BRPI0314238B1

BRPI0314238B1 - Processo para a fabricação de um composto, intermediário e uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0314238B1
Application number: BRPI0314238-8A
Authority: BR
Inventors: David Moody; John Peter Gilday
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-09-13
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2019-03-19
Also published as: US20060003999A1; NZ538552A; PT1546119E; EP1546119B1; JP2010209071A; MXPA05002601A; SI1546119T1; GB0221245D0; CA2498122A1; DE60328901D1; US7705145B2; NO330009B1; BRPI0314238B8; DK1546119T3; JP4527534B2; WO2004024703A1; ES2329567T3; BR0314238A; AU2003263348B2; HK1077809A1

Abstract

"processo para a fabricação de um composto, intermediário e uso de um composto". a invenção refere-se a processos químicos e intermediários úteis na fabricação do derivado de quinazolina 4-(3<39>-cloro-4<39>-fluoroanilino)-7metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina. em particular, a invenção referese a processo para a fabricação de 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-3,4diidroquinazolin-4-ona de fórmula (ii) e 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila de fórmula (iii) e seu uso na fabricação de dito derivado de quinazolina.

Description

COMPOSTO, “PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE INTERMEDIÁRIO E USO DE UM COMPOSTO”

A presente invenção refere-se a ♦

processos químicos aperfeiçoados e a intermediários úteis na fabricação de compostos que possuem propriedades antiproliferativas e são úteis no tratamento ou prevenção de cânceres em um animal de sangue quente, tal como o homem. Em particular, a presente invenção refere-se a processos químicos e intermediários úteis na fabricação de derivados de quinazolina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade anti-proliferativa. A invenção também refere-se a processos para a fabricação de ditos intermediários e a processos para a fabricação de tais derivados de quinazolina, utilizando ditos intermediários.

Em particular, a presente invenção refere-se a processos químicos e intermediários úteis na fabricação do derivado de quinazolina 4(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto este sendo descrito no Exemplo 1 do Pedido de Patente

Internacional WO 96/33980. Esse composto é um inibidor da família do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) das enzimas da tirosina cinase, tais como erbBl, e possui atividade anti-proliferativa, tal como atividade anti-câncer e, portanto, é útil em métodos de tratamento de doença proliferativa, tal como câncer, do corpo humano ou animal.

Esse composto tem a estrutura de Fórmula I

I e é agora conhecido como Iressa (marca comercial registrada) e gefitinib (Nome Adotado dos Estados Unidos) e por meio do código número ZD1839 e Chemical Abstracts Registry Número 184475-35-1.

Duas rotas para preparar o composto de Fórmula I são descritas no Pedido de Patente Internacional WO 96/33980. Cada rota envolve o uso do composto 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidróxi-7metóxiquinazolina como um intermediário, com a formação da cadeia lateral

3-morfolinopropóxi na posição-6 ocorrendo no final da síntese. As rotas existentes são satisfatórias para a síntese de quantidades relativamente pequenas do composto de Fórmula I, porém envolvem sínteses lineares em 10 vez de convergentes, cada uma requerendo o uso múltiplo de etapas de purificação cromatográfica e o isolamento de um número substancial de intermediários. Como tal, as produções totais destas sínteses não são elevadas. Portanto, há necessidade de uma síntese mais eficiente dos compostos de Fórmula I, adequada para uso para produzir maiores quantidades daquele 15 composto. A nova síntese não deve envolver procedimentos de purificação cromatográfica demorados.

Planejamos agora um processo adequado para a fabricação do

composto de Fórmula I. O novo processo é vantajoso pelo fato de permitir que o produto final seja produzido com alta qualidade e produção em uma 20 larga escala. O processo é mais convergente do que as rotas anteriores e permite uma redução substancial do número de intermediários que têm que ser isolados. Isto provê vantagens significativas de tempo e custo. Não são necessários procedimentos de purificação cromatográfica. De acordo com a invenção, são providos processos para a fabricação de intermediários chave, 25 que podem ser usados na preparação do composto de Fórmula I.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um processo para a fabricação de 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-

3,4-diidroquinazolin-4-ona de Fórmula II ο

que compreende:

(a) redução de 4-metóxi-5 -(3 -morfolinopropóxi)-2* nitrobenzonitrila de Fórmula III

para fornecer 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila de

Fórmula IV

(b) hidratação do composto de Fórmula IV, para fornecer 2amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)benzamida de Fórmula V

e (c) reação de ciclização do composto de Fórmula V com ácido fórmico, ou um seu derivado reativo, para dar o composto de Fórmula II.

