BR112020022402A2 - complexo de ouro(iii), seus usos e processo de preparação, conjugado e composição farmacêutica - Google Patents

complexo de ouro(iii), seus usos e processo de preparação, conjugado e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112020022402A2
BR112020022402A2 BR112020022402-2A BR112020022402A BR112020022402A2 BR 112020022402 A2 BR112020022402 A2 BR 112020022402A2 BR 112020022402 A BR112020022402 A BR 112020022402A BR 112020022402 A2 BR112020022402 A2 BR 112020022402A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
iii
complex
gold
independently selected
conjugate
Prior art date
Application number
BR112020022402-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112020022402B1 (pt
Inventor
Sara María Soto González
Carlos Ratia Loncán
Virginio Cepas López
Yuly López Cubillos
Fernando López Ortiz
María José Iglesias Valdés-Solís
Raquel María González Soengas
Original Assignee
Universidad De Almería
Fundacion Privada Instituto De Salud Global Barcelona
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidad De Almería, Fundacion Privada Instituto De Salud Global Barcelona filed Critical Universidad De Almería
Publication of BR112020022402A2 publication Critical patent/BR112020022402A2/pt
Publication of BR112020022402B1 publication Critical patent/BR112020022402B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/12—Gold compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having alternatively specified atoms bound to the phosphorus atom and not covered by a single one of groups A01N57/10, A01N57/18, A01N57/26, A01N57/34
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having alternatively specified atoms bound to the phosphorus atom and not covered by a single one of groups A01N57/10, A01N57/18, A01N57/26, A01N57/34
    • A01N57/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having alternatively specified atoms bound to the phosphorus atom and not covered by a single one of groups A01N57/10, A01N57/18, A01N57/26, A01N57/34 containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5463—Compounds of the type "quasi-phosphonium", e.g. (C)a-P-(Y)b wherein a+b=4, b>=1 and Y=heteroatom, generally N or O
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

  A presente invenção refere-se a um complexo de ouro(III), a um conjugado do complexo de ouro(III), a uma composição farmacêutica compreendendo o complexo de ouro(III) e usos e a um processo para a preparação do complexo de ouro(III). O complexo compreende um grupo de complexos de ouro(III) ciclometalados (III) contendo um ligante 1,1-ditio, que exibe atividade antibacteriana contra microrganismos multirresistentes ou contra a atividade do biofilme ou rompimento do biofilme. O complexo de ouro(III) tem eficácia contra uma variedade de microrganismos e baixa toxicidade.

Description

COMPLEXO DE OURO(III), SEUS USOS E PROCESSO DE PREPARAÇÃO,
CONJUGADO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Campo técnico
[0001] A presente invenção refere-se, em geral, a compostos farmacêuticos. Em particular, a invenção refere-se a um complexo de ouro(III), tendo a fórmula (1), a ser usado como agentes antibacterianos e/ou antibiofilme. Fundamentos da Invenção
[0002] O rápido surgimento de bactérias e outros microrganismos está prejudicando a eficácia de antibióticos, que têm transformado a medicina e salvo milhões de vidas humanas e animais. As bactérias multirresistentes são uma ameaça global, estimadas como causa de
700.000 mortes em todo o mundo a cada ano. Por volta do ano 2050, 10 milhões de pessoas morrerão a cada ano no mundo a partir de infecções bacterianas. Eles excederiam 1,8 milhões de mortes de câncer. Recentemente, a OMS identificou um grupo de bactérias multirresistentes que são capazes de "escapar" da ação biocida de todos os antibióticos conhecidos e representam novos paradigmas em patogênese, transmissão e bactérias resistentes de preocupação particular incluem Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella phneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa (PAO) e espécies Enterobacteriaceae.
[0003] Os complexos de ouro (1) têm sido estudados historicamente como agentes antimicrobianos. Um exemplo relevante é o complexo de ouro (I) auranofina, um fármaco inicialmente aprovado como um agente antirreumático, que também possui atividade antibacteriana potente.
[0004] Ao contrário, embora os complexos de ouro(III) tenham sido intensamente investigados como possíveis agentes antitumorais devido a suas similaridades com complexos de platina (II), até recentemente houve poucas referências sobre sua atividade antibacteriana. Nos últimos anos, a séria ameaça de "superbugs" resistentes levou à avaliação desses fármacos antitumorais, bem como antimicrobianos, demonstrando atividade antimicrobiana contra uma ampla gama de bactérias patogênicas (Glisic, BD, et al., Dalton Trans. 2014, 43, 5950). A estabilização do estado de oxidação +3 é de importância primordial para observar qualquer tipo de atividade biológica. De outro modo,
o centro de metal poderia ser reduzido, causando a formação de Au(O0) e inativação do complexo. A este respeito, a vantagem de compostos de ouro ciclometalados organometálicos é a sua maior estabilidade.
[0005] Levando em conta o perfil biológico promissor de complexos cicloaurados, os inventores do presente iniciaram recentemente uma investigação no projeto racional de uma nova classe de complexos de Au(III) nos quais o centro metálico foi integrado em um C, Y-metalaciclo (Y = S, O). Utilizando este conceito, os inventores reportaram previamente a síntese de (07 C)- e (SP C)-cicloaurados com base em um fosfínico orto-substituído (Ofia- Burgos, P, Fernandez, I, Roces, L, Torre-Fernández, L, García-Granda, S, López-Ortiz, F, Organometallics 2009, 28, 1739-1747) ou estruturas de amida tiofosfínica (Sánchez, EB, Iglesias, MJ, el Hajjouji, H, Roces, L, García-Granda, S, Villuendas, P, Urriolabeitia, EP, López- Ortiz, F, Organometallics 2017, 36, 1962-1973), respectivamente, através de trans-metalação de estanho(IV)-ouro(III) dos derivados de orto-clorodimetilestanil correspondentes.
[0006] Além disso, aplicações terapêuticas de complexos de ouro(III) focam principalmente nas propriedades anticâncer (Ronconi, L et al., Adv. Anticancer Agents Med. Chem. 2013, 2, 130-172). Com o aumento da ameaça de resistência antibiótica, atenção crescente está sendo dada às propriedades antimicrobianas desta classe de composto.
