BRPI0314344B1 - composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e método para produzir um composto - Google Patents
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Abstract
"composto, composição farmacêutica, e, método para produzir um composto". 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazóis representados pela fórmula geral (1) a seguir [em que r^ 1^ é hidrogênio ou alquila c~ 1-6~, n é um número inteiro de 0 a 6, r^ 2^ é -or^ 3^ ou análogo (em que r^ 3^ é hidrogênio, alquila c~ 1-6~, ou análogo), ou r^ 1^ e -(ch~ 2~)~ n~r^ 2^ podem ser ligados via um átomo de nitrogênio para formar, juntamente com o átomo de carbono adjacente um anel espiro representado pela fórmula geral (h) (em que r^ 41^ é hidrogênio, alquila c~ 1-6~, ou análogo)]. os compostos apresentam excelente atividade bactericida contra bacilo da tuberculose, bacilo da tuberculose resistentes a drogas múltiplas, e bactérias acidorresistentes atípicas.
Description
“COMPOSTO 2,3-DIIDRO-6-NITROIMIDAZO[2,1-B]OXAZOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO”
CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se a um composto de 2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [0002] Dentre as bactérias acidorresistentes, a Mycobacterium tuberculosis humana tem sido amplamente conhecida. Afirma-se que um terço da população humana está infectada com esta bactéria. Adicionalmente à Mycobacterium tuberculosis humana, Mycobacterium africanum e Mycobacterium bovis também são conhecidas por pertencerem ao grupo Mycobacterium tuberoculosis. Estas bactérias são conhecidas como micobactérias que apresentam uma forte patogenicidade para humanos.
[0003] Contra estas tuberculoses, realiza-se tratamento utilizando-se três agentes, rifampicina, isoniazida, e etambutol (ou estreptomicina) que são considerados como agentes de primeira linha, ou utilizando-se quatro agentes, como os três agentes acima e pirazinamida.
[0004] No entanto, como o tratamento da tuberculose requer administração extremamente prolongada de agentes, isto pode resultar em baixa adesão, e o tratamento freqüentemente termina em fracasso.
[0005] Além disso, com relação aos agentes indicados acima, reportou-se que: rifampicina causa hepatopatia, síndrome do resfriado, alergia a drogas, e sua administração concomitante com outras drogas é contraindicada devido à indução de enzima associada com P450; referida isoniazida causa distúrbio do sistema nervoso periférico e induz hepatopatia grave quando usada em combinação com rifampicina; referido etambutol causa falha da visão ocular devido distúrbio do nervo óptico; referida estreptomicina causa diminuição da faculdade de audição devido ao distúrbio do 8° nervo cranial; e referida pirazinamida causa reações adversas, como hepatopatia, ataque de gota associado com aumento do nível de ácido úrico, vômitos (A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 por Lippincott Williams
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2/854 & Wilkins, impresso nos E.U.A., ISBN 0-7817-1749-3, Tuberculosis, 2a edição, Fumiyuki Kuze e Takahide Izumi, Igaku-Shoin Ltd., 1992).
[0006] Atualmente tem-se reportado que casos em que a quimioterapia convencional não pôde ser realizada devido às reações adversas a estes agentes constituíram 70 % (aproximadamente 23 %, 52 casos) do total de casos em que a administração dos agentes foi interrompida (o total de 228 pacientes hospitalizados que foram submetidos à pesquisa) (Kekkaku, vol. 74, 77-82, 1999).
[0007] Em particular, a hepatotoxicidade, que é induzida pela rifampicina, isoniazida, e etambutol dentre os 5 agentes usados em combinação para o tratamento de primeira linha previamente indicado, é conhecida como uma reação adversa que é mui freqüentemente desenvolvida. Ao mesmo tempo, Mycobacterium tuberculosis resistente a agentes antituberculosos, Mycobacterium tuberculosis resistentes a múltiplas drogas e similares têm aumentado, e a presença destes tipos de Mycobacterium tuberculosis torna o tratamento mais difícil.
[0008] De acordo com a investigação realizada pela Organização Mundial da Saúde (siglas em inglês: WHO) (de 1996 a 1999), a proporção de Mycobacterium tuberculosis que é resistente a qualquer um dos agentes antituberculosos existentes relativamente ao total de tipos de Mycobacterium tuberculosis que foram isolados por todo o mundo atinge 19 %, e publicou-se que a proporção de Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas é de 5,1 %. O número de veículos infectados com referida Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas é estimada como sendo de 60.000.000, e aumenta a preocupação de que Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas venha a crescer no futuro (abril de 2001 como um suplemento para o periódico Tuberculosis, Scientific Blueprint for TB Drug Development.) [0009] Adicionalmente, a maior causa de morte de pacientes de AIDS é a tuberculose. Reportou-se que o número de humanos que sofrem de tuberculose e também de HIV atinge 10.700.000 no ano de 1997 (Global Alliance for TB drug development). Além disso, considera-se que a infecção mista de tuberculose e HIV apresenta um risco pelo menos 30 vezes maior de desenvolver tuberculose do que
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3/854 em circunstâncias normais.
[0010] Considerando a situação corrente indicada acima, o perfil do agente antituberculoso desejado é o seguinte: (1) um agente, que é efetivo mesmo para Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas, (2) um agente que permite uma quimioterapia de curta duração, (3) um agente com menos reações adversas, (4) um agente que apresenta uma eficácia contra Mycobacterium tuberculosis de infecção latente (isto é, Mycobacterium tuberculosis latente), e (5) um agente administrável oralmente.
[0011] Exemplos de bactérias conhecidas por apresentarem patogenicidade para humanos incluem bactérias causadoras de infecção por MAC (infecção por complexo de Mycobacterium avium-intracellulare) que recentemente estão se expandindo, como Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare, e bactérias acidorresistentes atípicas, como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis, e Mycobacterium aurum.
[0012] Hoje em dia, há poucos agentes terapêuticos efetivos para estas infecções bacterianas acidorresistentes atípicas. Nas presentes circunstâncias, utiliza-se em combinação agentes antituberculosos, como rifampicina, isoniazida, etambutol, estreptomicina e canamicina, um agente newquinolona agente que é um agente terapêutico para infecções bacterianas comuns, antibióticos macrólidos, antibióticos aminoglicosídeos, e antibióticos de tetraciclina.
[0013] No entanto, quando comparado com o tratamento de infecções bacterianas comuns, o tratamento de infecções bacterianas acidorresistentes atípicas requer uma administração prolongada de agentes, e há casos reportados em que a infecção é alterada por uma que intratável, levando finalmente à morte. Para interromper a presente situação indicada acima, é desejável um agente apresentando uma eficácia mais intensa.
[0014] Por exemplo, National Publication of International Patent Application No.
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4/854
11-508270 (WO97/01562) divulga que um composto de 6-nitro-1,2,3,4-tetraidro[2,1b]imidazopirano apresenta uma ação bactericida in vitro contra Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv) e Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas, e que o composto acima exerce um efeito terapêutico em um modelo animal infectado com tuberculose quando o mesmo é administrado oralmente e, assim, é útil como agente antituberculoso.
[0015] No entanto, o composto descrito na publicação acima difere do composto da presente invenção em termos do esqueleto básico, e considera-se que é um composto não-similar ao composto inventivo.
[0016] Kuppsuwamy Nagarajan et al. reportaram no European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 24, pp. 631-633 que compostos representados pela fórmula geral a seguir (I):
[0017] em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo metila e -(ChbjnR2 representa um grupo clorometila, grupo alquila C1-C7, grupo isopropoximetila, grupo 3-propeniloximetila, ou grupo fenoximetila não substituído, e compostos representados pela mesma fórmula geral (I) acima, em que R1 e -(ChbjnR2 ligam-se um ao outro para formar um anel ciclopentano ou ciclo-hexano (16 tipos de compostos no total) apresentam uma ação bactericida contra Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv).
[0018] No entanto, a publicação acima descreve que apenas os 4 tipos de compostos dentre os compostos acima são efetivos quando são administrados oralmente. Ela também descreve que o composto apresentando a maior atividade, ou seja, o composto (CGI-17341) representado pela fórmula geral (I) acima em que R1 representa um átomo de hidrogênio e -(ChbjnR2 representa etila, apresentou maior mutagenicidade, e que, correspondentemente, o desenvolvimento destas séries de compostos foi abandonado.
[0019] Adicionalmente, Dilip R. Astekar et al. reportaram em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Fevereiro de 1993, pp. 183-186 sobre o perfil antimicrobiano do
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5/854 composto CGI-17341 acima. De acordo com o relato, ο composto CGI-17341 apresenta uma ação bactericida contra Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv) e Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas, porém não tem a atividade contra bactérias acidorresistentes atípicas, M. avium, M. intracellulare, e M. fortuitum quando é usado a 250 pg/ml ou menos.
Revelação da invenção [0020] Constitui um objeto da presente invenção proporcionar um composto apresentando uma excelente ação bactericida contra Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas.
[0021] Constitui outro objeto da presente invenção proporcionar um composto apresentando uma excelente ação bactericida contra bactérias acidorresistentes atípicas.
[0022] Como um resultado de estudos intensivos, os presentes inventores obtiveram êxito em sintetizar um composto inédito de 2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol, que apresenta uma excelente ação bactericida contra Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas, e bactérias acidorresistentes atípicas. A presente invenção completou-se com base nestas verificações.
[0023] A presente invenção proporciona um composto de 2,3-diidro-6nitroimidazo[2,1-b]oxazol representado pela fórmula geral (1) a seguir, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0024] em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-e, n representa um número inteiro de 0 a 6, e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (C), (D), (E), (F) ou (G) indicada abaixo, e adicionalmente, R1 e -(CH2)nR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H) indicou abaixo.
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6/854 [0025] Fórmulas gerais (A) - (H) serão descritas a seguir:
[0026] um grupo representado pela fórmula geral (A) a seguir:
-OR3 (A) [0027] em que R3 representa:
A1) átomo de hidrogênio;
A2) grupo alquila Ci-e;
A3) grupo alcoxi C1-6 - alquila C1-6
A4) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenil alcoxi C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila);
A5) grupo bifenilil alquila Ci-e;
A6) grupo fenil alquenila C2-6:
A7) grupo alquilsulfonila Ci-e;
A8) grupo benzenossulfonila que pode ser substituído por um grupo alquila C1-6;
A9) grupo alcanoíla Ci-e;
A10) um grupo representado pela fórmula geral (Aa) a seguir:
[0028] em que R4 representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenil alcoxi Ci-e, um grupo alquila C16 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenil alcoxi C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e
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7/854 um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
A11) um grupo bifenilil alcoxicarbonila Ci-e;
A12) grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzoxazol por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
A13) grupo benzoxazolila; ou
A14) grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e grupo alquila C1-6 como um substituinte).
[0029] um grupo representado pela fórmula geral (B) a seguir:
-SR5 (B) [0030] em que R5 representa um grupo tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo alquila C1-6 ou grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte), ou grupo benzoxazolila.
[0031] um grupo representado pela fórmula geral (C) a seguir:
-COOR6 (C) [0032] em que R6 representa um grupo alquila C1-6.
[0033] um grupo carbamoilóxi representado pela fórmula geral (D) a seguir:
-OOCNR7R8 (D) [0034] em que R7 e R8 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
D1) átomo de hidrogênio;
D2) grupo alquila Ci-s;
D3) grupo alquila C1-6 substituído por halogênio;
D4) grupo alcoxicarbonila C1-6 - alquila Ci-e;
D5) grupo cicloalquila C3-8;
D6) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
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8/854
D7) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcanoíla Ci-e, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila Ci-e, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla Ci-e, um grupo aminossulfonila, e um grupo morfolino);
D8) grupo naftila;
D9) grupo piridila; e
D10) R7 e R8 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, de modo a formar um grupo heterocíclico saturado mostrado em qualquer um de (D10-1) a (D10-3) indicados abaixo, ou grupo heterocíclico condensado com benzeno mostrado em qualquer um de (D10-4) a (D10-7) indicado abaixo: (D10-1) grupo piperazinila representado pela fórmula geral (Da) a seguir:
—N\ r9 (Da) [0035] em que R9 representa:
(Da1) átomo de hidrogênio;
(Da2) grupo alquila Ci-e;
(Da3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Da4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por
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9/854 halogênio);
(Da5) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Da6) grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Da7) grupo fenil alqueniloxicarbonila C3-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila); ou (Da8) grupo amino substituído por fenil alquilideno C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte).
(D10-2) um grupo representado pela fórmula geral (Db) a seguir:
--N (Db) [0036] em que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R10 representa:
(Db1) átomo de hidrogênio;
(Db2) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Db3) grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou (Db4) grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
(D10-3) grupo morfolino;
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10/854 (D10-4) grupo indolinila (que pode ser substituído no anel indolina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte);
(D10-5) grupo isoindolinila (que pode ser substituído no anel isoindolina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte);
(D10-6) grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila, (que pode ser substituído no anel
1,2,3,4-tetraidroquinolina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte); e (D10-7) grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, (que pode ser substituído no anel 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte).
[0037] um grupo fenóxi represented pela fórmula geral (E) a seguir:
[0038] em que X representa um átomo de halogênio ou grupo alquila C1-6 substituído por amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, m representa um número inteiro de 0 a 3, e R11 representa:
E1) átomo de hidrogênio;
E2) grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio;
E3) grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio;
E4) um grupo representado pela fórmula geral (Ea) a seguir: -(W)o-NR12R13 (Ea) [0039] em que W representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno C1-6, o representa um número inteiro de 0 ou 1, e R12 e R13 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
(Ea1) átomo de hidrogênio;
(Ea2) grupo alquila Ci-e;
(Ea3) grupo alcanoíla Ci-e;
(Ea4) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Ea5) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por
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11/854 pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), e a porção alquila pode ser substituída por um grupo alcoxiimino Ci-e);
(Ea6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ea7) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ea8) grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte);
(Ea9) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ea10) grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por
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12/854 um ou ou halogênio); e (Ea11) grupo benzoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído substituído por halogênio).
E5) grupo imidazolila;
E6) grupo triazolila;
E7) grupo morfolino;
E8) grupo tiomorfolino;
E9) grupo s-óxido tiomorfolino;
E10) grupo piperidila representado pela fórmula geral (Eaa) a seguir:
—(W)o—N
R14
R14A (Eaa) de [0040] em que W e o são como indicado acima, R14A representa um átomo hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alcóxi C1 -e, ou grupo fenila (que pode ser substituído por halogênio no anel fenila); a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e quando a linha tracejada representa uma ligação dupla, isto significa que apenas R14 é substituído; R14 e R14A podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo para formar um grupo alquilenodióxi C1-4, e R14 representa:
(Eaa1) átomo de hidrogênio;
(Eaa2) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Eaa3) grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos de selecionado do um um um grupo que consiste
C1-6 não substituído de ou um átomo substituído por grupo alquila grupo alcóxi grupo alquilenodióxi C1-4; um grupo alcoxicarbonila C1C1-6 não substituído ou substituído por um grupo halogênio; halogênio; halogênio;
e; um grupo ciano; um grupo alquenila C2-6; um grupo nitro; um grupo fenila; um grupo amino que pode apresentar, como um substituinte, um
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13/854 grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila, um grupo alquila C1-6, um grupo carbamoíla e um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo alquila C1-6 substituído por alcanoíla Ci -e; um grupo hidroxila; um grupo alquila C1-6 substituído por alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alquila C1-6; um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo alquiltio Ci-e; um grupo 1,2,4triazolila; um grupo isoxazolila; um grupo imidazolila; um grupo benzotiazolila; um grupo 2H-benzotriazolila; um grupo pirrolila; um grupo benzoxazolila; um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); um grupo piperidinila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e um grupo carbamoíla));
(Eaa4) grupo hidroxila;
(Eaa5) grupo carbóxi;
(Eaa6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um
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14/854 grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte);
(Eaa7) grupo alcóxi Ci-e;
(Eaa8) grupo cicloalquila C3-8 - alcóxi Ci-e;
(Eaa9) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eaa10) grupo tetraidropiranilóxi;
(Eaa11) grupo 1,3-dioxolanila;
(Eaa12) grupo oxo;
(Eaa13) grupo naftilóxi (que pode ser substituído no anel naftaleno por pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte);
(Eaa14) grupo 2,3-diidrobenzofurilóxi (que pode ser substituído no anel 2,3diidrobenzofurano por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo);
(Eaa15) grupo benzotiazolilóxi (que pode ser substituído no anel benzotiazol por pelo menos um grupo alquila Ci-e);
(Eaa16) grupo 1,2,3,4-tetraidronaftilóxi (que pode ser substituído no anel
1,2,3,4-tetraidronaftaleno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(Eaa17) grupo 1,3-benzoxatiolanilóxi (que pode ser substituído no anel on the 1,3-benzoxatiolano por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(Eaa18) grupo isoquinolilóxi;
(Eaa19) grupo piridilóxi;
(Eaa20) grupo quinolilóxi (que pode ser substituído no anel quinolina por
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15/854 pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte);
(Eaa21) grupo dibenzofurilóxi;
(Eaa22) grupo 2H-cromenilóxi (que pode ser substituído no anel 2Hcromeno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(Eaa23) grupo benzisoxazolilóxi;
(Eaa24) grupo quinoxalilóxi;
(Eaa25) grupo 2,3-diidro-1 H-indenilóxi (que pode ser substituído no anel
2,3-diidro-1 H-indeno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(Eaa26) grupo benzofurazanilóxi; ou (Eaa27) grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
E11) um grupo representado pela fórmula geral (Eab) a seguir:
—(WQo— N—R 15 (Eab) [0041] em que o é o mesmo que acima, W1 representa um grupo alquileno C1-6 e R15 representa:
(Eab1) átomo de hidrogênio;
(Eab2) grupo alquila C1-6 (sendo que o grupo alquila pode ser substituído por um grupo morfolino, grupo benzoíla, grupo carbamoíla que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou grupo ciano);
(Eab3) grupo cicloalquila C3-8;
(Eab4) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo fenila, um grupo nitro, um grupo alquiltio C1-6, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo fenil alcóxi C1-6, um grupo C2-6 alcanoilóxi, um grupo alquila C1-6 não substituído ou
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16/854 substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo a 1,2,3-tiadiazolila);
(Eab5) grupo alquenila C2-6;
(Eab6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab7) grupo alcanoíla Ci-e;
(Eab8) grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab9) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab10) grupo alcoxicarbonila C1-20 (que pode ser substituído no grupo alcoxi por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, e um grupo alcoxi C1-6 substituído por alcoxi C1-6);
(Eab11) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo nitro, um grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo amino que pode
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17/854 apresentar um grupo alcanoíla C1-6, um grupo fenil alcoxi C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6, e um grupo a 1,2,3-tiadiazolila);
(Eab12) um grupo fenil alqueniloxicarbonila C3-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab13) grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab14) grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab15) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eab16) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por benzofurila que pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio no anel benzofurano;
(Eab17) grupo benzotienila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte);
(Eab18) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por naftila;
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18/854 (Eab19) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte);
(Eab20) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por furila (que pode ser substituído no anel furano por pelo menos um grupo nitro como um substituinte);
(Eab21) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tienila (que pode apresentar pelo menos um halogen átomo como um substituinte no anel tiofeno);
(Eab22) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazole por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio));
(Eab23) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode apresentar pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila) como um substituinte);
(Eab24) grupo 2,3-diidro-1 H-indenyloxicarbonila;
(Eab25) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por adamantano;
(Eab26) grupo fenil alquiniloxicarbonila C3-6;
(Eab27) grupo feniltio alcoxicarbonila Ci-e;
(Eab28) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por fenil alcóxi Ci-e;
(Eab29) grupo alqueniloxicarbonila C2-6;
(Eab30) grupo alquiniloxicarbonila C2-6;
(Eab31) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por cicloalquila C3-8; ou (Eab32) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por benzoíla.
E12) um grupo representado pela fórmula geral (Eb) a seguir:
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N—R16 (Eb) [0042] em que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R16 é definido como o mesmo que R15;
E13) um grupo representado pela fórmula geral (Ec) a seguir:
N—R17 (Ec) [0043] —c—N
II ' O em que R17 representa:
(Ec1) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ec2) grupo alcoxicarbonila Ci-e; ou (Ec3) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
E14) grupo piridila;
E15) um grupo representado pela fórmula geral (Ee) a seguir:
—o
N—R46 (Ee) em que R46 representa um grupo fenila (que pode ser substituído no anel [0044] fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila
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Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo alcoxicarbonila C1-6.
E16) grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
E17) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
E18) grupo 8-azabiciclo[3,2,1]octila (que pode ser substituído no anel 8azabiciclo[3,2,1]octano por pelo menos um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte);
E19) um grupo representado pela fórmula geral (Ef) a seguir: -CH=N-NR47R48 (Ef) [0045] em que R47 e R48 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), ou um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo
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21/854 menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte); e adicionalmente, R47 e R48 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de outros heteroátomos, de modo a formar um anel heterocíclico saturado com 5-7 membros, que pode ser substituído no anel heterocíclico por pelo menos um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte;
E20) grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
E21) grupo alquenila C2-6 substituído por amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)); ou
E22) grupo oxazolidinila (que pode ser substituído no anel oxazolidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte).
[0046] um grupo representado pela fórmula geral (F) a seguir:
-NR19R20 (F) [0047] em que R19 e R20 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
F1) átomo de hidrogênio;
F2) grupo alquila Ci-e;
F3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo
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22/854 menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6, e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo fenil alquila Ci6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e um grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo amino que pode apresentar um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila C1-6 como um substituinte));
F4) grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por
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23/854 halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F5) grupo amino alquila C1-6 (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6, e um grupo fenila que pode ser substituído no grupo fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), e um grupo alcoxicarbonila Ci-e);
F7) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
F8) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F9) um grupo representado pela fórmula geral (Fa) a seguir:
—ch2ch2—N\ r21 (Fa) [0048] em que R21 representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi Ci6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste
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24/854 de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F10) grupo 1 -substituído-4-piperidila representado pela fórmula (Fb) a seguir):
(Fb) [0049] em que R22 representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F11) grupo piperidil alquila C1-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo fenóxi (que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) como um substituinte);
F12) adicionalmente, R19 e R20 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes aos mesmos diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, de modo a formar um anel heterocíclico mostrado em qualquer um de (F12-1) a (F12-10) indicado abaixo:
(F12-1) um grupo representado pela fórmula (Fc) a seguir:
(Fc)
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25/854 [0050] sendo que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R23 representa:
(Fc1) grupo alquila Ci-e;
(Fc2) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc3) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alcoxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e um grupo piperidila (que pode apresentar, no anel piperidina, como um substituinte, pelo menos um grupo amino que pode apresentar um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por
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26/854 pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila Ci-e));
(Fc4) grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc5) grupo bifenil alcóxi Ci-e;
(Fc6) grupo fenil alquenilóxi C3-6 que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio;
(Fc7) grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc8) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc9) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Fc10) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc11) grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 sendo que pelo menos um halogênio pode ser substituído no anel fenila;
(Fc12) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um
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27/854 átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc13) grupo feniltio (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc14) sulfóxido de fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc15) grupo piridil alcoxi Ci-e; ou (Fc16) um grupo representado pela fórmula geral (Fca) a seguir: -(C=O)o-NR24R25 (Fca) [0051] em que o é o mesmo que acima, e cada um de R24 e R25 representa:
(Fca1) átomo de hidrogênio;
(Fca2) grupo alquila Ci-e;
(Fca3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca5) grupo alcanoíla Ci-e;
(Fca6) grupo fenil alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio;
(Fca7) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por
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28/854 halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca8) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Fca9) grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca10) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca11) grupo piperidiloxicarbonila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); ou (Fca12) R24 e R25 podem formar um anel heterocíclico saturado com 5-6 membros por meio de átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, que pode ser substituído no anel heterocíclico por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou
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29/854 substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
(F12-2) grupo 4-substituído-1-piperazinila representado pela fórmula geral (Fd) a seguir:
--|/ N—R26 (Fd) [0052] em que R26 representa:
(Fd1) átomo de hidrogênio;
(Fd2) grupo alquila Ci-e;
(Fd3) grupo cicloalquila C3-8;
(Fd4) grupo cicloalquila C3-8 alquila Ci-e;
(Fd5) grupo alcoxicarbonila C1-6 alquila Ci-e;
(Fd6) grupo fenil alquenila C2-6;
(Fd7) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalquila C3-8; um grupo alcóxi C1-6
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30/854 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenóxi; um grupo fenil alquila Ci-e; um grupo fenil alquenila C2-6; um grupo piridila; um grupo imidazolila; e um grupo piperidila);
(Fd8) grupo bifenilil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C16 como um substituinte);
(Fd9) grupo naftil alquila Ci-e;
(Fd10) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo carboxila, um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo amino alquila C1-6 (que pode apresentar no grupo amino pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila Ci-e)); e um grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um
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31/854 grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio));
(Fd11) grupo bifenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fd12) grupo amino, grupo amino que é substituído por um grupo alcoxicarbonila C1-6, grupo fenil alquilamino C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), ou grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um átomo de halogênio);
(Fd13) grupo benzoil alquila C1-6 (que pode apresentar no anel fenila pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte);
(Fd14) grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fd15) grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila C1-6);
(Fd16) grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e);
(Fd17) grupo indolil alquila Ci-e;
(Fd18) grupo furil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel furano por pelo menos um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
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32/854 (Fd19) grupo imidazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel imidazol por um grupo fenila);
(Fd20) grupo quinolil alquila Ci-e;
(Fd21) grupo tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo fenila);
(Fd22) grupo pirimidila que pode ser substituído por um grupo fenila;
(Fd23) grupo piridila;
(Fd24) grupo benzoxazolila;
(Fd25) grupo benzotiazolila;
(Fd26) grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode apresentar no anel benzoxazol pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(Fd27) grupo fenóxi alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
(Fd28) grupo feniltio alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
(Fd29) grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fd30) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C16 como um substituinte);
(Fd31) grupo bifenililcarbonila;
(Fd32) grupo piridilcarbonila;
(Fd33) grupo fenil alquenilcarbonila C2-6 em que um átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila;
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33/854 (Fd34) grupo fenil alquilsulfonila C1-6 em que um átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila;
(Fd35) grupo benzenossulfonila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-e);
(Fd36) um grupo representado pela fórmula geral (Fda) a seguir:
-COOR27 (Fda) [0053] em que R27 representa:
(Fda1) grupo alquila C1-8 não substituído ou substituído por halogênio;
(Fda2) grupo cicloalquila C3-8;
(Fda3) grupo cicloalquila C3-8 - alquila Ci-e;
(Fda4) grupo alcóxi C1-6 - alquila Ci-e;
(Fda5) grupo amino-alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alquila C1θ;
(Fda6) um grupo representado pela fórmula geral (Fdb) a seguir:
[0054] em que R28, R29, e R30 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1 -e, ou um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), respectivamente;
(Fda7) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 grupos selecionados do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo fenil alcóxi Ci-e; um grupo hidróxi; um grupo alquilsulfinila Ci-e; um grupo alquilsulfonila Ci-e; grupo alquilsulfonilóxi
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Ci-e; um grupo ciano; um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo benzoíla; um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alcóxi c1-6 na porção alquila; um grupo amino; um grupo nitro; um grupo carbamoíla; um grupo alcanoilamino Ci-e; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo alquilaminocarbonila Ci-e; um grupo alcoxicarbonilamino Ci-e; um grupo tri-alquilsilóxi Ci-e; um grupo pirrolila; um grupo tetraidropiranilóxi; e um grupo imidazolila);
(Fda8) grupo bifenilil alquila Ci-e;
(Fda9) grupo benzidrila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila, e um grupo trifluorometóxi);
(Fda10) grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda11) grupo fenil alquinila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte);
(Fda12) grupo piridil alquila Ci-e;
(Fda13) um grupo representado pela fórmula geral (Fdc) a seguir:
(Fdc) [0055] em que R31 representa um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6
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35/854 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
(Fda14) grupo piperidino alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo fenoxi que pode apresentar pelo menos um grupo alquila não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila);
(Fda15) grupo amino alquila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila que pode apresentar, como um substituinte, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila;
(Fda16) grupo 1,2,3,6-tetraidropiridil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel 1,2,3,6-tetraidropiridina por pelo menos um grupo fenila que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo alcoxi Ci6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila);
(Fda17) grupo naftil alquila Ci-e;
(Fda18) grupo fluorofenil alquila Ci-e;
(Fda19) grupo piridil alquila Ci-e;
(Fda20) grupo furil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel furano por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda21) grupo tienil alquila Ci-e;
(Fda22) grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por um átomo de halogênio ou um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda23) grupo oxadiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxadiazol por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
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36/854 (Fda24) grupo pirazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel pirazol por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda25) grupo benzotienil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda26) grupo tienil alquila C1-6 que pode ser substituído no anel tiofeno por um átomo de halogênio;
(Fda27) grupo benzotiazolil alquila Ci-e;
(Fda28) grupo benzofuril alquila C1-6 que pode ser substituído no anel benzofurano por um átomo de halogênio;
(Fda29) grupo indolinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel indolina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo);
(Fda30) grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzoxazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6, e um grupo oxo);
(Fda31) grupo cromenil alquila Ci-e;
(Fda32) grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo);
(Fda33) grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alquila Ci-e); ou (Fda34) grupo tetrazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila C1-6);
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37/854 (Fd37) um grupo representado pela fórmula geral (Fe) a seguir: -Z-NR32R33 (Fe) [0056] em que Z representa -C=O ou -C=S, e R32 e R33 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
(Fe1) átomo de hidrogênio;
(Fe2) grupo alquila Ci-e;
(Fe3) grupo cicloalquila C3-8;
(Fe4) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fe5) grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fe6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e (Fe7) R32 e R33 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo através de outros átomos de carbono, de modo a formar um anel piperidina ou anel 1,2,3,6-tetraidropiridina, que pode ser substituído no anel piperidina ou 1,2,3,6-tetraidropiridina por um grupo fenila, que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio.
(Fd38) um grupo representado pela fórmula geral (Ff) a seguir:
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R34
-N=C \35 (Ff) [0057] em que R34 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila inferior Ci6, e R35 representa:
(Ff1) grupo cicloalquila C3-8;
(Ff2) grupo cicloalquenila C3-8;
(Ff3) um grupo representado pela fórmula geral (Ffa) a seguir:
[0058] em que cada um de R36, R37, e R38 representa: um átomo de hidrogênio; grupo alquila C1 -e; grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos de 1 a 5 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alquilenodióxi C1-4, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo nitro, e um grupo amino que pode apresentar um grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte); grupo benzofuhla (que pode ser substituído no anel benzofurano por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo bifenilila; grupo fuhla (que pode ser substituído no anel furano por um grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte); ou grupo tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte).
(Ff4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo cicloalquila C3-8; um grupo hidroxila; um grupo alcóxi C1-8 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo
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39/854 cicloalquilóxi C3-8; um grupo alquilenodióxi C1-4; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo fenil alquenila C2-6; um grupo C2-6 alcanoilóxi; um grupo amino que pode apresentar um grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte; um grupo alquilsulfonilamino Ci-e; um grupo fenil alcóxi C1e; um grupo fenóxi; um grupo amino que apresenta pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte; um grupo amino que apresenta pelo menos um grupo fenila como um substituinte; um grupo amino alcóxi C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo alcoxicarbonila C1-6 alcóxi C1-6; um grupo alquiltio Ci-e; um grupo pirrolila; um grupo imidazolila; um grupo piperidila; um grupo morfolino; um grupo pirrolidinila; um grupo tienila; um grupo benzofurila; um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, um grupo fenil alquila C1-6, e um grupo benzoíla que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte); um grupo quinolila que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi C1-6 e um grupo oxo; um grupo piperidiIcarbonila que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo carbostirila; e um grupo triazolila);
(Ff5) grupo naftila que pode ser substituído no anel naftaleno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C16 como um substituinte;
(Ff6) grupo bifenila (que pode ser substituído no anel bifenilila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-9 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
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40/854 (Ff7) grupo fluorenila; grupo pirenila;
(Ff8) grupo benzofurila (que pode ser substituído no anel benzofurano por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ff9) grupo benzotienila (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ff10) grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), um grupo furila, e um grupo tienila);
(Ff11) grupo furila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, um grupo nitro, e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo nitro));
(Ff12) grupo benzotiazol (que pode apresentar, no anel benzotiazol, pelo menos um grupo fenila que pode apresentar, como um substituinte, um grupo alcóxi C1-6 no anel fenila);
(Ff13) grupo tienila (que pode apresentar, no anel tiofeno, pelo menos um
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41/854 grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila C1-6, um grupo pirazolila que pode ser substituído no anel pirazol por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte, e um grupo tienila que pode apresentar um átomo de halogênio no anel tiofeno);
(Ff 14) grupo indolila (que pode ser substituído no anel indol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo feniIsuIfoniIa que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, um grupo fenil alquila Ci-e, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, e um grupo fenila);
(Ff 15) grupo pirroliIa (que pode ser substituído no anel pirrol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila que pode ser substituído por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alquila Ci -e);
(Ff16) grupo cumarila;
(Ff17) grupo benzimidazolila (que pode ser substituído no anel benzimidazol por pelo menos um grupo tienila como um substituinte);
(Ff18) grupo oxazolila (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte);
(Ff19) grupo tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo fenila, sendo que pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo nitro, e um grupo fenila);
(Ff20) grupo quinolila;
(Ff21) grupo 3,4-diidrocarbostirila (que pode ser substituído no anel 3,4diidrocarbostirila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6, e um grupo fenil alcóxi C1-6), ou grupo carbostirila (que pode ser substituído no anel
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42/854 carbostirila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6, e um grupo fenil alcóxi C1-6);
(Ff22) grupo imidazo[2,1-b]tiazolila;
(Ff23) grupo imidazo[2,1 -a]piridila;
(Ff24) grupo cromanila (que pode ser substituído no anel cromano por pelo menos um grupo alquila Ci-e); ou (Ff25) grupo 2,3-diidrobenzofurila, ou (Fd39) um grupo representado pela fórmula geral (Ffb) a seguir:
N—R45 (Ffb) [0059] em que R45 representa: um grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo alquila C1-6 substituído por amino que pode apresentar, no grupo amino, um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila C1-6 como um substituinte; grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou
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43/854 substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
(F12-3) grupo morfolino;
(F12-4) grupo imidazolila;
(F12-5) grupo 1,4-dioxaazaespiro[4,5]decila (que pode ser substituído no anel 1,4-dioxaazaespiro[4,5]decano por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(F12-6) grupo homopiperazinila (que pode ser substituído no anel homopiperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6, e um grupo fenila não substituído ou substituído por fenila como um substituinte);
(F12-7) grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6, e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio));
(F12-8) grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(F12-9) grupo pirrolidinila (que pode ser substituído no anel pirrolidina por pelo menos um grupo fenóxi alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte);
(F12-10) grupo isoindolinila, e (F13) adicionalmente, R19 e R20 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de heteroátomos, de modo a formar um am ida ou imida cíclico mostrado
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44/854 em qualquer um de (F13-1) a (F13-11) indicado abaixo:
(F13-1) grupo succinimida;
(F13-2) grupo oxazolidinila (que pode ser substituído no anel oxazolidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(F13-3) grupo benzo-1,3-oxazolidinila (que pode ser substituído no anel benzo-1,3-oxazolidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo, um átomo de halogênio, e um grupo fenila como um substituinte);
(F13-4) grupo imidazolidinila (que pode ser substituído no anel imidazolidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi Ci-e), e um grupo fenila);
(F13-5) grupo benzimidazolidinila (que pode ser substituído no anel benzimidazolidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um grupo oxo; um átomo de halogênio; um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; um grupo alcoxicarbonila Ci -e; e um grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, um grupo fenila em que de 1 a 3 átomos de halogênio podem se substituídos no anel fenila, um grupo alcoxicarbonila C1-6, e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 como um substituinte));
(F13-6) grupo ftalimida;
(F13-7) grupo indolinila (que pode apresentar no anel indolina pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, um átomo de halogênio, e um grupo oxo como um substituinte);
(F13-8) grupo 2,3-diidrobenzotiazolila (que pode apresentar pelo menos um
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45/854 grupo oxo no anel 2,3-diidrobenzotiazol);
(F13-9) grupo 1 H-2,4-benzoxazinila (que pode ser substituído no anel 1H-
2,4-benzoxazina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte);
(F13-10) um grupo representado pela fórmula geral (Fga) a seguir:
IXI [0060] em que R39 representa: um átomo de hidrogênio; um grupo fenil alquila Ci6 que pode apresentar, como um substituinte, um átomo de halogênio no anel fenila; grupo fenoxi alquila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, um átomo de halogênio no anel fenila; grupo fenil alquenila C2-6 que pode apresentar, como um substituinte, um átomo de halogênio no anel fenila; grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenila como um substituinte; grupo piridila; ou grupo piraziniIa, e (F13-11) grupo 1,3-tiazolidinila (que pode ser substituído no anel 1,3tiazolidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo fenila C1-6 alquilideno que pode apresentar um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila como um substituinte).
[0061] um grupo representado pela fórmula geral (G) a seguir:
(G) grupo fenila não [0062] em que R40 representa um grupo alquila C1-6, ou substituído ou substituído por halogênio.
[0063] um grupo de anel espiro representado pela fórmula geral (H) a seguir:
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[0064] em que R41 representa:
H1) átomo de hidrogênio;
H2) grupo alquila Ci-e;
H3) grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar um grupo fenila como um substituinte no anel fenila;
H4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)); um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de grupos fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte));
H5) grupo piperazinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel
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47/854 piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenila);
H6) grupo piperazinilcarbonil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila; e um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo fenila no anel fenila);
H7) grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila;
H8) grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo oxo como um substituinte no anel benzoxazol);
H9) grupo benzotiazolila;
H10) grupo tetrazolila (que pode apresentar pelo menos um grupo fenila como um substituinte no anel tetrazol);
H11) grupo alquilsulfonila Ci -e;
H12) grupo fenilsulfonila que pode apresentar pelo menos um grupo alquila Ci-6 como um substituinte no anel fenila;
H13) grupo feniltiocarbamoíla que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte;
H14) grupo Ci-β alcoxicarbonila;
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H15) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo amino que pode apresentar um grupo alcoxicarbonila C1-6 como um substituinte, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo nitro, e um grupo alquiltio Ci-e);
H16) grupo benzidriloxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio);
H17) grupo alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar um grupo fenila não substituído ou substituído por fenila;
H18) grupo naftila alcoxicarbonila Ci-e;
H19) grupo piridil alcoxicarbonila Ci-e;
H20) grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por alcóxi Ci -e;
H21) grupo piperazinila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode apresentar pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila) como um substituinte);
H22) grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-e);
H23) grupo alcanoíla Ci-e;
H24) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H25) grupo fenil alcanoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H26) fenoxi grupo alcanoíla C1-6 (em que de 1 a 3 átomos de halogênio
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49/854 podem se substituídos no anel fenila);
H27) grupo piperazinil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de: um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, no anel fenila; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, no anel fenila; um grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, no anel fenila; um grupo fenilcarbamoíla que pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, no anel fenila; e um grupo benzoxazolila);
H28) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C16, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo piperazinila que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um
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50/854 substituinte no anel piperazina, e um grupo morfolino);
H29) grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou
H30) grupo piperazinilcarbonila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila, e um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila).
[0065] desde que, na fórmula geral (1) acima, quando R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A) acima, então R3 não pode ser um grupo isopropila; quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) acima, e m é 0, então R11 não pode ser um átomo de hidrogênio; e, adicionalmente, quando R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F) acima, então não é possível que R19 represente um átomo de hidrogênio e R20 represente um grupo ter-butoxicarbonila.
[0066] Adicionalmente, a presente invenção proporciona um composto 2,3-diidro-
6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representado pela fórmula geral (1') a seguir, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0067] em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-e, n representa um número inteiro de 0 a 6, e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A1), (B1), (C), (D1), (E1), (F1) ou (G1) indicada abaixo, e, adicionalmente, R1 e -(CH2)nR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono
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51/854 adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H') indicada abaixo.
[0068] [0069] [0070]
Fórmulas gerais de (A) - (H') serão descritas como a seguir um grupo representado pela fórmula geral (A) a seguir:
-OR3 (A’) em que R3 representa:
A1) átomo de hidrogênio;
A2) grupo alquila Ci-e;
A3) grupo alcóxi C1-6 - alquila C1-6
A4) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um benzilóxi, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
A5) grupo bifenilil alquila Ci-e;
A6) grupo cinamila;
A7) grupo metanossulfonila;
A8) grupo benzenossulfonila que pode ser substituído por um grupo metila; A9) grupo alcanoíla Ci-e;
A10) um grupo representado pela fórmula geral (Aa') a seguir):
N—R4 (Aa’) em que R4 representa um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil [0071] alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um benzilóxi, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), ou grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um benzilóxi, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio);
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A11) um grupo bifenilil alcoxicarbonila Ci-e;
A12) grupo 2-(2-oxo-3-benzoxazolil)etila;
A13) 2-grupo benzoxazolila; ou
A14) grupo 2-fenil-5-metil-4-oxazolilmetila.
um grupo representado pela fórmula geral (B1) a seguir:
-SR5 (B’) [0072] em que R5 representa um grupo 5-(1 H)-tetrazolila (em que posição 1 pode ser substituída por um grupo alquila Ci-6, ou grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio), ou 2-grupo benzoxazolila.
[0073] um grupo representado pela fórmula geral (C) a seguir:
-COOR6 (C’) [0074] em que R6 representa um grupo alquila C1-6.
[0075] um grupo carbamoilóxi representado pela fórmula geral (D1) a seguir: -OOCNR7R8 (D’) [0076] em que R7 e R8 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
D1) átomo de hidrogênio;
D2) grupo alquila Ci-s;
D3) grupo alquila C1-6 substituído por halogênio;
D4) grupo alcoxicarbonila C1-6 - alquila Ci-e;
D5) grupo cicloalquila Cs-s;
D6) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
D7) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo
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53/854 alcanoíla C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo benziloxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo alquilcarbamoíla C1-6, um grupo aminossulfonila, e um grupo morfolino);
D8) grupo 1 -naftila;
D9) grupo 4-piridila; e
D10) R7 e R8 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, de modo a formar um grupo heterocíclico saturado mostrado em qualquer um de (D10-1) a (D10-3) indicados abaixo, ou grupo heterocíclico condensado com benzeno mostrado em qualquer um de (D10-4) a (D10-7) indicados abaixo:
(D10-1) um grupo piperazinila representado pela fórmula geral (Da1) a seguir):
--h/ N—R9 (Da’) [0077] em que R9 representa:
(Da1) átomo de hidrogênio;
(Da2) grupo alquila Ci-e;
(Da3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Da4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Da5) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
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54/854 (Da6) grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Da7) grupo 4-tnfluorometilcinamiloxicarbonila; ou (Da8) grupo 4-trifluorometilbenzilidenoamino.
(D10-2) um grupo representado pela fórmula geral (Db1) a seguir:
[0078] sendo que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R10 representa:
(Db1) átomo de hidrogênio;
(Db2) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Db3) grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou (Db4) grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), e (D10-3) um grupo morfolino;
(D10-4) grupo 1 -indolinila não substituído ou substituído por halogênio; (D10-5) grupo 2-isoindolinila não substituído ou substituído por halogênio;
(D10-6) grupo 1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolinila não substituído ou substituído por halogênio; e (D10-7) grupo 1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolinila não substituído ou
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55/854 [0079] substituído por halogênio.
um grupo fenóxi representado pela fórmula geral (E1) a seguir:
(X)m
R em que X representa um átomo de halogênio, m representa um número [0080] inteiro de 0 a 3, e R11 representa:
E1) átomo de hidrogênio;
E2) grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio;
E3) grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio;
E4) grupo morfolino;
E5) grupo tiomorfolino;
E6) grupo S-óxido tiomorfolino;
E7) grupo 1 -imidazolila;
E8) grupo 1 -triazolila;
E9) grupo piperidiniIa representado pela fórmula geral (Ea1) a seguir:
[0081] em que R12 representa:
(Ea1) átomo de hidrogênio;
(Ea2) grupo alcoxicarbonila Ci-e; ou (Ea3) grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 substituído por halogênio).
E10) um grupo representado pela fórmula (Eb1) a seguir:
de um átomo não não de substituído substituído ou ou
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-(C=O)k—N \l—R15 (Eb’) [0082] em que k representa um número inteiro de 0 ou 1, e R15 representa:
(Eb1) átomo de hidrogênio;
(Eb2) grupo alquila Ci-e;
(Eb3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb5) grupo alcanoíla Ci-e;
(Eb6) grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb7) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb8) grupo C1-8 alcoxicarbonila (que pode ser substituído no grupo alcoxi por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo di(alquila Ci-6)amino, e um grupo alcoxi
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Ci-e);
(Eb9) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb10) grupo fenil alqueniloxicarbonila C3-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb11) grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb12) grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Eb13) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou (Eb14) grupo 2-benzofuranilmetiloxicarbonila que pode ser substituído por um átomo de halogênio no anel de benzeno.
E11) um grupo representado pela fórmula geral (Ec1) a seguir:
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(EC) [0083] sendo que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R16 representa:
(Ec1) átomo de hidrogênio;
(Ec2) grupo alquila Ci-e;
(Ec3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ec4) grupo C1-8 alcoxicarbonila; ou (Ec5) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
[0084] um grupo representado pela fórmula geral (F1) a seguir:
-NR19R20 (F) [0085] em que R19 e R20 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
F1) átomo de hidrogênio;
F2) grupo alquila Ci-e;
F3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo dimetilamino);
F4) grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por
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59/854 pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F5) grupo N-metilamino alquila C1-6 (em que, a posição N pode ser substituída por um grupo alcoxicarbonila Ci-e, ou grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcoxicarbonila Ci-e);
F7) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
F8) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
F9) grupo 4-substituído-1-piperaziniletila representado pela fórmula geral (Fa1) a seguir:
--CH2CH2N
\l—R21
(Fa’) [0086] em que R21 representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por
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60/854 halogênio); ou grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
F10) grupo 1 -substituído-4-piperidila representado pela fórmula (Fb1) a seguir:
(Fb’) [0087] em que R22 representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
F11) grupo 2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-1 -piperidinil]etila;
F12) adicionalmente, R19 e R20 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, de modo a formar um anel heterocíclico mostrado em qualquer um de (F12-1) a (F12-10) indicados abaixo:
(F12-1) um grupo representado pela fórmula (Fc1) a seguir:
[0088] sendo que a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e R23 representa:
(Fc1) grupo alquila Ci-e;
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61/854 (Fc2) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc3) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc4) grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc5) grupo 4-bifenilila alcóxi Ci-e;
(Fc6) grupo fenil alquenilóxi C3-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
(Fc7) grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc8) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc9) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Fc10) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel
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62/854 fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc11) grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 em que um átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila;
(Fc12) grupo fenilcarbamoíla em que um átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila;
(Fc13) grupo feniltio (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc14) grupo sulfóxido de fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fc15) grupo piridilmetóxi; ou (Fc16) um grupo representado pela fórmula geral (Fca1) a seguir: _NR24R25 (Fca’) [0089] sendo que cada um de R24 e R25 representa:
(Fca1) átomo de hidrogênio;
(Fca2) grupo alquila Ci-e;
(Fca3) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca5) grupo alcanoíla Ci-e;
(Fca6) grupo fenilacetila que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
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63/854 (Fca7) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca8) grupo alcoxicarbonila Ci-e;
(Fca9) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fca10) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila);
(Fca11) grupo 1-(4-trifluorometilfenil)-4-pipendiniloxicarbonila; ou (Fca12) R24 e R25 podem formar um anel piperidina através do nitrogênio adjacente ao mesmo.
(F12-2) grupo 4-substituído-1-piperazinila representado pela fórmula geral (Fd') a seguir:
---1/ N—R26 (Fd’) [0090] em que R26 representa:
(Fd1) átomo de hidrogênio;
(Fd2) grupo alquila Ci-e;
(Fd3) grupo cicloalquila Cs-s;
(Fd4) grupo cicloalquila C5-8 - alquila Ci-e;
(Fd5) grupo alcoxicarbonila C1-6 - alquila Ci-e;
(Fd6) grupo cinamila;
(Fd7) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de
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64/854 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo ciclo-hexila; um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo dimetilamino; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo fenoxi; um grupo fenil alquila C1-6; um grupo estirila; um grupo 3-piridila; um grupo 1-imidazolila; e um grupo 1 -piperidina);
(Fd8) grupo bifenilil metila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo dimetilamino);
(Fd9) grupo 1- ou 2-naftilmetila;
(Fd10) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo dimetilamino; um grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcoxicarbonila Ci-e, e um grupo carboxila);
(Fd11) grupo bifenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de grupos alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fd12) grupo amino, grupo amino substituído por um grupo alcoxicarbonila C1-6, grupo benzilamino, grupo trifluorometilbenzilamino, ou grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um átomo de halogênio);
(Fd13) grupo 4-clorobenzoilmetila;
(Fd14) grupo fenilcarbamoíla metila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por
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65/854 halogênio);
(Fd15) grupo 4- ou 5-tiazolil metila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e);
(Fd16) grupo 4-oxazolil metila (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila C1-6);
(Fd17) grupo 2-indolilmetila;
(Fd18) grupo 2-furil metila (que pode ser substituído no anel furano por pelo menos um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
(Fd19) grupo 4- ou 5-imidazolil metila (que pode ser substituído no anel imidazol por um grupo fenila);
(Fd20) grupo 2-quinolilmetila;
(Fd21) grupo 5-(1 H)-tetrazolila (sendo que a posição 1 do anel tetrazol pode ser substituída por um grupo fenila);
(Fd22) grupo 2- ou 4-pirimidiIa que pode ser substituído por um grupo fenila; (Fd23) grupo 2-, 3-, ou 4-piridila;
(Fd24) 2-grupo benzoxazolila;
(Fd25) grupo 2-benzotiazolila;
(Fd26) grupo 2-oxo-3-benzoxazolil alquila Ci-e;
(Fd27) grupo fenóxi alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
(Fd28) grupo feniltio alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio;
(Fd29) grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por
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66/854 halogênio);
(Fd30) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alquilamino Ci-e);
(Fd31) grupo 4-bifenililcarbonila;
(Fd32) grupo 2-, 3-, ou 4-piridilcarbonila;
(Fd33) grupo cinamoíla em que um átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila;
(Fd34) grupo fenil alquilsulfonila C1-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio no anel fenila;
(Fd35) grupo benzenossulfonila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de cloro e um grupo metila);
(Fd36) um grupo representado pela fórmula geral (Fda1) a seguir:
-COOR27 (Fda’) [0091] em que R27 representa:
(Fda1) grupo alquila Ci-e não substituído ou substituído por halogênio;
(Fda2) grupo cicloalquila Cs-s;
(Fda3) grupo cicloalquila Cs-8 - alquila Ci-e;
(Fda4) grupo alcoxi C1-6 - alquila Ci-e;
(Fda5) Ci-6 alquilamino-grupo alquila Ci-e;
(Fda6) um grupo representado pela fórmula geral (Fdb1) a seguir:
[0092] em que R28, R29, ou R30 representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-e, ou um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo
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67/854 alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), respectivamente;
(Fda7) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo fenil alcóxi Ci-e; um grupo hidróxi; um grupo metilsulfinila; um grupo metanossulfonila; grupo metanossulfonilóxi; um grupo ciano; um grupo acetila; um grupo benzoíla; um grupo a,adimetoxibenzila, um grupo amino, um grupo nitro; um grupo carbamoíla; um grupo acetilamino; um grupo alcoxicarbonila Ci-e; um grupo alquilaminocarbonila Ci-e; um grupo alcoxicarbonilamino Ci-e; um grupo tri-alquilsilóxi Ci-e; um grupo pirrolila; um grupo tetraidropiranilóxi; e um grupo 1 -imidazolila);
(Fda8) grupo bifenilil alquila Ci-e;
(Fda9) grupo benzidrila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila, e um grupo trifluorometóxi);
(Fda10) grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda11) grupo 3-(4-trifluorometil)fenil-2-propinila;
(Fda12) grupo 2-, 3-, ou 4-piridilmetila;
(Fda13) um grupo representado pela fórmula geral (Fdc1) a seguir:
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68/854 [0093] em que R31 representa um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio).
(Fda14) grupo 1 -piperidinoetila (sendo que a posição 4 do anel piperidina pode se substituída por um grupo 4-trifluorometilfenóxi);
(Fda15) grupo N-metil-N-(4-trifluorometóxi)fenilaminoetila;
(Fda16) grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidro-1 -piridiniletiIa;
(Fda17) grupo 1- ou 2-naftilmetila;
(Fda18) grupo 1-, 2-, 3-, 4-, ou 9-fluorenilmetila;
(Fda19) grupo 2-, 3-, ou 4-piridilmetila;
(Fda20) grupo 2-furiI metila (sendo que a posição 4 do anel furano pode ser substituída por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda21) grupo 3-tienilmetila;
(Fda22) grupo 4-oxazolil metila (sendo que a posição 2 do anel oxazolina pode ser substituída por um átomo de halogênio ou grupo clorofenila);
(Fda23) grupo 4-tiazolil metila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
(Fda24) grupo 5-oxadiazolil metila sendo que a posição 2 do anel oxadiazolina pode ser substituída por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio;
(Fda25) grupo 3-pirazolil metila sendo que a posição 1 do anel pirazolina
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69/854 pode ser substituída por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio;
(Fda26) grupo 2- ou 3-benzotiofenla metila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fda27) grupo benzoxazol-2-il metila que pode ser substituído por um átomo de halogênio no anel de benzeno;
(Fda28) grupo 2-tienil metila que pode ser substituído por um átomo de halogênio;
(Fda29) grupo 2-benzotiazolilmetila;
(Fda30) grupo 2-(5-cloro)benzofuranilmetila;
(Fda31) grupo 3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinil metila (sendo que a posição 1 do anel indolina pode ser substituída por um grupo alquila Ci -e);
(Fda32) grupo 2-oxo-6-benzoxazolil metila (sendo que a posição 1 do anel benzoxazolina pode ser substituída por um grupo alquila C1-6);
(Fda33) grupo 7-cromenilmetila;
(Fda34) grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil metila (sendo que a posição 1 do anel quinolina pode ser substituída por um grupo alquila C1-6);
(Fda35) grupo 5-tiazolil metila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e); ou (Fda36) grupo 5-(1 H)-tetrazolil alquila C1-6 (sendo que a posição 1 do anel tetrazol pode ser substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e).