Para a etapa de processamento (a), a redução pode convenientemente ser realizada por qualquer um dos muitos procedimentos conhecidos para uma tal transformação. A redução pode ser realizada, por

* exemplo, pela hidrogenação de uma solução do composto de nitro, na presença, de um catalisador de metal, tal como paládio ou platina, ou um veículo inerte, tal como carbono e/ou sulfato de bário e em um solvente ou diluente inerte, tal como água, um solvente prótico polar, tal como metanol ou etanol ou solvente aprótico polar, tal como acetato de etila. Um outro agente redutor adequado é, por exemplo, um metal ativado, tal como ferro ativado (produzido lavando-se ferro em pó com uma solução diluída de um ácido, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico ou acético). Assim, por exemplo, a redução pode ser realizada aquecendo-se uma mistura do composto nitro e do metal ativado em um solvente ou diluente adequado, tal como um solvente prótico polar ou uma mistura de água e um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 30 a 150°C, convenientemente de ou próximo de 70°C. Outras condições de reação adequadas incluem, por exemplo, o uso de formiato de amônio ou gás hidrogênio, na presença de um catalisador, por exemplo, um catalisador metálico, tal como paládio-sobre-carbono. Convenientemente, a redução é realizada na presença de um agente redutor inorgânico solúvel em água, tal como ditionita de sódio, e em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 20 a 100°C, convenientemente de ou próximo de 50°C.

Para a etapa de processamento (b), a reação pode convenientemente ser realizada por qualquer um dos muitos procedimentos conhecidos para uma tal transformação. A hidratação pode ser realizada, por exemplo, por reação sob condições ácidas ou básicas. Uma base adequada é, por exemplo, um metal alcalino, metal alcalino terroso ou carbonato de amônio ou hidróxido, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de amônio. A reação pode convenientemente ser realizada na presença de água e um solvente adequado ou diluente, tal como um solvente prótico polar, tal como metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol. A reação pode ser realizada em uma

temperatura na faixa de 20 a 150°C, adequadamente de ou próximo de 75°C.

Convenientemente, a reação de hidratação é realizada na presença de uma base de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, em um solvente prótico polar, tal como 2-butanol, terc-butanol ou terc-amil álcool e em uma 5 temperatura na faixa de, por exemplo, 60 a 100°C, convenientemente de ou próximo de 80°C.

Para a etapa de processamento (c), um derivado reativo adequado de ácido fórmico é, por exemplo, uma amida de ácido fórmico, tal como formamida ou Ν,Ν-dimetilformamida; um anidrido misturado, por 10 exemplo, um anidrido formado pela reação de ácido fórmico e um cloroformiato, tal como isobutil cloroformiato; o produto da reação do ácido fórmico e uma carbodiimida, tal como dicicloexilcarbodiimida ou l-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; ou o produto da reação de ácido fórmico com uma mistura de um composto azo, tal como dietil ou di-terc15 butil azodicarboxilato e uma fosfina, tal como trifenilfosfina.

A reação de ciclização pode convenientemente ser realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um

solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, acetato de etila, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano ou um solvente aprótico dipolar, tal como N,N20 dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. Convenientemente, a reação pode ser realizada na presença de um excesso de formamida, que atua como um reagente e um solvente. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 50 a 150°C, convenientemente de ou próximo de 100°C.

Convenientemente, a reação de ciclização é realizada na presença de ácido fórmico e formamida e em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 50 a

150°C, convenientemente de ou próximo de 100°C.

O intermediário de Fórmula IV é um novo composto que forma um outro aspecto da presente invenção. Convenientemente, os •ê ···· • ·· •· • ·· • · ·· •·

intermediários de Fórmula IV e V não são isolados como tal, porém cada um é preparado e usado como uma solução em um solvente orgânico. Desse modo, o composto de Fórmula II pode ser fabricado do composto de Fórmula III em um procedimento em uma etapa.

Este primeiro aspecto da presente invenção provê o composto de Fórmula II em produções comercialmente aceitáveis e de alta qualidade. A preparação do composto de Fórmula II foi anteriormente descrita no Pedido de Patente Internacional WO 01/04102 dentro do Exemplo 15, a rota sintética envolvendo divagem do composto de Fórmula I sob condições ácidas em temperatura elevada. O composto de Fórmula II recebeu o Chemical Abstracts Registry Number 199327-61-2. O composto de Fórmula V é também um composto conhecido. É descrito no Pedido de Patente Japonesa No. 11292855 dentro do Exemplo de Referência 3, em que é afirmado que o composto pode ser sintetizado do correspondente ácido 4,5-dissubstituído antranílico. O composto de Fórmula V recebeu o Chemical Abstracts Registry Number 246512-44-7.

