BG97166A

BG97166A - Лекарствена парентерална форма с депо действие

Info

Publication number: BG97166A
Application number: BG097166A
Authority: BG
Inventors: Laura P. Soto; Garza Josue; Jose Pichardo; Juan Uribe
Original assignee: Aplicaciones Farmaceuticas, S.A. De C.V.
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1992-12-14
Publication date: 1993-12-24
Also published as: PL167234B1; FI107698B; UA27043C2; UY23240A1; EP0533739B1; IE912017A1; EP0533739A1; BR9106545A; IL98459A; PT97975B; NO302998B1; SK280564B6; BG61179B1; AU661275B2; TNSN91048A1; FI925661A0; FR2663223B1; PL290677A1; FR2663223A1; ZA914550B

Abstract

1. Плътна, непорьозна микросфера, характеризираща се с това, че е с диаметър от 1 м до 300 м и съдържа най-малко една инжекционно приложима фармацевтично активна субстанция, без ексципиент, с точка на топене, по-ниска от 600с. 22 претенции, 22 фигури

Description

Лекарствена пареатерална форма с депо действие

Настоящето изобретение се отнася за начин за подобрение на ^втрола върху фермакокинетичните и фармакологични свойства ж фармацефтични активни субстанции. То се отнася също за частич кки активна субстация и тяхното използване в парентерални 'ор ми със забавено освобождаване.

Биологично активните субстанции, слабо разтворими във фвзж логична среда, са вече използвани под формата на суспенсия ад частички и използвани интрамускулно за подържане на една бавна разтворимост и следователно пролонгиран ефект в човешкия или животински организъм. Например, смесването на лсретис!ерон и местранол под формата на кристалинен прах във водна сусиелсгя се използва за получаването на интрамускулен контрадош; в /ф/ сътр., Контрацепция, май 1988, - X, χ •461/.

.Вероятно поради разнообразието във -големината г дсрмата- ли частичките, преди споменатите композиции довеждат до енсго rpoi-j

Кривата на освобождаване на активните субстанции продсъввллва е_дин остър връх точно след инжектирането, последван ci стръмно спадане, което изисква увеличаване на общата д,оза лссбие>·!:ма за подържане на досатъчно продължителен ефект.

Образуване на тромби или ^локули в суспенсията.

Необходимост от използване на подкожни игли с голи/ диаметър за избягване риска от блокаж на изхода на вирилцовката. - Патемит ГР 2 0?0 153 /Dup<mt(k сусг.очсни отчастички о активен-принцип оавити е матрикс от полилрктгдо полимери. Тази техника намалява ефекта от инициален медикаментозен шок и забавя освобождаването на активната субстанция. Все пак, неправилността на нормата създава също риск от инцидент в момента на инжектирането, разнообразието във формата, размера и вътрешната композиция на тези частички довежда до нежелателна вариабилност на скоростта на разотваряне в организъма реципиент, т.е. едно разпиляване на резултатите не позволява едно прецизно предвиждане на фармакокинетиката.

Патентът ЕР № 257 368 //z/^/описва композиция за парентерална употрепа, съставена от масти и/или восък, от естествен или синтетичен произход с двдна точка на топени /40-60°С/, натоварени с полипептидни частички, например с хормон на растежа. Когато тези композиции се инжектират на говеда разстварянето на растежния хормон се забавя от восъчните и мастни обвивки, което довежда до едно по-дълго присъствие в животинския организъм, последвано от увеличаване на растежа или лактацията. Тези микросфери имат тенденцията да се деформират аглутинират или слепват, когато околната температура е висока, особено в тропичните страни /40-60°С/, което предизвиква проб леми в управлението на процеса или неговото спиране. Тъй като съотношението на активния полипептид в частичката е ограничен на практика до 30-40%, инжектирането на тези частички също предствавлява неудобство от въвеждането в организма на носеща субстанция, чужда и безполезна за този организъм, поне в рамк ките на 1,5 - 3 пъти от това на активната субстанция.

