BRPI0015610B1 - composto derivado de 3,3-difenilpropilamina, processo para preparação do mesmo, utilização de intermediários na obtenção do referido composto - Google Patents

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Abstract

"sais estáveis de derivados de 3,3-difenil-propilamina". a presente invenção refere-se a compostos estáveis, cristalinos, altamente puros de derivados de 3,3-difenilpropilaminas sob a forma de seus sais, um processo para a fabricação de produtos intermediários estáveis, altamente puros. o processo é particularmente caracterizado por regio e quimiosseletividade e elevado rendimento. são proporcionados sais de monoésteres fenólicos de 3,3-difenilpropilaminas, que são particularmente bem adequados para utilização em formulações farmacêuticas. compostos preferidos são hidrogênio fumarato do éster r-(+)-diisobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila e cloridrato do éster r-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila. além do mais, são proporcionados produtos intermediários cristalinos, estáveis que são essenciais para a obtenção dos sais acima mencionados. um produto intermediário preferido é o éster metílico de ácido r-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenilapropil)-4-hidróxi benzóico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DERIVADO DE 3,3-DIFENILPROPILAMINA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO, UTILIZAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS NA OBTENÇÃO DO REFERIDO COMPOSTO". A presente invenção refere-se a compostos estáveis, cristalinos, altamente puros de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas na forma de seus sais, um processo para a fabricação desses produtos intermediários, estáveis, altamente puros.
Pelo documento PCT/EP99/03212 novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas são conhecidos.
Esses são pró-drogas valiosas para o tratamento de incontinência urinária e outras doenças espasmódicas que superam a desvantagem das substâncias ativas hoje disponíveis, nomeadamente absorção inadequada da substância ativa por membranas biológicas ou o metabolismo desfavorável desses.
Além do mais, essas novas pró-drogas possuem características farmacocinéticas melhoradas comparadas com Oxibutinin e Tolterodin.
Os compostos preferidos do grupo desses novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas são ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos com a fórmula geral A referida abaixo Fórmula A em que R denota CfC6-alquila, C3-C10-cicloalquila ou fenila substituída ou não-substituída. Esses podem ocorrer em suas formas de isômeros ópticos como misturas racêmicas e na forma de seus enanciômeros individuais.
Os compostos com a estrutura da fórmula A têm, entretanto, pouca solubilidade em água. Isso restringe sua biodisponibilidade oral.
Finalmente, monoésteres da estrutura como mostrada na fórmula A, têm uma tendência de transesterificação intermolecular.
Durante longos períodos de armazenamento, portanto, à proporção que o teor dos compostos com a estrutura da fórmula geral A diminui, é detectado um aumento em diésteres e diol livre.
Basicamente, os sais dos compostos de fórmula geral A podem ser obtidos se soluções dos compostos de fórmula A (componente base) são purificados com soluções de ácidos em solventes adequados, mas os sais obtidos sob a forma de matéria sólida podem se apresentar de um modo geral amorfos e/ou higroscópicos e não podem tampouco ser cristalizados diretamente dos solventes normais. Tais sais apresentam inadequada estabilidade química para serem processados galenicamente como substâncias farmaceuticamente ativas valiosas.
Surpreendentemente, foi descoberto agora que as desvantagens acima mencionadas podem ser evitadas se os compostos com a estrutura da fórmula geral A, uma vez que tenham sido preparados sob uma condição especial de processo, são convertidos com um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível, de fórmula geral H-X, em que “X representa o respectivo resíduo ácido, no seu respectivo sal de fórmula geral I.
Fórmula I O problema para a presente invenção é, portanto, proporcionar compostos estáveis, cristalinos, altamente puros de novos derivados de 3,3-difenilpropilaminas na forma de seus sais, que evitam as ditas desvantagens e que são bem adequados para utilização em formulações farmacêutico-técnicas e que podem ser processadas nesses.
Um problema adicional para aa presente invenção é proporcionar um processo de fabricação de tais compostos estáveis, cristalinos, altamente puros na forma de seus sais, assim como produtos intermediários estáveis, altamente puros, O problema final para a invenção é o de proporcionar um processo de fabricação dos compostos acima mencionados com o qual podem ser obtidos elevados rendimentos dos produtos do processo e os respectivos produtos intermediários, quimio ou regiosseletivamente.
Esse problema é solucionado pelo fato de serem proporcionados compostos estáveis, cristalinos, altamente puros de 3,3-difenilpropilaminas na forma de seus sais com fórmula geral I, Fórmula I X* em que R denota Ci-C6-alquila, C3-Cio-cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída eX éo resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível.
De acordo com um projeto da invenção, os sais de fórmula geral I podem conter os respectivos resíduos ácidos X' dos ácidos mencionados abaixo: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiônico, ácido palmítico, ácido esteári-co, ácido maléico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido D-(+)-málico, ácido DL-tartárico, ácido !_-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido L-aspártico, ácido L-(+)-ascórbico, ácido D-(+)-glicurônico, ácido 2-oxopropionico (ácido pirúvico), ácido furan-2-carboxílico (ácido múcico), ácido benzóico, ácido 4-hidroxi-benzóico, ácido salicílico, ácido vanílico, ácido 4-hidroxicinâmico, ácido gáli-co, ácido hipúrico (N-benzoilglicina), ácido acetúrico (N-acetilglicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiônico), ácido ftálico, ácido metanos- sulfônico ou ácido orótico.
De acordo com uma forma de projeto da invenção adicional, são proporcionados compostos R-configurados com a forma geral 2 Fórmula 2 X- em que R denota Ci-C6aiquila, C3-C10 cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída e X' é o resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível.
De acordo com um projeto vantajoso da invenção, os compostos na forma de seus sais de fórmula geral 2 podem conter os respectivos resíduos de ácido X" dos ácidos mencionados abaixo: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiônico, ácido palmítico, ácido esteári-co, ácido maléico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido D-(+)-málico, ácido DL-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido L-aspártico, ácido !_-(+)-ascórbico, ácido D-(+)-glicurônico, ácido 2-oxopropionico (ácido pirúvico), ácido furan-2-carboxílico (ácido múcico), ácido benzóico, ácido 4-hidroxiben-zóico, ácido salicílico, ácido vanílico, ácido 4-hidroxicinâmico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoilglicina), ácido acetúrico (N-acetilglicina), ácido flo-retínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiônico), ácido itálico, ácido metanossul-fônico ou ácido orótico.
