BR102015012995A2 - Desenvolvimento de um processo biocatalítico para a produção do fármaco (s) -pindolol - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalítico para a síntese do fármaco (s)-pindolol, um betabloqueador utilizado no tratamento da hipertensão e arritmia cardíaca. além disso, o referido fármaco é um antagonista do auto receptor 5-htla, favorecendo a combinação com fármacos do grupo de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (isrs), podendo acelerar ou aumentar a eficácia terapêutica dos antidepressivos. a estratégia principal no desenvolvimento do referido processo inclui a resolução cinética enzimática de uma mistura racêmica do acetato de 1-( clorometil)-2-(1 h-indol-4- iloxi)etila, um intermediário na síntese do (s)-pindolol, na presença de lipases. após uma triagem com nove lipases comerciais foi possível verificar que a lipase de pseudomonas fluorescens na forma livre foi a mais eficiente na resolução do rac- acetato de 1-(clorometil)-2-(lh-indol-4-iloxi)etila, em tampão fosfato (ph 7,0), tempo reacional de 24 horas e temperatura de 40ºc, com e de 115. a referida enzima foi imobilizada em nanossílica e pode ser reutilizada em até dez ciclos reacionais, mantendo a eficiência na seletividade e atividade enzimática. este processo biocatalítico está em consonância com as vertentes da química verde, uma vez que faz uso de um catalisador biodegradável e passível de ser reutilizado por vários ciclos reacionais. portanto, o reuso do biocatalisador sugere um processo atraente do ponto de vista econômico e ambientalmente amigável.
Description
(54) Título: DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA A PRODUÇÃO DO FÁRMACO (S) -PINDOLOL (51) Int. Cl.: C12P 41/00; C07D 209/32; A61K 31/404; A61P 9/12 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARA (72) Inventor(es): MARCOS CARLOS DE MATTOS; GLEDSON VIEIRA LIMA; THIAGO DE SOUSA FONSECA; MARIA DA CONCEIÇÃO FERREIRA DE OLIVEIRA;
TELMA LEDA GOMES DE LEMOS; LEANDRO BEZERRA DE LIMA; LUIZ ARTHUR ZAMPIERI (57) Resumo: A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalítico para a síntese do fármaco (S)-Pindolol, um betabloqueador utilizado no tratamento da hipertensão e arritmia cardíaca. Além disso, o referido fármaco é um antagonista do auto receptor 5-HTIA, favorecendo a combinação com fármacos do grupo de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), podendo acelerar ou aumentar a eficácia terapêutica dos antidepressivos. A estratégia principal no desenvolvimento do referido processo inclui a resolução cinética enzimática de uma mistura racêmica do acetato de l-( clorometii)-2-(l Hindol-4- iloxi)etila, um intermediário na síntese do (S)-Pindolol, na presença de lipases. Após uma triagem com nove lipases comerciais foi possível verificar que a lipase de Pseudomonas fluorescens na forma livre foi a mais eficiente na resolução do rac- acetato de l-(clorometil)-2-(IHindol-4-iloxi)etila, em tampão fosfato (pH 7,0), tempo reacional de 24 horas e temperatura de 40°C, com E de 115. A referida enzima foi imobilizada em nanossílica e pode ser reutilizada em até dez ciclos reaciona(...)
1/7 “DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA A PRODUÇÃO DO FÁRMACO (5)-PINDOLOL” [001] A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalítico para a síntese do (5)-Pindolol (A), um fármaco utilizado como betabloqueador no tratamento da hipertensão e arritmia cardíaca. Além disso, o referido fármaco é um antagonista do auto receptor 5-HT1A, favorecendo a combinação com fármacos do grupo de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), podendo acelerar ou aumentar a eficácia terapêutica dos antidepressivos. Cabe ressaltar que apesar de ser um fármaco antigo, novas aplicações têm sido relatadas para o (5)-Pindolol como no tratamento da fibromialgia e síndrome da fadiga crônica (WO 2003065970 A2), síndrome pré-menstrual/transtortomo disfórico pré-menstrual (WO 2006030306 A2) e tratamento da cachexia e sarcopenia (WO 2014016585 Al). A estratégia principal no desenvolvimento do referido processo inclui a resolução cinética enzimática de uma mistura racêmica do acetato de l-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (B), um intermediário na síntese do (S)-Pindolol (A), na presença de lipases.
