BG99565A - Тилидин-дихидрогенортофосфат,метод за неговото получаване и фармацевтични форми,които го съдържат - Google Patents
Тилидин-дихидрогенортофосфат,метод за неговото получаване и фармацевтични форми,които го съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG99565A BG99565A BG99565A BG9956595A BG99565A BG 99565 A BG99565 A BG 99565A BG 99565 A BG99565 A BG 99565A BG 9956595 A BG9956595 A BG 9956595A BG 99565 A BG99565 A BG 99565A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- thylidine
- dihydrogenorthophosphate
- preparation
- salt
- tilidine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical class C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C TXMZWEASFRBVKY-IOQDSZRYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004088 naloxone hydrochloride dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 3
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WHYVWQHDUOALSV-UMJMSJQKSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- SQNWFKZOFAOCHM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH3+]C=C(C)C([O-])=O SQNWFKZOFAOCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001935 cyclohexenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- -1 especially delayed Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-IGMARMGPSA-N magnesium-24 Chemical compound [24Mg] FYYHWMGAXLPEAU-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нова тилидинова сол, по-специално до тилидиндихидрогенортофосфат. Тя е сповишена стабилност и е подходяща за получаване на твърди лекарствени форми, най-вече със забавено действие, като таблетки, дражета или капсули.
Description
ГИЛИДИН-ДИХИДРОГЕНОРТОфОСфАТ, МЕТОД ЗА НЕГОВОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ ФОРМИ, КОИТО ГО СЪДЪРЖАТ
Тилидин, [(±)етил-(транс-2-диметиламино-1-фенил-3-циклохексен-транс-1-карбоксилат)], е един аналгетик, който ентерално се резорбира бързо и е особено подходящ за лечение на много силни болки. За галенова преработка еа подходящи предимно соли на основното активно вещество, тъй като основите като такива не проявяват достатъчна стабилност за по-продължително време, Досега обаче, пак по причини на стабилност, и при използване на соли не са могли да бъдат разработени твърди лекарствени форми, като напр. таблетки или супозитории. Като сол за стабилни
Ί..........
течни лекарствени форми в практиката полезен се оказа за сега хидрохлорид полухидрат (DE-PS 1 518 959 и 1 793 571). В търговската мрежа се среща с марката Valoron N под формата на разтвор, съотв. суспензия в желатинови капсули. Благодарение на своите изключително благоприятни свойства при лечение на болки Valoron N е станал вече водещ аналгетик в Германия. Досега обаче всички усилия за приготвяне на използваема твърда лекарствена форма на активното вещество тилидин са се провалили заради споменатите проблеми на стабилност. Стремежът към използваема твърда галенова форма на тилидин съществува особено поради това, че само чрез една такава твърда форма би могло да се реализира управляемо забавяне на действието на тилидин. Тъй като тилидин действа относително кратко време и равномерното болколечение за един по-продължителен период, напр. през нощта, е затруднено с една единствена доза активно вещество при нормално освобождаване, каквото се предлага найобщо при течните форми, то изготвянето на такава забавяща форма би бил голям напредък в областта на аналгетиците, особено там, където се изисква равномерно високо ниво на активно вещество за дълги периоди от време като при хронични и силни болки при заболяване от рак или при изгаряния.
Задача на настоящето изобретение е получаването на тилидинова сол, която да е стабилна и в твърди и със забавено действие лекарствени форми, особено таблетки, дражета или супозитории, и особено получаването на твърдн и със забавено действие лекарствени средства с тази нова сол.
С изненада беше открито, че тилидиндихидроген-ортофосфат проявява забележителна стабилност и за сега е единствената сол, подходяща за получаване на твърди лекарствени форми, тъй като практически не се разлага при контакт с твърди добавки. Освен • · * · • * *^· ··· · · * · · · · » това новата сол притежава изненадващо фармацевтичнотехнологични свойства, които надминават свойствата на всички други подобни тилидинови соли, като напр. тилидинхидрогенсулфат или тилидинхидрогенфумарат, така че без специални изисквания по отношение на климатизиране на работните помещения и на защитата от корозия на използваните апаратури и инструменти могат да се получат граиулати, таблетки или супозитории, които както химически така и физически остават стабилни за един много дълъг период от време.