[0007] Complexos de ouro(III) testados para atividade antimicrobiana são sais simples de Au(lIII) (por exemplo, tetracloretos, carboxilatos, etc. Borhde, S, Int. Res J Pharm. 2012, 3, 189-193. Al-Khodir, F.A.I, Refat, M.S. J. Pharm. Innov. 2015, 10, 335-347. Glisic, BD. et al. MedChemComm 2016, 7, 1356-1366) ou ciclometalatos envolvendo ligantes de quelação CAN, geralmente heterociclos aromáticos contendo nitrogênio, tais como 2,2"-bipiridina, 2,2":6/,2"-terpiridina, quinolina, 1,10-fenantrolina, etc., Djuran, MI, Dalton Trans. 2014, 43, 5950-5969. Pintus, A, et al. J. Inorg. Biochem 2017, 170, 188-194. Minani, SM, et al. Mo/. Pharmaceutics 2017, 14, 4087-4097.
[0008] Muito recentemente, o comportamento de complexos de NHet-AuCl;z (NHet = pirazina, pirimidina, piridazina, quinoxalina e fenazina) (Savic, ND, et al. RS5C Advances 2016, 6, 13193-13206) e ciclometalatos de ouro(III) estabilizados com CAN (Radulovic, NS, et al. Polyhedron 2018, 141, 164-180) como agentes antibiofilmes foi reportado.
[0009] Com relação aos complexos de ouro(III) contendo uma porção ditiocarbamato, foi descrito que os cicloauratos correspondentes derivados de fosfazenos mostraram atividade anticâncer /n vitro contra o carcinoma cervical humano Hela e células de leucemia linfoblástica aguda de Jurkat-T (Shaik, N et al. /norg. Chem. 2009, 48, 1577-1587. L Vela et al. J. Inorg. Biochem. 2011, 105, 1306).
[0010] Além disso, há um relatório em que os ciclometalatos de ouro(III) estabilizados com CAN (três exemplos que envolvem o ligante quelante 2-((dimetilamino)metil)fenila) contendo um ligante de ditiocarbamato) foram investigados como agentes antibacterianos e antifúngicos. Os complexos foram menos ativos do que os antibióticos de controle, ciprofloxacina e anfotericina (Parish, RV, Inorg. Chem. 1996, 35, 1659). Não existem precedentes sobre as propriedades antimicrobianas e terapêuticas antibiofilmes de complexos de ouro(III) de fórmula (1) em que o Au(III) é parte de um metalaciclo C-C-P-S-Au. Descrição Resumida da Invenção
[0011] Um objetivo da presente invenção é fornecer complexos de ouro(III) ciclometalados estáveis tendo eficácia contra uma variedade de microrganismos e baixa toxicidade.
[0012] Um grupo de complexos de ouro(III) (SP C)-ciclometalado contendo um ligante 1,1- ditio, como representado na fórmula (1), que exibe atividade antibacteriana contra microrganismos multirresistentes em estado planctônico ou de biofilme, especialmente S. aureus, S. maltophilia, PAO e H. influenziae (isto é, evitar a formação de biofilmes de bactérias ou eliminar aquelas já formadas). Assim, é fornecida uma nova ferramenta terapêutica para tratar as infecções causadas por estas bactérias.
[0013] Além disso, os compostos de fórmula (1) não são somente altamente ativos, como determinado por testes in vitro, mas também são altamente estáveis sob condições fisiológicas, de modo que se espera manter sua atividade antibacteriana /n vivo do mesmo modo.
[0014] Adicionalmente, ensaios in vitro e in vivo mostram baixa toxicidade dos compostos de fórmula (1).
[0015] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um complexo de ouro(III) que tem a fórmula (1):
R$ NR? * x ts Rº 1 em que: Rº é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; R3 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquilóxi, alquilamino, aminodialquila, hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato; e Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilarilifosfino, alquildiarilfosfino, triailfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato.
[0016] Em uma realização, são incluídos complexos binucleares análogos a (1). A este respeito, é usado um complexo com duas estruturas tipo (1) conectadas por um anel de piperazina. Do mesmo modo, podem ser usados complexos homo e heterobinucleares. Eles incluem complexos preparados usando um substituinte Rº que tem posições de coordenação para outro metal.
[0017] Em uma realização, os radicais que podem ser usados são: - R! = fenila e N(R2)?, sendo R? = dialquila (isto é, N(R2)º = N(Pr)2, N(Et)2, piperazina; - R$ = hidrogênio; - Rº = amina alifática, tal como NMe>2, NEt2, N(CH2Ph)>, ligações pirrolidila, piperidinila e azepanila, ou heterocíclicos incluindo piperazinila ou morfolinila; e - Rº como ligante para complexos dinucleares, por exemplo, piperazina, fe, um complexo homonuclear. A amina pode ser facilmente modificada para incluir um segundo átomo doador de elétrons (o modo mais simples é usar aminas com sistemas heterocíclicos, tais como piridina ou azóis. O que deixa uma segunda posição para coordenar outros metais, por exemplo, AuCl-L (L = Ph3P, tetraidrotiofeno), AuCl;3 e sais de cobre.
[0018] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um conjugado compreendendo o complexo de ouro(III) citado de fórmula (1) e pelo menos um veículo, de preferência um veículo farmacêutico.
[0019] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o complexo de ouro(III) citado de fórmula (1) ou o conjugado acima mencionado e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0020] Em uma realização, o complexo de ouro(III), o conjugado ou a composição farmacêutica é utilizado(a) na fabricação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de uma infecção microbiana.
[0021] Em outra realização, o complexo de ouro(III), o conjugado ou a composição farmacêutica é utilizado(a) como um medicamento no tratamento e/ou prevenção de infecções bacterianas causadas por bactérias multirresistentes ou outros microrganismos.
[0022] Em outra realização, o complexo de ouro(III), o conjugado ou a composição farmacêutica é utilizado(a) para inibir a formação ou desenvolvimento de biofilme, para eliminar biofilmes maduros e/ou reduzir a biomassa de biofilme.