Други техники на обвиване или на микроннкапсулиранв са из ползави преди, като някои от тях са описани, например Енцик лопедия на химическата технология. 3-то издание

470 - 493 /1981/

Така формираните , том 15, стр. микрокапсули

- 3 съдържат често ’'централни”частички с най-различен размер. Микросферите или микрокапсулите от предишните патенти, позволяват забавено разтваряне, т.е. едно едно пълно забавено оцвобождаване на активните принципи, Така че, държийки сметка за хетерогенно ността на формата и масата на централните частичен или на ултра финно диспергираните частички можещи да бъдат обвити в капсули с подобен външен размер, скоростта на освобождаване на активния принцип не е хомогенна и един прецизен контрол на освобождава® една фино програмирано освобождаване във времето не е възможно.

От друга страна, от фармакологична гледна точка, възприизводителността на получените резултати с тези препарати от предишните патенти не е задоволителна за някои приложения, като например при контрацепцията, което предсавлява пречка за тяхното приложение в практиката.

Една такава програмирано освобождаване е желателно, особено кргато действието на биологично активната субстанция еъвиад® трябва да съвпадне с биолочния естествен цикъл на човешкия или и животински организъм /например менструалния цикъл/ или когато е важно /например в случай на упойка, на употреба на алкалоид, на кардиотоник и т,н,/ нивото на освобождаване да бъде добре και тррлирано, за да се избегнат периоди на свръходиране или обратно - на недостатъчна дозировка при една следване апликация.

Съдържание на изобретението:

Целта на настоящето изобретение е да досави формули /съединенйй/ със забавено освобождаване за парентерално приложение .пре дназначени например за цитираните по-горе приложения, които позволяват фин контрол върху това освобождаване, без неудобствата на суспенсиите от частички или микрокапсулите от предишните па

- 4 тенти.

Тази цел е постигната благодарение на използването на плътни микросфери, непорьозни и калибририрани, съставени от фермецефтично активни субстанции.

Скоростта на разтваряне на микросферата в дадена среда разтворител /предпочитана среда :вътрешната физиологична среда/ е изключително функция на радиуса на сферата, като се държи смет^ за съотношението между обема, повърхността и рудиуса на сферата.

Според настоящото изобретение,.използването на плътни сфери, непорьозни, позволява точно познаване на отношението маса-повърк хност на частичките и благодарение на един подбор на калибъра нз сферите, т.е. на радиуса или на разпределението на радиусите, се осъществява прецизен контрол върху степента /V на освобождаване на приложените активни принципи. Този прецизен контрол , избягвайки свръхдозирането или необходимостта от компенсиране in ниските дозировки, позволява да се намали общото приложение Has биологично активната /активните/ субстанция /-пий/ до минималното количество, досатъчно за подържане на желания терапевтичен ефекта и така да се намали риска от получаване на нежелателни вторични ефекти при болния.

Използвани под *ормата па чисти активни принципи, пикросре рите според настоящото изобретение, имат предимство в сравнение с обвитите частички или микрокапсулите от прсдшнлпто патенти, да намаляват обема на шлътната материя преди да бъде инжектирана в живия организъм. Те също имат предимството да не се въвежда плътния ексципиент безполезен повече или ио-.нишо разграждащ се в организма.

Те и мат предимството да не използват евециниент с каска тел;

ка на топене /по-ниска от 60°С/ годна да иродгзвпаа аглутинация на сферите помежду им и от там инцидент t но,·..сита ис инжектирането .

Някои субстанции могат >,а бъдат отнесени към спомагателни лекарства, които не са директно активни върху организъма: това са различни добавни средства фар^ацецсргично ириемлвви за подобряване стабилността или химическата цялост .на биологически активните субстанции, като' не се отнася за сксципиента носител. Р частност,.може да се докаже, че е полезно, до сс понижи точката на топене или да се подтисне реакция на разгражда нв по време на процеса на производство /например процеса на топене-замръзване/ на микросферите/.

д отношешие на суспенсиите от чисти активни принципи под Формата не. частички с неправилна дорма, известни от предишни изобретения, микросферите според настоящото изобретение и -гт предимството да имат по-малка тенденция да сс аглутиниръг г д преминават в по-течно състояние през подкожната игла. От друга страна, микросферите могат да бъдат отделени и разделени по много по-фин начин според техния размер отколкоти частичките с неправилни уорми.