(Fd37) um grupo representado pela fórmula geral (Fe1) a seguir:
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70/854
-Z-NR32R33 (Fe’) [0094] em que Z representa -C=O ou -C=S, e R32 e R33 cada urn, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de:
(Fe1) átomo de hidrogênio;
(Fe2) grupo alquila Ci-e;
(Fe3) grupo cicloalquila Cs-s;
(Fe4) grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fe5) grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Fe6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e (Fe7) R32 e R33 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo através de outros átomos de carbono, de modo a formar um anel piperidina ou anel 1,2,3,6-tetraidropiridina, sendo que a posição 4 do anel piperidina ou anel 1,2,3,6tetraidropiridina pode ser substituída por um grupo fenila, e o grupo fenila pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, ou (Fd38) um grupo representado pela fórmula geral (Ff) a seguir:
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71/854
R34
-N=C \r35 (Ff) [0095] em que R34 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila inferior Ci6, e R35 representa:
(Ff1) grupo cicloalquila Cs-s;
(Ff2) grupo Cs-8 cicloalquenila;
(Ff3) um grupo representado pela fórmula geral (Ffa1) a seguir:
(Ffa’) [0096] sendo que cada um de R36, R37, e R38 representa: um átomo de hidrogênio; grupo alquila Ci -e; grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos de 1 a 5 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo metilenodióxi, um grupo metanossulfonila, um grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo nitro, e um grupo acetilamino); grupo 2-benzofuranila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); grupo 4-bifenilila; grupo 2-furila que pode ser substituído por um grupo 4clorofenila; ou grupo 2-(4-clorofenil)-4-tiazolila.
(Ff4) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de: um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo cicloalquila; um grupo hidróxi; um grupo alcóxi Ci8 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo cicloalcóxi Cse; um grupo metilenodióxi; um grupo etilenodióxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo cinamila; um grupo alcanoilóxi Ci-e; um grupo
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72/854 alcanoilamino Ci-e; um grupo metanossulfonilamino; um grupo fenil alcóxi C1-6; um grupo fenoxi; um grupo di(alquila Ci-6)amino; um grupo difenilamino; um grupo di(Ci-e alquil)amino C1-6 alcóxi; um grupo metoxicarbonila; um grupo alcoxicarbonila C1-6 alcóxi Ci-e; um grupo alquiltio Ci-e; um grupo pirrolila; um grupo 1 -imidazolila; um grupo piperidine; um grupo morfolino; grupo pirrolidinila; um grupo 2-tienila; um grupo 2-benzofuranila; um grupo 4-piperazinila sendo que a posição 1 pode ser substituída por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, um grupo fenil alquila Ci-e, um grupo benzoíla, e um grupo benzoíla substituído por alquila Ci-e; um grupo 2-oxo-3quinolila que pode ser substituído no anel de benzeno por um grupo alcóxi C1-6; um grupo a 4-(carbostiril-1 -il)piperidinil-1 -carbonila; e um grupo triazolila);
(Ff5) grupo 1- ou 2-naftila substituído por um átomo de halogênio, grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, ou grupo dimetilamino;
(Ff6) grupo 3- ou 4-bifenilila (que pode ser substituído no anel bifenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-9 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ff7) grupo 2-fluorenila; grupo 3-pirenila;
(Ff8) grupo 2-benzofuranila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
(Ff9) grupo 2- ou 3-benzotiofenila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou
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73/854 substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; ou a posição 3 ou 2 do anel tiofeno pode ser substituída por um grupo alquila Ci-e);
(Ff10) grupo 2-, 3-, ou 4-piridila (que pode ser substituído no anel piridila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), um grupo 2-furila, a grupo 3-furila, um grupo 2-tienila, e um grupo 3-tienila);
(Ff11) grupo 2- ou 3-furila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6, um grupo nitro, e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo nitro));
(Ff12) grupo 2-(2-metoxifenil)benzotiazol-5-ila;
(Ff13) grupo 2-tienila; grupo 3-tienila; grupo 4-bromo-2-tienila; grupo 5cloro-2-tienila; grupo 5-etil-2-tienila; grupo 3-metil-2-tienila; grupo 5nitro-2-tienila; grupo 5-(1 -meti l-3-trif luorom eti l-5-pirazol i l)-2-tienila;
grupo 5-(1 -metil-5-trifluorometil-3-pirazolil)-2-tienila; grupo 2,2'-bitien-5ila; grupo 5'-bromo-2,2'-bitien-5-ila;
(Ff14) grupo 1-(4-metilbenzenesulfonil)indol-3-ila; grupo 1 -benzilindol-3-ila; grupo 6-metoxicarbonilindol-3-ila; grupo 2-fenilindol-3-ila;
(Ff15) grupo 1 -(3-trifluorometil)fenil-2,5-dimetil-3-pirrolila;
(Ff16) grupo 6-cumarila;
(Ff17) grupo 2-(2-tienil)-5-benzimidazolila; grupo 6-benzimidazolila;
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74/854 (Ff18) grupo 2-(4-clorofenil)-4-oxazolila;
(Ff19) grupo 2-fenil-4-tiazolila; grupo 2-(4-clorofenil)-4-tiazolila; grupo 2-(4nitrofenil)-4-tiazolila; grupo 2-(4-bifenilil)-4-tiazolila;
(Ff20) grupo 2-tiazolila;
(Ff21) grupo 2- ou 4-qu inol ini la;
(Ff22) grupo 8-metóxi-3,4-diidrocarbostiril-5-ila; grupo 8-metóxi-1-metil-3,4diidrocarbostiril-5-ila; grupo 8-benzilóxi-3,4-diidrocarbostiril-5-ila; grupo 8-metoxicarbostiril-5-ila; grupo 8-metóxi-1-metilcarbostiril-5-ila; grupo 8benziloxicarbostiril-5-ila; grupo 8-metóxi-3,4-diidrocarbostiril-6-ila; grupo 8-metóxi-1 -metil-3,4-d i idrocarbostiri l-6-i Ia; grupo 8-benzilóxi-3,4diidrocarbostiril-6-ila; grupo 8-metoxicarbostiril-6-ila; gruoo 8-metóxi-1metilcarbostiril-6-ila; grupo 8-benziloxicarbostiril-6-ila;
(Ff23) grupo 6-imidazo[2,1-b]tiazolila;
(Ff24) grupo 2-imidazo[2,1 -a]piridila;
(Ff25) grupo 2,2-dimetil-6-cromanila; ou (Ff26) grupo 2,3-diidro-5-benzofuranila.
(F12-3) grupo morfolino;
(F12-4) grupo 1 -imidazolila;
(F12-5) grupo 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]-8-decila;
(F12-6) grupo 4-ter-butoxicarbonil-1-homopiperazinila; grupo 4benziloxicarbonil-1-homopiperazinila; grupo 4-(4-bifenilil)-1homopiperazinila.
(F12-7) grupo 1-ter-butil-2-piperazinon-4-ila; grupo 1-(4trifluorometilbenzil)-2-piperazinon-4-ila.
(F12-8) grupo 4-oxo-l-piperidinila;
(F12-9) grupo 2-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila; e (F12-10) grupo 2-isoindolinila, e (F13) além disso, R19 e R20 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo diretamente ou através de heteroátomos, de modo a formar um am ida ou imida cíclico mostrado
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75/854 em qualquer um de (F13-1) a (F13-11) indicado abaixo:
(F13-1) grupo 2-succinimida;
(F13-2) grupo 2-oxooxazolin-3-ila;
(F13-3) grupo 2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila; grupo 5-bromo-2oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila; grupo 5-cloro-2-oxobenzo-1,3oxazolidin-3-ila; grupo 5-fenil-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila;
(F13-4) grupo 2-oxoimidazolidin-1-ila (sendo que a posição 3 do grupo 2oxoimidazolidin-1-ila pode ser substituída por um grupo fenil alquila Ci6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo metóxi), ou um grupo fenila);
(F13-5) grupo 2-oxobenzimidazolidin-1-ila (que pode ser substituído no anel de benzeno por um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo dimetilamino, ou grupo etoxicarbonila; ou a posição 3 do anel imidazolidina pode ser substituída por um grupo 4-piperidinila, que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, um grupo fenila em que de 1 a 3 átomos de halogênio podem se substituídos no anel fenila, um grupo ter-butoxicarbonila, e um grupo benziloxicarbonila);
(F13-6) grupo ftalimid-2-ila;
(F13-7) grupo ooxiindol-1 -ila, sendo que a posição 3 pode ser substituída por 2 grupos metila ou átomos de flúor;
(F13-8) grupo sulfimid-2-ila benzóica;
(F13-9) grupo 1 H-2,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-ila;
(F13-10) um grupo representado pela fórmula geral (Fga1) a seguir:
(Fga’)
N [0097] em que R39 representa: um átomo de hidrogênio; grupo fenil alquila C1-6
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76/854 não substituído ou substituído por halogênio; grupo fenoximetila não substituído ou substituído por halogênio; grupo estirila não substituído ou substituído por halogênio; grupo fenila que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo bifenilila; grupo 4-piridila; ou grupo 2-pirazinila, e (F13-11) grupo 5-(4-trifluorometilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila;
[0098] um grupo representado pela fórmula geral (G1) a seguir:
R40
[0099] em que R40 representa um grupo alquila C1-6, ou grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio.
[0100] um grupo de anel espiro representado pela fórmula geral (H') a seguir:
[0101] em que R41 representa:
H1) átomo de hidrogênio;
H2) grupo alquila Ci-e;
H3) grupo fenil alquila C1-6 ou grupo 4-bifenilil alquila Ci-e;
H4) grupo fenila (que pode ser substituído por um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H5) grupo 4-substituído-1-piperazinil alquila C1-6 (em que o substituinte na posição 4 é um grupo alcoxicarbonila C1-6, grupo 4bifenililmetoxicarbonila ou grupo benziloxicarbonila, e o grupo benziloxicarbonila podem ser substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um
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77/854 grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel de benzeno);
H6) grupo 4-substituído-1-piperazinilcarbonil alquila C1-6, sendo que a posição 4 é substituída por um grupo C1-6 alquilcarbonila, grupo 4trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometilbenzila, ou grupo bifenililmetila;
H7) grupo 4-trifluorometilfenilcarbamoil alquila Ci-e;
H8) grupo 2-benzoxazolon-1-ilpropila;
H9) grupo 2-benzotiazolila;
H10) grupo 1 -fenil-5-tetrazolila;
H11) grupo metanossulfonila;
H12) grupo benzenossulfonila ou p-toluenossulfonila;
H13) grupo feniltiocarbamoíla, sendo que a posição 4 do anel fenila pode ser substituída por um átomo de halogênio;
H14) grupo Ci-β alcoxicarbonila;
H15) um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo alcoxicarbonilamino Ci-e, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo nitro, e um grupo metiltio);
H16) grupo benzidriloxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 4 átomos de halogênio);
H17) grupo 4-bifenililmetoxicarbonila;
H18) grupo naftilmetoxicarbonila;
H19) grupo piridilmetoxicarbonila;
H20) grupo metoxietoxicarbonila;
H21) grupo 2-(1-piperazinil)etoxicarbonila sendo que a posição 4 pode ser substituída por um grupo alcoxicarbonila Ci-e, ou um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio;
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H22) grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi Ci-e);
H23) grupo alcanoíla Ci-e;
H24) grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H25) grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H26) grupo fenóxi alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído por 1 a 3 átomos de halogênio no anel fenila);
H27) grupo 4-substituído-1-piperazinila C2-6 alcanoíla (sendo que o substituinte na posição 4 é um grupo alcanoíla C1-6, grupo fenil alquila C1-6, grupo 4-bifenililmetila, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6, grupo fenilcarbamoilmetila, grupo fenila carbamoíla, ou 2-grupo benzoxazolila; e o anel fenila de cada um destes grupos fenil alquila C1-6, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6, grupo fenilcarbamoíla metila e grupo fenil carbamoíla, pode ser substituído por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);
H28) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo dimetilamino, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo 4-metil-1 -piperazinila, e um grupo morfolino);
H29) grupo benzilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo
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79/854 alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); ou
H30) grupo 4-substituído-1-piperazinilcarbonila, sendo que a posição 4 é substituída por um grupo ter-butoxicarbonila, grupo 4trifluorometilbenziloxicarbonila, ou grupo 4-trifluorometilbenzila.
[0102] desde que, na fórmula geral (1') acima quando R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A1) acima, então R3 não pode ser um grupo isopropila; quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E1) acima, e m é 0, então R11 não pode ser um átomo de hidrogênio; e, adicionalmente, quando R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F1) acima, então não é possível que R19 representa um átomo de hidrogênio e R20 representa um grupo ter-butoxicarbonila.
[0103] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A).
[0104] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (B).
[0105] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (C).
[0106] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (D).
[0107] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1
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b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E).
[0108] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F).
[0109] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (G).
[0110] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R1 e -(CH2)nR2 podem ligarse um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H).
[0111] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que néOeR2 representa um grupo representado por qualquer uma das fórmulas de (A) a (G) ou R1 e -(CFhjnR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H).
[0112] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que n representa um número inteiro de 1 a 6 e R2 representa um grupo representado por qualquer uma das fórmulas de (A) a (G) ou R1 e -(CFhjnR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar
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81/854 um anel espiro representado pela fórmula geral (H).
[0113] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R1 representa um átomo de hidrogênio e R2 representa um grupo representado por qualquer uma das fórmulas de (A) a (G) ou R1 e -(ChhjnR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H).
[0114] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R1 representa um grupo alquila C1-6 e R2 representa um grupo representado por qualquer uma das fórmulas de (A) a (G) ou R1 e -(ChhjnR2 podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo por meio de átomos de nitrogênio, de modo a formar um anel espiro representado pela fórmula geral (H).
[0115] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa qualquer um de (E1) a (E3).
[0116] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E4).
[0117] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa qualquer um de (E5) a (E9).
[0118] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo
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82/854 representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E10).
[0119] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E11).
[0120] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E12).
[0121] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E13).
[0122] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa qualquer um de (E14) a (E17) e (E19)a(E22).
[0123] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) e R11 representa (E18).
[0124] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F) e R19 e R20 cada um, de forma idêntica ou diferente, representa qualquer um de (F1) a (F11).
[0125] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo
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83/854 representado pela fórmula geral (F) e R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, forma um anel heterocíclico mostrado em qualquer um de (F12-3) a (F12-10) e (F13) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono.
[0126] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F) e R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-1) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono.
[0127] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F) e R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono.
[0128] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E10), e o é 0.
[0129] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E10), o é 1, e W representa um grupo -CO-.
[0130] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E10), o é 1, e W representa um grupo alquileno C1-6.
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84/854 [0131] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E10), e R14 é qualquer um de (Eaa1) a (Eaa2) e (Eaa4) a (Eaa27).
[0132] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E10), e R14 é (Eaa3).
[0133] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E11), e o é 0.
[0134] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E), R11 representa (E11), e o é 1.
[0135] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono e R26 é qualquer um de (Fd1) a (Fd35), (Fd37) e (Fd39).
[0136] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono e R26 é (Fd36).
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85/854 [0137] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono e R26 é (Fd38). [0138] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, R26 é (Fd36) e R27 é qualquer um de (Fda1) a (Fda5) e (Fda7) a (Fda34).
[0139] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, R26 é (Fd36) e R27 é (Fda6).
[0140] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, R26 é (Fd38) e R35 é qualquer um de (Ff1) a (Ff3), (Ff5) a (Ff7), e (Ff9) a (Ff26).
[0141] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo
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86/854 representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, R26 é (Fd38) e R35 é (Ff4).
[0142] A presente invenção proporciona composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a fórmula geral (1) acima, em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (F), R19 e R20, juntamente com átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, formam um anel heterocíclico mostrado em (F12-2) diretamente ou através de outros heteroátomos ou átomos de carbono, R26 é (Fd38) e R35 é (Ff8).
[0143] Nos compostos representados pela fórmula geral (1) ou (T) da presente invenção, particularmente preferidos são os seguintes:
3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato.
3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato.
3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi) piperidin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4il]fenoximetil}-2,3-diidro-imidazo[2,1-b]oxazol.
(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4
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87/854 il]fenoximetil}-2,3-diidro-imidazo[2,1 -b]oxazol.
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)-8azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol.
(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)-8azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)-8azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol 4tolueno sulfonato.
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino) piperazin-1 -il]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino) piperazin-1 -il]-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino) piperazin-1 -il]-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-[4-(5-clorobenzofuran-2-ilmetilenoamino)piperazin-1-il]-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-[4-(5-clorobenzofuran-2-ilmetilenoamino)piperazin-1-il]-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R)-2-[4-(5-clorobenzofuran-2-ilmetilenoamino)piperazin-1-il]-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetilenoamino)piperazin-1-il]-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
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88/854 (S)-2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetilenoamino) piperazin-1 -il]-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetilenoamino) piperazin-1 -il]-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidro-imidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil) piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidro-imidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-pipendin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol.
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89/854 (S)-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(4’-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4’-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) piperazin-1 -ilmetil]-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4’-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) piperazin-1 -ilmetil]-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorobenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorobenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorobenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenziloxicarbonil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
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90/854 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometóxi-benziloxicarbonil)piperazin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometóxi-benziloxicarbonil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(3,4-diclorobenzilóxi-carbonil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(3,4-diclorobenzilóxi-carbonil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(3,4-diclorobenzilóxi-carbonil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)-piperidin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)-piperidin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)-piperidin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometoxilbenzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometoxil-benzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometoxil-benzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
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91/854 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2ilmetilenoamino)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-pipendin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
(S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol, ou (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
[0144] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que é um agente antituberculoso compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto 2,3diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou seu sal farmacologicamente aceitável representado pela fórmula geral (1) ou (T).
[0145] Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que é um agente antituberculoso compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto selecionado dos compostos de 2,3-diidro-6nitroimidazo[2,1-b]oxazol que são composto preferido listado acima .
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92/854 [0146] A presente invenção proporciona um método para produzir um composto representado pela fórmula geral (1a) a seguir:
(1a) [0147] em que R1, R2 e n são definidos como na reivindicação 1.
[0148] sendo que referido método de produção compreende: a reação de um composto 4-nitroimidazol representado pela fórmula geral (2) a seguir:
H
[0149] em que Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro, com um composto epóxi representado pela fórmula geral (3a) a seguir):
(3a) [0150] em que R1, R2 e n são definidos como na reivindicação 1, de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4a) a seguir:
(4a) [0151] em que R1, R2 e n são definidos como na reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro; e o seguinte fechamento de anel do composto obtido representado pela fórmula geral (4a) acima.
[0152] A presente invenção proporciona um método para produzir um composto
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93/854 representado pela fórmula geral (1b) a seguir:
[0153] em que R1 é como definido na reivindicação 1, e R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (E) ou (F) de acordo com a reivindicação 1.
[0154] sendo que referido método de produção compreende: a reação de um composto representado pela fórmula geral (3b) a seguir:
R1
[0155] em que R1 é como definido na reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro, [0156] com um composto (5) representado pela fórmula geral R2aH (5) a seguir ou sal.
em que R2a representa o grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (F) de acordo com a reivindicação 1, de modo a se obter um composto um seu [0157] (E) ou representado pela fórmula geral (4b) a seguir:
(4b) [0158] em que R1 é como definido na reivindicação 1, R2a representa o grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (E) ou (F) de acordo com a reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro; e
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94/854 [0159] o seguinte fechamento de anel do composto obtido representado pela fórmula geral (4b) acima.
[0160] A presente invenção proporciona um método para produzir um composto representado pela fórmula geral (1c) a seguir:
(1c) em que R41 é como definido na reivindicação 1. sendo que referido método de produção compreendendo: a reação de um [0161] [0162] composto representado pela fórmula geral (2) a seguir:
H
N
N (2)
O2N [0163] em que Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro, com um composto representado pela fórmula geral (3c) a seguir:
N—R41 (3c) [0164] [0165] seguir:
em que R41 é como definido na reivindicação 1.
de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4c) a
(4c) [0166] o2n em que R41 é como definido na reivindicação 1, e Xi representa um átomo
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95/854 de halogênio ou grupo nitro; e [0167] o seguinte fechamento de anel do composto obtido representado pela fórmula geral (4c) acima.
Melhor modo de realizar a invenção [0168] Nesta descrição, cada grupo representado por R1, R2, R3 ou similar é especificamente como a seguir:
[0169] Exemplos de átomos de halogênio são, por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[0170] Um grupo alquila C1-6 é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo ter-butila, grupo sec-butila, grupo n-pentila, grupo neopentila, grupo nhexila, grupo isoexila, grupo 3-metilpentila ou similares.
[0171] Um grupo alquileno C1-6 é um grupo alquileno de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo 2-metilthmetileno, grupo 2,2dimetilthmetileno, grupo 1-metiltrimetileno, grupo metilmetileno, grupo etilmetileno, grupo tetrametileno, grupo pentametileno, grupo hexametileno ou similares.
[0172] Um grupo alcóxi C1-6 é um grupo que contém um grupo alquila Ci-e, como definido acima, e um átomo de oxigênio, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo ter-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo n-pentóxi, grupo neopentóxi, grupo n-hexilóxi, grupo isoexilóxi, grupo 3-metilpentóxi ou similares.
[0173] Um grupo alcóxi C1-6 - alquila C1-6 é um grupo que contém um grupo alquila Ci-6 e grupo alcóxi C1-6 descrito acima, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metoximetila, grupo 2-metoxietila, grupo 3-metoxipropila, grupo 4-metoxibutila, grupo 5-metoxipentila, grupo 6-metoxiexila, grupo etoximetila, grupo 2-etoxietila, grupo 3-etoxipropila, grupo 2-isopropoxietila, grupo ter-butoximetila, grupo 2-(terbutóxi)etila, grupo 3-(ter-butóxi)propila, grupo 6-(ter-butóxi)hexila, grupo 4-(terbutóxi)butila ou similares.
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96/854 [0174] Um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, como definido acima, e opcionalmente substituído por de 1 a 7 átomos de halogênio, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo ter-butila, grupo sec-butila, grupo n-pentila, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 3-metilpentila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo clorometila, grupo diclorometila, grupo triclorometila, grupo bromometila, grupo dibromometila, grupo diclorofluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetiIa, grupo pentafluoroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo heptafluoropropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo 3-cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3-bromopropila, grupo 4,4,4trifluorobutila, grupo 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo 4bromobutila, grupo 2-clorobutila, grupo 5,5,5-trifluoropentila, grupo 5-cloropentila, grupo 6,6,6-trifluoroexila, grupo 6-cloroexila ou similares.
[0175] Um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio é um grupo alcoxi Ci-e, como definido acima, e um grupo alcoxi substituído por de 1 a 7 átomos de halogênio, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo ter-butóxi, grupo sec-butóxi, grupo n-pentóxi, grupo neopentóxi, grupo n-hexilóxi, grupo isoexilóxi, grupo 3-metilpentóxi, grupo fluorometóxi, grupo difluorometóxi, grupo trifluorometóxi, grupo clorometóxi, grupo diclorometóxi, grupo triclorometóxi, grupo bromometóxi, grupo dibromometóxi, grupo diclorofluorometóxi, grupo 2,2,2trifluoroetóxi, grupo pentafluoroetóxi, grupo 2-cloroetóxi, grupo 3,3,3-trifluoropropóxi, grupo heptafluoropropóxi, grupo heptafluoroisopropóxi, grupo 3-cloropropóxi, grupo 2cloropropóxi, grupo 3-bromopropóxi, grupo 4,4,4-trifluorobutóxi, grupo 4,4,4,3,3pentafluorobutóxi, grupo 4-clorobutóxi, grupo 4-bromobutóxi, grupo 2-clorobutóxi, grupo 5,5,5-trifluoropentóxi, grupo 5-cloropentóxi, grupo 6,6,6-trifluoroexilóxi, grupo 6cloroexilóxi ou similares.
[0176] Exemplos de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo
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97/854 fenil alcóxi Ci-e; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; e grupo fenóxi que pode apresentar pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila) incluem um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alcóxi Ci-e, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi que pode apresentar de 1 a 3 um grupos alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênios como um substituinte no anel fenila), por exemplo, um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 2-benziloxibenzila, grupo 3-benziloxibenzila, grupo 4benziloxibenzila, grupo 2,4-dibenziloxibenzila, grupo 2,4,6-tribenziloxibenzila, grupo 2(2-fenetilóxi)benzila, grupo 3-(2-fenetilóxi)benzila, grupo 4-(2-fenetilóxi)benzila, grupo 2-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 4-(3fenilpropóxi)benzila, grupo 2-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 3-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 2-(5-fenilpentilóxi)benzila, grupo 3-(5fenilpentilóxi)benzila, grupo 4-(5-fenilpentilóxi)benzila, grupo 2-(6-fenilexilóxi)benzila, grupo 3-(6-fenilexilóxi)benzila, grupo 4-(6-fenilexilóxi)benzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 3,4-dimetilbenzila, grupo 3,5-dimetilbenzila, grupo 2,6dimetilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,5-dimetilbenzila, grupo 2,4,6trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 2,4,6-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometoxibenzila, grupo 3-trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 3,4-dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2,6-dimetoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6-trimetoxibenzila, grupo 2,6-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2,3,4-trifluorometoxibenzila, grupo 1-(4benziloxifenil)etila, grupo 1 -(3-benziloxifenil)etila, grupo 1 -(2-benziloxifenil)etila, grupo 1 -(2-trifluorometilfenil)etila, grupo 1 -(3-trifluorometilfenil)etila, grupo 1-(4
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98/854 trifluorometilfenil)etila, grupo 1-(2-trifluorometoxifenil)etila, grupo 1-(3trifluorometoxifenil)etila, grupo 1-(4-trifluorometoxifenil)etila, grupo 2-(4benziloxifenil)etila, grupo 2-(3-benziloxifenil)etila, grupo 2-(2-benziloxifenil)etila, grupo
| 2-(2-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 3-(4- |
| benziloxifenil)propila, | grupo | 3-(3-benziloxifenil)propila, | grupo | 3-(2- |
| benziloxifenil)propila, grupo | 3-(2-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3- | |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 4-(3-trifluorometilfenil)butila, | grupo | 5-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometilfenil)hexila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil)hexila, grupo 2-fenoxibenzila, grupo 3-fenoxibenzila, grupo 4-fenoxibenzila, grupo 2,5-difenoxibenzila, grupo 2,4,6trifenoxibenzila, grupo 1-(4-fenoxifenil)etila, grupo 1-(3-fenoxifenil)etila, grupo 1-(2fenoxifenil)etila, grupo 3-(4-fenoxifenil)propila, grupo 3-(3-fenoxifenil)propila, grupo 3(2-fenoxifenil)propila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 3-(4trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 1-(4-(4trifluorometoxifenóxi)fenil)etila, grupo 1-(3-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil)etila, grupo 1(2-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil)etila, grupo 3-(4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil)propila, grupo 3-(3-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil)propila, grupo 3-(2-(4trifluorometoxifenóxi)fenil)propila, grupo 2-trifluorometil-3-trifluorometoxibenzila, grupo 2-benzilóxi-3-trifluorometoxibenzila, grupo 3-fenóxi-4-trifluorometilbenzila ou similares.
[0177] Exemplos de um grupo bifenilil alquila C1-6 incluem o grupo fenil alquila Ci6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo fenóxi que pode apresentar pelo menos um grupo alcóxi C1-6
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99/854 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila), por
| exemplo, um | grupo | 2-bifenililmetila, | grupo | 2-(2-bifenilil)etila, | grupo | 3-(2- |
| bifenilil)propila, | grupo | 4-(2-bifenilil)butila, | grupo | 5-(2-bifenilil)pentila, | grupo | 6-(2- |
| bifenilil)hexila, | grupo | 3-bifenililmetila, | grupo | 2-(3-bifenilil)etila, | grupo | 3-(3- |
| bifenilil)propila, | grupo | 4-(3-bifenilil)butila, | grupo | 5-(3-bifenilil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| bifenilil)hexila, | grupo | 4-bifenililmetila, | grupo | 2-(4-bifenilil)etila, | grupo | 3-(4- |
| bifenilil)propila, | grupo | 4-(4-bifenilil)butila, | grupo | 5-(4-bifenilil)pentila, | grupo | 6-(4- |
bifenilil)hexila ou similares.
[0178] Um grupo fenil alquenila C2-6 é um grupo contendo um grupo fenila e um grupo alquenila apresentando de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 duplas ligações. Estes grupos podem encontrar-se na forma trans ou cis e ambas as formas estão incluídas evidentemente. Por exemplo, inclui-se um grupo 3-fenil-2-propenila (nome comum: grupo cinamila), grupo 4-fenil-2-butenila, grupo 4-fenil-3-butenila, grupo 5fenil-4-pentenila, grupo 5-fenil-3-pentenila, grupo 6-fenil-5-hexenila, grupo 6-fenil-4hexenila, grupo 6-fenil-3-hexenila, grupo 4-fenil-1,3-butadienila, grupo 6-fenil-1,3,5hexatrienila ou similares.
[0179] Um grupo alquilsulfonila C1-6 é um grupo contendo um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo sulfonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metanossulfonila, grupo etanossulfonila, grupo propanossulfonila, grupo butanossulfonila, grupo pentanossulfonila, grupo hexanossulfonila ou similares.
[0180] Exemplos de um grupo benzeno sulfonila que pode ser substituído por um grupo alquila C1-6 incluem um grupo benzenossulfonila que pode ser substituído por de 1 a 3 grupos alquila C1-6, por exemplo, um grupo benzeno sulfonila, grupo otoluenossulfonila, grupo m-toluenossulfonila, grupo p-toluenossulfonila, grupo 2etilbenzenossulfonila, grupo 3-etilbenzenossulfonila, grupo 4-etilbenzenossulfonila, grupo 2-propilbenzenossulfonila, grupo 3-propilbenzenossulfonila, grupo 4propilbenzenossulfonila, grupo 2,3-dimetilbenzenossulfonila, grupo 2,4dimetilbenzenossulfonila, grupo 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila ou similares.
[0181] Um grupo alcanoíla C1-6 é um grupo derivado de um ácido carboxílico
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100/854 alifático contendo de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo butirila, grupo pentanoíla, grupo hexanoíla ou similares.
[0182] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 é um grupo contendo um grupo alcóxi Ci-e, como definido acima, e um grupo carbonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarbonila, grupo isoproxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo terbutoxicarbonila, grupo sec-butoxicarbonila, grupo n-pentoxicarbonila, grupo neopentoxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo isoexiloxicarbonila, grupo 3metilpentoxicarbonila ou similares.
[0183] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenil alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenil alcóxi C1-6 que pode ser substituído no anel fenila, como definido acima, por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alcóxi C1-6, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo carbonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benziloxicarbonila, grupo 1feniletoxicarbonila, grupo 2-feniletoxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5-fenilpentoxicarbonila, grupo 4-fenilpentoxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2benziloxibenziloxicarbonila, grupo 3-benziloxibenziloxicarbonila, grupo 4benziloxibenziloxicarbonila, grupo 2,4-dibenziloxibenziloxicarbonila, grupo 3,4,5benziloxibenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2metilbenziloxicarbonila, grupo 3-metilbenziloxicarbonila, grupo 4metilbenziloxicarbonila, grupo 2,6-dimetilbenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trimetilbenziloxicarbonila, grupo 2,3-ditrifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2,4,6 tri(trifluorometil)benziloxicarbonila, grupo 2-metoxibenziloxicarbonila, grupo 3 metoxibenziloxicarbonila, grupo 4-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4
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101/854 dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,5ditrifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6-tri(tnfluorometóxi)benziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2(3-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo
2- (2-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4benziloxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-benziloxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2benziloxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo
3- (3-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 4-(3-benziloxifenil)butoxicarbonila, grupo 4-(4-benziloxifenil)butoxicarbonila, grupo 4-(3-trifluorometilfenil)butoxicarbonila, grupo 4-(4trifluorometilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(3-benziloxifenil)pentoxicarbonila, grupo 5(4-benziloxifenil)pentoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentoxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentoxicarbonila, grupo 4-(4trifluorometoxifenil)pentoxicarbonila, grupo 6-(3-benziloxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-benziloxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-[3-(2-fenetilóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-[4-(2-fenetilóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-[3-(3fenilpropóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-[4-(4-fenilbutóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-[4-(5-fenilpentilóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-[4-(6fenilexilóxi)fenil]hexiloxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-trifluorometil-4benziloxibenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometóxi-5-benziloxibenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometil-3-trifluorometoxibenziloxicarbonila ou similares.
[0184] Exemplos de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo
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102/854 fenil alcoxi Ci-e, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) incluem um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alcoxi Ci-e, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 2-benziloxibenzila, grupo 3-benziloxibenzila, grupo 4-benziloxibenzila, grupo 2,4-dibenziloxibenzila, grupo 2,4,6-tribenziloxibenzila, grupo 2-(2-fenetilóxi)benzila, grupo 3-(2-fenetilóxi)benzila, grupo 4-(2fenetilóxi)benzila, grupo 2-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 4-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 2-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 3-(4fenilbutóxi)benzila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 2-(5-fenilpentilóxi)benzila, grupo 3-(5-fenilpentilóxi)benzila, grupo 4-(5-fenilpentilóxi)benzila, grupo 2-(6fenilexilóxi)benzila, grupo 3-(6-fenilexilóxi)benzila, grupo 4-(6-fenilexilóxi)benzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 3,4-dimetilbenzila, grupo 3,5dimetilbenzila, grupo 2,6-dimetilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,5dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 2,4,6-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometoxibenzila, grupo 3trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo
2,3-dimetoxibenzila, grupo 3,4-dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2,6 dimetoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6trimetoxibenzila, grupo 2,6-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2,3,4-trifluorometoxibenzila, grupo 1-(4-benziloxifenil)etila, grupo 1-(3-benziloxifenil)etila, grupo 1-(2benziloxifenil)etila, grupo 1 -(2-trifluorometilfenil)etila, grupo 1-(3trifluorometilfenil)etila, grupo 1 -(4-trifluorometilfenil)etila, grupo 1-(2trifluorometoxifenil)etila, grupo 1-(3-trifluorometoxifenil)etila, grupo 1-(4trifluorometoxifenil)etila, grupo 2-(4-benziloxifenil)etila, grupo 2-(3-benziloxifenil)etila, grupo 2-(2-benziloxifenil)etila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etila, grupo 2-(3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 111/876
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| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 3-(4-benziloxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| benziloxifenil)propila, | grupo | 3-(2-benziloxifenil)propila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | i 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 4-(3- |
| trifluorometilfenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
| trifluorometoxifenil)hexila, | grupo | 2-trifluorometil-3-tnfluorometoxibenzila, grupo 2- |
benzilóxi-3-trifluorometoxibenzila, grupo 3-fenóxi-4-trifluorometilbenzila ou similares. [0185] Um grupo bifenilil alcoxicarbonila C1-6 includes, por exemplo, um grupo 2bifenililmetoxicarbonila, 2-(2-bifenilil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-
| bifenilil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(2-bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(2- |
| bifenilil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(2-bifenilil)hexiloxicarbonila, | grupo | 3- |
| bifenililmetoxicarbonila, | grupo | 2-(3-bifenilil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(3- |
| bifenilil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(3-bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(3- |
| bifenilil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(3-bifenilil)hexiloxicarbonila, | grupo | 4- |
| bifenililmetoxicarbonila, | grupo | 2-(4-bifenilil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(4- |
| bifenilil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(4-bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(4- |
bifenilil)pentoxicarbonila, grupo 6-(4-bifenilil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0186] Exemplos de um grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzoxazol por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem, por exemplo, um grupo benzoxazol-2-ilmetila, grupo benzoxazol-4-ilmetila, grupo benzoxazol-5-ilmetila, grupo benzoxazol-6-ilmetila, grupo benzoxazol-7-ilmetila, grupo 2-(benzoxazol-4-il)etila, grupo 1-(benzoxazol-5-il)etila, grupo 3-(benzoxazol-6il)propila, grupo 4-(benzoxazol-7-il)butila, grupo 5-(benzoxazol-2-il)pentila, grupo 6(benzoxazol-4-il)hexila, grupo 2-metil-3-(benzoxazol-5-il)propila, grupo 1,1-dimetil-2(benzoxazol-2-il)etila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)metila, grupo (2,3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 112/876
104/854 diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7il)metila, grupo 2-(benzoxazol-6-il)etila, grupo 2-(benzoxazol-7-il)etila, grupo 2-(2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol6-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)etila, grupo 3-(benzoxazol-2il)propila, 3-(benzoxazol-4-il)propila, grupo 3-(benzoxazol-5-il)propila, grupo 3(benzoxazol-7-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)propila, grupo 3(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-7-il)propila, grupo 4-(benzoxazol-2-il)butila, grupo 4-(benzoxazol-4il)butila, grupo 4-(benzoxazol-5-il)butila, grupo 4-(benzoxazol-6-il)butila, grupo 4-(2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-6-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)butila, grupo 5(benzoxazol-4-il)pentila, grupo 5-(benzoxazol-5-il)pentila, 5-(benzoxazol-6-il)pentila, grupo 5-(benzoxazol-7-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-5-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)pentila, grupo 5(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)pentila, grupo 6-(benzoxazol-2-il)hexila, grupo 6(benzoxazol-5-il)hexila, grupo 6-(benzoxazol-6-il)hexila, grupo 6-(benzoxazol-7il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-4-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)hexila, grupo 6-(2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)hexila ou similares.
[0187] Um grupo benzoxazolila inclui, por exemplo, um grupo benzoxazol-2-ila, grupo benzoxazol-4-ila, grupo benzoxazol-5-ila, grupo benzoxazol-6-ila, grupo benzoxazol-7-ila ou similares.
[0188] Exemplos de um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um
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105/854 grupo fenila e um grupo alquila C1-6 como um substituinte) incluem um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila C1-6 como um substituinte), por exemplo, um grupo oxazol-2-ilmetila, grupo oxazol-4-ilmetila, grupo oxazol-5-ilmetila, grupo 2-(oxazol-2-il)etila, grupo 1-(oxazol-4-il)etila, grupo 3-(oxazol5-il)propila, grupo 4-(oxazol-2-il)butila, grupo 5-(oxazol-4-il)pentila, grupo 6-(oxazol-5il)hexila, grupo 2-metil-3-(oxazol-2-il)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(oxazol-5-il)etila, grupo (4-methiloxazol-2-il)metila, grupo (5-metiloxazol-2-il)metila, grupo (4-etiloxazol2-il)metila, grupo (5-etiloxazol-2-il)metila, grupo (4-n-propiloxazol-2-il)metila, grupo (5n-propiloxazol-2-il)metila, grupo (4-n-butiloxazol-2-il)metila, grupo (5-n-butiloxazol-2il)metila, grupo (4-n-pentiloxazol-2-il)metila, grupo (5-n-pentiloxazol-2-il)metila, grupo (4-n-hexiloxazol-2-il)metila, grupo (5-n-hexiloxazol-2-il)metila, grupo 2-(oxazol-4il)etila, grupo 2-(oxazol-5-il)etila, grupo 2-(4-metiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(5metiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(4-etiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(5-etiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(4-n-propiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(5-n-propiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(4-nbutiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(5-n-butiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(4-n-pentiloxazol-2il)etila, grupo 2-(5-n-pentiloxazol-2-il)etila, grupo 2-(4-n-hexiloxazol-2-il)etila, grupo 2(5-n-hexiloxazol-2-il)etila, grupo 3-(oxazol-2-il)propila, grupo 3-(oxazol-4-il)propila, grupo 3-(4-metiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(5-metiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(4etiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(5-etiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(4-n-propiloxazol-2il)propila, grupo 3-(5-n-propiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(4-n-butiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(5-n-butiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(4-n-pentiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(5n-pentiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(4-n-hexiloxazol-2-il)propila, grupo 3-(5-nhexiloxazol-2-il)propila, grupo 4-(oxazol-4-il)butila, grupo 4-(oxazol-5-il)butila, grupo 4(4-metiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(5-metiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(4-etiloxazol-2il)butila, grupo 4-(5-etiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(4-n-propiloxazol-2-il)butila, grupo 4(5-n-propiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(4-n-butiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(5-nbutiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(4-n-pentiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(5-n-pentiloxazol2-il)butila, grupo 4-(4-n-hexiloxazol-2-il)butila, grupo 4-(5-n-hexiloxazol-2-il)butila, grupo 5-(oxazol-2-il)pentila, grupo 5-(oxazol-5-il)pentila, grupo 6-(oxazol-2-il)hexila,
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106/854 grupo 6-(oxazol-4-il)hexila, grupo (5-feniloxazol-2-il)metila, grupo (2-feniloxazol-4il)metila, grupo (2-feniloxazol-5-il)metila, grupo 2-(5-feniloxazol-2-il)etila, grupo 2-(2feniloxazol-4-il)etila, grupo 2-(2-feniloxazol-5-il)etila, grupo 3-(5-feniloxazol-2il)propila, grupo 3-(2-feniloxazol-4-il)propila, grupo 3-(2-feniloxazol-5-il)propila, grupo
4-(5-feniloxazol-2-il)butila, grupo 4-(2-feniloxazol-4-il)butila, grupo 4-(2-feniloxazol-5il)butila, grupo 5-(5-feniloxazol-2-il)pentila, grupo 5-(2-feniloxazol-4-il)pentila, grupo 5(2-feniloxazol-5-il)pentila, grupo (2-fenil-4-metiloxazol-5-il)metila, grupo (2,4dimetiloxazol-5-il)metila, grupo (2,5-difeniloxazol-4-il) metila ou similares.
[0189] Exemplos de um grupo tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo fenila que pode apresentar grupo(s) alquila C1-6 ou átomo(s) de halogênio como um substituinte) incluem um grupo tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo fenila que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 ou átomos de halogênio como substituinte(s)), por exemplo, um grupo 5(IH)-tetrazolila, grupo 1-metil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-etil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-n-propil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-isopropil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-n-butil-5(IH)-tetrazolila, grupo 1-(2-metilpropil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-n-pentil-5-(1 H)tetrazolila, grupo 1-n-hexil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-fenil-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1(4-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-(4-fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-(4bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-(3,4-difluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1(3,4-diclorofenil)-5-(1 H)-tetrazolila, grupo 1-(3,4,5-triclorofenil)-5-(1 H)-tetrazolila ou similares.
[0190] Um grupo alquila Ci-e é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 8 átomos de carbono, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo ter-butila, grupo sec-[lacuna], grupo n-pentila, grupo neopentila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 3-metilpentila, n-heptila, grupo 6-metileptila, grupo noctila, grupo 3,5-dimetilexila ou similares.
[0191] Exemplos de um grupo alquila C1-6 substituído por átomo(s) de halogênio incluem um grupo alquila C1-6 substituído por de 1 a 7 halogênios, por exemplo, um grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo clorometila, grupo
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107/854 diclorometila, grupo triclorometila, grupo bromometila, grupo dibromometila, grupo diclorofluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo heptafluoropropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo 3-cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3-bromopropila, grupo 4,4,4trifluorobutila, grupo 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo 4bromobutila, grupo 2-clorobutila, grupo 5,5,5-trifluoropentila, grupo 5-cloropentila, grupo 6,6,6-trifluoroexila, grupo 6-cloroexila ou similares.
[0192] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 - alquila C1-6 é um grupo alquila C1-6 definido acima substituído pelo grupo alcoxicarbonila C1-6 definido acima, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxicarbonilmetila, grupo etoxicarbonilmetila, grupo propoxicarbonilmetila, grupo isopropoxicarbonilmetila, grupo n-butoxicarbonilmetila, grupo ter-butoxicarbonilmetila, grupo pentoxicarbonilmetila, grupo nhexiloxicarbonilmetila, grupo 2-(metoxicarbonil)etila, grupo 2-(etoxicarbonil)etila, grupo 2-(1-propoxicarbonil)etila, grupo 2-(isopropoxicarbonil)etila, grupo 2-(n butoxicarbonil)etila, grupo 2-(ter-butoxicarbonil)etila, grupo 2-(2-pentoxicarbonil)etila, grupo 2-(n-hexiloxicarbonil)etila, grupo 3-(metoxicarbonil)propila, grupo 3 (etoxicarbonil)propila, grupo 3-(1-propoxicarbonil)propila, grupo 3(isopropoxicarbonil)propila, grupo 3-(n-butoxicarbonil)propila, grupo 3-(terbutoxicarbonil)propila, grupo 3-(3-pentoxicarbonil)propila, grupo 3-(nhexiloxicarbonil)propila, grupo 4-(metoxicarbonil)butila, grupo 4-(etoxicarbonil)butila, grupo 4-(1-propoxicarbonil)butila, grupo 4-(isopropoxicarbonil)butila, grupo 4-(nbutoxicarbonil)butila, grupo 4-(ter-butoxicarbonil)butila, grupo 5(metoxicarbonil)pentila, grupo 5-(etoxicarbonil)pentila, grupo 5(propoxicarbonil)pentila, grupo 5-(isopropoxicarbonil)pentila, grupo 5-(nbutoxicarbonil)pentila, grupo
5-(ter-butoxicarbonil)pentila, grupo 6(metoxicarbonil)hexila, grupo 6-(etoxicarbonil)hexila, grupo 6-(propoxicarbonil)hexila, grupo 6-(isopropoxicarbonil)hexila, grupo 6-(n-butoxicarbonil)hexila, grupo 6-(terbutoxicarbonil)hexila ou similares.
[0193] Um grupo cicloalquila C3-8 é um grupo alquila cíclico com 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros ou 8 membros contendo de 3 a 8
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108/854 átomos de carbono, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo ciclooctila, grupo 3,4-dimetilciclopentila, grupo 3,3-dimetilciclo-hexila ou similares.
[0194] Um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo fenil alquila C1-6 não substituído ou substituído no anel fenila por de 1 a 5 grupos, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6fenilexila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3-bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5difluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, grupo 2,3diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2,4diclorobenzila, grupo 2,6-diclorobenzila, grupo 2-fluoro-4-bromobenzila, grupo 4-cloro3-fluorobenzila, grupo 2,3,4-triclorobenzila, grupo 3,4,5-trifluorobenzila, grupo 2,4,6triclorobenzila, grupo 4-isopropilbenzila, grupo 4-n-butilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,3dimetilbenzila, grupo 2,6-dimetilbenzila, grupo 3,5-dimetilbenzila, grupo 2,5dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo
2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 4-isopropoxibenzila, grupo 4-n-butoxibenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo 2,4dimetoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 2,6-dimetoxibenzila, grupo 3,5dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6-trimetoxibenzila, grupo 3,5ditrifluorometoxibenzila, grupo 2-isopropoxibenzila, grupo 3-cloro-4-metoxibenzila,
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109/854 grupo 2-cloro-4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-metil-4-fluorobenzila, grupo 4-bromo3-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, grupo 3pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila, grupo 2-trifluorometoxibenzila, grupo 3-trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 2-
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 3-pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 4- |
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 2-(2-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 3-(trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3- | ||
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometoxifenil)hexila ou similares.
[0195] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila Ci-6 substituído ou não substituído por átomo(s) de halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcanoíla C1-6, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6, grupo carbamoíla, grupo alquilcarbamoíla C1-6, grupo aminossulfonila e grupo morfolino) inclui, por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4
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110/854 diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo
2,4,6-triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo
2,3,4-triclorofenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 4-n-butilfenila, grupo 2,4dimetilfenila, grupo 2,3-dimetilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetilfenila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenila, grupo
4-n-butoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupo 2,3-dimetoxifenila, grupo 2,6dimetoxifenila, grupo 3,5-dimetoxifenila, grupo 2,5-dimetoxifenila, grupo 3,5ditrifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-4-metoxifenila, grupo 2-cloro-4trifluorometoxifenila, grupo 3-metil-4-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilfenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metiIfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-terbutilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-n-pentilfenila, grupo 4-n-hexilfenila, grupo 2metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 2,3-dimetoxifenila, grupo 3-fluoro-2-metoxifenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-cloro-4metoxifenila, grupo 2,3,4-trimetoxifenila, grupo 3,4,5-trimetoxifenila, grupo 2,4,6trimetoxifenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-pentoxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, grupo 2-formiIfenila, grupo 3-formilfenila, grupo 4-formilfenila, grupo 2-acetilfenila, grupo 3-acetilfenila, grupo 4-acetilfenila, grupo 2-propionilfenila, grupo 3propionilfenila, grupo 4-propionilfenila, grupo 2-butirilfenila, grupo 3-butirilfenila, grupo
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111/854
4-butirilfenila, grupo 2-pentanoilfenila, grupo 3-pentanoilfenila, grupo 4-pentanoilfenila, grupo 2-hexanoilfenila, grupo 3-hexanoilfenila, grupo 4-hexanoilfenila, grupo 2metoxicarbonilfenila, grupo 3-metoxicarbonilfenila, grupo 4-metoxicarbonilfenila, grupo 2-etoxicarbonilfenila, grupo 3-etoxicarbonilfenila, grupo 4-etoxicarbonilfenila, grupo 2-propoxicarbonilfenila, grupo 3-propoxicarbonilfenila, grupo 4propoxicarbonilfenila, grupo 2-butoxicarbonilfenila, grupo 3-butoxicarbonilfenila, grupo
4-butoxicarbonilfenila, grupo 2-ter-butoxicarbonilfenila, grupo 3-terbutoxicarbonilfenila, grupo 4-ter-butoxicarbonilfenila, grupo 2-pentoxicarbonilfenila, grupo 3-pentoxicarbonilfenila, grupo 4-pentoxicarbonilfenila, grupo 2- hexiloxicarbonilfenila, grupo 3-hexiloxicarbonilfenila, grupo 4-hexiloxicarbonilfenila, grupo 2-benziloxicarbonilfenila, grupo 3-benziloxicarbonilfenila, grupo 4benziloxicarbonilfenila, grupo 2-carboxilfenila, grupo 3-carboxilfenila, grupo 4carboxilfenila, grupo 2-aminossulfonilfenila, grupo 3-aminossulfonilfenila, grupo 4aminossulfonilfenila, grupo 2-carbamoilfenila, grupo 3-carbamoilfenila, grupo 4carbamoilfenila, grupo 2-metilcarbamoilfenila, grupo 3-metilcarbamoilfenila, grupo 4metilcarbamoilfenila, grupo 2-etilcarbamoilfenila, grupo 3-etilcarbamoilfenila, grupo 4etilcarbamoilfenila, grupo 2-dimetilcarbamoilfenila, grupo 3-dimetilcarbamoilfenila, grupo 4-dimetilcarbamoilfenila, grupo 2-dietilcarbamoilfenila, grupo 3 dietilcarbamoilfenila, grupo 4-dietilcarbamoilfenila, grupo 4-morfolinofenila, grupo 3morfolinofenila, grupo 4-morfolinofenila ou similares.
[0196] Um grupo alquila carbamoíla C1-6 é um grupo em que um ou duas hidrogênios no grupo carbamoíla(-CONH2) são substituídos pelo grupo alquila C1-6 definido acima, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo N-metilcarbamoíla,
N-n-propilcarbamoíla, N-ter-butilcarbamoíla, grupo N-metil-NN, N-dimetilcarbamoíla, grupo N-etilcarbamoíla, grupo
N-isopropilcarbamoíla, grupo N-n-butilcarbamoíla, grupo N-n-pentilcarbamoíla, grupo N-n-hexilcarbamoíla, etilcarbamoíla, grupo isopropilcarbamoíla, grupo butilcarbamoíla, hexilcarbamoíla, grupo grupo grupo grupo grupo grupo
N-metil-N-n-propilcarbamoíla, N-metil-N-n-butilcarbamoíla, N-metil-N-n-pentilcarbamoíla, N-etil-N-isopropilcarbamoíla, grupo grupo grupo grupo
N-metil-NN-metil-N-terN-metil-N-nN-etil-N-terPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 120/876
112/854 butilcarbamoíla, grupo N-propil-N-ter-butilcarbamoíla, grupo N-isopropil-N-terbutilcarbamoíla ou similares.
[0197] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste de halogênio(s), um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como definido acima, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo
2.4.6- triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo
2,3,4-triclorofenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo
2.4.6- trimetilfenila, grupo 4-n-butilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,3dimetilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenila, grupo 4-n-butoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupo
2,3-dimetoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 3,5-dimetoxifenila, grupo 2,5dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenila, grupo 3cloro-4-metoxifenila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-metil-4-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilfenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4metilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 121/876
113/854 isopropilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-secbutilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo
4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3-cloro-2-metoxifenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 3,4-dimetoxifenila, grupo grupo grupo 3-trifluorometoxifenila,
3-fluoro-2-trifluorometoxifenila,
3-fluoro-4-trifluorometoxifenila,
2-cloro-3-trifluorometoxifenila, grupo grupo grupo grupo 42-fluoro-33-cloro-23-cloro-4grupo grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, trifluorometoxifenila, trifluorometoxifenila, trifluorometoxifenila, trifluorometoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-cloro-2-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-cloro-3pentafluoroetoxifenila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-tergrupo 2-sec2-nbutoxifenila, butoxifenila, grupo heptafluoropropoxifenila, heptafluoropropoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-ter-butoxifenila,
3-sec-butoxifenila, grupo 4-sec-butoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-pentoxifenila, grupo 4-n-hexiloxifenila grupo grupo
4-nou similares.
[0198] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenil alcoxi C1-6 que pode ser substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de halogênio(s), um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio definido acima e um grupo carbonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benziloxicarbonila, grupo 2feniletoxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo
4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5-fenilpentoxicarbonila, grupo 4-fenilpentoxicarbonila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 122/876
114/854
6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2-fluorobenziloxicarbonila, grupo
4-fluorobenziloxicarbonila,
2-(3-fluorofenil)etoxicarbonila,
2-clorobenziloxicarbonila,
4-clorobenziloxicarbonila, grupo 2-fluoro-44-cloro-3-fluorobenziloxicarbonila, grupo 2,3,43,4,5-trifluorobenziloxicarbonila, grupo 2,3,4,5,6grupo fluorobenziloxicarbonila, fluorofenil)etoxicarbonila, fluorofenil)etoxicarbonila, clorobenziloxicarbonila, bromobenziloxicarbonila, triclorobenziloxicarbonila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo
3grupo grupo grupo
2-(22-(43pentafluorobenziloxicarbonila, grupo
2,4,6-triclorobenziloxicarbonila, grupo 4- isopropoxibenziloxicarbonila, grupo metilbenziloxicarbonila, metilbenziloxicarbonila, dimetilbenziloxicarbonila, dimetilbenziloxicarbonila, grupo grupo grupo grupo
4-n-butilbenziloxicarbonila,
2-metilbenziloxicarbonila,
2.4- dimetilbenziloxicarbonila,
2,6-dimetilbenziloxicarbonila,
2.5- dimetilbenziloxicarbonila, grupo grupo grupo grupo grupo
432,33,52,4,6trimetilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4isopropoxibenziloxicarbonila, grupo 4-n-butoxibenziloxicarbonila, grupo 4metoxibenziloxicarbonila, grupo 2-metoxibenziloxicarbonila, grupo3metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo2,3dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,6-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo3,5dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,5-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2 isopropoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2-cloro-
4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-metil-4-fluorobenziloxicarbonila, grupo 4- bromo-3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-(2-clorofenil)etiloxicarbonila, grupo 2-(3-clorofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-clorofenil)etoxicarbonila, grupo 2trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 123/876
115/854 trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4tnfluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 4-(3-trifluorometilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentoxicarbonila, grupo 4-(4trifluorometilfenil)pentoxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)pentoxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0199] Um grupo fenil alqueniloxicarbonila C3-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de grupos alquila C1-6 substituídos ou não substituídos por halogênio(s), um grupo alquenilóxi apresentando de 1 a 3 duplas ligações compreende de 3 a 6 carbonos e um grupo carbonila. Estes grupos podem ser uma forma trans e forma cis, e ambas as formas estão incluídas evidentemente. Os exemplos incluem um grupo 3-fenil-2-propeniloxicarbonila (nome comum: grupo cinamiloxicarbonila), grupo 4-fenil-2-buteniloxicarbonila, grupo 4-fenil3-buteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-2-penteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-4penteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-3-penteniloxicarbonila, grupo 6-fenil-5hexeniloxicarbonila, grupo 6-fenil-4-hexeniloxicarbonila, grupo 6-fenil-3hexeniloxicarbonila, grupo 6-fenil-3-hexeniloxicarbonila, grupo 4-fenil-1,3butadieniloxicarbonila, grupo 6-fenil-1,3,5-hexatrieniloxicarbonila, grupo 3-(2metilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-metilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-metilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)-2 propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(4trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 4-(2-trifluorometilfenil)-3buteniloxicarbonila, grupo 4-(3-trifluorometilfenil)-3-buteniloxicarbonila, grupo 4-(4trifluorometilfenil)-3-buteniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometilfenil)-2
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 124/876
116/854 propeniloxicarbonila, grupo 3-[2,4,6-tn(trifluorometil)fenil]-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4-dimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila ou similares.
