BG98870A

BG98870A - /(бензодиоксан,бензофуран или бензопиран)-алкиламино/ алкилзаместени гуанидини като селективни съдосвиващи средства

Info

Publication number: BG98870A
Application number: BG98870A
Authority: BG
Inventors: Lommen Guy Van; Bruyn Marcel De; Walter Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 1995-03-31
Also published as: CN1079470A; GR3019927T3; SK280166B6; CZ282092B6; CS202094A3; AP416A; NO306255B1; CA2117483C; AU3499193A; FI943928A0; DE69302687D1; DK0639192T3; IL104868A; BG62052B1; US5688952A; HUT71129A; FI109122B; SI9300097A; EP0639192B1; PH31295A

Abstract

Съединенията са с формула в която х е -0-, сн2 или пряка връзка, r1 е водород или с1-6алкил, r2 е водород, с1-6 алкил, с3-6 алкенил илис3-6 алкинил, r3 е водород или с1-6 алкил или r2 и r3, взети заедно, оформят двувалентен радикал с формула -(сн2)м-, в която м е 4 или 5, или r1 и r2, взети заедно, оформят двувалентен радикал с формула -сн=снили -(сн2)n-, в която n е 2, 3 или 4, или r3 може да означава връзка, когато r1 и r2, взети заедно, образуват двувалентен радикал с формула -сн=сн-сн=, -сн=сн-n= или -сн=n-сн=; r4 е водород или с1-6 алкил; аlк1 е двувалентен с1-3 алкандиилов радикал, а е двувалентен радикал със съответна формула. Изобретението се отнася и до състави, включващи гуанидиновите производни като активна съставка, до метода за получаването на производните и доn-цианогуанидин, неговите междинни съединения и приложението им като лекарства.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино]алкил заместени гванидини като селективни съдосвиващи средства.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

В ЕР - 0,387,771 са описани бензопиранови производни, които показват инхибиращо действие върху реакцията на Maillard и притежават антиокислителен ефект. В Arzneim.-Forsch. 25 (9), р. 1404 (1975) е описан [2-((2,3-2дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил]амино] етилгванидин в изследване, засягащо ефектите на обедняване на норадреналина. Във WO-83/03607 са описани голям брой цианогванидини, притежаващи антихипертонично и съдоразширяващо действие. Нашите нови съединения се различават от тях по това, че притежават селективно съдосвиващо действие.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Представеното изобретение се отнася до [1-бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино]алкил заместени гванидини, притежаващи формула (I):

R_e	, *4	,Ν-Rt
\ ⁸	0		Alk-ι - А - С
⁷ γ^Ί		2	- r₂ I
⁶		3	R₃
' 5	4
R?

(I) фармацевтично приемливите им киселянииивни соли и стереохимичните им изомерни форми, където:

X е О, СН2 или директна връзка;

R-Ι е водород или C-|.g алкил;

R2 е водород, C-j.g алкил, Сз-g алкенил или Сз-g алкинил;

R3 е водород или C-|.g алкил или

R2 и R3 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)пг> където m е 4 или 5 или

R-Ι и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула

-CH = СН- или с формула -(СН2)гг> където η е 2, 3 или 4; или

R3 може да означава връзка, когато R-| и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=, -CH=CH-N= или -CH=N-CH=, където единият или двата водородни атома могат да бъдат заместени с халоген, С-|_6 алкил, Cj.g алкокси, циано, амино, моно- или AH(Ci-g алкил)амино, моно- или AH(C3-g циклоалкил)амино, аминокарбонил, C-|.g алкоксикарбониламино, С-| _6 алкиламино-карбониламино;

-3R4 е водород или С-| ,g алкил;

Alk-j е двувалентен алкандиилов радикал;

А е двувалентен радикал с формула:

- N - Alk₂ - N -(а) fl

R5Й6 (СНз)р - N -

(Ь) (с)

(СНг)р - N I

Re (d) или

- N - (СНг)р

(е) където всеки R5 е водород или С1-4 алкил;

където всеки Rg е водород или С1.4 алкил;

Alk2 е С2-15 алкандиил или С5.7 циклоалкандиил;

и всяко р означава 0,1 или 2 и

R7 и Rg означават поотделно водород, халоген, Ο-μβ алкил, Сз-g алкенил, Сз-g алкинил, хидрокси, C1-6 алкилокси, циано, аминоС-|.б алкил,

-4каробоксил, C-|-g алкилоксикарбонил, нитро, амино, аминокарбонил, C-|_g алкилкарбониламино, или моно- или ди(С-|-5 алкил) амино;

при положени© че, [2-[(2₁3-дихидро-1₁4-бензодиоксин-2-ил)метил]амино]етил гванидин е изключен.

Съединенията с формула (I), в която R2, R3 или Rg са водород, могат да съществуват също така в техните тавтомерни форми. Тези формули, въпреки че не са показани специално в горната формула, също така трябва да се включат в обсега на представеното изобретение. Така, както са посо;_чени в горната дефиниция, хало означава флуоро, хлоро, бромо и йодо; С1-4 алкил означава наситени въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атома, като например, метил, етил, w пропил, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропил и др.; C-|_g алкил означава С1.4 алкили и по-висшите им хомолози, съдържащи от 5 до 6 въглеродни атома, като например пентил, хексил, 1-метилбутил и др.; Сз-g алкенил означава въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи една двойна връзка и притежаващи от 3 до 6 въглеродни атома, като например

2-пропенил, З-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, З-метил-2-бутенил и др., като въглеродният атом на споменатите Сз-g алкенили, свързан с азотен атом, за предпочитане е да бъде наситен; Сз-θ алкинил означава въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи една тройна връзка и 3 до 6 въглеродни атома, като наример 2-пропинил, 3-бутинил,

2-бутинил, 2-пентенил, З-пентенил, З-хексинил и др., а въглеродният атом, на споменатите Сз-θ алкинилови радикали, свързан с азотен атом, за предпочитане е да бъде наситен; Сз-θ циклоалкил е родово наименование за циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил; С-|_з алкандиил означава двувалентни наситени въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, притежаващи от 1 до 3 въглеродни атома, като например метандиил, 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил и др. С2.15 алкандиил означава двувалентни наситени въглеводородни радикали с неразклонена или разклонена верига, съдържащи от два до 15 въглеродни атома, като например

1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-хександиил,

1,7-хептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,13-тридекандиил, 1,14-тетрадекандиил, 1,15-пентадекандиил с техните разклонени изомери; С5.7 циклоалкандиил означава двувалентни циклични наситени въглеводородни радикали, като например 1,2циклопентандиил, 1,3-циклопендиил, 1,2-циклохександиил, 1,3-циклохександиил, 1,4-цикло-хександиил, 1,2-циклохептандиил, 1,3-циклохептандиил, 1,4циклохептандиил.

Понятието фармацевтично приемливи киселинни адитивни соли, както е споменато по-горе, е използувано за означаване на терапевтично активните нетоксични киселинни адитивни соли, които е способно да образува съединението с обща формула (I). Последните могат да бъдат получени подходящо чрез обработка на основната форма, с такива подходящи киселини, като неорганични киселини, например: халогенводородни киселини солна, бромоводородна, и др.; сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др. или органични киселини, като например оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандикарбонова киселина, пропандикарбонова киселина, буандикарбонова киселина, транс-2бутендикарбонова киселина, цис-2-бутендикарбонова киселина, 2-хидроксибутандикарбонова киселина, 2-хидрокси-бутандикарбонова киселина, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова киселина, метансулфонова, етансулфонова, бензолсулфонова, 4-метил-бензолсулфонова, циклохексансулфаматна, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други киселини. Обратно, солевата форма може да бъде превърната, чрез обработка с алкална основа, в свободна основна форма.

Терминът адитивна сол включва също така адитивните хидратни форми и тези от разтворителя. Примери за такива форми са например хидрати, алкохолати и др.

-6N-Ri

Частта - C - NR2R3 можа да бъде ациклена и в този случай за предпочитане е R-| да бъде водород, метил или етил; R2 за предпочитане е да бъде водород, метил, етил, пропил или бутил; R3 е за предпочитане да бъде водород, метил или етил. Спомената част може да бъде също така циклична и в този случай да представлява радикали със следните формули:

в които R3 обикновено е водород или метил. Последните циклични форми могат да бъдат незаместени или заместени, за предпочитане с халоген, поспециално - йод; Cf-θ алкил, по-специално метил; C^g алкокси, по-специално метокси; циано; амино; диС-|-б алкиламино, по-специално диетиламино или аминокарбонил.

Интересни съединения с формула (I) са тези съединения, в които Allq е -СН2 - СН2 - или -СН2-, по-специално -СН2-.

Също така от интерес са онези съединения с формула (I), в които R4 е водород или С-|-4 алкил, по-специално метил.

Други интересни съединения са онези съединения с формула (I), в който X е СН2 и където R7 и Rs независимо един от друг са халоген, за предпочитане флуор, хлор или бром; С-|-б алкил, за предпочитане метил, етил, пропил или бутил; Ci-θ алкокси, за предпочитане метокси; хидрокси; циано; амино; аминоС-|.б алкил, за предпочитане аминометил; Ci-θ алкилкарбониламино, за предпочитане метилкарбониламино; или нитро.

Други интересни съединения са онези съединения с формула (I), в които X е 0 и където R7 и Rg са независимо един от друг водород; халоген, за

-7предпочитане флуор, хлор или бром; Ομθ алкил, за предпочитане метил или етил; Ci-θ алкокси, за предпочитане метокси; хидрокси; циано или нитро.

Други интересни съединения са онези съединения, в които X е пряка връзка и в които R7 и Rg независимо един от друг са водород; халоген, за предпочитане флуор, хлор или бром; или C-|.g алкил, за предпочитане метил или етил.

Особени съединения са онези съединения с формула (I), в които А означава радикал с формула (a); Alkj е С2-15 алкандиил, по-специално С2-10 алкандиил, още по-точно С2-6 алкандиил, за предпочитане 1,3-пропандиил; R5 е водород или метил и Rg е водород или метил.

Други особени съединения са онези съединения с формула (I), в които А означава радикал с формула (Ь) или (с), р е 0, 1 или 2, по-точно 0 или 1, за предпочитане 1 и в които R5 и Rg са независимо един от друг водород или метил.

Особено интересни са онези съединения, в които абсолютната конфигурация на въглеродния атом на 2-ро място във формула (I), обозначено със звездичка (*), е показано на формулата, дадена по-долу.

Особено интересни съединения са онези интересни или особени съединения, притежаващи заместители на 7-мо или 8-мо място (както са показани на формула (I)) бензодиоксан, бензофуран или бензопиран.

Предпочетени съединения са онези съединения с формула (I), при които

X е СН2; R7 и Rg, независимо един от друг са водород, халоген, С1.4 алкил, С-|.

алкокси, хидрокси или циано, по-точно, когато са заместени на 7-мо и 8-мо

-8място с бензопиран и при които А означава радикал с формула (а) и при които Alkg означава С2-Ю алкандиил и R5 и Rg независимо един от друг са водород.

Най-предпочетени съединения са Щ(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2μλ)μθτμλ-Ν'-(1 ,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин, стереохимичните му изомери, особено R-изомера и фармацевтично примливите му киселинни адитивни соли.

Терминът стереохимични изомерни форми, така както е използуван по-горе, дефинира всички възможни изомерни форми, които може да притежава съединението с формула (I). Ако не е показано или споменато изрично, химичното обозначение на съединенията обхваща смес от всички възможни стереохимични изомерни форми, като споменатите смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Поточно, стереогенните центрове могат да притежават R- или S-конфигурация; заместителите в двувалентните циклични наситени въглеводородни радикали могат да притежават или цис- или транс-конфигурация и Сз-θ алкениловите радикали могат да притежават Е- или Z-конфигурация. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (I) са предмет, който трябва да се включи в обсега на действие на изобретението.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени по принцип, при реакция на диамин с формула (II), в която A, R4, R7 и Rg са както дефинираните във формула (I), с реагент с формула (III), в която Rf, R2 и R3 са както дефинираните във формула (I), a Wf е реактивна отцепваща се група, като например халоген: хлор или бром; алкилокси, напр. метокси, етокси или др.; арилокси, напр. фенокси; алкилтио, напр. метилтио, етилтио и др.; арилтио, напр. тиобензол и др.