Os compostos preferidos da presente invenção são os sais - hidrogeno fumarato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetilfenilisobutirato e - cloridrato de hidrato de éster de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1~ fenilpropil)-4-hidroximetilfenilisobutirato.
Além disso, são preferidos os compostos em que R representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 4-(1-ciclopropil-metanoilóxi)-fenila, 4-(1-ciclobutil-metanoi!óxi)-fenila, 4-(1-ciclohexil-metanoilóxi)-fenila ou 4-(2,2-dimetil-propanoilóxi)-fenila e X' representa cloreto.
Preferência particular é para cloreto de [(R)-3-(2-{1-[4-(1-ciclopropil-metanoilóxi)-fenila]-metanoilóxi}-5-hidroximetil-fenila)-3-fenilpro-pil]-diisopropil-amônio, cloreto de [(R)-3-(2-{1-[4-(1-ciclobutil-metanoilóxi)-fe-nila]-metanoilóxi}-5-hidroximetil-fenila)-3-fenila-propil]-diisopropil-amônio, cloreto de [(R)-3-(2-{1 -[4-(1 -ciclohexil-metanoilóxi)-fenila]-metanoilóxi}-5-hidroxi-metil-fenila)-3-fenila-propil]-diisopropil-amônio, cloreto de [(R)-3-(2-{1-[4-(2,2-dimetil-propanoilóxi)-fenila]-metanoilóxi}-5-hidroximetil-fenila)-3-fenila-propil]-diisopropil-amônio, cloreto de {(R)-3-[2-(1-ciclopropil-metanoilóxi)-5-hidroxi-metil-fenila]-3-fenila-propii}-diisopropil-amônio, cloreto de {(R)-3-[2-(1-ciclo-butil-metanoilóxi)-5-hidroximetil-fenila]-3-fenila-propil}-diisopropil-amônio, cloreto de {(R)-3-[2-(1 -ciclopentil-metanoilóxi}-5-hidroximetil-fenila]-3-fenila-pro-pil}-diisopropil-amônio, e cloreto de {(R)-3-[2-(1-ciclõhexil-metanoilóxi)-5-hi-droximetil-fenila]-3-fenila-propil)-diisopropil-amônio.
Nos compostos da presente invenção, a expressão "alquila" designa preferivelmente um grupo hidrogênio de cadeia reta ou ramificada com entre 1 e 6 átomos de carbono. Preferência especial é para metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila, pentila e hexila. A expressão "cicloalquila" designa grupos hidrogênio cíclicos tendo entre 3 e 10 átomos de hidrogênio, que também podem conter substituintes adequados no lugar de átomos de hidrogênio. A expressão "fenila" designa um grupo -C6H5 que pode ser substituído ou não-substituído. Substituintes adequados podem ser por exemplo, alquila, alcóxi, halogênio, nitro e amina. A expressão "alcóxi" tem, com relação ao componente alquila, o mesmo significado já dado acima para "alquila11. Halogênios adequados são átomos de cloro, bromo e iodo. A presente invenção também inclui processos para a fabricação dos compostos de acordo com a invenção de fórmula geral I assim como de valiosos produtos intermediários. O processo é caracterizado por quimio e regiosseletividade.
Os compostos de fórmula geral I Fórmula I X- em que R denota Ci-CR-alquila, C3-Cio-cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída eX'éo resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível, são fabricados, em que a) um composto de fórmula lll Fórmula lll é dividido por um agente de hidrogenação para formar um composto de fórmula V
Fórmula V após o que b) o composto de fórmula V assim obtido é convertido por um agente redutor, com a finalidade de dar um composto de fórmula VI
Fórmula VI o qual c) é convertido por um agente de acilação, com a finalidade de obter um composto de fórmula A
Fórmula A em que R tem o significado estabelecido acima, que d) é convertido com um ácido inorgânico ou orgânico compatível para formar um composto de fórmula I Fórmula I X- em que R denota CrC6-alquila, C3-Cio-cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída e X" é o resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível.
De acordo com a invenção, para a fabricação dos compostos de fórmula geral I, são utilizados ácido clorídrico, ácido bromídrico. ácido fosfó- rico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiônico, ácido pal-mítico, ácido esteárico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido D-(+)-málico, ácido DL-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido L-aspártico, ácido L-(+)-ascórbico, ácido D-(+)-glicurônico, ácido 2-oxopro-piônico (ácido pirúvico), ácido furan-2-carboxílico (ácido múcico), ácido ben-zóico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido salicílico, ácido vanílico, ácido 4-hidroxicinâmico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoilglicina), ácido acetúri-co (N-acetiiglicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiônico), ácido ftálico, ácido metanossulfônico ou ácido orótico.
De acordo com desenvolvimento adicionalmente vantajoso da invenção, é descrito um processo de fabricação de compostos R-configurados de fórmula geral 2, Fórmula 2 X- em que R denota C^-Ce-alquila, C3-Cio-cicloalquila, fenila substituída ou não-substituída e X" é o resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível, em que a) um composto de fórmula 3 Fórmula 3 é dividido por um agente de hidrogenação para formar um composto de fórmula 5 Fórmula 5 após o que b) o composto de fórmula 5 assim obtido é convertido por um agente redutor, com a finalidade de dar um composto de fórmula 6 Fórmula 6 que c) é convertido por um agente de acilação, com a finalidade de obter um composto de fórmula 1 Fórmula 1 em que R tem o significado dado acima, que d) é convertido com um ácido inorgânico ou orgânico fisiologi-camente compatível para formar um composto de fórmula 2 Fórmula 2 X- em que R denota OpCe-alquila, C3-Cio-cicloaiquila, fenila substituída ou não-substituída eXéo resíduo ácido de um ácido inorgânico ou orgânico fisio-logicamente compatível.
Vantajosamente, com a finalidade, de obter compostos de fórmula geral 2, de acordo com o processo, são utilizados ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiônico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido maléico, ácido fumá-rico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido DL-málico, ácido L-(-)-málico, ácido D-(+)-málico, ácido DL-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido cítrico, ácido L-aspártico, ácido L-(+)-ascórbico, ácido D-(+)-glicurôni-co, ácido 2-oxopropiônico (ácido pirúvico), ácido furan-2-carboxílico (ácido múcico), ácido benzóico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido salicílico, ácido va-nílico, ácido 4-hidroxicinâmico, ácido gálico, ácido hipúrico (N-benzoilglicina), ácido acetúrico (N-acetilglicina), ácido floretínico (ácido 3-(4-hidroxifenil)-propiônico), ácido ftálico, ácido metanossulfônico ou ácido orótico.