[0200] Um grupo amino substituído por fenil alquilideno C1-6 (que pode ser substituído por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) é um grupo amino substituído por alquilideno C1-6 substituído por um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 3 grupos alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo benzilideno amino, grupo 2-feniletilideno amino, grupo 3fenilpropilideno amino, grupo 4-fenilbutilideno amino, grupo 5-fenilpentilideno amino,
| grupo 6-fenilexilideno | amino, | grupo | 2-metilbenzilideno | amino, | grupo | 2- |
| thfluorometilbenzilideno | amino, | grupo | 3-metilbenzilideno | amino, | grupo | 3- |
| thfluorometilbenzilideno | amino, | grupo | 4-metilbenzilideno | amino, | grupo | 4- |
| thfluorometilbenzilideno | amino, | grupo 3,4-dimetilbenzilideno | amino, | grupo 3,4,5- |
thmetilbenzilideno amino, grupo 3,5-dithfluorometilbenzilideno amino ou similares. [0201] Um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo fenoxi não substituído ou substituído por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 substituídos ou não substituídos por halogênio(s) como definido acima, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo fenoxi, grupo 2-metilfenóxi, grupo 3-metilfenóxi, grupo 4-metilfenóxi, grupo 2-etilfenóxi, grupo 3-etilfenóxi, grupo 4-etilfenóxi, grupo 4-n-propilfenóxi, grupo
4-ter-butilfenóxi, grupo 4-n-butilfenóxi, grupo 2-trifluorometilfenóxi, grupo 3thfluorometilfenóxi, grupo 4-trifluorometilfenóxi, grupo 2-pentafluoroetilfenóxi, grupo 3pentafluoroetilfenóxi, grupo 2,3-dimetilfenóxi, grupo 3,4,5-trimetilfenóxi, grupo 4-npentilfenóxi, grupo 4-n-hexilfenóxi, grupo 3,5-ditrifluorometilfenóxi ou similares.
[0202] Um grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo fenilamino não substituído (outro nome: grupo anilino) ou um grupo fenilamino substituído por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 substituído ou não substituído por halogênio(s) definido acima, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo fenilamino, grupo 2-metilfenilamino, grupo 3-metilfenilamino, grupo 4-metilfenilamino,
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117/854 grupo 2-etilfenilamino, grupo 3-etilfenilamino, grupo 4-etilfenilamino, grupo 4propilfenilamino, grupo 4-ter-butilfenilamino, grupo 4-butilfenilamino, grupo 2trifluorometilfenilamino, grupo 3-trifluorometilfenilamino, grupo 4trifluorometilfenilamino, grupo 2-pentafluoroetilfenilamino, grupo 3pentafluoroetilfenilamino, grupo 2,3-dimetilfenilamino, grupo 3,4,5-trimetilfenilamino, grupo 4-n-pentilfenilamino, grupo 4-n-hexilfenilamino, grupo 3,5ditrifluorometilfenilamino ou similares.
[0203] Um grupo indolinila que pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio é um grupo indolinila não substituído ou substituído por de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo na posição 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, sendo que exemplos do mesmo incluem um anel 1-indolinila, grupo 2-fluoro-1-indolinila, grupo 3-bromo-1 -indolinila, grupo 4,5-dicloro-1-indolinila, grupo 4-fluoro-1-indolinila, grupo 4,5,6-trifluoro-l indolinila, grupo 5-fluoro-1-indolinila, grupo 6-fluoro-1-indolinila, grupo 7-fluoro-1indolinila, grupo 4-cloro-1-indolinila, grupo 5-cloro-1-indolinila, grupo 6-cloro-1indolinila, grupo 7-cloro-1-indolinila, grupo 4-bromo-1 -indolinila, grupo 5-bromo-1indolinila, grupo 6-bromo-1 -indolinila, grupo 7-bromo-1 -indolinila, grupo 4-iodo-1indolinila, grupo 5-iodo-1-indolinila, grupo 6-iodo-1-indolinila, grupo 7-iodo-1-indolinila ou similares.
[0204] Um grupo isoindolinila que pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio é o grupo indolinila não substituído ou substituído por de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo nas posições 1, 3, 4, 5, 6 ou 7, sendo que exemplos do mesmo incluem um grupo 2-isoindolinila, grupo 1 -fluoro-2-isoindolinila, grupo 3bromo-2-isoindolinila, grupo 4,5-dicloro-2-isoindolinila, grupo 4,5,6-trifluoro-2isoindolinila, grupo 4-fluoro-2-isoindolinila, grupo 5-fluoro-2-isoindolinila, grupo 6fluoro-2-isoindolinila, grupo 7-fluoro-2-isoindolinila, grupo 4-cloro-2-isoindolinila, grupo
5-cloro-2-isoindolinila, grupo 6-cloro-2-isoindolinila, grupo 7-cloro-2-isoindolinila, grupo 4-bromo-2-isoindolinila, grupo 5-bromo-2-isoindolinila, grupo 6-bromo-2isoindolinila, grupo 7-bromo-2-isoindolinila, grupo 4-iodo-2-isoindolinila, grupo 5-iodo2-isoindolinila, grupo 6-iodo-2-isoindolinila, grupo 7-iodo-2-isoindolinila ou similares.
[0205] Um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ser substituído por pelo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 126/876
118/854 menos um átomo de halogênio é um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila não substituído ou substituído por de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, sendo que exemplos do mesmos incluem um grupo 1,2,3,4-tetraidro-1 quinolila, grupo 5-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolila, grupo 2-bromo-1,2,3,4-tetraidro-
1-quinolila, 3-iodo-1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolila, grupo 4-cloro-1,2,3,4-tetraidro-1quinolila, grupo 3,4-dicloro-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 4,5,6-tricloro-1,2,3,4tetraidro-1-quinolila, grupo 6-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 7-fluoro-
1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 8-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 5-cloro-
1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 6-cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 7-cloro-
1.2.3.4- tetraidro-1-quinolila, grupo 8-cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 5bromo-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 6-bromo-1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolila, grupo
7-bromo-1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolila, grupo 8-bromo-1,2,3,4-tetraidro-1 -quinolila, grupo 5-iodo-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 6-iodo-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 7-iodo-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila, grupo 8-iodo-1,2,3,4-tetraidro-1-quinolila ou similares.
[0206] Um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila que pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio é um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila não substituído ou substituído por de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo 1,2,3,4-tetraidro-2isoquinolila, grupo 1-bromo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 3-iodo-1,2,3,4tetraidro-2-isoquinolila, grupo 4-cloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 3,4dicloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 4,5,6-tricloro-1,2,3,4-tetraidro-2isoquinolila, grupo 5-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 6-fluoro-1,2,3,4tetraidro-2-isoquinolila, grupo 7-fluoro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 8-fluoro-
1.2.3.4- tetraidro-2-isoquinolila, grupo 5-cloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 6cloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 7-cloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 8-cloro-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 5-bromo-1,2,3,4-tetraidro-2isoquinolila, grupo 6-bromo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 7-bromo-1,2,3,4tetraidro-2-isoquinolila, grupo 8-bromo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 5-iodo-
1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 6-iodo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 7
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 127/876
119/854 iodo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, grupo 8-iodo-1,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, ou similares.
[0207] Um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), e também, a porção alquila C1-6 é substituída por um grupo C1-6 alcóxi imino) é um grupo contendo um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila substituído por de 1 a 5 grupos, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 substituído ou não substituído por halogênio(s), um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) e contendo um grupo alquila com de 1 a 6 carbonos, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4fluorobenzila, grupo 2-clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo
2-bromobenzila, grupo 3-bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4difluorobenzila, grupo 3,5-difluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,6difluorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5diclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,6-diclorobenzila, grupo 2-fluoro-4bromobenzila, grupo 4-cloro-3-fluorobenzila, grupo 2,3,4-triclorobenzila, grupo 3,4,5trifluorobenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 2,4,6-triclorobenzila, grupo
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120/854
4-isopropilbenzila, grupo 4-n-butilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 2,6dimetilbenzila, grupo 3,5-dimetilbenzila, grupo 2,5-dimetilbenzila, grupo 2,4,6trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 4-isopropoxibenzila, grupo 4-nbutoxibenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 2,6-dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6-trimetoxibenzila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2-isopropoxibenzila, grupo 3-cloro-4metoxibenzila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-metil-4-fluorobenzila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3trifluorometilbenzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, grupo 3-pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila, grupo 2- trifluorometoxibenzila, grupo 3-trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 2-pentafluoroetoxibenzila, grupo 3-pentafluoroetoxibenzila, grupo 4-
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 2-(2-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3- | ||
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
| trifluorometoxifenil)hexila, | grupo | (4-pentafluoroetoxifenil)propila, | grupo | 4-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
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121/854 trifluorometoxifenil)hexila, grupo 3-fenoxibenzila, grupo 4-fenoxibenzila, grupo 2-(4fenoxifenil)etila, grupo 3-(4-fenoxifenil)propila, grupo 2-(4-fenoxifenil)propila, grupo 4 grupo grupo grupo grupo grupo
4-(44-(34-(24-(4grupo
4-(4-trifluorometilfenóxi)benzila, grupo 4-(3-trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo
2-[4-(4-clorofenóxi)fenil]etila, grupo 2-[4-(43-[4-(4-clorofenóxi)fenil]propila, grupo 3-[4-(4(4-fenoxifenil)butila, grupo 5-(4-fenoxifenil)pentila, grupo 4-(4-fenoxifenil)pentila, grupo 6-(4-fenoxifenil)hexila, grupo 2-fenoxibenzila, 2-(3-fenoxifenil)etila, grupo 3-(2fenoxifenil)propila, 2-(2-fenoxifenil)propila, grupo 4-(3-fenoxifenil)butila, grupo 5-(2fenoxifenil)pentila, grupo 4-(3-fenoxifenil)pentila, grupo 6-(3-fenoxifenil)hexila, 4-(2-clorofenóxi)benzila, grupo 4-(3-clorofenóxi)benzila, grupo clorofenóxi)benzila, grupo 4-(2-trifluorometilfenóxi)benzila, trifluorometilfenóxi)benzila, trifluorometoxifenóxi)benzila, trifluorometoxifenóxi)benzila, trifluorometilfenóxi)fenil]etila, trifluorometilfenóxi)fenil]propila, grupo 3-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil]propila, grupo 2-[4-(4-clorofenóxi)fenil]propila, grupo 4-[4-(4-clorofenóxi)fenil]butila, grupo 4-[4-(4trifluorometilfenóxi)fenil]butila, grupo 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil]butila, grupo 5[4-(4-clorofenóxi)fenil]pentila, grupo 4-[4-(4-clorofenóxi)fenil]pentila, grupo 6-[4-(4clorofenóxi)fenil]hexila, grupo 6-[4-(4-trifluorometilfenóxi)fenil]hexila, grupo 6-[4-(4trifluorometoxifenóxi)fenil]hexila, grupo (2-fluoro-4-bromofenóxi)benzila, grupo (4cloro-3-fluorofenóxi)benzila, grupo (2,3,4-triclorofenóxi)benzila, grupo (3,4,5-
| trifluorofenóxi)benzila, | grupo | (2,4,6-triclorofenóxi)benzila, | grupo | (4- |
| isopropilfenóxi)benzila, | grupo (4-n-butilfenóxi)benzila, grupo (4-metilfenóxi)benzila, | |||
| grupo (2-metilfenóxi)benzila, | grupo (3-metilfenóxi)benzila, | grupo | (2,4- | |
| dimetilfenóxi)benzila, | grupo | (2,3-dimetilfenóxi)benzila, | grupo | (2,6- |
| dimetilfenóxi)benzila, | grupo | (3,5-dimetilfenóxi)benzila, | grupo | (2,5- |
| dimetilfenóxi)benzila, | grupo | (2,4,6-trimetilfenóxi)benzila, | grupo | (3,5- |
| ditrifluorometilfenóxi)benzila, grupo (4-isopropoxifenóxi)benzila, | grupo | (4-n- |
butoxifenóxi)benzila, grupo (4-metoxifenóxi)benzila, grupo (2-metoxifenóxi)benzila, grupo (3-metoxifenóxi)benzila, grupo (2,4-dimetoxifenóxi)benzila, grupo (2,3dimetoxifenóxi)benzila, grupo (2,6-dimetoxifenóxi)benzila, grupo (3,5dimetoxifenóxi)benzila, grupo (2,5-dimetoxifenóxi)benzila, grupo (2,4,6
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122/854 trimetoxifenóxi)benzila, grupo (3,5-ditrifluorometoxifenóxi)benzila, grupo (2isopropoxifenóxi)benzila, grupo (3-cloro-4-metoxifenóxi)benzila, grupo (2-cloro-4trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo (3-metil-4-fluorofenóxi)benzila, grupo (4-bromo-3trifluorometilfenóxi)benzila ou similares.
[0208] Um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) incluem o grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, grupo benzoíla, grupo 2-fluorobenzoíla, grupo
3-fluorobenzoíla, grupo 4-fluorobenzoíla, grupo 2,3-difluorobenzoíla, grupo 2,3,4,5,6pentafluorobenzoíla, grupo 3,4-difluorobenzoíla, grupo 2-clorobenzoíla, grupo 3clorobenzoíla, grupo 4-clorobenzoíla, grupo 2,3-diclorobenzoíla, grupo 3,4diclorobenzoíla, grupo 2-bromobenzoíla, grupo 3-bromobenzoíla, grupo 4bromobenzoíla, grupo 2,3-dibromobenzoíla, grupo 3,4-dibromobenzoíla, grupo 2fluoro-4-bromobenzoíla, grupo 4-cloro-3-fluorobenzoíla, grupo 2,3,4-trifluorobenzoíla, grupo 2,4,6-triclorobenzoíla, grupo 4-isopropilbenzoíla, grupo 4-n-butilbenzoíla, grupo
2.4- dimetilbenzoíla, grupo 2,3-dimetilbenzoíla, grupo 2,6-dimetilbenzoíla, grupo 3,5dimetilbenzoíla, grupo 2,5-dimetilbenzoíla, grupo 2,4,6-trimetilbenzoíla, grupo 3,5ditrifluorometilbenzoíla, grupo 4-n-butoxibenzoíla, grupo 2,4-dimetoxibenzoíla, grupo
2,3-dimetoxibenzoíla, grupo 2,6-dimetoxibenzoíla, grupo 3,5-dimetoxibenzoíla, grupo
2.5- dimetoxibenzoíla, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzoíla, grupo 3-cloro-4- metoxibenzoíla, grupo 2-cloro-4-tnfluorometoxibenzoíla, grupo 3-metil-4fluorobenzoíla, grupo 4-bromo-3-trifluorometilbenzoíla, grupo 2-metilbenzoíla, grupo 3-metilbenzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo 3,4-dimetilbenzoíla, grupo 2iodobenzoíla, grupo 3-iodobenzoíla, grupo 4-iodobenzoíla, grupo 2trifluorometilbenzoíla, grupo 3-trifluorometilbenzoíla, grupo 4-trifluorometilbenzoíla, grupo 2,3-ditrifluorometilbenzoíla, grupo 3,4-ditrifluorometilbenzoíla, grupo 2
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123/854 metoxibenzoíla, grupo 3-metoxibenzoíla, grupo 4-metoxibenzoíla, grupo 2trifluorometoxibenzoíla, grupo 3-trifluorometoxibenzoíla, grupo 4trifluorometoxibenzoíla ou similares.
[0209] Exemplos de um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte) incluem um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por de 1 a 3 átomos de halogênio como um substituinte), por exemplo, grupo 2-piridila, grupo 3-piridila, grupo 4-piridila, grupo a 2-cloropiridin-3-ila, grupo 2-cloropiridin-4-ila, grupo 2-cloropiridin-5-ila, grupo
5-cloropiridin-2-ila, grupo 4-cloropiridin-2-ila, grupo 3-cloropiridin-2-ila, grupo 2fluoropiridin-3-ila, grupo 2-fluoropiridin-4-ila, grupo 2-fluoropiridin-5-ila, grupo5- fluoropiridin-2-ila, grupo 4-fluoropiridin-2-ila, grupo 3-fluoropiridin-2-ila, grupo2bromopiridin-3-ila, grupo 2-bromopiridin-4-ila, grupo 2-bromopiridin-5-ila, grupo5bromopiridin-2-ila, grupo 4-bromopiridin-2-ila, grupo 3-bromopiridin-2-ila, grupo2bromo-4-cloropiridin-4-ila, grupo 2,6-dicloropiridin-4-ila, grupo 2,4,6-tricloropiridin-3-ila ou similares.
[0210] Um grupo fenóxi alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo(s) de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenóxi não substituído ou substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio definido acima e um grupo alquila C1-6, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo fenoximetila, grupo 2-fenoxietila, grupo 3fenoxipropila, grupo 4-fenoxibutila, grupo 5-fenoxipentila, grupo 6-fenoxiexila, grupo 4fluorofenoximetila, grupo 2-fluoro-4-bromofenoximetila, grupo 4-cloro-3fluorofenoximetila, grupo 2,3,4-triclorofenoximetila, grupo 3,4,5-triclorofenoximetila, grupo 2,4,6-triclorofenoximetila, grupo 4-isopropilfenoximetila, grupo 4-nbutilfenoximetila, grupo 4-metilfenoximetila, grupo 2-metilfenoximetila, grupo 3metilfenoximetila, grupo 2,4-dimetilfenoximetila, grupo 2,3-dimetilfenoximetila, grupo
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2,6-dimetilfenoximetila, grupo 3,5-dimetilfenoximetila, grupo 2,5-dimetilfenoximetila, grupo 2,4,6-trimetilfenoximetila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenoximetila, grupo 2,3,4,5,6pentafluorofenoximetila, grupo 4-isopropoxifenoximetila, grupo 4-n-butoxifenoximetila, grupo 4-metoxifenoximetila, grupo 2-metoxifenoximetila, grupo 3-metoxifenoximetila, grupo 2,4-dimetoxifenoximetila, grupo 2,3-dimetoxifenoximetila, grupo 2,6dimetoxifenoximetila, grupo 3,5-dimetoxifenoximetila, grupo 2,5-dimetoxifenoximetila, grupo 2-cloro-4grupo 2,4,6-trimetoxifenoximetila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenoximetila, grupo 2isopropoxifenoximetila, grupo 3-cloro-4-metoxifenoximetila, trifluorometoxifenoximetila, grupo 3-metil-4-fluorofenoximetila, grupo 4-bromo-3trifluorometilfenoximetila, grupo 2-(4-fluorofenóxi)etila, grupo 3-(4-fluorofenóxi)propila, grupo 4-(4-fluorofenóxi)butila, grupo 5-(4-fluorofenóxi)pentila, grupo 6-(4fluorofenóxi)hexila, grupo 4-clorofenoximetila, grupo 2-(4-clorofenóxi)etila, grupo 3-(4clorofenóxi)propila, grupo 4-(4-clorofenóxi)butila, grupo 5-(4-clorofenóxi)pentila, grupo
6-(4-clorofenóxi)hexila, grupo 4-metilfenoximetila, grupo 2-(4-metilfenóxi)etila, grupo 3-(4-metilfenóxi)propila, grupo 4-(4-metilfenóxi)butila, grupo 5-(4-metilfenóxi)pentila,
| grupo 6-(4-metilfenóxi)hexila, grupo 4-trifluorometilfenoximetila, grupo 2-(4- | ||||
| trifluorometilfenóxi)etila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenóxi)propila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenóxi)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenóxi)pentila, | grupo | 6-(4- |
| trifluorometilfenóxi)hexila, | grupo | 4-trifluorometoxifenoximetila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)etila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenóxi)propila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometoxifenóxi)pentila, | grupo | 6-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)hexila, | grupo 2-(4-metoxifenóxi)etila, | grupo | 3-(4- |
metoxifenóxi)propila, grupo 4-(4-metoxifenóxi)butila, grupo 5-(4-metoxifenóxi)pentila, grupo 6-(4-metoxifenóxi)hexila ou similares.
[0211] Um grupo benzoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo benzoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um
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125/854 grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benzoilmetila, grupo 2-benzoiletila, grupo 1-benzoiletila, grupo 3-benzoilpropila, grupo 4benzoilbutila, grupo 5-benzoilpentila, grupo 6-benzoilexila, grupo 2-metil-3benzoilpropila, grupo 1,1 -dimetil-2-benzoiletila, grupo 2-fluorobenzoilmetila, grupo 3fluorobenzoilmetila, grupo 4-fluorobenzoilmetila, grupo 2-clorobenzoilmetila, grupo 3clorobenzoilmetila, grupo 4-clorobenzoilmetila, grupo 2-bromobenzoilmetila, grupo 3bromobenzoilmetila, grupo 4-bromobenzoilmetila, grupo 2-fluoro-4bromobenzoilmetila, grupo 4-cloro-3-fluorobenzoilmetila, grupo 2,3,4triclorobenzoilmetila, grupo 2,4,6-triclorobenzoilmetila, grupo 4-isopropilbenzoilmetila, grupo 4-n-butilbenzoilmetila, grupo 2,4-dimetilbenzoilmetila, grupo 2,3 dimetilbenzoilmetila, grupo 2,6-dimetilbenzoilmetila, grupo 3,5-dimetilbenzoilmetila, grupo 2,5-dimetilbenzoilmetila, grupo 2,4,6-trimetilbenzoilmetila, grupo 3,5ditrifluorometilbenzoilmetila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilmetila, grupo 4-nbutoxibenzoilmetila, grupo
2,4-dimetoxibenzoilmetila, grupo
2,3dimetoxibenzoilmetila, grupo 2,6-dimetoxibenzoilmetila, grupo 3,5dimetoxibenzoilmetila, grupo 2,5-dimetoxibenzoilmetila, grupo 3,5ditrifluorometoxibenzoilmetila, grupo 3-cloro-4-metoxibenzoilmetila, grupo 2-cloro-4trifluorometoxibenzoilmetila, trifluorometilbenzoilmetila, trifluorometilbenzoilmetila, trifluorometoxibenzoilmetila, trifluorometoxibenzoilmetila, fluorobenzoil)etila, grupo 2-(4-fluorobenzoil)etila, grupo 2-(2-clorobenzoil)etila, grupo grupo 3-metil-4-fluorobenzoilmetila, grupo 4-bromo-3-
2- trifluorometilbenzoilmetila,
4-trifluorometilbenzoilmetila,
3- trifluorometoxibenzoilmetila,
2-(2-fluorobenzoil)etila, grupo grupo grupo
3grupo grupo grupo grupo grupo
242-(32-(3-clorobenzoil)etila, grupo 2-(4-clorobenzoil)etila, grupo 2-(2-bromobenzoil)etila, grupo 2-(3-bromobenzoil)etila, grupo 2-(4-bromobenzoil)etila, grupo 2-(2trifluorometilbenzoil)etila, grupo
2-(3-trifluorometilbenzoil)etila, grupo
2-(4trifluorometilbenzoil)etila, grupo 2-(2-trifluorometoxibenzoil)etila, grupo 2-(3trifluorometoxibenzoil)etila, grupo 2-(4-trifluorometoxibenzoil)etila, grupo 3-(2clorobenzoil)propila, grupo 3-(3-clorobenzoil)propila, grupo 3-(4-clorobenzoil)propila,
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126/854 grupo 3-(2-trifluorometilbenzoil)propila, grupo 3-(3-trifluorometilbenzoil)propila, grupo 3-(4-trifluorometilbenzoil)propila, grupo 3-(2-trifluorometoxibenzoil)propila, grupo 3-(3trifluorometoxibenzoil)propila, grupo 3-(4-trifluorometoxibenzoil)propila, grupo 4-(2clorobenzoil)butila, grupo 4-(3-clorobenzoil)butila, grupo 4-(4-clorobenzoil)butila, grupo 4-(2-trifluorometilbenzoil)butila, grupo 4-(3-trifluorometilbenzoil)butila, grupo 4(4-trifluorometilbenzoil)butila, grupo 4-(2-trifluorometoxibenzoil)butila, grupo 4-(3trifluorometoxibenzoil)butila, grupo 4-(4-trifluorometoxibenzoil)butila, grupo 5-(2clorobenzoil)pentila, grupo 5-(3-clorobenzoil)pentila, grupo 5-(4-clorobenzoil)pentila, grupo 5-(2-trifluorometilbenzoil)pentila, grupo 5-(3-trifluorometilbenzoil)pentila, grupo
5-(4-trifluorometilbenzoil)pentila, grupo 5-(2-trifluorometoxilbenzoil)pentila, grupo 5-(3trifluorometoxibenzoil)pentila, grupo 5-(4-trifluorometoxibenzoil)pentila, grupo 6-(2clorobenzoil)hexila, grupo 6-(3-clorobenzoil)hexila, grupo 6-(4-clorobenzoil)hexila, grupo 6-(2-trifluorometilbenzoil)hexila, grupo 6-(3-trifluorometilbenzoil)hexila, grupo 6(4-trifluorometilbenzoil)hexila, grupo 6-(2-trifluorometoxibenzoil)hexila, grupo 6-(3trifluorometoxibenzoil)hexila, grupo 6-(4-trifluorometoxibenzoil)hexila ou similares.
[0212] Um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alquilenodióxi C1-4; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo ciano; grupo alquenila C2-6; grupo nitro; grupo fenila; um grupo amino que pode apresentar um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila, grupo alquila C1-6, grupo carbamoíla e grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte; grupo alquila C1-6 substituído por um grupo alcanoíla Ci-e; grupo hidroxila; grupo alquila C1-6 substituído por um grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo fenil alquila Ci-e; grupo alcanoíla Ci-e; grupo alquiltio Ci-e; grupo 1,2,4-triazolila; grupo isoxazolila; grupo imidazolila; grupo benzotiazolila; grupo 2H-benzotriazolila; grupo pirolila; grupo benzoxazolila; grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um
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127/854 átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de a C1-6 alquila e grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e grupo carbamoíla)) inclui um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alquilenodióxi C1 -4; grupo alcoxicarbonila Ci -e; grupo ciano; grupo alquenila C2-6; grupo nitro; grupo fenila; um grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de grupo fenila, grupo alquila C1-6, grupo carbamoíla e grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte; grupo alquila C1-6 substituído por um grupo alcanoíla Ci-e; grupo hidroxila; grupo alquila C1-6 substituído por um grupo alcoxicarbonila C1 -e; grupo fenil alquila C1 -e; grupo alcanoíla Ci-e; grupo alquiltio Ci-e; grupo 1,2,4-triazolila; grupo isoxazolila; grupo imidazolila; grupo benzotiazolila; grupo 2H-benzothazolila; grupo pirolila; grupo benzoxazolila; grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C16 e grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e fenila (que pode ser substituído no anel fenila
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128/854 por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte) e grupo carbamoíla), por exemplo, um grupo fenóxi, grupo 2-fluorofenóxi, grupo 3-fluorofenóxi, grupo 4-fluorofenóxi, grupo 2-clorofenóxi, grupo 3-clorofenóxi, grupo 4-clorofenóxi, grupo 2-bromofenóxi, grupo 3-bromofenóxi, grupo 4-bromofenóxi, grupo 2-iodofenóxi,
| grupo 3-iodofenóxi, | grupo 4-iodofenóxi, | grupo | 2,3-difluorofenóxi, | grupo | 3,4- | |
| difluorofenóxi, | grupo | 3,5-difluorofenóxi, | grupo | 2,4-difluorofenóxi, | grupo | 2,6- |
| difluorofenóxi, | grupo | 2,3-diclorofenóxi, | grupo | 3,4-diclorofenóxi, | grupo | 3,5- |
| diclorofenóxi, | grupo | 2,4-diclorofenóxi, | grupo | 2,6-diclorofenóxi, | grupo | 2,3,4- |
| trifluorofenóxi, | grupo | 3,4,5-trifluorofenóxi, | grupo | 3,4,5-triclorofenóxi, | grupo | 2,4,6- |
trifluorofenóxi, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi, grupo 2,4,6-triclorofenóxi, grupo 2fluoro-4-clorofenóxi, grupo 2-fluoro-4-bromofenóxi, grupo 3-fluoro-4-clorofenóxi, grupo 2-metilfenóxi, grupo 3-metilfenóxi, grupo 4-metilfenóxi, grupo 2,6-dimetilfenóxi, grupo
2,4,6-trimetilfenóxi, grupo 2-metil-3-clorofenóxi, grupo 3-metil-4-clorofenóxi, grupo 2cloro-4-metilfenóxi, grupo 2-metil-3-fluorofenóxi, grupo 2-trifluorometilfenóxi, grupo 3trifluorometilfenóxi, grupo 4-trifluorometilfenóxi, 3,5-di(trifluorometil)fenóxi, grupo 3,4di(trifluorometil)fenóxi, grupo 2,4-di(trifluorometil)fenóxi, grupo 2-pentafluoroetilfenóxi, grupo 3-pentafluoroetilfenóxi, grupo 4-pentafluoroetila fenóxi, grupo 2-isopropilfenóxi, grupo 3-isopropilfenóxi, grupo 4-isopropilfenóxi, grupo 2-ter-butilfenóxi, grupo 3-terbutilfenóxi, grupo 4-ter-butilfenóxi, grupo 2-sec-butilfenóxi, grupo 3-sec-butilfenóxi, grupo 4-sec-butilfenóxi, grupo 4-n-butilfenóxi, grupo 4-n-pentilfenóxi, grupo 4-nhexilfenóxi, grupo 2-n-heptafluoropropilfenóxi, grupo 3-n-heptafluoropropilfenóxi, grupo 4-n-heptafluoropropilfenóxi, grupo 4-pentilfenóxi, grupo 4-hexilfenóxi, grupo 2metoxifenóxi, grupo 3-metoxifenóxi, grupo 4-metoxifenóxi, grupo 2-metóxi-3clorofenóxi, grupo 2-fluoro-3-metoxifenóxi, grupo 2-fluoro-4-metoxifenóxi, grupo 2fluoro-4-bromofenóxi, grupo 2,4-dimetilfenóxi, grupo 2,3-dimetilfenóxi, grupo 3,5dimetilfenóxi, grupo 2,5-dimetilfenóxi, grupo 4-isopropoxifenóxi, grupo 4-nbutoxifenóxi, grupo 2,4-dimetoxifenóxi, grupo 2,3-dimetoxifenóxi, grupo 3,5dimetoxifenóxi, grupo 2,5-dimetoxifenóxi, grupo 2,4,6-trimetoxifenóxi, grupo 3,5
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129/854 ditrifluorometoxifenóxi, grupo 2-isopropoxifenóxi, grupo 3-cloro-4-metoxifenóxi, grupo
2- cloro-4-trifluorometoxifenóxi, grupo 3-metil-4-fluorofenóxi, grupo 4-bromo-3trifluorometilfenóxi, grupo 2,6-dimetoxifenóxi, grupo 2-trifluorometoxifenóxi, grupo 3trifluorometoxifenóxi, grupo 4-trifluorometoxifenóxi, grupo 2,3-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 3,5-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 2,4-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 2pentafluoroetoxifenóxi, grupo 3-pentafluoroetoxifenóxi, grupo 4pentafluoroetoxifenóxi, grupo 3-isopropoxifenóxi, grupo 2-ter-butoxifenóxi, grupo 3-terbutoxifenóxi, grupo 4-ter-butoxifenóxi, grupo 2-sec-butoxifenóxi, grupo 3-secbutoxifenóxi, grupo 4-sec-butoxifenóxi, grupo 4-n-hexiloxifenóxi, grupo 2-nheptafluoropropoxifenóxi, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenóxi, grupo 4-nheptafluoropropoxifenóxi, grupo 2,3-metilenodioxifenóxi, grupo 3,4metilenodioxifenóxi, 2,3-etilenodioxifenóxi, grupo 3,4-etilenodioxifenóxi, grupo 2metoxicarbonilfenóxi, grupo 3-metoxicarbonilfenóxi, grupo 4-metoxicarbonilfenóxi, grupo 2-etoxicarbonilfenóxi, grupo 3-etoxicarbonilfenóxi, grupo 4-etoxicarbonilfenóxi, grupo 4-propoxicarbonilfenóxi, grupo 4-butoxicarbonilfenóxi, grupo 4pentoxicarbonilfenóxi, grupo 4-hexiloxicarbonilfenóxi, grupo 2-cianofenóxi, grupo 3cianofenóxi, grupo 4-cianofenóxi, grupo 2,3-dicianofenóxi, grupo 2,4,6-tricianofenóxi, grupo 2-vinilfenóxi, grupo 3-viniIfenóxi, grupo 4-vinilfenóxi, grupo 2-aliIfenóxi, grupo 3alilfenóxi, grupo 4-alilfenóxi, grupo 2-(3-butenil)fenóxi, grupo 3-(3-butenil)fenóxi, grupo
4-(3-butenil)fenóxi, grupo 2-(4-pentenil)fenóxi, grupo 3-(4-pentenil)fenóxi, grupo 4-(4pentenil)fenóxi, grupo 2-(5-hexenil)fenóxi, grupo 3-(5-hexenil)fenóxi, grupo 4-(5hexenil)fenóxi, grupo 2-nitrofenóxi, grupo 3-nitrofenóxi, grupo 4-nitrofenóxi, grupo 2,3dinitrofenóxi, grupo 2,4-dinitrofenóxi, grupo 2,4,6-trinitrofenóxi, grupo 2-bifenililóxi, grupo 3-bifenililóxi, grupo 4-bifenililóxi, grupo 2-dimetilaminofenóxi, grupo 3dimetilaminofenóxi, grupo 4-dimetilaminofenóxi, grupo 2-dietilaminofenóxi, grupo 3dietilaminofenóxi, grupo 4-dietilaminofenóxi, grupo 2-di-(n-propil)aminofenóxi, grupo
3- di-(n-propil)aminofenóxi, grupo 4-di-(n-propil)aminofenóxi, grupo 2- difenilaminofenóxi, grupo 3-difenilaminofenóxi, grupo 4-difenilaminofenóxi, grupo 2acetilaminofenóxi, grupo 3-acetilaminofenóxi, grupo 4-acetilaminofenóxi, grupo 2propionilaminofenóxi, grupo 3-propionilaminofenóxi, grupo 4-propionilaminofenóxi,
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130/854 grupo 2-butirilaminofenóxi, grupo 3-butirilaminofenóxi, grupo 4-butirilaminofenóxi, grupo 4-pentanoilaminofenóxi, grupo 4-hexanoilaminofenóxi, grupo 3-(N-metil-Nfenilamino)fenóxi, grupo 2-(N-acetil-N-metilamino)fenóxi, grupo 2carbamoilaminofenóxi, grupo 3-carbamoilaminofenóxi, grupo 4-carbamoilaminofenóxi, grupo 4-(N-acetil-N-fenilamino)fenóxi, grupo 4-acetilmetilfenóxi, grupo 4propionilmetilfenóxi, grupo 4-n-butirilmetilfenóxi, grupo 4-(2-acetiletil)fenóxi, grupo 4(3-acetilpropil)fenóxi, grupo 4-(4-acetilbutil)fenóxi, grupo 4-(5-acetilpentil)fenóxi, grupo
4-(6-acetilexil)fenóxi, grupo 2-hidroxifenóxi, grupo 3-hidroxifenóxi, grupo 4hidroxifenóxi, grupo 2,4-diidroxifenóxi, grupo 2,4,6-triidroxifenóxi, grupo 2-hidróxi-3clorofenóxi, grupo 2-fluoro-3-hidroxifenóxi, grupo 2-fluoro-4-hidroxifenóxi, grupo 4-
| metoxicarbonilmetilfenóxi, | grupo | 4-etoxicarbonilmetilfenóxi, | grupo | 4-n- |
| propoxicarbonilmetilfenóxi, | grupo | 4-(2-etoxicarboniletil)fenóxi, | grupo | 4-(3- |
| etoxicarbonilpropil)fenóxi, | grupo | 4-(4-etoxicarbonilbutil)fenóxi, | grupo | 4-(5- |
etoxicarbonilpentil)fenóxi, grupo 4-(6-etoxicarbonilexil)fenóxi, grupo 2-benzilfenóxi, grupo 3-benzilfenóxi, grupo 4-benzilfenóxi, grupo 2-(2-feniletil)fenóxi, grupo 3-(2feniletil)fenóxi, grupo 4-(2-feniletil)fenóxi, grupo 2-(3-fenilpropil)fenóxi, grupo 3-(3fenilpropil)fenóxi, grupo 4-(3-fenilpropil)fenóxi, grupo 2-(4-fenilbutil)fenóxi, grupo 3-(4fenilbutil)fenóxi, grupo 4-(4-fenilbutil)fenóxi, grupo 2-(5-fenilpentil)fenóxi, grupo 3-(5fenilpentil)fenóxi, grupo 4-(5-fenilpentil)fenóxi, grupo 2-(6-fenilexil)fenóxi, grupo 3-(6fenilexil)fenóxi, grupo 4-(6-fenilexil)fenóxi, grupo 2-acetilfenóxi, grupo 3-acetilfenóxi, grupo 4-acetilfenóxi, grupo 4-n-propionilfenóxi, grupo 4-n-butirilfenóxi, grupo 4-npentanoilfenóxi, grupo 4-n-hexanoilfenóxi, grupo 2-metiltiofenóxi, grupo 3metiltiofenóxi, grupo 4-metiltiofenóxi, grupo 4-etiltiofenóxi, grupo 4-n-propiltiofenóxi, grupo 4-isopropiltiofenóxi, grupo 4-n-butiltiofenóxi, grupo 4-ter-butiltiofenóxi, grupo 4n-pentiltiofenóxi, grupo 4-n-hexiltiofenóxi, grupo 2,4-dimetiltiofenóxi, grupo 3,4,5dimetiltiofenóxi, grupo 2-(1,2,4-triazol-1-il)fenóxi, grupo 3-(1,2,4-triazolil-1-il)fenóxi, grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenóxi, grupo 2-(3-isoxazolil)fenóxi, grupo 3-(4isoxazolil)fenóxi, grupo 4-(5-isoxazolil)fenóxi, grupo 2-(1-imidazolil)fenóxi, grupo 3-(1imidazolil)fenóxi, grupo 4-(1-imidazolil)fenóxi, grupo 2-(2-benzotiazolil)fenóxi, grupo 3(2-benzotiazolil)fenóxi, grupo 4-(2-benzotiazolil)fenóxi, grupo 2-(2H-benzotriazol-2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 139/876
131/854 il)fenóxi, grupo 3-(2H-benzotriazol-2-il)fenóxi, grupo 4-(2H-benzotriazol-2-il)fenóxi, grupo 2-(1 -pirrolil)fenóxi, grupo 3-(1 -pirrolil)fenóxi, grupo 4-(1 -pirrolil)fenóxi, grupo 2(2-benzoxazolil)fenóxi, grupo 3-(2-benzoxazolil)fenóxi, grupo 4-(2-benzoxazolil)fenóxi, grupo 2-(1-piperazinil)fenóxi, grupo 3-(1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(1piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-metoxicarbonil-1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4etoxicarbonil-1 -piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-n-propoxicarbonil-1 -piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-n-butoxicarbonil-1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-n-pentiloxicarbonil-1piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-n-hexiloxicarbonil-1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-benzil-
1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-(2-fenetil)-1-piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-(3fenilpropil)-1 -piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-(4-fenilbutil)-1 -piperazinil)fenóxi, grupo 4(4-(5-fenilpentil)-1 -piperazinil)fenóxi, grupo 4-(4-(6-fenilexil)-1-piperazinil)fenóxi, grupo
4-[4-(2-fluorobenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-fluorobenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(4-fluorobenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2clorobenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-clorobenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo
4-[4-(4-clorobenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,3-diclorobenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,4-diclorobenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,4diclorobenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,5-diclorobenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,4,5-triclorobenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-trifluorometilbenzil)1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-trifluorometilbenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4(4-trifluorometilbenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(4-metilbenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,4-dimetilbenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,4,6trim eti Ibenzi l)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-pentafluoroetilbenzil)-1 - piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-pentafluoroetilbenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4(4-pentafluoroetilbenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-trifluorometoxibenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-trifluorometoxibenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4(4-trifluorometoxibenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(4-metoxibenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,4-dimetoxibenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4(2,4,6-trimetoxibenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-pentafluoroetoxibenzil)-1 piperazinil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-pentafluoroetoxibenzil)-1-piperazinil]fenóxi, grupo 4[4-(4-pentafluoroetoxibenzil)-1 -piperazinil]fenóxi, grupo 4-{4-[2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 140/876
132/854 trifluorometoxifenil)etil]-1 -piperaziniljfenóxi, trifluorometoxifenil)propil]-1 -piperaziniljfenóxi, trifluorometoxifenil)butil]-1 -piperaziniljfenóxi, trifluorometoxifenil)pentil]-1-piperazinil}fenóxi, grupo grupo grupo grupo
4_{4_[3_(4_
4-{4-[4-(44-{4_[5_(44-{4-[6-(4trifluorometoxifenil)hexil]-1 -piperaziniIJfenóxi, grupo 4-{4-[2-(4-trifluorometiIfenil)etil]-1 piperaziniljfenóxi, grupo 4-{4-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-1 -piperaziniljfenóxi, grupo
4-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)butil]-1-piperazinil}fenóxi, grupo
4_{4_[5_(4_ trifluorometilfenil)pentil]-1 -piperaziniljfenóxi, grupo 4-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)hexil]1 -piperaziniljfenóxi, grupo 2-piperidinofenóxi, grupo 3-piperidinofenóxi, grupo 4piperidinofenóxi, grupo 2-(4-amino-1-piperidil)fenóxi, grupo 3-(4-amino-1piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-amino-1-piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-metilamino-1piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-etilamino-1-piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-n-propilamino-1piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-dimetilamino-1-piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-dietilamino-1piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-di-n-propilamino-1-piperidil)fenóxi, grupo 4-(4-fenilamino1 -piperidil)fenóxi, grupo 4-[4-(N-fenil-N-metilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2fluorofenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-fluorofenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(4-fluorofenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-clorofenilamino)-1piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(3-clorofenilamino)-1-piperidil)]fenóxi, grupo 4-[4-(4clorofenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,3-diclorofenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,4-diclorofenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(3,4diclorofenilamino)-1 -piperid il]fenóxi, grupo 4-[4-(3,5-diclorofenilamino)-1 piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-trifluorometilfenilamino)-1-pipendil]fenóxi, grupo 4-[4-(2metilfenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,3-dimetilfenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-trifluorometilfenilamino)-1-pipendil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,4,6trimetilfenilamino)-1 -piperid il]fenóxi, grupo 4-[4-(4-trifluorometilfenilamino)-1 piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-pentafluoroetilfenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4-[4(3-pentafluoroetilfenilamino)-1 -piperidi l]fenóxi, grupo 4-[4-(4pentafluoroetilfenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-trifluorometoxifenilamino)-1 piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-metoxifenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2,3dimetoxifenilamino)-1 -piperid il]fenóxi, grupo 4-[4-(2,4,6-trimetoxifenilamino)-1 Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 141/876
133/854 piperidil]fenóxi, grupo 4-{4-[N-metil-N-(2,4,6-trimetoxifenilamino)]-1 -piperidil}fenóxi, grupo 4-{4-[N-metil-N-(3,4-dimetilfenilamino)]-1-piperidil}fenóxi, grupo 4-[4-(3trifluorometoxifenilamino)-1 -piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(4-trifluorometoxifenilamino)-1 piperidil]fenóxi, grupo 4-[4-(2-pentafluoroetoxifenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 4[4-(3-pentafluoroetoxifenilamino)-1 -piperid il]fenóxi, grupo 4-[4-(4pentafluoroetoxifenilamino)-1-piperidil]fenóxi, grupo 2-carbamoilfenóxi, grupo 3carbamoilfenóxi, grupo 4-carbamoilfenóxi ou similares.
[0213] Exemplos de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) incluem um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo
3.5- difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo
3.4.5- triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo
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134/854
2,4,6-triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-clorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 3fluoro-4-clorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo
2- metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4-metilfenila, grupo 2metil-3-fluorofenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 4isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-nheptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2-fluoro-4bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo 2,3,4-triclorofenila, grupo 4-nbutilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,3-dimetilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6trimetilfenila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenila, grupo 4-n-butoxifenila, grupo 2,4dimetoxifenila, grupo 2,3-dimetoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 3,5dimetoxifenila, grupo 2,5-dimetoxifenila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenila, grupo 2,4,6trimetoxifenila, grupo 3-cloro-4-metoxifenila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-metil-4-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilfenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 2-metóxi-3-clorofenila, grupo 2-fluoro-
3- metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-pentiloxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, grupo 2-fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, grupo 4-fenoxifenila, grupo 2-(2clorofenóxi)fenila, grupo 2-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 3(2-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(4-clorofenóxi)fenila, grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 143/876
135/854
4-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(2-metilfenóxi)fenila, trifluorometilfenóxi)fenila, trifluorometilfenóxi)fenila, trifluorometilfenóxi)fenila, trifluorometilfenóxi)fenila, trifluorometoxifenóxi)fenila, trifluorometoxifenóxi)fenila, dimetilfenóxi)fenila, grupo 2-(2,4,6-trimetilfenóxi)fenila, dimetoxifenóxi)fenila, grupo 2-(3,4,5-trimetoxifenóxi)fenila, trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila ou similares. [0214] Um grupo cicloalquila C3-8 - alcóxi C1-6 é um grupo contendo um alquila cíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono e um grupo apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que exemplos dos mesmos incluem grupo grupo grupo grupo grupo grupo
2- (4-trifluorometilfenóxi)fenila,
3- (3-trifluorometilfenóxi)fenila,
4- (2-trifluorometilfenóxi)fenila,
4-(4-trifluorometilfenóxi)fenila,
2-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila,
2-(4-metoxifenóxi)fenila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
2-(3-
3-(2-
3-(4-
4-(3-
2-(2-
2-(4-
2-(2,42-(3,4-
3-(2-
3-(4-
4-(3- grupo alcóxi um grupo ciclopropilmetóxi, grupo 2-ciclopropiletóxi, grupo 3-ciclopropilpropóxi, grupo
4-ciclopropilbutóxi, grupo 5-ciclopropilpentilóxi, grupo 6-ciclopropilexilóxi, grupo ciclobutilmetóxi, grupo 2-ciclobutiletóxi, grupo 3-ciclobutilpropóxi, grupo 4ciclobutilbutóxi, grupo 5-ciclobutilpentilóxi, grupo 6-ciclobutilexilóxi, grupo ciclopentilmetóxi, grupo 2-ciclopentiletóxi, grupo 3-ciclopentilpropóxi, grupo 4ciclopentilbutóxi, grupo 5-ciclopentilpentilóxi, grupo 6-ciclopentilexilóxi, grupo ciclo hexilmetóxi, grupo 2-ciclo-hexiletóxi, grupo 3-ciclo-hexilpropóxi, grupo 4-ciclohexilbutóxi, grupo 5-ciclo-hexilpentilóxi, grupo 6-ciclo-hexilexilóxi, grupo cicloheptilmetóxi, grupo 2-ciclo-heptiletóxi, grupo 3-ciclo-heptilpropóxi, grupo 4-cicloheptilbutóxi, grupo 5-ciclo-heptilpentilóxi, grupo 6-ciclo-heptilexilóxi, grupo ciclooctilmetóxi, grupo 2-ciclooctiletóxi, grupo 3-ciclooctilpropóxi, grupo 4ciclooctilbutóxi, grupo 5-ciclooctilpentilóxi, grupo 6-ciclooctilexilóxi ou similares. [0215] Um grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio,
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136/854 um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo anilina, N-Ci6 alquilanilina ou N-fenil alquilanilina C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo carbonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo fenilcarbamoíla, grupo 2fluorofenilcarbamoíla, grupo 3-fluorofenilcarbamoíla, grupo 4-fluorofenilcarbamoíla, grupo 2-clorofenilcarbamoíla, grupo 3-clorofenilcarbamoíla, grupo 4clorofenilcarbamoíla, grupo 2-bromofenilcarbamoíla, grupo 3-bromofenilcarbamoíla, grupo 4-bromofenilcarbamoíla, grupo 2-iodofenilcarbamoíla, grupo 3iodofenilcarbamoíla, grupo 4-iodofenilcarbamoíla, grupo 2,3-difluorofenilcarbamoíla, grupo 3,4-difluorofenilcarbamoíla, grupo 3,5-difluorofenilcarbamoíla, grupo
2,4difluorofenilcarbamoíla, grupo
2,6-difluorofenilcarbamoíla, grupo
2,3diclorofenilcarbamoíla, grupo 3,4-diclorofenilcarbamoíla, grupo 3,5diclorofenilcarbamoíla, grupo 2,4-diclorofenilcarbamoíla, grupo 2,6diclorofenilcarbamoíla, grupo 3,4,5-trifluorofenilcarbamoíla, grupo 2,3,4,5,6 pentafluorofenilcarbamoíla, grupo 3,4,5-triclorofenilcarbamoíla, grupo 2,4,6 trifluorofenilcarbamoíla, grupo 2,4,6-triclorofenilcarbamoíla, grupo 2metilfenilcarbamoíla, grupo 3-metilfenilcarbamoíla, grupo 4-metilfenilcarbamoíla, grupo 2-metil-3-clorofenilcarbamoíla, grupo 3-metil-4-clorofenilcarbamoíla, grupo 2cloro-4-metilfenilcarbamoíla, grupo 2-metil-3-fluorofenilcarbamoíla, grupo 2 trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo 3-trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo N-metil-Nfenilcarbamoíla, grupo N-(2-fluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-fluorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(4-fluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-clorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(3-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-clorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(4-bromofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-iodofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(3-iodofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-iodofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2,3-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,5-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 145/876
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N-(2,4-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,6-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,3-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4-diclorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(3,5-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,4diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,6-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N(3,4,5-trifluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4,5-triclorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2,4,6-trifluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,4,6tnclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2metil-3-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-metil-4-clorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2-cloro-4-metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-metil-3fluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-trifluorometilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-trifluorometilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-fenilcarbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-bromofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-bromofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-bromofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzilN-(3,4-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,5-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,4-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,6difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-diclorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(3,4-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,5-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,4-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,6diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,4,5-trifluorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(3,4,5-tnclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,4,6trifluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,4,6-tnclorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-metilfenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(4-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-metil-3-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-metil-4-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-cloro-4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 146/876
138/854 metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-metil-3-fluorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2-trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo 2-pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 3-pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 4pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 2-isopropilfenilcarbamoíla, grupo 3isopropilfenilcarbamoíla, grupo 4-isopropilfenilcarbamoíla, grupo 2-terbutilfenilcarbamoíla, grupo 3-ter-butilfenilcarbamoíla, grupo 4-ter-butilfenilcarbamoíla, grupo 2-sec-butilfenilcarbamoíla, grupo 3-sec-butilfenilcarbamoíla, grupo 4-secbutilfenilcarbamoíla, grupo 2-n-heptafluoropropilfenilcarbamoíla, grupo 3-nheptafluoropropilfenilcarbamoíla, grupo 4-n-heptafluoropropilfenilcarbamoíla, grupo 4pentilfenilcarbamoíla, grupo 4-hexilfenilcarbamoíla, grupo 2,4-dimetilfenilcarbamoíla, grupo 2,4,6-trimetilfenilcarbamoíla, grupo 3,4-dimetoxifenilcarbamoíla, grupo 3,4,5trimetoxifenilcarbamoíla, grupo 2-metoxifenilcarbamoíla, grupo 3metoxifenilcarbamoíla, grupo 4-metoxifenilcarbamoíla, grupo 2-metóxi-3clorofenilcarbamoíla, grupo 2-fluoro-3-metoxifenilcarbamoíla, grupo 2-fluoro-4metoxifenilcarbamoíla, grupo 2,6-dimetoxifenilcarbamoíla, grupo 2,3,4trifluorofenilcarbamoíla, grupo 3,4,5-trifluorofenilcarbamoíla, grupo 2trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 3-trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 4trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 2-pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 3pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 4-pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 2isopropoxifenilcarbamoíla, grupo 3-isopropoxifenilcarbamoíla, grupo 4 isopropoxifenilcarbamoíla, grupo butoxifenilcarbamoíla, butoxifenilcarbamoíla, butoxifenilcarbamoíla, grupo
2-ter-butoxifenilcarbamoíla,
4-ter-butoxifenilcarbamoíla,
3-sec-butoxifenilcarbamoíla, grupo grupo grupo
3-ter2-sec4-secgrupo grupo 2-n-heptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 3-nheptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 4-n-pentiloxifenilcarbamoíla, grupo 4-n-hexiloxifenilcarbamoíla ou similares. [0216] Exemplos de um grupo naftilóxi (que pode ser substituído no anel naftaleno por pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte) incluem um grupo naftilóxi (que pode ser substituído no anel naftaleno por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 como um
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139/854 substituinte), por exemplo, um grupo 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, grupo 2-metil-1 -naftilóxi, grupo 3-metil-1 -naftilóxi, grupo 4-metil-1 -naftilóxi, grupo 5-metil-1-naftilóxi, grupo 6metil-1 -naftilóxi, grupo 7-metil-1 -naftilóxi, grupo 8-metil-1-naftilóxi, grupo 1-metil-2naftilóxi, grupo 5-metil-2-naftilóxi, grupo 4-etil-1-naftilóxi, grupo 5-etil-1-naftilóxi, grupo
6-etil-1-naftilóxi, grupo 1 -etil-2-naftilóxi, grupo 5-etil-2-naftilóxi, grupo 5-n-propil-1 naftilóxi, grupo 6-n-propil-1-naftilóxi, grupo 1 -n-propil-2-naftilóxi, grupo 5-n-propil-2naftilóxi, grupo 5-n-butil-1-naftilóxi, grupo 6-n-butil-1-naftilóxi, grupo 1-n-butil-2naftilóxi, grupo 5-n-butil-1-naftilóxi, grupo 5-n-pentil-1-naftilóxi, grupo 6-n-pentil-1naftilóxi, grupo 1-n-pentil-2-naftilóxi, grupo 5-n-pentil-2-naftilóxi, grupo 5-n-hexil-1naftilóxi, grupo 6-n-hexil-1-naftilóxi, grupo 1-n-hexil-2-naftilóxi, grupo 5-n-hexil-2naftilóxi, grupo 2,4-dimetil-1-naftilóxi, grupo 4,6,7-trimetil-2-naftilóxi ou similares. [0217] Exemplos de um grupo 2,3-diidrobenzofurilóxi (que pode ser substituído no anel 2,3-diidrobenzofurano por pelo menos um selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo) incluem um grupo 2,3-diidrobenzofurilóxi (que pode ser substituído no anel 2,3- diidrobenzofurano por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo), por exemplo, um grupo 2,3-diidrobenzofuran-3-ilóxi, grupo 2,3-diidrobenzofuran-4-ilóxi, grupo 2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 2,3 grupo grupo grupo grupo grupo
2-oxo-2,3-diidrobenzofuran-3-ilóxi,
2-oxo-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi,
2- oxo-2,3-diidrobenzofuran-7-ilóxi,
3- oxo-2,3-diidrobenzofuran-4-ilóxi,
3-oxo-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo
2-oxo-2,3-
2- oxo-2,3-
3- oxo-2,3-
3-oxo-2,33-oxo-2,3diidrobenzofuran-7-ilóxi, diidrobenzofuran-4-ilóxi, diidrobenzofuran-6-ilóxi, diidrobenzofuran-2-ilóxi, diidrobenzofuran-5-ilóxi, diidrobenzofuran-7-ilóxi, grupo 2-metil-2,3-diidrobenzofuran-3-ilóxi, grupo 2-metil-2,3diidrobenzofuran-4-ilóxi, grupo 2-metil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2-metil-2,3diidrobenzofuran-6-ilóxi, diidrobenzofuran-3-ilóxi, diidrobenzofuran-5-ilóxi, diidrobenzofuran-7-ilóxi, grupo 4-metil-2,3-diidrobenzofuran-3-ilóxi, grupo 5-metil-2,3diidrobenzofuran-4-ilóxi, grupo 4-metil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 4-metil-2,3 grupo grupo grupo
2-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-ilóxi,
2-etil-2,3-diidrobenzofuran-4-ilóxi,
2-etil-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo grupo grupo
2-etil-2,32-etil-2,32-etil-2,3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 148/876
140/854 diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 4-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-ilóxi, grupo 6-metil-2,3diidrobenzofuran-3-ilóxi, grupo 6-metil-2,3-diidrobenzofuran-4-ilóxi, grupo 6-metil-2,3diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 6-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-ilóxi, grupo 7-metil-2,3diidrobenzofuran-3-ilóxi, grupo 7-metil-2,3-diidrobenzofuran-4-ilóxi, grupo 7-metil-2,3diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 7-metil-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 2-n-propil-
2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2-n-propil-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 2-nbutil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2-n-butil-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 2n-pentil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2-n-pentil-2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi, grupo 2-n-hexil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2-n-hexil-2,3-diidrobenzofuran-6ilóxi, grupo 2,2-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2,2,4-trimetil-2,3diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 3-oxo-4-metil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi, grupo 2,2dimetil-3-oxo-2,3-diidrobenzofuran-5-ilóxi ou similares.