[0023] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação do complexo de ouro(III) de fórmula (1), compreendendo a reação de um composto de fórmula (V) Rº NR LÓ Ni2 Rº x v com um composto de fórmula (VI) SS q Ss vI e formação subsequente de um sal ou solvato farmaceuticamente estável do complexo resultante por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico ou seus sais correspondentes, em que: X' é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi;
X? é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi; R! é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; R3 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquilóxi, alquilamino, aminodialquila, hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato; e Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilariifosfino, alquildiarilfosfino, triailfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato.
Breve Descrição dos Desenhos
[0024] As outras vantagens e as anteriores serão mais completamente compreendidas a partir da descrição detalhada de realizações a seguir, com referência às figuras anexas, que devem ser consideradas de uma maneira ilustrativa e não limitante, em que: — A Figura 1 mostra a estrutura do complexo 2b. — A Figura 2 mostra a estrutura do complexo 2f. — A Figura 3 mostra a estrutura do complexo 29. — A Figura 4 mostra a estrutura do complexo 2n. — A Figura 5 é uma vista da estrutura molecular do complexo 2g, com esquema de marcação de átomo parcial e elipsoides de deslocamento extraídos a um nível de probabilidade de 50%. — A Figura 6 é um gráfico que mostra a toxicidade de 29. — A Figura 7 é um espectro de *H-RMN do complexo 2b. — A Figura 8 é um espectro de ??C-RMN do complexo 2b. — A Figura 9 é um espectro de 3!P-RMN do complexo 2b. — A Figura 10 é um espectro de !H-RMN do complexo 29. — A Figura 11 é um espectro de 3C-RMN do complexo 2g. — A Figura 12 é um espectro de ?*P-RMN do complexo 29. — A Figura 13 é um espectro de 3!'P-RMN do complexo 2f em 0,25 ml de CD;CN/0,25 ml de tampão fosfato, a 37ºC, tomado imediatamente após a dissolução.
— A Figura 14 é um espectro de 3!P-RMN do complexo 2f em 0,25 ml de CD;CN/0,25 ml de tampão fosfato, a 37ºC, tomado 3 dias após a dissolução. — A Figura 15 é um espectro de 3!P-RMN do complexo 2f em 0,25 ml de CD3CN e caldo de cultura ISO em 0,25 ml de D2O. — A Figura 16 é um espectro de 3!P-RMN do complexo 2f em 0,25 ml! de CD;CN e 1 equiv. de glutationa em 0,25 ml de HO. — A Figura 17 é um espectro de 3!'P-RMN do complexo 2f em 0,25 ml! de CD;CN e 1 equiv. de ácido ascórbico em 0,25 ml de H2O.
Descrição Detalhada da Invenção
[0025] A presente invenção refere-se, em uma primeira realização, a um complexo de ouro(III) que tem a fórmula (1): Rº ne, |
RÉ AUS “, 1 em que: Rº é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; R3 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquilóxi, alquilamino, aminodialquila, hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato; e Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilarilifosfino, alquildiarilfosfino, triailfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato.
[0026] Os compostos de fórmula (1) contêm uma carga positiva e podem formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Portanto, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) também estão incluídos no escopo da presente invenção. Qualquer referência a um composto de fórmula (1) por todo o relatório descritivo inclui uma referência a qualquer sal farmaceuticamente aceitável de tal composto de fórmula (1). O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", como usado no presente, abrange qualquer sal sem qualquer limitação sobre o sal que pode ser usado, contanto que estes sejam aceitáveis para administração a um paciente. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cloreto, brometo, malonato, piruvato, etc. O hexafluorofosfato é preferido.
[0027] Em outra realização, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) tendo uma concentração inibitória mínima (MIC) de 0,125-0,5 mg/l para S. aureus, de 2 a 4 mg/l para 5. maltophilia e de 1 a 2 mg/I para 4. influenziae, sendo mais baixa do que as MICs de outros antibióticos usados nas infecções de tratamento causadas por estes microrganismos, como descrito no Exemplo 2 para 5. aureus. Como mostrado no exemplo, os compostos da presente invenção mostraram alta atividade antibacteriana contra uma série de cepas resistentes a meticilina, clindamicina, eritroomicina, ciprofloxacina, com valores de concentração inibitória mínima (MIC) iguais a ou menores do que 0,5 mg/l para todos os compostos testados.
[0028] Portanto, a presente invenção também fornece um composto de fórmula (1) ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável para o seu uso na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção microbiana.
[0029] Em outra realização, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (1) como um agente antimicrobiano para o tratamento de um paciente humano ou animal afligido com uma infecção por microrganismos multirresistentes, incluindo a administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (1). Como mostrado no Exemplo 3, compostos de fórmula (1) resultaram em baixa-nula toxicidade em camundongos em doses maiores que 5 mg/kg em peso, muito mais altas do que a concentração na qual é ativo.
[0030] Em outra realização, devido à elevada atividade dos compostos de fórmula (1) contra microrganismos multirresistentes, estes compostos podem ser usados em combinação com outros antimicrobianos, tipicamente antibióticos de amplo espectro, para assim aumentar a eficácia antimicrobiana da terapia. Compostos de fórmula (1) podem ser combinados com qualquer tipo de agente antimicrobiano usado em terapia, como (mas não limitado a) vancomicina, daptomicina, fosfmicina, ciprofloxacina ou imipenem.
[0031] A combinação de compostos de fórmula (1) com um agente antimicrobiano adicional pode ser obtida pela administração de ambas as substâncias como uma combinação de dose fixa na forma de dose farmacêutica ou, alternativamente, ambos os fármacos podem ser administrados independentemente, de acordo com um regime de combinação terapêutico.
[0032] Alternativamente, o composto de fórmula (1) pode ser combinado com outro agente antibacteriano por ligação covalente de ambos os compostos para formar uma molécula única. Por exemplo, o composto de fórmula (1) pode ser ligado a um composto antibacteriano de fluoroquinolona, carbapenêmico ou derivado de penicilina, de acordo com as fórmulas (Il a IV). NR?> F. R : Ri-p=S Ss FA ço o
ALAN DIXANO NA DA ( | <A )-coH SS. nº nu Rô - r 2 bi 2 1 NR?» Rº NR 2 à 1d R'P=S s kd. . RPPS R À AG D—x-N ) POR o A, AGDTATNS s Rº É XV S A ANA Y , Py CJ) s< RU LÓ R Ú FA Rô o À " L m R mw co,
[0033] Em outra realização, as vias biossintéticas envolvidas na atividade antibacteriana do composto de fórmula (1) são estudadas. Seu possível papel na interação com proteínas e enzimas intracelulares, na catálise de vários processos intracelulares, na capacidade de mudar o DNA bacteriano e/ou na superexpressão ou repressão de genes e das proteínas consequentes é estudado utilizando-se abordagens proteômicas, genômicas e microscópicas.
