BG97839A - Метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид - Google Patents

Abstract

Методът намира приложение във фармацевтичната промишленост. Клиндамицинпалмитатхидрохлоридът се получава от клиндамицинхидрохлоридизопропанолсолват, който в среда от органични разтворители се превръща в 3,4-0-изопропилиденклиндамицинхидрохлорид. След изолирането му като кристален продукт той се превръща на база в толуолен разтвор и се ацилира с палмитоилхлорид в присъствие на пиридин при температу ра от 20 до 300С за 2 до 4 h. Без изолиране от реакционната смес продуктът се хидролизира в оцетнокисела среда и полученият клиндамицинпалмитатхидрохлорид се кристализира из ацетон, филтрира се, разтв аря се във вода и се лиофилизира до прахообразна субстанция.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на клиндамицин палмит хидрохлорид от клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват.

известен е метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид о клиндамицин хидрохлорид хидрат (патент на сащ 3,580,904). основни недос татъци на метода са следните . ·*· rre* · ·· ···· ······ е ·· · · · · «· <* · · · ··· · ·· е · · · · · · ···· е · · · · ··· сг ··· ·· ··· ·«·«

1.Защитата на трета и четвърта позиция се извършва с анизалдехид чрез ацеотропно отстраняване на водата с бензол, който е токсичен, канцерогене: и създава опасност за работещите и за качеството на крайния продукт.

2. Ацилирането се извършва в чист пиридин, което създава проблеми при получаването на суха реакционна среда, опасност от замърсяване на субСтан цията и затруднения при регенерацията на разтворителя.

3. Полученият при депротекцията анизалдехид и склонността на субстан цията към осмоляване създава проблеми при кристализацията и налага утая-

ването на субстанцията да извършва в големи обеми от токсичния ацетонит рил. Анизалдехидът моне да придаде на продукта страничен мирис.

4.Добивът на процеса е сравнително нисък, като се има предвид, че най добрият добив от солват до хидрат (патент на САЩ 4,568,741) е 96,9 7. , а също, че в разглеждания патент добивът при защитаването е 83 %, от анизи .лиден клиндамицин хидрохлорид до целевият продукт в 84 7 и общият -добив се получава 67,5 X.

В патент на сащ 4,849,515 е посочен метод за получаване на клиндамици

3,4 - ацетонид чрез използване на диметоксипропан. получаваният в резултг

на реакцията метанол повишава разтворимостта на целевия продукт, което вс ди до с.нимаване на добива.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на клин дамицин палмитат хидрохлорид с използване на малки количества вредни за здравето реактиви, гарантиращ висок добив и чистота.

методът съгласно изобретението се състои в получаване от клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват на клиндамицин ацетонид хидрохлорид чрез използване като защитаващ агент 1,8 - 3,5 mol диетоксипропан, получен in situ от триетилортоформиат и ацетон в присъствие на каталитични ко личества силна киселина при зо - 50 °C за 4 - 20 часа. Полученият ацетонид хидрохлорид се изолира в кристален вид и се превръща в толуолен разтвор н база. Ацилира се с 1,1 - 1,5 mol палмитоилхлорид в строго безводни условия специфично на втора позиция при 20-30 °C за 2-4 часа след което се сне <· г г г с

< с <

С ( С Г

-ззащитата чрез хидролиз в слабо кисела среда при £5-80°C за 8-20 часа. Про дуетът се промива като толуолен разтвор и след отстраняване на разтворителя се кристализира в ацетон. Разтворената във вода утайка се Филтрува и лиоФилизира след кристализация при 0-5 °C за 2-4 часа до прахообразна

субстанция.

I

Предимствата на метода съгласно изобретението са :

- използват се достъпни суровини

- използват се минимални количества вредни за здравето реактиви

- добивът при процеса на защитаване на трета и четвърта позиция е бли зък до теоретичния

- при ацилирането с палмитоилхлорид като акцептор на хлороводорода до голяма степен се използва базичната група на самия клиндамицин и коли чеството на необходимия пиридин е много малко

- при депротекцията се получава като страничен продукт практически бе вредния ацетон

- относително по-високата стабилност на изопропилиденовата защита пре анизилиденовата изключва образуването на з- и 4- палмитоилирани проду

- промиването на толуолния разтвор с вода отстранява следите от пири;·. и евентуално наличния свободен клиндамицин

-- провеждането на лиофилизация позволява получаването на чиста от ме?: ничии примеси и дори стерилна субстанция

Изобретението се илюстрира със следните примери :

ПРИМЕР 1

3,4 - о - изопропилидекилиндамицин хидрохлорид

Към охладена смес от ацетон, диметилФормамид и триетилортоФормиат се прибавят 84 g <161 mmol) клиндамицин хидрохлорид изопропаколсолват.