I

формула (II) c реагента c формула (III) в подходящ разтворител, като например алкохол, напр. метанол, етанол, пропанол и др.; халогениран въглеводород, като например дихлорметан, трихлорметан и др. или етер, напр. диетилов етер, дипропилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.; ароматен въглеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и др. Обикновено се прибавя и някаква основа, като например карбонат на алкален метал, т.е. натриев или калиев карбонат; хидрогенкарбонат на алкален метал, например натриев или калиев хидрогенкарбонат; подходяща органична основа, напр. Ν,Ν-диетилетанамин, пиридин, М-(1-метилетил)-2-пропанамин и др. основи, за да се нуетрализира киселината, която може да се образува по време на реакцията. Повишените температури могат да ускорят реакцията. За предпочитане е реакцията да се проведе при температура на кипене под обратен хладник на реакционната смес.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени също така чрез редукционно N-алкилиране на аминопроизводно с формула (IV) с подходящ алдехид с формула (V), в която г е 0,1 или 2.

О

I I

C-Y

НА-С

ι

Кз

(VI)

Споменатата реакция протича чрез разбъркване на реагентите в

Г^:‘ подходящ разтворител, например алкохол: метанол, етанол, пропанол и т.н., етер: диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.; ароматен разтворител: бензол, метилбензол, диметилбензол и др. По желание, може да се използува воден сепаратор за отделяне на водата, която се образува по време на реакцията. Полученият в резултат на реакцията имин, след това може да бъде редуциран чрез каталитично хидрогениране върху подходящ катализатор, какъвто е например паладий върху активен въглен, паладий върху бариев сулфат, платина върху активен въглен, Реней-никел и др. в подходящ разтворител, какъвто е например алкохол, т.е. метанол, етанол и др.; етер, напр. тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.; карбонов естер, например, етилацетат, бутилацетат и др. или карбонова киселина, напр. оцетна киселина, пропанова киселина и др. По желание, реакцията може да се проведе при повишена температура и/или налягане.

Междинният алдехид с формула (V) може да се получи чрез редуциране на ацилно производно с формула (IV), в която г е дефинирано по-горе, a Y е халоген, например хлор или бром. Ацил хелогенидът може да се получи при реакция на киселина с формула (IV), в коя' о Y = ОН, с халогениращ реагент като тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен трибромид, оксалилхлорид и др. Последната реакция може да се проведе в излишък от халогениращ агент или в подходящи разтворители каквито са например

-11халогенираните въглеводороди: дихлорметан, трихлорметан и др.; ароматни въглеводороди, напр. бензол, метилбензол, диметилбензол и др.; етери, например диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. или биполярни апротонни разтворители, като например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и др. Разбъркването и повишените температури могат да бъдат благоприятни за повишаване скоростта на реакцията. Спомената редукция на ацилхалогенида с формула (IV) може да бъде извършена, например, чрез каталитично хидрогениране с катализатор като паладий върху активен въглен, паладий върху бариев сулфат, платина върху активен въглен и др. в подходящи разтворители като например етери: диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др., за предпочитане в смес с биполярен апротонен разтворител, какъвто е например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид и др. Евентуално, може да се прибави катализаторна отрова, като тиофен, тиохинолин и др.

Реакционната последователност, излизайки от междинния алдехид с формула (IV) и достигайки до съединенията с формула (I) може да се извърши в един и същ съд.

Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени също така чрез Νалкилиране на амин с формула (VI) с междинно съединение с формула (VII), в която Wg е отцепваща се по време на реакцията реактивна група, например ш халоген, хлор, бром или йод; сулфонилокси група, например метансулфонилокси, бензолсулфонилокси, метилбензолсулфонилокси и др. в подходящи разтворители, каквито са кетоните, напр. 2-пропанон, 2-бутанон и др.; етери, напр. диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др.; ароматни въглеводороди, например бензол, метилбензол и др; биполярни апротонни разтворители, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и др.

N-R^

N-R I

Разбъркването и нагряването на реакционната смес могат да повишат скоростта на реакцията. Евентуално, може да се прибави подходяща основа, за да неутрализира киселината, която се получава по време на реакцията, като например карбонат на алкален метал - натриев карбонат, калиев карбонат, хидрогенкарбонат на алкален метал, напр. натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат и др.; подходяща органична основа, напр. Ν,Ν-диетилетанамин, пиридин и др.

Съединенията с формула (I), в която А е двувалентен радикал с формула (а) и R5 е водород и тези съединения са представени с формула (Ι-а), могат да

Шир бъдат получени чрез дебензилиране на междинно съединение с формула (VIII).

Aik -NH—Aik.—N-C

2- 1 ^Re (I-a)

Споменатото дебензилиране може да се проведе като се следват известните процедури като каталитично хидрогениране с използуването на подходящи катализатори, напр. платина върху активен въглен, паладий върху активен въглен, в подходящи разтворители каквито са алкохолите, напр.

I

-13метанол, етанол, 2-пропанол и др.; етери, напр. диетилов етер, тетрахидрофуран, дипропилов етер и др. Евентуално, реакцията може да се проведе при повишена температура и налягане.

Съединенията с формула (I), в която Rf е водород и споменатите съединения са представени от формула (l-b), могат да бъдат получени чрез хидролиза на междинни цианогванидини, представени от формула (IX-a). θ

---------------- - I I

N-R ι

R

^-С-ГЧН₂

N-R ι

R₃

(I-b)

Споменатата хидролиза n-r₂ ^R3

N-H може да се проведе чрез разбъркване на междинния цианогванидин с формула (IX-a) в присъствието на киселина, напр.

минерална киселина като солна, бромоводородна, сярна и др. или органична киселина като например оцетна, мравчена и др., обикновено в смес с подходящ разтворител, напр. алкохол като метанол, етанол, пропанол и др.; w етер, напр. диетилов етер, дипропилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. По време на тази хидролиза може да се получи междинното съединение (IX-b). Споменатото междинно съединение с формула (IX-b) понякога може да се изолира и да се хидролизира по-нататък до получаването на съединенията с формула (I).

Съединенията с формула (I) могат да бъдат превръщани едно в друго чрез трансформации на функционалните групи.

-14Например, съединенията с формула (I), в която частта

N-Ri

I

- С - NR2R3 представлява пиримидинил и споменатите съединения могат да бъдат представени с формула (Ι-с), могат да бъдат превърнати в тетрахидроаналози (l-d), като се извършат познатите процедури по каталитично хидрогениране.

Тази редукция може да се проведе едновременно с дебензилирането, споменато по-горе при описване на синтеза на съединенията с формула (1-а).

Освен това, съединенията с формула (I), носещи Сз-θ алкинил или Сзалкенил групи могат да бъдат превърнати в съответните съединения, носещи С-|_б алкилова група следвайки добре известните хидрогениращи техники.

Съединенията с формула (I) носещи цианогрупа могат да бъдат превърнати в съответните съединения, носещи аминометилов заместител, следвайки добре ** известните хидрогениращи техники. Съединенията, носещи алкилокси заместител могат да бъдат превърнати в съединения, носещи хидроксилна група чрез обработка на алкилокси- съединението с подходящ киселинен реагент каквито са например халогеноводородните киселини, например бромоводородна киселина или борен трибромид. Съединения, носещи амино заместител могат да бъда N-ацилирани или N-алкилирани, съгласно известните процедури за N-ацилиране и N-алкилиране.

Голям брой от междинните съединения и изходни материали в гореизброените получавания са известни съединения, които могат да бъдат получени съгласно известни препаративни методологии, но някои междинни

-15съединения са нови. По-нататък ще бъдат описани подробно някои методи за получаването на тези съединения.

Междинните съединения с формула (II), в които А е радикал с формула (a), a Rg е водород и тези междинни съединения са представени с формула (II-

а), могат да бъдат получени чрез редукция на нитрил с формула (X), в която q е от 1 до 14, като се използуват известните условия на редукция. Например, тази редукция може да се извърши чрез каталитично хидрогениране при използуването на подходящ катализатор, какъвто е Реней-никел, паладий върху активен въглен, паладий върху бариев сулфат и др. в подходящ разтворител, какъвто е алкохола, напр. метанол, етанол, пропанол и др.; етер, напр. дипропилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. или в смес от такива разтворители. За предпочитане е редукцията да се проведе в присъствието на амоняк. По желание могат да се използува повишена температура и налягане.

Спомената редукция може да се проведе също така чрез разбъркване на нитрил с редуциращ агент, например боран, литиево-алуминиев хидрид и др. в подходящ разтворител, например етер - дипропилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. или въглеводород, напр. пентан, хексан и др.; ароматен разтворител, напр. бензол, метилбензол, диметилбензол и др. Евентуално, реакцията може да се проведе при повишена температура и налягане, за да се повиши скоростта й.

Междинните съединения с формула (X) могат да се получат при реакция на амин с формула (XI) с реагент с формула (XII), в която Wg и q са дефинирани

I

-16както по-горе в подходящ разтворител, например някакъв биполярен апротонен разтворител, какъвто е Ν,Ν-диметилформамид, диметилсулфоксид, диметилбензол и др; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и др.;

етер, например диетилов етер, тетрахидрофуран, 1.4-диоксан и др.

+ W₂-(CH₂)_q-CN

(XII)

По време на реакцията за получаване на съединенията с формула (I) от междинните съединения с формули (II) и (III) може да се прибави основа, за да неутрализира киселината, която се отделя по време на процеса. Разбъркването и повишената температура могат да ускорят реакцията. Във формулата на междинния амин (IX) R5 може също така да означава и бензил.

Тази защитна група, може да бъде отстранена след това, в по-късен етап от синтеза.

За получаването на междинни съединения с формула (X), в която q = 2 и споменатите междинни съединения са представени с формула (Х-а), интересна

.....

'Ш»' алтернатива на горното алкилиране включва разбъркване на амин с формула (XI) с 2-пропеннитрил в подходящ разтворител, например метанол, етанол, пропанол и др; етер, хидрофуран, 1,4-диоксан и др.

например някакъв алкохол, напр. диетилов етер, тетра-

(XI)

Ил

Alk.-N-(CH2)₂-CN

-17Повишената температура може да бъде благоприятна за ускоряване на реакцията. За предпочитане е реагентите да се разбъркват при температура на кипене под обратен хладник на реакционната смес.

Междинните съединения с формула (IX-a), в която Нд, R7, Rg, X, Alk-| са дефинирани както по-горе, а А е двувалентен радикал с формула (a), (с), (d) и (е) и в която R2 е водород, Cf.g алкил, Сз-θ алкенил или Сзд алкинил, a R3 е водород или С-|_б алкил или R2 и R3 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)т'> ^в която m е 4 или 5 се считат за нови.

Междинните съединения с формула (IX-а) могат да се получат чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (II) с реагент с формула (XIII), в която Wj е реактивна отцепваща се група, както е дефинирано във формула (III).

Чиг

(ID

N-CN + V^-C-NR^ (XIII)

Aik—A— (IX-a)

N-CN ^SN—R* *

Споменатата реакция може да се проведе чрез разбъркване на реагентите в подходящ разтворител, като някакъв алкохол, напр. метанол, етанол и др., халогениран въглеводород, напр. дихлорметан, трихлорметан и др. ароматен разтворител, напр. бензол, метилбензол, диметилбензол и др. биполярен апротонен разтворител, напр. Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и др. Евентуално може да се прибави основа, както е споменато при получаването на съединенията с формула (I) от междинните съединения с формула (II) и (III), за да неутрализира киселината, която се получава по време

-18на реакцията. За предпочитане е реакцията да се провежда при стайна температура.