Particularmente vantajoso, na base do éster metílico do ácido R-(-)74-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil) benzóico, é preparado o produto intermediário cristalino, altamente puro éster metílico do R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenila-propil)-4-hidróxi-benzóico, que é reduzido a R-(+)-2-(3^diísopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol, é finalmente acilado de uma maneira adequada e é então convertido com um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível sob cristalização espontânea ao respectivo sal estável cristalino, altamente puro.
Dependendo do cloreto de ácido utilizado, são obtidos compostos de fórmula geral 1, Fórmula 1 em que R denota Ci-C6-alquila, em particular isopropila, C3-Ci0-cicloalquila ou fenila não-substituída ou substituída.
Com a finalidade de obter os compostos de acordo com a invenção na forma de seus sais, é crucial o processo especial de reação via estágios particulares intermediários e produtos intermediários individualmente identificáveis.
Isto é explicado utilizando o diagrama de reação 1 (ver a seguir), em que são descritas as conversões com compostos R-configurados, mas sem que isso seja restritivo.
Diagrama Reacional 1 (i), (ii), (iii), (iv), (v) conhecido para: (i), LiAIH4, (ii), níquel de Ra-ney/H2, (iii), Me2CH-CoCI, Et3N, (iv), ácido fumárico (v), ácidos clorídricos; R conhecido por isopropila (iPr) (iv ou V) -----------► 2 a ou 2b R=i-Pr â l X=C4H304 b:X=C1 Nisto: 3 = éster metflico do ácido R-(-)-4-benzilóxi-3-(3-diisopropila-mino-1 -fenila-propil)-benzóico 4= R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-fenila]- metanol 5= éster metílico do ácido R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenila-propil)-4-hidróxi-benzóico 6= R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol 1 = éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-4-hidroxime-tilfenilísobutirato 2a = hidrogeno fumarato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-h id roximetilfeni iisobuti rato 2b = cloridrato de hidrato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1 - fenilpropil)-4-hidroximetilfenilisobutirato.
De acordo com o processo de reação explicado na concretização, o estágio preliminar 3 éster metílico do ácido (R-(-)-4-benzilóxi-3-(3-diisopro-pilamino-1-fenila-propil)-benzóico) é preparado em forma pura, cristalina.
Utilizando processos normais - tais como BBre, AICI3 — mas preferivelmente por meio de gás hidrogênio via níquel Raney em metanol como solvente, à temperatura ambiente (RT), o estágio preliminar 3 é dividido em 5 (éster metílico do ácido (R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenila-propil)-4-hidróxi-benzóico. Isso se desenvolve em uma forma cristalina, altamente pura, (ponto de fusão 143,7 °C).
Finalmente, utilizando um agente redutor adequado - tal como NaBhVEtOH - preferivelmente LiAIH4, 5 é reduzido em um solvente inerte em temperatura baixa (-78°C a +10°C) e o composto 6 (R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol) é obtido. O composto 6 é obtido em estado altamente puro e pode ser cristalizado de um solvente adequado tal como acetato de etila. O material granulado compacto, incolor, tem um ponto de fusão de 102,3°C. Isso é surpreendente pelo fato do composto 6 ser descrito, no estado da técnica, como um sólido amorfo. O composto 6 é agora acilado com muito bom rendimento e régio e quimiosseletividade, em um éster fenólico. Essa reação é realizada à temperatura ambiente ou temperaturas baixas com um cloreto de ácido equivalente na presença de uma base em um solvente adequado. Solventes adequados são acetato de etila, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila ou tolueno. A reação é preferivelmente realizada com oloreto-de isobutirila como cloreto de ácido e trietilamina como a base, nas temperaturas acima mencionadas. O 1 (éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxi-metiifenilisobutirato) então obtido, ocorre com tal pureza que com soluções de ácickLfumárico em solventes adequados se inicia a cristalização espontânea com a formação do sal de hidrogeno fumarato 2a.
Esse sal tem um ponto de fusão elevado de 103°G* é estável à temperatura ambiente, é não-higroscópico e não contém agentes cristalose.
Pode ser recristalizado quantas vezes for desejado.
Se ao invés de ácido fumárico, for utilizado ácido clorídrico — por exemplo, como uma solução etérea - também se dá a formação de sal com o produto cristalino, sendo obtido 2b (cloridrato de hidrato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilDroDin-4-hidroximetilfenilisobutirato').
Seguindo-se uma recristalização adicional, o produto 2b tem um ponto de fusão de 97 - 106°C.
Finalmente, o produto 2b pode ser particularmente vantajosamente obtido pelas seguintes variantes do processo de reação inverso, partindo com o composto 6 do diagrama de reação 1. O produto 2b pode ser obtido assim sem a adição de uma base externa interceptadora de ácido, como explicado mais adiante.
Soluções de 6 (R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hi-droximetilfenol) são gotejadas em soluções de cloreto de isobutirato, de modo que sob condições de polaridade adequada o produto anidro 2b rapidamente cristaliza. 2b é muito higroscópico Se a reação acima mencionada for realizada em um solvente úmido, que contenha pelo menos um mol equivalente de água, é obtido um produto 2b contendo hidrato, estável e cristalino, que possui as características acima de fusão.
Os compostos de acordo com a invenção de fórmula geral 1 e 2 são adequados como material de volume.
De vantagem particular são os compostos altamente puros de fórmulas gerais III, V, VI, 3. 5, 6 e 7, que podem ser obtidos.
Composto de fórmula III
Fórmula III
Composto de fórmula V
Fórmula V
Composto de fórmula VI
Fórmula VI
Composto de fórmula 3 Fórmula 3 Composto de fórmula 5 Fórmula 5 Composto de fórmula 6 Fórmula 6 Composto de fórmula 7 Fórmula 7 cloreto de [(R)-3-(2-{1 -[4-(2,2-dimetil-propanoilóxi)-fenila]-metano-oxilóxi}-5- {1-[4-(2,2-dimetil-propanoilóxi)-fenila]-metano-oiloximetil}-fenila)-3-fenila- propilj-diisopropil-amônio.
Os compostos acima mencionados III, V, VI, 3, 5, 6 e 7 são particularmente adequados para utilização em cada caso como produtos intermediários estáveis, cristalinos, altamente puros, na fabricação de compostos farmaceuticamente úteis.