[0034] Em outra realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (1) e pelo menos um excipiente ou veículo farmacêutico aceitável.
[0035] Outra realização da presente invenção refere-se ao uso dos compostos da presente invenção para inibir a formação ou desenvolvimento de biofilme, eliminação de biofilmes existentes e redução da biomassa de biofilme.
[0036] Um método para inibir a formação de biofilme é também proposto, incluindo a exposição de biofilmes formados a uma quantidade eficaz do composto da presente invenção para erradicação. Assim, como mostrado no Exemplo 4, os compostos de fórmula (1) têm concentrações mínimas de inibição de biofilme (MBIC) menores do que os antibióticos usados no tratamento destas infecções como no caso de 5, aureus.
[0037] Em algumas realizações, o composto da presente invenção é impregnado ou depositado sobre a superfície suscetível à formação de biofilme.
[0038] A superfície pode ser a superfície de um instrumento médico, tal como: equipamento cirúrgico, implantes ou próteses, cateteres (urinário ou venoso), stents, marca-passos, equipamento de diálise, válvulas cardíacas e instrumentos de fixação médica (placas, parafusos, pregos).
[0039] Outra realização da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (1) (como definido acima) que compreende reagir um composto de fórmula (V) R' -NR??
AMAS Rº x
V em que: X! é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi; X? é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi; R! é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; Rô é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquilóxi, alquilamino, aminodialquila, hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato com um composto de fórmula (VI) SS nº Ss
VI em que: Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilarilifosfino, alquildiarilfosfino, triailfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato, e subsequente formação de um sal ou solvato farmaceuticamente estável do complexo resultante por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico ou sais correspondentes dos mesmos.
[0040] O procedimento pode ser representado de acordo com o Esquema 1: ; + RN Ss no Ren PÉ | OS de DE RAS | * Ê Ne º RSA x Rº v vi 1
[0041] A presente invenção também refere-se a um método para a preparação do composto (V), consistindo na orto-metalação de uma estrutura de amida tiofosfínica ou tiofosfônica, seguido por transmetalação com um sal de ouro(l) e oxidação em ouro(III), conforme representado no esquema II: : 1 Rº SS : Bu Ss" ts. CE” 2 Rad Au Rê x Rm vm v em que: L é selecionado independentemente a partir de uma fosfina terciária (Flower, KR, et al. Dalton Trans. 2010, 39, 3509-3520), uma arsina terciária (Pena-López, M, et al. Org. Biomol. Chem 2012, 10, 1686-1694) ou um tioéter (Espinet, P, Organometallics, 2000, 19, 290-295).
[0042] Deve ser mencionado que o derivado do composto (V) foram R! = NEt», N(Rº), = NEt2, Rê = H, X! = X? = CI já foi sintetizado por Kilpin, K.J. et al. (Dalton Trans. 2010, 39, 1855-1864) através de troca de Ha(II)/Au(III), isto é, um procedimento diferente do método descrito no presente pedido de patente (troca de Sn(IV)/Au(III)).
[0043]O agente oxidante é selecionado dentre X> (Viente, J, Areas, A, Mare, M, J. Organomet. Chem 1986, 309, 3689-378), PhlX, (Hofer, M., Gomez-Bengoa, E, Nevado, C,
Organometallics 2014, 33, 1328-1332) ou CF3I (Winston, MS, Wolf, WJ, Toste, FD, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 7777-7782).
[0044] Alternativamente, o complexo (V) pode ser preparado por reações metatéticas de boro/Au(III) utilizando-se o derivado orto-borinado correspondente de amida de fosfoinotioico VII (Price, GA, et al. Dalton Trans. 2011, 40, 11696-11697).
[0045] Os compostos da presente invenção, bem como os intermediários, podem ser preparados pelos métodos descritos no presente ou pequenas variações dos mesmos, bem como por métodos alternativos.
[0046] Aspectos adicionais da presente invenção referem-se à estabilidade dos compostos de fórmula (1) em condições fisiológicas e na presença de agentes redutores clássicos e albumina sérica humana. Exemplos
[0047] Os exemplos a seguir foram incluídos para descrever adicionalmente protocolos para a síntese e avaliação dos complexos de ouro(III). Deve ser observado que estes exemplos foram incluídos para propósitos ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. Síntese de complexos de ouro(III)
[0048] Todas as reações foram realizadas sob atmosfera inerte, em Schlenks previamente secos. CHzCN foi destilado na presença de P2Os e desgaseificado antes do uso. Reagentes comerciais foram usados conforme recebidos.
[0049] Síntese de complexos 2: A uma solução de complexo de Au(III) 1 (0,20 mmol) em CH3CN (6 ml), o sal de ditiocarbamato correspondente foi adicionado (0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Após a adição de hexafluorofosfato de potássio saturado aquoso, o sólido resultante foi filtrado e o resíduo foi lavado com água e éter dietílico para produzir complexos 2 como sólidos amarelos brilhantes. Os dados analíticos mais relevantes de complexos de ouro(III) selecionados são apresentados na Tabela 1. Experimentos de RMN
[0050] Os espectros de RMN foram obtidos em um equipamento Bruker Avance III HD 300 (2H 300,13 MHz; PC 75,47 MHz; ?!P 121,49 MHz) e um Bruker Avance III HD 500 (*H 500,13 MHz; VC 125,76 MHz; 3!'P 202,46 MHz). Mudanças químicas são dadas em ppm utilizando-
se tetrametilsilano (TMS) para !'H e 3C como padrões internos e H;PO, a 85% para 3!P como padrão externo. Os espectros de RMN de !H (3!PX e 3!P foram adquiridos a partir de todos os produtos brutos de reação em CDClI3 ou CD;CN como solvente. As seguintes abreviações são usadas para indicar a multiplicidade de sinais: s - singlet, d - doublet, t - triplet, q - quartet e sep - septet.