Формулата,според настоящото изобретение, може да се представи под формата на прах от микросфери във ιлок( ни- а-пули, готови да бъдат превърнати в суспенсия, или пък под урната и на вече приготвени суспенсии в ампули /ι нт.ектабилни/, готови за да бъдат приложени в хуманната или встринарна медицина. Средата на суспенсията може ^а бъде вода, -солен разтвор, маслен, съдържаща тампони, консерванти, обикновено използвани в инжектабилните суспенсии от ^армацефтитите, или всички други други субстанции или комбинации, които не заплашват физичната и химическа цялост на субашнациява в суспснсията к която е подходяща за организма приеми, к. Ако се иска да си и збегне едно .начално бързо повишава не на нивото на активния и зинцгп • въь вътрешната среда на организма приемник, са кре.нючита, в υлучай на готови за приложение суспенсии, използваното па течни носители, в които споменатите активни принцине са практически неразтворими. В случай на активни субстанции частично Разтворими в хладък течен носител, но неразтворими в стаден, се предпочита, от фармакологична гледна топка, да се избягва образуването на преципитати чрез създаване формули представля ващи поотделно праха от микросрери и течен носител, които се Смесват в момента на инжектирането.

Във ветринарната практика, където продтлжителността на я:еЛания ефект може да бъде много дълъг /например периода па лактация на женското възрастно животно/, може да дат -щр диаметри с размери няколко стотни от микрометп /микр ни/. Λι се желае да се ограничи диаметъра на иглата па си т/щ^ката .г инжектиране за удобство на пациента, добре о да co ограничи, д диаметъра на микросрерите да още по-добре на

Обратно., при твърде къс желан период /например / диаметърът на й^аросрерата трябва да

За повечето приложения в хуманната костта на действие на активния принцип включен между един и един месечен цикъл/, е за предпочитане да сс използват микросфери, чийто диаметър е между 5 ι

Активната субстанция може да бъде избрана измежду стероидите.

Е^но съществено условие за осъществяване па галеник чата фер ма според настоящото изобретение е да се разполага с част от калибрирани микрссфери, т.е. хомогенни по диаметър. Аь, _с се иони.жи ДО .

медицина /продължителходимо, подбор на микросферите според техния .дилюттр меле бъде осъществен по време на производството с номоид; на пез ia ти процеси: например чрез циклонни сепаратори, чрез пресяпач''' сьс засмукващ въздух или чрез пресяване ;> точна среда. Р ц тикеца е достатъчно над . 70% от .«.^.кросферите да имат диа ю'п о включен между 70% и 130% от един специфициран диаметър. Λκο г о необходимо, кривата на идеалната раз τι pi /ост, определена чрез, предвидената аплика; : д, ложе _гд п. д доеденад чрез ^слществяване на смес от части д.ащи. различно пригдц _ι; диамегаи

Процесите за превръщане на един плътен продукт лед _гормата на микросфери, чрез.механическа ; давил, са известни в техниката. други процеси използват, например, разтваряно на пре, а^:? та, който е в разтопено състояние, под рормаье ма -дндскад,ι, в течна среда, с която споменатия продукт не се см свв, пеело; вало от втвърдяване на продукта. Еатслттт 0 дп-с!;’ процес на производство на порьозни микросфсри получели чрез Пулверизация, замръзване и лиорилизация в студен газ, сег-танЧиите са предварително разтворени в адекватен разтвор. ?а до се получат плътни и непорьозни микросфери, според насюящотч изббретение, се предпочита р.-зъив. ^ею , суастдд; яд.. - и· το. ΌΓαΐ да ддят да оъдад подържан;-· .. химическо сгач ι .е ч -> ялия Под точката на топене, е^ин нрицесдъ... ст*.../ i пулверизиране по^, аалягане и /или с с по.клта ла ΐΟι- г газ Схарията /евентуално, с добавките/ ъ. разтопено състояние*, ле о1.рзо замръзване на така формираната мъгла, в с±у,, ¹ газ.

О^.е повече, частичките не съобразени със след.· дими · сгат ...а бъдат рециклирани.

Пържейки сметка за условната з<_· у.отри а, сп ре_; дд о лдсг1 а/:я плац pop лулите според настоящото изобред· ire чи члендно адаптирани към субстанциите, чиято температура на топеше е невисока от 60°С и които са термостабилни над тяхната точка па ι пене /или които могат да станат термостабилни с помощта на щт меси/ за да може да се осъществи пр оцеса на производство. Един примес може също да бъде използван за. премахване прехода па фаза, от една плътна в друга плътна раза, ,-дветдащи дс лот трайност /трошливост/ на структурата на сферата. Процесът е к също адаптиран към смесите от активни субстанцю в плътен разтвор, един към друг.