[0218] Exemplos de um grupo benzotiazolilóxi (que pode ser substituído no anel benzotiazol por pelo menos um grupo alquila Ci-e) incluem um grupo benzotiazolilóxi (que pode ser substituído no anel benzotiazol por de 1 a 3 grupos alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 2-benzotiazolilóxi, grupo 4-benzotiazolilóxi, grupo 5benzotiazolilóxi, grupo 6-benzotiazolilóxi, grupo 7-benzotiazolilóxi, grupo 2-metil-5benzotiazolilóxi, grupo 4-metil-5-benzotiazolilóxi, grupo 6-metil-5-benzotiazolilóxi, grupo 7-metil-5-benzotiazolilóxi, grupo 4-etil-2-benzotiazolilóxi, grupo 5-etil-2benzotiazolilóxi, grupo 6-etil-4-benzotiazolilóxi, grupo 7-etil-6-benzotiazolilóxi, grupo 4n-propil-7-benzotiazolilóxi, grupo 5-n-propil-2-benzotiazolilóxi, grupo 6-n-propil-2benzotiazolilóxi, grupo 7-n-propil-5-benzotiazolilóxi, grupo 4-n-butil-5-benzotiazolilóxi, grupo 5-n-butil-2-benzotiazolilóxi, grupo 6-n-butil-2-benzotiazolilóxi, grupo 7-n-butil-4benzotiazolilóxi, grupo 4-n-pentil-6-benzotiazolilóxi, grupo 5-n-pentil-7benzotiazolilóxi, grupo 6-n-pentil-2-benzotiazolilóxi, grupo 7-n-pentil-2benzotiazolilóxi, grupo 4-n-hexil-2-benzotiazolilóxi, grupo 5-n-hexil-2-benzotiazolilóxi, grupo 6-n-hexil-2-benzotiazolilóxi, grupo 7-n-hexil-2-benzotiazolilóxi, grupo 2,4dimetil-5-benzotiazolilóxi, grupo 2,4,6-trimetil-5-benzotiazolilóxi ou similares.
[0219] Exemplos de um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftilóxi (que pode ser substituído no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 149/876
141/854 incluem um grupo 1,2,3,4-tetraidro-1 -naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-2-naftilóxi, grupo
1,2,3,4-tetraidro-6-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-5-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro1-oxo-5-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-2-oxo-3-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-1 oxo-6-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-3-oxo-5-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-4-oxo-
6-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-2-oxo-7-naftilóxi, grupo 1,2,3,4-tetraidro-1-oxo-8naftilóxi ou similares.
[0220] Exemplos de um grupo 1,3-benzoxatiolanilóxi (que pode ser substituído no anel 1,3-benzoxatiolano por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo 1,3-benzoxatiolano-4-ilóxi, grupo 1,3-benzoxatiolano-5-ilóxi, grupo 1,3benzoxatiolano-6-ilóxi, grupo 1,3-benzoxatiolano-7-ilóxi, grupo 2-oxo-1,3benzoxatiolano-5-ilóxi, grupo 2-oxo-1,3-benzoxatiolano-6-ilóxi, grupo 2-oxo-1,3benzoxatiolano-7-ilóxi ou similares.
[0221] Exemplos de um grupo isoquinolilóxi incluem um grupo isoquinolin-1 -ilóxi, grupo isoquinolino-3-ilóxi, grupo isoquinolino-4-ilóxi, grupo isoquinolino-5-ilóxi, grupo isoquinolino-6-ilóxi, grupo isoquinolino-7-ilóxi, grupo isoquinolino-8-ilóxi ou similares.
[0222] Exemplos de um grupo piridilóxi incluem grupo 2-piridilóxi, grupo 3-piridilóxi ou grupo 4-piridilóxi.
[0223] Exemplos de um grupo quinolilóxi (que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte) incluem um grupo quinolilóxi (que pode ser substituído no anel quinolina por de 1 a 3 grupos alquila Ci-6 como um substituinte), por exemplo, um grupo 2-quinolilóxi, grupo 3-quinolilóxi, grupo 4-quinolilóxi, grupo 5-quinolilóxi, grupo 6-quinolilóxi, grupo 7-quinolilóxi, grupo
8-quinolilóxi, grupo 3-metil-2-quinolilóxi, grupo 4-metil-2-quinolilóxi, grupo 5-metil-2- quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
6- metil-2-quinolilóxi,
4-metil-3-quinolilóxi,
7- metil-3-quinolilóxi,
3- metil-4-quinolilóxi,
7-metil-4-quinolilóxi,
4- metil-5-quinolilóxi,
7-metil-5-quinolilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
7- metil-2-quinolilóxi,
5-metil-3-quinolilóxi,
8- metil-3-quinolilóxi,
5-metil-4-quinolilóxi,
8-metil-4-quinolilóxi,
3-metil-5-quinolilóxi,
8-metil-5-quinolilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
2-metil-36-metil-32-metil-46-metil-42-metil-56-metil-52-metil-6Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 150/876
142/854 grupo grupo grupo grupo grupo
4-metil-6-quinolilóxi,
7-metil-6-quinolilóxi,
4-metil-7-quinolilóxi,
3- metil-7-quinolilóxi,
4- metil-8-quinolilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo
5-metil-6-quinolilóxi,
8-metil-6-quinolilóxi,
5-metil-7-quinolilóxi,
8-metil-7-quinolilóxi,
5-metil-8-quinolilóxi, grupo grupo grupo grupo grupo
2-metil-76-metil-72-metil-86-metil-8quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, quinolilóxi, grupo 7-metil-8-quinolilóxi, grupo 3-metil-8-quinolilóxi, grupo 2,5-dimetil-8 quinolilóxi, grupo 6,7-dimetil-4-quinolilóxi, grupo 4,6,7-trimetil-5-quinolilóxi, compostos substituídos por um grupo etila, grupo n-propila, grupo n-butila, grupo n-pentila ou grupo n-hexila em lugar do grupo metila destes compostos ou similares. [0224] Exemplos de um grupo dibenzofurilóxi incluem um grupo 1-dibenzofurilóxi, grupo 2-dibenzofurilóxi, grupo 3-dibenzofurilóxi, grupo 4-dibenzofurilóxi, grupo 5dibenzofurilóxi, grupo 6-dibenzofurilóxi, grupo 7-dibenzofurilóxi, grupo 8dibenzofurilóxi ou grupo 9-dibenzofurilóxi.
[0225] Exemplos de um grupo 2H-cromenilóxi (que pode ser substituído no anel
2H-cromeno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo
4-(2H)cromenilóxi, grupo 5-(2H)cromenilóxi, grupo 6-(2H)cromenilóxi, grupo 7(2H)cromenilóxi, grupo 8-(2H)cromenilóxi, grupo 2-oxo-4-(2H)cromenilóxi, grupo 2oxo-5-(2H)cromenilóxi, grupo 2-oxo-6-(2H)cromenilóxi, grupo 2-oxo-7(2H)cromenilóxi, grupo 2-oxo-8-(2H)cromenilóxi ou similares.
[0226] Exemplos de um grupo benzisoxazolilóxi incluem um grupo 3benzisoxazolilóxi, grupo 4-benzisoxazolilóxi, grupo 5-benzisoxazolilóxi, grupo 6benzisoxazolilóxi, grupo 7-benzisoxazolilóxi ou similares.
[0227] Exemplos de um grupo quinoxalilóxi incluem um grupo 2-quinoxalilóxi, grupo 5-quinoxalilóxi, grupo 6-quinoxalilóxi ou similares.
[0228] Exemplos de um grupo 2,3-diidro-1 H-indenilóxi (que pode ser substituído no anel 2,3-diidro-1 H-indeno por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo 2,3-diidro-1 H-inden-1-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 H-inden-2-ilóxi, grupo
2,3-diidro-1 H-inden-3-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 H-inden-4-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 Hinden-5-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 H-inden-6-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 H-inden-7-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 -oxo-1 H-inden-2-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 -oxo-1 H-inden-3-ilóxi, grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 151/876
143/854
2,3-diidro-1 -oxo-1 H-inden-4-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1-oxo-1 H-inden-5-ilóxi, grupo 2,3diidro-1 -oxo-1 H-inden-6-ilóxi, grupo 2,3-diidro-1 -oxo-1 H-inden-7-ilóxi ou similares.
[0229] Exemplos de um grupo benzofurazanilóxi incluem, por exemplo, um grupo
4-benzofurazanilóxi, grupo 5-benzofurazanilóxi ou similares.
[0230] Um grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alquenila contendo de 2 a 6 átomos de carbono e apresentando pelo menos uma ligação dupla. Estes grupos podem encontrar-se na forma trans ou cis e ambas as formas estão incluídas evidentemente. Estes grupos fenil alquenila C2-6 incluem, por exemplo, um grupo 3(2-fluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3-fluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-fluorofenil)2-propenila, grupo 3-(2,3-difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4-difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,4difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2clorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3-clorofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-clorofenil)-2propenila, grupo 3-(2,3-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3(2-bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(3-bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(4bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(2-metilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3-metilfenil)-2propenila, grupo 3-(4-metilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2-fluoro-4-bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2propenila, grupo 3-(2,3,4-triclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4,6-triclorofenil)-2propenila, grupo 3-(4-isopropilfenil)-2-propenila, grupo 3-(4-n-butilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3(2,6-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,5
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 152/876
144/854 dimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4,6-trimetilfenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5ditrifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(4-n-butoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,6dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2,5dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3cloro-4-metoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2-cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3-metil-4-fluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-2propenila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)-2-propenila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)-2propenila, grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)-
2-propenila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(2-metoxifenil)-2propenila, grupo 3-(3-metoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(4-metoxifenil)-2-propenila, grupo 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propenila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-butenila, grupo 4-(4clorofenil)-3-butenila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-pentenila, grupo 5-(4-clorofenil)-4pentenila, grupo 5-(4-clorofenil)-3-pentenila, grupo 6-(4-clorofenil)-5-hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-4-hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-3-hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-3hexenila ou similares.
[0231] Exemplos de um grupo alquila C1-6 (o grupo alquila pode ser substituído por um grupo morfolino, grupo benzoíla e grupo carbamoíla que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte ou grupo ciano) incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo n-butila, grupo n-pentila, grupo n-hexila, grupo morfolinometila, grupo 2-morfolinoetila, grupo 3-morfolinopropila, grupo 4morfolinobutila, grupo 5-morfolinopentila, grupo 6-morfolinoexila, grupo benzoilmetila, grupo 2-benzoiletila, grupo 1-benzoiletila, grupo 3-benzoilpropila, grupo 4benzoilbutila, grupo 5-benzoilpentila, grupo 6-benzoilexila, grupo carbamoilmetila, grupo 2-carbamoiletila, grupo 1-carbamoiletila, grupo 3-carbamoilpropila, grupo 4carbamoilbutila, grupo 5-carbamoilpentila, grupo 6-carbamoilexila, grupo 2-metil-3carbamoilpropila, grupo 1,1-dimetil-2-carbamoiletila, grupo metilcarbamoilmetila, grupo 2-metilcarbamoiletila, grupo 3-metilcarbamoilpropila, grupo 4metilcarbamoilbutila, grupo 5-metilcarbamoilpentila, grupo 6-metilcarbamoilexila, grupo dimetilcarbamoilmetila, grupo 2-dimetilcarbamoiletila, grupo 3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 153/876
145/854 dimetilcarbamoilpropila, grupo 4-dimetilcarbamoilbutila, grupo 5dimetilcarbamoilpentila, grupo 6-dimetilcarbamoilexila, grupo dietilcarbamoilmetila, grupo 2-dietilcarbamoiletila, grupo 3-dietilcarbamoilpropila, grupo 4dietilcarbamoilbutila, grupo 5-dietilcarbamoilpentila, grupo 6-dietilcarbamoilexila, grupo n-propilcarbamoilmetila, grupo 2-n-propilcarbamoiletila, grupo 3-npropilcarbamoilpropila, grupo 4-n-propilcarbamoilbutila, grupo 5-npropilcarbamoilpentila, grupo 6-n-propilcarbamoilexila, grupo n-butilcarbamoilmetila, grupo 2-n-butilcarbamoiletila, grupo 3-n-butilcarbamoilpropila, grupo 4-nbutilcarbamoilbutila, grupo 5-n-butilcarbamoilpentila, grupo 6-n-butilcarbamoilexila, grupo n-hexilcarbamoilmetila, grupo 2-n-hexilcarbamoiletila, grupo 3-nhexilcarbamoilpropila, grupo 4-n-hexilcarbamoilbutila, grupo 5-nhexilcarbamoilpentila, grupo 6-n-hexilcarbamoilexila, grupo cianometila, grupo 2cianoetila, grupo 1-cianoetila, grupo 3-cianopropila, grupo 4-cianobutila, grupo 5cianopentila, grupo 6-cianoexila ou similares.
[0232] Exemplos de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, grupo alquiltio Ci-6, grupo alquilsulfonila C1-6, grupo fenil alcóxi Ci-6, grupo alcanoilóxi C2-6, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo 1,2,3-tiadiazolila) incluem um grupo fenil alquila C16 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, grupo alquiltio C1-6, grupo alquilsulfonila C1-6, grupo fenil alcóxi C1-6, grupo alcanoilóxi C2-6, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo
1,2,3-tiadiazolila), por exemplo, um grupo benzila, grupo 1 -fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 4-bifenililmetila, grupo 2-(4-bifenilil)etila, grupo 3-(4-bifenilil)propila, grupo 2-(4-bifenilil)propila, grupo 4-(4-bifenilil)butila, grupo
5-(4-bifenilil)pentila, grupo 4-(4-bifenilil)pentila, grupo 6-(4-bifenilil)hexila, grupo 2
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 154/876
146/854 fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2-clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo
4-iodobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5difluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, grupo 2,4,6trifluorobenzila, grupo 3,4,5-trifluorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,6diclorobenzila, grupo 2,4,6-triclorobenzila, grupo 3,4,5-triclorobenzila, grupo 2difluorometilbenzila, grupo 3-difluorometilbenzila, grupo 4-difluorometilbenzila, grupo 4-cloro-3-difluorometilbenzila, grupo 3-cloro-4-difluorometilbenzila, grupo 3-bromo-4difluorometilbenzila, grupo 3,5-difluoro-4-difluorometilbenzila, grupo 2-fluoro-4bromobenzila, grupo 4-cloro-3-fluorobenzila, grupo 2,3,4-triclorobenzila, grupo 4isopropilbenzila, grupo 4-n-butilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 2,6dimetilbenzila, grupo 3,5-dimetilbenzila, grupo 2,5-dimetilbenzila, grupo 2,4,6trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 4-isopropoxibenzila, grupo 4-nbutoxibenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 2,6-dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6-trimetoxibenzila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 2isopropoxibenzila, grupo 3-cloro-4-metoxibenzila, grupo 2-cloro-4trifluorometoxibenzila, grupo 3-metil-4-fluorobenzila, grupo 4-bromo-3trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 4-fluoro-3-trifluorometilbenzila, grupo 3-fluoro-4trifluorometilbenzila, grupo 4-cloro-3-pentafluoroetilbenzila, grupo 3-cloro-4pentafluoroetilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, grupo 3-pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila, trifluorometoxibenzila, trifluorometoxibenzila, pentafluoroetoxibenzila, grupo grupo grupo grupo 2-trifluorometoxibenzila,
4-trifluorometoxibenzila, grupo
3-fluoro-4-trifluorometoxibenzila,
3-pentafluoroetoxibenzila, grupo 34-fluoro-3grupo grupo
24Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 155/876
147/854
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 3-cloro-4-trifluorometoxibenzila, 3-cloro-4- | ||
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 2-(2-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3- | ||
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometoxifenil)hexila, grupo 2-metiltiobenzila, grupo 3-metiltiobenzila, grupo 4metiltiobenzila, grupo 2,3-dimetiltiobenzila, grupo 2,4,6-trimetiltiobenzila, grupo 2-(2metiltiofenil)etila, grupo 2-(3-metiltiofenil)etila, grupo 2-(4-metiltiofenil)etila, grupo 3-(4metiltiofenil)propila, grupo 4-(4-metiltiofenil)butila, grupo 5-(4-metiltiofenil)pentila, grupo 6-(4-metiltiofenil)hexila, grupo 2-benziloxibenzila, grupo 3-benziloxibenzila, grupo 4-benziloxibenzila, grupo 2-(2-benziloxifenil)etila, grupo 2-(3-benziloxifenil)etila, grupo 2-(4-benziloxifenil)etila, grupo 3-(4-benziloxifenil)propila, grupo 4-(4benziloxifenil)butila, grupo 5-(4-benziloxifenil)pentila, grupo 6-(4-benziloxifenil)hexila, grupo 2-(2-feniletóxi)benzila, grupo 3-(2-feniletóxi)benzila, grupo 4-(2feniletóxi)benzila, grupo 2-(2-(2-feniletóxi)fenil)etila, grupo 2-(3-(2-feniletóxi)fenil)etila, grupo 2-(4-(2-feniletóxi)fenil)etila, grupo 3-(4-(2-feniletóxi)fenil)propila, grupo 4-(4-(2feniletóxi)fenil)butila, grupo 5-(4-(2-feniletóxi)fenil)pentila, grupo 6-(4-(2feniletóxi)fenil)hexila, grupo 2-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 4-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 2-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 3-(4fenilbutóxi)benzila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)benzila, 2-acetiloxibenzila, grupo 3acetiloxibenzila, grupo 4-acetiloxibenzila, grupo 2-(2-acetiloxifenil)etila, grupo 2-(3acetiloxifenil)etiIa, grupo 2-(4-acetiloxifenil)etiIa, grupo 3-(4-acetiloxifenil)propila, grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 156/876
148/854
4-(4-acetiloxifenil)butila, grupo 5-(4-acetiloxifenil)pentila, grupo 6-(4acetiloxifenil)hexila, grupo 2-metanossulfonilbenzila, grupo 3-metanossulfonilbenzila, grupo 4-metanossulfonilbenzila, grupo 3,4-dimetanossulfonilbenzila, grupo 3,4,5trimetanossulfonilbenzila, grupo 2-(2-metanossulfonilfenil)etila, grupo 2-(3metanossulfonilfenil)etila, grupo 2-(4-metanossulfonilfenil)etila, grupo 3-(4metanossulfonilfenil)propila, grupo 4-(4-metanossulfonilfenil)butila, grupo 5-(4metanossulfonilfenil)pentila, grupo 6-(4-metanossulfonilfenil)hexila, grupo 2cianobenzila, grupo 3-cianobenzila, grupo 4-cianobenzila, grupo 2,4-dicianobenzila, grupo 3,4,5-tricianobenzila, grupo 2-(2-cianofenil)etila, grupo 2-(3-cianofenil)etila, grupo 2-(4-cianofenil)etila, grupo 3-(4-cianofenil)propila, grupo 4-(4-cianofenil)butila, grupo 5-(4-cianofenil)pentila, grupo 6-(4-cianofenil)hexila, grupo 2-nitrobenzila, grupo
3-nitrobenzila, grupo 4-nitrobenzila, grupo 2,6-dinitrobenzila, grupo 3,4,5trinitrobenzila, grupo 2-(2-nitrofenil)etila, grupo 2-(3-nitrofenil)etila, grupo 2-(4nitrofenil)etila, grupo 3-(4-nitrofenil)propila, grupo 4-(4-nitrofenil)butila, grupo 5-(4 nitrofenil)pentila, grupo 6-(4-nitrofenil)hexila, grupo 2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzila, grupo 3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzila, grupo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzila ou similares. [0233] Exemplos de um grupo alquenila C2-6 incluem um grupo vinila, grupo 2propenila, grupo 3-butenila, grupo 2-butenila, grupo 4-pentenila, grupo 3-pentenila, grupo 5-hexenila, grupo 4-hexenila, grupo 3-hexenila ou similares.
[0234] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), incluem um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, como definido acima, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo
4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3
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149/854 iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo
3.5- difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo
2.6- difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,4,6-triclorofenila, grupo 2metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4-metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo
2- isopropiIfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 4-isopropiIfenila, grupo 2-ter-butiIfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-secbutilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4hexilfenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3cloro-2-metoxifenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo 2,3,4-triclorofenila, grupo 4-n-butilfenila, grupo 2,4dimetilfenila, grupo 2,3-dimetilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo
3,5-ditrifluorometilfenila, grupo 4-n-butoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupo 2,3dimetoxifenila, grupo 3,5-dimetoxifenila, grupo 2,5-dimetoxifenila, grupo 3,5ditrifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-4-metoxifenila, grupo 2-cloro-4trifluorometoxifenila, grupo 3-metil-4-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilfenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3-cianofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 2trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, grupo
3- fluoro-2-trifluorometoxifenila, grupo 2-fluoro-3-trifluorometoxifenila, grupo 3-fluoro-4trifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-2-trifluorometoxifenila, grupo 2-cloro-3trifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-4-trifluorometoxifenila, grupo 2pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-cloro-2-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-cloro-3-pentafluoroetoxifenila, grupo 3
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150/854 cloro-4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-pentoxifenila, grupo 4-n-hexiloxifenila ou similares.
[0235] Um grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenilacetila, grupo 3fenilpropionila, grupo 4-fenilbutirila, grupo 5-fenilpentanoíla, grupo 6-fenilexanoíla, grupo 4-fluorofenilacetila, grupo 3-(4-fluorofenil)propionila, grupo 4-(4fluorofenil)butirila, grupo 5-(4-fluorofenil)pentanoíla, grupo 6-(4-fluorofenil)hexanoíla, grupo 2-clorofenilacetila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetila, grupo 3-(2clorofenil)propionila, grupo 4-(2-clorofenil)butirila, grupo 5-(2-clorofenil)pentanoíla, grupo 6-(2-clorofenil)hexanoíla, grupo 3-clorofenilacetila, grupo 3-(3clorofenil)propionila, grupo 4-(3-clorofenil)butirila, grupo 5-(3-clorofenil)pentanoíla, grupo 6-(3-clorofenil)hexanoíla, grupo 4-clorofenilacetila, grupo 3-(4clorofenil)propionila, grupo 4-(4-clorofenil)butirila, grupo 5-(4-clorofenil)pentanoíla, grupo 6-(4-clorofenil)hexanoíla, grupo 3,4-diclorofenilacetila, grupo 3-(3,4diclorofenil)propionila, grupo 4-(3,4-diclorofenil)butirila, grupo 5-(3,4diclorofenil)pentanoíla, grupo 6-(3,4-diclorofenil)hexanoíla, grupo 2-metilfenilacetila, grupo 3-metilfenilacetila, grupo 4-metilfenilacetila, grupo (2,4,6-trimetilfenil)acetila, grupo (2,6-dimetoxifenil)acetila, grupo (2,4,5-trimetoxifenil)acetila, grupo (3,5ditrifluorometilfenil)acetila, grupo (3,5-ditrifluorometoxifenil)acetila, grupo 2trifluorometilfenilacetila, grupo 3-trifluorometilfenilacetila, grupo 4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 159/876
151/854 trifluorometilfenilacetila, grupo 2-fenilpropionila, grupo 3-(2-metilfenil)propionila, grupo 3-(3-metilfenil)propionila, grupo 3-(4-metilfenil)propionila, grupo 3-(2trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(4trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(3,5-dimetilfenil)propionila, grupo4-(4trifluorometilfenil)butirila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentanoíla, grupo6-(4trifluorometilfenil)hexanoíla, grupo 4-(4-pentafluoroetilfenil)butirila, grupo5-(4 pentafluoroetilfenil)pentanoíla, grupo 6-(4-pentafluoroetilfenil)hexanoíla, grupo 2metoxifenilacetila, grupo 3-metoxifenilacetila, grupo 4-metoxifenilacetila, grupo 2trifluorometoxifenilacetila, grupo 3-trifluorometoxifenilacetila, grupo 4trifluorometoxifenilacetila, grupo 3-(2-metoxifenil)propionila, grupo 3-(3metoxifenil)propionila, grupo 3-(4-metoxifenil)propionila, grupo 3-(2trifluorometoxifenil)propionila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propionila, grupo 3-(4trifluorometoxifenil)propionila, grupo 3-(3,5-dimetoxifenil)propionila, grupo 4-(4trifluorometoxifenil)butirila, grupo 5-(4-trifluorometoxifenil)pentanoíla, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexanoíla, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)butirila, grupo 5-(4pentafluoroetoxifenil)pentanoíla, grupo 6-(4-pentafluoroetoxifenil)hexanoíla ou similares.
[0236] Um grupo alcoxicarbonila C1-20 (que pode ser substituído no grupo alcóxi por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte e grupo alcóxi C1-6 substituído pelo grupo alcóxi Ci-e) é um grupo contendo um grupo alcóxi apresentando de 1 a 20 átomos de carbono que pode apresentar de 1 a 7 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo amino que pode apresentar o grupo alquila C1-6 e grupo alcóxi C1-6 substituído pelo grupo alcóxi C1-6 como um substituinte e um grupo carbonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo n-pentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo n-heptiloxicarbonila, grupo n-octiloxicarbonila, grupo n-noniloxicarbonila, grupo ndeciloxicarbonila, grupo n-undeciloxicarbonila, grupo n-dodeciloxicarbonila, grupo ntrideciloxicarbonila, grupo n-tetradeciloxicarbonila, grupo n-pentadeciloxicarbonila,
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152/854 grupo n-hexadeciloxicarbonila, grupo n-heptadeciloxicarbonila, grupo noctadeciloxicarbonila, grupo n-nonadeciloxicarbonila, grupo n-icosiloxicarbonila, grupo clorometoxicarbonila, grupo triclorometoxicarbonila, grupo 2-bromoetoxioxicarbonila, grupo 2,2-bromoetoxicarbonila, grupo 3-fluoropropoxicarbonila, grupo 4iodobutoxicarbonila, grupo 5,5,5,4,4,3,3-heptafluoropentiloxicarbonila, grupo 4,4,4,3,3,2,2-heptafluorobutoxicarbonila, grupo 5-cloropentiloxicarbonila, grupo 6bromoexiloxicarbonila, grupo 7-cloroeptiloxicarbonila, grupo 8-iodooctiloxixicarbonila,
| grupo 9-clorononiloxicarbonila, grupo 10-bromodeciloxicarbonila, grupo 11- | ||||
| fluoroundeciloxicarbonila, | grupo | 12-iodododeciloxicarbonila, | grupo | 12- |
| clorododeciloxicarbonila, | grupo | 13-fluorotrideciloxicarbonila, | grupo | 14- |
| bromotetradeciloxicarbonila, | grupo | 15-iodopentadeciloxicarbonila, | grupo | 16- |
| cloroexadeciloxicarbonila, | grupo | 17-bromoeptadeciloxicarbonila, | grupo | 18- |
| fluorooctadeciloxicarbonila, | grupo | 19-clorononadecilóxi carbonila, | grupo | 20- |
| cloroicosiloxicarbonila, | grupo | aminometoxicarbonila, | grupo | |
| dietilaminometoxicarbonila, | grupo | 2-dietilaminoetoxicarbonila, | grupo | 3- |
| dietilaminopropoxicarbonila, | grupo | 4-dietilaminobutoxicarbonila, | grupo | 5- |
| dietilaminopentiloxicarbonila, | grupo | 6-dietilaminoexiloxicarbonila, | grupo | 7- |
| dietilaminoeptiloxicarbonila, | grupo | 8-dietilaminooctiloxicarbonila, | grupo | 9- |
| dietilaminononiloxicarbonila, | grupo | 10-dietilaminodeciloxicarbonila, | grupo | 11- |
| dietilaminoundeciloxicarbonila, grupo | 12-dietilaminododeciloxicarbonila, grupo | 13- | ||
| dietilaminotrideciloxicarbonila, grupo | 14-dietilaminotetradeciloxicarbonila, grupo | 15- |
dietilaminopentadeciloxicarbonila, grupo 16-dietilaminoexadeciloxicarbonila, grupo 17-dietilaminoeptadeciloxicarbonila, grupo 18-dietilaminooctadeciloxicarbonila, grupo 19-dietilaminononadeciloxicarbonila, grupo 20-dietilaminoicosiloxicarbonila, grupo metoxietoximetoxicarbonila, grupo 2-(2-etoxietóxi)etoxicarbonila, grupo 2-(2propoxietóxi)etoxicarbonila, grupo 2-(2-butoxietóxi)etoxicarbonila, grupo 2-(2pentiloxietóxi)etoxicarbonila, grupo 2-(2-hexiloxietóxi)etoxicarbonila, grupo 2metoxietoxietoxicarbonila, grupo 3-(3-metoxipropóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(4metoxibutóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(5-metoxipentilóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6(6-metoxiexilóxi)hexiloxicarbonila, grupo 7-(2-metoxietóxi)heptiloxicarbonila, grupo 8Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 161/876
153/854 (l-metoxietóxi)octiloxicarbonila, grupo 9-(1-metoxietóxi)noniloxicarbonila, grupo 10(2-metoxietóxi)deciloxicarbonila, grupo 11-(2-metoxietóxi)undeciloxixicarbonila, grupo 12-(2-metoxietóxi)dodeciloxicarbonila, grupo 12-(1 -metoxietóxi)dodeciloxicarbonila, grupo 13-(2-metoxietóxi)trideciloxicarbonila, grupo 14-(1metoxietóxi)tetradeciloxicarbonila, grupo 15-(2-metoxietóxi)pentadeciloxicarbonila, grupo 16-(1 -metoxietóxi)hexadeciloxicarbonila, grupo 17-(2metoxietóxi)heptadeciloxicarbonila, grupo 18-(1 -metoxietóxi)octadeciloxicarbonila, grupo 19-(2-metoxietóxi)nonadeciloxicarbonila, grupo 20-(1metoxietóxi)icosiloxicarbonila, grupo dimetilaminometoxicarbonila, grupo 2metilaminoetoxicarbonila, grupo 3-(N-metil-N-butilamino)propoxicarbonila, grupo 4propilaminobutoxicarbonila, grupo 5-hexilaminopentiloxicarbonila, grupo 6pentilaminoexiloxicarbonila, grupo 7-(N-etil-N-propilamino)heptiloxicarbonila, grupo 8(N-propil-N-hexil)aminooctiloxicarbonila, grupo 9-(N-pentil-Nmetilamino)noniloxicarbonila, grupo 10-dipropilaminodeciloxicarbonila, grupo 11dipentilaminoundeciloxicarbonila, grupo 12-diexilaminododeciloxicarbonila, grupo 12dibutilaminododeciloxicarbonila, grupo 13-(N-etil-N-butilamino)trideciloxicarbonila, grupo 14-(N-metil-N-hexilamino)tetradeciloxicarbonila, grupo 15dimetilaminopentadeciloxicarbonila, 16-dimetilaminoexadeciloxicarbonila, grupo 17dimetilaminoeptadeciloxicarbonila, grupo 18-dimetilaminooctadeciloxicarbonila, grupo 19-dimetilaminononadeciloxicarbonila, grupo 20-dimetilaminoicosiloxicarbonila ou similares.
[0237] Exemplos de um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro, grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino que pode apresentar um grupo alcanoíla Ci-e, grupo fenil alcóxi Ci-e, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo 1,2,3-tiadiazolila) incluem um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não
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154/854 substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro, grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alcanoíla, grupo fenil alcóxi Ci-e, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo 1,2,3-tiadiazolila), por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, grupo 1-fenetiloxicarbonila, grupo 2fenetiloxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5-fenilpentiloxicarbonila, grupo 4-fenilpentiloxicarbonila,
| grupo 6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2-fluorobenziloxicarbonila, | grupo 3- | |||
| fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 4-fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2- |
| clorobenziloxicarbonila, | grupo | 3-clorobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| clorobenziloxicarbonila, | grupo | 2-bromobenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| bromobenziloxicarbonila, | grupo | 4-bromobenziloxicarbonila, | grupo | 2- |
| iodobenziloxicarbonila, | grupo | 3-iodobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| iodobenziloxicarbonila, | grupo | 2,3-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4- |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,5-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4- |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,6-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4,6- |
| trifluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4,5-trifluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,3- |
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4-diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,5- |
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4-diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,6- |
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4,6-triclorobenziloxicarbonila, | 3,4,5- | |
| triclorobenziloxicarbonila, | grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxicarbonila, grupo 2- |
difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo
3- cloro-4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-bromo-4- difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-difluoro-4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-fluoro-4-bromobenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-fluorobenziloxicarbonila, grupo 2,3,4-triclorobenziloxicarbonila, grupo
4- isopropilbenziloxicarbonila, grupo 4-n-butilbenziloxicarbonila, grupo 4metilbenziloxicarbonila, grupo 2-metilbenziloxicarbonila, grupo 3metilbenziloxicarbonila, grupo 2,4-dimetilbenziloxicarbonila, grupo 2,3-
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155/854 dimetilbenziloxicarbonila, grupo
2,6-dimetilbenziloxicarbonila, grupo 3,5- dimetilbenziloxicarbonila, grupo 2,5-dimetilbenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trimetilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4isopropoxibenziloxicarbonila, grupo 4-n-butoxibenziloxicarbonila, grupo 4metoxibenziloxicarbonila, grupo 2-metoxibenziloxicarbonila, grupo 3metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,3dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,6-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 3,5dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,5-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2 isopropoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2-cloro4-fluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-metil-4-fluorobenziloxicarbonila, grupo 4bromo-3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-fluoro-3trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo
2-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3- pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 4-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 2trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4-fluoro-3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 4-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo (2trifluorometoxifenil)metoxicarbonila, grupo (3-trifluorometoxifenil)metoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propoxicarbonila,
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156/854 grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo3-(2trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila,3-(3pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo3-(4pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo4-(3pentafluoroetoxifenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo4-(4trifluorometoxifenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-metiltiobenziloxicarbonila, grupo 3metiltiobenziloxicarbonila, grupo 4-metiltiobenziloxicarbonila, grupo 2-(2metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-metiltiofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4metiltiofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-metiltiofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4metiltiofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-trifluorometiltiobenziloxicarbonila, grupo 3trifluorometiltiobenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometiltiobenziloxicarbonila, grupo 2(2-trifluorometiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4 trifluorometiltiofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometiltiofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometiltiofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometiltiofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-benziloxibenziloxicarbonila, grupo 3benziloxibenziloxicarbonila, grupo 4-benziloxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2benziloxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-benziloxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4benziloxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-benziloxifenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4benziloxifenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-benziloxifenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4benziloxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-(2-feniletóxi)benziloxicarbonila, grupo 3-(2feniletóxi)benziloxicarbonila, grupo 4-(2-feniletóxi)benziloxicarbonila, grupo 2-[2-(2feniletóxi)fenil]etoxicarbonila, grupo 2-[3-(2-feniletóxi)fenil]etoxicarbonila, grupo 2-[4(2-feniletóxi)fenil]etoxicarbonila, grupo 3-(4-(2-feniletoxifenil))propoxicarbonila, grupo 4-(4-(2-feniletoxifenil))butoxicarbonila, grupo 5-(4-(2-feniletoxifenil))pentiloxicarbonila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 165/876
157/854 grupo 6-(4-(2-feniletoxifenil))hexiloxicarbonila, grupo 2-(3fenilpropóxi)benziloxicarbonila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)benziloxicarbonila, grupo 4-(3fenilpropóxi)benziloxicarbonila, grupo 2-(4-fenilbutóxi)benziloxicarbonila, grupo 3-(4fenilbutóxi)benziloxicarbonila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)benziloxicarbonila, grupo 2metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 3-metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 4metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 2-(2-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo
2-(3-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-metoxicarbonilfenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4metoxicarbonilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-metoxicarbonilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-metoxicarbonilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 2- butirilaminobenziloxicarbonila, grupo 3-butirilaminobenziloxicarbonila, grupo 4butirilaminobenziloxicarbonila, grupo 2-(2-butirilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3butirilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-butirilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4butirilaminofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-butirilaminofenil)butoxicarbonila, grupo
5-(4-butirilaminofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-butirilaminofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-nitrobenziloxicarbonila, grupo 3-nitrobenziloxicarbonila, grupo 4nitrobenziloxicarbonila, grupo 2-(2-nitrofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3nitrofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2,4-dinitrofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2,4,6-
| trinitrofenil)metoxicarbonila, | grupo | 2-(4-nitrofenil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(4- |
| nitrofenil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(4-nitrofenil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(4- |
| nitrofenil)pentiloxicarbonila, | grupo | 6-(4-nitrofenil)hexiloxicarbonila, | grupo | 2- |
| aminobenziloxicarbonila, | grupo | 3-aminobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| aminobenziloxicarbonila, | grupo | 2-(2-aminofenil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(3- |
| aminofenil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-aminofenil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(4- |
| aminofenil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(4-aminofenil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(4- |
aminofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-aminofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2acetilaminobenziloxicarbonila, grupo 3-propionilaminobenziloxicarbonila, grupo 4pentanoilaminobenziloxicarbonila, grupo 2-(2-hexanoilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-acetilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-acetilaminofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-acetilaminofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 166/876
158/854 acetilaminofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-acetilaminofenil)pentiloxicarbonila, grupo
6-(4-acetilaminofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-etoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo
3-etoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 4-etoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 2-(2etoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-butoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-propoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4- etoxicarbonilfenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-pentiloxicarbonilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-hexiloxicarbonilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4etoxicarbonilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benziloxicarbonila, grupo 3-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benziloxicarbonila, grupo 4-(1,2,3-tiadiazol-4il)benziloxicarbonila ou similares.
[0238] Um grupo fenil alqueniloxicarbonila C3-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo contendo um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo halogênio alquila C1-6 e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alquenilóxi apresentando de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 duplas ligações, e um grupo carbonila. Estes grupos podem encontrar-se na forma trans ou cis e ambas as formas estão incluídas evidentemente. Por exemplo, inclui-se um grupo 3-fenil-2-propeniloxicarbonila não substituído (nome comum: grupo cinamiloxicarbonila), grupo 4-fenil-2-buteniloxicarbonila, grupo 4-fenil-3 buteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-2-penteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-4penteniloxicarbonila, grupo 5-fenil-3-penteniloxicarbonila, grupo 6-fenil-5hexeniloxicarbonila, grupo 6-fenil-4-hexeniloxicarbonila, grupo 6-fenil-3hexeniloxicarbonila, grupo 4-fenil-1,3-butadieniloxicarbonila, grupo 6-fenil-1,3,5 hexatrieniloxicarbonila, grupo 6-fenil-3-hexeniloxicarbonila, grupo 3-(2-fluorofenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-fluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(4fluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,3-difluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4-difluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,4-difluorofenil)-2
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 167/876
159/854 propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-difluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2clorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-clorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo
3- (4-clorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,3-diclorofenil)-2- propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4-diclorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,4diclorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-diclorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2-bromofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-bromofenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-bromofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2-fluoro-
4- bromofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-2- propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3(2,3,4-triclorofenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4,6-triclorofenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-isopropilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-nbutilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4-dimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,3-dimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,6-dimetilfenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-dimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,5dimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4,6-trimetilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-n-butoxifenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,4-dimetoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,3dimetoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,6-dimetoxifenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-dimetoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2,5dimetoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometoxifenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3(2-cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-metil-4-fluorofenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2-metilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-metilfenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-metilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(2trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonila, 3-(2trifluorometoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3(2-metoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3-metoxifenil)-2-propeniloxicarbonila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 168/876
160/854 grupo 3-(4-metoxifenil)-2-propeniloxicarbonila, grupo 3-(3,4-dimetoxifenil)-2propeniloxicarbonila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-buteniloxicarbonila, grupo 4-(4clorofenil)-3-buteniloxicarbonila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-penteniloxicarbonila, grupo 5(4-clorofenil)-4-penteniloxicarbonila, grupo 5-(4-clorofenil)-3-penteniloxicarbonila, grupo 6-(4-clorofenil)-5-hexeniloxicarbonila, grupo 6-(4-clorofenil)-4hexeniloxicarbonila, grupo 6-(4-clorofenil)-3-hexeniloxicarbonila, grupo 6-(4clorofenil)-2-hexeniloxicarbonila ou similares.
[0239] Um grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui, um grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenoxicarbonila, grupo 2fluorofenoxicarbonila, grupo 3-fluorofenoxicarbonila, grupo 2,3,4,5,6pentafluorofenoxicarbonila, grupo 4-fluorofenoxicarbonila, grupo 2clorofenoxicarbonila, grupo 3-clorofenoxicarbonila, grupo 4-clorofenoxicarbonila, grupo 2,3-diclorofenoxicarbonila, grupo 3,4-diclorofenoxicarbonila, grupo 3,5diclorofenoxicarbonila, grupo 2-bromofenoxicarbonila, grupo 3-bromofenoxicarbonila, grupo 4-bromofenoxicarbonila, grupo 2-metilfenoxicarbonila, grupo 3metilfenoxicarbonila, grupo 4-metilfenoxicarbonila, grupo 2-etilfenoxicarbonila, grupo
3- etilfenoxicarbonila, grupo 4-etilfenoxicarbonila, grupo 4-propilfenoxicarbonila, grupo
4- ter-butilfenoxicarbonila, dimetilfenoxicarbonila, pentilfenoxicarbonila, bromofenoxicarbonila, triclorofenoxicarbonila, isopropilfenoxicarbonila, dimetilfenoxicarbonila, grupo grupo grupo grupo grupo 4-butilfenoxicarbonila, grupo 2,3-
3.4.5- trimetilfenoxicarbonila, grupo 4-
4-hexilfenoxicarbonila, grupo 2-fluoro-44-cloro-3-fluorofenoxicarbonila,
2.4.6- triclorofenoxicarbonila,
4-n-butilfenoxicarbonila,
2.6- dimetilfenoxicarbonila, grupo grupo
2,3,44grupo grupo grupo grupo
2.4-
3.5-
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 169/876
161/854
| dimetilfenoxicarbonila, | grupo | 2,5-dimetilfenoxicarbonila, | grupo | 2,4,6- |
| trimetilfenoxicarbonila, | grupo | 3,5-ditrifluorometilfenoxicarbonila, | grupo | 4-n- |
| butoxifenoxicarbonila, | grupo | 2,4-dimetoxifenoxicarbonila, | grupo | 2,3- |
| dimetoxifenoxicarbonila, | grupo | 2,6-dimetoxifenoxicarbonila, | grupo | 3,5- |
| dimetoxifenoxicarbonila, | grupo | 2,5-dimetoxifenoxicarbonila, | grupo | 3,5- |
ditrifluorometoxifenoxicarbonila, grupo 3-cloro-4-metoxifenoxicarbonila, grupo 2-cloro-
4-tnfluorometoxifenoxicarbonila, grupo 3-metil-4-fluorofenoxicarbonila, grupo 4bromo-3-trifluorometilfenoxicarbonila, grupo 2-trifluorometilfenoxicarbonila, grupo 3trifluorometilfenoxicarbonila, grupo 4-trifluorometilfenoxicarbonila, grupo 2pentafluoroetilfenoxicarbonila, grupo 3-pentafluoroetilfenoxicarbonila, grupo 4pentafluoroetilfenoxicarbonila, grupo 2-metoxifenoxicarbonila, grupo 3metoxifenoxicarbonila, grupo 4-metoxifenoxicarbonila, grupo 2-etoxifenoxicarbonila, grupo 3-etoxifenoxicarbonila, grupo 4-etoxifenoxicarbonila, grupo 4propoxifenoxicarbonila, grupo 4-ter-butoxifenoxicarbonila, grupo 4-nbutoxifenoxicarbonila, grupo 3,4,5-trimetoxifenoxicarbonila, grupo 4pentoxifenoxicarbonila, grupo 4-hexiloxifenoxicarbonila, grupo 2trifluorometoxifenoxicarbonila, grupo 3-tnfluorometoxifenoxicarbonila, grupo 4trifluorometoxifenoxicarbonila, grupo 2-pentafluoroetoxifenoxicarbonila, grupo 3 pentafluoroetoxifenoxicarbonila, grupo 4-pentafluoroetoxifenoxicarbonila ou similares. [0240] Um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benzilcarbamoíla, grupo 2-fenetilcarbamoíla, grupo 3-fenilpropilcarbamoíla, grupo 2fenilpropilcarbamoíla, grupo 4-fenilbutilcarbamoíla, grupo 5-fenilpenticarbamoíla, grupo 4-fenilpentilcarbamoíla, grupo 6-fenilexilcarbamoíla, grupo 2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 170/876
162/854
| fluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3-fluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 4- |
| fluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2-clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3- |
| clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 4-clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2- |
| bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 3-bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 4- |
| bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 2-iodobenzilcarbamoíla, | grupo | 3- |
| iodobenzilcarbamoíla, | grupo | 4-iodobenzilcarbamoíla, grupo | N-benzil-N- | |
| metilcarbamoíla, grupo | N-metil | -N-(2-fenetil)carbamoíla, grupo | N-metil-N-(3- |
fenilpropil)carbamoíla, grupo N-metil-N-(2-fenilpropil)carbamoíla, grupo N-metil-N-(4fenilbutil)carbamoíla, grupo N-metil-N-(5-fenilpentil)carbamoíla, grupo N-metil-N-(4fenilpentil)carbamoíla, grupo N-metil-N-(6-fenilexil)carbamoíla, grupo N-(2fluorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-fluorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N(4-fluorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-clorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-clorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-clorobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-bromobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-bromobenzil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(4-bromobenzil)-N-metilcarbamoíla, grupo N, Ndibenzilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-fenetil)carbamoíla, grupo N-benzil-(3fenilpropil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-fenilpropil)carbamoíla, grupo N-benzil-N(4-fenilbutil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(5-fenilpentil)carbamoíla, grupo N-benzil-N(4-fenilpentil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(6-fenilexil)carbamoíla, grupo N-benzil-N(2-fluorobenzil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-fluorobenzil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(4-fluorobenzil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-clorobenzil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-clorobenzil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4 clorobenzil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-bromobenzil)carbamoíla, grupo N-benzilN-(3-bromobenzil)carbamoíla, grupo 2,3-difluorobenzilcarbamoíla, grupo difluorobenzilcarbamoíla, difluorobenzilcarbamoíla, diclorobenzilcarbamoíla, diclorobenzilcarbamoíla, bromobenzilcarbamoíla, grupo grupo grupo grupo grupo
N-benzil-N-(4-bromobenzil)carbamoíla,
3,4-difluorobenzilcarbamoíla,
2.4- difluorobenzilcarbamoíla,
2,3-diclorobenzilcarbamoíla,
3.5- diclorobenzilcarbamoíla,
2,6-diclorobenzilcarbamoíla, grupo 2-fluoro-44-cloro-3-fluorobenzilcarbamoíla, grupo 2,3,4grupo grupo grupo grupo grupo
3.5-
2.6-
3.4-
2.4-
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 171/876
163/854 triclorobenzilcarbamoíla, grupo 3,4,5-trifluorobenzilcarbamoíla, grupo 2,4,6-tricloro benzilcarbamoíla, grupo 4-isopropilbenzilcarbamoíla, grupo 4-n-butilbenzilcarbamoíla, grupo 4-metilbenzilcarbamoíla, grupo 2-metilbenzilcarbamoíla, grupo 3-
| metilbenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4-dimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 2,3- |
| dimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 2,6-dimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 3,5- |
| dimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 2,5-dimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4,6- |
| trimetilbenzilcarbamoíla, | grupo | 3,5-ditrifluorometilbenzilcarbamoíla, grupo 4- | ||
| isopropilbenzilcarbamoíla, | grupo 4-n-butoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 4- | |
| metoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2-metoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 3- |
| metoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4-dimetoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2,3- |
| dimetoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2,6-dimetoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 3,5- |
| dimetoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2,5-dimetoxibenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4,6- |
trimetoxibenzilcarbamoíla, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 2isopropoxibenzilcarbamoíla, grupo 3-cloro-4-metoxibenzilcarbamoíla, grupo 2-cloro-4trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 3-metil-4-fluorobenzilcarbamoíla, grupo 4bromo-3-trifluorometilbenzilcarbamoíla, grupo 2-trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 3-trifluorometilbenzilcarbamoíla, grupo 4-trifluorometilbenzilcarbamoíla, grupo
2-pentafluoroetilbenzilcarbamoíla, grupo 3-pentafluoroetilbenzilcarbamoíla, grupo 4pentafluoroetilbenzilcarbamoíla, grupo 2-trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 3trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 4-trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 2pentafluoroetoxibenzilcarbamoíla, grupo 3-pentafluoroetoxibenzilcarbamoíla, grupo 4pentafluoroetoxibenzilcarbamoíla, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(2-trifluorometoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(3- trifluorometoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(3pentafluoroetoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etilcarbamoíla, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(3tnfluorometilfenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(4-tnfluorometilfenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 172/876
164/854 trifluorometoxifenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(3-pentafluoroetoxifenil)propilcarbamoíla, grupo 3-(4pentafluoroetoxifenil)propilcarbamoíla, grupo4-(3pentafluoroetoxifenil)butilcarbamoíla, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentilcarbamoíla, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentilcarbamoíla, grupo4-(4trifluorometoxifenil)pentilcarbamoíla, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexilcarbamoíla, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexilcarbamoíla, grupo6-(4trifluorometoxifenil)hexilcarbamoíla ou similares.
[0241] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por benzofurila que pode ser substituído no anel benzofurano por pelo menos um átomo de halogênio inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por benzofurila que pode ser substituído no anel benzofurano por de 1 a 3 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo 2benzofurilmetoxicarbonila, grupo 1-(2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(4benzofuril)etoxicarbonila, grupo 3-(5-benzofuril)propoxicarbonila, grupo 4-(6benzofuril)butoxicarbonila, grupo 5-(7-benzofuril)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 4-fluoro-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5fluoro-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-fluoro-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo
7-fluoro-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4-clororo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-clororo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-clororo-2- benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-clororo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4bromo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-bromo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-bromo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-bromo-2benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4-iodo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-iodo-2benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-iodo-2-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-iodo-2benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4-fluoro-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-fluoro-
3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-fluoro-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7fluoro-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4-clororo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-clororo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-clororo-3benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-clororo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4bromo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-bromo-3-benzofurilmetoxicarbonila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 173/876
165/854 grupo 6-bromo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-bromo-3benzofurilmetoxicarbonila, grupo 4-iodo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 5-iodo-3benzofurilmetoxicarbonila, grupo 6-iodo-3-benzofurilmetoxicarbonila, grupo 7-iodo-3benzofurilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-fluoro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(5fluoro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(6-fluoro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(7-fluoro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(4-cloro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(5-cloro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(6-cloro-2benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(7-cloro-2-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(4fluoro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(5-fluoro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(6-fluoro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(7-fluoro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(4-cloro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(5-cloro-3benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(6-cloro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 2-(7cloro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 6-(4-fluoro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(5-fluoro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(6-fluoro-2benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(7-fluoro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6(4-cloro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(5-cloro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(6-cloro-2-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(7-cloro-2benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-fluoro-3-benzofuril)etoxicarbonila, grupo 6-(5fluoro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(6-fluoro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(7-fluoro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-cloro-3benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(5-cloro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6(6-cloro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo 6-(7-cloro-3-benzofuril)hexiloxicarbonila, grupo (2,4-dibromo-3-benzofuril)metoxicarbonila, grupo (4,5,6-tricloro-3benzofuril)metoxicarbonila ou similares.