[0051] Todos os espectros RMN suportaram as estruturas dos compostos sintetizados. Espectroscopia de massa
[0052] Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram registrados em um espectrômetro Agilent Technologies LC/MSD-TOF e HP 1100 MSD utilizando ionização por electrospray.
[0053] Os complexos auracíclicos 2 também foram caracterizados por espectrometria de massa de ionização por electrospray (ESI-MS), mostrando um pico forte devido ao cátion de ouro. Os grupos isotópicos calculados foram em excelente concordância com os aqueles experimentais. Tabela 1 | Estrutura | Nome/Dado analítico UU (dietilditiocarbamato) de ouro(III)] RMN !H (300 MHz, CDCI3) ô 1,20 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,30 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,37 (q, 3JHH 7,0 Hz, 6H), 1,32 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 3,66-3,85 (m, 6H), 7,36 (ddd, 1H, 3JHH 7,8 Hz, 43PH 3,6 Hz, 47HH 1,2 Hz), 7,47 (tt, 1H, 3JHH 7,4 Hz, 5IPH 1,7 Hz, 47JHH 1,7 Hz), 7,54-7,70 (m, 4H), 7,77 (ddd, 1H, 3JPH 10,2 Hz, 3JHH 7,6 Hz, 47HH 1,6 Hz), 7,98-8,32 (m, 2H) ppm, RMN 2C Fig. 1 (75 MHz, CDCI3) 5 12,3, 12,4, 23,0 (d, 3JPC 3,0 Hz), 23,3 (d, 3J9PC 3,3 Hz), 50,7 (d, 2JPC 3,2 Hz), 127,4 (d, 19PC 101,8 Hz), 128,5 (d, 3JPC 11,9 Hz), 129,6 (d, 3JPC 13,7 Hz), 132,4 (d, 3JPC 17,0 Hz), 131,7 (d, 2JPC 13,2 Hz), 133,4 (d, 2JIPC 11,8 Hz), 134,7 (d, 437PC 3,1 Hz), 135,3 (d, 49PC 3,5 Hz), 138,6 (d, 19PC 124,1 Hz), 143,7 (d, 2JPC 28,0 Hz), 194,5 ppm, 31P-RMN (121 MHz, CDCI3) 5-143,6 (h, 13PF 712,3 Hz), 76,4 pom. 661,1019. [Hexafluorofosfato de 2-((diisopropilamino)(fenil)fosforotioil)fenil)
RMN !H (300 MHz, CDCI3) 5 1,23 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,32 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 2,16-2,23 (m, 4H), 3,65-3,90 (m, 4H), 3,65-3,90 (m, 6H), 7,33 (ddad, 3JHH 7,8 Hz, 3JPH 3,6 Hz, 4JHH 1,7 Hz, 1H), 7,46 (ttt, 3JHH 7,5 Hz, 3JPH 7,5 Hz, 47HH 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,79 (m, 5H), 8,02-8,17 (m, 2H) ppm, RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 23,1 (d, 3)9PC 3,1 Hz), 23,4 (d, 3JPC 3,4 Hz), 24,0, 24,2, 50,7 (d, 2JPC 3,3 Hz), 51,0, 51,6, 127,4 (d, 19PC 101,7 Hz), 128,4 (d, 3JPC 12,0 Hz), 129,6 (d, 3JPC 13,6 Hz), 132,6 (d, 3IPC 16,7 Hz), 133,1 (d, 2JPC 12,2 Hz), 133,4 (d, 2JPC 11,8 Hz), 134,7 (d, 439PC 3,1 Hz), 135,3 (d, 49PC 3,6 Hz), 138,4 (d, 1IPC = 124,0 Hz), 144,1 (d, 23IPC 27,7 Hz), 191,2 ppm, RMN 3!P (121 MHz, CDCI3) 6-143,6 (h, 19PF 712,5 Hz), 76,2 ppm. 659,1043. 1-ditiocarbamato)] de ouro(III) RMN !H (600 MHz, DMSO-d6) é 1,17 (d, 339PH 6,8 Hz, 6H), 1,26 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,71-1,75 (m, 6H), 3,75 (dh, 2JHH 18,2 Hz, 3JHH 6,8 Hz, 2H), 3,87- 3,93 (m, 6H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,82 (td, 1H, 3JHH 7,4 Hz, 47HH 1,7 Hz), 7,43-7,45 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H) ppm, RMN !3C (150 MHz, DMSO-d6) 23,0 (d, 3JPC 3,0 Hz), 23,2 (d, 3)JPC 3,2
Fig. 3 Hz), 23,9, 25,6, 25,7, 50,7 (d, 239PC 3,0 Hz), 51,0, 51,1, 127,8 (d, 139PC 101,3 Hz), 128,9 (d, 3IPC 12,0 Hz), 130,1 (d, 3JPC 13,6 Hz), 132,8 (d, 3JPC 16,7 Hz), 133,8 (d, 2JPC 12,0 Hz), 134,2 (d, 23IPC 12,5 Hz), 135,3 (d, 439PC 3,0 Hz), 136,0 (d, 439PC 3,5 Hz), 139,0 (d, 131PC = 123,7 Hz), 144,1 (d, 2JPC 28,0 Hz), 190,6 ppm, RMN 3!P (121 MHz, CDxCN) 8-143,9 (h, 1JPF 706,2 Hz), 75,6 ppm. 673,1244. [Hexafluorofosfato de 2-((diisopropilamino)(fenil)fosforotioil)fenil) (ácido 1-
Fig. 4 cyclopropil-6-fluoro-4-0x0-7-(piperazin4-ditiocarbamato-1-il)-quinolin-3- carboxílico)] de ouro(III)
RMN !H (600 MHz, DMSO-d6) 3 1,17 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,26 (d, 3JPH 6,8 Hz, 6H), 1,71-1,75 (m, 6H), 3,75 (dh, 2JHH 18,2 Hz, 3JHH 6,8 Hz, 2H), 3,87- 3,93 (m, 6H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,82 (td, 1H, 3JHH 7,4 Hz, 47HH 1,7 Hz), 7,43-7,45 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H) ppm, RMN !3C (150 MHz, DMSO-d6) 8,1, 23,0 (d, 3JPC 3,3 Hz), 23,2 (d, 3JPC 3,2 Hz), 48,8, 49,2, 49,4, 50,7 (d, 2JPC 2,9 Hz), 107,0, 111,8, 111,9, 127,5, 128,2, 129,0 (d, 339PC 11,9 Hz), 130,1 (d, 339PC 13,6 Hz), 132,8 (d, 3JPC 16,8 Hz), 133,8 (d, 2JPC 12,0 Hz), 134,2 (d, 23IPC 12,4 Hz), 135,3 (d, 439PC 3,0 Hz), 136,2 (d, 43PC 3,6 Hz), 138,8, 138,9 (d, 1IPC = 123,7 Hz), 144,1 (d, 2JPC 27,7 Hz), 147,8, 151,8, 153,4, 175,5, 166,8, 193,2 ppm, RMN 3!P (121 MHz, CD3zCN) 5-114,6 (h, 139PF 713,2 Hz), 70,9, 76,2 ppm. 919,1667.