Настоящото изобретение ще бъде по-добре разбрано с. помощта на фигурите и примерите по-долу. То обаче не е ограничено от тези рорми на изпълнение, .... само от съдържанието па претенции те.

Кратко описание на фигурите

Фигура 1 показва схема на производство на пиарнсфери според настоящото изобретение.

Фигура.2 показва микросрери на прогеетерон / / среден - ГОц-м-. 100 jx та/ .

Фигура 3 показва

микросфери на 17-уЗ - естрадисл / 0 среден ^;ги гура 4 показва гранулометричното разпределяне на. една фрак ция /0 среден = 25jow/ на сирите на холестерола.

Фигура 5 показва експериментален монтаж за определяне скоростта ма разтваряне на микросферите.

фигура 6 показва профилите на разтваряне сравнени па х:к_гсс·фери и кристали на прогеетерон /50-125^ >и/.

Фигура 7 показва сравнените скорости на разтваряне -а микрое сфери и кристали на прогеетерон под форма на дериват;: на оптична абсорбция като функция на времето.

- 9 Фигурите 8 и 9 показват профилите на разтваряне сравнени = ч микросфери и кристали .на 17-β - естрадиол /50 до 100у»</. .Фигурите 10ϋ и 11 показват сравнените профили на разтваряне на микросфери и кристали на прогестерон /50 до 1^0_Чти/.

Фигурите .12 и 13 показват сравнените профили на разтваряне на микросфери и кристали на напроксен.

Фигурите 14, 15, 16 показват получените, нлазматични нива /при заек/·с прогестерон след инжектиране, респективно на один ъс лен разтвор, на кристали със среден размер 44у_уи, i. a;; ...tik_L>oсдери със среден размер 44^.

Фигурите 17, 18, 19 показват получените плазматични пива /при •заек/ с 17-р - естрадиол чрез инжектиране, респективно па .аслен разтвор, на крисали и микросфери.

Фигура 20 показва полученото плазматично ниво /при заек/ с напроксен, респективно на разтвор /крива 0/, па кристали/крива1/ и на микросфери /крива 2/.

Фигурите 21 и 22 показват· сравнените пробили на разтваряне ia микросфери и кристали на индометазин /50 до Ю0и<л/

J

Ръв фигурите от 6 до 13 и от 20 до 22 на аОсцисптс са ci6t· лизани часовете, във фигурите от 14 до 19 на абсцесите са отбелязани дните след инжекциите.

Пример 1 ; получаване на микросфери от прогестерон

Позоваваме се на .фигура 1. -Нагрятия под/налягаче азот се изн праща'чрез, тръбата на входа в пулверизатора ι -и лава зона за нагряване В, която е термо регулирана, късото' юй е дсводен до температура включена между 1<с5 и j οΟθ, п. зедг .цаз бъде допуснат в пулверизатораР . ПулверизаторътР е сварван чцсм отвор с камера.С, нагрята, в която прогеетеронът е подтр?кан в разтопено състояние / Т= 130°С/ и под налягане на азот /тидд

- 10 Ag/. Той е увлечен от азотния ток и размесен с него, за w бъде пулверизиран като мъгла през канала па изхода на пулверизатора D и прониква в камерата за пулверизация-замръзване F . Резервоарът Е съдържа течния азот, който се изпарява и прониква пре повече канали под _горма на свръх студен газ, с голяма скорост, в камерата за .пулверизация-замръзване F, където среща мъглата от прогестерон. Капчиците, веднага след тяхното образоване се обвиват от потока леден газ, който ги ^свежда до изкристализиране в микросфери и им пречи да докоснат стената преди пълното им втвърдяване. Температурата на изхода на камерата пулверизатор-замръзител, е между -15% и -50°С. Всички микросфери получени с помощта на тази камера Кимат отлична сферична форма. На изхода ria камерата F се намират _гцза циклснни сепаратора Ср Cg /от конструкциите известни «преди/, монтирани серийно. За по-фино ^ракционирапе, броя но нипломито може да бъде увеличен.Уикрос-рерите се връщат в колекторите реципиенти Н| и Н^; Газовете, на излизане от циклоиию, преминават през пречистващ филтър I, в който едно лего налягане по отношение на налягането в първия циклон се подържа с помощта на помпа. Фигура 2 показва микрофотография на рракдия /<0 = 50

микроскоп /.