Междинните съединения с формула (XIII) могат да се получат чрез реакция на цианамид с формула (XIV), в която W-| има значението, дефинирано във формула (III) с амин с формула (XV).

CN
/
N	/ ⁴
1 1
С +	HN
У ⁴
Wi Wj	^R2
(XIV)	(XV)

/^CNN и

Споменатата реакция може да се проведе чрез разбъркване на реагентите в инертен спрямо реакцията разтворител какъвто е например халогениран въглеводород като дихлорметан, трихлорметан и др., ароматен разтворител, напр. бензол, метилбензол и др. етер, напр. диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и др. Евентуално, може да се прибави основа, за да неутрализира киселината, която се получава по време на реакцията. Подходящи основи са карбонатите или хидрогенкарбонатите на алкалните или аклазомни метали, напр. натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и др. Повишената температура може да ускори реакцията.

Чисти стреохимични изомерни форми на съединенията от предстаw. веното изобретение могат да бъдат получени при прилагането на известни от практиката процедури. Диастереоизомерите могат да бъдат отделени с физични методи, като селективна кристализация и хроматографски техники, напр. течна хроматография. Енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с оптически активни киселини. Споменатите чисти стереохимични изомерни форми могат да бъдат получени също така от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни материали, при положение че реакцията протича стереоспецифично. Препоръчително е, ако се желае специфичен стереоизомер, споменатото съединение да бъде

-19синтезирано по стереоспецифични препаративни методи. Тези методи използуват предимно енантиомерни чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (I) са предвидени да бъдат включени също така в обсега на действие на изобретението.

Съединенията с формула (I), фармацевтично приемливите им киселинни адитивни соли и стереохимичните им изомерни форми притежават интересни фармакологични свойства: те проявяват 5HT-j-подобна агонистична активност. Съединенията от представеното изобретение притежават мощно и селективно съдосвиващо действие. Те са полезни за лекуване на случаи, свързани със съдоразширяването. Например, те са полезни при случаи, характеризиращи се или свързани с главоболието, напр. мигрена, локализирано главоболие и такова, свързано със смушения на кръвоносните съдове. Тези съединения са също така полезни при лечението на венозна недастъчност и при лечението на случаи, свързани с ниско кръвно налягане.

Съдосвиващото действие на съединенията с формула (I) може да се определи, като се използува тест in vitro, описан в Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins в American Journal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; или в теста, описан във фармакологичен пример, при който серотонин-подобен отговор на съединенията от представеното изобретение е тестван върху базиларни артерии на прасета. Новите междинни съединения с формула (IX-a), дафинирани по-горе, показват подобна фармакологична активност.

С оглед на полезните им фармакологични свойства, въпросните съединения могат да бъдат формулирани в различни фармацевтични форми за приемане от пациентите. За изготвяне фармацевтичните състави на представеното изобретение, ефективно количество от дадено съединение, под формата на кисела или основна адитивна сол, се довежда в интимен контакт в смес с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде под найразлична форма, в зависимост от желаната форма за приемане. Желателно е

-20тези състави да бъдат под форма на еднократна дозировка, подходяща за орално или ректално приемане или като проникващи през кожата или парентерални инжекции. Например, при приготвяне на състав за орално приемане, могат да се използуват някои от традиционните фармацевтични среди, като например вода, гликоли, масла, алкохоли и др. - за получаването на течни орални препарати като суспенсии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захари, каолин, смазки, свързващи вещества, освобождаващи агенти и др. - в случай на прахове, таблети, капсули и хапчета. Поради лесното им приемане, таблетите и капсулите представляват найсполучливата форма за орално приемане, в случай че се използуват твърди фармацевтични носители. За парентерални състави, носителят обикновено включва стерилна вода, поне в по-голямата си част, въпреки, че могат да бъдат включени и други съставки, например за повишаване разтворимостта. Инжекционни разтвори, например, могат да бъдат приготвени, при които носителят включва физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от физиологичен разтвор и разтвор на глюкоза. Могат също така да бъдат приготвени суспенсии за инжектиране, като в този случай могат да бъдат използувани подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други подобни. В съставите подходящи за приемане през кожата, носителят обикновено включва агент, увеличаващ проникването през кожата и/или подходящи омокрящи агенти, обикновено комбинирани с подходящи добавки от различно естество в минимални пропорции, които не предизвикват странични, нежелани ефекти. Тези съставки могат също така да улеснят проникването и/или да бъдат полезни при приготвянето на желаните състави. Тези състави могат да бъдат приемани по различни пътища, т.е. под формата на трасдермални пластири, като мазила или локално. Особено благоприятно е тези гореспоменати състави да бъдат приготвени под формата на еднокрактна дозировка за лесно приемане и равномерност в дозирането. Еднократната дозировка, така както е използувана тук и в последващите патентни претенции, означава физически отделни единици, подходящи за единично

-21 приложение, като всяка единица съдържа предварително определено количество активна съставка, изчислена да осигури желания терапевтичен ефект, свързана с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива форми на еднократни дозировки са таблетите (включително покритите или филм-таблетите), капсулите, хапчетата, праховете, подложки, разтвори или суспенсии за инжектиране, чаени лъжички, супени лъжици и др.

Следователно, съединенията от представеното изобре-тение могат да бъдат използувани като лекарства за условия, свързани с разширяване на съдове, по-точно ниско кръвно налягане, венозна недостатъчност и специално мозъчни болки, от които най-вече мигрена. Съединенията от представеното изобретение също така дават метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от смущения, свързани със съдоразширяването, като ниско кръвно налягане, венозна недостатъчност и специално мозъчни болки от които найвече мигрена, чрез приемането на ефективно количество от съединението с формула (I), фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол или на стереоизомерната му форма. Тези, които са запознати с проблема, могат да определят лесно ефективното количество от тестовите резултати, представени по-нататък. Най-общо е отбелязано, че ефективното количество ще бъде от 1 мкг/кг до 1 мг/кг телесно тегло и по-точно от 2 мкг/кг до 200 мкг/кг телесно тегло. Може да бъде подходящо желаната доза да се приеме под формата на 2, 3, 4 или повече поддози на определен интервал от време през деня. Споменатите поддози могат да бъдат приготвени под формата на единични дози, например, съдържащи 0,005 до 20 мг и по-точно - 0,1 мг до 10 мг активна съставка за дозировка.

Дадените по-долу примери са предназначени да илюстрират изобретението, а не да ограничат обсега на действие на представеното изобретение във всички негови аспекти.

-22ПРИМЕРИ ИЛЮСТРИРАЩИ ИЗОБРЕТЕНИЕТО

А,Получаване на междинните съединения

Пример 1

а) Към разбъркван и охладен (0°С) разтвор на 32,8 г 3,4-дихидро-1бензопиран-2-метанол в 71 мл пиридин и 135 мл бензол, се прибавя на капки разтвор на 41,9 г 4-метил-бензолсулфонилхлорид в 72,5 мл бензол. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава още 25 часа. Реакционната смес се промива последователно с разтвор на солна киселина (10%), вода и с разтвор на натриев карбонат (10%). Органичният слой се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CHCI3100%). Елюентът на желаната фракция се изпарява, давайки

28,3 г 3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол (междинно съединение 1 = м.с.

1)·

По подобен начин е получен също така:

6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанолов4-метилбензолсулфонат (естер) (м.с. 2).

б) Смес от 7,7 г междинно съединение (1), 5,3 г бензолметанамин, 5 г натриев карбонат и 250 мл 4-метил-2-пентанон се разбъркват с нагряване под обратен хладник в продължение на 48 часа, като се използува воден сепаратор. Реакционната смес се охлажда и промива с вода. Органичната фаза се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CHCI3/CH3OH 90:10). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в оксалатна сол в етанол. Солта се отстранява с филтруване и се суспендира в 2-пропанон. Продуктът се отделя с филтруване и се суши, давайки 1,16 г (19,5%) 3,4-дихидро-Мфенилметил-2Н-1-бензопиран-2-метанаминов оксалат (1:1) (м.с. 3)

По подобен начин е получен също така:

2,3-дихидро-1Ч-фенилметил-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (м.с. 4)

Пример^

В ЕР-0.145.067 е описан синтеза на (+)-6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбонова киселина (м.с. 5).

а) Към разбърквана и загрята (80°С) смес от 49,05 г междинно съединение (5) и 244 мл метилбензол се прибавят на капки 54 мл тионилхлорид в продължение на 85 минути. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава още 2 часа при 80°С. След охлаждане до стайна темпера-тура, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се улавя в метилбензол и разтворителят се изпарява отново, давайки 60,4 г (100%) (+)-(S)-6флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил хлорид под формата на остатък (м.с. 6).

б) Смес от 46,9 г от междинно съединение (6) в 60 мл N.Nдиметилацетамид и 350 мл диетилов етер се хидрогенират в присъствието на 3 г катализатор паладий върху активен въглен (10%) и 5 мл разтвор на тиофен в метанол (4%). След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува и филтратът се прибавя към смес от 25 г бензолметанамин, 20 г калиев ацетат и 300 мл метанол. Сместа се хидрогенира отново в присъствието на 3 г катализатор паладий върху активен въглен (10%) и 3 мл разтвор на тиофен в метанол (4%). След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува и филтратът к*. се изпарява. Остатъкът се излива във вода и цялата смес се алкализира с

NaOH (50%). Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CH2CI2/CH3OH 95:5). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в хидрохлорид в 2-пропанон чрез прибавяне на 2пропанол, наситен с HCI. Солта се отделя о филтруване и се суши, давайки 46,9 г (69,3%) (+)-(8)-6-флуоро-3,4-дихидро-М-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-2метанамин хидрохлорид; т.т. 210,7°С; [а]д²⁰ ® + 92,63° (конц. = 0,1% в СН3ОН) (м.с. 7).

-24По подобен начин бяха получени също така:

(8)-3,4-дихидро-М-(фенилметил)-2Н-1 -бензопиран-2-метанамин (м.с. 8); (-)-(Н)-6-флуоро-3,4-дихидро-М-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-2метанамин хидрохлорид; т.т. 210,4°С; (α][)2θ = - 79,47° (конц. = 0,1% в СН₃ОН) (м.с. 9).

(П)-3,4-дихидро-М-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-2-метанамин (м.с. 10) и (+/-)-3,4-дихидро-2-метил-М-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-2-метанамин (м.с. 11).

в) Смес от 28 г междинно съединение (10) и 300 мл метанол се хидрогенират в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен Ч». (10%). След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се изпарява, давайки 18,2 г (100%) (-)(Н)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанамин като суров остатък (м.с. 12).

По подобен начин са получени също така:

(+/-)-2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (м.с.13) (8)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанамин (м.с. 14); (+/-)-6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанамин (м.с. 15); (+/-)-3,4-дихидро-6-метокси-2Н-1-бензопиран-2-метанамин (м.с. 16) и (+/-)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-митанамин (м.с.17).

Пример 3 * а) Смес от 34 г етил 4-оксо-1 -пиперидин карбоксилат, 20 г 2пиримидинамин, 8 капки оцетна киселина и 103,5 мл метилбензол се разбъркват в продължение на 28 часа с нагряване под обратен хладник, като се използува воден сепаратор. Реакционната смес се изпарява, давайки 50 г етилов 4-(2-пиримидинилимино)-1-пиперидин карбоксилат като остатък (м.с. 18).