São descritos processos para a preparação de quinazolin-4onas nos Pedidos de Patente WO 03/051849 (publicado em 26 de junho de

2003) e WO 03/064377 (publicado em 7 de agosto de 2003), que envolvem a ciclização de derivados do ácido 2-aminobenzóico, por exemplo, empregando-se amônia e ácido fórmico ou um seu derivado, tal como éster de ácido fórmico ou um éster de ácido ortofórmico.

O composto de Fórmula II pode ser convertido no composto de Fórmula I empregando-se procedimentos convencionais. Por exemplo, o 25 composto de Fórmula II pode ser reagido com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo ou uma mistura de tetracloreto de carbono e trifenilfosfina, para prover 4-cloro-7-metóxi-6-(3morfolinopropóxi)quinazolina de Fórmula VI ( t t

I

VI em uma reação de

que pode ser reagido com 3-cloro-4-fluoroanilina deslocamento, para prover o composto de Fórmula I

A reação de deslocamento pode convenientemente ser realizada na presença de um ácido adequado ou na presença de uma base I 5 adequada. Um ácido adequado é, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como, por exemplo, cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio. Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por 10 exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio. A reação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por 15 exemplo, um álcool, tal como isopropanol, sec-butanol ou terc-butanol, um éster tal como acetato de etila, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetraidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático, tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N20 dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido. A reação é convenientemente realizada em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 10 a 250°C, adequadamente na faixa de 40 a 120°C.

Tipicamente, areação de deslocamento pode ser realizada na presença de um solvente prótico tal como isopropanol e em uma temperatura 25 na faixa de, por exemplo, 25 a 150°C, convenientemente de ou próximo da

temperatura de refluxo do solvente de reação. Opcionalmente, a reação de deslocamento pode ser realizada na presença de um ácido, por exemplo, gás cloreto de hidrogênio em dietil éter ou o cloreto de hidrogênio formado

quando o composto de Fórmula II é reagido com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionila.

O composto de Fórmula I pode ser obtido por este processo na forma da base livre ou, altemativamente, pode ser obtido na forma de um sal de adição de ácido, tal como um sal cloridreto. Quando for desejado obter-se a base livre do sal, o sal pode ser tratado com uma base adequada, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, nmetilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

Convenientemente, o intermediário de Fórmula VI não é isolado como tal, porém é usado como uma solução ou lama em um solvente orgânico. Desse modo, o composto de Fórmula I pode ser fabricado do composto de Fórmula II em um procedimento em uma etapa. Uma ilustração da conversão do composto de Fórmula II no composto de Fórmula I é provida a seguir dentro dos Exemplos 2 a 4.

Os procedimentos descritos nos Exemplos 3 e 4 a seguir dizem respeito à formação de um mono-solvato com sulfóxido de dimetila do composto de Fórmula I e sua reconversão para o composto de Fórmula I. Estas etapas constituem um procedimento de purificação que provê o composto de Fórmula I de maior pureza e em uma mais elevada produção total.

Cada um dos compostos de Fórmula II e Fórmula III e dos intermediários de Fórmula IV e Fórmula V é útil nos processos para a fabricação de derivados de quinazolina farmacologicamente eficazes, tais • · ·

como o composto de Fórmula I.

O composto de 2-nitrobenzonitrila de Fórmula III é um novo composto que forma o material de partida para o processo que resulta na fabricação do composto de Fórmula II. Como tal o composto de Fórmula III é um novo intermediário químico que forma um outro aspecto da presente invenção.

Um processo para a produção de compostos de éter aromático mono nitrado é descrito no Pedido de Patente Internacional WO 02/48089 (publicado em 20 de junho de 2002). É descrito ali que, por exemplo, um éster de ácido 4-alcoxibenzóico pode ser mono-nitrado pela reação com 1 a 2 equivalentes do ácido nítrico, na presença de ácido sulfírico e u solvente orgânico. Há a descrição do composto de metil 4-metóxi-5-(3morfolinopropóxi)-2-nitrobenzoato (seus Exemplos 5 e 6), porém o composto de 2-nitrobenzonitrila de Fórmula III não é descrito.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é provido um processo para a fabricação de 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-

2-nitrobenzonitrila de Fórmula III

III que compreende:

(a) o acoplamento de 3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila de

Fórmula VII

VII com um derivado de 3-morfolinopropano de Fórmula VIII

νιπ em que Z é um grupo deslocável, para fornecer 4-metóxi-3-(3morfolinopropóxi)benzonitrila de Fórmula IX

e (b) a nitração do composto de Fórmula IX para fornecer 4metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila de Fórmula III.