В DE-PS 1 923 619 е споменато общо, че базично заместени циклохексени могат да образуват соли с редица органични и неорганични киселини, между другото и с фосфорна киселина (колона 4, ред 19), които евентуално могат да се преработват в лекарствени средства, но там не се описва никакъв фосфат и специално тилидиндихидрогенортофосфат не се споменава. Но преди всичко не са описани гореспоменатите проблеми за стабилността специално на тилидин. Досега и в литературата няма указания за трудностите по отношение на стабилността на това активно вещество за по дълъг период или за техническите проблеми при преработката му в твърда лекарствена форма. Затова специалистът досега не е имал повод да разсъждава върху някакви критерии на избор и особено от известното ниво на техниката няма никакво указание, че точно тилидиндихидрогенортофосфат е особено подходящ за решаване на споменатите проблеми.
Освен това се оказа, че получаването на фосфата е критично и трябва да се извършва при съвсем специални условия, ако трябва да се получи кристалинно вещество с висока чистота. За получаването на солта се изхожда от 80-90 %-на, предимно 85-88 %-на ортофосфорна киселина, която се разтваря в количество воден изопропанол (съдържание на вода 4-10 тегл.%, предимно 6 тегл.%), достатъчно за пълното разтваряне, и този разтвор се обединява с 0,8-1,2 моларен, предимно 1 моларен разтвор на тилидинова основа в изопропанол с даденото водно съдържание в стехиометрични количества при разбъркване и температура 30-50 °C, предимно 40±5°С и получената суспензия се охлажда бавно (в продължение на няколко часа) при разбъркване. След измиване с изопропанол с горе даденото водно съдържание се получава 99,5 %ен чист тилидинхидрогенортофосфат с добиви над 90%. Двата параметъра, водно съдържание и реакционна температура, са дотолкова важни, доколкото при температури под 35°С и друго водно съдържание на разтворителя се получават онечистени и лошо кристализиращи вещества, които вече не могат да се изсушат напълно и упорито задържат изопропанол.
Затова предмет на изобретението е тилидиндихидрогенортофосфат и неговото получаване. Друг предмет на изобретението представляват една твърда и особено със забавено действие твърда галенова лекарствена форма, състоящи се от обикновените твърди спомагателни средства и евентуално от забавящи средства, характеризираща се със съдържание на тилидиндихидрогенортофосфат като активно вещество, както и метод за тяхното получаване. Друг предмет на изобретението е използването на тилидиндихидрогенортофосфат при получаването на твърди особено със забавено действие лекарствени форми.
За получаване на твърди лекарствени форми на тилидин със забавено действие интерес представляват всички традиционни методи за забавяне, които въз основа на състава не влияят отрицателно върху стабилността на активното вещество.
Особено подходяща се явява таблетка, чието действие е забавено посредством метод на топене съгласно EP-PS 0 043 254. Най-общо, *5 като забавящи средства се използват трудно разтворими вещества, като напр. липидни или липоидни съединения като стеаринова киселина и особено хидрирано рициново масло (Cutina HR) (DE-A 1 617 657, US-A 4 123 753) или хидрофилни полимери, които като набъбващи средства забавят освобождаването на активното вещество (J.Pharm.Sci. стр. 974, (1966)). За целенасочено управление на освобождаването може да се приложи и методът съгласно EP-PS 0 068 446, при който скоростта на освобождаване на активното вещество от лекарствената форма, забавена посредством трудно разтворими вещества, се регулира чрез вискозитета на прибавения хидрофилен полимер като напр. метилцелулоза или карбоксиметилцелулоза, изхождайки от факта, че с повишаване на вискозитета скоростта на освобождаване се увеличава.
Като доказателство за изненадващото превъзходство на дихидрогенортофосфата
а) тилидинхидрохлорид полухидрат
б) тилидинхидрогенфумарат
в) тилидинхидрогенсулфат и
г) тилидиндихидрогенортофосфат се стриват по отделно с налоксонхидрохлорид-дихидрат и обикновено използваните фармацевтични помощни вещества. Налоксонхидрохлорид-полухидрат е един активен морфинантагонист, който се съдържа в тилидиновите лекарствени форми от търговската мрежа. Още след 28 дена съхранение при 60°С се забелязват ясни разлики между четирите соли: докато смесите а) до в) са значително оцветени, нито една от смесите г) не показва някаква промяна на цвета, а с това и някакъв процес на разлагане.