[002] A síntese do Pindolol racêmico, rac-Pindolol, foi proposta por Tejani-Butt e Brunswick (J. Med. Chem. v. 29, p. 1524-1527, 1986), utilizando como material de partida o 4-hidroxindol na presença de (±)-epicloridrina com a formação do epóxido, 4(oxiran-2-il-metoxi)-indol. A abertura do epóxido foi realizada na presença de etanol e excesso de isopropilamina. O relato mais antigo referente a um método de síntese do (S)-Pindolol refere-se à utilização da (-)-epicloridrina como intermediário quiral [F. Troxler and A. Hofmann (Sandoz Ltd.), Ger. Offen. 1905881, 1969], porém o referido método possui a desvantagem de apresentar um decréscimo na pureza óptica do produto desejado, decorrente de um ataque nucleofílico competitivo do ânion ariloxi no carbono α ao átomo de cloro (Tetrahedron Letters v. 34, p. 489-492, 1993). Ishibashi et al. (Tetrahedron Letters v. 34, p. 489-492, 1993) realizaram a síntese do (S)-Pindolol (A) utilizando o (/?)-(-) 3- cloro-1,2 propanodiol como reagente de derivatização quiral, na presença do ácido p-toluenossulfônico (TsOH) e cloreto de cobre (II) (CuCb), como catalisador. O produto da reação, o 4-alcoxindol foi submetido a refluxo na presença de hidróxido de sódio (NaOH) e excesso de isopropilamina, em etanol aquoso, levando a produção enantiosseletiva do (5)-Pindolol (A). Sasai et al. (Tetrahedron v. 50, p. 1231312318, 1994) relataram a síntese enantiosseletiva do (S)-Pindolol utilizando como
2Π agente de derivatização quiral o Lantânio-Lítio (/?)-BINOL ((/Q-LLB). Foi utilizado nitrometano (CH3NO2, -50°C) na presença de /?-LLB. Obteve-se o 5-Pindolol (A) após uma alquilação redutiva do grupamento nitro na presença de PtO2, em acetona e metanol.
[003] O objetivo da presente invenção é solucionar o problema da utilização de catalisadores químicos não degradados na natureza, empregando lipases na resolução cinética enzimática de um intermediário químico do (5)-Pindolol, a mistura racêmica do acetato de l-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (B). Tais biocatalisadores são ambientalmente aceitáveis por serem completamente biodegradáveis. Adicionalmente, acrescentam-se as vantagens do emprego de condições reacionais brandas como temperaturas entre 20 e 40° C, meios reacionais com pl 1 entre 5 e 8, proporcionando uma diminuição na formação de subprodutos advindos da decomposição, racemização, competição de reações de eliminação ou isomerização, do produto principal. Além disso, a lipase pode ser imobilizada e reutilizada em vários ciclos reacionais, tomando o processo atraente do ponto de vista econômico.
[004] A invenção poderá ser mais bem compreendida com uma descrição detalhada, em consonância com as figuras em anexo, a saber:
[005] A FIGURA 1 representa o (S)-Pindolol (A).
[006] A FIGURA 2 representa a resolução cinética do acetato de l-(clorometil)-2-(l//indol-4-iloxi)etila (B) na presença de lipases em solução tampão fosfato (pH 7,0), levando ao acetato de (l/?)-(clorometil)-2-(17/-indol-4-iloxi)etila (C) e (2.V)-l-cloro-3(1 7/-indol-4-iloxi)-2-propanol (D).
[007] A FIGURA 3 representa a síntese do rac-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2propanol (F) e do (l//-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G), a partir do 4-hidroxindol (E).
[008] A FIGURA 4 representa a síntese do raol-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2propanol (F) a partir do (l//-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G).
[009] A FIGURA 5 representa a síntese do ruc- acetato de l-(clorometil)-2-(l//-indol4-iloxi)etila (B) a partir do rac-1 -cloro-3-( 1 Z/-indol-4-iloxi)-2-propanol (F).
[010] A FIGURA 6 representa a síntese do (2/?)-l-cloro-3-(l/7-indol-4-iloxi)-2propanol (H) a partir do acetato de (l/?)-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (C).
3/7 [011] A FIGURA 7 representa a síntese do (S)-Pindolol (A) a partir do (2/?)-l-cloro-3(1 //-indol-4-iloxi)-2-propanol (H).