[0242] Um grupo benzotienila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) inclui um grupo benzotienila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 174/876
166/854 substituído por halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo
2benzotienilmetoxicarbonila, grupo 3-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 4benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 6benzotienilmetoxicarbonila, grupo 7-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 2-(2benzotienil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-benzotienil)propoxicarbonila, grupo 4-(2benzotienil)butoxicarbonila, grupo 5-(2-benzotienil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2benzotienil)hexiloxicarbonila, grupo 5-trifluorometóxi-2-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5-trifluorometóxi-3-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5-trifluorometóxi-4benzotienilmetoxicarbonila, grupo 4-trifluorometóxi-5-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 3-trifluorometóxi-6-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 2-trifluorometóxi-7benzotienilmetoxicarbonila, grupo 2-metóxi-7-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5,6dimetóxi-3-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 2,5,6-trimetóxi-3benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5-cloro-6-metóxi-3-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-etóxi-2-benzotienil)etoxicarbonila, grupo 5-cloro-3 benzotienilmetoxicarbonila, grupo 3,4-dibromo-2-benzotienilmetoxicarbonila, grupo
4,5,6-tricloro-2-benzotienilmetoxicarbonila, grupo 5-trifluorometóxi-2-cloro-7benzotienilmetoxicarbonila ou similares.
[0243] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por naftila incluem um grupo 1-naftilmetoxicarbonila, grupo 2-naftilmetoxicarbonila, grupo 2-(1-
| naftil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(2-naftil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(1- |
| naftil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(2-naftil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(1- |
| naftil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(2-naftil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(1- |
| naftil)pentoxicarbonila, | grupo | 5-(2-naftil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(1- |
naftil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(2-naftil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0244] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte) inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por piridila (que pode ser substituído no anel piridina por de 1 a 3 átomos de halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo 2-piridilmetoxicarbonila, grupo 3-piridilmetoxicarbonila, grupo
4-piridilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-piridil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-
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167/854
| piridil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-piridil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(2- |
| piridil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(3-piridil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(4- |
| piridil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(2-piridil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(3- |
| piridil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(4-piridil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(2- |
| piridil)pentiloxicarbonila, | grupo | 5-(3-piridil)pentiloxicarbonila, | grupo | 5-(4- |
| piridil)pentiloxicarbonila, | grupo | 6-(2-piridil)hexiloxicarbonila, | grupo | 6-(3- |
| piridil)hexiloxicarbonila, | grupo | 6-(4-piridil)hexiloxicarbonila, | grupo 2-cloro-3- |
piridilmetoxicarbonila, grupo 3-bromo-2-piridilmetoxicarbonila, grupo 4-fluoro-2piridilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-cloro-4-piridil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-cloro-5piridil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-iodo-3-piridil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-bromo-5piridil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-fluoro-4-piridil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-cloro2-piridil)propoxicarbonila, grupo 4-(2-iodo-5-piridil)butoxicarbonila, grupo 4-(3-bromo-
5-piridil)butoxicarbonila, grupo 4-(4-cloro-5-pindil)butoxicarbonila, grupo 5-(2-cloro-5piridil)pentiloxicarbonila, grupo 5-(3-fluoro-2-piridil)pentiloxicarbonila, grupo 5-(4bromo-2-piridil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2-cloro-5-piridil)hexiloxicarbonila, grupo 6(3-fluoro-4-piridil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-bromo-2-piridil)hexiloxicarbonila, grupo (2,6-dicloro-4-piridil)metoxicarbonila, grupo (2,3,4-tricloro-6-piridil)metoxicarbonila ou similares.
[0245] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por furila (que pode ser substituído no anel furano por pelo menos um grupo nitro como um substituinte) inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído porfurila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos nitro como um substituinte), por exemplo, um grupo 2 furilmetoxicarbonila, grupo 3-furilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-furil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-furil)propoxicarbonila, furil)butoxicarbonila, furil)pentiloxicarbonila, furil)hexiloxicarbonila, furilmetoxicarbonila, furil)etoxicarbonila, furil)butoxicarbonila, grupo grupo 3-(3-furil)propoxicarbonila, grupo
4- (3-furil)butoxicarbonila,
5- (3-furil)pentiloxicarbonila,
6-(3-furil)hexiloxicarbonila, 5-nitro-3-furilmetoxicarbonila,
3-(5-nitro-2-furil)propoxicarbonila,
4-(5-nitro-3-furil)butoxicarbonila, grupo grupo grupo
4-(2-
5-(2-
6-(2- grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
5-nitro-22-(5-nitro-2-
4- (5-nitro-2-
5- (5-nitro-2-
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168/854 furil)pentiloxicarbonila, grupo 5-(5-nitro-3-furil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(5-nitro-2furil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(5-nitro-3-furil)hexiloxicarbonila, grupo (4,5-dinitro-2furil)metoxicarbonila, grupo (2,4,5-trinitro-3-funl)metoxicarbonila ou similares.
[0246] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tienila (que pode ser substituído no anel tiofeno por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte) inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tienila (que pode ser substituído no anel tiofeno por de 1 a 3 átomos de halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo 2-tienilmetoxicarbonila, grupo 3-tienilmetoxicarbonila, grupo 2-
| (2-tienil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(2-tienil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(3- |
| tienil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(2-tienil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(3- |
| tienil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(2-tienil)pentiloxicarbonila, | grupo | 5-(3- |
| tienil)pentiloxicarbonila, | grupo | 6-(2-tienil)hexiloxicarbonila, | grupo | 6-(3- |
| tienil)hexiloxicarbonila, | grupo | 5-cloro-2-tienilmetoxicarbonila, | grupo 5-cloro-3- |
tienilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-bromo-2-tienil)etoxicarbonila, grupo 3-(3-fluoro-2tienil)propoxicarbonila, grupo 4-(5-iodo-2-tienil)butoxicarbonila, grupo 4-(4-cloro-3tienil)butoxicarbonila, grupo 5-(3-cloro-2-tienil)pentiloxicarbonila, grupo 5-(2-cloro-3tienil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-cloro-2-tienil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(5-cloro-3tienil)hexiloxicarbonila, grupo (4,5-dicloro-2-tienil)metoxicarbonila, grupo (2,4,5tricloro-3-tienil)metoxicarbonila ou similares.
[0247] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)) inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)), por exemplo, um grupo 2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-tiazolil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-tiazolil)propoxicarbonila, grupo 4-(2-tiazolil)butoxicarbonila, grupo 5-(2tiazolil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2-tiazolil)hexiloxicarbonila, grupo 4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 177/876
169/854
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-metil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 2-metil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-metil-2- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-metil-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-metil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-metil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-etil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 2-etil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-etil-2- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 5-propil-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-n-butil-2- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 5-etil-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-n-pentil-5- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 2-n-hexil-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-n-hexil-5- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-n-pentil-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-n-hexil-2- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-n-hexil-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-n-hexil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-n-hexil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-fenil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 2-fenil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-fenil-4- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 4-fenil-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-fenil-2- |
| tiazolilmetoxicarbonila, | grupo 2-(4-fenil-2-tiazolil)etoxicarbonila, grupo 5-fenil-4- |
tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-fenil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-(2-fluorofenil)-
2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-(2-fluorofenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-(2fluorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-bromofenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(3-clorofenil)-4tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,3-difluorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2(2,4-dibromofenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-(2,5-diclorofenil)-5- tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-clorofenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,4,6triclorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-clorofenil)-5tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,4-diclorofenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-(2metilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-etilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-n-propilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(3-isopropilfenil)-4 tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(3-n-butilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-npentilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-(2-n-hexilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,4-dimetilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,3-dimetilfenil)-5tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2,4,6-trimetilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 178/876
170/854 (2-metilfenil)-4-metil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-clorofenil)-5-metil-4tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-(2trifluorometilfenil)-2-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 5-(2-trifluorometilfenil)-4tiazolilmetoxicarbonila, grupo 4-(2-trifluorometilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)-5tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)-4-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)-5-tiazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)-4tiazolilmetoxicarbonila ou similares.
[0248] Um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila que pode apresentar pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila como um substituinte) inclui um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila que pode apresentar de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 átomos de halogênio como um substituinte no anel fenila, como um substituinte), por exemplo, um grupo 5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 2-(5-(1 H)tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 3-(5-(1 H)-tetrazolil)propoxicarbonila, grupo 4-(5-(1 H)tetrazolil)butoxicarbonila, grupo 5-(5-(1 H)-tetrazolil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(5(1 H)-tetrazolil)hexiloxicarbonila, grupo 1-metil-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1 -eti l-5-( 1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1 -n-propi 1-5-(1 H)tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-n-butil-5-(1H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-npentil-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-n-hexil-5-(1 H)tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-fenil-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(2fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(3-fluorofenil)-5-(1 H)tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(4-fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(2-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(3-clorofenil)-5-(1 H)tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(4-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1 -(2-bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1 -(3-bromofenil)-5-(1 H)tetrazolilmetoxicarbonila, grupo 1-(4-bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetoxicarbonila,
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171/854 grupo 2-(1-metil-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-etil-5-(1 H)tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1 -prpopil-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1butil-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1 -pentil-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-hexil-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-feni 1-5-(1 H)tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(2,4-difluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(3-fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(4-fluorofenil)-5(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1 -(2,4,6-triclorofeni 1)-5-( 1H)tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(3-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(4-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(2-bromofenil)-5(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(3-bromofenil)-5-(1 H)tetrazolil)etoxicarbonila, grupo 2-(1-(4-bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etoxicarbonila ou similares.
[0249] Exemplos de um grupo 2,3-diidro-1 H-indeniloxicarbonila incluem um grupo
2,3-diidro-1 H-inden-1-iloxicarbonila, grupo 2,3-diidro-1 H-inden-2-iloxicarbonila ou similares.
[0250] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por adamantano incluem um grupo adamantano-1-ilmetoxicarbonila, grupo 2-(adamantano-1il)etoxicarbonila, grupo 3-(adamantano-1-il)propoxicarbonila, grupo 4-(adamantano-1il)butoxicarbonila, grupo 5-(adamantano-1-il)pentiloxicarbonila, grupo 6-(adamantano-
1-il)hexiloxicarbonila ou similares.
[0251] Exemplos de um grupo fenil alquiniloxicarbonila C3-6 incluem um grupo 2feniletiniloxicarbonila, grupo 3-fenil-2-propiniloxicarbonila, grupo 4-fenil-3-butin-1iloxicarbonila, grupo 4-fenil-3-butino-2-iloxicarbonila, grupo 5-fenil-4-pentin-1iloxicarbonila, grupo 6-fenil-5-hexin-1-iloxicarbonila ou similares.
[0252] Exemplos de um grupo feniltio alcoxicarbonila C1-6 incluem um grupo feniltiometoxicarbonila, grupo 2-feniltioetoxicarbonila, grupo 1-feniltioetoxicarbonila, grupo 3-(feniltio)propoxicarbonila, grupo 4-(feniltio)butoxicarbonila, grupo 5(feniltio)pentiloxicarbonila, grupo 6-(feniltio)hexiloxicarbonila ou similares.
[0253] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por fenil alcóxi C1-6 incluem um grupo benziloximetoxicarbonila, grupo 2-benziloxietoxicarbonila, grupo 3
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172/854 (benzilóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(benzilóxi)butoxicarbonila, grupo 5(benzilóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(benzilóxi)hexiloxicarbonila, grupo 2feniletoximetoxicarbonila, grupo 2-feniletoxietoxicarbonila, grupo 3-(2feniletóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(2-feniletóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(2feniletóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2-feniletóxi)hexiloxicarbonila, grupo 3fenilpropoximetoxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxietoxicarbonila, grupo 3-(3fenilpropóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(3-fenilpropóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(3fenilpropóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-fenilpropóxi)hexiloxicarbonila, grupo 4fenilbutoximetoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxietoxicarbonila, grupo 3-(4fenilbutóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(4fenilbutóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-fenilbutóxi)hexiloxicarbonila, grupo 5fenilpentiloximetoxicarbonila, grupo 5-fenilpentiloxietoxicarbonila, grupo 3-(5fenilpentilóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(5-fenilpentilóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(5fenilpentilóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(5-fenilpentilóxi)hexiloxicarbonila, grupo 6fenilexiloximetoxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxietoxicarbonila, grupo 3-(6fenilexilóxi)propoxicarbonila, grupo 4-(6-fenilexilóxi)butoxicarbonila, grupo 5-(6fenilexilóxi)pentiloxicarbonila, grupo 6-(6-fenilexilóxi)hexiloxicarbonila ou similares. [0254] Exemplos de um grupo alqueniloxicarbonila C2-6 incluem um grupo vinil oxicarbonila, grupo 2-propeniloxicarbonila (nome comum: grupo aliloxicarbonila), grupo 2-buteno-1-iloxicarbonila, grupo 3-buteno-1-iloxicarbonila, grupo 4-penteno-1iloxicarbonila, grupo 3-penteno-1-iloxicarbonila, grupo 5-hexeno-1-iloxicarbonila, grupo 4-hexeno-1-iloxicarbonila, grupo 3-hexeno-1-iloxicarbonila ou similares.
[0255] Exemplos de um grupo alquiniloxicarbonila C2-6 incluem um grupo acetilenoxicarbonila, grupo 2-propiniloxicarbonila, grupo 2-butin-1-iloxicarbonila, grupo 3-butin-1-iloxicarbonila, grupo 4-pentin-1-iloxicarbonila, grupo 3-pentin-1iloxicarbonila, grupo 5-hexin-1-iloxicarbonila, grupo 4-hexin-1-iloxicarbonila, grupo 3hexin-1-iloxicarbonila ou similares.
[0256] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por cicloalquila C3-8 incluem um grupo ciclopropilmetoxicarbonila, grupo ciclobutilmetoxicarbonila, grupo ciclopentilmetoxicarbonila, grupo ciclo-hexilmetoxicarbonila, grupo cicloPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 181/876
173/854
| heptilmetoxicarbonila, | grupo | ciclooctilmetoxicarbonila, | grupo | 2- |
| ciclopropiletoxicarbonila, | grupo | 2-ciclobutiletoxicarbonila, | grupo | 2- |
| ciclopentiletoxicarbonila, | grupo | 2-ciclo-hexiletoxicarbonila, | grupo | 2-ciclo- |
| heptiletoxicarbonila, ( | grupo | 3-ciclopropilpropoxicarbonila, | grupo | 3- |
| ciclobutilpropoxicarbonila, | grupo | 3-ciclopentilpropoxicarbonila, | grupo | 3-ciclo- |
| hexilpropoxicarbonila, | grupo | 3-ciclo-heptilpropoxicarbonila, | grupo 3- | |
| ciclooctilpropoxicarbonila, | grupo | 4-ciclopropilbutoxicarbonila, | grupo 4- | |
| ciclobutilbutoxicarbonila, | grupo | 4-ciclo-hexilbutoxicarbonila, | grupo | 5-ciclo- |
hexilpentiloxicarbonila, grupo 6-ciclo-hexilexiloxicarbonila ou similares.
[0257] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila C1-6 substituído por benzoíla incluem um grupo benzoilmetoxicarbonila, grupo 2-benzoiletoxicarbonila, grupo 1-
| benzoiletoxicarbonila, | grupo | 3-(benzoil)propoxicarbonila, | grupo | 4- |
| (benzoil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(benzoil)pentiloxicarbonila, | grupo | 6- |
(benzoil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0258] Exemplos de um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) incluem um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenoxi, grupo 2-fluorofenóxi, grupo
3-fluorofenóxi, grupo 4-fluorofenóxi, grupo 2-clorofenóxi, grupo 3-clorofenóxi, grupo 4clorofenóxi, grupo 2-bromofenóxi, grupo 3-bromofenóxi, grupo 4-bromofenóxi, grupo
2-iodofenóxi, grupo 3-iodofenóxi, grupo 4-iodofenóxi, grupo 2,3-difluorofenóxi, grupo
3,4-difluorofenóxi, grupo 3,5-difluorofenóxi, grupo 2,4-difluorofenóxi, grupo 2,6difluorofenóxi, grupo 2,3-diclorofenóxi, grupo 3,4-diclorofenóxi, grupo 3,5diclorofenóxi, grupo 2,4-diclorofenóxi, grupo 2,6-diclorofenóxi, grupo 2,3,4trifluorofenóxi, grupo 3,4,5-trifluorofenóxi, grupo 3,4,5-triclorofenóxi, grupo 2,4,6trifluorofenóxi, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi, grupo 2,4,6-triclorofenóxi, grupo 2
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 182/876
174/854 fluoro-4-clorofenóxi, grupo 2-fluoro-4-bromofenóxi, grupo 3-fluoro-4-clorofenóxi, grupo 2-metilfenóxi, grupo 3-metilfenóxi, grupo 4-metilfenóxi, grupo 2,6-dimetilfenóxi, grupo
2,4,6-trimetilfenóxi, grupo 2-metil-3-clorofenóxi, grupo 3-metil-4-clorofenóxi, grupo 2cloro-4-metilfenóxi, grupo 2-metil-3-fluorofenóxi, grupo 2-trifluorometilfenóxi, grupo 3trifluorometilfenóxi, grupo 4-trifluorometilfenóxi, grupo 3,5-di(trifluorometil)fenóxi, grupo 3,4-di(trifluorometil)fenóxi, grupo 2,4-di(trifluorometil)fenóxi, grupo 2pentafluoroetilfenóxi, grupo 3-pentafluoroetilfenóxi, grupo 4-pentafluoroetilfenóxi, grupo 2-isopropilfenóxi, grupo 3-isopropilfenóxi, grupo 4-isopropilfenóxi, grupo 2-terbutilfenóxi, grupo 3-ter-butilfenóxi, grupo 4-ter-butilfenóxi, grupo 2-sec-butilfenóxi, grupo 3-sec-butilfenóxi, grupo 4-sec-butilfenóxi, grupo 4-n-butilfenóxi, grupo 4-npentilfenóxi, grupo 4-n-hexilfenóxi, grupo 2-n-heptafluoropropilfenóxi, grupo 3-nheptafluoropropilfenóxi, grupo 4-n-heptafluoropropilfenóxi, grupo 4-pentilfenóxi, grupo
4-hexilfenóxi, grupo 2-metoxifenóxi, grupo 3-metoxifenóxi, grupo 4-metoxifenóxi, grupo 2-metóxi-3-clorofenóxi, grupo 2-fluoro-3-metoxifenóxi, grupo 2-fluoro-4metoxifenóxi, grupo 2-fluoro-4-bromofenóxi, grupo 4-cloro-3-fluorofenóxi, grupo 2,3,4triclorofenóxi, grupo 3,4,5-trifluorofenóxi, grupo 2,4,6-triclorofenóxi, grupo 2,4dimetilfenóxi, grupo 2,3-dimetilfenóxi, grupo 3,5-dimetilfenóxi, grupo 2,5-dimetilfenóxi, grupo 4-isopropoxifenóxi, grupo 4-n-butoxifenóxi, grupo 2,4-dimetoxifenóxi, grupo 2,3dimetoxifenóxi, grupo 3,5-dimetoxifenóxi, grupo 2,5-dimetoxifenóxi, grupo 2,4,6trimetoxifenóxi, grupo 3,5-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 3-cloro-4-metoxifenóxi, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxifenóxi, grupo 3-metil-4-fluorofenóxi, grupo 4-bromo-3trifluorometilfenóxi, grupo 2,6-dimetoxifenóxi, grupo 2-trifluorometoxifenóxi, grupo 3trifluorometoxifenóxi, grupo 4-trifluorometoxifenóxi, grupo 2,3-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 2,4-di(trifluorometóxi)fenóxi, grupo 2-pentafluoroetoxifenóxi, grupo 3pentafluoroetoxifenóxi, grupo 4-pentafluoroetoxifenóxi, grupo 2-isopropoxifenóxi, grupo 3-isopropoxifenóxi, grupo 4-isopropoxifenóxi, grupo 2-ter-butoxifenóxi, grupo 3ter-butoxifenóxi, grupo 4-ter-butoxifenóxi, grupo 2-sec-butoxifenóxi, grupo 3-secbutoxifenóxi, grupo 4-sec-butoxifenóxi, grupo 4-n-hexiloxifenóxi, grupo 2-nheptafluoropropoxifenóxi, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenóxi, grupo 4-nheptafluoropropoxifenóxi ou similares.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 183/876
175/854 [0259] Exemplos de um grupo 8-azabiciclo[3,2,1]octila (que pode ser substituído no anel 8-azabiciclo[3,2,1]octano por pelo menos um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)) incluem um grupo 8-azabiciclo[3,2,1]octila (que pode ser substituído no anel 8azabiciclo[3,2,1]octano por pelo menos um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)), por exemplo, um grupo 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila, grupo 3-fenóxi-8azabiciclo[3,2,1 ]octan-8-ila, grupo 3-(3-clorofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(4-bromofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila, grupo 3-(2-fluorofenóxi)-8azabiciclo[3,2,1 ]octan-8-ila, grupo 3-(3-iodofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-8-ila, grupo 3-(3-trifluorometilfenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-1-ila, grupo 3-(3-metilfenóxi)-
8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(4-metoxifenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometilfenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-1-ila, grupo 3-(3trifluorometil-4-fluorofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(2-trifluorometóxi-
3-clorofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(2,4-difluorofenóxi)-8azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(2,4,6-triclorofenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 ila, grupo 3-(4-trifluorometilfenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-1-ila, grupo 3-(3trifluorometoxifenóxi)-8-azabiciclo[3,2,1 ]octan-1 -ila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenóxi)8-azabiciclo[3,2,1]octan-1-ila ou similares.
[0260] Exemplos de um grupo representado por um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) incluem um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo piridin-3-ila, grupo piridin-2-ila, grupo piridin-4-ila, grupo 4-trifluorometilpiridin-2-ila, grupo 4trifluorometilpiridin-3-ila, grupo 5-trifluorometilpindin-2-ila, grupo 5-trifluorometilpiridinPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 184/876
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3- ila, grupo 2-trifluorometilpiridin-3-ila, grupo 2,4-dimetilpiridin-3-ila, grupo 3,4,5trimetilpiridin-2-ila, grupo 4-etilpiridin-2-ila, grupo 3-n-butilpiridin-2-ila, grupo 5-npentilpiridin-2-ila, grupo 4-n-hexilpiridin-2-ila ou similares.
[0261] R47 e R48 podem formar um heterociclo saturado com de 5 a 7 membros por meio de ligação mútua através, ou não através, de outros heteroátomos em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente. O heterociclo pode ser substituído por pelo menos um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte) e incluem o heterociclo (que pode ser substituído no anel heterociclo por de 1 a 3 grupos fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio ou grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte), sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo pirrolidinila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo piperazila, grupo piperidila, grupo homopiperazila, grupo 4-fenilpiperazin-1 -ila, grupo 4fenilpiperidin-1 -ila, grupo 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ila, grupo 4-(4clorofenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(3trifluorometilfenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -ila, grupo 4(3-trifluorometoxifenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-fenilpiperidin-l -ila, grupo 4-(3-clorofenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(4clorofenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(3,4-diclorofenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(3trifluorometilfenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-1 -ila, grupo 4(3-trifluorometoxifenil)pipendin-1 -ila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-1 -ila, grupo 4-(2,4,6-trifluorofenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(4-metilfenil)piperazin-1 -ila, grupo
4- (3-metoxifenil)piperazin-1-ila, grupo 4-(3,4-dimetoxifenil)piperazin-1-ila, grupo 4(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(2,4,6-trimetoxifenil)piperazin-1 -ila, grupo 4(3,4,5-trimetilfenil)piperazin-1 -ila, grupo 4-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-1 -ila, grupo 4(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(4-metilfenil)piperidin-1 -ila, grupo 4
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177/854 (3-metoxifenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(3,4-dimetoxifenil)piperidin-1-ila, grupo 4-(2,4dimetilfenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(2,4,6-trimetoxifenil)piperidin-1 -ila, grupo 4-(3,4,5trimetilfenil)piperidin-1 -ila, grupo 3-(4-metilfenil)morfolino, grupo 3-(3metoxifenil)pirrolidinil-1 -ila, grupo 2-(4-metilfenil)pirrolidinil-1 -ila, grupo 4-(2,4,6trimetoxifenil)homopiperazin-1-ila, grupo 4-(3,4,5-trimetilfenil)tiomorfolino, grupo 2,4difenilpiperazin-1 -ila, grupo 2,4,6-trifenilpiperazin-1 -ila, grupo 4-fenilpiperazin-1 -ila, grupo 4-fenilpiperidin-1 -ila, grupo 3-(3-clorofenil)pirrolidin-1 -ila, grupo 3-(4clorofenil)morfolino, grupo 4-(3,4-diclorofenil)homopiperazin-1-ila, grupo 3-(3trifluorometilfenil)tiomorfolino, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-1 -ila, grupo 2-(3trifluorometoxifenil)morfolino, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)homopiperazin-1 -ila, grupo 3-fenilpirrolidin-1 -ila, grupo 4-(3-clorofenil)morfolino, grupo 4-(4clorofenil)homopiperidin-1-ila, grupo 3-(3,4-diclorofenil)tiomorfolino, grupo 3-(3trifluorometi Ifen i l)pirrol id in-1 -ila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)homopiperazin-1 -ila, grupo 3-feniltiomorfolino, grupo 4-fenilmorfolino ou similares.
[0262] Exemplos de um grupo alquenila C2-6 substituído por amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)) incluem um grupo alquenila C2-6 substituído por amino (que pode ser substituído no grupo amino por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)), por exemplo, um grupo aminovinila, grupo 3-amino-2-propenila, grupo 3-amino-1-propenila, grupo 4-amino-3-butenila, grupo 4amino-3-butenila, grupo 5-amino-4-pentenila, grupo 6-amino-5-hexenila, grupo metilaminovinila, grupo 3-metilamino-2-propenila, grupo 3-metilamino-1-propenila, grupo 4-metilamino-3-butenila, grupo 4-metilamino-3-butenila, grupo 5-metilamino-4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 186/876
178/854 pentenila, grupo 6-metilamino-5-hexenila, grupo metilaminovinila, grupo 3-metilamino-
2- propenila, grupo 3-dimetilamino-2-propenila, grupo 3-etilamino-1-propenila, grupo 3dietilamino-1 -propenila, grupo 4-etilamino-3-butenila, grupo 4-dimetilamino-3-butenila, grupo 4-dietilamino-3-butenila, grupo 5-etilamino-4-pentenila, grupo 6-etilamino-5hexenila, grupo n-propilaminovinila, grupo 3-n-propilamino-2-propenila, grupo 3-npropilamino-1-propenila, grupo 4-n-propilamino-3-butenila, grupo 4-n-propilamino-3butenila, grupo 5-n-propilamino-4-pentenila, grupo 6-n-propilamino-5-hexenila, grupo n-butilaminovinila, grupo 3-n-butilamino-2-propenila, grupo 3-n-butilamino-1propenila, grupo 4-n-butilamino-3-butenila, grupo 4-n-butilamino-3-butenila, grupo 5n-butilamino-4-pentenila, grupo 6-n-butilamino-5-hexenila, grupo n-pentilaminovinila, grupo 3-n-pentilamino-2-propenila, grupo 3-n-hexilamino-1-propenila, grupo 4-nhexilamino-3-butenila, grupo 4-n-hexilamino-3-butenila, grupo 5-n-hexilamino-4pentenila, grupo 6-n-pentilamino-5-hexenila, grupo fenilaminovinila, grupo 3fenilamino-2-propenila, grupo 3-fenilamino-1-propenila, grupo 4-fenilamino-3-butenila, grupo 4-fenilamino-3-butenila, grupo 5-fenilamino-4-pentenila, grupo 6-fenilamino-5hexenila, grupo 4-clorofenilaminovinila, grupo 3-(4-bromofenil)amino-2-propenila, grupo 3-(2,4-diclorofenil)amino-1-propenila, grupo 4-(2,4,6-triclorofenil)amino-3butenila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)amino-3-butenila, grupo 4-(4fluorofenil)amino-3-butenila, grupo 5-(4-iodofenil)amino-4-pentenila, grupo 6-(4clorofenil)amino-5-hexenila, grupo (3-metilfenil)aminovinila, grupo (4trifluorometilfenil)aminovinila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)amino-2-propenila, grupo
3- (4-trifluorometilfenil)amino-1 -propenila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)amino-3- butenila, grupo 5-(3,4-dimetilfenil)amino-4-pentenila, grupo 6-(3,4,5trimetilfenil)amino-5-hexenila, grupo (2-metoxifenil)aminovinila, grupo (4trifluorometoxifenil)aminovinila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)amino-2-propenila, grupo 3-(3,5-dimetoxifenil)amino-1-propenila, grupo 4-(2,5-dimetoxifenil)amino-3butenila, grupo 4-(2,4,6-trimetoxifenil)amino-3-butenila, grupo 5-[N-metil-N-(4trifluorometilfenil)amino]-4-pentenila, grupo 6-[N-etil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino]-
5-hexenila ou similares.
[0263] Exemplos de um grupo oxazolidinila (que pode ser substituído no anel
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179/854 oxazolidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo oxazolidin-4-ila, grupo oxazolidin-5-ila, grupo 2-oxazolidin-4-ila, grupo 2-oxooxazolidin-5-ila ou similares.
[0264] Exemplos de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); átomo de halogênio; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo amino que pode apresentar pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e um grupo piperidila (que pode apresentar pelo menos um grupo amino que pode apresentar um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte no anel piperidina) incluem um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 188/876
180/854 substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); átomo de halogênio; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e um grupo piperidila (que pode apresentar de 1 a 3 amino grupos que podem apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste do grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte no anel piperidina), por exemplo, um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo
6-fenilexila, 2-fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3-bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5difluorobenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo
2,6-difluorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5diclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,6-diclorobenzila, grupo 2-fluoro-4bromobenzila, grupo 4-cloro-3-fluorobenzila, grupo 2,3,4-triclorobenzila, grupo 3,4,5
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181/854 trifluorobenzila, grupo 2,4,6-triclorobenzila, grupo 4-isopropilbenzila, grupo 4-nbutilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo
2,4-dimetilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 2,6-dimetilbenzila, grupo 3,5dimetilbenzila, grupo 2,5-dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5ditrifluorometilbenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 4-isopropoxibenzila, grupo 4-n-butoxibenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 3metoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 2,6dimetoxibenzila, grupo 3,5-dimetoxibenzila, grupo 2,5-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6trimetoxibenzila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2-isopropoxibenzila, grupo 3-cloro-4-metoxibenzila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-metil-4fluorobenzila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 2pentafluoroetilbenzila, grupo 3-pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila,
| grupo 2-trifluorometoxibenzila, | grupo 3-trifluorometoxibenzila, | grupo | 4- | |
| trifluorometoxibenzila, | grupo | 2-pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 3- |
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 4-pentafluoroetoxibenzila, < | grupo | 2-(2- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometilfenil)etila, grupo | 2-(4- | |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(2-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| (trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3-pentafluoroetoxifenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3-pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4- | |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometilfenil)hexila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil)hexila, grupo 2-aminobenzila, grupo 2,4-diaminobenzila, grupo 2,4,6-triaminobenzila, grupo 2-metilaminobenzila, grupo 2-benzilaminobenzila, grupo 2-fluorobenzilaminobenzila, grupo 3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 190/876
182/854 fluorobenzilaminobenzila, grupo 4-fluorobenzilaminobenzila, grupo 2-clorobenzila, 3-
| clorobenzilaminobenzila, | grupo | 4-clorobenzilaminobenzila, | grupo | 2- |
| bromobenzilaminobenzila, | grupo | 3-bromobenzilaminobenzila, | grupo | 4- |
| bromobenzilaminobenzila, | grupo | 2-iodobenzilaminobenzila, | grupo | 3- |
| iodobenzilaminobenzila, | grupo | 4-iodobenzilaminobenzila, grupo | 2,3- | |
| difluorobenzilaminobenzila, | grupo | 3,4-difluorobenzilaminobenzila, | grupo | 3,5- |
| difluorobenzilaminobenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilaminobenzila, grupo 2,4- | ||||
| difluorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,6-difluorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,3- |
| diclorobenzilaminobenzila, | grupo | 3,4-diclorobenzilaminobenzila, | grupo | 3,5- |
| diclorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,4-diclorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,6- |
| diclorobenzilaminobenzila, grupo 2-fluoro-4-bromobenzilaminobenzila, grupo 4-cloro- | ||||
| 3-fluorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,3,4-triclorobenzilaminobenzila, | grupo | 3,4,5- |
| trifluorobenzilaminobenzila, | grupo | 2,4,6-triclorobenzilaminobenzila, | grupo 4- | |
| isopropilbenzilaminobenzila, | grupo 4-n-butilbenzilaminobenzila, | grupo | 4- | |
| metilbenzilaminobenzila, | grupo | 2-metilbenzilaminobenzila, | grupo | 3- |
| metilbenzilaminobenzila, | grupo | 2,4-dimetilbenzilaminobenzila, | grupo | 2,3- |
| dimetilbenzilaminobenzila, | grupo | 2,6-dimetilbenzilaminobenzila, | grupo | 3,5- |
| dimetilbenzilaminobenzila, | grupo 2,5- dimetilbenzilaminobenzila, | grupo | 2,4,6- | |
| trimetilbenzilaminobenzila, | grupo | 3,5-ditrifluorometilbenzilaminobenzila, | grupo | |
| 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilaminobenzila, grupo 4-isopropoxibenzilaminobenzila, | ||||
| grupo 4-n-butoxibenzilaminobenzila, | grupo 4-metoxibenzilaminobenzila, grupo 2- | |||
| metoxibenzilaminobenzila, | grupo | 3-metoxibenzilaminobenzila, | grupo | 2,4- |
| dimetoxibenzilaminobenzila, | grupo | 2,3-dimetoxibenzilaminobenzila, | grupo | 2,6- |
| dimetoxibenzilaminobenzila, | grupo | 3,5-dimetoxibenzilaminobenzila, | grupo | 2,5- |
dimetoxibenzilaminobenzila,
2,4,6-trimetoxibenzilaminobenzila,
3,5grupo grupo ditrifluorometoxibenzilaminobenzila, grupo 2-isopropoxibenzilaminobenzila, grupo 3 cloro-4-metoxibenzilaminobenzila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxibenzilaminobenzila, grupo 3-metil-4-fluorobenzilaminobenzila, grupo 4-bromo-3trifluorometilbenzilaminobenzila, grupo 2-trifluorometilbenzilaminobenzila, grupo 3trifluorometilbenzilaminobenzila, grupo 4-trifluorometilbenzilaminobenzila, grupo 2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 191/876
183/854 pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 3-pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 4-pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 2trifluorometoxibenzilaminobenzila, grupo 3-trifluorometoxibenzilaminobenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzilaminobenzila, grupo 2-pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 3-pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 4pentafluoroetoxibenzilaminobenzila, grupo 3-(N-metil-N-benzilamino)benzila, grupo 4(dibenzilamino)benzila, grupo 2-dimetilaminobenzila, grupo 3-dimetilaminobenzila, grupo 4-dimetilaminobenzila, grupo 2-(2-dimetilaminofenil)etila, grupo 2-(3dimetilaminofenil)etila, grupo 2-(4-dimetilaminofenil)etila, grupo 3-(2dimetilaminofenil)propila, grupo 3-(3-dimetilaminofenil)propila, grupo 3-(4dimetilaminofenil)propila, grupo 2-fenoxibenzila, grupo 2,3-difenoxibenzila, grupo
2,4,6-trifenoxibenzila, grupo 2-(2-fluorofenóxi)benzila, grupo 3-(3-fluorofenóxi)benzila, grupo 4-(4-fluorofenóxi)benzila, grupo 2-(2-clorofenóxi)benzila, grupo 3-(3- clorofenóxi)benzila, grupo 4-(4-clorofenóxi)benzila, grupo 2-(2-bromofenóxi)benzila, grupo 3-(3-bromofenóxi)benzila, grupo 4-(4-bromofenóxi)benzila, grupo 2-(2iodofenóxi)benzila, grupo 3-(3-iodofenóxi)benzila, grupo 4-(4-iodofenóxi)benzila, grupo 3-(2,3-difluorofenóxi)benzila, grupo 4-(3,4-difluorofenóxi)benzila, grupo 2-(3,5difluorofenosxy)benzila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi)benzila, grupo 2-(2,4-
| difluorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(2,6-difluorofenóxi)benzila, | grupo | 3-(2,3- |
| diclorofenóxi)benzila, | grupo | 2-(3,4-diclorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(3,5- |
| diclorofenóxi)benzila, | grupo | 3-(2,4-diclorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(2,6- |
| diclorofenóxi)benzila, i | grupo 4-(2-fluoro-4-bromofenóxi)benzila, grupo 3-(4-cloro-3- | |||
| fluorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(2,3,4-triclorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(3,4,5- |
| trifluorofenóxi)benzila, | grupo | 4-(2,4,6-triclorofenóxi)benzila, | grupo | 2-(4- |
| isopropilfenóxi)benzila, | grupo 3-(4-n-butilfenóxi)benzila, | grupo | 4-(4- |
metilfenóxi)benzila, grupo 3-(2-metilfenóxi)benzila, grupo 2-(3-metilfenóxi)benzila, grupo 2-(2,4-dimetilfenóxi)benzila, grupo 3-(2,3-dimetilfenóxi)benzila, grupo 4-(2,6dimetilfenóxi)benzila, grupo 2-(3,5-dimetilfenóxi)benzila, grupo 3-(2,5dimetilfenóxi)benzila, grupo 2-(2,4,6-trimetilfenóxi)benzila, grupo 3-(3,5ditrifluorometilfenóxi)benzila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi)benzila, grupo 2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 192/876
184/854 isopropoxifenóxi)benzila, metoxifenóxi)benzila, metoxifenóxi)benzila, dimetoxifenóxi)benzila, dimetoxifenóxi)benzila, trimetoxifenóxi)benzila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo
2-(4-n-butoxifenóxi)benzila,
3-(2-metoxifenóxi)benzila,
2- (2,4-dimetoxifenóxi)benzila,
4-(2,6-dimetoxifenóxi)benzila,
3- (2,5-dimetoxifenóxi)benzila,
2-(3,5-ditrifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 3-(2grupo grupo grupo grupo grupo
2-(44-(33-(2,32-(3,54-(2,4,6isopropoxifenóxi)benzila, grupo 4-(3-cloro-4-metoxifenóxi)benzila, grupo 3-(2-cloro-4trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 2-(3-metil-4-fluorofenóxi)benzila, grupo 3-(4bromo-3-trifluorometilfenóxi)benzila, grupo 4-(2-trifluorometilfenóxi)benzila, grupo 2(3-trifluorometilfenóxi)benzila, grupo 3-(4-trifluorometilfenóxi)benzila, grupo 4-(2pentafluorometilfenóxi)benzila, grupo 2-(3-pentafluoroetilfenóxi)benzila, grupo 3-(4pentafluoroetilfenóxi)benzila, grupo 4-(2-trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 2-(3trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenóxi)benzila, grupo 4-(2pentafluoroetoxifenóxi)benzila, grupo 2-(3-pentafluoroetoxifenóxi)benzila, grupo 3-(4 pentafluoroetoxifenóxi)benzila, grupo 2-[3-(2-trifluorometilfenóxi)fenil]etila, grupo 2-[3(3-trifluorometilfenóxi)fenil]etila, grupo 2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)fenil]etila, grupo 3[4-(2-trifluorometilfenóxi)fenil]propila, grupo 4-[3-(3-pentafluoroetoxifenóxi)fenil]butila, grupo 5-[4-(4-trifluorometilfenóxi)fenil]pentila, grupo 6-[2-(3 trifluorometilfenóxi)fenil]hexila, grupo 4-(1-piperazinil)benzila, grupo 4-(1 piperidinil)benzila, grupo 4-(4-benzil-1-piperanzinil)benzila, grupo 4-(4-(3-clorobenzil)
1-piperanzinil)benzila, grupo 4-(4-(2,4-dimetilbenzil)-1-piperanzinil)benzila, grupo 4(4-(2,4-dimetilbenzil)-1-piperanzinil)benzila, grupo 4-(2,4-dibenzil-1piperanzinil)benzila, grupo 4-(2,3,4-tribenzil-1-piperanzinil)benzila, grupo 4-(4-(4trif luorometi Ibenzi l)-1 -piperanzinil)benzila, grupo 4-(4-anilino-1 -piperid in i l)benzi Ia, grupo 4-(4-(3-trifluorometilbenzil)-1-piperanzinil)benzila, grupo 4-[4-(N-metilanilino)-1piperidinil]benzila, grupo 4-[4-(N-metil-3-cloroanilino)-1 -piperidinil)benzila, grupo 4-[4(2,4-dimetiIaniIino)-1 -piperidinil]benziIa, grupo 4-[4-(N-metil-2,4,6-trimetoxianilino)-1 piperidinil]benzila, grupo 4-[4-(4-trifluorometoxianilino)-1-pipendinil]benzila, grupo 4[4-(N-metil-3-trifluorometilanilino)-1 -piperid in i l]benzi Ia, grupo 4-(3,4-d ian i I ino-1 piperidinil)benzila, grupo 4-(3,4,5-trianilino-1 -piperidinil)benzila ou similares.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 193/876
185/854 [0265] Exemplos de um grupo amino alquila C1-6 (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de grupo alquila C1-6, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) incluem um grupo amino alquila C1-6 (que pode ser substituído no grupo amino por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de grupos alquila Ci-6, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupos fenila que pode ser substituído no grupo fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo aminometila, grupo 2-aminoetila, grupo 1aminoetila, grupo 3-aminopropila, grupo 4-aminobutila, grupo 5-aminopentila, grupo 6aminoexila, grupo 2-metil-3-aminopropila, grupo 1,1-dimetil-2-aminoetila, grupo 2(metilamino)etila, grupo 3-(metilamino)propila, grupo 4-(metilamino)butila, grupo 5(metilamino)pentila, grupo 6-(metilamino)hexila, grupo 2-(N-metil-Nmetoxicarbonilamino)etila, grupo 3-(N-metil-N-metoxicarbonilamino)propila, grupo 4(N-metil-N-metoxicarbonilamino)butila, grupo 5-(N-metil-Nmetoxicarbonilamino)pentila, grupo 6-(N-metil-N-metoxicarbonilamino)hexila, grupo 2(N-etoxicarbonil-N-metilamino)etila, grupo 3-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)propila, grupo 4-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)butila, grupo 5-(N-etoxicarbonil-Nmetilamino)pentila, grupo 6-(N-etoxicarbonil-N-metilamino)hexila, grupo 2-[N-metil-N(n-propoxicarbonilamino)]etila, grupo 3-[N-metil-N-(n-propoxicarbonilamino)]propila, grupo 4-[N-metil-N-(n-propoxicarbonilamino)]butila, grupo 5-[N-metil-N-(npropoxicarbonilamino)]pentila, grupo 6-[N-metil-N-(n-propoxicarbonilamino)]hexila, grupo 2-[N-(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino)]etila, grupo 3-[N-(ter-butoxicarbonil)-Nmetilamino)]propila, grupo 4-[N-(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino)]butila, grupo 5-[N(ter-butoxicarbonil)-N-metilamino)]pentila, grupo 6-[N-(ter-butoxicarbonil)-Nmetilamino)]hexila, grupo 2-[N-metil-N-(n-pentoxicarbonil)amino]etila, grupo 2-[Nmetil-N-(n-hexiloxicarbonil)amino]etila, grupo 2-(N-metilanilino)etila, grupo 3-(Nmetilanilino)propila, grupo 4-(N-metilanilino)butila, grupo 2-(N-metil-4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 194/876
186/854
| cloroanilino)etila, | grupo | 3-(N-metil-4-cloroanilino)propila, | grupo | 4-(N-metil-4- |
| cloroanilino)butila, | grupo | 2-(4-fluoro-N-metilanilino)etila, | grupo | 3-(4-fluoro-N- |
| metilanilino)propila, | grupo | 2-(3-fluoro-N-metilanilino)etila, | grupo | 3-(3-fluoro-N- |
| metilanilino)propila, | grupo | 4-(3-fluoro-N-metilanilino)butila, | grupo | 2-(2-fluoro-N- |
| metilanilino)etila, | grupo | 3-(2-fluoro-N-metilanilino)propila, | grupo | 4-(2-fluoro-N- |
| metilanilino)butila, | grupo | 2-(2-cloro-N-metilanilino)etila, | grupo | 3-(2-cloro-N- |
| metilanilino)propila, | grupo | 4-(2-cloro-N-metilanilino)butila, | grupo | 2-(3-cloro-N- |
| metilanilino)etila, | grupo | 3-(3-cloro-N-metilanilino)propila, | grupo | 4-(3-cloro-N- |
| metilanilino)butila, | grupo | 2-(4-trifluorometil-N-metilanilino)etila, | grupo 2-(4- |
grupo 2-(3,5-ditrifluorometil-N-etoxicarbonilanilino)etila, grupo 2metilanilino)etila, (3,5-ditrifluorometil-N-metilanilino)etila, grupo 2-(2,4-dimetil-N-metilanilino)etila, grupo 2-(3,5-dimetóxi-N-metilanilino)etila, grupo 2-(2,4,6-trimetilanilino)etila, grupo 2-(3,4,5trimetoxianilino)etila, grupo 3-(4-trifluorometil-N-metilanilino)propila, grupo 4-(4trifluorometil-N-metilanilino)butila, grupo 2-(3-trifluorometil-N-metilanilino)etila, grupo
3- (3-trifluorometil-N-metilanilino)propila, grupo 2-(2-trifluorometil-N-metilanilino)etila, grupo 3-(2-trifluorometil-N-metilanilino)propila, grupo 4-(2-trifluorometil-Nmetilanilino)butila, grupo 2-(4-trifluorometóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(4trifluorometóxi-N-metilanilino)propila, grupo 4-(4-trifluorometóxi-N-metilanilino)butila, grupo 2-(3-trifluorometóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(3-trifluorometóxi-Nmetilanilino)propila, grupo 4-(3-trifluorometóxi-N-metilanilino)butila, grupo 2-(2trifluorometóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(2-trifluorometóxi-N-metilanilino)propila, grupo 4-(2-trifluorometóxi-N-metilanilino)butila, grupo 2-(4-metóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(4-metóxi-N-metilanilino)propila, grupo 4-(4-metóxi-N-metilanilino)butila, grupo 2-(3-metóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(3-metóxi-N-metilanilino)propila, grupo
4- (3-metóxi-N-metilanilino)butila, grupo 2-(2-metóxi-N-metilanilino)etila, grupo 3-(2metóxi-N-metilanilino)propila, grupo 4-(2-metóxi-N-metilanilino)butila ou similares. [0266] Exemplos de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo
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187/854 alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alcoxicarbonila C1-6) incluem um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alcoxicarbonila Ci-e), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo
3.5- difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo
3.4.5- triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo
2.4.6- triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-clorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 3fluoro-4-clorofenila, grupo 2-metoxicarbonilfenila, grupo 3-metoxicarbonilfenila, grupo 4-metoxicarbonilfenila, grupo 2,4-dimetoxicarbonilfenila, grupo 2,4,6trimetoxicarbonilfenila, grupo 2-etoxicarbonilfenila, grupo 3-etoxicarbonilfenila, grupo 4-etoxicarbonilfenila, grupo 2-propoxicarbonilfenila, grupo 3-propoxicarbonilfenila, grupo 4-propoxicarbonilfenila, grupo 2-butoxicarbonilfenila, grupo 3butoxicarbonilfenila, grupo 4-butoxicarbonilfenila, grupo 4-pentoxicarbonilfenila, grupo 4-hexiloxicarbonilfenila, grupo 2-fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, grupo 4fenoxifenila, grupo 2-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(4clorofenóxi)fenila, grupo 3-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 3(4-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2,4-diclorofenóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6-triclorofenóxi)fenila, grupo 4-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(4clorofenóxi)fenila, grupo 2-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(3trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(2-
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188/854 trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(2-metilfenóxi)fenila, grupo 3-(2,4dimetilfenóxi)fenila, grupo 3-(2,4,6-trimetilfenóxi)fenila, grupo 3-(2-metoxifenóxi)fenila, grupo 3-(2,4-dimetoxifenóxi)fenila, grupo 3-(2,4,6-trimetoxifenóxi)fenila, grupo 2-(3,5-
| ditrifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(3,5-ditrifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 3-(3- | ||||
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(2- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 2-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(3- |
trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila ou similares.
[0267] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, grupo 1-fenetiloxicarbonila, grupo 2-fenetiloxicarbonila, grupo 3fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila,
| grupo 5-fenilpentiloxicarbonila, | grupo 4-fenilpentiloxicarbonila, | grupo | 6- | |
| fenilexiloxicarbonila, | grupo | 2-fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 4-fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2- |
| clorobenziloxicarbonila, | grupo | 3-clorobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| clorobenziloxicarbonila, | grupo | 2-bromobenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| bromobenziloxicarbonila, | grupo | 4-bromobenziloxicarbonila, | grupo | 2- |
| iodobenziloxicarbonila, | grupo | 3-iodobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| iodobenziloxicarbonila, | grupo | 2,3-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4- |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,5-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4- |
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189/854 difluorobenziloxicarbonila, grupo 2,6-difluorobenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trifluorobenziloxicarbonila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxicarbonila, grupo 3,4,5trifluorobenziloxicarbonila, diclorobenziloxicarbonila, diclorobenziloxicarbonila, triclorobenziloxicarbonila, perfluorobenziloxicarbonila, metilbenziloxicarbonila, , trimetilbenziloxicarbonila, dimetoxibenziloxicarbonila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
3.4-
2.4-
2,4,62,3- diclorobenziloxicarbonila,
3,5-diclorobenziloxicarbonila,
2,6-diclorobenziloxicarbonila,
3,4,5-triclorobenziloxicarbonila,
2- difluorometilbenziloxicarbonila, grupo
3,5-dimetilbenziloxicarbonila,
3- metoxibenziloxicarbonila,
2,4,6-trimetoxibenziloxicarbonila, grupo grupo grupo grupo
32,4,63,53difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro3-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-difluorometilbenziloxicarbonila, 3bromo-4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-difluoro-4difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4fluoro-3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 2pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo4pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo3trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo4fluoro-3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 4-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo
2-(3-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo (2-trifluorometoxifenil)metoxicarbonila, grupo (3trifluorometoxifenil)metoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 198/876
190/854 pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo3-(3tnfluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo3-(3trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo4-(3pentafluoroetoxifenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo4-(4trifluorometoxifenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0268] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, grupo feniletoxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5fenilpentoxicarbonila, grupo 4-fenilpentoxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2-fluorobenziloxicarbonila, grupo 3-fluorobenziloxicarbonila, grupo 4fluorobenziloxicarbonila, grupo 2-(2-fluorofenil)etoxicarbonila, grupo 1-(3fluorofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-fluorofenil)etoxicarbonila, grupo 2clorobenziloxicarbonila, grupo 3-clorobenziloxicarbonila, grupo 4clorobenziloxicarbonila, grupo 2-(2-bromofenil)etoxicarbonila, grupo 1-(3clorofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-iodofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2,3diclorofenil)etoxicarbonila, grupo (2,4,6-triclorofenil)metoxicarbonila, grupo (2,3,4,5,6Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 199/876
191/854 grupo grupo grupo grupo grupo grupo 2-cianobenziloxicarbonila, grupo 4-cianobenziloxicarbonila, grupo
3.4.5- tricianobenziloxicarbonila, grupo
3-cianofeniletoxicarbonila, 2-metilbenziloxicarbonila,
2.4.6- trimetilbenziloxicarbonila, grupo grupo grupo
32,4242,42pentafluorofenil)metoxicarbonila, cianobenziloxicarbonila, dicianobenziloxicarbonila, cianofeniletoxicarbonila, cianofeniletoxicarbonila, dimetilbenziloxicarbonila, trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometilbenziloxicarbonila, dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6-tnmetoxibenziloxicarbonila, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2(3-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-bifenilil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-bifenilil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-bifenilil)pentoxicarbonila, grupo 4-(3trifluorometilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentoxicarbonila, grupo 4-(4trifluoromethoxilfenil)pentoxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0269] Um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) é um grupo fenil alquila C1-6 não substituído ou substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, sendo que grupo 2-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,42,4,6-trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2grupo
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192/854 exemplos dos mesmos incluem um grupo benzila, grupo 1 -fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2-clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3-bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5-difluorobenzila, grupo 2,4difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2,4diclorobenzila, grupo 2,6-diclorobenzila, grupo 2-trifluorometila benzila, grupo 3trifluorometila benzila, grupo 4-trifluorometilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 2,3dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 2-(2-
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 3-(2-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 6-(3-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometilfenil)hexila ou similares.
[0270] Um grupo piperidinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenóxi (que pode apresentar pelo menos um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila como um substituinte) como um substituinte) inclui um grupo piperidinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenóxi (que pode apresentar de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila como um substituinte) como um substituinte), por exemplo, grupo piperidin-1 -ilmetila, grupo piperidin-2-iletila, grupo piperidin-3-ilpropila, grupo piperidin4-ilbutila, grupo piperidin-1-ilpentila, grupo piperidin-2-il-n-hexila, grupo 4-
| fenoxipiperidin-1 -ilmetila, | grupo | 2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etila, | grupo | 3-(4- |
| fenoxipiperidin-1 -i l)propi Ia, | grupo | 4-(4-fenoxipiperidin-1 -il)butila, | grupo | 5-(4- |
| fenoxipiperidin-1 -i l)penti Ia, | grupo | 6-(4-fenoxipiperidin-1 -il)hexila, | grupo | 4-(3- |
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193/854 metilfenóxi)piperidin-1 -ilmetila, grupo 4-(2,5-dimetilfenóxi)piperidin-1 -ilmetila, grupo 4(2,4,6-trimetilfenóxi)pipendin-1 -ilmetila, grupo 4-(3,5-ditrifluorometilfenóxi)pipendin-1 ilmetila, grupo 4-(2-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetila, grupo 2-[4-(2trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -i l]eti Ia, grupo 3-[4-(2-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]propila, grupo 4-[4-(2-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]butila, grupo 5-[4-(2trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -il]pentiIa, grupo 6-[4-(2-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]hexila, grupo 4-(3-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetila, grupo 2-[4-(3trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -i l]eti Ia, grupo 3-[4-(3-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]propila, grupo 4-[4-(3-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]butila, grupo 5-[4-(3trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -il]pentiIa, grupo 6-[4-(3-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]hexila, grupo 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetila, grupo 2-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -i l]eti Ia, grupo 3-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]propila, grupo 4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]butila, grupo 5-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -il]pentiIa, grupo 6-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]hexila ou similares.