При един друг опит три различни соли на тилидин се преработват по отделно с налоксонхидрохлорид-дихидрат, хидрирано рициново масло, лактоза, хидроксиетилцелулоза, стеаринова киселина, таблетоза и магнезиев стеарат до таблетки от стопен гранулат. Още при получаването на гранулата с тилидинхидрогенфумарат се появи силно зелено оцветяване. Таблетките с тилидинхидрохлорид-полухидрат показаха оранжевосиво оцветяване още на втория ден съхранение в кафяво шише при 22°С. Таблетките с тилидиндихидрогенортофосфат не показаха никакво оцветяване даже и след шестмесечно съхраняване при същите условия.
При получаването на пробите новият дихидрогенортофосфат се оказа изключителен добър и по отношение на преработване.
Той не е хигроскопичен, не взаимодейства е метални материали и е инертен спрямо електростатично зареждане. При относителна влажност 63% хидрохлорид-полухидратът поглъща значителни количества вода и действа корозионно върху инструментите, не притежаващи специална корозионна защита. Солта на сярната киселина поема вода още при относителна влажност на въздуха от 58% и превъзхожда хидрохлоридполухидрата в агресивното си корозионно поведение. Хидрогенфумаратът притежава склонност към електростатично зареждане. Това може да води до неточно претегляне на пробите и до частично разделяне на помощните и активните вещества.
Тилидиндихидрогенортофосфат съгласно изобретението се получава, както е описано по-долу:
Пример 1
Получаване на тилидиндихидрогенортофосфат
27,091 кг (99,10 мол) тилидинова основа се разтварят в 99 л
94%-ен изопропанол (6% вода) при загряване до около 40°С (±5). При бъркане се прибавя разтвор на 11,54 кг 85-88%-на ортофосфорна киселина (съответно 9,844 кг = 100,46 мол 100%-на) в 99 л 94%-ен изопропанол в продължение на 3 часа при 4О'( ’. За по-доброто изкристализиране се прибавят непрекъснато кристални зародиши. Суспензията се охлажда при разбъркване за една нощ до стайна температура. Кристалите се центрофугират и измиват 2 пъти е по 10 л 94%-ен изопропанол. Бялата сол се суши при 50-60°С. Добив: 33,89 кг (92,09% от теорет. стойност). Солта е с аналитична чистота (HPLC) 99,5%. Т. т. 137,0°С. Молна маса: 371,37. 1Rспектърът е представен на фиг. 1.
Пример 2
Таблетка със забавено действие, съдържаща
120 мг тилидиндихидрогенортофосфат
960 гр. тилидиндихидрогенортофосфат, получен съгласно пример 1, се смесват с 70,4 гр. налоксонхидрохлорид-дихидрат, 740 гр. лактоза и 700 гр. хидрирано рициново масло и след това бавно и при непрекъснато разбъркване се загряват до температура от 83° С. Получената топена маса се изсипва и се пасира през сито с 2,5 мм отвори. След охлаждане до стайна температура се пасира през второ сито (1 мм размер на отворите). След това се пресяват
273,6 гр. съполимер амониометакрилат, 32 гр. магнезиев стеарат и 24 гр. силициев двуоксид и равномерно се смесват с гранулата. После с помощта на ексцентрична преса сместа се пресова на кръгли, леко заоблени таблетки с диаметър 10 мм, радиус на заобляне 11 мм и 350 мг зададено тегло. Получените таблетки притежават следния състав: тилидиндихидрогенортофосфат 120,0 мг налоксонхидрохлорид-дихидрат USP 8,8 мг лактоза 92,5 мг хидрирано рициново масло 87,5 мг амониометакрилат съполимер 34,2 мг • *
4,0 мг
3,0 мг магнезиеВ стеарат силициев двуоксид
За получените таблетки бяха определени следните характеристики:
маса: средна стойност 351 мг, минимум 340 мг, максимум 362 мг. 11 1.8% якост на разрушаване: средна стойност 82 N, минимум 64 N,максимум 90 N, Srel 8,4% трошливост: 0,23% разпадане: над 3 часа.