Para a etapa de processamento (a), a etapa de acoplamento pode convenientemente ser uma reação de alquilação que pode ser realizada por qualquer um dos muitos procedimentos conhecidos para uma tal transformação. Para uma reação de alquilação, um grupo deslocável adequado Z é, por exemplo, um grupo halógeno, alcoxi, arilóxi ou sulfonilóxi, por 10 exemplo, um grupo cloro, bromo, metóxi, fenóxi, metanossulfonilóxi ou 4-

toluenossulfonilóxi. A alquilação pode ser realizada, por exemplo, na presença de uma base adequada e em um solvente ou diluente inerte adequado e em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente de ou próximo de 80°C.

Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica, tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio.

Um solvente ou diluente adequado, por exemplo, um álcool tal

como etanol, etanol ou isopropanol, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um solvente aromático tal como tolueno, um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila, acetato de etila, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano ou um solvente aprótico dipolar, tal 5 como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou dimetilsulfóxido.

Altemativamente, para a etapa de processamento (a), a etapa de acoplamento pode convenientemente ser uma reação de desidratação, que | pode ser realizada na presença de um agente desidratante adequado. Pra uma reação de desidratação, um grupo deslocável adequado Z é, por exemplo, um grupo hidróxi. Um agente de desidratação adequado é, por exemplo, um reagente carbodiimida, tal como dicicloexilcarbodiimida ou l-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou uma mistura de um composto azo, tal como azodicarboxilato de dietila ou di-terc-butila, e uma fosfina, tal como trifenilfosfina. A reação de desidratação é convenientemente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, um solvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou

tetracloreto de carbono e em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10a

150°C, convenientemente de ou próximo da temperatura ambiente.

Convenientemente, a reação de acoplamento é realizada como uma reação de alquilação, na presença de um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, em um solvente aprótico dipolar, tal como Ν,Νdimetilformamida e em uma temperatura na faixa, por exemplo, de 40 a 120°C, convenientemente de ou próximo de 80°C.

Para a etapa de processamento (b), a etapa de nitração pode convenientemente ser realizada por qualquer um dos muitos procedimentos conhecidos para uma tal transformação. Convenientemente, a nitração pode ser realizada utilizando-se ácido nítrico concentrado, opcionalmente na presença de ácido sulfurico concentrado e opcionalmente na presença de um

solvente prótico polar, tal como ácido acético, em uma temperatura na faixa de, por exemplo, 0 a 80°C, convenientemente na ou próximo da temperatura, convenientemente, a concentração de ácido sulfúrico é maior do que 50% (% peso/peso com água), preferivelmente cerca de 70%. No término da reação, a 5 mistura de reação é neutralizada com uma base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio ou amônio e o composto de Fórmula III é extraído dentro de um solvente orgânico.

O intermediário de Fórmula IX é um novo composto que | forma mais um aspecto da presente invenção. Além disso, o intermediário de

Fórmula IX é útil nos processos para a fabricação de derivados de quinazolina farmacologicamente eficazes, tais como o composto de Fórmula I. Convenientemente, o intermediário de Fórmula IX não é isolado como tal, porém é preparado e usado como uma solução em um solvente orgânico. Desse modo, o composto de Fórmula III pode ser fabricado do composto de 15 Fórmula VII em um procedimento em uma etapa.

Este segundo aspecto da presente invenção fornece o composto de Fórmula III em produções comercialmente aceitáveis e de alta

qualidade.

Os processos da invenção fornecem produções e qualidade de intermediários significativamente melhoradas do que aquelas usadas na fabricação do composto de Fórmula I. Convenientemente, o composto de

Fórmula VII pode ser convertido no composto de Fórmula III em um procedimento em uma etapa, composto este podendo ser convertido no composto de Fórmula II em um segundo procedimento em uma etapa, 25 composto este podendo ser convertido, por sua vez, no composto de Fórmula

I em um terceiro procedimento em uma etapa. Assim, o composto de Fórmula I pode ser fabricado com o isolamento anterior de apenas dois intermediários.