De vantagem particular são compostos para utilização como um produto intermediário na fabricação de hidrogeno fumarato de éster R-(+)-2-{3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilisob!;tirato e cloridrato de hidrato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenil-jsobutirato.
Finalmente, o processo pode ser realizado de um modo particularmente vantajoso pela conversão de um composto de fórmula geral 6 (ver diagrama de reação 1) com um equivalente de cloreto de isobutirila na presença de trietilamina utilizando um dos respectivos solventes acetato de eti-la, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrila ou tolueno, regio e quimios-seletivamente em éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroxi-metilisobutirato.
De acordo com a invenção o éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilisobutirato é particularmente adequado para conversão com ácido fumárico ou ácido clorídrico com a formulação do respectivo sal.
As concretizações que se seguem explicam a invenção. Experimental I. Geral Todos os compostos foram plenamente caracterizados por es-pectroscopia 1H e 13C RMN (Bruker DPX 200). Os deslocamentos químicos determinados nos espectros de 13C-RMN (50 MHz, valores em ppm determinados) referem-se à ressonância de solvente de CDCI3 (77,10 ppm). Dados de 1H RMN (CDCI3; 200 MHz, ppm) referem-se a tetrametilsilano interno).
Cromatografia de camada fina (DC, Rf dado) foi realizada em películas de sílica-gel E. Merck de 5x10 cm (60F254), e as manchas foram reveladas por apagamento fluorescente ou por borrifamento com solução Tàllcalina de permanganato de potássio.
Os sistemas absorventes foram: (1), n-hexano/acetona/trietilaml· na (70/20/10, v/v %); (2), tolueno/acetona/metanol/ácido acético (70/5/20/5), v/v %).
As rotações ópticas foram medidas a um comprimento de onda de 589,3 nm (linha de sódio D), à temperatura ambiente, utilizando etanol como um solvente (aparelho: Perkin Elmer Polarimeter Type 241), pontos de fusão (em °C) não são corrigidos e foram determinados em aparelho Mettler FP, ou por termoanálise diferencial (DSC) no Perkin Elmer Model DSC7, utilizando software de avaliação "Pyris".
Medições no UV/VIS foram realizadas em um espectrofotômetro modelo Lambda 7 (Perkin Elmer) com uma espessura de camada de 1 cm. A absorção específica determinada é para uma solução a 1 % (A1 %i cm).
Espectros de IV foram registrados e, um espectrômetro Perkin-Elmer FTIR Series 1610 (resolução 4 cm'1).
Valores e intensidades relativas de cromatografia gasosa es-pectrografia de massa (valores GC-EM, m/z e intensidade relativa com referência ao íon base (%)) foram obtidos com um Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer em modo de medição de ionização química positiva (P-Cl) ou negativa (N-CI) com metano ou amoníaco como gás reagente ou via ionização por impacto de elétron. Compostos hidróxi foram medidos como derivados trimetilsilil éter.
Cromatografia líquida-espectrometria de massa acoplados (LC-EM): Waters Integrity System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV, valores m/z e intensidade relativa (%) são dados sobre uma faixa quantitativa de 50-500 a.m.u. II. Concretizações Os números arábicos entre parênteses (3), (4), (5), (6) referem-se a designações idênticas no diagrama de reação 1. 1. Preparação do Éster metílico do ácido R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-1 -fenila-propil)-benzóico (3) Uma solução de cloridrato do ácido R-(-)-4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-benzóico (2,30 kg, 4,77 moles) em 26,4 litros de metanol e 0,25 litro de ácido sulfúrico concentrado é aquecida por 16 horas, com recirculação. Então um terço do solvente é removido por destilação, resfriado e misturado, sob agitação, com 5 kg de gelo e 2,5 litros de solução de carbonato de sódio aquosa a 25%. O depósito é primeiro extraído com 15 litros e então novamente com 5 litros de diclorometano. As fases orgânicas são purificadas e concentradas no evaporador rotativo até secura. São obtidos 1,99 kg (90,7 % do teórico) de óleo amarelo-escuro com uma pureza de aproximadamente 90 % (DC, RMN) DC (1): 0,58 13C-RMN (CDCI3): 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51,159,87, 167,09, Recristalização 69,0 g de matéria-prima oleosa são dissolvidos em 150 mL de metanol fervente. Em seguida à adição de 15 mL de água destilada, a mistura é deixada a 0°C, com o que precipitaram cristais incolores. Esses são filtrados, lavados com um pouco de metanol frio e secos sob vácuo. Produção: 41,8 g (60,6 % do teórico) de cristais incolores, ponto de fusão 89,8°C; [I]d20 = - 30,7 (c = 1,0, etanol). 2. Preparação de R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropiiamino-1-fe-nila-propil)-fenila]-metanol (4) O produto bruto (3) (28 g) é dissolvido em 230 mL de dietil éter puro e, sob agitação, é gotejada em uma suspensão de 1,8 g de hidreto de lítio-alumínio em dietil éter (140 mL). Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente, são adicionados 4,7 mL de água em forma de gotas. A fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada no evaporador rotativo até ficar seco. São obtidos 26 g (98,9 % do teórico) de R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1 -fenila-propil)-fenila]-metanol (4) como um óleo incolor. DC (2): 0,32; [l]D20= +6,3 (c = 1,0, etanol). 13C-RMN (CDCIs): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21,144,84. 3. Preparação de éster metílico do ácido R-(-)-3-(3-diisopro-pilamino-fenila-propil)-4-hidróxi-benzóico (5) A uma suspensão agitada de 5 g de níquel Raney (lavado com água, então com metanol) em 200 mL de metanol, são adicionados 10 g (21,8 mmoles) de éster metílico do ácido R-(-)-4-benzilóxi-3-(3-diisopropi-lamino-1-fenila-propil)-benzóico (3). Em seguida a um aquecimento breve, com a finalidade de dissolver todo o (3) completamente, o aparelho é colocado sob uma atmosfera de gás hidrogênio. Após 3 horas de agitação à pressão normal e temperatura ambiente, a cromatografia de camada fina demonstra completa conversão. O depósito é enxaguado com nitrogênio e em seguida à adição de algum carvão ativo, é filtrado. Em seguida à concentração da solução metanólica no evaporador rotativo, 6,0 g (75 % do teórico) de éster metílico do ácido R-(-)-3-(3-diisopropilaminofenil-propil)-4-hidróxi-benzóico (5) permanece sob a forma de cristais incolores com uma pureza de 99,6 % (HPLC).
Ponto de fusão 143,7°C; DSC 144,7°C
[l]D20 = -26,6 (c = 0,93, etanol). 13C-RMN (CDCIs): 18,74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32, 126,23, 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21,144,06, 162,43, 167,35. 4. Preparação de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hi-droximetilfenol (6) a) Partindo do estágio intermediário (4), R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-fenila3-metanol. R-(+)-[4-benzilóxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-fenila]-metanol (19,7 g, 45,7 mmoles) é dissolvido em 220 ml_ de metanol contendo níquel Raney (5 g). O aparelho é enxaguado com gás hidrogênio e o depósito é agitado por dois dias à temperatura ambiente. Após a adição de 5 g adicionais de níquel Raney, dá-se a agitação por dois dias adicionais à temperatura ambiente sob atmosfera de gás hidrogênio, seguido por separação do catalisador por filtração e concentração até secura, no secador rotativo. O resíduo oleoso, amarelo-claro é dissolvido em 100 mL de dietil éter, lavado duas vezes com 100 mL de água de cada vez, seco via sulfato de sódio, filtrado e concentrado até secura. São obtidos 14,1 g (90,4 % do teórico) de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol sob a forma de um sólido amorfo cor creme. Para recristalização, ver sob c). b) Partindo do estágio intermediário (5); éster metílico do ácido R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenila-propil)-6-hidróxi~benzóico Uma solução de 370 mg (1,0 mmol) de éster metílico do ácido R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenila-propil)-4-hidróxi-benzóico em 20 mL de te-trahidrofuranoanidro é lentamente gotejada à temperatura ambiente em uma mistura agitada de tetrahidrofurano seco (10 mL) e uma solução de hidreto de lítio-alumínio 1 M em tetrahidrofurano (3 mL) sob uma atmosfera protetora de gás nitrogênio). O excesso de hidreto é decomposto pela adição gote- jada de uma solução saturada de carbonato de sódio. Em seguida à separação da fase orgânica, essa é concentrada no evaporador rotativo e então seca em alto vácuo. São obtidos 274 mg (74 % do teórico) de óleo amarelo-claro, que se solidifica lentamente em uma massa amorfa. c) Recristalização: O produto bruto 6 (1,0 g) é dissolvido em acetato de etila e novamente concentrado no evaporador rotativo. O diol liberado desse modo dos solventes estranhos (éter dietílico ou tetrahidrofurano, ver acima) tem 1,5 mL de acetato de etila adicionado, com ligeiro aquecimento. A agitação é mantida até resultar uma solução límpida, seguido por resfriamento e adição de uns poucos cristais de semeadura. Esses são obtidos por purificação do 6 bruto via HPLC, coletando a fração principal, concentrando-a e secando o resíduo por certo número de horas em alto vácuo. Uma vez iniciada definitivamente uma cristalização evidente, é mantido a - 10°C. Os cristais são filtrados por sucção a frio e secos sob vácuo. São obtidos cristais incolores com um rendimento de 84 %.
Ponto de fusão 102,3°C DC (1): 0,57 [l]D20 = +21,3 (c = 1,0, etanol) 13C-RMN (CDCIs): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,31, 126,57, 127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52. 5. Preparação de Éster de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-hidroximetilfenolisobutirato (1) Uma solução de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hi-droximetilfenol (6) (65,0 g, 190,3 moles) e trietilamina (20,4 g, 201,7 mmoles) em 750 mL de diclorometano tem uma solução de cloreto de isobutirato (23,4 g, 201,7 mmoles) em 250 mL de diclorometano adicionada sob agitação e resfriamento. Em seguida à adição, a agitação é continuada por 15 minutos adicionais a 0°C, então por 30 minutos à temperatura ambiente e e daí então, após outra lavagem com água (250 mL) e solução aquosa de bi-carbonato de sódio a 5 %. A fase orgânica é separada e concentrada no evaporador rotatório até secura. O éster de R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila é obtido como um óleo viscoso, incolor; produção: 77,1 g (98,4 % do teórico). DC (1): 0,26; [l]D22 = 2,7 (c = 1,0, etanol). 13C-RMN (CDCI3): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68, 122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96. 6. Preparação de éstedhidrogênio fumarato de R-(+)-ísobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Uma solução de 41,87 g (102 mmoles) éster de R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila em 90 mL de 2-butanona tem adicionado ácido fumárico (11,81 g, 102 mmoles), com aquecimento. Após a dissolução do ácido, ciclohexano (20-30 mL) é adicionado lentamente, sob agitação, até o início de aparecimento de turbidez. O depósito homogêneo, incolor, é inicialmente deixado por 18 horas à temperatura ambiente, e então por diversas horas a 0°C. Os cristais incolores que precipitaram são removidos por sucção, lavados com um pouco de ciclohexano-ma/2-butanona (90:10, vol %) e seco sob vácuo a 30°C. 44,6 g (83,1 % do teórico), sendo obtido o sal de furoatò do éster R-(+)-isobutirato de 2-(3- diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila, na forma de fiocos incolores.
Ponto de fusão: 98,8°C, uma segundà cristalização da mesma mistura de solventes proporciona um produto com um ponto de fusão de 103°C.
[|]D20 = + 6,0 (c = 1,0, etanol).
Análise elementar: Calculado para C30H41NO7 (peso molecular 527,66) C 68,29 %, H 7,83 %, N 2,65 %, O 21,1 %: encontrado C 68,29 %, H 7,90 %; N 2,72 %, O 21,0 %. UV/VIS em Σ em nm (A 1 %η cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456). IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040, 1019, 806, 1H-RMN (CDCI3): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3); 2,541 (CHC=0); 3,589 (NCH); 4,585 (ÇH2OH); 6,832 (=CH, fumarato) 6,84-7,62 (aril, = CH). 13C-RMN (CDCI3): 17,79, 18,95, 19,16 (CH3); 31,63 (CHÇH2); 34,09 (ÇH-C=0); 41,87 (CHÇH2); 45,83 (NCH2); 54,29 (NCH); 63,78 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (Aril CH); 135,54 (=CH, fumarato); 170,48 (C=0, fumarato), 175,62 (i-Pr-C=0). EM na entrada direta, m/z (%): 411(1), 396(9), 380(1), 223(2), 165(2), 114(100), 98(4), 91(3), 84(3), 72(10), 56(7). 7. Preparação de Cloridrato de hidrato de éster R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-feniípropil)-4-hidroximetilfenila Cf Uma solução de éster R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila (8,54 g, 25,0 mmoles) em 50 ml_ de diclo- rometano é lentamente gotejado, a 0°C, em uma solução agitada de cloreto de isobutirato (2,66 g, 25,0 mmoles) em 100 mL de diclorometano. Após uma hora o resfriamento é removido e a reagitação é reiniciada por uma hora adicional. Em seguida à remoção dos componentes voláteis, sob vácuo, no evaporador rotatório, permanece uma espuma amorfa-sólida, incolor. Esse resíduo é dissolvido em acetona (17 mL), com 0,45 a 0,50 g de água e é adicionado éter dietílico, gota a gota, (aproximadamente 20 - 25 mL) até o início definido de turbidez. Em seguida a um curto tratamento com ultra-som, a cristalização se inicia espontaneamente e, sob agitação, são adicionados lentamente 80 mL adicionais de éter dietílico. Os cristais incolores precipitados são removidos por vácuo e secos durante a noite sob vácuo através de pentóxido de fósforo. São obtidos 10,5 g (93,7 % do teórico) do cloridrato de hidrato de éster R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila com uma pureza de 97,0 % (HPLC).
Ponto de fusão 97,1°C.
[I]d20 = + 4,3 (c = 1,03, etanol) 13C-RMN (CDCIa): 16,94, 17,35, 18,24, 18,40, 18,87, 19,05, 31,20, 33,99, 41,64, 45,41, 54,18, 54,42, 63,83, 122,25, 126,50, 126,70, 126,96, 127,34, 128,60, 133,80, 140,55, 142,17, 147,68, 175,79. 8. Monoéster fenólico Especificação geral de trabalho para a fabricação de monoésteres fenólicos Em uma solução de 120,3 mL (0,352 mmol) de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróxifenol (6) em 5 mL de diclorometano, sob agitação a 0°C, é gotejada uma solução de ácido clorídrico (0,352 mmol) em 2 mL de diclorometano. É adicionado então trietilamina-diclorometano (49,1 μΙ_/0,353 mmol - 2 mL). Após 18 horas à temperatura ambiente, a cromatografia de camada delgada mostra que a conversão é completa. O depósito é lavado sucessivamente com 5 mL de água, solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, 5 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5 %, 5 mL de água, seco através de sulfato de sódio e seguido de filtração e concentração até secura. É seco então sob elevado vácuo até peso constante.
Os compostos que se seguem são, através de exemplificação, fabricados utilizando esse processo: R = CH2CH(CH3)2 Éster R-(+1-3.3-metilbutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropir)-4-hidroxi-metilfenila Óleo incolor com 70 % de rendimento e > 95 % de pureza (RMN). 13C-RMN (CDCIs): 20,45, 20,59, 22,54, 25,70, 36,74, 42,18, 43,27, 43,96, 48,90, 64,67, 122,66, 125,60, 126,20, 126,79, 127,95, 128,37, 136,83, 138,86, 143,83, 147,82, 171,37. DC(1): 0,76 R = CI-LC(CH^ Ésterí R-í+V3.3-dimetilbutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-4-hidroximetilfenila, base livre Óleo incolor com 69,7 % de rendimento e > 95 % de pureza (RMN). 13C-RMN (CDCIg): 20,40, 20,53, 29,73, 30,99, 36,62, 42,17, 44,01, 47,60, 49,01, 64,65, 122,64, 125,60, 126,20, 126,80, 127,96, 128,36, 136,85, 138,90, 143,80, 147,82, 170,55.
DC(1): 0,75 R = (CH-^C
Cloridrato do éster R-(+)-3-pivalato de 2-(3-diisopropilamíno-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Cristais incolores, ponto de fusão 165-6°C. 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 16,52, 16,68, 17,98, 18,11, 26,87, 31,46, 41,71, 45,33, 53,89, 53,98, 62,65, 122,61, 122,97, 125,94, 126,09, 126,57, 126,75, 127,87, 128,58, 131,80, 134,94, 141,02, 142,69, 147,17, 155,32, 163,92, 176,21.
R = C-Cr.HR
Cloridrato do éster R-(+)-ciclopropanato' de 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propiQ-4-hidroximetilfenila Substância incolor, cerosa. 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 173,02, 172,49, 172,37, 153,10, 147,12, 142,72, 142,03, 140,78, 136,60, 134 79, 134,35, 129,55, 129,13, 128,80, 128.67, 127,87, 126,96, 126,74, 125,94, 125,84, 124,37, 123,71, 122,80, 62,64, 53.92, 45,34, 41,65, 31,44, 18,05, 16,66, 12,84, 9,58, 9,28, 8,49, 7,89. R = C-C/1H7 Cloridrato do éster R-(+)-ciclofoutanato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Substância incolor, cerosa. 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 173,53, 147,12, 142,81, 140,74, 134,77, 128,65, 127,81, 126,74, 125,99, 125,87, 122,75, 62,63, 53.92, 45,34, 41,42, 37,38, 31,54, 25,04, 24,92, 18,03, 16,68, 16,61. R = c-CsHq Cloridrato do éster R-(+)-ciclopentanoato de 2-(3-diisopropila-mino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Substância incolor, cerosa. 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 174,80, 147,22, 142,86, 140.76, 134,72, 128,66, 127,80, 126,73, 126,04, 125,88, 122,71, 62,62, 53,94, 45,37, 43,24, 41,39, 31,54, 29,78, 29,59, 25,64, 25,59, 18,07, 16,64. R = c-CfiHn Cloridrato do éster R-(+)-ciclohexanoato de 2-(3-diisopropila-mino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Substância incolor, cerosa. 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 174,08, 147,15, 142,85, 140.77, 134,78, 128,66, 127,77, 126,74, 126,06, 125,87, 122,69, 62,61, 53,91, 45,36, 42,26, 41,24, 31,53, 28,74, 2;8,62, 25,48, 25,04, 24,98, 18,05, 16.67, 16,60. R = 4-( Çpl-UCO^-Cfil-L· Cloridrato do éster R-(+)-4-etilcarbonilóxi-benzoato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-4-hidroximetilfenila Cristais incolores, ponto de fusão 195-8°C. 13C-RMN (DMSO-d6): 9,87 (s, 1H pode ser substituído por D2O, NH), 8,19-8,12 (m, 2H, Fenil-H), 7,55 (d, J=1,0 Hz, 1H, Fenil-H3), 7,41-7,13 (m, 9H, Fenil-H), 5,28 (br s, 1H pode ser substituído por D20, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J=7,6 Hz, 1H, CH), 3,61-3,50 (m, 2H, 2 x CH(CH3)2), 2,97-2,74 (m, 2H, CH2), 2,67 (q, J=7,4 Hz, 2H, CH2), 2,56-2,43 (m, 2H, CH2), 1,23-1,13 (m, 15H, 2 x CH(CH3)2, CH3). R = 4-(í-C3H7COp)-CrH4 Cloridrato do éster R-(+)-4-isopropilcarbonilóxi-benzoato de 2-(3-diisopropi-lamino-1-fenil-propil1-4-hidroximetilfeniía Cristais incolores, ponto de fusão 202-4°C. 13C-RMN (DMSO-d6): 9,73 (s, 1H pode ser substituído por D20, NH), 8,19-8,12 (m, 2H, Fenil-H), 7,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Fenil-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, Fenil-H), 5,27 (br s, 1H pode ser substituído por D20, OH), 4,53 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,61-3,50 (m, 2H, 2 x CH(CH3)2), 2,99-2,78 (m, 3H, CH2, CH(CH3)2), 2,54-2,47 (m, 2H, CH2), 1,29-1,13 (m, 18H, 3 x CH(CH3)2). R = 4-(t-GiHQCOg)-CeHi Éster R-(+)-4-(butilcarbonilóxi-benzoato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpro-pil)-4-hidroximetilfenila. base livre. Óleo incolor. 13C-RMN (DMSO-de): 8,19-8,12 (m, 2H, fenil-H), 7,45-7,33 (m, 3H, fenil-H), 7,25-7,09 (m, 7H, fenil-H), 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H, OH), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 4,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 2,95-2,80 (m, 2H, 2 x CH(CH3)2), 2,38-2,25 (m, 2H, CH2), 2,09-2,03 (m, 2H, CH2), 1,33 (s, 9H, (CH3)3), 0,82-0,76 (m, 12H, 2 x CH(CH3)2).
Cloridrato: cristais incolores, ponto de fusão 165-6°C. 13C-RMN (CDCIs): 8,22-8,16 (m, 2H, fenil-H), 8,02 (d, J = 1,8Hz, 1H, fenil-H), 7,27-7,02 (m, 9H, fenil-H), 4,83-4,60 ('m', 2H, CH2), 4,01-3,94 (m, 1H, CH), 3,66-3,54 (m, 2H), 3,18-2,80 (m, 3H), 2,53-2,44 (m, 1H), (2 x CH2, 2 x CH(CH3)2), 1,43-1,25 (m, 21H, (CH3)3, 2 x CH(CH3)2). R = 4-fc-Cr.HRCQpVCfiHa Cloridrato do éster R-(+)-4-(ciclopropilcarboniloxi-benzoato de 2-(3-diisopro-pilamino-1-fenila-propin-4-hidroximetilfenila Cristais incolores, ponto de fusão 208-213°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 9,04 (s, 1H pode ser substituído por D20, NH), 8,15-8,09 (m, 2H, fenil-H), 7,53 ('d', 1H, fenil-H3), 7,42-7,13 (m, 9H, fe-nil-H), 5,25 (br s, 1H pode ser substituído por D20, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,53 (m, 2H, 2 x CH(CH3)2), 3,05-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,37 (m, 2H, CH2), 2,01-1,89 (m, 1H, ciclopropil-CH), 1,20-1,05 (m, 16H, 2 x CH(CH3)2, 2 x ciclopropi!-CH2). 13C-RMN (DMSO-de = 39,7 ppm): 172,71, 163,93, 154,92, 147,16, 142,69, 141,03, 134,97, 131,76, 128,60, 127,86, 126,76, 126,56, 126,06, 125,94, 122,95, 122,65, 62,65, 54,00, 53,89, 45,33, 41,63, 31,49, 18,10, 17,98, 16,69, 16,51, 12,86, 9,52. R = 4-(c-OiH7CO?1-CfiH4 Cloridrato do éster R-í+M-fciclobutilcarbonilóxi-benzoato de 2-(3-diisopro-pilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenila Cristais incolores, ponto de fusão 201 -6°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 9,50 (s, 1H pode ser substituído por D20, NH), 8,17-8,12 (m, 2H, fenil-H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H, fenil-H3), 7,42-7,14 (m, 9H, fenil-H), 5,25 (br s, 1H pode ser substituído por D20, OH), 4,52 (s, 2H, CH2), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,47 (m, 3H, ciclobutil-CH), 2 x CH(CH3)2), 3,00-2,70 (m, 2H, CH2), 2,51-2,26 (m, 6H, CH2, 2 x ciclobutil-CH2), 2,10-1,85 (m, 2H, ciclobutil-CH2), 1,22-1,12 (m, 12H, 2 x CH(CH3)2). R = (c-CrHuCOpI-CrH^ Cloridrato do éster R-(+')-4-(ciclohexilcarbonilóxi-benzoato de 2-(3-diisopro-pilamino-1-fenila-propih-4-hidroximetilfenila Cristais incolores, ponto de fusão 212-217°C. 1H-RMN (DMSO-d6): 9,34 (s, 1H, pode ser substituído por D20, NH), 8,16-8,12 (m, 2H, fenil-H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H, fenil-H3), 7,39-7,14 (m, 9H, Fenil-H), 5,26 (T, 1H, pode ser substituído por D20, OH), 4,53 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH2), 4,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH), 3,62-3,48 (m, 2H, 2 x CH(CH3)2), 3,00-2,60 (m, 3H, ciclohexil-CH), CH2), 2,51-2,40 (m, 2H, CH2), 2,07-1,98 (m, 2H, ciclohexil-CH2), 1,80-1,11 (m, 20H, 4 x ciclohexil-CH2), 2 x CH(CH3)2). 9. Diésteres idênticos Especificação geral de trabalho para a fabricação de diésteres idênticos Em uma solução de 7,30 g (21,4 mmoles) de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidróximetilfenoí (6) em 100 ml_ de dicloro-metano, sob agitação a 0°C, é gotejada uma solução de ácido clorídrico (49,2 mmoles) em 50 mL de diclorometano. Então é adicionado trietilamina-diclorometano (6,86 mL/ 49,2 mmoles - 50 mL). Após 1-3 horas à temperatura ambiente, a cromatografia de camada delgada mostra que a conversão é completa. O depósito é lavado sucessivamente com respectivamente 100 mL de água, solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, 5 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5 %, 5 mL de água, seco através de sulfato de sódio e em seguida a filtração, concentrado até secura. Então é seco em elevado vácuo até peso constante.
Os seguintes compostos são, por via de exemplificação, fabricados utilizando este processo: R = Metil Éster R-(-j-acetato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propiD-4-acetoximetil-fenila. base livre Óleo amarelo claro, pureza (HPLC): 95,2 %. 13C-RMN (CDCI3): 20,36, 20,69, 20,94, 20,99, 36,41, 42,27, 43.69, 48,79, 65,89, 122,89, 126,28, 127,17, 127,92, 128,36, 133,69, 136,95, 143,61, 148,46, 168,97, 170,76. LC-EM: 425 (15%, M+), 410 (97%), 382 (4%), 308 (3%), 266 (7%), 223 (27%), 195 (13%), 165 (8%), 114 (100%).
[α]ο° =-33,1 (C = 1,CH3CN). DC (1): 0,79. R = Ciclohexil Éster R-(+)-ciclohexanoato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propih-4-ciclo-hexilcarboniloximetil-fenila Óleo amarelo claro, pureza (RMN): > 95 %. 13C-RMN (CDCI3): 20,30, 25,17, 25,58, 25,73, 28,97, 29,12, 41.70, 43,15, 44,03, 48,64, 65,37, 122,67, 125,88, 126,24, 127,06, 127,31, 127.90, 128,37, 134,03, 136,85, 143,55, 148,33, 174,20, 175,72. DC (1): 0,96 R = Isopropila Éster R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propil)-4-isobutiriloxi-metil-fenila Base livre: óleo amarelo claro, pureza (HPLC): 95,6 %. 13C-RMN (CDCI3): 18,96, 19,08, 20,59, 33,98, 34,20, 36,86, 41,72, 43,72, 48,72, 65,58, 122,65, 126,19, 126,73, 127,91, 128,11, 128,36, 133.91, 136,96, 143,81, 148,41, 175,15, 176,77. DC (1): 0,74.
Sal de fumarato de hidrogênio: xarope incolor, 94,4 % de pureza, por HPLC. 13C-RMN (CDCI3): 17,89, 18,07, 18,94, 18,97, 19,07, 31,22, 33,93, 34,13, 41,78, 45,62, 53,93, 65,33, 122,93, 126,82, 127,45, 127,53, 127,91, 128,75, 134,74, 135,29, 135,42, 142,04, 148,44, 170,24, 175,71, 176,79. R = 4-(t-C^HHCQ;>)-CfiHa Cloridrato de éster R-4-(t-butilcarbonilóxn-benzoato de 2-(3-diisopropilamino-1 -fenila-propil)-4-(4-t-butilcarboniloximetil)-benzoato de fenila Cristais incolores, ponto de fusão 105-7°C. 13C-RMN (DMSO-de): 16,49, 16,71, 17,97, 18,06, 26,84, 31,36, 38,45, 41,70, 45,24, 53,79, 53,96, 55,09, 66,11, 122,47, 122,62, 123,59, 126,42, 126,83, 127,21, 127,70, 127,88, 128,02, 128,62, 131,17, 131,86, 134,48, 135,64, 142,52, 148,35, 154,86, 155,39, 163,80, 165,09, 176,14, 176,19. 10. Diésteres mistos R1 não é igual a R".
Especificação geral de trabalho para a fabricação de diésteres mistos Em uma solução de 5,30 mmoles do monoéster fenólico de fórmula geral A em 40 mL de diclorometano, sob agitação a 0°C, foi gotejada uma solução de ácido clorídrico (5,83 mmoles) em 15 mL de diclorometano. Então é adicionado trietilamina-diclorometano (0,589 g/ 5,82 mmoles - 15 mL). Após 18 horas à temperatura ambiente, a cromatografia de camada delgada mostra que a conversão é completa. O depósito é lavado sucessivamente com respectivamente 50 mL de água, solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, 5 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5 %, 5 mL de água, seco através de sulfato de sódio e, após filtração, concentração até secura. Então é seco sob elevado vácuo até peso constante. O exemplo a seguir é fabricado utilizando esse processo: R' = CHfCH^ R" = Cl-L Éster R-(+)-isobutirato de 2-(3-diisopropilamino-1-fenila-propiD-4-acetoxi-metil-fenila Óleo incolor.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser hidrogênio fumarato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetil-fenilisobuti-rato.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está em uma forma cristalina.
3. Processo para preparação de hidrogênio fumarato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetil-fenilisobutirato, caracterizado pelo fato de que a) metilester de ácido R-(-)-4-benziloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-benzóico é clivado com um agente de hidrogenação para formar metil éster de ácido R-(-)-3-(3-diisopropilamino-fenilpropil)-4-hidroxibenzóico, imediatamente após b) o referido composto obtido é convertido com um agente de redução, de modo a fornecer R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetiifenol, o qual c) é convertido com um agente de acilação, de modo a obter éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetil-feniiisobutirato, o qual d) é convertido com ácido fumárico para formar hidrogênio fumarato de éster R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetil-feniliso-butirato.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é utilizado, como agente de hidrogenação, níquel Raney/H2 preferivelmente como o solvente.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é utilizado, como agente de redução, NaBhU/EtOH, preferivelmente LÍAIH4/THF.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que para agente de acilação é utilizado cloreto de isobutirila e para a base, trietilamina.
7. Processo de acordo com as reivindicações 3 a 6, caracteri- zado pelo fato de que um composto de fórmula geral 6 (6) é convertido com um equivalente de cloreto de isobutirila na presença de trietilamina utilizando um dos respectivos solventes acetato de etila, dicloro-metano, tetrahidrofurano, acetonitrila ou tolueno régio- e quimiosseletiva-mente em de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfeniliso-butirato.
8. Processo de acordo com as reivindicações 3 a 7, caracterizado pelo fato de que o éster do R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilisobutirato e ácido fumárico são convertidos com a formação do respectivo sal.
9. Utilização do composto de fórmula 3, Fórmula 3 do composto de fórmula 5, Fórmula 5 ou de fórmula 6 Fórmula 6 na forma de um intermediário estável, altamente puro, cristalino, caracterizado pelo fato de que é preparação de um composto como definido na reivindicação 1.
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