б) Към разбърквана и охладена (5-10°С) смес от 50 г междинно съединение (18) в 76 мл метанол, се прибавят на порции 7,5 г натриев тетрахидроборат. След приключване на прибавянето, разбъркването продължава първоначално 45 минути при стайна температура и още три часа при

I

-25температурата на кипене под обратен хладнмк. След охлаждане, реакционната смес се излива във вода, продуктът се екстрахира двукратно с бензол. Събраните екстракти се промиват с вода, сушат, филтруват и изпаряват. Остатъкът се втвърдява в смес от дипропилов етер и 2-пропанон. Продуктът се отстранява с филтруване и кристализира из бензол, давайки 7 г етилов 4-(2пиримидиниламино)-1-пиперидин карбоксилат (м.с. 19).

в) Смес от 7 г от междинно съединение (19) и 80,5 мл разтвор на бромоводородна киселина (48%) се разбърква в продължение на 2 часа с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се улавя във вода. Цялата смес се алкализира с разреден разтвор на натриева основа, като се охлажда в ледена баня. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се разбърква в дипропилов етер. Продуктът се отделя с филтруване и се превръща в хидрохлорид в 2-пропанол. Солта се отфилгрува и кристализира из етанол, давайки 2 г (+/-)-М-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамин дихидрохлорид хемихидрат с т.т. 268,5°С (м.с. 20).

Пример 4

а) 3 мл Ν,Ν,Ν-триметилбензолметанамин хидрохлорид се прибавят на капки към разбъквана смес от 60 г (+/-)-3,4-дихидро-N-(фенилметил)-2Н-1бензопиран-2-метанамин в 350 мл 2-пропеннитрил. След разбъркване в продълдение на 4 дни с нагряване под обратен хладник, реакционната смес се охлажда и се излива в диетилов етер. Цялата смес се филтрува върху инфузорна пръст и филтратът се изпарява, давайки 21 г (28,6%) (+/-)-3-(((3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил](фенилметил)амино]пропаннитрил като суров остатък (м.с. 21).

б) Смес от 21 г от междинно съединение (21) в 250 мл метанол се хидрогенира в присъствието на 5 г Реней-никел. След като е погълнато изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява, давайки 20 г (94%) (+/-)-И-((3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил]-М(фенилметил)-1,3-пропандиамин като суров остатък (м.с. 22).

-26в) Смес от 10 г от междинно съединение (22), 4,2 г 2-хлорпиримидин, 6 г натриев карбонат и 100 мл етанол се разбъкват и нагряват в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се изпарява. Остатъкът се обработва с вода и продуктът се екстрахира с диетилов етер. Екстрактът се суши, филтрува и изпарява, давайки 11 г (88,5%) (+/-)-14(3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М-(фенилметил)-М'-(2-пиримидинил)-1,3пропандиамин под формата на суров остатък (м.с. 23).

По подобен начин са получени също така и примерите от сл.страница

Пример 5

а) Към разбъркван разтвор на 5 г дифенилциан-въглероден имидат в 50 мл дихлорметан при стайна температура се прибавят на порции 2,1 г пиперидин. Разбъркването продължава 30 мин при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се кристализира из дипропилов етер. Кристалите се отделят с филтруване и се сушат, давайки 4,6 г (80,7%) [фенокси(1-пиперидинил) метилен] цианамид; т.т. 85,7°С (м.с. 32).

По подобен начин е получен също така:

О-фенил-ЬГ-циано-ГфМ-диметилкарбамимидат (м.с. 33).

б) Смес от 4,0 г (+/-)-14(3₁4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1₁3** пропандиамин, 4,2 г междино съединение (32) и 100 мл метанол се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се промива с воден разтвор на ИагСОз (15%). Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства двукратно чрез колонна хроматография (силикагел; CH2CI2/CH3OH 95:5). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в оксалатна сол (1:1) в 2-пропанон. Солта се отделя чрез филтруване и прекристализира из метанол. Кристалите се отделят с филтруване и сушат, давайки 1,02 г (12,7%) (+/-)-М'-циано-!43-[[(3,4-дихидро1

-27N—

CH₂-N — (CH^-NH-c/

CH₂—/ ) R₃

M.G. Ж	^R7'^R8	N—R1 -c'/ ^SN-R₂ R-3	ФхзичНЕ данни
23	H, H		-
24	H, H	—(^z	.2HC1.
		H
		Cl
25	H, H	N-/ --(/ \n ^N=< Cl N(CH₃)₃	.HC1; ТЛ? 230.1 °C
26	H, H
	N—'
27	7-CH₂CH₃, H	N^. N-^	.2HCl.H₂O
		H	,
		O—CEi
28		N—(
H, H
		N=/
		CH₃
29		N—(
H, H	~<^Z У
		N=/
		CM
30		N—<
H, H
		N=x/
		nh₂
31	H, H	N—( ——5 \j\\|	.2HC1.1/2H₂O;t.t. 189.6°C
		^N=K
		nh₂

I

-282Н-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]-;-пиперидинкарбоксимидамид оксалат (1:); т.т. 176,0°С (м.с. 34).

По подобен начин са получени също така: (вижте сл. стр.)

Пример 6

Смес от 3,1 г (+/-)-№'-циано-ЩЗ-([3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил] амино] пропил]-N'-етилгванидин в разтвор от 10 мл солна киселина в

2-пропанол и 50 мл метанол се разбърква с нагряване под обратен хладник в продължение на 30 минути. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря във вода и тази смес се алкализира с воден разтвор на NaOH (10%). Тази смес се екстрахира с CH2CI2· Органичният слой се отделя, промива с вода, суши (МдЗОд), филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (елюиращ агент CH2CI2/ СНзОН/(МНз) 90:10). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2-пропанол и се превръща в хидрохлорид (1:2) с наситен с HCI 2-пропанол. Солта се отделя с филтруване и се прекристализира из 2-пропанол. Кристалите се отделят с филтруване и се сушат, давайки 2,95 г (+/-)-Щ[[3-([(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]амино]-(етиламино)метилен]карбамид дихидрохлорид; т.т. 182,2°С (м.с. 51).

По подобен начин е получен също така: (+/-)^-[[[2-{[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]етил]амино](етиламино)метилен] карбамид дихидрохлорид; т.т. 200,2°С (м.с. 52). Пример 7

а) Смес от 12,5 г 3,4-дихидро-М-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-2-метанамин, 9 г 4-бромбутаннитрил, 200 мл Ν,Ν-диметилформамид и 10 мл Ν,Νдиетилетанамин се разбъркват в продължение на 72 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява и .остатъкът се разпределя между диетилов етер и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява, давайки 11 г (68,7%) (+/-)-4-(( (3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил](фенилметил)амино]бутаннитрил (м.с. 53).

I

M. c ΙΨο,	R_, Нд 7 6	X	A	-NR^Rg	физжниданни
34	H, H	CH2	-NH-(CH₂)₃-NH-	-o	ТЛ,176.0°С оксалат 1:1
35	6-F, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	nh-ch₂-ch₃	т.т,Ц7.8°С
36	H, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	•nh-ch₂-ch₃	Г. Т.,147.9°С/
					оксалат 1.: 1
37	H, H	0	-NH-(CH₂)₃-NH-	-nh-ch₂-ch₃	т. т.138.3°С/
					оксал&т 1:;1
			— N-(CH₂h-NH-
38	H, H	CH₂	^CH’O	-NH-(CH₂)₂-CH₃ L

м.с, No.	^RT ^R8 .....	X	—;—r i		физични ' данни.
39	H, H	CH ₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-NH-CH-(CH₃)₂	Г.Т.121,8°С
40	H, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH- 1	-NH-(CH₂)₂-CH₃	Г„Т,154.6°С / оксалат.. 1:1
41	H, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-N-(CH₃)₂	Г. И.171.1°С оксалат 1:1
42	H, H	CH 2	-NH-(CH₂)₂-NH-	-NH-CH₃	Т. Т.,158.0°С/НС1
43	H, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH- 1	NH-CH₂-C=CH	Т.Т.143.2°С
44	H, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-NH-CH₂-CH=CH₂	Р.Т.164.7°С оксалат 1:1
45	7-CH3, H	CH 2	-NH-(CH₂)₃-NH-	-N-(CH₃)2	г. Т, 190.2°С оксалат 1:1
46	6-F, H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-N-(CH₃)₂	Г.ТЛ73.2°С (-)-(R) оксалат 1:1 [а]“ = -53.67« (с = 1% В DMF)
47	7-CH₂CH₃,H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-N-(CH₃)₂	T.TJ37.8°C оксалат 1:1
48	7-CH₂CH₃,H	CH₂	-NH-(CH₂)₃-NH-	-nh-ch₂-ch₃	т.Т91,7°с
49 ' 50	7-CH₂CH₃,H H, H	CH₂ CH 2	-NH-(CH₂)₃-NH-	-n-(Ch₃)₂ -nh-ch₂-ch₃ 1 !	т. т,163.3°с оксалат 1:1 Т.т 118.5^ОС

-31 б) Смес от 11 г междинно съединение (53) и 250 мл тетрахидрофуран се хидрогенира в присъствието на 2 г Реней-никел. След като се поеме изчисленото количество водород, катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се разпределя между диетилов етер и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява, давайки 10 г (90,6%) (+/-)-Ν·{ (3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-ил)метил]-1Ч-(фенилметил)-1,4-бутандиамин (м.с. 54).

в) Смес от 10 г междинно съединение (54), 5,4 г 2-хлорпиримидин, 6 г натриев карбонат и 250 мл етанол се разбърква в продължение на 18 часа с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът w се разпределя между диетилов етер и вода. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и изпарява, давайки 10,4 г (83,3%) (+/-)-М-[(3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)метил]-М-(фенилметил)-М'-(2-пиримидинил)-1,4-бутандиамин (м.с. 55).

Пример 8

а) Смес от 18 г от междинно съединение (12), 60 г 2-пропеннитрил и 400 мл етанол се разбърква в продължение на 4 часа с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се суши, давайки 20 г (84%) (-)-(R)-3-{[ (3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] амино]пропаннитрил (м.с. 67).

б) Смес от 20 г от междинно съединение (67) и 300 мл метанол се хидрогенира в присъствието на 5 г Реней-никел. След като е поето изчисленото количество водород, ката-лизаторът се отделя с филтруване и филтратът се изпарява, давайки 21 г (100%) (-)-(Р)-М-{(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1,3-пропандиамин като суров остатък (м.с. 68).

По подобен начин са получени също така:

х

I

М.С.	R7. Re	X
68	н, н	СН2
69	6-F, Н	СН₂
70	Н, Н	О
71	Н, Н	СН₂
72	6-ОСН3, Н	СН₂
73	Н, Н	СНг

’Ч·#»

Пример 9

а) Към разбърквана смес от 38,6 г М,М-дибензил-М'-(3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)-1,2-етандиамин, 1,2 г М,М-диметил-4-пиридинамин и 300 мл ацетонитрил при стайна температура, се прибавя на капки разтвор от 24 г бис(1,1-диметилетил) дикарбонат в 50 мл ацетонитрил. След разбъркване в продължение на 3 часа, реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря във вода. Продуктът се екстрахира с диетилов етер и екстрактът се суши, филтрува и изпарява, давайки 50 г (100%) (+/-)-1,1-диметилетилов [2[бис(фенилметил)амино]етил][(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] карбамат под формата на суров остатък (м.с. 74).

б) Смес от 14,0 г от междинно съединение (74) и 150 мл метанол се хидрогенира в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен (10%). След като е поето изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; СН2С12/СНзОН(1ЧНз) 95:5). Елюентът на желаната фракция се изпарява, давайки 1,22 г (+/-)-1,1-диметил-етилов (2аминоетил) [(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] карбамат (м.с. 75).

м.е. No.	R . R_o 7 8	X	^R4	n	N-R. __c7 ⁴ '^NR?3	физични данни.
55	H, H	CH₂	H	4	7^N-\ —$\ /)	-
56	H, H	CH₂	H	2	^N=\	(S)
57	6-F, H	CH₂	• H	2	-<Q N—7	20 [<x]p = 54.79°
					(c = l%b CH₃OH) T.T. 155.9°C/(+)-(S) 2HC1.1/2H₂O

Nzr\ N—J
58	H, H	СНз	H	2	(R)
59	6-F, H	сн₂	H	2	^N=\ .	T.T, ,173.8°C
					N—-/	(-)-(R) 2HCI
60	H, H	0	H	2

					H
61	H, H	CH₂	H	2	-N	ЩТ. 175.6°C 2HC1.1/2H₂O
62	H, H	CH₂	CH₃	2	-O - N—'J	-
63	H, H	CH₂	H	5	HD	-
64	H, H	CH₂	H	4	-o	(R) . HC1
					NCCHah
						т.щ 219.5°C
65	6-F, H	CH₂	H	2	N—>	(-)-(R).2HCl
66	H, H	CH₂	H	5	Nrrv N—У	(R) . HC)

-34в) Към смес от 7,0 г от междинно съединение (75) и 100 мл трихлорметан се прибавят 3,3 г диметилов циано-карбонимидо дитионат. След разбъркване в продължение на 48 часа с нагряване под обратен хладник, реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CH2CL2/CH3OH 99:1). Елюентът на желаната фракция се изпарява, давайки 9,09 г (96,5%) (+/-)-1,1-диметилетил [2-{[(цианоимино)-(метилтио)метил] амино]етил][(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] карбамат (м.с. 76).

г) Към смес от 18 г от междинно съединение (76) и 150 мл етанол се прибавят 40 мл воден разтвор на етанамин (70%). След разбъркване в продължение на 16 часа с нагряване под обратен хладник, реакционната смес

Чм се изпарява и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Този разтвор се промива с вода, суши се, филтрува се и се втвърдява от дипропилов етер, давайки 13,9 г (77,2%) (+/-)-1,1-диметилетил [2-Ц (цианимино)(етиламино)метил]амино]етил] [(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] карбамат (м.с. 77).

д) Смес от 6 г от междинно съединение (77), 20 мл 2-пропанол, наситен с HCI и 200 мл метанол се разбърква в продължение на 30 минути с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се кристализира из метанол. Продуктът се отделя с филтруване и се промива с метанол и дипропилов етер, давайки 4,3 г (73%) (+/-)-М-Ц[2-Ц(3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)метил]амино]етил]амино](етиламино)метилен]карбамид ““ дихидрохлорид с т.т. 200,2°С (м.с. 78).

-35Б. Получаване на крайните продукти

Пример 1Q

Смес от 7,4 г N¹-{ (3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] 1,2-етандиамин, 4,1 г 2-хлорпиримидин, 4,2 г натриев карбонат и 50,6 мл етанол се разбърква в продължение на 4 часа с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CHCI3/CH3OH 90:10). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в хидрохлоридна сол в 2пропанол. Солта се отделя с филтруване и се суши под вакуум, давайки 4,4 г (33,3%) (+/-)-1Ч-{(3₁4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М^,-(2-пиримидинил)1,2-етандиамин дихидрохлорид, хемихидрат с т.т. 192,7°С (съединение 1). ПримерИ

Смес от 8,5 г 3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбонил хлорид, 30 мл Ν,Ν-диметилацетамид и 100 мл дипропилов етер се хидрогенира в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен (10%) и 2 мл разтвор на тиофен в метанол (4%). След като е поето изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се прибавя към смес на 5 г (+/-)-нЦ2-пиримидинил)-1,2-пропандиамин в 150 мл метанол. Цялата смес се хидрогенира в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен (10%) и 5 г калиев ацетат. След като е поето изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се изпарява. Остътъкът се разтваря в диетилов етер, промива се с воден разтвор на NaOH, суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол (1:2) в 2-пропанон. Солта се отделя с филтруване и се суши под вакуум при 60°С, давайки 8,7 г (55,1%) (+/-)-^-{(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-

2-ил)метил]-Н2-(2-пиримидинил)-1,2-пропандиамин оксалат (1:2) с т.т. 150,2°С (съед. 119).

Пример 12

Смес от 4,8 г 6-бромо-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксалдехид и

3,1 г Н-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин в 200 мл метанол се хидрогенира с 2 г катализатор платина върху активен въглен (5%) в присъствието на 2 мл разтвор на тиофен в метанол (4%). Слео поемане на водорода, катализаторът се отстранява с филтруване. Филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в

2-пропанон и се превръща в оксалатна сол (1:2). Солта се отделя с филтруване и се прекристализира из етанол/вода. Кристалите се филтруват и сушат, давайки 2,7 г (18,8%) (+/-)-М-[(6-бромО“3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил) метил]-М‘-(2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин оксалат (1:2) с т.т. 215,3°С (съед. 20).

Пример 13

Смес от 3 г М-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин в 150 мл метанол и 10 мл разтвор на солна киселина в 2-пропанол се хидрогенира с 2 г катализатор паладий върху активен въглен (5%). След поемането на водорода, катализаторът се отстранява с филтруване. Към филтратът се прибавя разтвор на 4,8 г 6-бромо-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксалдехид в 100 мл метанол. Прибавят се 10 г калиев ацетат и получената смес се хидрогенира с 2 г катализатор платина варху активен въглен (5%) в присъствието на 2 мл разтвор на тиофен в метанол (4%). След поемането на водорода, катализаторът се отстранява с филтруване. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в смес H2O/CH2CI2. Този разтвор се алкализира с NaOH. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 2-пропанон и се превръща в оксалатна сол (1:2). Солта се филтрува и суши. Тази фракция се прекристализира из етанол/вода. Кристалите се отделят с филтруване и сушат, давайки 3,5 г (31,2%) (+/-)-N-{(6бромо-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М'-(1,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинил)-1,3-пропандиамин оксалат (1:2); т.т. 204,8°С (съед. 56).

Пример 14

Смес от 7,9 г 3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол 4-метилбензолсулфонат (естер), 4,5 г 1М-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамин, 5,3 г натриев карбонат и 100 мл 4-метил-2-пентанон се разбъркват в продължение на една нощ с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и

-37остатъкът се разрежда с вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрува и изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CH2CI2 100%). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се кристализира из ацетонитрил. Продуктът се отделя с филтруване и суши, давайки 28 г (98,8%) (+/-)-М-[1-[(3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-ил)метил]-4-пиперидинил]-2-пиримидинамин с т.т. 141,9°С (съед. 128).

Пример 15

Смес от 8,4 г (-)-(А)-М-(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил-М-фенилметил-М'-(2-пиримидинил)-1,2-етандиамин и 150 мл метанол w се хидрогенира в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен (10%). След поемане на изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; CH2CI2/ СН3ОН

90:10). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се кристализира из дипропилов етер. Продуктът се отделя с филтруване и се суши, давайки 3,5 г (55,1%) (-)-(А)-М-[(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил]-М'-(2-пиримидинил)-1,2-етандиамин с т.т. 103,2°С.

[a]D²⁰ = - 76,58° (конц. = 1% в СН3ОН) (съед. 46).

Пример 16

Смес от 3,6 г (-)-(А)-М-((3,4-дихидро-2Н-1-бензо-пиран-2-ил)метил]-М'-(2пиримидинил)-1,3-пропандиамин дихидрохлорид хемихидрат в 150 мл метанол и 20 мл 2-пропанол, наситен с HCI се хидрогенира в присъствието на 1,5 г катализатор паладий варху активен въглен (2%). След поемане на изчисленото количество водород, катализаторът се отстранява с филтруване и филтратът се изпарява. Продуктът се кристализира из ацетонитрил, отфилтрува и суши, давайки 2,7 г (74,0%) (-)-(А)-Щ(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил)-М‘(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин дихидрохлорид хемихидрат; т.т. 200,2°С [aJo²⁰ = - 60,97° (конц. = 1% в СН3ОН) (съед. 62).

-38Пример17

Смес от 7,8 г М-(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М-фенилметил-М'-(2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин, 200 мл метанол и 10 мл 2пропанол, наситен с HCI се хидрогенира в присъствието на 2 г катализатор паладий върху активен въглен (5%). След поемане на изчисленото количество водород, катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се изпарява. Остатъкът се превръща в дихидрохлоридна сол в 2-пропанол с прибавяне на 2пропанол, наситен с хлороводород. Солта се отделя с филтруване и се суши, давайки 2,9 г (38,0%) (+/-)-М-{(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М'(1,4,5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин дихидрохлорид; т.т. 227,0°С (съед. 95).

Пример 18

Разтвор на 6,9 г (+/-)-М-[(3,4-дихидро-6-метокси-2Н-1-бензопиран-2ил)метил]-М'-(2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин в 50 мл дихлорметан се прибавя на капки към смес от 150 мл разтвор на борен трибромид в дихлорметан (1М) и 250 мл дихлорметан и се разбърква под азотна атмосфера при 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Получената утайка се отделя с филтруване и се разбърква в смес от 150 г лед, 42 г натриев хлорид и 175 мл NH4OH. Прибавя се дихлорметан и цялата смес се филтрува върху инфузорна пръст. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични слоеве се сушат, филтруват и изпаряват. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел; СН2С12/СНзОН/(1МНз) 95:5). Елюентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2-пропанон. Солта се отделя с филтруване и се суши под вакуум при 60°С, давайки 3,0 г (28,9%) (+/-)-3,4-дихидро-2-[[[3-(2-пиримидиниламино)пропил]амино]метил]2Н-1-бензопиран-6-ол оксалат (1:2); т.т. 170,0°С (съед. 49).

Пример 19

Смес от 2,6 г (+/-)-М-циано-М-[3-{[(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил]амино] пропил]-Ν'Ο-μθτηλθτηλ) гванидин в 20 мл 6Ν солна киселина

-39се разбърква в продължение на 2 часа с нагряване под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се разтваря в 10 мл метанол. Този разтвор се филтрува и филтратът се изпарява. Масловидният остатък се разтваря в 10 мл етанол. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява, давайки 1,32 г (44,4%) (+/-)-М-[3-Ц(3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]пропил]-М'-(1-метилетил)-гванидин дихидрохлорид с т.т. 97,5°С (съед. 150).

Пример 20

2,3 г (4-/-)-М-[(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1,3пропандиамин и 1,6 г йоден монохлорид се разтварят в 50 мл оцетна киселина. Този разтвор се разбърква с нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH 99:1 нараствайки до 95:5). Събират се две желани фракции и разтворителят се изпарява. Остатъкът (+/- 50% чист) се прекристализира из етанол. Кристалите се отделят с филтруване и сушат, давайки 0,650 г (20,1%) (+/-)-М-[(6-флуоро-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М'-(5-йодо-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин монохидрохлорид с т.т. 228,2°С (съед. 155).

Пример 21

Смес от 0,250 г паладий върху активен въглен 10% в 50 мл метанол се разбърква под вакуум и се изплаква с водород. Прибавят се 5 мл 2-пропанол, наситен с HCI. На капки се прибавя разтвор на 0,5 г (+/-)-3,4-дихидро-2-{[[3-(2пиримидиниламино] пропил] амино] метил]-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил дихидрохлорид хемихидрат в 5 мл метанол. Реакционната смес се хидрогенира с разбъркване в продължение на 2 часа. След поемането на водорода, сместа се филтрува върху декалит.

Остатъкът върху филтъра се промива с метанол. филтратът се изпарява и остатъкът се разбърква в 10 мл метанол, филтрува се върху филтър от нагъната филтърна хартия и се промива с 5 мл метанол. филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква в 10 мл 2-пропанон и се филтрува през

-40стъклен филтър. Остатъкът върху филтъра се суши, давайки 0,427 г (82,2%); т.т. 240,1°С (съед. 102).