След разбъркване при 0°С 30 минути, при 25°C 60 минути и при 43 °C часа сместа се охламда и се прибавят 5 g сух поливинилпиридин. Разбърква се при о^сс 1 час, суспензията се Филтрува и продуктът се суши във

-4вакуум при 90°с. Получават (159 mmol, 98,7 Z) 3,4 ~ D се 84,7 д, от които целевият продукт са 79,7

- изопропилиденнлиндакицин хидрохлорид.

ПРИМЕР 2

Клиндамицин - 2 - палмитат хидрохлорид

В 500 ml ТОЛУОЛ Сб разтварят 74,6 g 3,4 - 0 - изопропилиденклиндамицхидрохлорид (пример 1) (140 mmol) и сместа се алкализира с триетиламин.

Утайката се отстранява чрез Филтруване и разтвора се концентрира във вак?

НУТИ и ml. Прибавят Сс io ml пиридин и при бъркане на ледена баня се при ml палмитоилхлорид в 55 ml толуол,. След бъркане при 0 °C 30 ш.

при стайна температура 3 часа разтворът се изпарва във вакуум до

Прибавят се 250 ml 85 % оцетна киселина и разтворът престоява при

75°C за ю часа, отстранява се оцетната киселина във вакуум и продуктът разтваря в толуол и се промива двукратно с по 100 ml вода. След отстраняване на толуола във вакуум продуктът се преципитира в ацетон. Прециг се Филтрува и се продухва' със сух в час., Вламният клиндамицин пат митат хидрохлорид се разтваря в получават се 83,2 g клиндамицин

500 ml вода и разтворът се лиофилизира.

палмитат хидрохлорид с активност 580 мкг (HPLC) (1.1.9 mmol, 85 %). ОбЩИЯТ добив на синтеза е 83,9 X.,

Claims (6)

1. АВТОРСКИ ПРЕТЕНЦИИ

   1.метод за получаване на клиндамицин палмитат хидрохлорид, характер; зиращ, се с това, че при взаимодействието на клиндамицин хидрохлорид из пропанолсолват с 1,8-3,5 mol диетоксипропан получен in situ от ацетон и триетилортоформиат, при 30-50°C за 4-20 часа в присъствие на каталитичн количество силна киселина се получава 3,4-0-изопропилиденклиндамицин

   хидрохлорид, който се стабилизира чрез добавяне на акцептор на киселини и превърнат на база в присъствие на малко пиридин в толуолен разтвор се ацилира с 1,1-1,5 mol палнитоилхлорид при 20-30°C за 2-4 часа и след де

   протекция слабо кисела среда при 65-80 °C за 8-20 часа се превръща в.'кж дамицйн палмитат хидрохлорид, който,след промиване с вода в толуолен ,.рб твор, се преципитира в ацетон, а преципитатът като воден разтвор след кристализация при 0-5°C за 2-4 часа се лийфилизира до прахообразен клин дамицин палмитат хидрохлорид»
2. 2.метод, съгласно претенция. 1, характеризиращ се с това, че пт взап действието на клиндамицин хидрохлорид изопропанолсолват с 2,8 mol диети сипропан, получен in situ от ацетон и триетилортоформиат в присъствие е.

   диметилформамид и каталитичко количество силна киселина се получава з,-изопропилиденкликдамицин хидрохлорид, който се стабилизира срещу хидрс с добавка на поливинилпиридин.

   з.метод, съгласна претенция 1, характеризиращ се с това, че
3. 3,4 - π изопропилиденклиндамицин хидрохлорид се превръща в 3,4 - о ·· изопропили денклиндамицин база в толуолен разтвор чрез добавяне на триетиламин и с Филтруване, ацеотропно отстраняване на водата и малка добавка на пириди се ацилира с 1,29 mol палнитоилхлорид при 20°с за 3 часа до 3,4 - 0 - и пропилиденклиндамицин - 2 - палмитат хидрохлорид»
4. 4.Метод, съгласно претенции 1 и 3, характеризиращ се с това, че чре престояване в 85 X оцетна киселина при 75 °C за 10 часа з,4~о-изопропили; клиндамицин - 2 - палмитат хидрохлоридът се превръща в клиндамицин - 2 палмитат х идр о х л о р ид
5. 5. метод, съгласно претенция 1, характеризиращ, се с това,че маслоообразният клиндамицин палмитат хидрохлорид се преципитира в ацетон, за да се получи Филтруваща се утайка.
6. 6. метод, съгласно претенции 1 и 5, характеризиращ се с това,че утайкат от клиндамицин палмитат хидрохлорид се разтваря във вода, Филтрува се и, i

   след кристализация при 2°с за з часа се лиоФилизира, за да се получи прахо образен клиндамицин палмитат хидрохлорид.