[0054] Como exemplos representativos, cópias de espectros de RMN para os compostos 2b e 2g são mostradas nas Figuras 7 a 12: espectros de RMN !H (Fig. 7), C (Fig. 8), 3!P (Fig. 9) de 2b; espectros de RMN !H (Fig. 10), C (Figura 1), ?*'P (Fig. 12) de 2g. Difração de raio-X
[0055] Os dados de difração de raios-X de cristal simples foram coletados em um difratômetro Bruker D8 Venture A 100 K, utilizando radiação CuKa (À = 1,54178 À). A coleta de dados e o refinamento da célula foram realizados com um Bruker Instrument Service v4.2.2. A correção de absorção de multi-varredura empírica utilizando reflexões equivalentes foi realizada com o programa SADABS. A solução de estrutura e o refinamento de mínimos quadrados de matriz total com base em F2 foram realizados com CRYSTALS (Betteridge, PW, Carruthers, JR, Cooper, RI, Prout, K, Watkin, DJ, J. App/. Crist. 2003 36, 1487). Todos os átomos, exceto pelo hidrogênio, foram refinados anisotropicamente. Os átomos de hidrogênio foram tratados por uma mistura de refinamento independente e restrito. Um resumo dos dados de cristal e dos detalhes de refinamento para o composto 2g é dado na Tabela 2. A Figura 5 foi desenhada utilizando-se o programa PLATON. As distâncias de ligação selecionadas e os ângulos de ligação são dados na Tabela 3. Tabela 2 a=13,2542(4) | b=25,8434(7) c=8,9111(3) | Jarazoo — jeta=io1575303) ao e | [| | Calculado Reportado
2990.27(16) 2990,27(10) Grupo de espaço —|P21/c P121/c1 Grupo de nal — |-p2ybc Porção de fórmula | C24 H33 Au N2 P S3, F6 P | C4 H5,50 AuO,17 F1 NO0,33 PO,33 SO,50 Soma de fórmula — | C24 H33 Au FE N2 P2 S3 | C4 H5,50 AuO0,17 F1 NO0,33 PO0,33 SO,50 81861 136,04 1818 118 12,719 12719 FOOO 1608,0 1608,0 Fooo 1600,63 RR 15,30,10 15,30,10 4950 4937 [Tmintméx — [04330570 0,560,0,760 0,201 Po Método de correção= * Limites T reportados: Tmin=0,560 Tmax=0,760 AbsCorr = GAUSSIAN Totalidade dos dados = 0,997 Teta(máx.)= 63,813 R(reflexos)= 0,0283 (4349) wR2(reflexos)= 0,0632 (4914) S = 0,985 Npar= 443 Tabela 3 Comprimentos de ligações
Aul-S2 2,330(11) Au1l-S25 2,317(12) Ângulos de ligações Po |52-Au1-S23 |97,64(4) S2-Auí-C12 |90,68(13) |523-Au1-S25 |74,99(4) C12-Au1-S23 171,69(13) S4-Au1-S25 172,42(4) S2-Au1-C24 134,35(16) Estudos de estabilidade dos complexos de ouro(III) 2
[0056] Uma solução de composto 2f em CD3CN (0,25 ml) foi misturada com 0,25 ml de tampão fosfato salino (pH 7,4) em D2O e a mistura foi monitorada a 37º C durante três dias através de espectroscopia RMN !H e 3!P, Como ilustrado nas Figuras 13 e 14, o sinal de RMN 3!P do complexo permaneceu inalterado durante o período de três dias. Tais observações mostram uma evidência substancial para a estabilidade dos complexos 2 sob condições fisiológicas.
[0057] Os complexos 2 também são estáveis nas condições usadas para os ensaios de atividade biológica, conforme evidenciado pelos espectros de RMN 3!P de uma solução de composto 2f em CD3CN (0,25 ml) e 0,25 ml de caldo de cultura ISOsensitest preparado em D20O (Fig. 15).
[0058] Para obter uma imagem mais completa da estabilidade e do comportamento da solução destes compostos de ouro(III) 2, as mudanças espectrais produzidas pela adição de agentes redutores clássicos, isto é, glutationa (GSH) e ácido ascórbico (AsAc) também foram examinadas. Assim, soluções de composto 2f em CD3CN (0,25 ml) foram misturadas com soluções contendo quantidades equimolares de GSH ou AsAc em 0,25 ml de HzO. Os espectros de RMN 3!P indicaram claramente que o complexo de ouro manteve sua integridade química, conforme evidenciado pelos espectros de RMN apresentados nas Figuras 16 e 17. Exemplo 2 Atividade Antimicrobiana
OD co | emeno | fmeso | im mea AE ego E MRSA, 5. aureus resistente à meticilina; Cip, ciprofloxacina; Cli, clindamicina; Eri, eritromicina; Pen, penicilina; Lvx, levofloxacina; Gen, gentamicina.