Пример 22 мл метилбензол се прибавят към 4,3 г (+/-)-метилов 8-етинил-6флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилат, след което се изпарява. Остатъкът се разтваря в 100 мл метилбензол и този разтвор се охлажда до 70°С. Към него се прибавя на капки разтвор на 25 мл хидробис(2метилпропил)алуминиев хидрид в метилбензол (20%). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при -70°С. Прибавя се на капки 10 мл метанол и разтворът се оставя да се темперира до стайна темпера-тура. Реакционната смес се излива в 150 мл вода и се екстрахира с диетилов етер.

У’ *** Разделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява.

Остатъкът се разтваря в метанол и се прибавят 1,95 г М-(2-пирими-динил)-1,3пропандиамин. Тази смес се хидрогенира при стайна температура с катализатор 1 г паладий върху активен въглен (10%) в присъствието на 4 мл разтвор на тиофен (4%). След поемането на водорода, катализаторът се отстранява с филтруване. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (елюент: CH2CI2/CH3OH 95:5, достигайки до 90:10). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 80 мл 2-пропанон и се превръща в оксалатна сол (1:1). Солта се отделя с филтруване, промива се с 2-пропанон и дипропилов етер, след което се суши, давайки 4,3 г (63,1%) (+/-)-Щ(8-етил-6-флуоро-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2ил)метил] -М'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин оксалат (1:2); т.т. 210,8°С (съед. 54).

Всички съединения, изброени в таблици от 1 до 5 са получени съгласно методите за получаване, описани в Примери от 10 до 22, както е показано в колоната Πρ.Νο.

[^Фармакологичен пример

Пример 23

-41 Таблица 1

1Ъ.> ^Зйо.	Пр. No.	^R7	^Rg	χ	s	физични, данни
1	10	Η	Η	CH2	2	т,т.192.7°с/. 2 НС1.1/2 Η2θ
2	10	Η	Η	CH₂	3	Т. Т,193.4°С/[α]ρθ =-63.46° (с=1% СН₃ОН) (-)-(R).2 НС1 . 1/2Н₂О
3	10	6-F	Η	CH₂	3	Т.Х 139.9°С/.2 НС1. 1/2Н₂О
4	10	Η	Η	0	3	-
5	10	Η	Η	СН₂	3	ТЛ 223.2°С/[а]0° = 48.63° (с = 0.1%в CH₃OH)/(+)-(S) . HCI
6	10	6-О-СНз	Η	СН₂	i ³	ЦТ. 190.6°С/. НС1
7	10	7-СНз	Η	сн₂	! 3	т.ц 212.о°сркс.алат (i_:2)

85. No.	No;	1	^Re	X	s	физични данни
8	10	7-C2H5	H	0 X ---------	3	Г. Т.141.4°С/(α]βθ s' 67.48° (с = 1% СН3ОН)/(+)-(S) .2 НС1 . 1/2 Н₂О
9	10	7-C2H5	H	CH₂	3	Г.Т.154.9°С/ [α]^° =-69.37° (с = 1%в СН₃ОН)/ (-)-(R) .2 НС1
10	11	H	H	-	3	Г.Т .145.8°С/.2 НС1. 1/2 Н₂О
11	11	6-F	H	CH₂	6	Т. Т.170.3°С/. 2НС1
12	11	6-F	H	CH₂	3	т.т.197.5°С/ (+)-(S) .2 НС1
13	11	6-F	H	CH₂	3	Т. Т. 200.9°С/ (-)-(R) .2 НС1
14	11	6-F	H •	CH₂	4	Т.Т. 171.1°С/(а]^° =-64.54° (с = 1%В. СН₃ОН)/ (-)-(R) .2 НС1
15	11	6-F	H	CH₂	4	Т.Т..177.4°С/ [а]^° = 66.26° (с = 1% В СН3ОН)/ (+)-(S) .2 НС1
16	11	7-C2H5	H	CH₂	3	Т Т. 125.5°С/ .2 НС1. 1/2Н₂О
17	11	7-C₂H₅	H	CH₂	5	Ц Ъ 177.1°С/.2 НС1
18	11	7-C2H5	H ·	CH₂	4	Г.Т.140.1°С/ .2 НС1
19	11	H	H	0	4	т. т208.1°С/( оксалат 1:1
20	12	6-Br	H	CH₂	13	тт. 215.3°С/ оксалат 1: 2
21	12	6-CH3	H	CH₂	3	дт. 207.1°С/ оксалат 1:1
22	12	7-F	H	CH₂	3	дт, 217.3°С/< оксалат 1:1
23	12	5-СНз	7-CH3	CH₂	3	т.д 186.6°С/. 2HCI
24	12	H	8-OCH3	CH₂	3	Т.Д 216.1°С/.2 НС1
25	12	H	H	CH₂	9	Т.т. 159.7°С/ 2 НС1. 1/2 Н₂О
26	12	H	H	CH₂	8	т.т. 152.9°С/ 2 НС1
27	12	7-ОСНз	H	CH₂	3	оксалат 1:1
28	12	H	H	CH₂	10	Т.Д 164.9°С/.2 НС1
29	12	H	H	CH₂	7	Т.Д 152.4°С/.2 НС1
30	12	6-F	8-Br	CH₂	3	дт. 145.0°С
31	12	H	8-CH3	CH₂	3	. оксалат 1:2
32	12	5-OCH3	H	CH₂	3	т.т 219.9^ОСЛ оксалат 1:1
33	12	H	8-CH3	CH₂	(3	Т.Т. 219.3°С/< оксалат 1:1
34	12	7-CH(CH₃)2	H	CH₂	3	Т.т. 127.0°С/. 2НС1 . Н₂О
35	12	7-C4H9	H	CH₂	3	дт. 170.9’С/. 2НС1. Н₂О

съ ед. No.	Пр. No.	^R7	^R6	X	S	физични- данни
36	12	7-C3H7	н	сн₂	3	. 2 на. 2 Н₂О
37	12	7-С(СН₃)з	н	сн₂	3	. 2 на
38	12	7-СНз	8-СН3 '	сн₂	3	. 2 на
39	12	Н	Н	сн₂	3	т.т120.9°С/[а)о= -15.78° (с = 1% в метанол/ (-)-(R) циклохексилсулфамат т. т]72.9°С/ексалат
40	12	6-F	8-NHCOCH3	сн₂	3
41	14	6-CN	н	сн₂	3	Т.т 175.1°С/. 2 на . 1/2 Н₂О
42	14	6-Вг	8-NO2	сн₂	3	тт 195.1°С/.2На
43	15	Н	н	сн₂	2	Т.Д 201.7°С/[а]р= 89.14° (с = 1% в CH3OH)/ (+)-(S). 2 на
44	15	6-F	н	сн₂	2	ТШ 102.9°С/[α]θθ = 80.32° (с=1%в CH3OH)/ (+MS)
45	15	Н	н	сн₂		Т.Т’ 204.5°С/ [а]£° = -63.45° (с = 0.5 %В DMF)/ (-)-(R). 2 НС1
46	15	6-F	н	сн₂	2	Г.Д. 103.2°С/[а]о=-76.58° (c.jc. = 1% CH₃OH)/(-)-(R)
47	15	Н	н	сн₂	3	Г,т. 142.9°С/. 2 на . 1/2 Н₂О
48	15	н	н	сн₂	4	т.т. 140.8°С/. 2 на. Н₂О
49	18	6-ОН	н	сн₂	3	т.т. 170.0°С/ оксалат ..:2
50	18	н	8-ОН	сн₂	3	т.т. 170.5°С/. 2 На
51	18	7-ОН	н	сн₂	3	-
52	18	5-ОН	н	сн₂	3	т. т, 139.1°С/ оксалат 1:2
53	21	н	8-NH2	сн₂	3	Т. т. 270.7°С/. 3 НС1. Н₂О
54	22	6-F	8-CH2-CH3	сн_?	3	тт» 210 8°С/ оксалат 1:2

-44Таблица 2

No	I£; No		R 8	X	S	физични данни.
55	10	6-ОСНз	Η	сн₂	3	Т Т. 199.9°С/. 2 НВг
56	13	6-Br	Η	сн₂	3	г.т.2О4.8°С/.оксалат 1 : 2
57	16	Η	Η	сн₂	2	ΪΤ. 216.7°С/. 2НС1
58	16	Η	Η	сн₂	2	Т.Т. 197.8^оСУ[а)о= 53.59° (с = 0.5% в СН₃ОН)/ (+)-(S). 2 НС1
59	16	Η	Η	сн₂	2	Т.т. 199.2°С/1а]д=-52.66° (с = 0.5% в DMF)/ (-)-(R). 2 НС1
60	16	6_:F	Η	сн₂	2	Т.Т. 215.1°С/[α]ρθ = 68.31° (с'= 1% в СН₃ОН)/ (+)-(S). 2 НС!
61	16	6-F	Η	сн₂ •	2	Т.Т. 213.9⁰С/[а]^° =-64.80° (с = 1% В СН₃ОН)/ (-)-(R). 2 НС!
62	16	Η	Η	сн/	3 !	Т.Т. 200.2°С/ [α]θ° = -60.97° (с = 1%в СН3ОН) (-)-(R). 2НС1. 1/2 Н₂О
63	16	6-F	Η	сн₂	3	Т.Т. 226.3°С/. 2 НС1
64	16	Η	Η	0	3	ТЛ 164.7°С/. 2 НС1
65	16	Η	Η	сн₂	3 ί 1	ТЛ 162.0°С/!а]р° = 65.83° (c=l%BCH₃OH) (+HS). 2 НС1 . Н₂О
66	16	Η	Η	-	i з	Т.Т. 167.9°С/. 2 НС! .1/2 Н₂О
67	16	7-СНз	Η	сн₂	3	тл. 216.4°С/. оксалат: .1:2’
68	16	6-F	Η	сн₂	6	т.д 201.1 °C/ .2НС1
69	16	6-F	Η	сн₂	) 3 1	Т.Т. 228.9°С/\|а^° = 65.47° (с= 1%в СН₃ОН) .(+)-(S) . 2 НС!

No	ITp. No	%	R 6	I X	s	физжни данна
70	16	6-F	H	CH₂	3	Т'.Т.228.9°С/[а]р =-65.45°
						(c = 1% В CH3OH) (-)-(R). 2 НС1
71	16	6-F	H	CH₂	4	XT. 203.2°СУ[а]р° = 65.81°
						(+)-(S). 2 HC1
72	16	7-F	H	CH₂	3	XT. 221.2°C/· оксалат 1:2
73	16	7-СН₂-СН₃	H	CH₂	3	ТД 155.3°С/.2 HC1. I/2H2O
74	16	5-CH₃	7-CH3	CH₂	3	т.т. 195.4°C/.2HC1
75	16	H	H	CH₂	9	Т.Т. 154.6°С/. 2HC1
76	16	H	8-OCH3	CH₂	3	Т.т. 130.0°C/. 2 HC1. 1/2 H₂O
77	16	H	H	CH₂	8	T.T. 139.5°C/.2HC1. 1/2 H₂O
78	16	H	7-OCH3	CH₂	3	т.т. 213.6°С/ оксалат 1:2
79	16	H	H	CH₂	10	Т.Т. 132.3°C/ .2 HC1. 1/2 H₂O
80	16	H	H	CH₂	7	T.T. 113.0°C/. 2 HC1. 1/2 H₂O
81	16	7-CH₂-CH₃	H	CH₂	4	T.T. 157.2°C/.2HC1
82	16	7-сн₂.снз	H	CH₂	5	XT. 125.1°C/.2HC1
83	16	6-OH	H	CH₂	•3	T-.Tj 241.3°C/.2HC1
84	16	H	8-CH3	CH₂	3	т.х 183.8°С/ оксалат 1: 2
85	16	5-OCH3	H	CH₂	3	т.т. 183.2°CZ оксалат 1:.2
86	16	7-CH(CH₃)2	H	CH₂	3	T.T. 171.0°С/. 2 HC1. 1/2 H₂O
87	16	7-C4H9	H	CH₂	3	T.T. 178.2°C/.2HC1
88	16	7-C3H7	H	CH₂	1³	т.т. 161.2°C/. 2 HC1. 1/2 H₂O
89	16	7-C(CH₃)3	H	CH₂	3	T.T. 191.5°C/. 2 HC1. H₂O
90	16	7-СНз	8-CH3	CH₂	3	T.T. 202.7°C/. 2 HC1. H₂O
91	16	H	H	CH₂	3	T.T. 165.9°C/[a]p° = -26.40°
						(c = 1% в метанол/ (-)-(R) цщклохекеилсулфамат
92	16	7-C2H5	H	CH₂	3	Т.Х 172.9°C/[a]j5° =-76.83° (c =1 %в метанot/(.).(R) . 2 HC1
93	16	6-F	I8-NHCOCH3	CH₂	1³	т.т. 202.2°С/ оксалат 1:.2
94	16	6-F	8-C2H5	CH₂	,³	r. τ.204.1°С/ оксалат 1: 2
95	17	H	H	CH₂	3	T.T 227.0°C/. 2 HC1
96	17	H	H	0	2	XT. 220.8°C/. 2 HC1