[012] A maneira mais prática para encontrar uma lipase ideal para a resolução cinética é realizar uma triagem de lipases em uma reação de hidrólise de uma mistura racêmica (rac) do acetato de l-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (B), em solução tampão. A síntese do rac-acetato de l-(clorometil)-2-(l 7/-indol-4-iloxi)etila (B) está descrita nas figuras 3- 5. Na primeira etapa, o 4-hidroxindol (E) reagiu com a epicloridrina, em meio básico, produzindo a haloidrina ra6-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (F) e o (lf/-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G). Como o objetivo é a obtenção da haloidrina rac-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (F), realizou-se uma etapa de conversão do (l/7-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G) na correspondente haloidrina, em meio ácido. Finalmente, a haloidrina rac-l-cloro-3-(lf/-indol-4-iloxi)-2-propanol (F) foi acetilada na presença de anidrido acético no correspondente rae-acetato de 1(clorometi 1)-2-( 1 H-\ndol-4-i lox i )eti la (B).
[013] Inicialmente, realizou-se uma triagem com nove lipases comerciais empregando a reação de hidrólise do rac-acetato de l-(clorometil)-2-(l/Y-indol-4-iloxi)etila (B), em tampão fosfato (pH 7,0), utilizando THF como co-solvente, em 24 horas de reação e temperatura de 40°C.
[014] Foi possível verificar que a enzima mais efetiva na hidrólise do rc/c-acetato de 1(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (B) foi a Amano lipase AK a partir da Pseudomonas fluorescens proporcionando excelentes resultados de excessos enantioméricos do acetato de (l/?)-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (C) (94%) e do (2S)-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanoI (D) (94%), conversão de 50% e valor de razão enantiomérica (E) de 115.
[015] A Amano lipase AK de Pseudomonas fluorescens comercial encontra-se na forma livre, impossibilitando sua reutilização. As enzimas imobilizadas possuem como vantagens, em relação às enzimas na forma livre, maior estabilidade, facilidade de separação do meio reacional e a possibilidade do reuso do biocatalisador, proporcionando uma economia significativa no custo global do processo. Desta forma, realizou-se a imobilização da referida enzima em nanossílica modificada. Neste caso, utilizou-se a nanossílica de 7 nm funcionalizada na presença de APTES (aminopropiltrietoxissilano) em tampão fosfato (pH 7,0). A lipase de P. fluorescens foi
ΑΠ adicionada ao suporte funcionalizado, seguido da adição do agente de acoplamento homofuncional glutaraldeído. Finalmente, após sucessivas etapas de centrifugação foi possível obter o biocatalisador imobilizado. Posteriormente, analisou-se a eficiência da lipase de P. fluorescens imobilizada em nanossílica na resolução cinética do racacetato de l-(clorometil)-2-(lA/-indol-4-iloxi)etila (B), em solução tampão fosfato (pH 7,0) e temperatura de 40 °C. Após 12 h de reação, foram obtidos o acetato de (1/?)(clorometil)-2-(lf/-indol-4-iloxi)etila (C) e (2.^)-1-cloro-3-(l/7-indol-4-iloxi)-2propanol (D)com valores de excesso enantiomérico de 97 e 70%, respectivamente, conversão de 59% e valor de razão enantiomérica (E) de 23. Em seguida, realizou-se um estudo do reuso do biocatalisador, proporcionando a obtenção do acetato de (1 /?)(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (C) com excesso enantiomérico de 97% em até dez ciclos reacionais. Posteriormente, o acetato de (l/?)-(clorometil)-2-(l//-indol-4iloxi)etila (C) foi hidrolisado na presença da lipase de Candida rugosa imobilizada em nanossílica levando ao (2/()-1-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (H) em rendimento quantitativo. Cabe ressaltar que a lipase de C. rugosa comercial foi imobilizada nas mesmas condições utilizadas para a imobilização da lipase de P. fluorescens. O estudo do reuso da lipase de C. rugosa imobilizada em nanossílica revelou que a referida enzima pode ser utilizada em até dez ciclos reacionais mantendo intacta a atividade enzimática. Finalmente, o (2/()-1-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2propanol (H) reagiu com a isopropilamina produzindo o (5)-Pindolol (A).
[016] Fica demonstrado que a presente invenção é uma excelente alternativa para a introdução da quiralidade em um intermediário chave para a síntese do (,V)-Pindolol (A). Este processo biocatalítico está em consonância com as vertentes da Química Verde, uma vez que faz uso de biocatalisadores quirais não tóxicos, biodegradáveis e passíveis de serem reutilizados em até dez ciclos reacionais, mantendo a eficiência na seletividade e atividade enzimática.
[017] Portanto, o reuso dos biocatalisadores em até dez ciclos sugere um processo elegante c atraente do ponto de vista econômico e ambientalmente amigável.