A invenção é ainda ilustrada, porém não limitada, pelos seguintes Exemplos:

Exemplo 1

Preparação de 7-metóxi-6-(3 -morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona

Ditionita de sódio (89%, 81,4 kg) foi adicionado a uma lama agitada de 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila (48,8 kg) em 5 água (867 litros) e a mistura resultante foi aquecida a 50°C por aproximadamente 2 horas, para completar a reação. A temperatura da mistura de reação foi elevada a aproximadamente 70°C e uma solução de ácido clorídrico aquosa concentrada (36%, 270 kg) foi adicionada durante 3 horas. ) A mistura resultante foi resfriada a 20 - 25°C e licor de hidróxido de sódio 10 (47%, 303,7 kg) foi adicionado enquanto a agitação da mistura de reação foi continuada. A mistura de reação foi extraída com duas porções de cloreto de metileno (1082 kg e 541 kg respectivamente) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (510 litros). A fase orgânica foi concentrada por destilação para remover 800 litros de solvente. Foi assim 15 obtida uma solução de cloreto de metileno (503,5 kg) contendo 2-amino-4metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)benzonitrila (46,3 kg, produção 99%) adequada para uso no estágio seguinte.

Uma porção do 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila foi isolada utilizando-se o seguinte procedimento:

Uma amostra da solução de cloreto de metileno foi evaporada.

Foi assim obtido 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila como um sólido, p.f. 87,5°C; Espectro de RMN: (DMSOd₆) 1,79 (m, 2H),

2,36 (t, 4H), 2,36 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 5,66 (br s,

2H), 6,4 (s, 1H), 6,89 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H⁺ 292],

Após repetição da etapa de redução, uma solução de cloreto de metileno (894,3 kg), contendo 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila (81,6 kg), foi adicionada em porções a terc-amil álcool (186 kg) e a mistura resultante foi destilada até a temperatura do destilado alcançar 57°C.

Terc-amil álcool adicional (726 kg) foi adicionado em porções e a destilação • · ·

foi continuada até o volume residual da mistura de reação ser de aproximadamente 770 litros. Hidróxido de potássio (forma de flocos; 51 kg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 79°C por 4 horas. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente para prover uma solução de 2amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)benzamida, que foi usada sem ser isolada.

Uma porção da 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzamida foi isolada utilizando-se o seguinte procedimento:

Uma amostra da solução de terc-amil álcool foi evaporada para fornecer um óleo. Bicloreto de metileno e água foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo. A mistura resultante foi permitida resfriar à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi isolado. O filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio é evaporado para fornecer um óleo. O sólido precipitado e o óleo foram combinados, dissolvidos em acetato de etila quente e lavados com água. A solvente orgânico quente foi separada e isoexano foi adicionado para iniciar a cristalização. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado, lavado com acetato de etila frio e secado. Foi assim obtido 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzamida como um sólido, p.f. 153,5°C; Espectro de RMN: (DMSOd₆) 1,8 (m, 2H), 2,4 (t, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,7 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,43 (brs, 2H), 6,81 (brs, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,56 (brs, 1H); Espectro de Massa: M+H⁺310.

A solução assim obtida foi acidificada com ácido fórmico (45,8 kg) e a mistura resultante foi concentrada por destilação sob pressão reduzida (0,12 bar) para remover 460 litros de solvente. Formamida (438 kg) foi adicionado e destilação sob pressão reduzida (0,12 bar) foi continuada até a temperatura de destilação alcançar 95°C. A mistura foi aquecida por mais 5 h a aproximadamente 100°C. A mistura foi resfriada a 20°C e o sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado por sua vez com água,

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isopropanol e terc-butil metil éter e secado. Foram assim obtido 7-metóxi-6(3-morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (63 kg); Espectro de RMN: (DMSOd₆) 1,93 (m, 2H), 2,37 (t, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,11 (t, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,05 (amplo s, 1H); Espectro de Massa: M+H⁺ 320.

Exemplo 2

Preparação de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina

Enquanto mantendo-se a temperatura da mistura de reação a cerca de 50gc, oxicloreto de fósforo (365 kg) foi adicionado a uma lama agitada de 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (220 kg), trietilamina (105 kg) e tolueno (1790 litros). A mistura resultante foi agitada a cerca de 50°C por 5 horas para completar a formação de 4-cloro-7metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina.