tAi ο Ζ	Γίρ. No	^R4	^R8	X	S	физични данни
97	17	Η	Η	сн₂	4	T.ii 96.2°С/.2НС1.3/2Н₂О
98	17	Η	Η	сн₂	5	T.I 157.5’С/. 2 НС1. 1/2 Н₂О
99	17	Η	Η	сн₂	4	ДТ. 117.5’0/[а]^° = -62.87° (с = 1% в СНзОН) (-)-(Ю 2 НС1.1/2 Н₂О
100	17	Η	Η •	сн₂	.5	ТТ. 191.8’0/ [α]θ° = -59.92’ (с= 1%В' СНзОН) (-)-(R) 2 НС1.1/2 Н₂О
101	17	6-F	Η	сн₂	4	Т.Т. 209.5’С/ [α]θ° = -63.68° (-)-(R) 2 НС1
102	21	6-CH2-NH2	Η	сн₂	3	т.т. 240.1’С/З НС1.3/2Н₂О

ТГаблица 3)

N-R

I n-r₄

N-^r ₂ _

ПТ. 264.2°С/ .2 НС1

т.т. 219.2°С/ .2 НС1

121.6Ό

No.	Пр. No.	R 4	R &	X
103	10	H	H	CH₂
104	10	H	H	CH₂
105	10	H	H	CH₂
106	10	6-F	H	CH₂

физични данни

—N-(CH2)₃-N ι ι

Η Η

Т.щ, 201.0’С/.2 НС1 ft ·

gf. No.	Up. No.	^R7	%	X
118	11	H	H	CH₂
119	11	H	H	CH₂
120	12	H	H	CH₂
121	12	H	H	CH₂
122	12	H	H	CH₂
123	12	H	H	CH₂
124	13	H	H	CH₂
125	14	H	H	0
126	14	H	H	0
127	14	H	H	0
128	14	H	H	CH₂

N-R.

c'Z 1 ^R3 физични данни

-nh-ch₂

т. т. 140.1°С/(-)-(R) [α] р° = -70.68° (С= 1%в СНзОН)

Т.т. 150.2^ос оксалат 1:2

Т.т. 246.6°С оксалат 1:1

Т.Т. 202.5°С/. 2 HCI

N—(СНоИ—N

Т.Т. 120.6°С (В)

Т.Т. 254.9°С/.2 НС1 (А)

Т.Т. 220.2°С оксалат 1:2

СН₂-СН₃

т.д, 252.4°С оксалат 1:1

Т.Т. 218.1 °C/.2 НС1

Т.И. 205.4°С . 2НС1 . 1/2 Н₂О

ЦЩ 141.9°С

>

□ъ ед. No.	Пр. No.	R 4	R 8	X	-CH2-A	⁴n-^r* Rs	физични данни.
					Г		N~X	Г.Т. 23О.О°С
139	16	H	H	CH₂	— N	2—NH-	—<^z ) Ν—/	20 [0¾ =-57.20°
							Η	(с = 0.7% в СН3ОН)
								(’)-(R)
								. 2НС1. 3/2 Н₂О
	·. :					/NH-	Ν ~\	Т.Т. 175.9°С
140	16	H	H	CH2	—N-			. 2НС1. 1/2 Н₂О
					1 H	\__/	/ Η	транс:
						/NH-	Ν-χ	Т.Т, 196.7°С
141	16	H	H	CH2	—N-	-/)		. 2 НС1. 1/2 Н₂О
	_r					\ /	Ν—'
					H	\......../	/ Η	цис
							Ν-\	т.т. 200.4°С
142	16	H	H	CH₂	-NH-	-CH—CHj-N—	___// \
						1 ' 1	/	.2 (СООН)₂ 1/2 Н₂О
						CH₃ H	* Ν-—' /
							Η
							Ν-\	Т.Т.158.2°С
143	16	H	H	CH₂	—N- 1	-(CHzh-N— 1	-4 )	оксалат 1:2
					CH₃ H	Ν—X
						.	Η
						/—\	Ν—X	дт. 281.3°С
144	16	H	H	CH₂	—N-	V\_N_		.2НС1 транс
					H	\—/ _H	Ν—X	•
							Η
						/—\	ν-\	Т.Т. 273.1 °C
145	16	H	H	CH₂	N-		-4)	.2 НС1 цис
					H	\^z _H	Ν—^J
							Η
					/	—\	Ν—Ν	т.т. 170.0°С
146	16	H	H	CH₂	—N	У— CH2—NH—	_/ Ν—'	.2 НС1 . Н₂О
							/ Η
							z^N=r\	Т.Т. 152.1°С
147	18	5-OH	H	CH₂	—N- 1	—(СНг)₃—N— 1	—	оксалат 1:2
					CH₃ H	Ν—X
							Ν-Η
					—N·	—(СНг)2—Ν—	-cX	т.т. 235.1 °C
148	19	H	H	CH₂	1	1
					H	Η	NH-CH2-CH3	. 2 НС1 . NH4CI

ί

съ ед. No.	Пр. No.	%	R е	X	-СН2-А	_C'Z^N-^R1 >-^R2 Ro	физични данни
149	19.	Η	Η	СН₂	—N—(CHih-N— 1 ι	Ν-Η -0.7	Т.т. 149.9°С/. 2 HC1
					Η Η	NH-_n,C₃H₇
150	19	Η				Ν-Η	тт. 97.5°С
Η	сн₂	—N-(CH2)3-N—	-с/	. 2НС1
					Η Η	NH-CH(CH₃)2
					•	Ν—Η	Г.д . 156.4°С/. 2НС1 . 1/2 (СН₃)₂СН-ОН
151	19	Η	Η	сн₂	Ν—-(СН^з—Ν—- ¹ t Η Η	-c^ N(CH₃)2
						Ν-Η
152	19	7-CH₃	Η	сн₂	—N-(CH2)3-N—	-сУ	т. т. 224.4°С/ . 2 НС1
					1 ι Η Η	N(CH₃)2
						Ν—Η
153	19	7-С₂Н₅	Η	сн₂	—Ν—(CHih-N—	-C^z/ I	Т. Д, 214.1 °C
					1 I Η Η	N(CH₃)₂	оксалат 1:2
154	19	7-С₂Н₅	Η	СН2	— N-(CH2)3-N — ¹ 1	Ν-Η -C^ Ί	Т.Т. 157.8°С . 2 НС1. 1/2 Н₂О
					Η . Η	NH-CH(CH₃)2
155	20					Ν—χ
6-F	Η	сн₂	—N-iCHzh-N— ¹ ι	~	ДТ. 228.2°С/. НС1
					Η Η	N—У

I

4.

-V

-52Таблица 4

No.	• o _	-ch₂-a	n-r, _c'/ Ί ^R3	физични данни
156	11	_N^\_ _N_ H	N—\ 47
157	11	—n-(ch₂)3-n— H H	Nrr\ “O	T. т.1О5.8°С . 2 НС1. 1/2 Н₂О
158	16	—/ y~NH-	-O N—'	Т,Т, 242.0°С . 2 НС1.2 Н₂О
			H N—\
159	16	—N-(CH₂h-N—	—C /	Т.х 229.4°С/.2 НС1
		H H	Ή—/ . H
160	17	—N-(CH₂)2-N— ¹ 1 H H	N—ч ^N—/	теченЛ НС1. Н₂О
			H

-53-
ft t t	Таблица 5
;> p '	R;	N-R
		Alk,-N—(CH^—N-C^{z П}
<£'	С/ i	1 J H H n-r^
t		r
	^R?	3

's.

TTT~ ед. No.	Пр. No.	R Q	R 8	Aik,	Ν—I c'/ ⁴N- 1	¹4 4	физични данни
161	10	H	H	-(CH₂)2-		=\	т.т. 188.6°С
				\\	J	оксалат .1:1
					N
162	12	6-Br	H	-(CH2)3-	N —z	=\	т.т. 191.7°С
					\X N	J	оксалат 1.: 1.
163	12	H	H	-CH(CH₃).	N __7	=\	т.т. 183.0°С
				N-		(2S). НС1
164	12	H	H	-CH(CH₃)-	N.	=\	Т.Т 182.1°С
			N	J	(2R) . НС1
165	16	H	H	-(CH₂)3-	Ν· —(/		ТТ. 170.6°С
				Ν	_/	оксалат 1:1
					Η
166	16	H	Й	-(CH₂)2-	Ν	Λ	Г.Т. 193.5°С
				Ν	_/	оксалат 1:2
					/ Η
167	16	H	H	_:CH(CH₃).	Ν·	3	т.т. 110.6°С
					Ν·		(2S) . 2 НС1. 1/2 Н₂О
					Η
168	16	H	H	-CH(CH₃)-	Ν·	—7»	т.т. 205.5°С
					Νζ Η		(2R). 2 НС1

-54Таблица 6

No.	ED₅₀ (Μ)
3	1.4610-⁷
5	5.15-10-⁷
13	4.22-10-⁸
18	4.90-10-8
46	1.00-10-⁶
48	З.О6-1О·⁷
56	1.87-10-⁷
57	5.42-10-⁷
62	3.17-10-8
63	1.21-10-⁷
64	8.97-10-8
65	2.21-10-⁷
66	6.56-10-⁷
67	1.77-10-8
68	3.33-10-8
70	6.37-10-⁹
72	2.34-10-8
73	3.46-10-⁹
76	9.19-10-⁹
78	3.54-10-8

No.	ED5q(M)
82	1.76-10-8
84	1.33-10-8
86	4.16-10-8
87	8.87-10-⁸
88	7.02-10-⁹
89	7.94-10-8
95	8.17-10-8
97	9.76-10-8
98	3.42-10-8
99	4.22-10-⁸
106	3.90-10-8
111	1.67-10-8
113	1.63-10-8
114	9.56-10-8
115	4.51-10-8
116	6.82-10'8
129	4.44-10-⁷
130	3.36-10-8
133	5.27-10-8
136	8.10-10-⁷
139	1.50-10-⁷
148	4.95-10-⁷
149	9.92-10-8
150	4.69-10-8
151	2.71-10-8
152	5.6010-8
153	2.18-10-8

I

-55Части от базиларни артерии, взети от прасета (анестезирани с натриев пентобарбитал) се монтират за запис на изометричното налягане в органова баня. Препаратите се поставят в разтвор на Krebs-Henseleit. Разтворът се поддържа при 37°С и се аерира със смес от 95% О2 - 5% СО2. Препаратите се разпъват, докато не се получи стабилно основен опън от 2 г.

Препаратите се принуждават да се свият със серотонин (3.10^-7 М). Отговорът при прибавянето на серотонина се измерва, след което серотонинът се отмива.