[0271] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte; um grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído
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194/854 ou substituído por halogênio); e um grupo piperidila (que pode apresentar pelo menos um grupo amino no anel piperidina que pode apresentar pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo alquila Ci-β)) inclui um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte; um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio); um grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio); e um grupo piperidila (que pode apresentar pelo menos um grupo amino no anel piperidina que pode apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo alquila Ci-e)), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo
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2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo
3.5- difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo
2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo 2,4,6-triclorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo
3.4.5- trimetilfenila, grupo 3,5-ditrifluorometilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4-metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropiIfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 4-isopropiIfenila, grupo 2-ter-butiIfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-secbutilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4hexilfenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 2metóxi-3-clorofenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 3,5-dirifluorometoxifenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-pentiloxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, grupo 3-aminofenila, grupo 3-metilaminofenila, grupo 3-dimetilaminofenila, grupo 4metilaminofenila, grupo 4-dimetilaminofenila, grupo 4-etilaminofenila, grupo 4dietilaminofenila, grupo 4-n-propilaminofenila, grupo 4-di-n-propilaminofenila, grupo 4n-butilaminofenila, grupo 4-di-n-butilaminofenila, grupo 4-n-pentilaminofenila, grupo 4di-n-pentilaminofenila, grupo 4-n-hexilaminofenila, grupo 4-di-n-hexilaminofenila,
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196/854 grupo 4-benzilaminofenila, grupo 4-(2-fluorobenzilamino)fenila, grupo 4-(3-
| fluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4-fluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2,3- |
| difluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4-difluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3,4- |
| difluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5-difluorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
| clorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3-clorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| clorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2-bromobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
| bromobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4-bromobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2,3- |
| diclorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4-diclorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3,4- |
| diclorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5-diclorobenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
| metilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3-metilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| metilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(2-etilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
| etilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4-etilbenzilamino)fenila, grupo | 4-(4-n- | |
| propilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4-ter-butilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(4-n- |
| butilbenzilamino)fenila, grupo 4-(2-trifluorometilbenzilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
trifluorometilbenzilamino)fenila, grupo 4-(4-trifluorometilbenzilamino)fenila, grupo 4-(2pentafluoroetilbenzilamino)fenila, grupo 4-(3-pentafluoroetilbenzilamino)fenila, grupo 4-(2,3-dimetilbenzilamino)fenila, grupo 4-(3,4,5-trimetilbenzilamino)fenila, grupo 4-(4pentilbenzilamino)fenila, grupo 4-(4-hexilbenzilamino)fenila, grupo 4-(3metoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(3,5-dimetoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(2,4,6trimetoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(2-trifluorometoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(3trifluorometoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(2-pentafluoroetoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(3pentafluoroetoxibenzilamino)fenila, grupo 4-(4-pentafluoroetoxibenzilamino)fenila, grupo (fenetilamino)fenila, grupo 4-(2-fluorofenetilamino)fenila, grupo 4-(3-
| fluorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4-fluorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2,3- |
| difluorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4-difluorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3,4- |
| difluorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5-difluorofenetilamino)fenila | , grupo | 4-(2- |
| clorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3-clorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| clorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2-bromofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
| bromofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4-bromofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2,3- |
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197/854
| diclorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4-diclorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3,4- |
| diclorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5-diclorofenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
| metilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(3-metilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| metilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4-etilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| propilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(4-ter-butilfenetilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
trifluorometilfenetilamino)fenila, grupo 4-(3-trifluorometilfenetilamino)fenila, grupo 4(4-trifluorometilfenetilamino)fenila, grupo 4-(2-pentafluoroetilfenetilamino)fenila, grupo 4-(3-pentafluoroetilfenetilamino)fenila, grupo 4-(2,3-dimetilfenetilamino)fenila, grupo 4-(2-trifluorometoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(3-trifluorometoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(2pentafluoroetoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(3-pentafluoroetoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(4-pentafluoroetoxifenetilamino)fenila, grupo 4-(3-fenilpropilamino)fenila, grupo 4-[3-(2-fluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3fluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4-fluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3(2,3-difluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2,4-difluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3,4-difluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3,5difluorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2-clorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3(3-clorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4-clorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3(2-bromofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3-bromofenil)propilamino]fenila, grupo 4[3-(4-bromofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2,3-diclorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2,4-diclorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3,4diclorofenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3,5-diclorofenil)propilamino]fenila, grupo 4[3-(2-metilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3-metilfenil)propilamino]fenila, grupo 4[3-(4-metilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2-etilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3(3-etilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4-etilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4propilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4-ter-butilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3(4-butilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2-trifluorometilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3-trifluorometilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4trifluorometilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2pentafluoroetilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 206/876
198/854 pentafluoroetilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2,3-dimetilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(3,4,5-timetilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4pentilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(4 trifluorometoxifenil)propilamino]fenila, trifluorometoxifenil)propilamino]fenila, trifluorometoxifenil)propilamino]fenila, pentafluoroetoxifenil)propilamino]fenila, pentafluoroetoxifenil)propilamino]fenila, pentafluoroetoxifenil)propilamino]fenila, gi grupo 4-fenoxifenila, grupo 2-(2-clorofenóx hexilfenil)propilamino]fenila, grupo 4-[3-(2grupo 4-[3grupo 4-[3-(4grupo 4-[3-(2grupo 4-[3-(3grupo 4-[3-(4upo 2-fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, )fenila, grupo 2-(3-clorofenóxi)fenila, grupo
2-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(3clorofenóxi)fenila, grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(4-metilfenóxi)fenila, grupo 3-
| (3,4-dimetilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(2,4,6-trimetilfenóxi)fenila, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 2-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(2- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-metoxifenóxi)fenila, grupo | 2-(3,4- | |
| dimetoxifenóxi)fenila, grupo | 4-(2,4,6-trimetoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(2- | |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(2- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-benziloxifenila, grupo 4-(2-feniletóxi)fenila, | grupo |
4-(3-fenilpropóxi)fenila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)fenila, grupo 4-(5-fenilpentóxi)fenila, grupo 4-(6-fenilexilóxi)fenila, grupo 4-(4-fluorobenzilóxi)fenila, grupo 4-(3fluorobenzilóxi)fenila, grupo 4-(2-fluorobenzilóxi)fenila, grupo 4-(4clorobenzilóxi)fenila, grupo 4-(3-clorobenzilóxi)fenila, grupo 4-(2-clorobenzilóxi)fenila, grupo 3-(4-metilbenzilóxi)fenila, grupo 2-(2,4-dimetilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 207/876
199/854 grupo
4-(3-fluorofeniletóxi)fenila,
4-(4-clorofeniletóxi)fenila,
4-(2-clorofeniletóxi)fenila,
4-(3-trifluorometilfenilethoxil)fenila, grupo grupo
4-(24-(34-(24-(4grupo grupo grupo grupo trimetilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(2-trifluorometilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(3trifluorometilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenila, grupo 3-(4metoxibenzilóxi)fenila, grupo 2-(2,4-dimetoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6trimetoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(2-trifluorometoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(3trifluorometoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(4fluorofeniletóxi)fenila, fluorofeniletóxi)fenila, clorofeniletóxi)fenila, trifluorometilfeniletóxi)fenila, grupo trifluorometilfenilethoxil)fenila, grupo 4-(2-trifluorometoxifenilethoxil)fenila, grupo 4-(3trifluorometoxifenilethoxil)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenilethoxil)fenila, grupo 4(3-trifluorometoxifenilethoxil)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenilethoxil)fenila, grupo 4-[3-(4-fluorofenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(3-fluorofenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(2fluorofenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(2-trifluorometilfenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(3trifluorometilfenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(4-trifluorometilfenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(2-trifluorometilfenil)propóxi]fenila, grupo 4-[3-(3trifluorometoxifenil)propóxi]fenila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propóxi]fenila, grupo 4-[4-(3-trifluorometilfenil)butóxi]fenila, grupo 4-[5-(4-trifluorometilfenil)pentóxi]fenila, grupo 4-[4-(4-trifluorometoxifenil)pentóxi]fenila, grupo 4-[6-(3trifluorometilfenil)hexilóxi]fenila, grupo 4-[6-(4-trifluorometilfenil)hexilóxi]fenila, grupo 4-[6-(4-trifluorometoxifenil)hexilóxi]fenila, grupo 3-(piperidin-1-il)fenila, grupo 2-(4benzilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 2-(3-benzilaminopiperidin-1-il)fenila, grupo 2-(4benzilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 2-(4-benzilaminopiperidin-1-il)fenila, grupo 2-(4benzilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 2-[4-(4-clorobenzil)aminopiperidin-1-il]fenila, grupo 2-[2-(2,4-diclorobenzil)aminopiperidin-1-il]fenila, grupo 2-[4-(2,4,6triclorobenzil)aminopipendin-1-il]fenila, grupo 2-[4-(4-metilbenzil)aminopiperidin-1il]fenila, grupo 2-[4-(2,4-dimetilbenzil)aminopiperidin-1 -il]fenila, grupo 2-[4-(2,4,6trimetilbenzil)aminopipendin-1-il]fenila, trifluorometilbenzil)aminopipendin-1-il]fenila, di(trifluorometil)benzil]piperidin-1 -il}fenila, grupo
2-[4-(42-{4-[2,42-{4-[2,4,6grupo grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 208/876
200/854 tri(trif luorometi l)benzi l]am inopiperid in-1 -i l}fen ila, grupo 2-[4-(4metoxibenzil)aminopiperidin-1 -il]fenila, grupo 2-[4-(2,4-dimetoxibenzil)aminopiridin-1 il]fenila, grupo 2-[4-(2,4,6-trimetoxibenzil)aminopiperidin-1-il]fenila, grupo 2-[4-(4trifluorometoxibenzil)aminopiperidin-1 -il]feni la, grupo 2-{4-[2,4,6tri(tnfluorometóxi)benzil]aminopipendin-1 -il}fen ila, grupo 2-{4-[3,5di(trifluorometóxi)benzil]aminopipendin-1 -il}fenila, grupo 4-(4-metilaminopiperidin-1 il)fenila, grupo 4-(4-dimetilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 4-(4-etilaminopiperidin-1il)fenila, grupo 4-(4-dietilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 4-(4-n-propilaminopiperidin-
1-il)fenila, grupo 4-(4-(din-propilamino)piperidin-1 -ila, grupo 4-(4-nbutilaminopiperidin-1 -i l)fen ila, grupo 4-[4-(N-etil-N-metilamino)piperidin-1 -i l]feni la, grupo 4-[4-(N-benzil-N-metilamino)piperidin-1-il]fenila, grupo 4-(4-npentilaminopiperidin-1 -il)fenila, grupo 4-(4-n-hexilaminopiperidin-1-il)fenila ou similares.
[0272] Exemplos de um grupo bifenilila alcóxi C1-6 incluem grupo 1,1'-bifenil-4ilmetóxi, grupo 2-(1,1'-bifenil-4-il)etóxi, grupo 3-(1,1'-bifenil-4-il)propóxi, grupo 4-(1,Tbifenil-4-il)butóxi, grupo 5-(1,1'-bifenil-4-il)pentilóxi, grupo 6-(1,1'-bifenil-4-il)hexilóxi ou similares.
[0273] Um grupo fenil alquenilóxi C3-6 que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio inclui um grupo fenil alquenilóxi C3-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo 3-fenil-2-propenilóxi (nome comum: grupo cinamilóxi), grupo 4-fenil-2-butenilóxi, grupo 4-fenil-3-butenilóxi, grupo 3-(2-fluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3-fluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(4-fluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3(2,3-difluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2,4-difluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3,4difluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3,5-difluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2clorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3-clorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(4-clorofenil)-2propenilóxi, grupo 3-(2,4,6-triclorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2,3-diclorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2,4diclorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3,5diclorofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(2-bromofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(3
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 209/876
201/854 bromofenil)-2-propenilóxi, grupo 3-(4-bromofenil)-2-propenilóxi, grupo 4-(4-clorofenil)-
3-butenilóxi, grupo 4-(2,3-diclorofenil)-3-butenilóxi, grupo 4-(2,4-diclorofenil)-3butenilóxi, grupo 4-(3,4-diclorofenil)-3-butenilóxi, grupo 4-(3,5-diclorofenil)-3butenilóxi, grupo 5-(4-clorofenil)-4-pentenilóxi, grupo 5-(2,3-diclorofenil)-4-pentenilóxi, grupo 5-(2,4-diclorofenil)-4-pentenilóxi, grupo 5-(3,4-diclorofenil)-4-pentenilóxi, grupo
5-(3,5-diclorofenil)-4-pentenilóxi, grupo 6-(4-clorofenil)-5-hexenilóxi, grupo 6-(2,3diclorofenil)-5-hexenilóxi, grupo 6-(2,4-diclorofenil)-5-hexenilóxi, grupo 6-(3,4diclorofenil)-5-hexenilóxi, grupo 6-(3,5-diclorofenil)-5-hexenilóxi ou similares.
[0274] Um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenoxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenoxi, grupo 2-fluorofenóxi, grupo
3- fluorofenóxi, grupo 4-fluorofenóxi, grupo 2-clorofenóxi, grupo 3-clorofenóxi, grupo 4clorofenóxi, grupo 2-bromofenóxi, grupo 3-bromofenóxi, grupo 4-bromofenóxi, grupo 2,3-diclorofenóxi, grupo 3,4-diclorofenóxi, grupo 2,4-diclorofenóxi, grupo 3,4,5triclorofenóxi, grupo 2,4,6-thclorofenóxi, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi, grupo 2cianofenóxi, grupo 3-cianofenóxi, grupo 4-cianofenóxi, grupo 2-metilfenóxi, 2,4,6tricianofenóxi, grupo 2,3-dicianofenóxi, grupo 3-metilfenóxi, grupo 4-metilfenóxi, grupo
2-etilfenóxi, grupo 3-etilfenóxi, grupo 4-etilfenóxi, grupo 4-n-propilfenóxi, grupo 4-terbutilfenóxi, grupo 4-n-butilfenóxi, grupo 2-thfluorometilfenóxi, grupo 3thfluorometilfenóxi, grupo 4-trifluorometilfenóxi, grupo 2-pentafluoroetilfenóxi, grupo 3pentafluoroetilfenóxi, grupo 2,3-dimetilfenóxi, grupo 3,4,5-trimetilfenóxi, grupo 4-npentilfenóxi, grupo 4-n-hexilfenóxi, grupo 2-metoxifenóxi, grupo 3-metoxifenóxi, grupo
4- metoxifenóxi, grupo 2-etoxifenóxi, grupo 3-etoxifenóxi, grupo 4-etoxifenóxi, grupo 4n-propoxifenóxi, grupo 4-ter-butoxifenóxi, grupo 4-n-butoxifenóxi, grupo 2thfluorometoxifenóxi, grupo 3-trifluorometoxifenóxi, grupo 4-trifluorometoxifenóxi,
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202/854 grupo 2-pentafluoroetoxifenóxi, grupo 3-pentafluoroetoxifenóxi, grupo 2,3dimetoxifenóxi, grupo 3,4,5-trimetoxifenóxi, grupo 4-n-pentiloxifenóxi, grupo 4-nhexiloxifenóxi ou similares.
[0275] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênios), por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, feniletoxioxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5fenilpentoxicarbonila, grupo 4-fenilpentoxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2(2-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(3trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)pentoxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0276] Um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio inclui um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo benzilcarbamoíla, grupo 2-fenetilcarbamoíla, grupo 3-fenilpropilcarbamoíla, grupo 2-fenilpropilcarbamoíla, grupo 4-fenilbutilcarbamoíla, grupo 5fenilpentilcarbamoíla, grupo 4-fenilpentilcarbamoíla, grupo 6-fenilexilcarbamoíla, grupo 2-fluorobenzilcarbamoíla, grupo 3-fluorobenzilcarbamoíla, grupo 2,4,6-
| triclorobenzilcarbamoíla, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilcarbamoíla, grupo 4- | ||||
| fluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2-clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3- |
| clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 4-clorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2- |
| bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 3-bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 4- |
| bromobenzilcarbamoíla, | grupo | 2-iodobenzilcarbamoíla, | grupo | 3- |
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203/854
| iodobenzilcarbamoíla, | grupo | 4-iodobenzilcarbamoíla, | grupo | 2,3- |
| difluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3,4-difluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3,5- |
| difluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4-difluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2,6- |
| difluorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2,3-diclorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3,4- |
| diclorobenzilcarbamoíla, | grupo | 3,5-diclorobenzilcarbamoíla, | grupo | 2,4- |
diclorobenzilcarbamoíla, grupo 2,6-diclorobenzilcarbamoíla ou similares.
[0277] Um grupo feniltio (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo feniltio (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênios), por exemplo, um grupo feniltio, grupo 2metoxifeniltio, grupo 3-metoxifeniltio, grupo 4-metoxifeniltio, grupo 2,4-dimetoxifeniltio, grupo 2,4,6-trimetoxifeniltio, grupo 3,5-ditrifluorometoxifeniltio, grupo 2trifluorometoxifeniltio, grupo 3-trifluorometoxifeniltio, grupo 4-trifluorometoxifeniltio, grupo 4-etoxifeniltio, grupo 4-pentafluoroetoxifeniltio, grupo 4-propoxifeniltio, grupo 4butoxifeniltio, grupo 4-pentiloxifeniltio, grupo 4-hexiloxifeniltio ou similares.
[0278] Um grupo fenilsulfóxido (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenilsulfóxido (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênios), por exemplo, um grupo fenilsulfóxido, grupo 2-metoxifenilsulfóxido, grupo 3-metoxifenilsulfóxido, grupo 4metoxifenilsulfóxido, grupo 2,4-dimetoxifenilsulfóxido, grupo 2,4,6trimetoxifenilsulfóxido, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenilsulfóxido, grupo 2trifluorometoxifenilsulfóxido, grupo 3-trifluorometoxifenilsulfóxido, grupo 4trifluorometoxifenilsulfóxido ou similares.
[0279] Um grupo piridil alcóxi C1-6 inclui, por exemplo, grupo 2-piridilmetóxi, grupo
3-piridilmetóxi, grupo 4-piridilmetóxi, grupo 2-(2-piridil)etóxi, grupo 2-(3-piridil)etóxi, grupo 2-(4-piridil)etóxi, grupo 3-(2-piridil)propóxi, grupo 3-(3-piridil)propóxi, grupo 3-(4piridil)propóxi, grupo 4-(2-piridil)butóxi, grupo 4-(3-piridil)butóxi, grupo 4-(4piridil)butóxi, grupo 5-(2-piridil)pentilóxi, grupo 5-(3-piridil)pentilóxi, grupo 5-(4piridil)pentilóxi, grupo 6-(2-piridil)hexióxi, grupo 6-(3-piridil)hexilóxi, grupo 6-(4
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204/854 piridil)hexilóxi ou similares.
[0280] Um grupo fenil alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio inclui um grupo fenil alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo fenilacetila, grupo 3-feniIpropionila, grupo 4-fenilbutiriIa, grupo 5-fenilpentanoíla, grupo
6-fenilexanoíla, grupo 2-fluorofenilacetila, grupo 3-fluorofenilacetila, grupo4- fluorofenilacetila, grupo 2-clorofenilacetila, grupo 3-clorofenilacetila, grupo4clorofenilacetila, grupo 2-bromofenilacetila, grupo 3-bromofenilacetila, grupo4bromofenilacetila, grupo 2,3-diclorofenilacetila, grupo 2,4,6-triclorofenilacetila, grupo
2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetila, grupo 3-(2-fluorofenil)propionila, grupo 3-(3fluorofenil)propionila, grupo 3-(4-fluorofenil)propionila, grupo 3-(2-clorofenil)propionila, grupo 3-(3-clorofenil)propionila, grupo 3-(4-clorofenil)propionila, grupo 3-(2bromofenil)propionila, grupo 3-(3-bromofenil)propionila, grupo 3-(4bromofenil)propionila, grupo 4-(4-fluorofenil)butirila, grupo 4-(3-clorofenil)butirila, grupo 4-(4-clorofenil)butirila, grupo 5-(4-fluorofenil)pentanoíla, grupo 5-(3clorofenil)pentanoíla, grupo 5-(4-clorofenil)pentanoíla, grupo 6-(4fluorofenil)hexanoíla, grupo 5-(3-clorofenil)hexanoíla, grupo 6-(4-clorofenil)hexanoíla ou similares.
[0281] Um grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) sendo que a porção amino do grupo carbamoíla pode ser substituída adicionalmente por um grupo alquila C1-6 ou um grupo fenil alquila C1-6, por exemplo, um grupo fenilcarbamoíla, grupo 2metilfenilcarbamoíla, grupo 3-metilfenilcarbamoíla, grupo 4-metilfenilcarbamoíla, grupo 3,4-dimetilfenilcarbamoíla, grupo 2,4,6-trimetilfenilcarbamoíla, grupo 4-npropilfenilcarbamoíla, grupo 4-n-butilfenilcarbamoíla, grupo 3-n-pentilfenilcarbamoíla, grupo 2-n-hexilfenilcarbamoíla, grupo 2-trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo 3trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo 4-tnfluorometilfenilcarbamoíla, grupo N-metil-Nfenilcarbamoíla, grupo N-(2-metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-etilfenil)-NPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 213/876
205/854 metilcarbamoíla, grupo N-(4-n-hexilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2isopropilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-n-butilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N(4-ter-butilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-n-pentilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-fenilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-dimetilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,4,6trimetilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,5-ditrifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-ter-butilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-isopropilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-npropilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-etilfenil)carbamoíla ou similares.
[0282] Um grupo piperidiniloxicarbonila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte) inclui um grupo piperidiniloxicarbonila (que pode ser substituído no anel piperidina por de grupos 1 a 3 fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte), por exemplo, grupo piperidin-1 -iloxicarbonila, grupo piperidin-2iloxicarbonila, grupo piperidin-3-iloxicarbonila, grupo piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1 -fenilpiperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1,2-difenilpiperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1,3,4trifenilpiperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1 -(2-metilfenil)piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1 -(3-m eti Ifen i l)piperid in-4-i loxicarbon i Ia, grupo 1 -(4-m eti Ifen i l)piperid in-4iloxicarbonila, grupo 1 -(2,4-dimetilfenil)piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1-(2,4,6trim eti Ifen i l)piperid in-4-i loxicarbon i Ia, grupo 1 -(2-trifluorometilfenil)pipendin-4iloxicarbonila, grupo 1-(3-trifluorometilfenil)pipendin-4-iloxicarbonila, grupo 1-(3,5ditrifluorometiIfenil)piperidin-4-iloxicarboniIa, grupo 1 -(4-trifluorometilfenil)pipendin-4iloxicarbonila, grupo 1-(2-pentafluoroetilfenil)piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1-(3pentafluoroetilfenil)piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1 -(4-pentafluoroetilfenil)piperidin-
4-iloxicarbonila, grupo 1 -(2-n-propilfenil)piperidin-4-iloxicarbonila, grupo 1-(3-npropiIfenil)piperidin-4-iloxicarboniIa, grupo 1 -(4-n-propiIfenil)piperidin-4-iloxicarboniIa ou similares.
[0283] Um heterociclo saturado com de 5 a 6 membros formado por meio de
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206/854 ligação de R24 e R25 um ao outro por meio do átomo de nitrogênio adjacente é um heterociclo por meio de ligação de R24 e R25 um ao outro por meio, ou não por meio, de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo pirrolidinila, grupo piperazila, grupo piperidila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino ou similares.
[0284] Um grupo cicloalquila C3-8 - alquila C1-6 inclui, por exemplo, um grupo ciclopropilmetila, grupo 2-ciclopropietila, grupo 3-ciclopropilpropila, grupo 4ciclopropilbutila, grupo 4-ciclopropilpentila, grupo 6-ciclopropilexila, grupo ciclobutilmetila, grupo 2-ciclobutiletila, grupo 3-ciclobutilpropila, grupo 4ciclobutilbutila, grupo 4-ciclobutilpentila, grupo 6-ciclobutilexila, grupo ciclopentilmetila, grupo 2-ciclopentiletila, grupo 3-ciclopentilpropila, grupo 4-ciclopentilbutila, grupo 4ciclopentilpentila, grupo 6-ciclopentilexila, grupo ciclo-hexilmetila, grupo 2-ciclohexiletila, grupo 3-ciclo-hexilpropila, grupo 4-ciclo-hexilbutila, grupo 4-ciclohexilpentila, grupo 6-ciclo-hexilexila, grupo ciclo-heptilmetila, grupo 2-ciclo-heptiletila, grupo 3-ciclo-heptilpropila, grupo 4-ciclo-heptiIbutiIa, grupo 4-ciclo-heptiIpentiIa, grupo
6-ciclo-heptilexila, grupo ciclooctilmetila, grupo 2-ciclooctiletila, grupo 3ciclooctilpropila, grupo 4-ciclooctilbutila, grupo 4-ciclooctilpentila, grupo 6ciclooctilexila ou similares.
[0285] Um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo ciano; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalquila C3-8; grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo fenóxi; grupo fenil alquila Ci-e; grupo fenil alquenila C2-6; grupo piridila; grupo imidazolila; e grupo piperizinila) inclui, por exemplo, um grupo benzila, grupo 1 -fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5-fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 4-cianobenzila, grupo 2,3-dicianobenzila, grupo 2,4,6-tricianobenzila, grupo 2-(4cianofenil)etiIa, grupo 3-(4-cianofenil)propila, grupo 2-(4-cianofenil)propila, grupo 4-(4
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207/854 cianofenil)butila, grupo 5-(4-cianofenil)pentila, grupo 4-(4-cianofenil)pentila, grupo 6(4-cianofenil)hexila, grupo 2-cianobenzila, grupo 2-(3-cianofenil)etila, grupo 3-(2cianofenil)propila, grupo 2-(2-cianofenil)propila, grupo 4-(3-cianofenil)butila, grupo 5(2-cianofenil)pentila, grupo 4-(3-cianofenil)pentila, grupo 6-(3-cianofenil)hexila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 3-fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2-clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3-difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5difluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, grupo 2,3diclorobenzila, grupo 3,4-diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2,4,6triclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,6-diclorobenzila, grupo 2trifluorobenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 2,4-dimetilbenzila, grupo 2,4,6trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4trifluorometilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, grupo 3-pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila, grupo 2-trifluorometoxibenzila, grupo 3trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 2-pentafluoroetoxibenzila, grupo 3-pentafluoroetoxibenzila, grupo 4-pentafluoroetoxibenzila, grupo 2-(2trifluorometilfenil)etila, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)etila, grupo 2-(4trifluorometilfenil)etila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 2,4-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6trimetoxibenzila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2-cloro-4-
| trifluorometilbenzila, grupo 3-fluoro-4-triclorometoxibenzila, | grupo | 2-(2- | ||
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3- | ||
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
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208/854 trifluorometilfenil)hexila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexila, grupo 2-ciclo-hexilbenzila, grupo 3-ciclo-hexilbenzila, grupo 4-ciclo-hexilbenzila, grupo 2-(2-ciclo-hexilfenil)etila, grupo 2-(3-ciclo-hexilfenil)etila, grupo 2-(4-ciclo-hexilfenil)etila, grupo 3-(2-ciclo-hexilfenil)propila, grupo 3-(3-ciclohexilfenil)propila, grupo 3-(4-ciclo-hexilfenil)propila, grupo 3-aminobenzila, grupo 2,4diaminobenzila, grupo 2,4,6-triaminobenzila, grupo 2-dimetilaminobenzila, grupo 3dimetilaminobenzila, grupo 4-dimetilaminobenzila, grupo 2-(2-dimetilaminofenil)etila, grupo 2-(3-dimetilaminofenil)etila, grupo 2-(4-dimetilaminofenil)etila, grupo dimetilaminofenil)propila, dimetilaminofenil)propila, metoxicarbonilbenzila, metoxicarbonilfenil)etila, metoxicarbonilfenil)etila, metoxicarbonilfenil)propila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo
3-(3-dimetilaminofenil)propila,
2-metoxicarbonilbenzila,
4-metoxicarbonilbenzila,
2-(3-metoxicarbonilfenil)etila,
3-(2-metoxicarbonilfenil)propila,
3-(4-metoxicarbonilfenil)propila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo
3-(23-(432-(2-
2- (4-
3- (3-
2etoxicarbonilbenzila, grupo 3-etoxicarbonilbenzila, grupo 4-etoxicarbonilbenzila, grupo 2-(2-etoxicarbonilfenil)etila, grupo 2-(3-etoxicarbonilfenil)etila, grupo 2-(4etoxicarbonilfenil)etila, grupo 3-(2-etoxicarbonilfenil)propila, grupo 3-(3etoxicarbonilfenil)propila, grupo 3-(4-etoxicarbonilfenil)propila, grupo 2-fenoxibenzila, grupo 3-fenoxibenzila, grupo 4-fenoxibenzila, grupo 2-stirilbenzila, grupo 3stirilbenzila, grupo 4-stirilbenzila, grupo 2-(2-fenoxifenil)etila, grupo 2-(3fenoxifenil)etila, grupo 2-(4-fenoxifenil)etila, grupo 3-(2-fenoxifenil)propila, grupo 3-(3fenoxifenil)propila, grupo 3-(4-fenoxifenil)propila, grupo 2-benzilbenzila, grupo 3 benzilbenzila, grupo 4-benzilbenzila, grupo 2-(2-benzilfenil)etila, grupo 2-(3benzilfenil)etila, grupo 2-(4-benzilfenil)etila, grupo 3-(2-benzilfenil)propila, grupo 3-(3benzilfenil)propila, grupo 3-(4-benzilfenil)propila, grupo 2-(2-fenetil)benzila, grupo 3(2-fenetil)benzila, grupo 4-(2-fenetil)benzila, grupo 2-(2-(1-fenetil)fenil)etila, grupo 2 (3-(2-fenetil)fenil)etila, grupo 2-(4-(2-fenetil)fenil)etila, grupo 2-(3-(2fenetil)fenil)propila, grupo 3-(2-(2-fenetil)fenil)propila, grupo 3-(4-(1fenetil)fenil)propila, grupo 2-(3-piridil)benzila, grupo 3-(3-piridil)benzila, grupo 4-(3piridil)benzila, grupo 2-(1-imidazolil)benzila, grupo 3-(1-imidazolil)benzila, grupo 4-(1
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209/854 imidazolil)benzila, grupo 2-(1-piperidino)benzila, grupo 3-(1-piperidino)benzila, grupo 4-(1-piperidino)benzila ou similares.
[0286] Um grupo bifenilil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte) inclui um grupo bifenilil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila C1-6 como um substituinte), por exemplo, a 2-bifenililmetila, grupo 3-bifenililmetila, grupo 4-bifenililmetila, grupo 2-(2-bifenilil)etila, grupo 2-(3bifenilil)etila, grupo 2-(4-bifenilil)etila, grupo 3-(2-bifenilil)propila, grupo 3-(3bifenilil)propila, grupo 3-(4-bifenilil)propila, grupo 4-(4-bifenilil)butila, grupo 5-(4bifenilil)pentila, grupo 6-(4-bifenilil)hexila, grupo 2'-fluoro-2-bifenililmetila, grupo 2'fluoro-3-bifenililmetila, grupo 2'-fluoro-4-bifenililmetila, grupo 3'-fluoro-2-bifenililmetila, grupo 3'-fluoro-3-bifenililmetila, grupo 3'-fluoro-4-bifenililmetila, grupo 4'-fluoro-2bifeniliImetila, grupo 4'-fluoro-3-bifeniliImetiIa, grupo 4'-fluoro-4-bifeniliImetila, grupo 2'cloro-2-bifenililmetila, grupo 2'-cloro-3-bifenililmetila, grupo 2'-cloro-4-bifenililmetila, grupo 3'-cloro-2-bifenililmetila, grupo 3'-cloro-3-bifenililmetila, grupo 3'-cloro-4bifenililmetila, grupo 4'-cloro-2-bifenililmetila, grupo 4'-cloro-3-bifenililmetila, grupo 4'cloro-4-bifenililmetila, grupo 2',4'-dicloro-4-bifenililmetila, grupo 2',4',6'-tricloro-3bifenililmetila, grupo 3',5'-ditritrifluorometil-4-bifenililmetila, grupo 2',3',4',5',6'pentafluoro-3-bifenililmetila, grupo 2'-metil-2-bifenililmetila, grupo 2'-metil-3bifenililmetila, grupo 2'-metil-4-bifenililmetila, grupo 3'-metil-2-bifenililmetila, grupo 3'metil-3-bifenililmetila, grupo 3'-metil-4-bifenililmetila, grupo 4'-metil-2-bifenililmetila, grupo 4'-metil-3-bifenililmetila, grupo 4'-metil-4-bifenililmetila, grupo 2'-trifluorometil-2bifenililmetila, grupo 2'-trifluorometil-3-bifenililmetila, grupo 2'-trifluorometil-4bifenililmetila, grupo 3'-trifluorometil-2-bifenililmetila, grupo 3'-trifluorometil-3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 218/876
210/854 bifenililmetila, grupo 3'-trifluorometil-4-bifenililmetila, grupo 4'-trifluorometil-2bifenililmetila, grupo 4'-trifluorometil-3-bifenililmetila, grupo 4'-trifluorometil-4bifenililmetila, grupo 2'-metóxi-2-bifenililmetila, grupo 2'-metóxi-3-bifenililmetila, grupo 2'-metóxi-4-bifenililmetila, grupo 3'-metóxi-2-bifenililmetila, grupo 3'-metóxi-3bifenililmetila, grupo 2',4'-dimetóxi-3-bifenililmetila, grupo 2',4',6'-trimetóxi-4bifenililmetila, grupo 2'-metóxi-4'-trifluorometil-2-bifenililmetila, grupo 3'-metil-4'trifluorometóxi-2-bifenililmetila, grupo 2'-cloro-4'-trifluorometóxi-3-bifenililmetila, grupo 3'-metóxi-4-bifenililmetila, grupo 4'-metóxi-2-bifenililmetila, grupo 4'-metóxi-3bifeniliImetila, grupo 4'-metóxi-4-bifeniliImetiIa, grupo 2'-trifluorometóxi-2-bifenililmetila, grupo 2'-trifluorometóxi-3-bifenililmetila, grupo 2'-trifluorometóxi-4-bifenililmetila, grupo 3'-trifluorometóxi-2-bifenililmetila, grupo 3'-trifluorometóxi-3-bifenililmetila, grupo 3'trifluorometóxi-4-bifenililmetila, grupo 4'-trifluorometóxi-2-bifenililmetila, grupo 4'trifluorometóxi-3-bifenililmetila, grupo 4'-trifluorometóxi-4-bifenililmetila, grupo 2-(4'trifluorometóxi-4-bifenilil)etiIa, grupo 3-(4'-trifluorometóxi-4-bifenilil)propiIa, grupo 3-(4'trifluorometóxi-4-bifenilil)propila, grupo 4-(4'-trifluorometóxi-4-bifenilil)butila, grupo 5(4'-trifluorometóxi-4-bifenilil)pentila, grupo 6-(4'-trifluorometóxi-4-bifenilil)hexila, grupo 4'-dimetilamino-3-bifenililmetila, grupo 4'-dimetilamino-4-bifenilil metila ou similares. [0287] Um grupo naftil alquila C1-6 inclui, por exemplo, grupo 1 -naftilmetila, grupo
2-naftilmetila, grupo 2-(1 -naftil)etila, grupo 1-(2-naftil)etila, grupo 3-(1 -naftil)propila, grupo 3-(2-naftil)propila, grupo 4-(1 -naftil)butila, grupo 4-(2-naftil)butila, grupo 5-(1naftil)pentila, grupo 5-(2-naftil)pentila, grupo 6-(1 -naftil)hexila, grupo 6-(2-naftil)hexila ou similares.
[0288] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo ciano; grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo carboxila; grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou
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211/854 substituído por halogênio); grupo amino alquila C1-6 (que pode apresentar no grupo amino pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila Ci-e); e um grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo ciano; grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo carboxila; grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio); amino grupo alquila C1-6 (que pode apresentar de 1 a 2 grupos no grupo amino selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) e um grupo alquila Ci -e); e um grupo fenil alcóxi C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo
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212/854
2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6trifluorofenila, grupo 2,4,6-triclorofenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3-cianofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 2,4-dicianofenila, grupo 2,4,6-tricianofenila, grupo 2metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2,3-dimetilfenila, grupo
2,4,6-trimetilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2cloro-4-metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3isopropilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-secbutilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 2-metóxi-3-clorofenila, grupo 2-fluoro-3metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,3,4trifluorofenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-pentiloxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, grupo 3-aminofenila, grupo 4-metilaminofenila, grupo 2-dimetilaminofenila, grupo 3dimetilaminofenila, grupo 4-dimetilaminofenila, grupo 2-metoxicarbonilfenila, grupo 3metoxicarbonilfenila, grupo 4-metoxicarbonilfenila, grupo 2-carboxifenila, grupo 3carboxifenila, grupo 4-carboxifenila, grupo 2,3-dicarboxifenila, grupo 2,4,6tricarboxifenila, grupo 2-etoxicarbonilfenila, grupo 3-etoxicarbonilfenila, grupo 4
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213/854 etoxicarbonilfenila, grupo 2,3-dietoxicarbonilfenila, grupo 2,4,6-trimetoxicarbonilfenila, grupo 2-fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, grupo 4-fenoxifenila, grupo 2-(2clorofenóxi)fenila, grupo 2-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 3(2-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(3metilfenóxi)fenila, grupo 2-(2,3-dimetilfenóxi)fenila, grupo 2-(3,4,5-trimetilfenóxi)fenila, grupo 2-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(3-
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(2- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenóxi)fenila, | grupo | 2-(3-metoxifenóxi)fenila, grupo | 2-(2,3- | |
| dimetoxifenóxi)fenila, grupo | 2-(3,4,5-trimetoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(2- | |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(2- |
| trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-aminometilfenila, grupo 4-metilaminometilfenila, grupo 4-dimetilaminometilfenila, grupo 4-dietilaminometilfenila, grupo 4-di(npropil)aminometilfenila, grupo 4-(fenilaminometil)fenila, grupo 4-(2fenilaminoetil)fenila, grupo 4-(3-fenilaminopropil)fenila, grupo 4-(N-metil-Nfenilaminometil)fenila, grupo 4-(2-N-metil-N-fenilaminoetil)fenila, grupo 4-(3-N-etil-Nfenilaminopropil)fenila, grupo 4-(4-clorofenilaminometil)fenila, grupo 4-[2-(4clorofenilamino)etil]fenila, grupo 4-[3-(4-clorofenilamino)propil]fenila, grupo 4-[N-metilN-4-clorofenilamino]metil]fenila, grupo 4-[2-(N-metil-N-4-clorofenilamino)etil]fenila, grupo 4-[3-(N-etil-N-4-clorofenilamino)propil]fenila, grupo 4-(4trifluorometilfenilaminometil)fenila, grupo 4-[2-(4-trifluorometilfenilamino)etil]fenila, grupo 4-[2-(4-metilfenilamino)metil]fenila, grupo 4-[2-(2,4dimetilfenilamino)metil]fenila, grupo 4-[2-(2,4,6-trimetilfenilamino)metil]fenila, grupo 4[3-(3,5-ditrifluorometilfenilamino)propil]fenila, grupo 4-[N-metil-N-4trifluorometilfenilamino]metil]fenila, grupo 4-[2-(N-metil-N-4
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214/854 trifluorometilfenilamino)etil]fenila, 4-[3-(N-etil-N-4-trifluorometilfenilamino)propil]fenila, grupo 4-[2-(3-metoxifenilamino)metil]fenila, grupo 4-[2-(2,4 dimetoxifenilamino)metil]fenila, grupo 4-[2-(2,4,6-trimetoxifenilamino)metil]fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenilaminometil)fenila, grupo 4-[2-(3,5 ditrifluorometoxifenilamino)etil]fenila, trifluorometoxifenilamino)propil]fenila, trifluorometoxifenilamino]metil]fenila, trifluorometoxifenilamino)etil]fenila, grupo 4-[3-(4 grupo 4-[N-metil-N-4 grupo 4-[2-(N-metil-N-4 grupo 4-[3-(N-etil-N-4 trifluorometoxifenilamino)propil]fenila, grupo 4-benziloxifenila, grupo 4-(4clorobenzilóxi)fenila, grupo 4-[2-(2,3-diclorofenil)etóxi]fenila, grupo 4-[3-(4clorofenil)propóxi]fenila, grupo 4-[4-(2,4,6-triclorofenil)butóxi]fenila, grupo 4-(4metilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(3,4-dimetilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6trimetilbenzilóxi)fenila, grupo 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenila, grupo 4-[2-(4trifluorometilfenil)etóxi]fenila, grupo 4-[3-(4-trifluorometilfenil)propóxi]fenila, grupo 4 [4-(4-trifluorometilfenil)butóxi]feniIa, grupo 4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)fenila, grupo 4(4-metoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(3,4-dimetoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6trimetoxibenzilóxi)fenila, grupo 4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etóxi]fenila, grupo 4-[3-(4trifluorometoxifenil)propóxi]fenila, grupo 4-[4-(4-trifluorometoxifenil)butóxi]fenila ou similares.
[0289] Um grupo bifenilila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo bifenilila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituídos ou substituídos por halogênio), por exemplo, um grupo 2-bifenilila, grupo
3-bifenilila, grupo 4-bifenilila, grupo 2'-metil-2-bifenilila, grupo 2'-metil-3-bifenilila, grupo 2'-metil-4-bifenilila, grupo 3'-metil-2-bifenilila, grupo 3'-metil-3-bifenilila, grupo 3'metil-4-bifenilila, grupo 4'-metil-2-bifenilila, grupo 4'-metil-3-bifenilila, grupo 4'-metil-4bifenilila, grupo 3',4'-dimetil-2-bifenilila, grupo 2',4',6'-trimetil-3-bifenilila, grupo 2'trifluorometil-4',6'-dimetil-3-bifenilila, grupo 2'-trifluorometil-2-bifenilila, grupo 2'trifluorometil-3-bifenilila, grupo 2'-trifluorometil-4-bifenilila, grupo 3'-trifluorometil-2bifenilila, grupo 3'-trifluorometil-3-bifenilila, grupo 3'-trifluorometil-4-bifenilila, grupo 4'
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215/854 trifluorometil-2-bifenilila, grupo 4'-trifluoroetil-3-bifenilila, grupo 4'-trifluorometil-4bifenilila ou similares.
[0290] Um grupo amino substituído por um grupo alcoxicarbonila C1-6 inclui um grupo amino que é substituído por um grupo alcoxicarbonila C1-6 e pode apresentar um grupo alquila C1-6 como outro substituinte no grupo amino, por exemplo, um grupo metoxicarbonilamino, grupo etoxicarbonilamino, grupo n-propoxicarbonilamino, grupo isopropoxicarbonilamino, grupo ter-butoxicarbonilamino, grupo npentoxicarbonilamino, grupo n-hexiloxicarbonilamino, grupo N-metil-Nmetoxicarbonilamino, grupo N-etoxicarbonil-N-metilamino, grupo N-metil-N-(npropoxicarbonil)amino, grupo N-metil-N-(isopropoxicarbonil)amino, grupo N-(terbutoxicarbonil)-N-metilamino, grupo N-metil-N-(n-pentoxicarbonil)amino, grupo N-(nhexiloxicarbonil)-N-metilamino, grupo N-etil-N-metoxicarbonilamino, grupo N-etil-Netoxicarbonilamino, grupo N-etil-N-(n-propoxicarbonil)amino, grupo N-etil-Nisopropoxicarbonilamino, grupo N-(ter-butoxicarbonil)-N-etilamino, grupo N-etil-N-(npentoxicarbonil)amino, grupo N-etil-N-(n-hexiloxicarbonil)amino ou similares.
[0291] Um grupo fenilamino (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo amino apresentando de 1 a 2 grupos fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenilamino, grupo 2-metilfenilamino, grupo 3metilfenilamino, grupo4-metilfenilamino, grupo 2-etilfenilamino, grupo 3-etilfenilamino, grupo 4-etilfenilamino, grupo 4-propilfenilamino, grupo 4-ter-butilfenilamino, grupo 4butilfenilamino, grupo 2-trifluorometilfenilamino, grupo 3-trifluorometilfenilamino, grupo
4-trifluorometilfenilamino, grupo 2-pentafluoroetilfenilamino, grupo 3pentafluoroetilfenilamino, grupo 2,3-dimetilfenilamino, grupo 3,4,5-trimetilfenilamino, grupo 4-pentilfenilamino, grupo 4-hexilfenilamino, grupo N-fenil-N-(2-fluorofenil) grupo amino, grupo 2-fluorofenilamino, grupo 3-fluorofenilamino, grupo 4-fluorofenilamino, grupo 2-clorofenilamino, grupo 3-clorofenilamino, grupo 4-clorofenilamino, grupo 2
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216/854 bromofenilamino, grupo 3-bromofenilamino, grupo 4-bromofenilamino, grupo 2iodofenilamino, grupo 3-iodofenilamino, grupo 4-iodofenilamino, grupo 2,3difluorofenilamino, grupo 3,4-difluorofenilamino, grupo 3,5-difluorofenilamino, grupo 2,4-difluorofenilamino, grupo 2,6-difluorofenilamino, grupo 2,3-diclorofenilamino, grupo 3,4-diclorofenilamino, grupo 3,5-diclorofenilamino, grupo 2,4-diclorofenilamino, grupo 2,6-diclorofenilamino, grupo 3,4,5-trifluorofenilamino, grupo 2,3,4,5,6pentafluorofenilamino, grupo 3,4,5-triclorofenilamino, grupo 2,4,6-trifluorofenilamino, grupo 2,4,6-triclorofenilamino ou similares.
[0292] Um grupo benzoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte) inclui um grupo benzoil alquila C1-6 (que pode apresentar de 1 a 5 átomos de halogênio como um substituinte no anel fenila), por exemplo, um grupo benzoilmetila, grupo 2-fluorobenzoilmetila, grupo 3-fluorobenzoilmetila, grupo 4-fluorobenzoilmetila, grupo 2-clorobenzoilmetila, grupo (2,3-diclorobenzoil)metila, grupo (2,4,6-triclorobenzoil)metila, grupo (2,3,4,5,6pentafluorobenzoil)metila, grupo 3-clorobenzoilmetila, grupo 4-clorobenzoilmetila, grupo 2-bromobenzoilmetila, grupo 3-bromobenzoilmetila, grupo 4bromobenzoilmetila, grupo 2-benzoiletila, grupo 2-(2-fluorobenzoil)etila, grupo 2-(3fluorobenzoil)etila, grupo 2-(4-fluorobenzoil)etila, grupo 2-(2-clorobenzoil)etila, grupo
2-(3-clorobenzoil)etila, grupo 2-(4-clorobenzoil)etila, grupo 3-(2-clorobenzoil)propila, grupo 3-(3-clorobenzoil)propila, grupo 3-(4-clorobenzoil)propila, grupo 4-(2- clorobenzoil)butila, grupo 4-(3-clorobenzoil)butila, grupo 4-(4-clorobenzoil)butila, grupo 5-(2-clorobenzoil)pentila, grupo 5-(3-clorobenzoil)pentila, grupo 5-(4clorobenzoil)pentila, grupo 6-(2-clorobenzoil)hexila, grupo 6-(3-clorobenzoil)hexila, grupo 6-(4-clorobenzoil)hexila ou similares.
[0293] Um grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um dos grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos de grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenilcarbamoilmetila, grupo 2metilfenilcarbamoilmetila, grupo 3-metilfenilcarbamoilmetila, grupo 4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 225/876
217/854 grupo grupo grupo
2,3-dimetilfenilcarbamoilmetila,
2,6-dimetilfenilcarbamoilmetila,
2-trifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,4grupo 2,4,6grupo 3grupo 4-(n-propilfenil)carbamoilmetila, grupo 22-(3-trifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo 2-(4metilfenilcarbamoilmetila, dimetilfenilcarbamoilmetila, trimetilfenilcarbamoilmetila, trifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 4-trifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,3ditrifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,4-ditrifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,6-ditrifluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo 2pentafluoroetilfenilcarbamoilmetila, grupo 3-pentafluoroetilfenilcarbamoilmetila, grupo 4-pentafluoroetilfenilcarbamoilmetila, grupo 2-(n-propilfenil)carbamoilmetila, grupo 3(n-propilfenil)carbamoilmetila, (fenilcarbamoil)etila, grupo trifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo 2-(2,3-ditrifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo
2-(2,4-ditrifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo 2-(2,6- ditrifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo 2-(2-pentafluoroetilfenilcarbamoil)etila, grupo
2- (3-pentafluoroetilfenilcarbamoil)etila, grupo 2-(4-pentafluoroetilfenilcarbamoil)etila, grupo 3-(fenilcarbamoil)propila, grupo 3-(3-trifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo
3- (4-trifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(2,3- ditrifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(2,4ditrifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(2,6grupo grupo grupo ditrifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(2-pentafluoroetilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(3-pentafluoroetilfenilcarbamoil)propila, grupo 3-(4pentafluoroetilfenilcarbamoil)propila, grupo 4-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)butila, grupo 5-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)pentila, grupo 6-(4 trifluorometilfenilcarbamoil)hexila ou similares.
[0294] Um grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e) inclui um grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e), por exemplo, grupo 4-tiazolilmetila, grupo 5tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2,5
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218/854 dimetil-4-tiazolilmetila, grupo 2,4-dimetil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-fenil-4tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-fenil-5-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-4-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-5-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-4-metil-5tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(2-fluorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(2fluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(2bromofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-(2fluorofenil)-4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(3-iodofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(3-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2,3-difluorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(2,4,6-triclorofenil)-4tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(4fluorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 4-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(4fluorofenil)-5-metil-4-tiazoliImetiIa, grupo 2-(4-fluorofenil)-4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(2-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(2-clorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2clorofenil)-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(3-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(3-clorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2-(3-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, grupo 2(3-clorofenil)-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-(4-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-(4-clorofenil)-5tiazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-5tiazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-4metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-(2-tiazolil)etila, grupo 2-(4-tiazolil)etila, grupo 2-(5tiazolil)etila, grupo 2-(2-metil-4-tiazolil)etila, grupo 2-(2-metil-5-tiazolil)etila, grupo 2(2,5-dimetil-4-tiazolil)etila, grupo 2-(2,4-dimetil-5-tiazolil)etila, grupo 2-(2-metil-5-fenil-
4-tiazolil)etila, grupo 2-(2-metil-4-fenil-5-tiazolil)etila, grupo 2-(2-fenil-4-tiazolil)etila, grupo 2-(2-fenil-5-tiazolil)etila, grupo 2-(2-fenil-5-metil-4-tiazolil)etila, grupo 3-(2tiazolil)propila, grupo 2-(4-tiazolil)propila, grupo 3-(5-tiazolil)propila, grupo 3-(2-metil4-tiazolil)propila, grupo 2-(2-metil-5-tiazolil)propila, grupo 3-(2,5-dimetil-4tiazolil)propila, grupo 3-(2,4-dimetil-5-tiazolil)propila, grupo 3-(2-metil-5-fenil-4-
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 227/876
219/854 grupo grupo grupo
3-(2-metil-4-fenil-5-tiazolil)propila,
3-(3-fenil-5-tiazolil)propila, grupo
4-(2-tiazolil)butila, grupo 4-(4-tiazolil)butila, grupo 3-(5grupo 2-(2-fenil-43-(2-fenil-5-metil-4tiazolil)propila, tiazolil)propila, tiazolil)propila, tiazolil)butila, grupo 4-(2-metil-4-tiazolil)butila, grupo 4-(2-metil-5-tiazolil)butila, grupo
4- (2,5-dimetil-4-tiazolil)butila, grupo 4-(2,4-dimetil-5-tiazolil)butila, grupo 4-(2-metil-5fenil-4-tiazolil)butila, grupo 4-(2-metil-4-fenil-5-tiazolil)butila, grupo 4-(2-fenil-4tiazolil)butila, grupo 4-fenil-5-tiazolil)butila, grupo 4-(2-fenil-5-metil-4-tiazolil)butila, grupo 5-(2-tiazolil)pentila, grupo 5-(4-tiazolil)pentila, grupo 5-(5-tiazolil)pentila, grupo
5- (2-metil-4-tiazolil)pentila, grupo 5-(2-metil-5-tiazolil)pentila, grupo 5-(2,5-dimetil-4tiazolil)pentila, tiazolil)pentila, tiazolil)pentila, tiazolil)pentila, tiazolil)hexila, grupo 5-(2-metil-4-tiazolil)hexila, grupo 5-(2-metil-5-tiazolil)hexila, grupo grupo grupo grupo grupo
5-(2,4-dimetil-5-tiazolil)pentila, grupo
5-(2-metil-4-fenil-5-tiazolil)pentila,
5-(4-fenil-5-tiazolil)pentila, grupo
5-(2-tiazolil)hexila, grupo 5-(4-tiazolil)hexila, grupo 5-(55-(2-metil-5-fenil-4grupo 5-(2-fenil-45-(2-fenil-5-metil-4-
5-(2,5-dimetil-4-tiazolil)hexila, grupo 5-(2,4-dimetil-5-tiazolil)hexila, grupo 5-(2-metil-5fenil-4-tiazolil)hexila, grupo 5-(2-metil-4-fenil-5-tiazolil)hexila, grupo 5-(2-fenil-4tiazolil)hexila, grupo 5-(4-fenil-5-tiazolil)hexila, grupo 5-(2-fenil-5-metil-4-tiazolil)hexila ou similares.
[0295] Um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-β) inclui um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 4oxazolilmetila, grupo 5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5oxazolilmetila, grupo 2,5-dimetil-4-oxazolilmetila, grupo 2,5-difenil-4-oxazolilmetila, grupo 2,4-dimetil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-fenil-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil4-fenil-5-oxazolilmetila, grupo 2-fenil-4-oxazolilmetila, grupo 2-fenil-5-oxazolilmetila, grupo 2-fenil-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-fenil-4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2metil-5-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-(2-fluorofenil)-5Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 228/876
220/854 oxazolilmetila, grupo 2-(2,4-difluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5oxazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-(3-fluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil4-(3-fluorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-(3fluorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2(3-fluorofenil)-4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-(4-fluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-(4-fluorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(4-fluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-(4-fluorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(4-fluorofenil)-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-(4-bromofenil)-4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-(2-clorofenil)-4oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-(2-clorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-4oxazolilmetila, grupo 2-(2-iodofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-5-metil-4oxazolilmetila, grupo 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-(3clorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-(3-clorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(3clorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-(2,4,6-triclorofenil)-5-oxazolilmetila, grupo 2-(3clorofenil)-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-(3-clorofenil)-4-metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-metil-5-(4-clorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-metil-4-(4-clorofenil)-5oxazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-5oxazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-5-metil-4-oxazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-4metil-5-oxazolilmetila, grupo 2-(4-oxazolil)etila, grupo 2-(5-oxazolil)etila, grupo 2-(2metil-4-oxazolil)etila, grupo 2-(2-metil-5-oxazolil)etila, grupo 2-(2-fenil-5-metil-4oxazolil)etila, grupo 2-[2-(4-clorofenil)-5-metil-4-oxazolil]etila, grupo 3-(4oxazolil)propila, grupo 3-(5-oxazolil)propila, grupo 3-(2-metil-4-oxazolil)propila, grupo
3- (2-metil-5-oxazolil)propila, grupo 3-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)propila, grupo 3-[2-(4clorofenil)-5-metil-4-oxazolil]propila, grupo 4-(4-oxazolil)butila, grupo 4-(5oxazolil)butila, grupo 4-(2-metil-4-oxazolil)butila, grupo 4-(2-metil-5-oxazolil)butila, grupo 4-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)butila, grupo 4-[2-(4-clorofenil)-5-metil-4oxazolil]butila, grupo 5-(4-oxazolil)pentila, grupo 5-(5-oxazolil)pentila, grupo 5-(2-metil-
4- oxazolil)pentila, grupo 5-(2-metil-5-oxazolil)pentila, grupo 5-(2-fenil-5-metil-4oxazolil)pentila, grupo 5-[2-(4-clorofenil)-5-metil-4-oxazolil]pentila, grupo 6-(4oxazolil)hexila, grupo 6-(5-oxazolil)hexila, grupo 6-(2-metil-4-oxazolil)hexila, grupo 6
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 229/876
221/854 (2-metil-5-oxazolil)hexila, grupo 6-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)hexila, grupo 6-[2-(4clorofenil)-6-metil-4-oxazolil]hexila ou similares.