Пример 2:

Същите оперативни условия /освен Т на топене = 1· ; ⁽С/ са приложени при производството на микросфери на ]7-j5-естрадгол със същите резултати.

Фигура 3 показва микрофотография на фракция на тези микросфери, със среден диаметър ЮОу^.

Пример 3: Гранулометрично разпределяне , ~ li Микросферите на холестерола са произведени по същия оперативен метод, както е в пример 1. След разделянето, фракцията със сда ден диаметър 25 предсавлява гранулометричното разпределяне показано на фигура 4.

Пример 4: производство на микросфери на напроксен.

Използва се процеса от пример 1. Производствени условия: Топене: 160°0 в азотна атмосфера.

Разпръскване: чрез клапа, с въздушно налягане от 0,137 хЮ Ра /140 г/см²/.

Замръзване : чрез въздух на -20°С, под налягане 3,9 х 10°Ра 4 кг/см /.

Възстановяване: чрез циклони

Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометраш. Пример 5: микросфери на прогестерон

Използва се процеса от пример 1. Производствени условия: Топене: 130°С в азотна атмосфера.

Разпръскване: чрез клапа, с налягане на въздуха от 6900 Ра /70 г/м²/

Замръзване : чрез въздух с температура -20°0, под налягане от 3,9 х Ю⁵ Ра /Фкг/см²/.

Възстановяване: чрез циклони

Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометря

Пример 6: 17-ji -естрадиол

Използва се процеса от пример 1. Производствени условия: Топене: 185°С в азотна атмосфера.

г;

Разпръскване: чрез клапа, под възушно налягане от 0,137 х 10

Ра /140 г/см²/

Замръзване : -чрез въздух с Т -10°С- под налягане от 2,9 х 1О>

- 1Z -

Pa / Зкг/cmV

Възстановяване : чрез циклони

Селекция: във водна среда и ярез пресяване според грануломет рията.

Пример 7: микросфери на индометазин

Използва се процеса от пример 1. Производствени условия: Топене : 165°С в азотна атмосфера,

Разпръскване: чрез клапа, с въздушно налягане от 0,108 х 10

Ра /110 г/см²/

Замръзване : чрез въздух на -20С, под налягане от 3,9 х 10 Ра /4кг/см²/

Възстановяване: чрез циклони

Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометриата.

Сравнителен спектрофотометричен УВ'и ИЧ анализ дади и след образуването на микросферите.

Необходимо е да се верифицира, че никакво химично разграждане на субстанциите не се намесва в хода 'на пропеса топене-замръзване, което може да модифицира тяхното терапевтично действие. Сравнението се прави между първичната материя /кристали/ и микросферите, получени чрез топене-замръзване, чрез спектрое фотометричен УВ и ИЧ анализ. Графиките преди и след трябва да бъдат винаги насложени с УВ и главно ИГ. Когато се появят различия в инфрачервените криви, необходимо е да се всрифииира дали те не са причинени от (реномен не полиморфизъм, иътс;д отношение в течната хроматография с подреждане на дгод-те. Уместно е също да се прибегне към термсграфият? , но само за да се определят добре точките на топене, но и за да се опреде- ли дали се появява вътрешна или външна топлина, което също може добре да обясни структурните модификации или един полиморфизъм, годен да има ефект върху процеса на образуване на чикросфери, освен химичното разграждане чрез загряване.

Апаратът използван в спектрографията с УВ е модел 8452А с подреждане на фотодиоди, с клетка от кварц, имаща сноп от 0,1 см.

Разтворители: етанол за 17-J3 -естрадиол, прогестероп г холсстерог; HCI- 0,1п за напроксена и0,1п ЦаОН за индометазина.

Резултатите не показват следи от увреждане.

^J f _f

Апаратът използван за 14 спектрофотометрия е Веекдак АссиХабЮ. калиев

Среда: налревв бромид .

Хроматография: течност с високо разлагане с разделителна способ ност чрез нареждане на фотодиоди: №0 и- А £ Рс^г wah. Р u/ovksicr/wv,

Резултатите не показват никакво увреждане след превръщането в микросфери за индометазина, прогестерона, 17-J3-естрадиола и напроксена. ' . .

Η· «I» φτ —* >2 * '

Повишените температури на топене върху диференциалните термограми, показват, че няма химично увреждане на субстанциите /например: темрепатурата на топене на кристалите- 130°, а па микросферите- 129°С за прогестерона/. Термограмите на прогестерона и на 17-^ -естрадиола показват само морфологична модификация на плътните крисални фази.

Пример 8: криви на разтваряне на микросферите на прогестерона Опитите могат да бъдат проведени било в чиста вода, било в среда вода/полипропилен-гликол 1:1 за ускоряване на разтворимостта. Експериментът е показан на фигура 5. Едва клетка за перфузия 1, съдържащ пробата, се захранва от резервоар със среда» та разтворител 2; и двете се намират на водна баня 3, Оптичнавта плътност на средата, 240>т ,се регистрира чрез спектрофотометър 4 и средата се довежда до резервоара .Една примка с бал® че 5 и перисталтична помпа 6 допълват веригата.

Фгура 6 показва сравнителните профилили на разтваряне на микро сферите /крива 2/ и на кристалите /крива 1/на гранулите включз ни между 50 и 12(^, премерени чрез вариацията на оптичната аб , сорбция като функция на времето. Опитът е извършен в среда вода /полипропилен-гликол 50:50. Установява се, че разтворимост та се забавя при преминаване под форма на микросфери.

Фигура 7 показва скоростите на разтваряне на кристалите /1/ и на микросферите /2/ на същите гранули /средно 150^/. Грануллометричното разпределяне на кристалите е по-хетерогенно от това, на микросферите и еяиеата крива на разтворимост е по-неправилна.

Следващите примери показват сравнителната възпроизводителност на началните части на кривите на разтворимост на кристалите и -· микросферите от сравнителната гранулометрия, на същия продукт.

Използваният апарат е този от фигура 5. Повечето /от 3 до 6/ кръга./клетките за разтвор и отвори/ съдържащи идентични проби са приведени в действие паралелно с помощта на същата перисталтичка помпа и се измерват симултантно.

Пример 10: Разтваряне на кристали на прогестерон /фигура 11/ и микросфери на прогестерон /фигура 10/.

Използвана среда за разтворител : Н₂0 качество HPIC с 0,01% от 'Tween. 80.

Проба: 50мг.

Гранулометрия: 50 до ЮОити

Λ — 15 Интервали на пробите: 0,2,4,18 часа

Дължина на вълните при спектро^отометрия: 282 ъ _Уг(

Общността на кривите показва, че репродуктивността та резултатите и правилността на пробилите на разтворимост е ко-дсбра за частите на микросферите отколкото тези на кристалите, във фазата /инициалната/ на разтваряне /която е най-критичния период/.

.Пример 14: инжектабилни формули

Формула № 1
Микросфери на прогестерон	78 мг
Полиетилен гликол 800	2^М „;Г
Натриева карбоксиметилцелулоза’	1.56 лг
Полисорбат 80	2.0 мг
Прспилпарабеи	^Г.Р МГ
Na С€	1.2 мг
	1.0 ;.л
Формула П 2
Уикросфери на 17-β -естрадиол	2.8 г
Полиетилен гликол ¢00 20	20 мг
Haiриева карб оксиметилцелулоза	1.66 мг
Полисорбат 80	2.0 мг
Пропилпарабен	1.2 мг
’^Л2°^Р	1 ил
Формула № 3
Никросфери на напроксен	К’П мг
Натриева карбоксиметилцелулоза	5.0 мг
Полисорбат 80	4.0 мг
	9.0 мг
Бензилов алкохол	9.9 ,.г
50	1 мл

:-16-^7

Пример 15: Изучаване на. плазматичните нива на прогесюрона при зайци /фигури 14, 15, 16/.

Изследването включва сравнителна оценка на ефекта втрху плазматичните нива у зайци, получени при парентерално приложение на прогестерон под форма на маслен разтвор /0/, на водна суспен сия на кристали /1/ и на· водна суспенсия на микросрери /2/ /формула №1, средни размери : 44yW.

На 10 мъжки заека от раса Нова Зенландия със средно тегло от 3,5 кг е приложена единична интрамускулна доза от 150 иг прогестерон /2мл/.

Интервалът на на1, 2, 4 и 24 час ь продължение па 2Р д дни, после на всеки три ^ни до 30 дни.

Вземанията са по 2 мл чрез венепункция, центрофугират се, след което се съхраняват на -20°С до изследването чрез радиоимунсанализ.

Пример 16: Изследване на плазматичното ниво на естрадиол у заек Проучването включва сравнителна оценка на ефекта върху плазмагичните нива у заек, получен чрез парентерално приложение па естрадиол под формата на маслен'разтвор /о/, на подел разтвор на кристали /1/ и за.воден разтвор на микросфери от естрадиол /2/ /формула №2, размери 50-100у>и/. . ·

На 8 мъжки заека от раса Нова Зенландия със средно тегло от 3,5 кг се прилага единична интрамускулна доза, ст,л ржаща 5 мг естрадиол /2 мл/.

Интрвалът на пробите е на 1, 2, 4 и 24 час в продължение са № дни, после на всеки 3 дни до 30 дни.

Вземанията са по 2 мл чрез венепункция, центрофугират се, носле се съхраняват при температура -20°С до изследването чрез радиоимуноанализ.

Пример 17: Сравнително развитие на плазматичните нива па нанроксена .в маслен разтвор и в разтвор на'.микросфсри.

Обект на експеримента : зайци от раса Нова Зснландия на възраст около 5 месеца и тежащи средно около 3,7 кг.

Вземат се 5 мл кръв чрез сърдечна пункция, последвано от интрамускулно приложение на 2 мл отформулата за тест /щормула 3/ в десния долен крайник.

Вземанията за анализ се правят на интервали от 30 минути в продължение на 2 часа и през интервали от 60 минути до пълни 6 часа. При повечето опити, изследвайки кинетичните характеристики на медикамента, се правят допълнителни вземания на кръв.

Вземанията на 2 мл кръв за анализ се осъществява също чрез сърдечна пункция, поставят се във добавя се хепарин^ центрофугират се на ЗОООгуотиза 10 минути, поелеплазмата се отделя и залртзява в криотуби до -20°С _чак до изслсдванею. фигура 20 показва, че вариацията на плазматичното ниво, получено след инжектирането на микросферите, е него по-регулярю от това получено след инжектирането на частички от някаква ферма /50-100 ·

В резюме, общото в резултатите по-горе показва, че в началната фаза на разтваряне, фармацевтично активните субстанции представляват' по-репродуктивни числени стойности и един профил на разтворимост по-регулярен когато те са под форма на проби от калибрирани микросфери отколкото под формата на частички с неправилни .форми. Това позволява да се прецени 'по-точно ефикасната фармацефтична доза. Още повече, изчезването или силното намаляване на началния пик на разтворимост /по отношение на кристали или на някакви частички/ както забавянето и удължаването на феномена на разтваряне позволява да се премерят по-важни' - 18 те единни дози предназначени да бъдат използвани на по-редки интервали от време.

От друга страна, резултатите по-горе показват, че използването на този тип структура е особено подходящо за производството на медикаменти чиято продължителност на действие е относит телно къса, няколко часа до няколко дни /например ансстетицйте/ отколкото субстанции, чиято продължителност на действие е няколко седмици. Уежду последните може да се изйркхх спомене й особено използването на половите хормони /като прогестсроп и 17--естрадиол/ за получаване на контрацептиви предназначени за месечна инжекция или контрацептиви предназначени особено За жени след раждане, или още за производство на медикаменти ^с Дълга продължителност на действие, инжектабилни, предназначени за предотвратяване на остеспорозата при же.-игк' в vie.iona.yза.

Процесът на производство описан по-горе, сферичните структури получените формули и тяхното приложение, пареитералио, чрез инжекция, не се ограничават/, разбира се, със субстанциите дадени в горните примери, но са приложими във всички фармакологично активни субстанции, химично стабилни по време на микронизацията, при условие че фармакокинетичните модификации които позволяват микросферите /къса продължителност или дълга според диаметъра, регуларизация на плазматичните пробили/, прввтяв лява предимство^® /терапевтично/ или удобство и прило?кените дози не надхвърлят един разумен обем. Уоже да. се избира начина, на приложение между интракутанна инжекция, субкутанна, интрамускулна, интраставна интрарахиална, според кре_л,виденато к приложение.

Claims

Патентни претенции ’

1. Плътната, непорьознамикросфера, с диаиепр 3°0 ^съставена най-малко от една инжектабилна фармаце;тичло активна субстанция и без ексципиент с точка на топене по-ниска от 60°С.
2. Микросферата, съгласно претенция 1, се характеризира с това, че диаметърът на споменатата микросфера е включен ме^у

5 и ЮС^-ж.
3. Микросферата, съгласно претенция 2, се характеризира с това, че нейната точка на топене е над 6О^сС.
4. Микросферата, съгласно претенция 3, се характеризира с това, че нейния състав включва рармацефтично приемливи примеси.
5. Микросферата, според претенция 1, способна _лд отде получена чрез пулверизация на споменатата субстанция в разтопено съ стояние и бързо замръзяване на капчиците в студен газ.
6. .Микросферата, според претенция 1, се характеризира с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана мекду стероиди.
7. Микросферата според претенция 3, се характеризира с юва, че споменатата фармацевтично активна субстанция е прогссчсро.н.
8. Микросферата съгласно претенция 5, се характеризира с това, че споменатата фармацефтично активна субстанция с .17-^’-естради ол.
9. Микросферата, съгласно претенция 1| се характеризира с тъпа, че споменатата ^армацефтично активна субстанция с избрана 'Слду анестетиците.
10. Микросферата, съгласно претенция 5, се характеризира с това, че споменатата фармацевтично активна субстанция е напроксен.
11. Микросферата съгласно претенция 3, се харакгсризврс; с това,

- 20 че споменатата фармацевтично активна субстанция е
12. Процесът за подобряване контрола върху цермакокги и фармакологични свойства на една фармацевт иччю активна иъ.-.ск— табилна субстанция, се състои в превръщане на споменатата субстанция под форма на микросфери според някои от претенциите 111 и в разделяне на споменатите микросфери в калибрирани фракции според техните диаметри.
13. Процесът, съгласно претенция 12, се характеризира с това, че разделянето па фракции се осъществява на бабата на това, чс s' ** повече от 70% от споменатите, микросфери имат .д/а^сттр, включен между 70% и 130% от един специфициран диаметър.
14. Процесът съгласно претенция 13, включва следните етапи:

а. Разтопяване на активната субстанция под, инертна атмосфера.

б. Пулверизация като мъгла ;ла. капчиците под налягането на ииертн на атмосфера.

с.Замръзване в студена атмосфера.

с. Разпределяне па фракциите по големина. ДС •^и‘Използване на микросфери според някои от претенциите 1-11^ ₽ калибрирани, за производството на формула, предназначена за парентерално приложение чрез инжекция.

16.Използването, според претенция 15, се характеризира с това, и че начинът на приложение се избира между интрадермална инжекция, субкутанна, интрамускулна, интраартикуларна и интрарахеална 17. Използването, съгласно претенция 16, се характеризира с това, че споменатите микросфери са представени под, формата на прах, готов да бъде разтворен в момента на употребата в един течен носител, фармацефтично приемлив, избран -лехду водни разтво ри, специално солев разтвор или маслен такт в.
16. Използването, според претенция 16, се характеризира с това, . - 21че споменатите микросфери са представени пещ _Аормата на разтвор-в един -течен фармацевтично приемлив носител, в конто споменатите микросфери са чувствително неразтворими.
19. Използването на микросфери, .спорид претенция 1, за получаване на контрацептив предназначен за napeнторално инжектиране, се характеризира с това, че споменатата формула се отнася за асоциация на калибрирани микросфери от прогестерон и такива на 1?_ _ естрадиол..

20.Използване на микросфери на прогестерон, според пдеюицпя

5, за получаване на контрацептив след раждано, предназначен за Парентерална инжекция.

21.Използване на микросфери на прогестерон, според претенция

5 за получаване на медикамент предназначен за предотвратяване на остеопороза при жени в менопауза.
22. Използване на микросфери според претенции 9, 10, И, за поду чаване на анестетици с пролонгирано действие, предназначени за парентерална инжектиране.