[018] Exemplo 1:
Síntese do r«c-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (F):
Em um balão de fundo redondo, foram adicionados 500mg (3,75 mmol) do 4hidroxindol (E) e 5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOII), 0,75 M. À
5/7 mistura foram adicionados 2,5 mL (32 mmol) de (±) epicloridrina e 2 mL de dioxano. A reação foi agitada durante 6 horas, à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2. A evolução da reação foi acompanhada por cromatografia de camada delgada utilizando como eluente diclorometano. Após o término da reação um óleo verde escuro foi obtido e o produto bruto foi purificado utilizando uma coluna cromatográfica com sílica flash, utilizado diclorometano como eluente. Foram separados dois produtos, um óleo amarelado caracterizado como /«<.·-l-cloro-3-( l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (F) com 65,7% de rendimento e um óleo marrom caracterizado como (l//-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G) com 21,5% de rendimento. O (l//-indol-4-iloxi)(2-oxiranil)metano (G) foi convertido no /-ac-l-cloro-3-(l/7-indol-4-iloxi)-2-propanol (F) nas seguintes condições: 152,4 mg (0,81 mmol) do (177-indol-4-iIoxi)(2-oxiranil)metano (G) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano com posterior adição de 0,5 ml de HC1 concentrado. A mistura reacional foi agitada por 1 hora. Em seguida, o produto foi extraído com diclorometano (3x5 mL) e seco com Na2SO.i. Após filtração e evaporação do solvente, a pressão reduzida, obteve-se o produto bruto que foi purificado em cromatografia utilizando gel de sílica e diclorometano como eluente. Finalmente, pode-se obter o rüf-l-cloro-3-(lH-indol-4-iloxi)-2-propanol (F) com rendimento global de 85,4%.
[019] Síntese do rac-acetato de l-(clorometil)-2-(17/-indol-4-iloxi)etila (B):
A um balão de fundo redondo foram adicionados 50 mg (0,38 mmol) de rttc-1cloro-3-(177-indol-4-iloxi)-2-propanol (F), 4 mL de diclorometano, 22 mg (0,19 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e 360 pL (3,8 mmol) de anidrido acético. A mistura reacional foi mantida em agitação à temperatura ambiente. A evolução da reação foi acompanhada utilizando CCD, completando-se após 1 hora, com a obtenção de um óleo verde escuro. O produto bruto foi purificado utilizando uma coluna cromatográfica com sílica flash e diclorometano como eluente, com a obtenção de um óleo amarelado caracterizado como ζγ/c-acetato de l-(clorometil)-2-(l/7-indol-4-iloxi)etila (B) com rendimento de 93,4%.
[020] Resolução cinétíca enzimática do rr/c-acetato de l-(clorometil)-2-(177indol-4-iloxi)etila (B) via reação de hidrólise empregando lipases comerciais:
As reações de hidrólise foram conduzidas em tubos de eppendorf Foram dissolvidos 5 mg (0,019 mmol) do rac-acetato de l-(clorometil)-2-(l/7-indol-4-iloxi)etila (B) em 38 pL de tetraidrofurano (THF), utilizado como co-solvente, seguido da adição de βπ
152 pL de um tampão fosfato pH 7,0 e 5 mg de lipase. A mistura reacional foi agitada a 30 °C em tempos pré-determinados de 2, 4, 6, 8, 12, 20 e 24 horas. Após cada período foi realizada extração líquido-líquido utilizando acetato de etila. ü solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto da hidrólise foi dissolvido em isopropanol (grau HPLC) e analisado em CLAE em aparelho da marca Shimadzu LC-20AD com detector Uv/vis Shimadzu SPD-20A. Foi utilizada uma coluna quiral de fase normal Chiralcel® OD-H (150 x 4,6 mm x 5 pm). A fase móvel empregada foi hexano:isopropanol (80:20) com grau de pureza UV-CLAE. A temperatura do forno foi mantida em 35 °C e as análises foram realizadas num comprimento de onda de 265 nm. Os solventes foram filtrados através de membranas de nylon com poros de 0,45 pm (Phenomenex). Além disso, as amostras foram filtradas num sistema manual através de membranas de teflon com poros de 0,45 pm (Waters).
[021] (mobilizações enzimáticas:
Em um eppendorf foram adicionados 10 mg de nanossílica 7 nm e 1 mL de água Milli-Q. O sistema foi submetido a ultrassom por um período de 30 minutos, seguido da adição de 20 pL de APTES (aminopropiltrietoxissilano) com posterior agitação em mesa agitadora (180 rpm) por 12 h a 30 °C. Em seguida, realizou-se a centrifugação com retirada do sobrenadante. Ao conteúdo do eppendorf foi adicionado 1 mL de água Milli-Q seguido de centrifugação (3.500 rpm) por 10 minutos. Este procedimento foi repetido por seis vezes. Em seguida, adicionou-se 5 mg da lipase com homogeneização do sistema em mesa agitadora (250 rpm) por 3 horas. Posteriormente, foram adicionados 25 pL de glutaraldeído, com agitação (250 rpm) em mesa agitadora por 17 horas. Após este período, foram realizadas sucessivas lavagens com água Milli-Q (seis ciclos com 1 mL de água). Com este procedimento foram obtidas as lipases de P. fluorescens e C. rugosa imobilizadas em nanossílica.
[022] Obtenção tio acetato de (l/f)-(clorometil)-2-(lí/-indol-4-iloxi)etila (C) via hidrólise do rac- acetato de l-(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (B) na presença dc P. fluorescens imobilizada em nanossílica:
A um eppendorf foram adicionados 5 mg do mc-acetato de l-(clorometil)-2-(lHindol-4-iloxi)etila (B) (0,019 mmol), 5 mg de P. fluorescens imobilizada em 10 mg de nanossílica funcionalizada em 200 pL de tampão fosfato (pH 7,0). O sistema reacional foi agitado (250 rpm) em mesa agitadora, a 40 °C, por 12 horas. Em seguida, realizou-se uma
7/7 centrifugaçào com retirada do sobrenadante e extração com acetato de etila (3 x 1 mL). O solvente foi evaporado a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, utilizando diclorometano como eluente, com obtenção do acetato de (lfl)-(clorometil)-2-(l//-indoI-4-iloxi)etila (C) com rendimento de 98%.
[023] Síntese do (2/?)-l-cloro-3-(l//-indol-4-iloxí)-2-propanol (H):
Em um eppendorf foram adicionados 5 mg (0,019 mmol) do acetato de (1/?)(clorometil)-2-(l//-indol-4-iloxi)etila (C) e 5 mg de C. rugosa imobilizada em 10 mg de nanossílica funcionalizada, em 200 pL de tampão fosfato (pll 7,0). O sistema reacional foi agitado (250 rpm) em mesa agitadora, a 40 °C, por 12 horas. Em seguida, realizou-se uma centrifugação com retirada do sobrenadante e extração com acetato de etila (3 x 1 mL). O solvente foi evaporado a pressão reduzida com a obtenção do (2/?)-l-cloro-3-(l//indol-4-iloxi)-2-propanol (H) com rendimento quantitativo.
[024] Síntese do (S)-Pindolol (A):
Em um balão de fundo redondo, foram adicionados 100 mg (0,44 mmol) do (2/?)-lcloro-3-(l//-indol-4-iloxi)-2-propanol (H), 5 ml de etanol e excesso de isopropilamina. O sistema reacional foi mantido sob refluxo por 24 horas. Após esse período evaporou-se o solvente e o excesso da amina com a obtenção de um sólido branco, caracterizado como (Sj-Pindolol (A), com rendimento de 66%.
1/1
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. “DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA O FÁRMACO (S)-PINDOLOL” caracterizado por consistir-se na resolução cinética enzimática da mistura racêmica do acetato de 1 -(clorometi 1 )-2-(1//indol-4-iloxi)etila, precursor do fármaco fS)-Pindolol, utilizando como biocatalisador a Amano lipase AK a partir da Pseudomonas jluorescens, na forma livre e imobilizada em nanossílica modificada, em tampão fosfato (pl I 7,0), relação enzima:substrato 1:1 e temperatura de 40 °C.
- 2. “DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA O FÁRMACO (5)-PINDOLOL” caracterizado por utilizar a lipase de Candida rugosa comercial imobilizada em nanossílica modificada na hidrólise do acetato de (l/?)-(clorometil)-2-(l/Y-indol-4-iloxi)etila.
- 3. “DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA O FÁRMACO (5)-PINDOLOL” caracterizado por imobilizar a Amano lipase AK de Pseudomonas jluorescens comercial em nanossílica modificada na presença de APTES e glutaraldeído.
- 4. “DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA O FÁRMACO (S)-PINDOLOL” caracterizado por imobilizar a lipase de Candida rugosa comercial em nanossílica modificada na presença de APTES e glutaraldeído./1/2
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
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Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL.MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL. |