A lama agitada resultante foi resfriada a cerca de 0°C e isopropanol (527 litros) foi adicionado enquanto a temperatura da mistura de reação foi mantida entre 0°C e 5°C. A massa de reação foi aquecida a cerca de 20°C e mantida nessa temperatura por cerca de 1 hora. Uma solução de 3cloro-4-fluoroanilina (168 kg) em isopropanol (228 litros) foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada e aquecida a cerca de 66°C e mantida nessa temperatura por cerca de 1 hora. A mistura foi agitada e resfriada a cerca de 30gc e isopropanol (662 litros) e água (1486 litros)foram adicionados por sua vez. Uma mistura de licor de hidróxido de sódio aquoso (47% p/p, 755 kg) e água (401itros) foi adicionada em porções à mistura de reação agitada. A mistura resultante foi aquecida a cerca de 64°C e as duas fases líquidas foram permitidas separarem-se. A camada aquosa inferior foi retirada. A restante fase orgânica foi inicialmente resfriada a cerca de 30°C, aquecida a cerca de 50°C e fmalmente resfriada a cerca de 20°C em uma taxa de cerca de 10°C por hora. O sólido resultante foi coletado por filtragem,

lavado por sua vez com isopropanol e acetato de etila e secado com gás nitrogênio quente (60°C). Foram assim obtidos 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (224 kg), p.f. cerca de 194°C a 198°C.

Exemplo 3

Preparação de mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3morfolinopropóxi)quinazolina com sulfóxido de dimetila.

Com aquecimento a cerca de 75°C, 4-(3'-cloro-4') fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (204 kg)foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (1021 litros) e sulfóxido de dimetila (181 litros) contendo auxiliar de filtro de terra diatomácea (5 kg). A mistura resultante foi filtrada e acetato de etila (78 litros) foi usado para lavar o sólido auxiliar de filtro. O filtrado e lavagens foram combinados e resfriados inicialmente a cerca de 10°C. A mistura foi então aquecida a cerca 15 de 40°C por 1 hora. A mistura quente foi resfriada a 0°C em uma taxa de cerca de 10°C por hora. O sólido resultante foi coletado por filtragem. Foram assim obtidos o composto do título como um mono-solvato com sulfóxido de

dimetila, p.f. de cerca de 194°C a 198°C ocorrendo após uma endoterma a aproximadamente 130°C relativa a um ponto de dessolvatização de DMSO na faixa de cerca de 125°C a 135°C.

Exemplo 4

Dessolvatização de mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6(3-morfolinopropóxi)quinazolina com sulfóxido de dimetila

Mono-solvato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(325 morfolinopropóxi)quinazolina com sulfóxido de dimetila (do Exemplo 3) foi lavado com acetato de etila (581 litros). O sólido lavado foi misturado com acetato de etila (895 litros) e a lama resultante foi agitada e aquecida a 34°C por cerca de 1 hora. A mistura foi então resfriada a 0°C e mantida nessa temperatura por 2 horas, para permitir que a cristalização prosseguisse. O

sólido resultante foi separado por filtragem, lavado com acetato de etila (580 litros) e secado em um fluxo de gás nitrogênio quente (60°C). Foi assim obtido 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina (161 kg), p. f. cerca de 194°C a 198°C.

Exemplo 5

Preparação de 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila

Uma mistura de 3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila (34,3 kg), campo petrolífero (54,5 kg) e N,N-dimetilforamida (226 kg) foi agitada e aquecida a aproximadamente 85°C. Uma solução de tolueno (91,4 kg) contendo N-(3-cloropropil)morfolina (41,1 kg) foi adicionada à mistura aquecida e a mistura resultante foi aquecida a cerca de 85°C por mais 10 horas. A massa da Ν,Ν-dimetilformamida foi removida por destilação a vácuo e o resíduo foi diluído com água (286 litros). A mistura aquosa foi extraída com três porções de uma mistura 1:1 de heptano e acetato de etila (239 litros, 139 litros e 139 litros, respectivamente). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, concentradas a aproximadamente 150 litros por destilação a vácuo e diluídas com ácido acético glacial (133 kg). Solvente adicional foi removido por destilação a vácuo. Adição de ácido acético glacial (84 kg) forneceu uma solução de 4-metóxi-3-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila (62,5 kg) em ácido acético (122 kg), que foi usada sem mais purificação.