[0296] Exemplos de um grupo indolil alquila C1-6 incluem um grupo indolin-1ilmetila, grupo indolin-2-ilmetila, grupo indolin-3-ilmetila, grupo indolin-4-ilmetila, grupo indolin-5-ilmetila, grupo indolin-6-ilmetila, grupo indolin-7-ilmetila, grupo 2-(indolin-3il)etila, grupo 3-(indolin-3-il)propila, grupo 4-(indolin-3-il)butila, grupo 5-(indolin-3il)pentila, grupo 6-(indolin-3-il)hexila, grupo 2-(indolin-4-il)etila, grupo 3-(indolin-4il)propila, grupo 4-(indolin-4-il)butila, grupo 5-(indolin-4-il)pentila, grupo 6-(indolin-4il)hexila, grupo 2-(indolin-5-il)etila, grupo 3-(indolin-5-il)propila, grupo 4-(indolin-5il)butila, grupo 5-(indolin-5-il)pentila, grupo 6-(indolin-5-il)hexila, grupo 2-(indolin-6il)etila, grupo 3-(indolin-6-il)propila, grupo 4-(indolin-6-il)butila, grupo 5-(indolin-6il)pentila, grupo 6-(indolin-6-il)hexila, grupo 2-(indolin-7-il)etila, grupo 3-(indolin-7il)propila, grupo 4-(indolin-7-il)butila, grupo 5-(indolin-7-il)pentila, grupo 6-(indolin-7il)hexila ou similares.
[0297] Um grupo furil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel furano por pelo menos um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo furil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupo fenila não substituído ou substituído por halogênios), por exemplo, um grupo 2-furilmetila, grupo
1-(3-furil)etila, grupo 2-(2-furil)etila, grupo 3-(3-furil)propila, grupo 4-(3-furil)butila, grupo 5-(2-furil)pentila, grupo 6-(2-furil)hexila, grupo 2-metil-3-(3-furil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(2-furil)etila, grupo 3,4-difenil-2-furilmetila, grupo 3,4,5-trifenil-2furilmetila, grupo 5-fenil-2-furilmetila, grupo 5-(2-fluorofenil)-2-furilrnetila, grupo 5-(3fluorofenil)-2-furilmetila, grupo 5-(4-fluorofenil)-2-furilmetila, grupo 5-(2-clorofenil)-2furilmetila, grupo 5-(3-clorofenil-2-furilmetila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-furilmetila, grupo
5-(2-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 5-(3-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 5-(4bromofenil)-2-furilmetila, grupo 4-fenil-2-furilmetila, grupo 4-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(3,4-difluorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(4iodofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(2,3-diclorofenil-2-furilmetila, grupo 4-(3-clorofenil)-2furiImetiIa, grupo 4-(2,4,6-triclorofenil)-2-funlmetila, grupo 4-(2-bromofenil-2-furilmetila, grupo 4-(3-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(4-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 5-fenil-
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222/854
2-furilmetila, grupo 2-(2-furil)etila, grupo 3-(2-furil)propila, grupo 4-(2-furil)butila, grupo
5-(2-furil)pentila, grupo 6-(2-furil)hexila, grupo 2-[5-(4-clorofenil)-2-furil]etila, grupo 3[5-(4-clorofenil)-2-furil]propila, grupo 4-[5-(4-clorofenil)-2-furil]butila, grupo 5-(2furil)pentila, grupo 6-[5-(4-clorofenil)-2-furil]hexila ou similares.
[0298] Um grupo imidazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel imidazol por um grupo fenila) inclui um grupo imidazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel imidazol por de 1 a 2 grupos fenila), por exemplo, um grupo 4-imidazolilmetila, grupo 2-(4-imidazolil)etila, grupo 3-(2-imidazolil)propila, grupo 4-(1-imidazolil)butila, grupo 5-(5-im idazolil)pentila, grupo 6-(4-imidazolil)hexila, grupo 2,5-difenil-1imidazolilmetila, grupo 2-fenil-4-imidazolilmetila, grupo 2-(2-fenil-4-imidazolil)etila, grupo 3-(2-fenil-4-imidazolil)propila, grupo 4-(2-fenil-5-imidazolil)butila, grupo 5-(2fenil-4-imidazolil)pentila, grupo 6-(2-fenil-4-imidazolil)hexila ou similares.
[0299] Exemplos de um grupo quinolil alquila C1-6 incluem um grupo 4quinolilmetila, grupo 2-(4-quinolil)etila, grupo 3-(4-quinolil)propila, grupo 4-(4quinolil)butila, grupo 5-(4-quinolil)pentila, grupo 6-(4-quinolil)hexila, grupo 5quinolilmetila, grupo 2-(5-quinolil)etila, grupo 3-(5-quinolil)propila, grupo 4-(5quinolil)butila, grupo 5-(5-quinolil)pentila, grupo 6-(5-quinolil)hexila, grupo 6quinolilmetila, grupo 2-(6-quinolil)etila, grupo 3-(6-quinolil)propila, grupo 4-(6quinolil)butila, grupo 5-(6-quinolil)pentila, grupo 6-(6-quinolil)hexila, grupo 7quinolilmetila, grupo 2-(7-quinolil)etila, grupo 3-(7-quinolil)propila, grupo 4-(7quinolil)butila, grupo 5-(7-quinolil)pentila, grupo 6-(7-quinolil)hexila, grupo 8quinolilmetila, grupo 2-(8-quinolil)etila, grupo 3-(8-quinolil)propila, grupo 4-(8quinolil)butila, grupo 5-(8-quinolil)pentila, grupo 6-(8-quinolil)hexila ou similares.
[0300] Exemplos de um grupo tetrazolila (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo fenila) incluem um grupo 5-(1 H)-tetrazolila e um grupo 1-feni 1-5-( 1H)tetrazolila.
[0301] Exemplos de um grupo pirimidila que pode ser substituído por um grupo fenila incluem um grupo 2-pirimidila, grupo 3-pirimidila, grupo 4-pirimidila, grupo 4fenil-2-pirimidila, grupo 2-fenil-4-pirimidila, grupo 4,6-difenil-2-pirimidila ou similares.
[0302] Exemplos de um grupo benzoxazolila incluem urn 2-grupo benzoxazolila,
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223/854 grupo 4-benzoxazolila, grupo 5-benzoxazolila, grupo 6-benzoxazolila, grupo 7benzoxazolila ou similares.
[0303] Exemplos de um grupo benzotiazolila incluem um grupo benzotiazol-2-ila, grupo benzotiazol-4-ila, benzotiazol-5-ila, grupo benzotiazol-6-ila, grupo benzotiazol-
7-ila ou similares.
[0304] Um grupo fenoxi alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio inclui um grupo fenoxi alcanoíla C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo fenoxiacetila, grupo 3-fenoxipropionila, grupo 4-fenoxibutihla, grupo 5-fenoxipentanoíla, grupo 6fenoxiexanoíla, grupo 4-(4-clorofenóxi)butirila, grupo 5-(4-clorofenóxi)pentanoíla, grupo 6-(4-clorofenóxi)hexanoíla, grupo 2-fluorofenoxiacetila, grupo 3fluorofenoxiacetila, grupo 4-fluorofenoxiacetila, grupo 2-clorofenoxiacetila, grupo 3clorofenoxiacetila, grupo 4-clorofenoxiacetila, grupo 4-bromofenoxiacetila, grupo 2,3-
| difluorofenoxiacetila, | grupo | 2-fluoro-4-clorofenoxiacetila, | grupo | 3,5- |
| difluorofenoxiacetila, grupo í | 2,3,4,5,6-pentafluorofenoxiacetila, | grupo | 2,4,6- | |
| triclorofenoxiacetila, | grupo | 3-(2-fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(3- |
| fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4-fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(2- |
| clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(3-clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4- |
| clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4-bromofenóxi)propionila, | grupo | 3-(2,3- |
| difluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(2-fluoro-4-clorofenóxi)propionila, grupo | 3-(3,5- |
difluorofenóxi)propionila ou similares.
[0305] Um grupo feniltio alcanoíla C2-6 que pode ser substituído por um átomo de halogênio é um grupo contendo de 1 a 5 grupos feniltio não substituídos ou substituídos por de 1 a 5 halogênios e um grupo alcanoíla C1-6, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo feniltioacetila, grupo 3-feniltiopropionila, grupo 4feniltiobutirila, grupo 5-feniltiopentanoíla, grupo 6-feniltioexanoíla, grupo 4-(4clorofenil)-tiobutirila, grupo 5-(4-clorofenil)tiopentanoíla, grupo 6-(4clorofenil)tioexanoíla, grupo 2-fluorofeniltioacetila, grupo 3-fluorofeniltioacetila, grupo 4-fluorofeniltioacetila, grupo 2-clorofeniltioacetila, grupo 2,4-diclorofeniltioacetila, grupo 2,4,6-triclorofeniltioacetila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofeniltioacetila, grupo 3
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224/854 clorofeniltioacetila, grupo 4-clorofeniltioacetila, grupo 4-bromofeniltioacetila, grupo 2,3difluorofeniltioacetila, grupo 2-fluoro-4-clorofeniltioacetila, grupo 3,5difluorofeniltioacetila, grupo 3-(2-fluorofenil)tiopropionila, grupo 3-(3-fluorofenil)tiopropionila, grupo 3-(4-fluorofenil)tiopropionila, grupo 3-(2-clorofenil)tiopropionila, grupo 3-(3-clorofenil)tiopropionila, grupo 3-(4-clorofenil)-tiopropionila, grupo 3-(4bromofenil)tiopropionila, grupo 3-(2,3-difluorofenil)tiopropionila, grupo 3-(2-fluoro-4clorofenil)tiopropionila, grupo 3-(3,5-difluorofenil)tiopropionila ou similares.
[0306] Um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte) incluem um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila Ci-6 como um substituinte), por exemplo, um grupo benzoíla, 2-fluorobenzoíla, grupo
3-fluorobenzoíla, grupo 4-fluorobenzoíla, grupo 2,3-difluorobenzoíla, grupo 3,4difluorobenzoíla, grupo 2-clorobenzoíla, grupo 3-clorobenzoíla, grupo 4-clorobenzoíla, grupo 2,3-diclorobenzoíla, grupo 3,4-diclorobenzoíla, grupo 2,4,6-triclorobenzoíla, grupo 4-iodobenzoíla, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzoíla, grupo 2-bromobenzoíla, grupo 3-bromobenzoíla, grupo 4-bromobenzoíla, grupo 2,3-dibromobenzoíla, grupo 3,4-dibromobenzoíla, grupo 2-metilbenzoíla, grupo 3-metilbenzoíla, grupo 4metilbenzoíla, grupo 2,3-dimetilbenzoíla, grupo 3,4-dimetilbenzoíla, grupo 3,4,5trimetilbenzoíla, grupo 2-trifluorometilbenzoíla, grupo 3-trifluorometilbenzoíla, grupo 4trifluorometilbenzoíla, grupo 2,3-ditrifluorometilbenzoíla, grupo 3,4ditrifluorometilbenzoíla, grupo 2-metoxibenzoíla, grupo 3-metoxibenzoíla, grupo 4metoxibenzoíla, grupo 3,4-dimetoxibenzoíla, grupo 2,4,6-trimetoxibenzoíla, grupo 2trifluorometoxibenzoíla, grupo 3-trifluorometoxibenzoíla, grupo 4trifluorometoxibenzoíla, grupo 2-aminobenzoíla, grupo 3-aminobenzoíla, grupo 4
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225/854 aminobenzoíla, grupo 2-metilaminobenzoíla, grupo 3-metilaminobenzoíla, grupo 4metilaminobenzoíla, grupo 2-etilaminobenzoíla, grupo 3-etilaminobenzoíla, grupo 4etilaminobenzoíla, grupo 2-propilaminobenzoíla, grupo 3-propilaminobenzoíla, grupo
4-propilaminobenzoíla, grupo 4-butilaminobenzoíla, grupo 4-pentilaminobenzoíla, grupo 4-hexilaminobenzoíla, grupo 2-dimetilaminobenzoíla, grupo 3dimetilaminobenzoíla, grupo 4-dimetilaminobenzoíla, grupo 2-dietilaminobenzoíla, grupo 3-dietilaminobenzoíla, grupo 4-dietilaminobenzoíla, grupo 2dipropilaminobenzoíla, grupo 3-dipropilaminobenzoíla, grupo 4-dipropilaminobenzoíla, grupo 4-dibutilaminobenzoíla, grupo 4-dipentilaminobenzoíla, grupo 4diexilaminobenzoíla ou similares.
[0307] Exemplos de um grupo bifenililcaronila incluem um grupo 2-bifenililcaronila, grupo 3-bifenililcaronila, grupo 4-bifenililcaronila ou similares.
[0308] Exemplos de um grupo piridilcarbonila incluem um grupo 2-piridilcarbonila, grupo 3-piridilcarbonila, grupo 4-piridilcarbonila ou similares.
[0309] Exemplos de um grupo fenil alqueniloxicarbonila C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por um átomo de halogênio incluem um grupo fenil alqueniloxicarbonila C2-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo 3-fenil-2-propenilcarbonila (nome comum: grupo cinamoíla), grupo 4-fenil-2-butenilcarbonila, grupo 4-fenil-3-butenilcarbonila, grupo 5fenil-2-pentenilcarbonila, grupo 5-fenil-4-pentenilcarbonila, grupo 5-fenil-3pentenilcarbonila, grupo 6-fenil-5-hexenilcarbonila, grupo 6-fenil-4-pentenilcarbonila, grupo 6-fenil-3-hexenilcarbonila, grupo 4-fenil-1,3-butadienilcarbonila, grupo 6-fenil-
1,3,5-hexatrienilcarbonila, grupo 3-(2-fluorofenil)-2-propenilcarbonila (também referido como grupo 2-fluorocinamoíla de um nome comum), grupo 3-(3-fluorofenil)-2propenilcarbonila, grupo 3-(4-fluorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 2,4difluorocinamoíla, grupo 3-(2,5-difluorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,5difluorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,4-difluorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2-clorofenil)-2propenilcarbonila, grupo 3-(3-clorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(4-clorofenil)-2propenilcarbonila, grupo 3-(2,4-diclorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2,5
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226/854 diclorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,5-diclorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2,4,6-triclorofenil)-2propenilcarbonila, grupo 3-(2-bromofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3-bromofenil)-
2-propenilcarbonila, grupo 3-(4-bromofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2,4dibromofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(2,5-dibromofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,5-dibromofenil)-2-propenilcarbonila, grupo 3-(3,4-dibromofenil)-2propenilcarbonila ou similares.
[0310] Um grupo fenil alquilsulfonila C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por átomos de halogênio é um grupo que contém um grupo fenil alquila C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio, como definido acima, e um grupo sulfonila, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benzilsulfonila, grupo fenetilsulfonila, grupo 3-fenilpropilsulfonila, grupo 4fenilbutilsulfonila, grupo 5-fenilpentilsulfonila, grupo 6-fenilexilsulfonila, grupo 2fluorobenzilsulfonila, grupo 3-fluorobenzilsulfonila, grupo 4-fluorobenzilsulfonila, grupo 2-clorobenzilsulfonila, grupo 3-clorobenzilsulfonila, grupo 4-clorobenzilsulfonila, grupo
| 2,3-diclorobenzilsulfonila, | grupo 3,4-diclorobenzilsulfonila, | grupo | 3,5- | |
| diclorobenzilsulfonila, | grupo | 2,4-diclorobenzilsulfonila, | grupo | 3,4,5- |
| trifluorobenzilsulfonila, , | grupo | 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilsulfonila, grupo | 2-(2- | |
| fluoro )fenetilsulfonila, | grupo | 2-(3-fluoro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(4- |
| fluoro )fenetilsulfonila, | grupo | 2-(2-cloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(3- |
| cloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(4-cloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(2,3- |
| dicloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(3,4-dicloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(3,5- |
| dicloro)fenetilsulfonila, | grupo | 2-(2,4-dicloro)fenetilsulfonila, | grupo 2 | -(3,4,5- |
| trifluoro)fenetilsulfonila, | grupo | 3-(2-fluorofenil)propilsulfonila, | grupo | 3-(3- |
| fluorofenil)propilsulfonila, | grupo 3-(4-fluorofenil)propilsulfonila, | grupo | 3-(2- |
clorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(3-clorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(4-clorofenil) propilsulfonila, grupo 2-(2,3-diclorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(3,4diclorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(3,5-diclorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(2,4diclorofenil)propilsulfonila, grupo 3-(3,4,5-trifluorofenil)propilsulfonila ou similares.
[0311] Um grupo alquila Ci-e não substituído ou substituído por halogênio inclui
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227/854 um grupo alquila C1-8 não substituído ou substituído por de 1-7 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo nbutila, grupo isobutila, grupo ter-butila, grupo sec-[lacuna], grupo n-pentila, grupo neopentila, grupo 3-metilpentila, grupo n-hexila, grupo isoexila, grupo 1,3,5trimetilexila, grupo n-heptila, grupo 6-metileptila, grupo 1-metileptila, grupo n-octila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, trifluorometila, grupo clorometila, grupo diclorometila, grupo triclorometila, grupo bromometila, dibromometila, grupo diclorofluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetiIa, grupo pentafluoroetila, grupo 2-cloroetila, grupo 3,3,3-trifluoropropila, grupo heptafluoropropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo 3-cloropropila, grupo 2-cloropropila, grupo 3-bromopropila, grupo 4,4,4trifluorobutila, grupo 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, grupo 4-clorobutila, grupo 4bromobutila, grupo 2-clorobutila, grupo 5,5,5-trifluoropentila, grupo 5-cloropentila, grupo 6,6,6-trifluoroexila, grupo 6-cloroexila, grupo 7-cloroeptila, grupo 8-clorooctila ou similares.
[0312] Um grupo amino-alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alquila C1-6 incluem um grupo amino-alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila Ci6, por exemplo, um grupo aminometila, grupo 2-aminoetila, grupo 1-aminoetila, grupo
3-aminopropila, grupo 4-aminobutila, grupo 5-aminopentila, grupo 6-aminoexila, grupo
2-metil-3-aminopropila, grupo 1,1-dimetil-2-aminoetila, grupo etilaminometila, grupo 1(propilamino)etila, grupo 2-(metilamino)etila, grupo 3-(isopropilamino)propila, grupo 4(n-butilamino)butila, grupo 5-(n-pentilamino)pentila, grupo 6-(n-hexilamino)hexila, grupo dimetilaminometila, grupo (N-metil-N-propilamino)metila, grupo 2-(N-metil-Nhexilamino)etila ou similares.
[0313] Exemplos de um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcoxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenil alcoxi Ci-e, grupo hidróxi, grupo C1-6 alquilsulfinila, grupo C1-6 alquila sulfonila, grupo C1-6 alquila sulfonilóxi, grupo ciano, grupo alcanoíla C1-6, grupo benzoíla, grupo fenil alquila C1-6 (que pode apresentar um
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228/854 grupo alcóxi C1-6 na porção alquila), grupo amino, grupo nitro, grupo carbamoíla, grupo alcanoilamino C1-6, grupo alcoxicarbonila C1-6, grupo C1-6 alquilaminocarbonila, grupo C1-6 alcoxicarbonilamino, grupo tri alquilsilóxi C1-6, grupo pirrolila, grupo tetraidropiranilóxi e grupo imidazolila) incluem um grupo benzila, grupo 1-fenetila, grupo 2-fenetila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5fenilpentila, grupo 4-fenilpentila, grupo 6-fenilexila, grupo 2-fluorobenzila, grupo 3fluorobenzila, grupo 4-fluorobenzila, grupo 2-clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2-bromobenzila, grupo 3-bromobenzila, grupo 4-bromobenzila, grupo 2-iodobenzila, grupo 3-iodobenzila, grupo 4-iodobenzila, grupo 2,3difluorobenzila, grupo 3,4-difluorobenzila, grupo 3,5-difluorobenzila, grupo 2,3,4,5,6pentafluorobenzila, grupo 2,4-difluorobenzila, grupo 2,6-difluorobenzila, 2,4,6trifluorobenzila, grupo 3,4,5-trifluorobenzila, grupo 2,3-diclorobenzila, grupo 3,4diclorobenzila, grupo 3,5-diclorobenzila, grupo 2,4-diclorobenzila, grupo 2,6diclorobenzila, grupo 2,4,6-triclorobenzila, 3,4,5-triclorobenzila, grupo perfluorobenzila, grupo 2-difluorometilbenzila, grupo 3-difluorometilbenzila, grupo 4difluorometilbenzila, grupo 4-cloro-3-difluorometilbenzila, grupo 3-cloro-4difluorometilbenzila, grupo 3-bromo-4-difluorometilbenzila, grupo 3,5-difluoro-4difluorometilbenzila, grupo 2-metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2,3-dimetilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilbenzila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenzila, grupo 2-trifluorometilbenzila, grupo 3-trifluorometilbenzila, grupo 4trifluorometilbenzila, grupo 4-fluoro-3-trifluorometilbenzila, grupo 3-fluoro-4trifluorometilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, 4-cloro-3-pentafluoroetilbenzila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetilbenzila, grupo 2-pentafluoroetilbenzila, grupo 3pentafluoroetilbenzila, grupo 4-pentafluoroetilbenzila, grupo 2-metoxibenzila, grupo 3metoxibenzila, grupo 4-metoxibenzila, grupo 2,3-dimetoxibenzila, grupo 2,4,6trimetoxibenzila, grupo 3,5-ditrifluorometoxibenzila, grupo 2-trifluorometoxibenzila, grupo 3-trifluorometoxibenzila, grupo 4-trifluorometoxibenzila, grupo 4-fluoro-3trifluorometoxibenzila, pentafluoroetoxibenzila, pentafluoroetoxibenzila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxibenzila, grupo 2grupo 3-pentafluoroetoxibenzila, grupo 4grupo 3-cloro-4-trifluorometoxibenzila, grupo 3-cloro-4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 237/876
229/854
| pentafluoroetoxibenzila, | grupo | 2-(2-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etila, | grupo | 2- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 3-trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometoxifenil)etila, | grupo | 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 2-(4-pentafluoroetoxifenil)etila, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(3-trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometilfenil)propila, | grupo | 3-(2-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(4-trifluorometoxifenil)propila, | grupo | 3-(3- |
| pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propila, grupo | 4-(3- | ||
| pentafluoroetoxifenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometilfenil)pentila, | grupo | 4-(4-trifluorometoxifenil)pentila, | grupo | 6-(3- |
| trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometoxifenil)hexila, grupo 2-metiltiobenzila, grupo 3-metiltiobenzila, grupo 4metiltiobenzila, grupo 2,3-dimetiltiobenzila, grupo 2,4,6-trimetiltiobenzila, grupo 2-(2 metiltiofenil)etila, grupo 2-(3-metiltiofenil)etila, grupo 2-(4-metiltiofenil)etila, grupo 3-(4metiltiofenil)propila, grupo 4-(4-metiltiofenil)butila, grupo 5-(4-metiltiofenil)pentila,
| grupo 6-(4-metiltiofenil)hexila, | grupo 2-trifluorometiltiobenzila, | grupo | 3- | |
| trifluorometiltiobenzila, | grupo | 4-trifluorometiltiobenzila, grupo | 2-(2- | |
| trifluorometiltiofenil)etila, | grupo | 2-(3-trifluorometiltiofenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometiltiofenil)etila, | grupo | 3-(4-trifluorometiltiofenil)propila, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometiltiofenil)butila, | grupo | 5-(4-trifluorometiltiofenil)pentila, | grupo | 6-(4- |
trifluorometiltiofenil)hexila, grupo 2-benziloxibenzila, grupo 3-benziloxibenzila, grupo
4-benziloxibenzila, grupo 2-(2-benziloxifenil)etila, grupo 2-(3-benziloxifenil)etila, grupo 2-(4-benziloxifenil)etila, grupo 3-(4-benziloxifenil)propila, grupo 4-(4benziloxifenil)butila, grupo 5-(4-benziloxifenil)pentila, grupo 6-(4-benziloxifenil)hexila, grupo 2-(2-feniletóxi)benzila, grupo 3-(2-feniletóxi)benzila, grupo 4-(2feniletóxi)benzila, grupo 2-[2-(2-feniletoxifenil)]etila, grupo 2-[3-(2-feniletoxifenil)]etila, grupo 2-[4-(2-feniletoxifenil)]etila, grupo 3-[4-(2-feniletoxifenil)]propila, grupo 4-[4-(2feniletoxifenil)]butila, grupo 5-[4-(2-feniletoxifenil)]pentila, grupo 6-[4-(2feniletoxifenil)]hexila, grupo 2-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)benzila,
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230/854 grupo 4-(3-fenilpropóxi)benzila, grupo 2-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 3-(4fenilbutóxi)benzila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)benzila, grupo 2-metoxicarbonilbenzila,
| grupo 3-metoxicarbonilbenzila, | grupo 4-metoxicarbonilbenzila, | grupo | 2-(2- | |
| metoxicarbonilfenil)etila, | grupo | 2-(3-metoxicarbonilfenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| metoxicarbonilfenil)etila, | grupo | 3-(4-metoxicarbonilfenil)propila, | grupo | 4-(4- |
| metoxicarbonilfenil)butila, | grupo | 5-(4-metoxicarbonilfenil)pentila, | grupo | 6-(4- |
metoxicarbonilfenil)hexila, grupo 2-hidroxibenzila, grupo 3-hidroxibenzila, grupo 4hidroxibenzila, grupo 2,3-diidroxibenzila, grupo 2,4,6-triidroxibenzila, grupo 2-(2hidroxifenil)etila, grupo 2-(3-hidroxifenil)etila, grupo 2-(4-hidroxifenil)etila, grupo 3-(4hidroxifenil)propila, grupo 4-(4-hidroxifenil)butila, grupo 5-(4-hidroxifenil)pentila, grupo
6-(4-hidroxifenil)hexila, grupo 2-metilsulfinilbenzila, grupo 3-metilsulfinilbenzila, grupo 4-metilsulfinilbenzila, grupo 2,3-dimetilsulfinilbenzila, grupo 2,4,6-trimetilsulfinilbenzila,
| grupo 2-(2-metilsulfinilfenil)etila, grupo 2-(3-metilsulfinilfenil)etila, | grupo 2-(4- | |||
| metilsulfinilfenil)etila, grupo | 3-(4-metilsulfinilfenil)propila, | grupo | 4-(4- | |
| metilsulfinilfenil)butila, grupo | 5-(4-metilsulfinilfenil)pentila, | grupo | 6-(4- | |
| metilsulfinilfenil)hexila, | grupo | 2-metanossulfonilbenzila, | grupo | 3- |
| metanossulfonilbenzila, | grupo | 4-metanossulfonilbenzila, | grupo | 2,3- |
| dimetanossulfonilbenzila, | grupo | 2,4,6-trimetanossulfonilbenzila, | grupo | 2-(2- |
| metanossulfonilfenil)etila, | grupo | 2-(3-metanossulfonilfenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| metanossulfonilfenil)etila, | grupo | 3-(4-metanossulfonilfenil)propila, | grupo | 4-(4- |
| metanossulfonilfenil)butila, | grupo | 5-(4-metanossulfonilfenil)pentila, | grupo | 6-(4- |
| metanossulfonilfenil)hexila, | grupo 2-metanossulfoniloxibenzila, | grupo | 3- | |
| metanossulfoniloxibenzila, | grupo | 4-metanossulfoniloxibenzila, | grupo | 2,3- |
| dimetanossulfoniloxibenzila, | grupo | 2,4,6-trimetanossulfoniloxibenzila, grupo | 2-(2- | |
| metanossulfoniloxifenil)etila, | grupo | 2-(3-metanossulfoniloxifenil)etila, grupo | 2-(4- | |
| metanossulfoniloxifenil)etila, | grupo | 3-(4-metanossulfoniloxifenil)propila, grupo | 4-(4- |
metanossulfoniloxifenil)butila, grupo 5-(4-metanossulfoniloxifenil)pentila, grupo 6-(4metanossulfoniloxifenil)hexila, grupo 2-cianobenzila, grupo 3-cianobenzila, grupo 4cianobenzila, grupo 2,3-dicianobenzila, grupo 2,4,6-tricianobenzila, grupo 2-(2cianofenil)etila, grupo 2-(3-cianofenil)etila, grupo 2-(4-cianofenil)etila, grupo 3-(4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 239/876
231/854 cianofenil)propila, grupo 4-(4-cianofenil)butila, grupo 5-(4-cianofenil)pentila, grupo 6(4-cianofenil)hexila, grupo 2-acetilbenzila, grupo 3-acetilbenzila, grupo 4-acetilbenzila, grupo 2-(2-acetiIfenil)etila, grupo 2-(3-acetilfenil)etila, grupo 2-(4-acetilfenil)etila, grupo
3-(4-acetiIfenil)propila, grupo 4-(4-acetilfenil)butila, grupo 5-(4-acetiIfenil)pentila, grupo
6-(4-acetilfenil)hexila, grupo 2-benzoilbenzila, grupo 3-benzoilbenzila, grupo 4benzoilbenzila, grupo 2-(2-benzoilfenil)etila, grupo 2-(3-benzoilfenil)etila, grupo 2-(4benzoilfenil)etila, grupo 3-(4-benzoilfenil)propila, grupo 4-(4-benzoilfenil)butila, grupo
5-(4-benzoilfenil)pentila, grupo 6-(4-benzoilfenil)hexila, grupo 2-α,αdimetoxibenzilbenzila, grupo 3-a,a-dimetoxibenzilbenzila, grupo 4-α,αdimetoxibenzilbenzila, grupo 2-(2-a,a-dimetoxibenzilfenil)etila, grupo 2-(3-(α,αdimetoxibenzil)fenil)etila, grupo 2-(4-(a,a-dimetoxibenzil)fenil)etila, grupo 3-(4-(oc,oc dimetoxibenzil)fenil)propila, grupo 4-(4-(a,a-dimetoxibenzil)fenil)butila, grupo 5-(4 (a,a-dimetoxibenzil)fenil)pentila, grupo 6-(4-(a,a-dimetoxibenzil)fenil)hexila, grupo 2aminobenzila, grupo 3-aminobenzila, grupo 4-aminobenzila, grupo 2,3diaminobenzila, grupo 2,4,6-triaminobenzila, grupo 2-(2-aminofenil)etila, grupo 2-(3aminofenil)etila, grupo 2-(4-aminofenil)etila, grupo 3-(4-aminofenil)propila, grupo 4-(4aminofenil)butila, grupo 5-(4-aminofenil)pentila, grupo 6-(4-aminofenil)hexila, grupo 2nitrobenzila, grupo 3-nitrobenzila, grupo 4-nitrobenzila, grupo 2,4-dinitrobenzila, grupo
2,4,6-trinitrobenzila, grupo 2-(2-nitrofenil)etila, grupo 2-(3-nitrofenil)etila, grupo 2-(4nitrofenil)etila, grupo 3-(4-nitrofenil)propila, grupo 4-(4-nitrofenil)butila, grupo 5-(4nitrofenil)pentila, grupo 6-(4-nitrofenil)hexila, grupo 2-carbamoilbenzila, grupo 3carbamoilbenzila, grupo 4-carbamoilbenzila, grupo 2-(2-carbamoilfenil)etila, grupo 2-
| (3-carbamoilfenil)etila, | grupo | 2-(4-carbamoilfenil)etila, | grupo | 3-(4- |
| carbamoilfenil)propila, | grupo | 4-(4-carbamoilfenil)butila, | grupo | 5-(4- |
| carbamoilfenil)pentila, | grupo 6-(4-carbamoilfenil)hexila, grupo 2-acetilaminobenzila, | |||
| grupo 3-acetilaminobenzila, | grupo 4-acetilaminobenzila, | grupo | 2-(2- | |
| acetilaminofenil)etila, | grupo | 2-(3-acetilaminofenil)etila, | grupo | 2-(4- |
| acetilaminofenil)etila, | grupo | 3-(4-acetilaminofenil)propila, | grupo | 4-(4- |
| acetilaminofenil)butila, | grupo | 5-(4-acetilaminofenil)pentila, | grupo | 6-(4- |
acetilaminofenil)hexila, grupo 2-etoxicarbonilbenzila, grupo 3-etoxicarbonilbenzila,
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232/854 grupo 4-etoxicarbonilbenzila, grupo 2-(2-etoxicarbonilfenil)etila, grupo 2-(3etoxicarbonilfenil)etila, grupo 2-(4-etoxicarbonilfenil)etila, grupo 3-(4-
| etoxicarbonilfenil)propila, | grupo | 4-(4-etoxicarbonilfenil)butila, | grupo | 5-(4- |
| etoxicarbonilfenil)pentila, | grupo | 6-(4-etoxicarbonilfenil)hexila, | grupo | 2- |
| metilaminocarbonilbenzila, | grupo | 3-metilaminocarbonilbenzila, | grupo | 4- |
| metilaminocarbonilbenzila, | grupo | 2-dimetilaminocarbonilbenzila, | grupo | 3- |
| dimetilaminocarbonilbenzila, | grupo | 2-etilaminocarbonilbenzila, | grupo | 3- |
| etilaminocarbonilbenzila, | grupo | 4-etilaminocarbonilbenzila, | grupo | 4- |
| dimetilaminocarbonilbenzila, | grupo | 2-dietilaminocarbonilbenzila, | grupo | 3- |
| dietilaminocarbonilbenzila, | grupo | 4-dietilaminocarbonilbenzila, grupo 2- | (di-n- |
propilaminocarbonil)benzila, grupo 3-(di-n-propilaminocarbonil)benzila, grupo 4-(di-n-
| propilaminocarbonil)benzila, | grupo | 2-metoxicarbonilaminobenzila, | grupo | 3- |
| metoxicarbonilaminobenzila, | grupo | 4-metoxicarbonilaminobenzila, | grupo | 2- |
| etoxicarbonilaminobenzila, | grupo | 3-etoxicarbonilaminobenzila, | grupo | 4- |
etoxicarbonilaminobenzila, grupo 2-(ter-butoxicarbonilamino)benzila, grupo 3-(terbutoxicarbonilamino)benzila, grupo 4-(ter-butoxicarbonilamino)benzila, grupo 4trimetilsiloxibenzila, grupo 4-trietilsiloxibenzila, grupo 2-pirrolilbenzila, grupo 3pirrolilbenzila, grupo 4-pirrolilbenzila, grupo 2-(1-imidazolil)benzila, grupo 3-(1imidazolil)benzila, grupo 4-(1-imidazolil)benzila, grupo 2-(2-tetraidropiranilóxi)benzila, grupo 3-(2-tetraidropiranilóxi)benzila, grupo 4-(2-tetraidropiranilóxi)benzila ou similares.
[0314] Exemplo de um grupo benzidrila (que pode ser substituído no anel de benzeno por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo trifluorometila e grupo trifluorometóxi) incluem um grupo benzidrila, grupo 4,4'-diclorobenzidrila, grupo 4,4'-difluorobenzidrila, grupo 4,4'ditrifluorometilbenzidrila, grupo 4,4'-ditrifluorometoxibenzidnla ou similares.
[0315] Um grupo fenil alquinila C2-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo fenil alquinila C2-6 (que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila),
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233/854 por exemplo, grupo 2-feniletinila, grupo 3-fenil-2-propinila, grupo 4-fenil-3-butinila, grupo 4-fenil-2-butinila, grupo 5-fenil-4-pentinila, grupo 6-fenil-5-hexinila, grupo 2metilfenil-2-propinila, grupo 3-metilfenil-3-butinila, grupo 4-metilfenil-2-butinila, grupo 2,4-dimetilfenil-4-pentinila, grupo 2,4,6-trimetilfenil-5-hexinila, grupo 3,5ditrifluorometilfenil-2-propinila, grupo 2-trifluorometilfenil-3-butinila, grupo 3trifluorometilfenil-2-butinila, grupo 4-trifluorometilfenil-2-propinila ou similares.
[0316] Um grupo fenil alquinila C2-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo fenil alquinila C2-6 (que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila), por exemplo, 2-feniletinila, grupo 3-fenil-2-propinila, grupo 4-fenil-3-butinila, grupo 4fenil-2-butinila, grupo 5-fenil-4-pentinila, grupo 6-fenil-5-hexinila, grupo 2-metilfenil-2propinila, grupo 3-metilfenil-3-butinila, grupo 4-metilfenil-2-butinila, grupo 2,4dimetilfenil-4-pentinila, grupo 2,4,6-trimetilfenil-5-hexinila, grupo 3,5ditrifluorometilfenil-2-propinila, grupo 2-trifluorometilfenil-3-butinila, grupo 3trifluorometilfenil-2-butinila, grupo 4-trifluorometilfenil-2-propinila ou similares.
[0317] Exemplos de um grupo piridil alquila C1-6 incluem um grupo 2-piridilmetila, grupo 2-(3-piridil)etila, grupo 1-(4-piridil)etila, grupo 3-(2-piridil)propila, grupo 4-(3piridil)butila, grupo 5-(4-piridil)pentila, grupo 6-(2-piridil)hexila, grupo 2-metil-3-(3piridil)propila, grupo 1,1 -dimetil-2-(2-piridil)etila ou similares.
[0318] Um grupo piperidino alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenóxi que pode apresentar pelo menos um grupo alquila não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo piperidino alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo fenóxi que pode apresentar de 1 a 3 grupo alquila não substituído ou substituído por halogênios como um substituinte no anel fenila), por exemplo, grupo piperidin-1 -ilmetila, grupo 2-(piperidin-2-il)etila, grupo 3-(piperidin-3il)propila, grupo 4-(piperidin-4-il)butila, grupo 5-(piperidin-1 -il)pentila, grupo 6(piperidin-1 -il)hexila, grupo 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -ilmetila, grupo 4fenoxipiperidin-1-ilmetila, grupo 4-(4-metilfenóxi)piperidin-1 -ilmetila, grupo 4-(2,4
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234/854 d im eti lfenóxi)piperid in-1 -ilmetila, grupo 4-(2,4,6-trim eti lfenóxi)piperid in-1 -ilmetila, grupo 2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]etila, grupo 3-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1 -il]propiIa, grupo 4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]butila, grupo 5-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]pentila, grupo 6-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1-il]hexila ou similares.
[0319] Um grupo amino alquila C1-6 que pode apresentar como um substituinte pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci6 e um grupo fenila que pode apresentar um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila inclui um grupo amino alquila C1-6 que pode apresentar como um substituinte de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila que pode apresentar grupos alcoxi C1-6 não substituídos ou substituídos por de 1 a 3 halogênios como um substituinte no anel fenila, por exemplo, um grupo aminometila, grupo 2aminoetila, grupo 2-aminopropila, grupo 3-aminopropila, grupo 3-aminobutila, grupo
4-aminobutila, grupo 5-aminopentila, grupo 6-aminoexila, grupo 2-metilaminoetila, grupo 2-metilaminopropila, grupo 3-metilaminopropila, grupo 3-metilaminobutila, grupo 4-metilaminobutila, grupo 5-metilaminopentila, grupo 6-metilaminoexila, grupo
2-(etilamino)etila, grupo 3-(etilamino)propila, grupo 4-(etilamino)butila, grupo 5(etilamino)pentila, grupo 6-(etilamino)hexila, grupo 2-(n-propilamino)etila, grupo 3-(npropilamino)propila, grupo 4-(n-propilamino)butila, grupo 5-(n-propilamino)pentila, grupo 6-(n-propilamino)hexila, grupo 2-(n-butilamino)etila, grupo 3-(nbutilamino)propila, grupo 2-(n-pentilamino)etila, grupo 3-(n-pentilamino)propila, grupo
2-(n-hexilamino)etila, grupo 3-(n-hexilamino)propila, grupo 2-dimetilaminoetila, grupo
2- dimetilaminopropila, grupo 3-dimetilaminopropila, grupo 3-dimetilaminobutila, grupo 4-dimetilaminobutila, grupo 5-dimetilaminopentila, grupo 6-dimetilaminoexila, grupo 2(dietilamino)etila, grupo 3-(dietilamino)propila, grupo 4-(dietilamino)butila, grupo 5(dietilamino)pentila, grupo 6-(dietilamino)hexila, grupo 2-(di-n-propilamino)etila, grupo
3- (di-n-propilamino)propila, grupo 4-(di-n-propilamino)butila, grupo 5-(di-npropilamino)pentila, grupo 6-(di-n-propilamino)hexila, grupo 2-(fenilamino)etila, grupo
3-(fenilamino)propila, grupo 4-(fenilamino)butila, grupo 5-(fenilamino)pentila, grupo 6-
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235/854 grupo grupo
2-(N-metil-N-fenilamino)etila,
4-(N-metil-N-fenilamino)butila, grupo 6-(N-metil-N-fenilamino)hexila, grupo (3,4-dimetoxifenil)aminometila, grupo grupo
3-(N-metil-N5-(N-metil-Ngrupo (4grupo (2,4,6(fenilamino)hexila, fenilamino)proyila, fenilamino)pentila, metoxifenil)aminometila, trimetoxifenil)aminometila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenilamino)etila, grupo 3-(4trifluorometoxifenilamino)propila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenilamino)butila, grupo 5(4-trifluorometoxifenilamino)pentila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenilamino)hexila, grupo 2-(N-metil-N-4-trifluorometoxifenilamino)etila, trifluorometoxifenilamino)propila, trifluorometoxifenilamino)butila, trifluorometoxifenilamino)pentila, trifluorometoxifenilamino)hexila ou similares.
[0320] Um grupo 1,2,3,6-tetraidropiridil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel 1,2,3,6-tetraidropiridina por pelo menos um grupo fenila que pode apresentar pelo menos um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo 1,2,3,6-tetraidropiridil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel 1,2,3,6-tetraidropiridina por de 1 a 3 grupos fenila que pode apresentar de 1 a 3 grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio grupo grupo grupo grupo
3- (N-metil-N-4-
4- (N-metil-N-4-
5- (N-metil-N-4-
6- (N-metil-N-4- como um substituinte no anel fenila), por exemplo, grupo (1,2,3,6-tetraidropiridin-1 il)metila, grupo 1-(1,2,3,6-tetraidropiridin-2-il)etila, grupo 2-(1,2,3,6-tetraidropiridin-3il)etila, grupo 3-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)propila, grupo 4-(1,2,3,6-tetraidropiridin-lil)butila, grupo 5-(1,2,3,6-tetraidropiridin-2-il)pentila, grupo 6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-3 il)hexila, grupo 2-metil-3-(1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il)propila, grupo 1,1 -dimetil-2(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)etila, grupo 4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -ilmetila, grupo
3,4,5-trifenil-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -ilmetila, grupo 3,4-difenil-1,2,3,6-tetraidropiridin-
1-ilmetila, grupo 4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l -ilmetila, grupo 4-(3- metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l -ilmetila, grupo 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6tetraidropirid in-1 -ilmetila, grupo 4-(2,4-dimetoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l -ilmetila, grupo 3-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l -ilmetila, grupo 4-(2trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l-ilmetila, grupo 4-(3-trifluorometoxifenil)Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 244/876
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1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -ilmetila, grupo 4-(3,5-ditrifluorometoxifenil)-1,2,3,6- tetraidropirid in-1 -ilmetila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 ilmetila, grupo 2-(4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il)etila, grupo 2-[4-(4-metoxifenil)-
1.2.3.6- tetraidropirid in-1 -i l]eti la, grupo 2-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6tetraidropiridin-1 -il]etila, grupo 3-(4-feni 1-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il)propila, grupo 3-[4(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il]propila, grupo 3-[4-(4-trifluorometoxifenil)-
1.2.3.6- tetraidropiridin-1 -il]propila, grupo 4-(4-feni 1-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il)butila, grupo 4-[4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il]butila, grupo 4-[4-(4trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -il]buti la, grupo 5-(4-fen il-1,2,3,6tetraidropirid in-1 -il)pentila, grupo 5-[4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 il]pentila, grupo 5-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il]pentila, grupo 6(4-feni 1-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -il)hexi la, grupo 6-[4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6tetraidropiridin-1 -il]hexila, grupo 6-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 il]hexila ou similares.
[0321] Exemplos de um grupo fluorenil alquila C1-6 incluem um grupo 1fluorenilmetila, grupo 2-fluorenilmetila, grupo 3-fluorenilmetila, grupo 4-fluorenilmetila, grupo 9-fluorenilmetila, grupo 2-(1 -fluorenil)etila, grupo 2-(2-fluorenil)etila, grupo 2-(3fluorenil)etila, grupo 2-(4-fluorenil)etila, grupo 2-(9-fluorenil)etila, grupo 3-(1fluorenil)propila, grupo 3-(2-fluorenil)propila, grupo 3-(3-fluorenil)propila, grupo 3-(4fluorenil)propila, grupo 3-(9-fluorenil)propila, grupo 4-(1-fluorenil)butila, grupo 4-(2fluorenil)butila, grupo 5-(1 -fluorenil)pentila, grupo 5-(2-fluorenil)pentila, grupo 6-(1fluorenil)hexila, grupo 6-(2-fluorenil)hexila ou similares.
[0322] Um grupo furil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel furano por urn grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo furil alquila Ci-6 (que pode ser substituído no anel furano por um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo 2-furilmetila, grupo 3-furilmetila, grupo 2-(2-furil)etila, grupo 1-(3-furil)etila, grupo 3-(2-furil)propila, grupo 3-(3-furil)propila, grupo 4-(2-furil)butila, grupo 4-(3-furil)butila, grupo 5-(2furil)pentila, grupo 5-(3-furil)pentila, grupo 6-(2-furil)hexila, grupo 6-(3-furil)hexila, grupo 4-fenil-2-furilmetila, grupo 4-(2-fluorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(3-fluorofenil)Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 245/876
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2-furilmetila, grupo 4-(4-fluorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)2-furilmetila, grupo 4-(2-clorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(3-clorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(2-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(3bromofenil)-2-furilmetila, grupo 4-(4-bromofenil)-2-furilmetila, grupo 4-fenil-3furilmetila, grupo 4-(2,3-diclorofenil)-3-furilmetila, grupo 4-(4-clorofenil)-3-furilmetila, grupo 4-(2-bromofenil)-3-furilmetila, grupo 4-(3-bromofenil)-3-furilmetila, grupo 4-(4bromofenil)-3-furilmetila, grupo 4-fenil-3-furiletila, grupo 2-[4-(3-clorofenil)-3-furil]etila, grupo 2-[4-(4-clorofenil)-3-furil]etila, grupo 2-[4-(2-bromofenil)-3-furil]etila, grupo 2-[4(3-bromofenil)-3-furil]etila, grupo 2-[4-(2,4-dibromofenil)-3-furil]etila, grupo 2-(4-fenil-2furil)etila, grupo 2-[4-(3-clorofenil)-2-furil]etila, grupo 2-[4-(4-clorofenil)-2-furil]etila, grupo 2-[4-(4-bromofenil)-2-furil]etila, grupo 3-(4-fenil-3-furil)propila, grupo 3-[4-(3clorofenil)-3-furil]propila, grupo 3-[4-(2,4,6-triclorofenil)-3-furil]propila, grupo 3-[4-(4bromofenil)-3-furil]propila, grupo 3-(4-fenil-2-furil)propila, grupo 3-[4-(3-clorofenil)-2furil]propila, grupo 3-[4-(4-clorofenil)-2-furil]propila, grupo 3-[4-(4-bromofenil)-2furil]propila, grupo 4-(4-fenil-3-furil)butila, grupo 4-[4-(3-clorofenil)-3-furil]butila, grupo
4- [4-(4-clorofenil)-3-furil]butila, grupo 4-[4-(4-bromofenil)-3-furil]butila, grupo 4-(4-feniI2-furil)butila, grupo 4-[4-(3-clorofenil)-2-furil]butila, grupo 4-[4-(4-clorofenil)-2furil]butila, grupo 4-[4-(4-bromofenil)-2-furil]butila, grupo 5-(4-fenil-3-furil)pentila, grupo
5- [4-(3-clorofenil)-3-furil]pentila, grupo 5-[4-(4-clorofenil)-3-furil]pentila, grupo 5-[4-(4bromofenil)-3-furil]pentila, grupo 5-(4-fenil-2-furil)pentila, grupo 5-[4-(3-clorofenil)-2furil]pentila, grupo 5-[4-(4-clorofenil)-2-furil]pentila, grupo 5-[4-(4-bromofenil)-2furil]pentila, grupo 6-(4-fenil-3-furil)hexila, grupo 6-[4-(3-clorofenil)-3-furil]hexila, grupo
6- [4-(4-clorofenil)-3-furil]hexila, grupo 6-[4-(4-bromofenil)-3-furil]hexila, grupo 6-(4fenil-2-furil)hexila, grupo 6-[4-(3-clorofenil)-2-furil]hexila, grupo 6-[4-(4-clorofenil)-2furil]hexila, grupo 6-[4-(4-bromofenil)-2-furil]hexila ou similares.
[0323] Exemplos de um grupo alquila C1-6 substituído por tienila incluem um grupo 2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 2-(2-tienil)etila, grupo 1-(3-tienil)etila, grupo
4-(2-tienil)butila, grupo 4-(3-tienil)butila, grupo 5-(2-tienil)pentila, grupo 5-(3tienil)pentila, grupo 6-(2-tienil)hexila, grupo 6-(3-tienil)hexila ou similares.
[0324] Um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 246/876
238/854 um átomo de halogênio ou um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo oxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxazol por um átomo de halogênio ou de 1 a 2 grupos fenila que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio), por exemplo, um grupo 2oxazolilmetila, grupo 4-oxazolilmetila, grupo 5-oxazolilmetila, grupo 2-(2-oxazolil)etila, grupo 1 -(4-oxazolil)etila, grupo 3-(2-oxazolil)propila, grupo 4-(2-oxazolil)butila, grupo
5-(2-oxazolil)pentila, grupo 6-(2-oxazolil)hexila, grupo 2-(4-oxazolil)etila, grupo 3-(4oxazolil)propila, grupo 4-(4-oxazolil)butila, grupo 5-(4-oxazolil)pentila, grupo 6-(4oxazolil)hexila, grupo 2-cloro-4-oxazolilmetila, grupo 2,5-dicloro-4-oxazolilmetila, grupo 2,5-difenil-4-oxazolilmetila, grupo 2-(2-cloro-4-oxazolil)etila, grupo 3-(2-cloro-4oxazolil)propila, grupo 4-(2-iodo-4-oxazolil)butila, grupo 5-(2-bromo-4-oxazolil)pentila, grupo 6-(2-fluoro-4-oxazolil)hexila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4-oxazolilmetila, grupo 2-[2-(4-clorofenil)-4-oxazolil]etila, grupo 3-[2-(4-clorofenil)-4-oxazolil]propila, grupo 4-[2-(2,4,6-triclorofenil)-4oxazolil]butila, grupo 5-[2-(4-clorofenil)-4-oxazolil]pentila, grupo 6-[2-(4-clorofenil)-4oxazolil]hexila, grupo [2-cloro-4-(3-clorofenil)-5-oxazolil] metila ou similares.
[0325] Um grupo oxadiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxadiazol por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo oxadiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel oxadiazol por um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio), por exemplo, um grupo 5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(5-oxadiazolil)etila, grupo 1 -(2-oxadiazolil)etila, grupo 3-(5-oxadiazolil)propila, grupo 4-(2-oxadiazolil)butila, grupo 5-(5oxadiazolil)pentila, grupo 6-(2-oxadiazolil)hexila, grupo 2-metil-3-(2oxadiazolil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(5-oxadiazolil)etila, grupo 2-fenil-5oxadiazolilmetila, grupo 2-(2-fluorofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(3-fluorofenil)-5oxadiazolilmetila, grupo 2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2(2,4-diclorofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(3-clorofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(4-clorofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(2-bromofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(2,4,6-tribromofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(4-bromofenil)-5-oxadiazolilmetila, grupo 2-(5-oxadiazolil)etila, grupo 3-(5-oxadiazolil)propila, grupo 4-(5
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 247/876
239/854 oxadiazolil)butila, grupo 5-(5-oxadiazolil)pentila, grupo 6-(5-oxadiazolil)hexila, grupo
2- (2-fenil-5-oxadiazolil)etila, grupo 3-(2-fenil-5-oxadiazolil)propila, grupo 4-(2-fenil-5oxadiazolil)butila, grupo 5-(2-fenil-5-oxadiazolil)pentila, grupo 6-(2-fenil-5oxadiazolil)hexila, grupo 2-[2-(4-clorofenil)-5-oxadiazolil]etila, grupo 3-[2-(4-clorofenil)-
5-oxadiazolil]propila, grupo 4-[2-(4-clorofenil)-5-oxadiazolil]butila, grupo 5-[2-(4clorofenil)-5-oxadiazolil]pentila, grupo 6-[2-(4-clorofenil)-5-oxadiazolil]hexila ou similares.
[0326] Um grupo pirazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel pirazol por um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo pirazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel pirazol por de 1 a 3 grupos fenila não substituídos ou substituídos por de 1 a 5 átomos de halogênio), por exemplo, um grupo
3- pirazolilmetila, grupo 2-(4-pirazolil)etila, grupo 1 -(5-pirazolil)etila, grupo 3-(3pirazolil)propila, grupo 4-(4-pirazolil)butila, grupo 5-(1 -pirazolil)pentila, grupo 6-(5pirazolil)hexila, grupo 2-metil-3-(1 -pirazolil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(3pirazolil)etila, grupo 1 -(1 -fenil-3-pirazolilmetila, grupo 1 -(2-fluorofenil)-4-pirazolilmetila, grupo 1 -(3-fluorofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 3-fenil-1 -pirazolilmetila, grupo 3,4,5trifenil-1 -pirazolilmetila, grupo 3,4-difenil-1 -pirazolilmetila, grupo 1-(4-fluorofenil)-3pirazolilmetila, grupo 1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 1-(2clorofenil)-5-pirazolilmetila, grupo 1 -(3-clorofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 1-(4clorofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 1-(2-bromofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 1-(3bromofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 1-(4-bromofenil)-3-pirazolilmetila, grupo 2-(3pirazolil)etila, grupo 3-(3-pirazolil)propila, grupo 4-(3-pirazolil)butila, grupo 5-(3pirazolil)pentila, grupo 6-(3-pirazolil)hexila, grupo 2-[1 -(4-clorofenil)-3-pirazolil]etila, grupo 3-[1 -(2,4-diclorofenil)-3-pirazolil]propila, grupo 4-[1-(4-clorofenil)-3pirazolil]butila, grupo 5-[1 -(4-clorofenil)-3-pirazolil]pentila, grupo 6-[1 -(2,4,6triclorofenil)-3-pirazolil]hexila ou similares.