Тази процедура се повтаря докато се получат стабилни отговори. След това в органовата баня се подава тестовото съединение и се измерва свиването на препарата. Този отговор на свиване се изразява като процент от отговора спрямо серотонин, измерен преди това. Стойността ED5Q (М = моларна концентрация) се дефинира като концентрацията, при която тестовото съединение предизвиква 50% отговор на свиване, получен със серотонин. Споменатите стойности ED50 се определят от експериментите върху 3 различни препарата.

В таблица 6 са дадени ЕОзд-стойностите на съединенията с формула (I).

Г, Примери за състави

Активна съставка (А.С.) така, както е използувано в тези примери се отнася до съединение с формула (I), до фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол или до стереохимичната му изомерна форма. Пример 24: ОРАЛНИ КАПКИ

500 г от А.С. се разтварят в 0,5 л 2-хидрокси-пропанова киселина и 1,5 л полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане на разтвора до около 30-40°С се прибавят 35 л полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се прибавя разтвор на 1750 г захарин-натрий в 2,5 л пречистена вода и при непрекъснато разбъркване се прибавят 2,5 л какаово масло и полиетиленгликол q.s. до обем 50 л, при което се получава разтвор за орални капки,

-56включващ 10 мг/мл активна съставка. Полученият разтвор се напълва в подходящи контейнери.

Пример 25; ОРАЛЕН РАЗТВОР г метилов 4-хидроксибензоат и 1 г пропилов 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 л кипяща пречистена вода. В 3 л от този разтвор първоначално се разтварят 10 г 2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина и след това 20 г А.С. Последният разтвор се събира с останалата част от първоначалния разтвор и към него се прибавят 12 л 1,2,3-пропантриол и 3 л 70% разтвор на сорбитол. 40 г захарин-натрий се разтварят в 0,5 л вода и се прибавят 2 мл малинова есенция и 2 мл есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се събира с предишния, прибавя се вода q.s. до общ обем от 20 л, което осигурява разтвор за орално приемане, включващ 5 мг активна съставка за чаена лъжичка (5 мл). Полученият разтвор се налива в подходящи контейнери. Пример 26; КАПСУЛИ г А.С., 6 г натриев лаурилсулфат, 56 г нишесте, 56 г лактоза, 0,8 г колоиден силициев двуокис и 1,2 г магнезиев стеарат се забъкват енергично. С получената смес се запълват 1000 подходящо втвърдени желатинови капсули, всяка от тях включваща 20 мг от активната съставка.

Пример 27; ФИЛМ-ТАБЛЕТИ Приготвяне на таблетите

Смес от 100 г А.С., 570 г лактоза и 200 г нишесте се смесва добре, след което се овлажнява с разтвор на 5 г натриев додецилсулфат и 10 г поливинил пиролидон в около 200 мл вода. Влажната прахова смес се пресява, суши и отново пресява. След това се прибавят 100 г микрокристална целулоза и 15 г хидрогенирано растително масло. Цялата маса се омесва добре и се пресова в таблети, давайки 10 000 таблети всяка една съдържаща 10 мг активна съставка.

Покритие

Към разтвор на 10 г метилцелулоза в 75 мл денатуриран алкохол се прибавя разтвор на 5 г етилцелулоза в 150 мл дихлорметан. След това се

-57прибавят 75 мл дихлорметан и 2,5 мл 1,2,3-пропантриол. Стопяват се 10 г полиетиленгликол и се разтварят в 75 мл дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към предишния и се пробавят 2,5 г магнезиев октадеканоат, 5 г поливинпиролидон и 30 мл концентрирана цветова суспенсия и цялата маса се хомогенизира. Сърцевините на таблетите се покриват с така получената смес в апарат за филм-таблети.

Пример. 28; РАЗТВОР ЗА ИНЖЕКЦИИ

1,8 г метилов 4-хидроксибензоат и 0,2 г пропилов 4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 л кипяща вода за инжекционни разтвори. След охлаждане до около 50°С, се прибавят при непрекъснато разбъркване 4 г млечна киселина, 0,05 г пропиленгликол и 4 г А.С. Разтворът се охлажда до стайна температура и се долива с инжекционна вода q.s. ad 1 л, давайки разтвор, съдържащ 4 мг/мл А.С. Разтворът се стерилизира чрез филтруване (U.S.P. XVII р.811) и се налива в стерилни контейнери.

Пример.29; СУПОЗИТОРИИ г А.С. се разтварят в разтвор на 3 г 2,3-дихидроксибутандикарбонова киселина в 25 мл полиетилен-гликол 400. Отделно се стапят 12 г повърхностноактивно вещество (SPAN) и триглицериди (Witepsol 555) q.s. ad 300 грама. Тази смес се смесва добре с полученият преди това разтвор. Така получената смес се излива в матрици при температура 37-38°С, за да се получат 100 супозитории, всяка една съдържаща 30 мг/мл А.С.

Пример.30; РАЗТВОР ЗА ИНЖЕКЦИИ г А.С. и 12 г бензилалкохол се смесват добре и се прибавя сусамово масло q.s. ad 1 л, давайки разтвор, съдържащ 60 мг/мл А.С. Този разтвор се стерилизира и се налива в стерилни контейнери.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение, притежаващо формула:

R_e

- ^R1

Alk-| - А - С
2 - R₂

R₃ фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол или стереохимичната му изомерна форма, където

X е О, СН2 или пряка връзка;

Rl е водород или С-|_θ алкил;

R₂ е водород, Ci-б алкил, Сз-g алкенил или Сз-θ алкинил;

R3 е водород или С-|-б алкил; или

R2 и R3 взети заедно образуват дзувалентен радикал с формула (СН2)пг> ^в която m е 4 или 5 или

Rl и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -СН2 = =СНг- или с формула -(СН2)гг. е която η е 2,3 или 4; или

R3 може да означава връзка, когато Rf и R2 взети заедно образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=, -CH=CH-N= или -CH=N-CH=, в която един или два водородни атома могат да бъдат заместени с халоген, С-рв алкил, Ci-θ алкокси, циано, амино моно- или ди(С-|-балкил)амино, моно- или Ди(Сз_б циклоалкил)амино, аминокарбонил, С-|.б алкилоксикарбониламино, C-|.g алкиламинокарбониламино;

R4 е водород или C-j _6 алкил;

Alkf е двувалентен С1.3 алкандиилов радикал;

А е двувалентен радикал с формула

R5 R6 (а)

I

Re (b),

R₆ (0.

(CH2)P - N · I

Re (d) или

- N - (СНг)р

Re (e) в която всяко R5 е водород или С-рд алкил;

в която всяко Rg е водород или С-рд алкил;

Alkg е С2-15 алкандиил или С5.7 циклоалкандиил;

и всяко р е 0,1 или 2;

R7 и Rg всеки, независимо един от друг са водород, халоген, C^.g алкил, Сз-g алкенил, Сз-g алкинил, хидрокси, C-|.g алкокси, циано, аминоС-|-б алкил, карбоксил, С-|_б алкилоксикарбонил, нитро, амино, аминокарбонил, C-j.g алкилкарбониламино или моно- или fln(C-|.g алкил)амино;

при положение, че [2-[(2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил]амино]етил гванидин е изключен.

2. Съединение, съгласно претенция 1, в което Alkj е СН2.
3. Съединение, съгласно претенция 1, в което X е СН2 и в което R7 и Rg независимо един от друг са водород, халоген, Cf-g алкил, Cf.g алкокси, хидрокси, циано, нитро, аминоС^ алкил, амино, C-|.g алкилкарбониламино.
4. Съединение, съгласно претенции 2 и 3, в което А е двувалентен радикал с формула (а) и в което Rg е водород.
5. Съединение, съгласно претенция 4, при което съединението е N-[ (3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-М'-(1,4 5,6-тетрахидро-2-пиримидинил)-

1,3-пропандиамин, стереохимичната му изомерна форма или фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол.
6. Състав, включващ фармацевтично приемлив носител и като активна съставка ефективно съдосвиващо количестзо от съединението с формула (I), както заявените във всяка една от претенциите от 1 до 5.
7. Метод за получаване на състав, както заявения в претенция 6, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение, както дефинираното във всяка една от претенциите от 1 до 5 се смесва интимно с фармацевтично приемлив носител.
8. Съединение, както заявеното във всяка една от претенции от 1 до 5 за използуване като лекарство.
9. Междинно съединение с формула (IX-а) _χΝ - CN Alk-j - A - С^Х

Ν - R₂

I

R₃

R?

фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол и стереохимичните му изомерни форми, в която

X е О, СН2 или пряка връзка;

R2 е водород, C-|.g алкил, Cg.g алкенил или Сз-g алкинил;

R3 е водород или C-|.g алкил; или

R2 и R3 могат да бъдат взети заедно, за да образуват двувалентен радикал с формула -(СН2)т*> ^в която m е 4 или 5 или

R4 е водород или Cj.g алкил;

I

Allq е двувалентен С^з алкандиилов радикал;

А е двувалентен радикал с формула - N - Alk₂ - N I I ^r5 ^R6 (a).

pm (СН2)Р - N .

^R6 (с), (d) или (е) в която всяко R5 е водород или С-|-4 алкил;

в която всяко Rg е водород или С1.4 алкил;

Alk2 е С2.15 алкандиил или С5.7 циклоалкандиил;

и всяко р е 0,1 или 2;

R7 и Rg всеки, независимо един от друг са водород, халоген, C-|.g алкил, С3.6 алкенил, Сз-g алкинил, хидрокси, Cf-θ алкокси, циано, аминоС-i-g алкил, карбоксил, С-|_6 алкилоксикарбонил, нитоо, амино, аминокарбонил, C-pg алкилкарбониламино или моно- или ди(С*|.б алкил)амино.
10. Метод за получаване на съединение, както заявеното в претенция 1, характеризиращ с това, че включва:

а) N-алкилиране на диамин с формула (II), в която X, A, R4, R7 и Rg са както дефинираните в претенция 1, с реагент с формула (III), в която R1, R2 и

R3 са както дефинираните в претенция 1, и в която W-| е реактивна отцепваща се група;

б) редукционно N-алкилиране на аминопроизводно с формула (IV), в която A, R-|, R2 и R3 са както дефинираните в претенция 1, с подходящ алдехид с формула (V), в която X, R4, R7 и Rg са както дефинираните в претенция 1 и

НА-С^Х ^XN-Rn

1 * ^R3 (VI)

в) N-алкилиране на амин с формула (VI) с междинно съединение с формула (VII), в която X, Alk-j, R4, R7 и Rg са както дефинираните в претенция

1 и където W2 е реактивна отцепваща се груга;

Alk₄-\v₂ +

(VI)

г) дебензилиране на междинно съединение с формула (VIII), в която Rf,

Й2> ^R3- ^R4> ^R6> ^r7> ^r8> X- Alki и Alk2 са както дефинираните в претенция 1, при което се получават съединения с формула (1-а) /^N”^R1

Alk^-N-Alk^-N-C^

N—R.

(VIII) (1-а)

д) хидролиза на междинно съединение с формула (IX-а), в която R-|, Rg,

R3. ^R4- ^r6> ^r7> ^r8> X. Alki и А са както дефинираните в претенция 1, при което се получават съединения с формула (l-b)

Alk^-A-C

N-H

Q.

(I-b)

-7©) хидрогениране на съединение с фаомула (1-с), в която R4, R7, Rg, X,

Alkf и А са както дефинираните в претенция 1, при което се получават съединения с формула (l-d) и евентуално превръщане на съединенията с формула (I) едно в друго, чрез реакция за трасформиране на функционалните групи и, ако е желателно, превръщане на съединение с формула (I) в ерапевтично активна нетоксична киселинна адитивна сол, или обратно, превръщане на киселинна адитивна сол в свободна базична форма с основа и/или получаване на стереохимичните им изомерни форми.