Uma porção do 4-metóxi-3-(3-morfolinopropóxi) benzonitrila foi isolada utilizando-se o seguinte procedimento:

Uma amostra da solução de heptano e acetato de etila foi lavada com água e evaporada para deixar um óleo. O óleo foi dividido entre terc-butil metil éter e água. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi triturado sob heptano e o sólido resultante foi isolada e secada em temperatura ambiente. Foi assim obtido 4metóxi-3-(3-morfolinopropóxi)benzonitrila, p.f. 52,4°C; Espectro de RMN:

lá • · (DMSOd₆) 1,87 (m, 2H), 2,38 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,57 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,42 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H⁺]

Enquanto a temperatura da mistura de reação era resfriada a menos do que ou igual a 20°C, uma solução de 4-metóxi-3-(3morfolinopropóxi)benzonitrila (62,5 kg) em ácido acético (122 kg) foi adicionada a uma mistura agitada de ácido sulfurico (70%, 245 kg) e ácido nítrico (70%, 31 kg). Após 2 horas, ácido nítrico adicional (3,4 kg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada aproximadamente a 20°C por 50 10 h. A mistura assim obtida foi adicionada à água (1115 litros) e a mistura resultante foi aquecida a 30 - 35°C. A mistura foi basificada a cerca de pHll pela adição de licor de hidróxido de sódio concentrado. A mistura de reação foi extraída com três porções de cloreto de metileno (679 kg, 272 kg e 272 kg, respectivamente) e os extratos orgânicos combinados foram filtrados para 15 remover matéria particulada. O cloreto de metileno foi removido por uma

seqüência de etapas de destilação/adição envolvendo a adição de seis partes iguais de acetato de etila (total 840 litros). Foi assim obtida uma solução aquecida (65°C) do produto de reação em acetato de etila (360 litros). A solução foi resfriada a 5°C e o precipitado foi isolado por filtragem. Foi assim obtido 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila (56,4 kg), p.f.

217°C; Espectro de RMN: (DMSOdg) 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,41 (t,

2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (s, 1H); Espectro de Massa: M+H⁺ 322.

A solução de 3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila usada como material de partida foi obtida como segue:

3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila (36,7 kg) e formiato de sódio (30,6 kg) foram adicionados a ácido fórmico (96%, 204 kg) e a mistura resultante foi aquecida a aproximadamente 85°C. Sulfato de hidroxilamina (21,6 kg) foi adicionado em oito porções iguais em intervalos de 30 minutos e • ·

a mistura foi aquecida a 85°C por 5 horas. A mistura resultante foi resfriada a aproximadamente 25°C e adicionada a uma solução de cloreto de sódio (140 kg) em água (700 litros). O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer 3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila (34 kg, 94%;

Chemical Abstracts Registry Number 52805-46-6).

A solução de N-(3-cloropropil)morfolina usada como material de partida foi obtida como segue:

Uma mistura de morfolina (178,5 kg) e tolueno (560 litros) foi ) agitada e aquecida a aproximadamente 77°C. l-bromo-3-cloropropano (147 10 kg) foi adicionado lentamente durante aproximadamente 2 horas e a mistura resultante foi aquecida a aproximadamente 77°C por mais 20 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com tolueno adicional (293 litros). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com mais tolueno (293 litros). A mistura foi extraída com solução de ácido clorídrico aquoso diluído (18%, 206 kg). A camada aquosa foi separada, basificada a pH9-10 pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa concentrada e extraída com tolueno (250 litros). A camada de tolueno resultante foi

concentrada por destilação, até um destilado tendo p.e. de 56 g a 0,065 bar ser obtido. Foi assim obtida uma solução de tolueno (129kg) contendo N-(320 cloropropil)morfolina (58 kg; Chemical Abstracts Registry Number 7357-677) que foi usado sem mais purificação.

Claims

~ R«b-·- V’'' REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a fabricação de um composto sendo 7-metóxi-

6-(3-morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona de fórmula II

OMe caracterizado pelo fato de compreender:

de 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2(a) redução nitrobenzonitrila de fórmula III

III para fornecer 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)benzonitrila de fórmula IV

IV (b) hidratação do composto de fórmula IV, para fornecer 2- amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)benzamida de fórmula V

V e (c) reação de ciclização do composto de fórmula V com ácido fórmico, ou um seu derivado reativo, para dar o composto de fórmula II.
2. Intermediário de fórmula III, caracterizado pelo fato de s adequado para uso no processo como definido na reivindicação 1.
3. Intermediário de fórmula IV, caracterizado pelo fato de ser adequado para uso no processo como definido na reivindicação 1.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os intermediários de fórmula IV e V não serem isolados como tal, porém cada um deles ser preparado e usado como uma solução em um solvente orgânico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 10 pelo fato de a etapa (a) ser realizada na presença de um agente redutor inorgânico solúvel em água.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a etapa (a) ser realizada por hidrogenação na presença de um catalisador de metal adequado.