Пример 3
Супозитории, съдържащи 59,93 мг тилидиндихидрогенортофосфат
9700 гр. твърда мазнина е хидроксилно число 40-50 (Witepsol W 35®), съотв. алтернативно твърда мазнина с хидроксилно число до 2 (Massa Estarinum R 299) се стопява в загреваем казан с бъркалка при 45°С. След охлаждане до 36 - 38°С в разтопената мазнина се диспергират 300 гр. тилидиндихидрогенортофосфаш е помощта на смесител Ultra-Turrax®. При това температурата на веществото се поддържа на 36 до 38°С евентуално чрез охлаждане на кожуха на казана. След това готовата за леене стопилка се излива в супозиторийни опаковки от трислойно фолио с помощта на машина за формоване, пълнене и затваряне. Температурата на изливане при дозирането се поддържа на 37°С. По време на леенето температурата на казана е 37°С. Дозираното количество възлиза на 2,0 гр. ± 5%. По време на придвижването свещичките се охлаждат през охладителен тунел, в който температурата е от 20 до 22°С, и по този начин се втвърдяват. След това опаковките се запечатват на горещо и се щанцоват. По този начин могат да се • « ··· ·· · ·· *«· приготвяш go 9000 свещички на час. С настоящето зареждане се получиха 4850 свещички, съдържащи по 59,93 мг тилидиндихидрогенортофосфат (съответно 50 мг тилидинхидрохлорид).
Claims (9)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Тилидиндихидрогенортофосфат
- 2. Метод за получаване на тилидиндихидрогенортофосфат, характеризиращ се с това, че тилидинова основа взаимодейства по познат начин с ортофосфорна киселина и солта се изолира.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда с 80-90%-на фосфорна киселина в изопропанол със съдържание на вода 4-10 тегл. % при температура от 30-50°С, предимно 40±5°С
- 4. Лекарствено средство, което освен обикновените помощни вещества съдържа тилидинова сол като активно вещество, характеризиращо се с това, че тилидиновата сол е дихидрогенортофосфат.
- 5. Лекарствено средство съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че то е в твърда форма.
- 6. Лекарствено средство съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително забавящо средство.
- 7. Лекарствено средство съгласно претенция 5 или 6 под формата на таблетки, дражета, капсули, супозитории или гранулат.
- 8. Приложение на тилидиндихидрогенортофосфат за получаване на твърди лекарствени форми.
- 9. Приложение на тилидиндихидрогенортофосфат съгласно претенция 8 за получаване на лекарствени форми със забавено действие.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236074 | 1992-10-26 | ||
| PCT/EP1993/002954 WO1994010129A1 (de) | 1992-10-26 | 1993-10-25 | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99565A true BG99565A (bg) | 1996-01-31 |
| BG61944B1 BG61944B1 (bg) | 1998-10-30 |
Family
ID=6471354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99565A BG61944B1 (bg) | 1992-10-26 | 1995-04-12 | Тилидиндихидрогенортофосфат, метод за неговото получаване ифармацевтични форми, които го съдържат |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693669A (bg) |
| EP (1) | EP0665830B1 (bg) |
| JP (1) | JP3266261B2 (bg) |
| KR (1) | KR100310041B1 (bg) |
| AT (1) | ATE150004T1 (bg) |
| AU (1) | AU683229B2 (bg) |
| BG (1) | BG61944B1 (bg) |
| CA (1) | CA2147759C (bg) |
| CZ (1) | CZ285637B6 (bg) |
| DE (1) | DE59305805D1 (bg) |
| DK (1) | DK0665830T3 (bg) |
| ES (1) | ES2098792T3 (bg) |
| FI (1) | FI113642B (bg) |
| GR (1) | GR3023186T3 (bg) |
| HU (1) | HU219344B (bg) |
| MX (1) | MX9306607A (bg) |
| NO (1) | NO306395B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ257338A (bg) |
| PL (2) | PL174197B1 (bg) |
| RO (1) | RO112851B1 (bg) |
| RU (1) | RU2123998C1 (bg) |
| SK (1) | SK281041B6 (bg) |
| UA (1) | UA42704C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994010129A1 (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
| DE19981795T1 (de) * | 1998-04-28 | 2001-05-10 | Russinsky Ltd | Tilidinmesylat, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| EP0960619B1 (de) * | 1998-05-28 | 2004-03-10 | Krewel Meuselbach GmbH | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin |
| DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
| DE19902590A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Reduktion des an 3-Dimethylamino-2-phenylpropionsäureethylester-Gehalts in Lösungen von 2-Dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carbonsäureehtylester |
| DE19915602A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE29908435U1 (de) * | 1999-05-11 | 1999-08-05 | Krewel Meuselbach GmbH, 53783 Eitorf | Dosiervorrichtung |
| EP1374859B1 (de) * | 2002-06-28 | 2006-06-07 | Stada Arzneimittel Ag | Feste pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Tilidinhydrochlorid |