[0059] Este exemplo evidenciou a alta atividade antibacteriana mostrada pelo composto de fórmula (1) em comparação com Cip e Lvx, ambos os agentes antimicrobianos usados no tratamento de infecção causada por MRSA. Os compostos estão ativos em concentrações até 9 vezes mais baixas (MIC de 128 mg/l para Cip em contraste com 0,25 mg/l para o composto de fórmula (1)) do que estes agentes antimicrobianos.
Exemplo 3 Ensaio de toxicidade in vivo
[0060] Tratamento: dose intravenosa única (100 ul) de 2-10 mg/kg dos compostos 2 (ou fórmula (1) e grupos de controle de veículos DMSO.
[0061] Desenvolvimento: os animais foram monitorados por 2 semanas após a inoculação do tratamento. Os sinais de toxicidade, tais como redução de peso, revestimento de brilho, mobilidade reduzida, epífora ocular, foram verificados. Os animais foram pesados a cada dia até o final do experimento. Uma diminuição de 80% do peso inicial do camundongo foi considerada como um critério final.
[0062] Resultado: Nenhuma diferença significativa em peso foi observada na dose de 2 mg/kg da molécula com relação ao grupo de controle, vide Figura 6.
Exemplo 4 MIC de MIC de MIC de (mg/L) (Cip) (mg/!) (Lvx) (mg/l) MRSA, 5. aureus resistente à meticilina; Cip, ciprofloxacina; Cli, clindamicina; Eri, eritromicina; Pen, penicilina; Lvx, levofloxacina; Gen, gentamicina.
[0063] Este exemplo evidenciou a alta atividade de biofilme de antibióticos mostrada pelo composto de fórmula (1) em comparação com Cip e Lvx. Os compostos são ativos em concentrações até 8 vezes menores (MIC de 256 mg/l para Cip em contraste com 1 mg/l para o composto de fórmula (1)) do que estes agentes antimicrobianos.
[0064] Além dos exemplos e resultados acima, o complexo de ouro(III) proposto também mostrou um efeito sinérgico com colistina. As concentrações inibitórias mínimas da combinação do complexo de ouro(III) e colistina em Gram-negativos são significativamente menores do que aquelas obtidas com cada antibiótico separadamente. Assim, a MIC do complexo de ouro(III) para 4. baumannii é de 4 mg/l e a MIC para colistina é de 64 mg/l. Entretanto, quando são usados em combinação, as MICs de cada antibiótico diminuem para 0,25 e 1 mg/l, respectivamente.
[0065] Também, uma cepa suscetível de MRSA foi submetida a diferentes concentrações do complexo de ouro(III) durante 30 dias. Cada dia, o tubo que mostra o crescimento bacteriano foi espalhado em uma placa de ágar e as colônias foram testadas quanto à sua resistência ao complexo de ouro(III). Daptomicina foi usada como controle da aquisição de resistência. O experimento foi feito por duplicata. Após os 30 dias, nenhum aumento no MIC foi encontrado. Portanto, o complexo de ouro(III) não gera resistência.
[0066] Também foi feito um ensaio de toxicidade /n vitro. Células Jurkat E6.1 foram expostas a diferentes concentrações do complexo de ouro(III). O ICso, à concentração que mataria a 50% das células foi calculada. O complexo de ouro(III) apresentou uma ICso de 3,77 mg/l. Levando em consideração que a MIC para MRSA é de 0,06 a 0,5 mg/l, este valor de toxicidade é incluído na faixa de não-tóxica.
[0067] O tempo do qual o complexo de ouro(III) mata todas as bactérias também foi calculado. Outros antibióticos foram usados como controles. A molécula mata todas as bactérias em 2x a MIC em 4 a 8 horas.
[0068] A eficácia do complexo de ouro(III) para o tratamento de uma infecção bacteriana também foi testada. Um modelo de infecção de sepse por 5. aureus foi estabelecido. A cepa clínica S54F9 foi usada para a infecção. 6X10º UFC/camundongos foi inoculada. Três grupos de 5 camundongos foram usados >: i) controle: camundongos infectados, mas não tratados; ii) camundongos tratados com uma única dose de 5 mg/kg; iii) camundongos tratados com doses múltiplas de 5 mg/kg a cada 24 horas. Os camundongos do grupo de controle morreram depois de 48h pós-inoculação. Os camundongos do grupo de doses únicas morreram após 5 dias após a inoculação. Os camundongos do grupo de doses múltiplas morreram após 4 dias após a inoculação.
[0069] O texto acima descreve realizações da presente invenção; modificações óbvias para os técnicos no assunto podem ser realizadas sem se afastar do escopo da presente invenção.
[0070] O escopo da presente invenção é definido no conjunto de reivindicações a seguir.

Claims (15)

Reivindicações
1. COMPLEXO DE OURO(III), caracterizado por ter a fórmula (1): Rº NR '
RÉ AUS «,
I em que: R! é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; R3 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquilay alquilóxii alquilamino, aminodialquila,y hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, políiciclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato; e Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilarilfosfino, alquildiarilfosfino, triarilfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato.
2. COMPLEXO DE OURO(III), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir ainda um complexo com estruturas de dois tipos (1) conectadas por um anel piperazina.
3. COMPLEXO DE OURO(III), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por incluir ainda complexos homo e heterobinucleares do tipo (1), em que o Rº tem posições de coordenação para outro metal.
4, COMPLEXO DE OURO(III), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R' incluir uma fenila; R? incluir uma alquila ou uma cicloalquila; R? incluir um hidrogênio; e Rº incluir uma amina alifática.
5. COMPLEXO DE OURO(III), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a amina alifática incluir NMe2, NEta, N(CH2Ph)>2, ligações pirrolidila, piperidinila e azepanila, ou heterocíclicos incluindo piperazinila ou morfolinila.
6. CONJUGADO, caracterizado por compreender o complexo de ouro(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e pelo menos um veículo, de preferência um veículo farmacêutico.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o complexo de ouro(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 à 5, ou o conjugado, conforme definido na reivindicação 6, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. USO DO COMPLEXO DE OURO(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou conjugado, conforme definido na reivindicação 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por ser como um medicamento.
9. USO DO COMPLEXO DE OURO(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o conjugado, conforme definido na reivindicação 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por ser como um medicamento no tratamento e/ou prevenção de infecções.