15
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a etapa (b) ser realizada na presença de uma base de metal alcalino e em um solvente prótico polar.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a etapa (c) ser realizada na presença de formamida.

20 9. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-metóxi5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila de fórmula III

III caracterizado pelo fato de compreender:

(a) o acoplamento de 3-hidróxi-4-metoxibenzonitrila de fórmula VII

OMe

VII com um derivado de 3-morfolinopropano de fórmula VIII

VIII em que Z é um grupo deslocável, para fornecer 4-metóxi-3-(3morfolinopropóxi)benzonitrila de fórmula IX

IX e (b) a nitração do composto de fórmula IX para fornecer 4metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2-nitrobenzonitrila de fórmula III.

10. Intermediário de fórmula IX, caracterizado pelo fato de ser adequado para uso no processo como definido na reivindicação 9.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de o intermediário de fórmula IX não ser isolado como tal, porém ser preparado e usado como uma solução em um solvente orgânico.

12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de a reação de acoplamento da etapa (a) ser realizada como uma reação de alquilação, na presença de um carbonato de metal alcalino.

13. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de a reação de acoplamento da etapa (a) ser realizada como uma reação de desidratação, na presença de um composto azo e uma fosfina.

14. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de a etapa (b) ser realizada na presença de ácido nítrico.

15. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'15 cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolmopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I caracterizado pelo fato de compreender as etapas (a), (b) e (c) como definidas na reivindicação 1, para fabricar 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-3,4diidroquinazolin-4-ona de fórmula II e a conversão do composto de fórmula II no composto de fórmula I.

16. Processo para a fabricação de um composto 4-(3'-cloro-4'fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, o composto de fórmula I

10 dito processo caracterizado pelo fato de compreender as etapas (b) e (c) como definidas na reivindicação 1, para fabricar 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-

3,4-diidroquinazolin-4-ona de fórmula II

Π e a conversão do composto de fórmula II no composto de fórmula I.

17. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'~ cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, o composto de fórmula I

5 dito processo caracterizado pelo fato de compreender a etapa (c) como definida na reivindicação 1, para fabricar 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-

3,4-diidroquinazolin-4-ona de fórmula II e a conversão do composto de fórmula II no composto de fórmula I.

18. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'-

10 cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, o composto de fórmula I

I · !·. * /.....r caracterizado pelo fato de compreender as etapas (a) e (b) como definidas’na, , .·? reivindicação 1, para fabricar 2-amino-4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi) benzamida de fórmula V

V e a conversão do composto de fórmula V no composto de fórmula I.

19. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3‘cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I

I pelo fato de compreender a etapa (b) como

1, para fabricar 2-amino-4-metóxi-5-(3dito processo caracterizado definida na reivindicação 1, para fabricar morfolinopropóxi)benzamida de fórmula V

V e a conversão do composto de fórmula V no composto de fórmula I.

20. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I

I dito processo caracterizado pelo fato de compreender a etapa (a) como definida na reivindicação 1, para fabricar 2-amino-4-metóxi-5-(3morfolinopropóxi)benzonitrila de fórmula IV

IV e a conversão do composto de fórmula IV no composto de fórmula I.

5 21. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I dito processo caracterizado pelo fato de compreender as etapas (a) e (b) como definidas na reivindicação 9, para fabricar 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)10 2-nitrobenzonitrila de fórmula III

OMe

III \ da .

A e a conversão do composto de fórmula III no composto de fórmula I.

- *5'

22. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I

I pelo fato de compreender a etapa (b) como dito processo caracterizado definida na reivindicação 9, para fabricar 4-metóxi-5-(3-morfolinopropóxi)-2nitrobenzonitrila de fórmula III

III e a conversão do composto de fórmula III no composto de fórmula I.

23. Processo para a fabricação de um composto sendo 4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina, composto de fórmula I

I pelo fato de compreender a etapa (a) como
9, para fabricar 4-metóxi-3-(3- dito processo caracterizado definida na reivindicação morfolinopropóxi)benzonitrila de fórmula IX

IX e a conversão do composto de fórmula IX no composto de fórmula I.

24. Uso de um composto sendo 2-amino-4-metóxi-5-(3- morfolinopropóxi) benzamida de fórmula V

5 dito uso caracterizado pelo fato de ser na fabricação de 4-(3'-cloro-4'fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3~morfolinopropóxi)quinazolina, o composto de fórmula I