| DE10233108A1 (de) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel |
| DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
| EP2168945A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-03-31 | Hexal Ag | Crystalline forms of Tilidine Mesylate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1793571B1 (de) * | 1965-11-19 | 1971-12-30 | Goedecke Ag | 3t-Dimethylamino-4-phenyl-4t-carbaethoxy-delta?-cyclohexen und dessen Hydrochlorid |
| FR5978M (bg) * | 1965-11-19 | 1968-04-22 | ||
| US4933438A (en) * | 1984-02-29 | 1990-06-12 | University Of Florida | Brain-specific analogues of centrally acting amines |
| US4800083A (en) * | 1986-10-20 | 1989-01-24 | R. P. Scherer Corporation | Sustained release method and product |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| JP4719301B1 (ja) | 2010-04-03 | 2011-07-06 | 株式会社ロッコーエンジニアリング | コンテナの連結用金具 |
-
1993
- 1993-10-25 KR KR1019950701496A patent/KR100310041B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 CZ CZ951052A patent/CZ285637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 DK DK93924049.5T patent/DK0665830T3/da active
- 1993-10-25 ES ES93924049T patent/ES2098792T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 UA UA95058454A patent/UA42704C2/uk unknown
- 1993-10-25 WO PCT/EP1993/002954 patent/WO1994010129A1/de not_active Ceased
- 1993-10-25 HU HU9501170A patent/HU219344B/hu unknown
- 1993-10-25 DE DE59305805T patent/DE59305805D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 CA CA002147759A patent/CA2147759C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 SK SK528-95A patent/SK281041B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 RU RU95113437A patent/RU2123998C1/ru active
- 1993-10-25 PL PL93308358A patent/PL174197B1/pl unknown
- 1993-10-25 PL PL93321383A patent/PL174739B1/pl unknown
- 1993-10-25 US US08/424,370 patent/US5693669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 AT AT93924049T patent/ATE150004T1/de active
- 1993-10-25 MX MX9306607A patent/MX9306607A/es unknown
- 1993-10-25 RO RO95-00786A patent/RO112851B1/ro unknown
- 1993-10-25 JP JP51066794A patent/JP3266261B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 NZ NZ257338A patent/NZ257338A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-25 AU AU53708/94A patent/AU683229B2/en not_active Expired
- 1993-10-25 EP EP93924049A patent/EP0665830B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-12 BG BG99565A patent/BG61944B1/bg unknown
- 1995-04-21 NO NO951532A patent/NO306395B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 FI FI951961A patent/FI113642B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400846T patent/GR3023186T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1443788A3 (ru) | Способ получени твердой лекарственной формы | |
| US4632843A (en) | Process for the preparation of solid pharmaceutical products | |
| US20080305164A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| RU2205640C1 (ru) | Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол | |
| NZ204438A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions | |
| KR20100015582A (ko) | 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 고형 제제 | |
| BG61944B1 (bg) | Тилидиндихидрогенортофосфат, метод за неговото получаване ифармацевтични форми, които го съдържат | |
| KR20010071765A (ko) | 제약학적 레보타이록신 제제 | |
| HK59894A (en) | Pharmaceutical compositions containing clodronate, and process for their preparation | |
| SK2842003A3 (en) | A solid unit dosage form comprising citalopram, crystals of a pharmaceutical acceptable salt of citalopram and method for the manufacture of said crystals | |
| US2835702A (en) | Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties | |
| RU2199318C2 (ru) | Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона | |
| JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
| EP1181290B1 (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| US3157573A (en) | Antihypertensive 3, 4-dihydro-2(1h)-isoquinolinecarboxamidine | |
| SI23001A (sl) | Nove soli perindoprila nov postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni | |
| JPS6072848A (ja) | Ｌまたは（ｓ）−３−（３．４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンエステルの結晶性塩およびその製法 | |
| HK1019003A1 (en) | Use of 2-amino-6-a-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole(pramipexol) as an anti-depressant drug | |
| HK1019003B (en) | Use of 2-amino-6-a-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole(pramipexol) as an anti-depressant drug | |
| IL27406A (en) | Stable acid addition salts of bis-(4-hydroxyphenyl)-(quinolyl-2)-methane and their preparation | |
| CZ20032513A3 (cs) | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu | |
| TH55474A (th) | สารผสมที่ถูกทำให้เสถียร |