10. USO DO COMPLEXO DE OURO(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o conjugado, conforme definido na reivindicação 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por ser como um medicamento no tratamento e/ou prevenção de infecções bacterianas.
11. USO DO COMPLEXO DE OURO(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o conjugado, conforme definido na reivindicação 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por ser como um medicamento no tratamento e/ou prevenção de infecções bacterianas causadas por bactérias multirresistentes.
12. USO DO COMPLEXO DE OURO(III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o conjugado, conforme definido na reivindicação 6, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, caracterizado por ser para inibir a formação ou desenvolvimento de um biofilme, para eliminar biofilmes maduros e para reduzir a biomassa de biofilme.
13. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPLEXO DE OURO(III),
conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender reagir um composto de fórmula (V) R$ NR De LÊ ia Rº x v com um composto de fórmula (VI) s SR Ss
MM e formação subsequente de um sal ou solvato farmaceuticamente estável do complexo resultante por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico ou seus sais correspondentes, em que: X' é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi; X? é selecionado independentemente a partir de halogênio, hidróxido ou acetóxi; R! é selecionado independentemente a partir de arila e amina; R? é selecionado independentemente a partir de alquila e cicloalquila; R3 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquilay alquilóxii alquilamino, aminodialquila,y hidroxialquila, trialquilsílila, arildialquilsílila, alquiltio, cicloalquila, arila, heterociclo, políiciclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato; e Rº é selecionado independentemente a partir de alquila, cicloalquila, alquilalcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, trialquilfosfino, dialquilarilfosfino, alquildiarilfosfino, triarilfosfino, arila, heterociclo, policiclo, aminoácido, peptídeo e derivado de carboidrato.
14. — PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreender ainda incluir um complexo com estruturas de dois tipos (I) conectadas por um anel piperazina e complexos homo e heterobinucleares do tipo (1), em que o Rº tem posições de coordenação para outro metal.
15. — PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por R! incluir uma fenila; R? incluir uma alquila ou uma cicloalquila; Rê incluir um hidrogênio; e Rº incluir uma amina alifática.
BR112020022402-2A 2018-05-03 2019-04-29 Complexo de ouro(iii), conjugado, composição farmacêutica, uso do complexo de ouro(iii) e processo para a preparação do complexo de ouro(iii) BR112020022402B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18382305.3A EP3564246B1 (en) 2018-05-03 2018-05-03 A gold(iii) complex, a conjugate of the gold(iii) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(iii) complex and uses and a process for preparing the gold(iii) complex
EP18382305.3 2018-05-03
PCT/EP2019/060879 WO2019211222A1 (en) 2018-05-03 2019-04-29 A gold(iii) complex, a conjugate of the gold(iii) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(iii) complex and uses and a process for preparing the gold(iii) complex

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112020022402A2 true BR112020022402A2 (pt) 2021-02-02
BR112020022402B1 BR112020022402B1 (pt) 2024-05-07

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
ES2893849T3 (es) 2022-02-10
JP7499755B2 (ja) 2024-06-14
WO2019211222A1 (en) 2019-11-07
DK3564246T3 (da) 2021-08-09
CN112638922B (zh) 2024-04-05
JP2021523936A (ja) 2021-09-09
CA3098778A1 (en) 2019-11-07
US20210188886A1 (en) 2021-06-24
EP3564246A1 (en) 2019-11-06
US11866455B2 (en) 2024-01-09
MX2020011557A (es) 2021-01-29
EP3564246B1 (en) 2021-07-07
KR20210008020A (ko) 2021-01-20
CN112638922A (zh) 2021-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mjos et al. Gallium (III) and iron (III) complexes of quinolone antimicrobials
PT727430E (pt) Complexos de platina
HU224716B1 (en) Platinum complex, its preparation and therapeutic application
JP2010535803A (ja) ホスファプラチン、ならびにシスプラチンおよびカルボプラチンに対し耐性を有する癌の治療におけるその使用
US6894049B1 (en) Platinum complexes as antitumor agents
RU2324688C2 (ru) Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение
Gholivand et al. Two novel Ag (I) complexes of N-nicotinyl phosphoric triamide derivatives: Synthesis, X-ray crystal structure and in vitro antibacterial and cytotoxicity studies
AU7503800A (en) An antitumor derivative of double dicarboxylic acid diaminoplatin complex and the pharmaceutical composition thereof
CA2004534C (en) Metallo-organic compounds and uses thereof
Nareetsile et al. Metallo-drugs as promising antibacterial agents and their modes of action
Ahmad Advances in anticancer applications of platinum (II) complexes of dithiocarbamates
TWI233929B (en) Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases
US5132323A (en) 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
Kothari et al. Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of copper (II) complex with ciprofloxacin antibiotic
US11866455B2 (en) Gold(III) complex, a conjugate of the gold(III) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(III) complex and uses and a process for preparing the gold(III) complex
NZ571119A (en) Use of tris(hydroxyquinolinolato)gallium(III) for the treatment of melanomas
Griffith et al. Novel platinum pyridinehydroxamic acid complexes: Synthesis, characterisation, X-ray crystallographic study and nitric oxide related properties
BR112020022402B1 (pt) Complexo de ouro(iii), conjugado, composição farmacêutica, uso do complexo de ouro(iii) e processo para a preparação do complexo de ouro(iii)
Stryjska et al. Checi nska, L.; Kusz, J.; Ochocki, J. Synthesis, Spectroscopy, Single-Crystal Structure Analysis and Antibacterial Activity of Two Novel Complexes of Silver (I) with Miconazole Drug
US6774254B2 (en) Gold complexes
EP1185540B1 (en) Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents
JPH07504170A (ja) 抗ウイルス性活性を有するヒペリシン化合物のイオン対
Sugantharam et al. Rational Design of Enzyme-Responsive Fluorescent Organoruthenium Prodrug for Real-Time Tracking of Cargo Release and Cytotoxicity
WO2001077121A1 (en) Gold complexes
Magwaza Synthesis and Characterization of Novel [Pt (Diimine)(Acylthiourea)]+ Complexes as Potential Anticancer Agents and Exploring the Use of Sulphobutyl-Ether-β-Cyclodextrin and Surfactant Micelles as a Drug Delivery System

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/04/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS