BRPI0113372B1 - Veterinary composition with modified vehicle and ceftiofur - Google Patents

Description

COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA COM VEÍCULO MODIFICADO E CEFTIOFUR

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de carreadores líquidos modificados farmaceuticamente aceitáveis que fornecem à composição propriedades previsíveis de liberação contínua. 2 . Fundamentos da Invenção Na técnica farmacêutica, a administração do medicamento é um elemento tão significativo quanto a atividade do medicamento. Muitos medicamentos ou agentes bioativos com aparente atividade in vitro não funcionam a nível clínico devido à incapacidade para preparar, armazenar ou administrar o agente bioativo no local de ação em concentrações eficazes durante um período de tempo suficiente.

Um veículo para o armazenamento estável e perfil de administração eficaz de um agente bioativo é de grande utilidade. Aqueles versados na técnica compreenderão que estabilidade de armazenamento e perfil de administração eficaz são, até certo ponto, específicos de agentes bioativos, da condição para a qual o agente bioativo é administrado e da condição de apresentação do sujeito.

Preparações à base de óleo e de liberação contínua são consideradas em WO97/49402 (Vlaminck); W094/00105 (Sabater); US 4.297.353 (Hawkins); US 5.019.395 (Mahjour) ; US 5.739.159 (Wolf); US 5.162.057 (Akiyama); WO96/20698 (Levy), cujos ensinamentos são incorporados aqui mediante referência. O WO98/41207 (Brown), referente à administração subcutânea (S.C.) de antibiótico no ouvido de um animal, é também incorporado mediante referência. A Patente US 5.721.359 apresenta o ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA) molecular, que é um antibiótico de cefalosporina destinado a ser usado em mamíferos e em especial em animais de abate (por exemplo, gado bovino, carneiros, cabras e suínos). A patente sugere que suspensões de óleo de CCFA podem ser produzidas para administração a animais de abate onde os óleos são óleos vegetais. Os óleos, como apresentados na patente, destinam-se a serem usados nas suas formas naturais. Uma vantagem obtida por esta molécula em relação a outros antibióticos, especialmente aqueles na família de ceftiofur, é a capacidade para o CCFA produzir uma composição farmacêutica de liberação contínua. Foi agora descoberto que o perfil de liberação contínua não é facilmente previsível e reproduzível imediatamente a seguir à produção de produto que utiliza óleos vegetais naturais.

Apesar dos ensinamentos acima, ainda existe a necessidade na técnica de composições farmacêuticas que podem ser administradas em uma base de liberação contínua e em que o desempenho de liberação seja previsível e reproduzível após fabricação do produto.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, é propiciada uma nova composição farmacêutica que pode ser administrada em uma base de liberação contínua e em que o desempenho de liberação é previsível imediatamente após fabricação do produto. Mais especificamente, o desempenho previsível é obtido mediante utilização de um carreador líquido modificado.

Uma modalidade da invenção propicia uma composição farmacêutica que compreende: (a) um ou mais agentes bioativos e (b) um carreador líquido modificado; em que, imediatamente a seguir à fabricação da composição, a referida composição pode ser administrada a um hospedeiro de modo que um ou mais dos agentes bioativos sejam liberados para o hospedeiro em uma base previsível de -liberação contínua.

Em modalidades preferidas, o componente (a) compreende ]CCFA 'e o componente (b) deve incluir pelo menos um dos seguintes: (1) um óleo insaturado modificado; (2) um óleo saturado modificado; (3) um veículo não-oxidante modificado; ou (4) um não-óleo modificado. Em modalidades especialmente preferidas, (b) é uma mistura de um óleo insaturado modificado com um óleo totalmente saturado natural e, ainda mais preferivelmente, uma mistura de óleo de caroço de algodão modificado com óleo de coco saturado.

Outra modalidade da presente invenção propicia um método para produção de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de modificar um carreador líquido e combinar o referido carreador líquido modificado com uma substância bioativa. De acordo com este método, o carreador líquido é modificado pelo uso de meio químico, físico ou mecânico para produzir um carreador que tem um maior nível de produtos de oxidação quando comparado com a sua forma original não-modificada. Modalidades especialmente preferidas compreendem o uso de uma combinação de calor e radiação gama. Além disso, a etapa de modificação deste processo pode ocorrer tanto antes, como depois, como antes e depois da etapa de combinação.

Um aspecto mais específico deste método compreende as etapas de: (a) aquecer óleo de caroço de algodão natural para aumentar os seus produtos de oxidação e produzir um óleo de caroço de algodão modificado; (b) combinar o referido óleo de caroço de algodão modificado com óleo de coco saturado ou produtos de óleo de coco saturado para produzir um veículo carreador e (c) adicionar ácido livre cristalino de ceftiofur ao referido veículo carreador e, opcionalmente, em seguida; (d) aquecer a referida composição farmacêutica; (e) esfriar a referida composição; (f) encher um ou mais frascos com a referida composição e (g) expor os referidos um ou mais frascos a radiação gama.

Uma outra modalidade da presente invenção propicia a composição da presente invenção para uso em tratamento médico.

Uma modalidade adicional da presente invenção propicia o uso da composição da invenção para preparar um medicamento para tratar ou evitar uma doença em um mamífero.

Uma modalidade final da presente invenção propicia um método de tratamento ou prevenção de uma doença que compreende a administração a um mamífero que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz da composição da invenção. Um aspecto preferido desta invenção é tratar infecções bacterianas em animais de abate ou animais de estimação com uma composição de CCFA da invenção.

Um objetivo da presente invenção é propiciar uma nova composição de liberação contínua.

Ainda outro objetivo da presente invenção é propiciar um método para produção de uma nova composição de liberação contínua.

Um objetivo adicional da presente invenção é propiciar um método para tratar uma doença ou condição em um mamífero.

Estes e outros objetivos serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica quando é feita referência aos desenhos e descrição detalhada das modalidades preferidas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um diagrama de um método que pode ser usado para produzir as composições da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Ao descrever a modalidade preferida, alguma terminologia será utilizada para fins de clareza. Tal terminologia destina-se a englobar a modalidade relatada, assim como todos os equivalentes técnicos que funcionam de modo similar com a finalidade de atingir um resultado similar. 1. Definições de Terminologia Esta invenção será mais bem entendida com referência âs seguintes definições: "Substâncias bioativas" serão amplamente entendidas como composições farmacêuticas, imunogênicas e imunomodula-doras (incluindo adjuvantes), vetores tais como lipossomos e vetores vivos tais como plasmideos, vírus, príons, espórios, suplementos nutricionais e bactérias e suas misturas. Estas incluem suplementos nutricionais, antiinfecciosos (por exemplo, antibióticos, antifúngicos, antivirais), antineoplásicos (por exemplo, agentes anticancerígenos, tais como compostos de cis-platina), imunomoduladores (por exemplo, anti-histamínicos, imunoin-tensificadores e imunossupressores) laxativos, vitaminas, descongestionantes, sedativos gastrintestinais, antiácidos, substâncias antiinflamatórias, antimaníacos, vasodilatado-res (coronários, cerebrais e periféricos), psicotrópicos, narcóticos, estimulantes, preparações antidiarréicas, medicamentos contra angina, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedativos, antieméticos, promotores de crescimento, antinauseantes, anticonvulsivos, medicamentos neuro-musculares, agentes hiper e hipoglicêmicos, preparações para tireóide e antitireóide, diurêticos, compostos citotóxicos, antiespasmódicos, antiartríticos, relaxantes uterinos, medicamentos contra obesidade, anti-helmínticos, hormônios, vacinas, aditivos minerais e nutricionais, agentes de CNS não apresentados nesta lista e quaisquer suas misturas, mas não se limitam aos mesmos. Agentes bioativos especialmente preferidos incluem ceftiofur, incluindo ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA), compostos de platina (por exemplo, cis-platina), ibuprofeno, piroxicam, hidrocloreto de 1-[2-(4-fluoro-benzoil)aminoetil]-4-(7-metoxinaftil)-piperazina (FAMP), camptotecina, paclitaxel, flucitosina, inibidores de ciclooxigenase-II (por exemplo, coxibs e cromenas) e quinina, mas não se limitam aos mesmos. "Administração Contínua ou Liberação Contínua" quando usado em relação a substâncias bioativas significa liberação ou distribuição continuada da substância bioativa de modo que a quantidade de bioativo permaneça nos níveis de sangue do paciente com uma concentração maior que um certo valor (aquele valor sendo um que produz níveis terapeuticamente eficazes da substância ativa no sangue) durante um período de tempo longo. Os níveis eficazes desejados de sangue de liberação contínua diferirão, evidentemente, dependendo da substância bioativa, da doença sendo tratada, do paciente, e similar, e são considerados conhecidos pelos artesãos versados na técnica e podem ser determinados por experimentação de rotina. Mais especificamente, um veículo de liberação contínua difere de um veículo de liberação imediata pelo fato de que o veículo de liberação imediata libera o seu material bioativo com maiores taxas que o veículo de liberação contínua, necessitando potencialmente de mais administrações de bioativo por regime de tratamento. Por exemplo, se a substância bioativa for ácido livre cristalino de ceftiofur (CCFA), observa-se que o nível desejado de metabólitos de ceftiofur no plasma do sangue do paciente é mantido igual ou acima de aproximadamente 0,2 pg/ml. Em uma modalidade da invenção, uma única dose de CCFA de liberação contínua mantém um nível de metabólitos de ceftiofur no plasma do sangue igual ou acima de aproximadamente 0,2 pg/ml durante pelo menos três, de preferência pelo menos aproximadamente quatro e mais preferivelmente em torno de cinco dias depois da administração (liberação contínua de CCFA). São feitas comparações com agentes bioativos equivalentes quanto ao grau de liberação contínua. Isto é, sais de sódio com sais de sódio e bases livres com bases livres. Liberação contínua quando usada neste documento deve ser especificamente conformada com a definição reguladora para o mesmo termo que necessita que o perfil de concentração em função do tempo tenha três fases distintas (isto é, uma fase de aumento de concentração, uma fase de concentração constante e uma fase de depleção de concentra-ção). Embora o termo liberação contínua quando usado neste documento possa englobar a definição reguladora acima, não se destina a ser limitado àquela, uma vez que as composi-ções que são de liberação contínua como definidas aqui não necessitam possuir as três fases distintas (por exemplo, a composição pode ter uma fase de aumento de concentração e uma fase estendida de depleção de concentração). "Carreadores líquidos" incluem gorduras e óleos de triglicerídeos, incluindo aqueles obtidos a partir de fontes vegetais, animais e marinhas. Na prática prefere-se que o carreador líquido seja não-aquoso, embora seja também contemplado o uso de carreadores aquosos. O carreador líquido pode ser totalmente saturado, parcial ou totalmente insaturado ou pode ser considerado um "óleo" (que pode ser natural ou sintético) ou um "não-óleo". Exemplos de carreadores líquidos que são hidrocarbonetos, parciais ou totalmente insaturados, incluem óleos que ocorrem naturalmente tais como óleo de castor, óleo de açafrão, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amêndoa, óleo de abacate, óleo de palma, óleo de gergelim, óleo de amendoim e óleo de soja, mas não se limitam aos mesmos. Como exemplo, óleo de caroço de algodão está à venda em uma preparação de 70% de ácidos graxos insaturados (Sigma, St. Louis, MO) . Exemplos de carreadores líquidos totalmente saturados incluem ésteres de ácidos graxos de cadeia média a larga (por exemplo, triglicerídeos de ácidos graxos com uma cadeia longa de aproximadamente C6 a C24), mas não se limitam aos mesmos. Misturas de ácidos graxos são separadas a partir de óleo natural (por exemplo, óleo de coco, óleo de semente de palma, óleo de babaçu, etc.) e são refinados. Em algumas modalidades, são úteis triglicerídeos de cadeia média de ácidos graxos de aproximadamente C8 a Ci2 (MCT). Estes veículos saturados são compostos de ácido cáprico (aproximadamente 20 a 45%) e ácido caprílico (aproximadamente 45 a 80%). Carreadores líquidos totalmente saturados incluem óleo de coco saturado (que inclui tipicamente uma mistura de ácidos láuricos, mirístico, cáprico e caprílico), incluindo aqueles vendidos sob a marca comercial MIGLYOL de Huls e possuindo as designações comerciais 810, 812, 829 e 840, mas não se limitam aos mesmos. São também mencionados os produtos NeoBeeRTM vendidos por Drew Chemicals. Miristato de isopropila é outro exemplo de um veículo não-oxidante da presente invenção. Exemplos de óleos sintéticos incluem triglicerídeos, ou diésteres de propilenoglicol de ácidos graxos insaturados que têm de 6 a 24 átomos de carbono. Pretende-se que tais ácidos carboxílicos compreendam aqueles ácidos carboxílicos que têm de 6 a 24 átomos de carbono tais como, por exemplo, ácidos hexanóico, octanóico (caprílico), nonanóico (pelargônico), decanóico (cáprico), undecanóico, láurico, tridecanóico, tetradecanóico (mirístico), pentade- canóico, hexadecanóico (palmítico), heptadecanóico, octadecanóico (esteárico), nonadecanóico, eicosanóico, heneicosanóico, docosanóico e lignocérico. Exemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluem ácidos oléicos, linoléico, linolénico e similares. Deve-se entender que o veículo de triglicerídeo pode incluir o éster de mono, di ou trigliceril dos ácidos graxos ou glicerídeos misturados e/ou diésteres de propilenoglicol em que pelo menos uma molécula de glicerol foi esterificada com ácidos graxos de diferentes comprimentos de ácidos de carbono. Alguns exemplos não-limitativos de "não-óleos" incluem polietilenoglicol (PE6) e veículos de base aquosa. "Modificado" e "modificação" aplicado aos veículos desta invenção e quando usado nas reivindicações deve ser entendido para definir um veículo que, através de meios físicos, químicos ou mecânicos, foi alterado quando comparado com a sua forma natural (ou "não-modifiçado" no caso de carreadores líquidos sintéticos) de modo que o veículo modificado tenha um nível aumentado de produtos de oxidação. A modificação pode ser realizada por modificação térmica, irradiação e/ou exposição a fontes de energia (por exemplo, radiação luminosa, ultravioleta, infravermelha, gama, raios X ou microondas) , adição de catalisadores (por exemplo, peróxido de t-butil), incorporação de triglice-rídeos específicas e seus hidroperóxidos, incorporação de espécies poliméricas, incorporação de agentes causadores de polimerização, regimes de oxidação e combinações destes métodos. Estas etapas podem ser realizadas tanto antes como depois da adição do medicamento ao veículo, ou antes e depois da adição do medicamento ao veículo. De acordo com modalidades preferidas da presente invenção, a modificação realiza-se em conexão com os carreadores líquidos farmaceuticamente aceitáveis que são tanto parcial como totalmente insaturados, embora seja especificamente considerado que também é possível a modificação dos carreadores líquidos totalmente saturados ou não-óleos. "Veículo de óleo insaturado substancialmente peroxidizado" deve referir-se a um carreador líquido modificado que tem um valor de peróxido entre aproximadamente 0,1 e 600 e em algumas modalidades aproximadamente 10, 20, 40 ou 80 ou qualquer valor intermediário. Como usado aqui, valores de peróxido são expressos como miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 gramas de amostra de óleo. O valor de peróxido é convenientemente medido por titulação manual da American Oil Chemists' Society (AOCS) (Método Oficial Cd 8-53) (Official Monographs, Óleo de Soja, página 1.434), cujos ensinamentos são incorporados aqui mediante referência. 2. A Invenção A presente invenção abrange uma composição que compreende: (a) um ou mais agentes bioativos e (b) um carreador líquido modificado; em que, imediatamente a seguir à fabricação da composição, a referida composição pode ser administrada a um hospedeiro de modo que um ou mais dos agentes bioativos sejam liberados para o hospedeiro em uma base previsível de liberação contínua. É uma vantagem substancial identificar uma forma de dosagem e método de preparação de uma forma de dosagem que propicie capacidade de liberação contínua imediatamente após produção e mantenha aquele perfil de liberação durante um período de armazenamento substancial. Na presente invenção, é definida uma combinação de etapas preparatórias e composições de veículos que produzem formulações de liberação contínua após processamento. Isto é obtido pelo uso de um carreador líquido modificado, que pode estar na forma de um óleo insaturado modificado, um óleo saturado modificado, um veículo não-oxidante modificado, um não-óleo modificado ou qualquer mistura dos mesmos em combinação com o agente bioativo. Além do componente modificado, o carreador líquido pode também incluir opcionalmente um óleo insaturado não-modificado, um óleo saturado não-modifiçado, um veículo não-oxidante não-modifiçado, um não-óleo não-modif içado ou qualquer mistura dos mesmos. Em todas as modalidades, um aspecto chave é que uma porção do veículo carreador tenha sido modificada tanto antes, como depois, como antes e depois de ter sido combinado com o agente bioativo.

Os agentes bioativos para uso são como definidos acima. Um agente bioativo preferido é ácido livre cristalino de ceftiofur que é útil como um composto de medicamento antibiótico em formas de dosagem farmacêutica para tratar animais mamíferos valiosos e seres humanos que sofrem de infecções bacterianas. Em modalidades específicas, ácido livre de ceftiofur de liberação contínua é útil como medicamento antibiótico veterinário para tratar animais tais como gado bovino, suíno, cavalos, carneiros, cabras, cães, aves domésticas e gatos. Tal tratamento combate o efeito de infecções bacterianas provocadas por organismos susceptíveis, tais como Pasteurella haemolytica (Mannheimia Spp.), Pasteurella multocida, Salmonella typhímurium, Salmonella choleraesuis, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Streptococcus equi (zooepidemicus) e outras bactérias de Streptococcus, Haemophilus somnus, Escherichia coli, Staphylococcus aureus e similares, assim como infecções anaeróbicas aplicáveis, tais como Fusubacterium necrophorum. Estes tipos de infecções estão geralmente associados a doenças em animais, tais como doenças respiratórias em bovinos e doenças respiratórias em suínos.

Em modalidades específicas, o que segue é usado como veículo carreador da presente invenção: (1) uma mistura de um óleo insaturado modificado com um óleo saturado não-modificado ou com um veículo não-oxidante não-modificado; (2) um óleo insaturado modificado; (3) uma mistura de um óleo insaturado não-modificado com um óleo saturado modificado ou com um veículo não-oxidante modificado; (4) um óleo saturado modificado ou um veículo não-oxidante modificado ou (5) um não-óleo modificado.

Podem ser vislumbradas por aqueles versados na técnica e são expressamente cobertas como estando dentro do âmbito da presente invenção outras combinações que incluem um veículo modificado como pelo menos um dos componentes.

Uma modalidade preferida da presente invenção é quando o veículo de administração é a combinação de um óleo insaturado modificado com um óleo totalmente saturado ou veículo não-oxidante. Em modalidades ainda mais preferidas, o óleo insaturado modificado é um veículo de óleo insaturado substancialmente peroxidizado. Para esta modalidade, a razão de óleo insaturado modificado para óleo não-oxidante saturado é de aproximadamente 0,01:99,99 a aproximadamente 90:10 (volume/volume), sendo a quantidade total de cada 100%, com referência específica à faixa de aproximadamente 10:90 a 25:75 (v/v) e, mais especialmente, ,,de aproximadamente 10:90 a 20:80 (v/v).

Um exemplo disto é se o óleo insaturado modificado compreende óleo de caroço de algodão e o óleo saturado não-modificado ou veículo não-oxidante não-modifiçado compreende óleo de coco saturado ou um produto de óleo de coco saturado (por exemplo, MIGLYOL 812) . O chamado óleo de caroço de algodão "induzido" que tem um maior nível de produtos de oxidação como resultado do óleo de caroço de algodão natural ter sido aquecido na presença de oxigênio é especificamente considerado como sendo um tipo de óleo de caroço de algodão modificado. Quando o agente bioativo é CCFA, o mesmo é preferivelmente combinado com o veículo deste exemplo de modo que a concentração do CCFA na composição varie entre aproximadamente 50 mg/ml e 250 mg/ml e, mais preferivelmente, entre aproximadamente 100 mg/ml e 200 mg/ml. A Fig. 1 apresenta um esquema útil de processamento para produção de um produto de liberação contínua desta modalidade. 0 óleo de caroço de algodão natural (não-modif içado) é adicionado a um tanque de mistura (302) que é em seguida aquecido e pulverizado com ar para aumentar o valor de peróxido (304) . O óleo de caroço de algodão é em seguida esfriado e pulverizado com nitrogênio (306). 0 óleo de caroço de algodão neste instante é considerado óleo de caroço de algodão modificado. O veículo (312) é em seguida preparado mediante mistura de 20 partes em volume de óleo de caroço de algodão modificado (308) com 80 partes em volume de um óleo de coco saturado ou produto de óleo de coco saturado, por exemplo, Miglyol 812 (310) . O medicamento (substância bioativa, por exemplo, CCFA) é adicionado ao veículo (314) e a mistura é depurada com nitrogênio (316). A mistura depurada é aquecida e a taxa de liberação do medicamento é monitorada mediante utilização de um procedimento de ensaio de processo para determinar quando a taxa de liberação desejada é alcançada. Neste instante o aquecimento termina (318) e a mistura é esfriada (320), vazada para frascos (322) e terminalmente esterilizada por radiação gama (324) e liberada de acordo com especificações finais (326).

Ao inspecionar de novo o processo da Fig. 1, verifica-se que formulações de liberação contínua de outras modalidades podem ser obtidas por caminhos alternativos dentro do processo revelado. Por exemplo, em um tal processo, o medicamento é adicionado a um óleo insaturado não-modificado e são submetidos diretamente a radiação terminal para modificar o óleo insaturado e produzir um veículo de liberação contínua. Em outro, o processo termina após enchimento e sem esterilização terminal. Em uma modalidade que consiste em um não-óleo modificado tal como PEG-400, a mistura medicamento/PEG-400 é depurada com nitrogênio, aquecida, esfriada e carregada. É um aspecto importante da invenção que nem todas as etapas de processamento são necessárias para resultar em uma preparação de liberação contínua em todos os protocolos. Contudo, de acordo com a presente invenção, é necessário algum tipo de modificação química, física ou mecânica, ou qualquer combinação das anteriores.

Além do presente veículo inventivo da presente invenção, as composições desta invenção podem ser utilizadas combinadas com excipientes convencionais, isto é, substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parenteral, entérica (por exemplo, oral ou inalação) ou tópica que não reajam de modo nocivo com as composições ativas. Carreadores adequados farmaceuticamente aceitáveis incluem água, soluções salinas, álcoois, goma arábica, óleos vegetais, álcoois benzílicos, glicóis de polietileno, gelatina, carboidratos tais como lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, ésteres de ácidos graxos, hidroxi-metilcelulose, pirrolidona de polivinila, etc., mas não se limitam aos mesmos. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, preservativos, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores, sais para influenciar pressão osmótica, soluções tampão, substâncias corantes, condimentos e/ou aromáticas e similares que não reagem de modo nocivo com as composições ativas. As mesmas podem ser combinadas quando desejado com outros agentes ativos, por exemplo, vitaminas. Em modalidades específicas, o carreador líquido pode conter adicionalmente um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. São também considerados como aditivos opcionais os álcoois benzílicos, olietilenoglicóis, parafina viscosa, óleo de perfume e ésteres de ácidos graxos.

As composições da invenção são úteis para medicina humana e veterinária. Mais especificamente, as composições da presente invenção podem ser usadas para tratar seres humanos, animais de abate ou animais de estimação. Isto inclui o seguinte: animais de abate tais como gado bovino, suíno, cabras e veados; animais de estimação tais como cavalos, gatos e cães; aves domésticas; ou seres humanos, embora não se limite aos mesmos. A quantidade de composição da invenção a ser administrada é aquela que fornecerá o agente bioativo em uma quantidade e durante um período que propicie um benefício terapêutico necessário para tratar ou prevenir uma doença sem provocar problemas de toxicidade ao paciente. As quantidades específicas a serem selecionadas são consideradas como estando dentro dos conhecimentos do artesão. Por exemplo, quando é selecionado CCFA como agente bioativo, o mesmo é administrado em forma dosagem unitária para administração intramuscular ou subcutânea compreendendo aproximadamente 0,5 a 10,0 mg de CCFA/kg de peso corporal do paciente com faixas preferidas de aproximadamente 4,4 - 6,6 mg/kg para gado bovino e 5,0 -7,5 mg/kg para suíno. 0 que é necessário para completar as dosagens, como descrito nas Patentes US 5.721.359 e US 6.074.657, é expressamente incorporado mediante referência.

Considera-se que a administração da composição inclui regimes crônicos, agudos ou intermitentes e pode ser selecionado qualquer modo onde é viável a administração líqui- da. As composições da presente invenção podem ser administradas parenteralmente (por exemplo, injeção subcutânea, intramamária, intravenosa, intraperitoneal ou intramuscu-lar), topicamente (incluindo tratamento superficial, aplicação transdérmica e aplicação nasal, embora não se limite aos mesmos), intravaginalmente, oralmente ou retalmente.

Para administração terapêutica oral, a composição pode ser administrada na forma de cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e similares. Tais composições e preparações devem conter tipicamente pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, evidentemente, variar e estar convenientemente entre aproximadamente 2 e 60% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que será obtido um nível eficaz de dosagem. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como agente adoçante, metila e propilparabenos como preservativos, um corante e tempero tal como tempero de cereja ou laranja. Evidentemente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não-tóxica nas quantidades utilizadas. Além disso, a composição ativa pode ser incorporada em preparações de liberação contínua e em dispositivos tais como os dispositivos do tipo de liberação osmótica desenvolvidos por Alza Corporation sob a marca registrada OROS.

Para aplicação parenteral, as composições podem ser administradas intravenosamente ou intraperitonealmente, por infusão ou injeção. Em uma modalidade onde CCFA é o agente ativo, injeção subcutânea na orelha de acordo com US 6.074.657 é um modo adequado de administração. A administração intramuscular, intramamária e subcutânea geral é também especificamente considerada.

Para administração tópica, a composição pode ser aplicada na forma de gotas (por exemplo, para tratar doenças ou infecções nos olhos), ou para aplicação na pele na forma de pastas pulverizáveis, géis, ungüentos, sabões e similares. As composições líquidas resultantes podem ser adicionalmente aplicadas a partir de chumaços absorventes ou supositórios, usadas para impregnar bandagens e outros curativos, ou pulverizadas sobre a área afetada mediante utilização de pulverizadores tipo bomba ou aerossol.

Será entendido que as quantidades atuais preferidas das composições ativas em um caso específico variarão de acordo com as composições específicas sendo utilizadas, as composições específicas formuladas, o modo de aplicação e o local e organismo específicos sendo tratados. As dosagens para um dado hospedeiro podem ser determinadas mediante utilização de considerações convencionais, por exemplo, por comparação usual das atividades diferenciais das composições objeto e de um agente conhecido, por exemplo, por meio de um protocolo farmacológico convencional adequado.

Um aspecto importante da presente invenção é que aol realizar a modificação para o veículo carreador, o| desempenho in vivo da substância bioativa pode ser total-j mente controlado e previsível. A este respeito, embora nãoj desejando ficar limitado a qualquer teoria científica específica, o desempenho da substância bioativa é "preso" imediatamente após fabricação. Deste modo, o desempenho da substância bioativa in vivo ê comparável (isto é, o ingrediente ativo é liberado para o hospedeiro de modo que permaneça no hospedeiro em um nível terapeuticamente eficaz durante um período de tempo desejado) desde o instante de fabricação durante muitos meses de tempo de armazenamento. Como exemplo, o desempenho do bioativo administrado in vivo 30 dias, 60 dias, 90 dias, 180 dias, 360 dias ou 720 dias após fabricação é comparável com o desempenho imediatamente após fabricação. Em contraste, em formulações anteriores quando são selecionados veículos carreadores não-modifiçados, o desempenho in vivo não é tão facilmente previsível uma vez que o desempenho do bioativo imediatamente após fabricação pode diferir do seu desempenho algum tempo após fabricação. A capacidade de reprodução, previsibilidade e consistente desempenho obtidos quando usando a composição da presente invenção fornece uma vantagem evidente na técnica.

Embora a presente invenção se refira principalmente a veículos de administração de liberação contínua, é também expressamente considerado que para algumas substâncias bioativas podem ser obtidas vantagens sem o veículo ser um de liberação contínua. Por exemplo, a estabilidade química ou física da formulação final pode ser melhorada. Ainda para formulações parenterais, as composições desta invenção podem propiciar irritação reduzida no local da injeção para algumas substâncias bioativas irritantes de tecidos. Composições de formulações orais desta invenção podem possivelmente propiciar proteção contra irritação estomacal por algumas substâncias bioativas, podem disfarçar o sabor de medicamentos de paladar ruim, e podem ser usadas para orientar a aplicação de alguns medicamentos (isto é, onde se deseja que a absorção do medicamento ativo ocorra no trato G.I. inferior, ao invés de no estômago - para melhor eficácia, para atingir algumas condições de doença, etc.). Composições de formulações intramamárias desta invenção podem possivelmente propiciar irritação reduzida do úbere e podem impedir ou reduzir absorção sistemática do medicamento a partir do úbere, deixando mais medicamento no local da infecção, melhorando deste modo a eficácia e aumentando as probabilidades de menores tempos de abate. A invenção é ainda descrita nos exemplos não-limitativos a seguir.

Preparação 1 - Modificação de óleo de caroço de algodão Um insaturado substancialmente peroxidizado é preparado a partir de óleo de caroço de algodão natural. 105 partes em volume de óleo de caroço de algodão natural são adicionadas a um recipiente que tem um invólucro de vapor para aquecimento. O vapor é aplicado ao invólucro para aquecer o óleo entre aproximadamente 85 e aproximadamente 110°C. Ar é borbulhado através do óleo enquanto o mesmo é agitado. A taxa de fluxo do ar varia de aproximadamente 7,865 cm3/s/litro a 157,3 cm3/s/litro. A agitação é tal que a temperatura do óleo permanece constante durante o período de tempo de aquecimento. O óleo é aquecido durante um tempo e temperaturas necessárias para obter um valor de peróxido como medido pelo método de US Pharmacopea (USP 24 NF 19 na página 1.870) ou pelo método AOCS 8-53 e em seguida esfriado, transferido para um outro recipiente e armazenado sob condições de nitrogênio. Para obter um valor de peróxido de aproximadamente 10,; a uma temperatura de aproximadamente '89°C o óleo é aquecido durante aproximadamente 9 horas, a uma temperatura de aproximadamente 100°C o óleo é aquecido durante umas 3 horas e a uma temperatura de aproximadamente 105°C o óleo é aquecido durante aproximadamente 2,3 horas. Para obter um valor de peróxido de aproximadamente 40, a uma temperatura em torno de 100°C o óleo é aquecido durante aproximadamente 6,75 horas e a uma temperatura de aproximadamente 105°C o óleo é aquecido durante aproximadamente 5,5 horas. Para obter um valor de peróxido de aproximadamente 80, a uma temperatura de aproximadamente 105°C o óleo é aquecido durante mais ou menos 8 horas. A relação entre o tempo e a temperatura do óleo quando comparada com o seu valor de peróxido é considerada linear e alguém versado na técnica pode obter um valor de peróxido desejado dependendo dos tempos e temperaturas selecionados para processamento.

Exemplo 1 (i) 10 partes em volume do óleo de caroço de algodão modificado preparados de acordo com a Preparação 1 e tendo um valor de peróxido entre aproximadamente 10 e 40 são misturadas com 90 partes em volume de Miglyol 812 para formar um veículo carreador. (ii) 0,1 parte em peso de CCFA são adicionadas e misturadas durante 1-3 horas para formar uma suspensão uniforme tal que a concentração de CCFA seja 100 mg/ml. (iii) A suspensão é aquecida até aproximadamente 85-110°C durante 2-20 horas e deixada esfriar. (iv) A suspensão é embalada e esterilizada com radiação gama. 0 produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 100 mg/ml.

Exemplo 2 0 procedimento do Exemplo 1 é repetido com a exceção que na etapa (i) a razão de óleo de caroço de algodão modificado para Miglyol 812 é 20:80 e na etapa (ii) a quantidade de CCFA adicionado é tal que a concentração de CCFA seja 200 mg/ml. 0 produto resultante é uma formulação de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 200 mg/ml.

Exemplo 3 0 procedimento do Exemplo 2 é repetido com a exceção que as etapas (iii) e (iv) são substituídas pela etapa de enchimento de frascos com a suspensão e aquecimento terminal da suspensão embalada até 85-110oC durante aproximadamente 3-14 horas e deixando os frascos esfriarem. 0 produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 200 mg/ml.

Exemplo 4 O procedimento do Exemplo 3 é repetido com exceção que a etapa (i) a seguir substitui a etapa idêntica no Exemplo 3 e na etapa (ii) a quantidade de CCFA adicionado é tal que permite obter uma concentração final de 100 mg/ml. (i) Óleo de amendoim natural é modificado mediante aquecimento do mesmo até 90-100°C durante um período de 1-10 horas para produzir uma composição que tem um valor de peróxido entre 10 e 80. Uma parte em volume do óleo de amendoim modificado é misturada com 99 partes em volume de Miglyol 810 durante 1-3 horas. O produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 100 mg/ml.

Exemplo 5 É preparada uma formulação como mencionada no Exemplo 1 com exceção que a etapa (i) a seguir substitui a etapa idêntica no Exemplo 1, na etapa (ii) a quantidade de CCFA adicionado é tal que permite obter uma concentração final de 250 mg/ml e a etapa (iii) é omitida. (i) Óleo de milho natural é modificado mediante aquecimento do mesmo até 90-100°C durante um período de 1-10 horas para produzir uma composição que tem um valor de peróxido entre 5 e 50. Cinco partes em volume deste são misturadas com 95 partes em volume de Miglyol 829 durante 1-3 horas para produzir um veículo carreador.

Exemplo 6 (i) 40 partes em volume de óleo de gergelim modificado preparados mediante utilização do tratamento térmico de acordo com a Preparação 1 e tendo um valor de peróxido entre aproximadamente 4 e 60 são misturadas com 60 partes em volume de miristato de isopropila para formar um veículo carreador. (ii) 0,15 partes em peso de ácido livre cristalino de ceftiofur são adicionados e misturados durante 1-3 horas para formar uma suspensão uniforme tais que a concentração de CCFA seja 150 mg/ml. (iii) A suspensão é embalada e aquecida até 85-110°C durante aproximadamente 3-14 horas e deixada esfriar. 0 produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 150 mg/ml.

Exemplo 7 (i) 15 partes em volume de óleo de açafrão são misturadas com 85 partes em volume de Miglyol 84 0 para formar um veículo carreador. (ii) 0,3 0 partes em peso de CCFA são adicionadas e misturadas durante 1-3 horas para formar uma suspensão uniforme tal que a concentração de CCFA seja 300 mg/ml. (iii) A suspensão é embalada e submetida a radiação de microondas para modificar o óleo de açafrão e deixada esfriar. 0 produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 300 mg/ml.

Exemplo 8 (i) São preparadas 100 partes em volume de óleo de palma mediante utilização do tratamento térmico de acordo com a Preparação 1 para ter um valor de peróxido entre aproximadamente 10 e 100 para formar um veículo carreador. (ii) 0,10 partes em peso de ácido livre cristalino de ceftiofur são adicionados e misturados durante 1-3 horas para formar uma suspensão uniforme tais que a concentração de CCFA seja 100 mg/ml. (iii) A suspensão é aquecida até 85-110°C durante aproximadamente 2-20 horas e deixada esfriar. (iv) A suspensão é embalada e esterilizada com radiação gama. 0 produto resultante é uma formulação estável de liberação contínua de CCFA com uma concentração de 100 mg/ml.

Testes das Composições da Invenção Vacas que sofriam de doença respiratória bovina ou de uma infecção anaeróbica do espaço interdigital são injetadas com qualquer das composições dos Exemplos 1-8 de modo que o nível de administração de CCFA esteja entre aproximadamente 4,4 e 6,6 mg de CCFA/kg de peso corporal do animal. A administração é por injeção subcutânea no pescoço ou injeção subcutânea na orelha como descrito na Patente US 6.074.657. A concentração de metabólitos eficazes de CCFA no plasma do sangue das vacas aumenta até pelo menos 0,2 yg/ml dentro de uma hora de administração e permanece neste nível ou acima dele durante pelo menos 80 em torno de 140 horas. Apenas uma administração de CCFA é necessária para o regime de tratamento.

Tendo descrito a invenção em detalhe e mediante referência âs suas modalidades preferidas, será evidente que são possíveis modificações e variações sem divergir do âmbito das reivindicações apensas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

1. Composição veterinária caracterizada pelo fato de compreender: (a) um ácido livre cristalino de ceftiofur; e (b) um veiculo liquido, o referido veiculo liquido compreendendo um óleo insaturado tendo um valor de peróxido entre 5 e 100 miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g de óleo; e opcionalmente (c) um óleo saturado.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido veiculo liquido compreende uma mistura do referido óleo insaturado com um veiculo não-oxidante.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido óleo insaturado compreende um óleo vegetal, em que o referido óleo vegetal é selecionado do grupo que consiste em óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de açafrão, óleo de soja, óleo de caroço de algodão, óleo de colza, óleo de girassol, e suas misturas.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o referido óleo insaturado compreende óleo de caroço de algodão.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido óleo saturado compreende óleo de coco saturado.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido veiculo liquido compreende uma mistura de óleo de caroço de algodão tendo um valor de peróxido entre 5 e 100 miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g do óleo e óleo de coco saturado.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a razão em volume de óleo de caroço de algodão para óleo de coco saturado está entre 0,01:99,99 e 30:70.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a razão em volume de óleo de caroço de algodão para óleo de coco saturado está entre 10:90 e 20:80.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a concentração de ácido livre cristalino de ceftiofur na referida composição varia de 50 mg/ml a 250 mg/ml.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a concentração de ácido livre cristalino de ceftiofur na referida composição varia de 100 mg/ml a 200 mg/ml.

11. Composição veterinária caracterizada pelo fato de compreender um ácido livre cristalino de ceftiofur, um óleo de caroço de algodão tendo um valor de peróxido entre 5 e 100 miliequivalentes (mEq) de peróxido por lOOOg de óleo e óleo de coco saturado, em que a concentração de ácido livre cristalino de ceftiofur na referida composição varia de 100 mg/ml a 200 mg/ml e a razão em volume de óleo de caroço de algodão para óleo de coco saturado está entre 10:90 e 20:80.