 2

2. Тетрахидробензтиазоли с обща формула I, съгласнопретенция 1, където групата R, λ Ν— R4Z се намира в 5-та или 6-та позиция, техни енантиомери и техникиселиноприсъединителни соли.

3. Тетрахидробензтиазоли с обща формула

където Rl означава водороден атом, алкилова група с 1 до 3въглеродни атоми, алилова, бензилова, 2-хлоробензилова, 4-хлоробензилова, 3,4-дихлоробензилова или фенилетилова група, R.2 означава водороден атом, метилова или етилова група, R3 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 6въглеродни атоми, алилова, пропаргилова, бензилова,хлоробензилова, фенилетилова, циклопентилова илициклохексилова група, R4 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 3въглеродни атоми или алилова група, или R3 и R4 заедно с азотния атом между тях означаватпиролидинова, пиперидинова, хексаметилениминова илиморфолинова група, техни енантиомери и техни киселиноприсъединителни соли.

4. Тетрахидробензтиазоли с обща формула 1а, съгласнопретенция 3, където групата R, \ 3 се намира в б-ma позиция, техни енантиомери и техникиселиноприсъединителни соли.

5. Тетрахидробензтиазоли с обща формула 1а, съгласнопретенция 3, където Rl и R/) заедно с азотния атом между тях означават амино- илиалиламиногрупа, и R3 и R4 заедно с азотния атом между тях означаватдиметиламино-, диетиламино-, М-алил-М-(4-хлоробензил)-амино-,п-пропиламиногрупа или пиролидинова група, техни енантиомерии техни киселиноприсъединителни соли.

6. 2-Амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензтиазол,негови енантиомери и негови киселиноприсъединителни соли.

7. (-)-2-амино-6-п-пропиламино-4,5,6,7-тетрахидробензтиазоли негови киселиноприсъединителни соли.

8. физиологично поносими киселиноприсъединителни соли насъединенията съгласно претенциите 1 до 7 с неорганични илиорганични киселини.

9. Лекарствени средства, характеризиращи с с това, че катоактивно вещество съдържат съединение съгласно претенциите3 до 7 или физиологично приемлива киселиноприсъединителна солсъгласно претенция 8, евентуално заедно с един или повечеинертни носители и/или разредители.

10. Приложение на съединения съгласно претенциите 3 до 7или на физиологично приемлива киселиноприсъединителна солсъгласно претенция 8 за получаване на лекарствено средство,което е подходящо за лечение на невропсихиатричнизаболявания на централната нервна система и или за лечение накръвоносната система.

11. Приложение на съединения съгласно претенциите 3 до 7или на физиологично приемлива киселиноприсъединителна сол 4 съгласно претенция 8 за получаване на лекарствено средство,което е подхоаящо за лечение на паркинсоневи заболявания, по-специално паркинсонизъм.

12. Метод за получаване на лекарствено средство,характеризиращ се с това, че по нехимичен път се включвасъединение съгласно претенциите 3 до 7 или физиологичноприемлива киселиноприсъединителна сол съгласно претенция 8 ведин или повече инертни носители и/или разредители.

13. Метод за получаване на тетрахидробензтиазоли съгласнопретенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че а) циклохексанон с обща формула R, (И) където R3 и R4 са дефинирани както в претенциите 1 до " и X означава нуклеофилна отцепваща се група като халогененатом, например хлорен или бромен атом,взаимодейства с тиоуреа с обща формула s II ^R, HoN-C-N 1 (III) Ч където Rl и R2 са дефинирани както в претенциите 1 до б) съединение с обща формула (IV) където R-3 u R4 са дефинирани kakmo в претенциите 1 go 7взаимодейства с формамидиндисулфид с обща формула щ-N

nh2 R I \ Η

c-s—S—с (V) където Rj и R2 са дефинирани както в претенциите 1 до 7 иY означава анион на неорганична или органична киселина, или С В) за получаване на съединения с обща формула I, в която най- малко един от радикалите Rp R2, R3 или R4 представляватводороден атом, се отцепва една защитна група от съединениес обща формула

(VI) където поне един от радикалите Rf, R2', R3' или R4' представлявазащитна група за аминогрупа като ацилова илиалкоксикарбонилова група, например ацетилова, пропионилова,метоксикарбонилова или етоксикарбонилова група или същотака Rf и R2' или R3' и R4' заедно с азотния атом между тяхозначават имидогрупа, например фталимидогрупа, аостаналите радикали Rf, R2', R3' или R4' имат значенията за Rjgo R4, споменати в претенциите 1 до 7, с изключение наациловите групи, споменатите в претенциите 1 и 2, или г) за получаване на съединения с обща формула I. в която най-малко един от радикалите Rp R2, R3 или R4 означава една отспоменатите в претенциите 1 до 7 алкилови или фенилалкиловигрупи, съединение с обща формула където 6

(VII) поне един от радикалите Rf, R2", R3'1 или R4" представлява еднаот споменатите в претенции 1 и 2 ацилова или фенилациловагрупа, а останалите радикали имат значенията споменати заRp R2, R3 или R4 в претенциите 1 до 7, се редуцира в разтворител с метален хидрид, или д) за получаване на съединения с обща формула I, в която най-малко един от радикалите Rj, R2, R3 или R4 означава една отспоменатите в претенциите 1 до 7 алкилови, циклоалкилови,алкенилови, алкинилови или фенилалкилови групи, съединение с обща формула

(VIII) където поне един от радикалите Rf", R2'", R31" или R4'" представляваводород, а останалите радикали Rf", R2'", R3'" или R4'" иматзначенията споменати за Rj go R4 в претенциите 1 до 7,взаимодейства със съединение с обща формула R5-Z (IX) където R5 означава една от споменатите за Rj go R4 в претенциитеот 1 до 7 алкилови, циклоалкилови, алкенилови, алкинилови илифенилалкилови групи и Z означава нуклеофилна отцепваща се група като халогененатом или сулфонова група, например хлорен, бромен или йоден 7 атом, метоксисулфонилокси- или р-толуолсулфонилоксигрупа,или Z заедно с един съседен водороден атом на радикала R5означава кислород, и евентуално след това едно така получено съединение с общаформула I, където поне един от радикалите Rg или R3представлява водороден атом, посредством съответноацелиране се превръща в съответното съединение с общаформула I, където поне един от радикалите Rj или R3 означаваедна от споменатите в претенциите 1 и 2 ацилови групи, илиедно така получено съединение с обща формула I, коетосъдържа поне един хирален център се разделя на неговитеенантиомери, или едно така получено съединение с обща формула I. се превръща внегова киселиноприсъединителна сол, особено във физиологичнопоносима киселиноприсъединителна сол с органични илинеорганични киселини. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: Г. Тодоров Пор. № 39254 т-.<-тж ίο чг