[0327] Um grupo benzotienil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo benzotienil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 248/876
240/854 benzotiofeno por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo 2-benzotienilmetila, grupo grupo 3-(5-benzotienil)propila, benzotienil)pentila, benzotienil)propila, benzotienilmetila, benzotienilmetila, benzotienilmetila, grupo 5-cloro-2-benzotienilmetila, grupo 6-cloro-2-benzotienilmetila, grupo 7-cloro-2-benzotienilmetila, grupo 4-bromo-2-benzotienilmetila, grupo 5-bromo grupo grupo grupo grupo
2-(3-benzotienil)etila, grupo 1-(4-benzotienil)etila, grupo 4-(6-benzotienil)butila, grupo 5-(76-(2-benzotienil)hexila, grupo
1,1 -dimetil-2-(2-benzotienil)etila,
5-fluoro-2-benzotienilmetila,
7-fluoro-2-benzotienilmetila, grupo grupo grupo
2-metil-3-(34-fluoro-26-fluoro-24-cloro-22-benzotienilmetila, grupo 6-bromo-2-benzotienilmetila, grupo 7-bromo-2benzotienilmetila, grupo 4-metóxi-2-benzotienilmetila, grupo 5-metóxi-2benzotienilmetila, grupo 6-metóxi-2-benzotienilmetila, grupo 6,7-dimetóxi-2benzotienilmetila, grupo 3,6,7-trimetóxi-2-benzotienilmetila, grupo 7-metóxi-2benzotienilmetila, grupo 4-trifluorometóxi-2-benzotienilmetila, grupo 5-trifluorometóxi2-benzotienilmetila, grupo 6-trifluorometóxi-2-benzotienilmetila, grupo 7trifluorometóxi-2-benzotienilmetila, grupo 4-etóxi-2-benzotienilmetila, grupo 5-etóxi-2benzotienilmetila, grupo 6-etóxi-2-benzotienilmetila, grupo 7-etóxi-2-benzotienilmetila, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-2-benzotienilmetila, grupo 6-cloro-5-trifluorometóxi-2benzotienilmetila, grupo 7-cloro-5-trifluorometóxi-2-benzotienilmetila, grupo 3benzotienilmetila, grupo 4-fluoro-3-benzotienilmetila, grupo 5-fluoro-3benzotienilmetila, grupo 6-fluoro-3-benzotienilmetila, grupo 7-fluoro-3benzotienilmetila, grupo 4-cloro-3-benzotienilmetila, grupo 5-cloro-3-benzotienilmetila, grupo 6-cloro-3-benzotienilmetila, grupo 7-cloro-3-benzotienilmetila, grupo 4-bromo-3 grupo grupo
5-bromo-3-benzotienilmetila,
7-bromo-3-benzotienilmetila,
5-metóxi-3-benzotienilmetila, grupo grupo grupo
6-bromo-34-metóxi-36-metóxi-3grupo grupo 7-metóxi-3-benzotienilmetila, grupo 4-trifluorometóxi-3benzotienilmetila, benzotienilmetila, benzotienilmetila, benzotienilmetila, benzotienilmetila, grupo 5-trifluorometóxi-3-benzotienilmetila, grupo 6-trifluorometóxi
3-benzotienilmetila, grupo 7-trifluorometóxi-3-benzotienilmetila, grupo 4-etóxi-3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 249/876
241/854 benzotienilmetila, grupo 5-etóxi-3-benzotienilmetila, grupo 6-etóxi-3-benzotienilmetila, grupo 7-etóxi-3-benzotienilmetila, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzotienilmetila, grupo 6-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzotienilmetila, grupo 7-cloro-5-trifluorometóxi-3benzotienilmetila, grupo 2-(2-benzotienil)etila, grupo 3-(2-benzotienil)propila, grupo 4(2-benzotienil)butila, grupo 5-(2-benzotienil)pentila, grupo 6-(2-benzotienil)hexila, grupo 2-(3-benzotienil)etila, grupo 3-(3-benzotienil)propila, grupo 4-(3 grupo grupo grupo
5-(5-cloro-2-benzotienil)pentila,
2-(5-cloro-3-benzotienil)etila,
4-(5-cloro-3-benzotienil)butila, grupo grupo grupo
6-(5-cloro-23-(5-cloro-35-(5-cloro-3benzotienil)butila, grupo 5-(3-benzotienil)pentila, grupo 6-(3-benzotienil)hexila, grupo 2-(5-cloro-2-benzotienil)etila, grupo 3-(5-cloro-2-benzotienil)propila, grupo 4-(5-cloro2-benzotienil)butila, benzotienil)hexila, benzotienil)propila, benzotienil)pentila, grupo 6-(5-cloro-3-benzotienil)hexila ou similares.
[0328] Um grupo tienil alquila C1-6 que pode ser substituído no anel tiofeno por um átomo de halogênio inclui um grupo tienil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiofeno por de 1 a 3 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo 2-tienilmetila, grupo 2-(3-tienil)etila, grupo 1-(2-tienil)etila, grupo 3-(2-tienil)propila, grupo 4-(3-tienil)butila, grupo 5-(2-tienil)pentila, grupo 6-(2-tienil)hexila, grupo 2-metil-3-(3-tienil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(2-tienil)etila, grupo 3-fluoro-2-tienilmetila, grupo 4-fluoro-2-tienilmetila, grupo 3,4-difluoro-2-tienilmetila, grupo 3,4,5-tricloro-2-tienilmetila, grupo 5-fluoro-2tienilmetila, grupo 3-cloro-2-tienilmetila, grupo 4-cloro-2-tienilmetila, grupo 5-cloro-2tienilmetila, grupo 3-bromo-2-tienilmetila, grupo 4-bromo-2-tienilmetila, grupo 5bromo-2-tienilmetila, grupo 3-tienilmetila, grupo 2-fluoro-3-tienilmetila, grupo 4-fluoro
3-tienilmetila, grupo 5-fluoro-3-tienilmetila, grupo 2-cloro-3-tienilmetila, grupo 4-cloro3-tienilmetila, grupo 5-cloro-3-tienilmetila, grupo 2-bromo-3-tienilmetila, grupo 4bromo-3-tienilmetila, grupo 5-iodo-3-tienilmetila, grupo 2-(5-cloro-2-tienil)etila, grupo 3-(5-cloro-2-tienil)propila, grupo 4-(5-cloro-2-tienil)butila, grupo 5-(5-cloro-2 tienil)pentila, grupo 6-(5-cloro-2-tienil)hexila, grupo 2-(5-cloro-3-tienil)etila, grupo 3-(5cloro-3-tienil)propila, grupo 4-(5-cloro-3-tienil)butila, grupo 5-(5-cloro-3-tienil)pentila, grupo 6-(5-cloro-3-tienil)hexila ou similares.
[0329] Exemplos de um grupo benzotiazolil alquila C1-6 incluem um grupo
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 250/876
242/854 benzotiazol-2-ilmetila, grupo benzotiazol-4-ilmetila, grupo benzotiazol-5-ilmetila, grupo benzotiazol-6-ilmetila, grupo benzotiazol-7-ilmetila, grupo 2-(benzotiazol-4-il)etila, grupo (benzotiazol-5-il)metila, grupo 2-(benzotiazol-6-il)etila, grupo 2-(benzotiazol-7il)etila, grupo 3-(benzotiazol-4-il)propila, grupo 3-(benzotiazol-5-il)propila, grupo 3(benzotiazol-6-il)propila, grupo 3-(benzotiazol-7-il)propila, grupo 4-(benzotiazol-2il)butila, grupo 4-(benzotiazol-4-il)butila, grupo 4-(benzotiazol-5-il)butila, grupo 4(benzotiazol-6-il)butila, grupo 4-(benzotiazol-7-il)butila, grupo 5-(benzotiazol-2il)pentila, grupo 5-(benzotiazol-4-il)pentila, grupo 5-(benzotiazol-5-il)pentila, grupo 5(benzotiazol-6-il)pentila, grupo 5-(benzotiazol-7-il)pentila, grupo 6-(benzotiazol-2il)hexila, grupo 6-(benzotiazol-4-il)hexila, grupo 6-(benzotiazol-5-il)hexila, grupo 6(benzotiazol-6-il)hexila, grupo 6-(benzotiazol-7-il)hexila ou similares.
[0330] Um grupo benzofuril alquila C1-6 que pode ser substituído no anel benzofurano por um átomo de halogênio como um substituinte inclui um grupo benzofuril alquila C1-6 que pode ser substituído no anel benzofurano por de 1 a 3 átomos de halogênio como um substituinte, por exemplo, um grupo 2-benzofurilmetila, grupo 2-(3-benzofuril)etila, grupo 1-(4-benzofuril)etila, grupo 3-(5-benzofuril)propila, grupo 4-(6-benzofuril)butila, grupo 5-(7-benzofuril)pentila, grupo 6-(2benzofuril)hexila, grupo 2-metil-3-(3-benzofuril)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(2benzofuril)etila, grupo 4-fluoro-2-benzofurilmetila, grupo 5-fluoro-2-benzofurilmetila, grupo 6-fluoro-2-benzofurilmetila, grupo 7-fluoro-2-benzofurilmetila, grupo 4-cloro-2benzofurilmetila, grupo 5-cloro-2-benzofurilmetila, grupo 6-cloro-2-benzofurilmetila, grupo 7-cloro-2-benzofurilmetila, grupo 4-bromo-2-benzofurilmetila, grupo 5-bromo-2benzofurilmetila, grupo 6-bromo-2-benzofurilmetila, grupo 7-bromo-2-benzofurilmetila, grupo 4-iodo-2-benzofurilmetila, grupo 5-iodo-2-benzofurilmetila, grupo 6-iodo-2benzofurilmetila, grupo 7-iodo-2-benzofurilmetila, grupo 4-fluoro-3-benzofurilmetila, grupo 5-fluoro-3-benzofurilmetila, grupo 5,6-difluoro-2-benzofurilmetila, grupo 7fluoro-3-benzofurilmetila, grupo 4-cloro-3-benzofurilmetila, grupo 3,5,6-tricloro-3benzofurilmetila, grupo 6-cloro-3-benzofurilmetila, grupo 7-cloro-3-benzofurilmetila, grupo 4-bromo-3-benzofurilmetila, grupo 5-bromo-3-benzofurilmetila, grupo 6-bromo3-benzofurilmetila, grupo 7-bromo-3-benzofurilmetila, grupo 4-iodo-3-benzofurilmetila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 251/876
243/854 grupo 5-iodo-3-benzofurilmetila, grupo 6-iodo-3-benzofurilmetila, grupo 7-iodo-3benzofuril metila ou similares.
[0331] Um grupo indolinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel indolina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo) inclui um grupo indolinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel indolina por de 1 a 5 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo), por exemplo, um grupo 2-indolinilmetila, grupo 2-(3indolinil)etila, grupo 1-(4-indolinil)etila, grupo 3-(5-indolinil)propila, grupo 4-(6indolinil)butila, grupo 5-(7-indolinil)pentila, grupo 6-(1 -indolinil)hexila, grupo 2-metil-3(3-indolinil)propila, grupo 1,1 -dimetil-2-(2-indolinil)etila, grupo 3,3-dimetil-5indolinilmetila, grupo 1,3,3-trimetil-5-indolinilmetila, grupo 1 -etil-3,3-dimetil-5indolinilmetila, grupo 1 -metil-5-indolinimetila, grupo 1,3-dimetil-5-indolinilmetila, grupo 1,3,3,6,7-pentametil-5-indoliniImetila, grupo 3,3-dimetil-1 -(n-propil)-5-indoliniImetiIa, grupo 3,3-dimetil-1-(isopropil)-5-indolinilmetila, grupo 1-(n-butil)-3,3-dimetil-5indolinilmetila, grupo 1 -(sec-butil)-3,3-dimetil-5-indolinilmetila, grupo 1-(ter-butil)-3,3dimetil-5-indolinilmetila, grupo 1-(n-pentil)-3,3-dimetil-5-indolinilmetila, grupo 1-(nhexil)-3,3-dimetil-5-indolinilmetila, grupo 3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo
1.3.3- trim etil-2-oxo-5-indolin ilmeti Ia, grupo 1 -etil-3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo 3,3-dimetil-2-oxo-1 -(n-propil)-5-indolinilmetila, grupo 3,3-dimetil-2-oxo-1(isopropil)-5-indolinilmetila, grupo 1 -(n-butil)-3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo 1 -(sec-butil)-3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo 1 -(ter-butil)-3,3-dimetil-2-oxo-5indolinilmetila, grupo 1 -(n-pentil)-3,3-dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo l-(n-hexil)-
3.3- dimetil-2-oxo-5-indolinilmetila, grupo 2-oxo-5-indolinil metila ou similares.
[0332] Um grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel benzoxazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 e grupo oxo) inclui grupo benzoxazoíla alquila Ci-6 (que pode ser substituído no anel benzoxazol por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 e grupo oxo), por exemplo, um grupo benzoxazol-2-ilmetila, grupo benzoxazol-4-ilmetila, grupo benzoxazol-5-ilmetila, grupo benzoxazol-6-ilmetila, grupo benzoxazol-7-ilmetila, 2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 252/876
244/854 (benzoxazol-2-il)etila, grupo 1-(benzoxazol-4-il)etila, grupo 3-(benzoxazol-5-il)propila, grupo 4-(benzoxazol-6-il)butila, grupo 5-(benzoxazol-7-il)pentila, grupo 6-(benzoxazol2-il)hexila, grupo 2-metil-3-(benzoxazol-4-il)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(benzoxazol-
5-il)etila, grupo 2,5-dimetilbenzoxazol-4-ilmetila, grupo 2,5,6-trimetilbenzoxazol-4ilmetila, grupo 4,5-diclorobenzoxazol-4-ilmetila, grupo 2,4,5-triclorobenzoxazol-4ilmetila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-4-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)metila, grupo (2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)metila, grupo 2-(benzoxazol-4-il)etila, (benzoxazol-5-il)metila, grupo 2-(benzoxazol-6-il)etila, grupo 2-(benzoxazol-7-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)etila, grupo 2(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)etila, grupo 2-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-
7-il)etila, grupo 3-(benzoxazol-2-il)propila, grupo 3-(benzoxazol-4-il)propila, grupo 3(benzoxazol-6-il)propila, 3-(benzoxazol-7-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-3-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)propila, grupo 3(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6il)propila, grupo 3-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)propila, grupo 4-(benzoxazol-2il)butila, grupo 4-(benzoxazol-4-il)butila, grupo 4-(benzoxazol-5-il)butila, grupo 4(benzoxazol-7-il)butila, 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro2-oxo-benzoxazol-4-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)butila, grupo 4(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)butila, grupo 4-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7il)butila, grupo 5-(benzoxazol-2-il)pentila, 5-(benzoxazol-4-il)pentila, grupo 5(benzoxazol-5-il)pentila, grupo 5-(benzoxazol-6-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxobenzoxazol-3-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)pentila, grupo 5(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6il)pentila, grupo 5-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)pentila, grupo 6-(benzoxazol-4il)hexila, 6-(benzoxazol-5-il)hexila, grupo 6-(benzoxazol-6-il)hexila, grupo 6(benzoxazol-7-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)hexila, grupo 6-(2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6-il)hexila, grupo 6-(2,3-diidro-2-oxo-
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 253/876
245/854 benzoxazol-7-il)hexila, grupo 2-metilbenzoxazol-4-ilmetila, grupo 2-metilbenzoxazol-
5-ilmetila, grupo 2-metilbenzoxazol-6-ilmetila, grupo 4-metilbenzoxazol-2-ilmetila, grupo 5-metilbenzoxazol-2-ilmetila, grupo 6-metilbenzoxazol-2-ilmetila, grupo 7metilbenzoxazol-2-ilmetila, grupo 2-etilbenzoxazol-4-ilmetila, grupo 2-etilbenzoxazol5-ilmetila, grupo 2-etilbenzoxazol-6-ilmetila, grupo 2-n-propilbenzoxazol-4-ilmetila, grupo 2-n-propilbenzoxazol-5-ilmetila, grupo 2-n-propilbenzoxazol-6-ilmetila, grupo 4fluorobenzoxazol-2-ilmetila, grupo 5-fluoro-2-benzoxazolilmetila, grupo 6-fluoro-2benzoxazolilmetila, grupo 7-fluorobenzoxazol-2-ilmetila, grupo 4-clorobenzoxazol-2ilmetila, grupo 5-cloro-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 6-cloro-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 7-cloro-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 4-bromo-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 5-bromo-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 6-bromo-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 7bromo-2-benzoxazol-2-ilmetila, grupo 4-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 5-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 6-fluoro-2-oxo-2,3- diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 7-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 4-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 5-cloro-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 6-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 7-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 4-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 5-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 6-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 7-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-3-ilmetila, grupo 4-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 5-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 6-fluoro-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 7-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 4-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 5-cloro-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 6-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 7-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 4-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 5-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 6-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 7-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-5-ilmetila, grupo 4-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 5-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 6-fluoro-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 7-fluoro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila,
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246/854 grupo 4-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 5-cloro-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 6-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 7-cloro-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 4-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 5-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 6-bromo-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-ilmetila, grupo 7-bromo-2-oxo-2,3diidrobenzoxazol-6-il metila ou similares.
[0333] Exemplos de um grupo cromenil alquila C1-6 incluem grupo 2cromenilmetila, grupo 3-cromenilmetila, grupo 4-cromenilmetila, grupo 5cromenilmetila, grupo 6-cromenilmetila, grupo 7-cromenilmetila, grupo 8cromenilmetila, grupo 2-(2-cromenil)etila, grupo 1-(3-cromenil)etila, grupo 3-(4cromenil)propila, grupo 4-(5-cromenil)butila, grupo 5-(6-cromenil)pentila, grupo 6-(7cromenil)hexila, grupo 2-metil-3-(8-cromenil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(6cromenil)etila ou similares.
[0334] Exemplos de um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo) inclui um grupo 1,2,3,4tetraidroquinolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel quinolina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo), por exemplo, um grupo (1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)metila, grupo 2-(1,2,3,4tetraidro-2-quinolil)etila, grupo 1-(1,2,3,4-tetraidro-1-quinolil)etila, grupo 3-(1,2,3,4tetraidro-3-quinolil)propila, grupo 4-(1,2,3,4-tetraidro-4-quinolil)butila, grupo 5 (1,2,3,4-tetraidro-5-quinolil)pentila, grupo 6-(1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)hexila, grupo
2-metil-3-(1,2,3,4-tetraidro-7-quinolil)propiIa, grupo 1,1 -dimetil-2-( 1,2,3,4-tetraidro-8quinolil)etila, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 4-metil-1,2,3,4tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 4-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 4,6dim eti 1-1,2,3,4-tetraidro-5-quinoli Imeti Ia, grupo 1,4,8-trim eti 1-1,2,3,4-tetraidro-6 quinolilmetila, grupo 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 1-etil-2oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinoli Imeti Ia, grupo 2-oxo-1 -(n-propi l)-1,2,3,4-tetraidro-6quinolilmetila, grupo 2-oxo-1-(isopropil)-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 1-(nbutil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinoli Imeti Ia, grupo 1 -(sec-butil)-2-oxo-1,2,3,4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 255/876
247/854 tetraidro-6-qu inol ilm etila, grupo 1 -(ter-butil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinoli Imeti la, grupo 1-(n-pentil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 1-(n-hexil)-2-oxo-
1.2.3.4- tetraidro-6-quinolilmetila, grupo 2-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)etila, grupo 3-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)propila, grupo 4-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6quinolil)butila, grupo 5-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)pentila, grupo 6-(2-oxo-
1.2.3.4- tetraidro-6-quinol il)hexi la, grupo 2-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6quinolil)etila, grupo 3-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)propila, grupo 4-(1metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)butila, grupo 5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-
6-quinolil)pentila, grupo 6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidro-6-quinolil)hexila ou similares.
[0335] Um grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-e) inclui um grupo tiazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tiazol por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5 halogênios e um grupo alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 2-tiazolilmetila, grupo 4-tiazolilmetila, grupo 5-tiazolilmetila, grupo 2-(2-tiazolil)etila, grupo 1-(4-tiazolil)etila, grupo 3-(5tiazolil)propila, grupo 4-(2-tiazolil)butila, grupo 5-(4-tiazolil)pentila, grupo 6-(5tiazolil)hexila, grupo 2-metil-3-(2-tiazolil)propila, grupo 1,1 -dimetil-2-(4-tiazolil)etila, grupo 2-cloro-4-tiazolilmetila, grupo 2,5-dicloro-4-tiazolilmetila, grupo 2-cloro-5tiazolilmetila, grupo 2-cloro-6-tiazolilmetila, grupo 6-cloro-2-tiazolilmetila, grupo 5cloro-2-tiazolilmetila, grupo 4-cloro-2-tiazolilmetila, grupo 5-cloro-4-tiazolilmetila, grupo 4-cloro-5-tiazolilmetila, grupo 2-etil-4-tiazolilmetila, grupo 2,5-dimetil-4tiazolilmetila, grupo 2-metil-4-tiazolilmetila, grupo 2-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2metil-6-tiazolilmetila, grupo 6-metil-2-tiazolilmetila, grupo 5-metil-2-tiazolilmetila, grupo 4-metil-2-tiazolilmetila, grupo 5-metil-4-tiazolilmetila, grupo 4-metil-5-tiazolilmetila, grupo 2-etil-4-tiazolilmetila, grupo 2-etil-5-tiazolilmetila, grupo 2-etil-6-tiazolilmetila, grupo 6-etil-2-tiazolilmetila, grupo 5-etil-2-tiazolilmetila, grupo 4-etil-2-tiazolilmetila, grupo 5-etil-4-tiazolilmetila, grupo 4-etil-5-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-4-tiazolilmetila,
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248/854 grupo 2-fenil-5-tiazolilmetila, grupo 2-fenil-6-tiazolilmetila, grupo 6-fenil-2-tiazoliImetiIa, grupo 5-fenil-2-tiazolilmetila, grupo 4-fenil-2-tiazolilmetila, grupo 5-fenil-4-tiazolilmetila,
| grupo 4-fenil-5-tiazolilmetila, grupo 5-(2-fluorofenil)-2-tiazolilmetila, grupo 5-(2,4- | ||||
| difluorofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 4-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(2- |
| fluorofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 2-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(3- |
| fluorofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 2-(3-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(4- |
| fluorofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 4-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(2- |
| clororofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 2-(2-clororofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(3- |
| clororofenil)-4-tiazolilmetila, | grupo | 2-(2-fluorofenil)-5-tiazolilmetila, | grupo | 2-(4- |
clororofenil)-4-tiazolilmetila, grupo 2-(4-clororofenil)-5-tiazolil metila ou similares. [0336] Um grupo tetrazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alquila Ci-β) inclui um grupo tetrazolil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel tetrazol por um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila não substituído ou substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio e um grupo alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 2-(5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 1-(5-(1 H)tetrazolil)etila, grupo 3-(5-(1 H)-tetrazolil)propila, grupo 4-(5-(1 H)-tetrazolil)butila, grupo
5-(5-(1 H)-tetrazolil)pentila, grupo 6-(5-(1 H)-tetrazolil)hexila, grupo 2-metil-3-(5-(1 H) tetrazolil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 1-metil-5-(1 H)tetrazolilmetila, grupo 1-etil-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-propil-5-(1 H) tetrazolilmetila, grupo 1 -buti l-5-( 1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-pentil-5-(1 H)tetrazolilmetila, grupo
-hexi l-5-( 1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-feni 1-5-(1 H)tetrazolilmetila, grupo 1-(2-fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-(3-fluorofenil)-5 (IH)-tetrazolilmetila, grupo 1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo
-(2-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1 -(3-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-(2,4,6-triclorofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-(2-bromofenil)-5-(1 H)tetrazolilmetila, grupo 1-(2,3-dibromofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 1-(4bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolilmetila, grupo 2-(1 -metil-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1etil-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-prpopil-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-butil-5
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249/854 (1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-pentil-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-hexil-5-(1 H)tetrazolil)etila, grupo 2-(1-feni 1-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(2-fluorofenil)-5-(1 H)tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(3-fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(4fluorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1 -(2-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo
2-(1-(3-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(4-clorofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(2-bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(3-bromofenil)-5-(1 H)tetrazolil)etila, grupo 2-(1-(4-bromofenil)-5-(1 H)-tetrazolil)etila ou similares.
[0337] Um anel piperidina ou um anel 1,2,3,6-tetraidropiridina que é formado combinando-se R32 e R33 juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente por meio do outro átomo de carbono (o anel piperidina ou um anel 1,2,3,6-tetraidropiridina pode apresentar um grupo fenila como um substituinte, e o grupo fenila pode apresentar pelo menos um substituinte selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) incluem um anel piperidina e um anel 1,2,3,6-tetraidropiridina que pode ser substituído um grupo fenila no anel que pode ser substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte, por exemplo, um grupo piperidina, grupo 4-fenilpiperidina, grupo 4-(2fluorofenil)piperidina, grupo 4-(3-fluorofenil)piperidina, grupo 4-(3-fluoro-4trifluorometilfenil)piperidina, grupo 4-(3,4,5-triclorofenil)piperidina, grupo 4-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)piperidina, grupo 4-(2,4-dimetilfenil)piperidina, grupo 4-(2,4,6trimetilfenil)piperidina, grupo 4-(2-trifluorometil-4-metilfenil)pipendina, grupo 4-(4fluorofenil)piperidina, grupo 4-(3,4-difluorofenil)piperidina, grupo 4-(2clorofenil)piperidina, grupo 4-(3-clorofenil)piperidina, grupo 4-(4-clorofenil)piperidina, grupo 4-(3,4-diclorofenil)piperidina, grupo 4-(2-metilfenil)piperidina, grupo 4-(3metilfenil)piperidina, grupo 4-(4-metilfenil)piperidina, grupo 4-(2trifluorometilfenil)piperidina, grupo 4-(3-trifluorometilfenil)pipendina, grupo 4-(4trifluorometilfenil)piperidina, grupo 4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(2fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3,4-difluorofenil)-1,2,3,6
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250/854 tetraidropiridina, grupo 4-(2-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3-clorofenil)-
1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3,4diclorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(2-metilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3-metilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6tetraidropiridina, grupo 4-(2-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3trif luorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(4-trif luorometilfenil)-1,2,3,6tetraidropiridina, grupo 4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(3,4,5-triclorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-
1.2.3.6- tetraidropiridina, grupo 4-(2,4-dimetilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4(2,4,6-trimetilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina, grupo 4-(2-trifluorometil-4-metilfenil)-
1.2.3.6- tetraidropiridina ou similares.
[0338] Exemplos de um grupo cicloalquenila C3-8 incluem um grupo ciclopropenila, grupo ciclobutenila, grupo ciclopentenila, grupo ciclo-hexenila, grupo ciclo-heptenila, grupo ciclooctenila ou similares.
[0339] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C16 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alquilenodióxi C1-4, grupo alquilsulfonila C1-6, grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro e grupo amino que pode apresentar um grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte) inclui um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alquilenodióxi C1-4, grupo alquilsulfonila C1-6, grupo alquiltio C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro e grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte (no caso de um grupo alquilenodióxi C1-4 como um substituinte, de 1 a 3 substituintes são preferíveis)), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila,
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 259/876
251/854 grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, 3,4,5diclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo 2,4,6triclorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2,4dimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4clorofenila, grupo 2-cloro-4-metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo
2- isopropiIfenila, grupo 3-isopropilfeniIa, grupo 4-isopropiIfenila, grupo 2-ter-butiIfeniIa, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-secbutilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4hexilfeniIa, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, 2-metóxi-
3- clorofenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 3,4,5trifluorofenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-pentoxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, grupo 2,3-metilenodioxifenila, grupo 3,4-metilenodioxifenila, grupo 3-nitrofenila, grupo 2,3-dinitrofenila, grupo 2,4,6-trinitrofenila, grupo 4-nitrofenila, grupo 3-metiltiofenila, grupo 4-metiltiofenila, grupo 3-trifluorometiltiofenila, grupo 4-trifluorometiltiofenila, grupo 3-metanossulfonilfenila, grupo 4-metanossulfonilfenila, grupo 2metanossulfonilfenila, grupo 2-aminofenila, 2,4-diaminofenila, grupo 2,4,6triaminofenila, grupo 2-acetilaminofenila, grupo 3-acetilaminofenila, grupo 4-
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252/854 acetilaminofenila ou similares.
[0340] Um grupo benzofurila (que pode ser substituído no anel benzofurano por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo benzofurila (que pode ser substituído no anel benzofurano por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo 2-benzofurila não substituído, grupo 4-fluoro-2-benzofurila, grupo 5-fluoro-2-benzofurila, grupo 6-fluoro-
2-benzofurila, grupo 7-fluoro-2-benzofurila, grupo 4-cloro-2-benzofurila, grupo 5-cloro-
2-benzofurila, grupo 6-cloro-2-benzofurila, grupo 7-cloro-2-benzofurila, grupo 4bromo-2-benzofurila, grupo 5-bromo-2-benzofurila, grupo 6-bromo-2-benzofurila, grupo 7-bromo-2-benzofurila, grupo 4-metil-2-benzofurila, grupo 5-metil-2-benzofurila, grupo 6-metil-2-benzofurila, grupo 7-metil-2-benzofurila, grupo 4-trifluorometil-2benzofurila, grupo 5-trifluorometil-2-benzofunla, grupo 6-trifluorometil-2-benzofurila, grupo 7-trifluorometil-2-benzofurila, grupo 4-etil-2-benzofurila, grupo 5-etil-2benzofurila, grupo 6-etil-2-benzofurila, grupo 7-etil-2-benzofurila, grupo 4pentafluoroetil-2-benzofurila, grupo 5-pentafluoroetil-2-benzofurila, grupo 6pentafluoroetil-2-benzofurila, grupo 7-pentafluoroetil-2-benzofurila, grupo 4-metóxi-2benzofurila, grupo 5-metóxi-2-benzofurila, grupo 6-metóxi-2-benzofurila, grupo 7metóxi-2-benzofurila, grupo 4-trifluorometóxi-2-benzofunla, grupo 5-trifluorometóxi-2benzofurila, grupo 6-trifluorometóxi-2-benzofunla, grupo 7-trifluorometóxi-2benzofurila, grupo 4-isopropil-2-benzofurila, grupo 5-isopropil-2-benzofurila, grupo 6isopropil-2-benzofurila, grupo 7-isopropil-2-benzofurila, grupo 4-hexil-2-benzofurila, grupo 5-hexil-2-benzofurila, grupo 6-hexil-2-benzofurila, grupo 7-hexil-2-benzofurila, grupo 4-etóxi-2-benzofurila, grupo 5-etóxi-2-benzofurila, grupo 6-etóxi-2-benzofurila, grupo 7-etóxi-2-benzofurila, grupo 4-fluoro-5-trifluorometil-2-benzofunla, grupo 6fluoro-5-trifluorometil-2-benzofurila, grupo 7-fluoro-5-trifluorometil-2-benzofunla, grupo
4-cloro-5-trifluorometil-2-benzofunla, grupo 6-cloro-5-trifluorometil-2-benzofunla,
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253/854 grupo 7-cloro-5-trifluorometil-2-benzofunla, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-2benzofurila, grupo 6-cloro-5-trifluorometóxi-2-benzofunla, grupo 7-cloro-5trifluorometóxi-2-benzofurila, grupo 3-benzofurila, grupo 4-fluoro-3-benzofurila, grupo
5- fluoro-3-benzofurila, grupo 6-fluoro-3-benzofurila, grupo 7-fluoro-3-benzofurila, grupo 4-cloro-3-benzofurila, grupo 5-cloro-3-benzofurila, grupo 6-cloro-3-benzofurila, grupo 7-cloro-3-benzofurila, grupo 4-bromo-3-benzofurila, grupo 5-bromo-3benzofurila, grupo 6-bromo-3-benzofurila, grupo 7-bromo-3-benzofurila, grupo 4-metil-
3-benzofurila, grupo 5-metil-3-benzofurila, grupo 6-metil-3-benzofurila, grupo 7-metil-
3-benzofurila, grupo 4-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 5-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 6-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 7-trifluorometil-3-benzofurila, grupo 4-etil-3benzofurila, grupo 5-etil-3-benzofurila, grupo 6-etil-3-benzofurila, grupo 7-etil-3benzofurila, grupo 4-pentafluoroetil-3-benzofurila, grupo 5-pentafluoroetil-3- benzofurila, grupo 6-pentafluoroetil-3-benzofurila, grupo 7-pentafluoroetil-3benzofurila, grupo 4-metóxi-3-benzofurila, grupo 5-metóxi-3-benzofurila, grupo 6metóxi-3-benzofurila, grupo 7-metóxi-3-benzofurila, grupo 4-trifluorometóxi-3benzofurila, grupo 5-trifluorometóxi-3-benzofurila, grupo 6-trifluorometóxi-3benzofurila, grupo 7-trifluorometóxi-3-benzofunla, grupo 4-isopropil-3-benzofurila, grupo 5-isopropil-3-benzofurila, grupo 6-isopropil-3-benzofurila, grupo 7-isopropil-3benzofurila, grupo 4-hexil-3-benzofurila, grupo 5-hexil-3-benzofurila, grupo 6-hexil-3benzofurila, grupo 7-hexil-3-benzofurila, grupo 4-etóxi-3-benzofurila, grupo 5-etóxi-3benzofurila, grupo 6-etóxi-3-benzofurila, grupo 7-etóxi-3-benzofurila, grupo 4-fluoro-5trifluorometil-3-benzofurila, grupo 6-fluoro-5-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 7fluoro-5-trifluorometil-3-benzofurila, grupo 4-cloro-5-trifluorometil-3-benzofunla, grupo
6- cloro-5-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 7-cloro-5-trifluorometil-3-benzofunla, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzofunla, grupo 6-cloro-5-trifluorometóxi-3benzofurila, grupo 6,7-dicloro-5-trifluorometóxi-3-benzofunla, grupo 5,6,7-tricloro-2benzofurila, grupo 7-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzofunla ou similares.
[0341] Um grupo furila (que pode ser substituído no anel furano por um grupo fenila que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte) inclui um grupo furila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos fenila que
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254/854 pode apresentar de 1 a 5 átomos de halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo 2-furila, grupo 3,5-difenil-2-furila, grupo 2,4,5-trifenil-3-furila, grupo 5-(4clorofenil)-2-furila, grupo 4-(4-fluorofenil)-2-furila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)2-furila, grupo 3-(4-bromofenil)-2-furila, grupo 3-furila, grupo 5-(2,4-diclorofenil)-3furila, grupo 4-(2,4,6-triclorofenil)-3-furila, grupo 3-(4-iodofenil)-3-furila ou similares. [0342] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalcóxi C3-8; grupo hidroxila; grupo alcóxic C1-8 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalcóxi C3-8; grupo alquilenodióxi C1-4; grupo ciano; grupo nitro; grupo fenil alquenila C2-6; grupo alcanoilóxi C2-6; grupo amino apresentando um grupo alcanoíla C1-6 como um substituinte; grupo alquilsulfonilamino Ci-e; grupo fenil alcóxi Ci-e; grupo fenóxi; grupo amino apresentando pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte; grupo amino que pode apresentar pelo menos um grupo fenila como um substituinte; grupo amino alcóxi C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 no grupo amino como um substituinte; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo alcoxicarbonila C1-6 alcóxi Ci-e; grupo alquiltio Ci-e; grupo pirrolila; grupo imidazolila; grupo piperidila; grupo morfolino; grupo pirrolidinila; grupo tienila; grupo benzofurila; grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, grupo fenil alquila C1-6 e grupo benzoíla que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 como um substituinte); grupo quinolila que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcóxi C1-6 e um grupo oxo; um grupo piperidilcarbonila que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo carbostirila; e um grupo triazolila) inclui um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio; grupo alquila C16 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalcóxi C3-8; grupo hidroxila; grupo alcóxi C1-8 não substituído ou substituído por halogênio; grupo cicloalcóxi C3-8; grupo alquilenodióxi C1-4; grupo ciano; grupo nitro; grupo fenil alquenila C2-6; grupo
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255/854 alcanoilóxi C2-6; grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alcanoíla C1-6 como um substituinte; grupo alquilsulfonilamino Ci-e; grupo fenil alcoxi Ci-e; grupo fenóxi; grupo amino apresentando de 1 a 2 grupos alquila C1-6 como um substituinte; grupo amino apresentando de 1 a 2 grupos fenila como um substituinte; grupo amino alcoxi C1-6 que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila C1-6 no grupo amino como um substituinte; grupo alcoxicarbonila Ci-e; grupo alcoxicarbonila C1-6 alcoxi Ci-e; grupo alquiltio Ci-e; grupo pirrolila; grupo imidazolila; grupo piperidinila; grupo morfolino; grupo pirrolidinila; grupo tienila; grupo benzofurila; grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, grupo fenil alquila C1-6 e grupo benzoíla que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 como um substituinte); grupo quinolila que pode ser substituído no anel quinolina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxi C1-6 e um grupo oxo; um grupo piperidiIcarboniIa que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo carbostirila; e um grupo triazolila (no caso de 1 a 3 grupos alquilenodióxi C1-4 como um substituinte, de 1 a 3 substituintes são preferíveis)), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 2,3,4trifluorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo 2,4,6-triclorofenila, 2-fluoro-4clorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, 3-fluoro-4-clorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 2,4,6trimetilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, 3,5-di(trifluorometil)fenila, grupo 3,4di(trifluorometil)fenila, grupo 2,4-di(trifluorometil)fenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila,
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256/854 grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-terbutilfeniIa, grupo 4-ter-butiIfeniIa, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo
4-sec-butilfenila, grupo 4-n-butilfenila, grupo 4-n-pentilfenila, grupo 4-n-hexilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 2-metóxi-3-clorofenila, grupo 2fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 4-ciclopropilfenila, grupo 4ciclobutilfenila, grupo 4-ciclopentilfenila, grupo 4-ciclo-hexilfenila, grupo 4-cicloheptilfenila, grupo 4-ciclooctilfenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, 2,3di(trifluorometóxi)fenila, grupo 3,5-di(trifluorometóxi)fenila, grupo 2,4di(trifluorometóxi)fenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 4-n-hexiloxifenila, 4-n-heptiloxifenila, grupo 4-n-octiloxifenila, grupo
2- n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-nheptafluoropropoxifenila, grupo 4-ciclopropoxifenila, grupo 4-ciclobutoxifenila, grupo
4-ciclopentoxifenila, grupo 4-ciclo-hexiloxifenila, grupo 4-ciclo-heptiloxifenila, grupo 4ciclooctiloxifenila, grupo 4-pentoxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, 2-hidroxifenila, grupo
3- hidroxifenila, grupo 4-hidroxifenila, grupo 2,4-diidroxifenila, grupo 2,4,6triidroxifenila, grupo 2-metóxi-3-clorofenila, grupo 2-fluoro-3-hidroxifenila, grupo 2fluoro-4-hidróxi-fenila, grupo 2,3-metilenodioxifenila, grupo 3,4-metilenodioxifenila, grupo 2,3-etilenodioxifenila, grupo 3,4-etilenodioxifenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3cianofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 2,3-dicianofenila, grupo 2,4,6-tricianofenila, grupo 2-nitrofenila, grupo 3-nitrofenila, grupo 4-nitrofenila, grupo 2,4-dinitrofenila, grupo 2,4,6-trinitrofenila, grupo 2-cinamilfenila, grupo 3-cinamilfenila, grupo 4cinamilfenila, grupo 2-acetiloxifenila, grupo 3-acetiloxifenila, grupo 2-aminofenila, grupo 2,4-diaminofenila, grupo 2,4,6-triaminofenila, grupo 4-acetiloxifenila, grupo 2
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257/854 propioniloxifenila, grupo 3-propioniloxifenila, grupo 4-propioniloxifenila, grupo 2butiriloxifenila, grupo 3-butiriloxifenila, grupo 4-butiriloxifenila, grupo 4pentanoiloxifenila, grupo 4-hexanoiloxifenila, grupo 2-acetilaminofenila, grupo 3acetilaminofenila, grupo 4-acetilaminofenila, grupo 2-propionilaminofenila, grupo 3propionilaminofenila, grupo 4-propionilaminofenila, grupo 2-butirilaminofenila, grupo 3butirilaminofenila, grupo 4-butirilaminofenila, grupo 4-pentanoilaminofenila, grupo 4hexanoilaminofenila, grupo 2-metanossulfonilaminofenila, grupo 3metanossulfonilaminofenila, grupo 4-metanossulfonilaminofenila, grupo 2benziloxifenila, grupo 3-benziloxifenila, grupo 4-benziloxifenila, grupo 2-(2feniletóxi)fenila, grupo 3-(2-feniletóxi)fenila, grupo 4-(2-feniletóxi)fenila, grupo 2-(3fenilpropóxi)fenila, grupo 3-(3-fenilpropóxi)fenila, grupo 4-(3-fenilpropóxi)fenila, grupo
2-(4-fenilbutóxi)fenila, grupo 3-(4-fenilbutóxi)fenila, grupo 4-(4-fenilbutóxi)fenila, grupo
2-(5-fenilpentóxi)fenila, grupo 3-(5-fenilpentóxi)fenila, grupo 4-(5-fenilpentóxi)fenila, grupo 2-(6-fenilexlóxi)fenila, grupo 3-(6-fenilexlóxi)fenila, grupo 4-(6-fenilexlóxi)fenila, grupo 2-fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, grupo 4-fenoxifenila, grupo 2metilaminofenila, grupo 3-etilaminofenila, grupo 4-propilaminofenila, grupo 2-nbutilaminofenila, grupo 3-n-pentilaminofenila, grupo 4-n-hexilaminofenila, grupo 2dimetilaminofenila, grupo 3-dimetilaminofenila, grupo 4-dimetilaminofenila, grupo 2dietilaminofenila, grupo 3-dietilaminofenila, grupo 4-dietilaminofenila, grupo 2-di-(npropil)aminofenila, grupo 3-di-(n-propil)aminofenila, grupo 4-di-(n-propil)aminofenila, grupo 3-fenilaminofenila, grupo 2-difenilaminofenila, grupo 3-difenilaminofenila, grupo
4-difenilaminofenila, grupo 2-(2-metilaminoetóxi)fenila, grupo 3-etilaminometoxifenila, grupo 2-(2-dimetilaminoetóxi)fenila, grupo 3-(2-dimetilaminoetóxi)fenila, grupo 4-(2-
| dimetilaminoetóxi)fenila, | grupo | 2-(3-dimetilaminopropóxi)fenila, | grupo | 3-(3- |
| dimetilaminopropóxi)fenila, | grupo | 4-(3-dimetilaminopropóxi)fenila, | grupo | 4-(4- |
| dimetilaminobutóxi)fenila, | grupo | 4-(5-dimetilaminopentóxi)fenila, | grupo | 4-(6- |
| dimetilaminoexilóxi)fenila, | grupo | 2-(2-dietilaminoetóxi)fenila, | grupo | 3-(2- |
| dietilaminoetóxi)fenila, | grupo | 4-(2-dietilaminoetóxi)fenila, | grupo | 2-(3- |
| dietilaminopropóxi)fenila, | grupo | 3-(3-dietilaminopropóxi)fenila, | grupo | 4-(3- |
| dietilaminopropóxi)fenila, | grupo | 4-(4-dietilaminobutóxi)fenila, | grupo | 4-(5- |
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258/854 dietilam inopentóxi)fenila, grupo 4-(6-dietilaminoexilóxi)fenila, grupo 2metoxicarbonilfenila, grupo 3-metoxicarbonilfenila, grupo 4-metoxicarbonilfenila, grupo 2-etoxicarbonilfenila, grupo 3-etoxicarbonilfenila, grupo 4-etoxicarbonilfenila, grupo 4-(3-propoxicarbonil)fenila, grupo 4-(4-butoxicarbonil)fenila, grupo 4-(5pentoxicarbonil)fenila, grupo 4-(6-hexiloxicarbonil)fenila, grupo 2metoxicarbonilmetoxifenila, grupo 3-metoxicarbonilmetoxifenila, grupo 4metoxicarbonilmetoxifenila, grupo 2-etoxicarbonilmetoxifenila, grupo 3etoxicarbonilmetoxifenila, grupo 4-etoxicarbonilmetoxifenila, grupo 4-(3propoxicarbonil)metoxifenila, grupo 4-(4-butoxicarbonil)metoxifenila, grupo 4-(5pentoxicarbonil)metoxifenila, grupo 4-(6-hexiloxicarbonil)metoxifenila, grupo 4-(2metoxicarboniletóxi)fenila, grupo 4-(2-etoxicarbonil)etoxifenila, grupo 4-(2-(3propoxicarbonil)etóxi)fenila, grupo 4-(2-(4-butoxicarbonil)etóxi)fenila, grupo 4-(2-(5pentoxicarbonil)etóxi)fenila, grupo 4-(2-(6-hexiloxicarbonil)etóxi)fenila, grupo 4-(3metoxicarbonilpropóxi)fenila, grupo 4-(3-(2-etoxicarbonil)propóxi)fenila, grupo 4-(3-(3propoxicarbonil)propóxi)fenila, grupo 4-(3-(4-butoxicarbonil)propxy)fenila, grupo 4-(3(5-pentoxicarbonil)propóxi)fenila, grupo 4-(3-(6-hexiloxicarbonil)propóxi)fenila, grupo 4-(4-metoxicarbonilbutóxi)fenila, grupo 4-(4-(2-etoxicarbonil)butóxi)fenila, grupo 4-(5metoxicarbonilpentóxi)fenila, grupo 4-(5-(2-etoxicarbonil)pentóxi)fenila, grupo 4-(6-(2etoxicarbonil)hexilóxi)fenila, grupo 2-metiltiofenila, grupo 3-metiltiofenila, grupo 4metiltiofenila, grupo 4-etiltiofenila, grupo 4-n-propiltiofenila, grupo 4-isopropiltiofenila, grupo 4-n-butiltiofenila, grupo 4-ter-butiltiofenila, grupo 4-n-pentiltiofenila, grupo 4-nhexiltiofenila, grupo 2-(1 -pirrolil)fenila, grupo 3-(1 -pirrolil)fenila, grupo 4-(1pirrolil)fenila, grupo 2-(1-imidazolil)fenila, grupo 3-(1-imidazolil)fenila, grupo 4-(1imidazolil)fenila, grupo 2-piperidinofenila, grupo 3-piperidinofenila, grupo 4piperidinofenila, grupo 4-morfolinofenila, grupo 3-morfolinofenila, grupo 2morfolinofenila, grupo 2-(1 -pirrolidinil)fenila, grupo 3-(1 -pirrolidinil)fenila, grupo 4-(1pirrolidinil)fenila, grupo 2-(2-tienil)feniIa, grupo 3-(2-tienil)fenila, grupo 4-(2-tienil)feniIa, grupo 2-(2-benzofuril)fenila, grupo 3-(2-benzofuril)fenila, grupo 4-(2-benzofuril)fenila, grupo 2-(1 -piperazinil)fenila, grupo 3-(1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(1 -piperazinil)fenila, grupo 2-(4-metil-1 -piperazinil)fenila, grupo 3-(4-metil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4
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259/854 metil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-etil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-n-propil-1piperazinil)fenila, grupo 4-(4-isopropil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-n-butil-1 piperazinil)fenila, grupo 4-(4-ter-butil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-n-pentil-1piperazinil)fenila, grupo 4-(4-n-hexil-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-benzil-1piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(2-fenetil)-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(3-fenilpropil)-1 piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4-feniIbuti 1)-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(5-feniIpentiI)1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(6-fenilexil)-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-benzoil-1piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(2,3dimetilbenzoil)-1 -piperazin i l)fen i la, grupo 4-(4-(2,4,6-trim eti Ibenzoi 1)-1 piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(3-metilbenzoil)-1-piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4 metilbenzoil)-1-piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4-etilbenzoil)-1 -piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4-isopropilbenzoil)-1 -piperazin i l)fen i la, grupo 4-(4-(4-n-butilbenzoil)-1 piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4-n-pentilbenzoil)-1-piperazinil)fenila, grupo 4-(4-(4-nhexilbenzoil)-1-piperazinil)fenila, grupo 3-(2-quinolil)fenila, 4-(4,5,6-trimetóxi-3quinolil)fenila, grupo 4-(6-metóxi-2-quinolil)fenila, grupo 2-(5,6-dimetóxi-4quinolil)fenila, grupo 3-(2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 4-(2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo
3-(5-metóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 4-(5-metóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3(6-metóxi-2-oxo-7-quinolil)fenila, grupo 4-(6-metóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(7metóxi-2-oxo-6-quinolil)fenila, grupo 4-(7-metóxi-2-oxo-8-quinolil)fenila, grupo 3-(8metóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 4-(8-metóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(5,6dietóxi-2-oxo-4-quinolil)fenila, grupo 4-(5-etóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(6etóxi-2-oxo-5-quinolil)fenila, grupo 4-(6-etóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(7-etóxi-
2- oxo-3-quinolil)fenila, grupo 4-(7-etóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(8-etóxi-2-oxo-
3- quinolil)fenila, grupo 4-(8-etóxi-2-oxo-3-quinolil)fenila, grupo 3-(1- piperidinilcarbonil)fenila, grupo 4-(4-(carbostiril-1 -il)piperidinil-1 -carbonil)fenila, grupo
4- (1,2,4-triazol-1-il)fenila ou similares.
[0343] Um grupo naftila que pode ser substituído no anel naphtalne por um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte inclui um grupo naftila que pode
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260/854 ser substituído no anel naphtalne por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila C1-6 como um substituinte, por exemplo, um grupo 1-naftilmetila, grupo 2-(2naftil)etila, grupo 1-(3-naftil)etila, grupo 3-(4-naftil)propila, grupo 4-(5-naftil)butila, grupo 5-(6-naftil)pentila, grupo 6-(7-naftil)hexila, grupo 2- metil-3-(8-naftil)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(3-naftil)etila, grupo 2-fluoro-1-naftila, grupo 2-cloro-1-naftila, grupo 2-bromo-1-naftila, grupo 3-fluoro-1-naftila, grupo 3-cloro-1-naftila, grupo 3bromo-1-naftila, grupo 4-fluoro-1-naftila, grupo 4-cloro-1-naftila, grupo 4-bromo-1naftila, grupo 5-fluoro-1-naftila, grupo 5-cloro-1-naftila, grupo 5-bromo-1-naftila, grupo
6-fluoro-1-naftila, grupo 6-cloro-1-naftila, grupo 6-bromo-1-naftila, grupo 7-fluoro-1naftila, grupo 7-cloro-1-naftila, grupo 7-bromo-1-naftila, grupo 1-fluoro-2-naftila, grupo
8-fluoro-1-naftila, grupo 8-cloro-1-naftila, grupo 8-bromo-1-naftila, grupo 1-fluoro-2naftila, grupo 1-cloro-2-naftila, grupo 1-bromo-2-naftila, grupo 3-fluoro-2-naftila, grupo
3-cloro-2-naftila, grupo 3-bromo-2-naftila, grupo 4-fluoro-2-naftila, grupo 4-cloro-2naftila, grupo 4-bromo-2-naftila, grupo 4-dimetilamino-1-naftila, grupo 2-metóxi-1naftila, grupo 3-metóxi-1-naftila, grupo 4-metóxi-1-naftila, grupo 5-metóxi-1-naftila, grupo 6-metóxi-1-naftila, grupo 7-metóxi-1-naftila, grupo 8-metóxi-1-naftila, grupo 2trifluorometóxi-1-naftila, grupo 3-trifluorometóxi-l-naftila, grupo 4-trifluorometóxi-1naftila, grupo 5-trifluorometóxi-l-naftila, grupo 6-trifluorometóxi-l-naftila, grupo 7trifluorometóxi-1-naftila, grupo 8-trifluorometóxi-l-naftila, grupo 3-amino-2-naftila, grupo 2-metilamino-1-naftila, grupo 4-etilamino-2-naftila, grupo 5-propilamino-1naftila, grupo 6-n-butilamino-2-naftila, grupo 7-n-pentilamino-1-naftila, grupo 8hexilamino-2-naftila, grupo 2,3-dicloro-1-naftila, grupo 2,4,6-tricloro-1-naftila, grupo 2cloro-4-trifluorometóxi-1-naftila, grupo 2-cloro-6-dimetilamino-1 -naftila, grupo 2dimetilamino-1 -naftila, grupo 3-dimetilamino-1 -naftila, grupo 4-dimetilamino-1 -naftila, grupo 5-dimetilamino-1 -naftila, grupo 6-dimetilamino-1 -naftila, grupo 7-dimetilamino-
1-naftila, grupo 8-dimetilamino-1 -naftila, grupo 1-metóxi-2-naftila, grupo 3-metóxi-2naftila, grupo 4-metóxi-2-naftila, grupo 5-metóxi-2-naftila, grupo 6-metóxi-2-naftila, grupo 7-metóxi-2-naftila, grupo 8-metóxi-2-naftila, grupo l-trifluorometóxi-2-naftila,
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261/854 grupo 3-trifluorometóxi-2-naftila, grupo 4-trifluorometóxi-2-naftila, grupo 5trifluorometóxi-2-naftila, grupo 6-trifluorometóxi-2-naftila, grupo 7-trifluorometóxi-2naftila, grupo 8-trifluorometóxi-2-naftila, grupo 1-dimetilamino-2-naftila, grupo 3dimetilamino-2-naftila, grupo 4-dimetilamino-2-naftila, grupo 5-dimetilamino-2-naftila, grupo 6-dimetilamino-2-naftila, grupo 7-dimetilamino-2-naftila, grupo 8-dimetilamino-
2-naftila ou similares.
[0344] Um grupo bifenilila (que pode ser substituído no anel bifenilila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-9 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo bifenilila (que pode ser substituído no anel bifenilila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-9 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo 3-bifenilila, grupo 4bifenilila, grupo 2'-fluoro-3-bifenilila, grupo 3'-fluoro-3-bifenilila, grupo 4'-fluoro-3bifenilila, grupo 3',4'-difluoro-3-bifenilila, grupo 3',4',5'-tricloro-3-bifenilila, grupo 2',3',4',5',6'-pentafluoro-4-bifenilila, grupo 2'-fluoro-3',4'-ditrifluorometil-3-bifenilila, grupo 2',4'-ditrifluoro-3-bifenilila, grupo 3',5'-fluoro-3-bifenilila, grupo 2'-cloro-3bifenilila, grupo 3'-cloro-3-bifenilila, grupo 4'-cloro-3-bifenilila, grupo 3',4'-dicloro-3bifenilila, grupo 2',4'-dicloro-3-bifenilila, grupo 3',5'-dicloro-3-bifenilila, grupo 2'-metil-3bifenilila, grupo 3'-metil-3-bifenilila, grupo 4'-metil-3-bifenilila, grupo 3',4'-dimetil-3bifenilila, grupo 2',4'-dimetil-3-bifenilila, grupo 3',5'-dimetil-3-bifenilila, grupo 2'trifluorometil-3-bifenilila, grupo 3'-trifluorometil-3-bifenilila, grupo 4'-trifluorometil-3bifenilila, grupo 3',4'-ditrifluorometil-3-bifenilila, grupo 2',4'-ditrifluorometil-3-bifenilila, grupo 3',5'-ditrifluorometil-3-bifenilila, grupo 2'-metóxi-3-bifenilila, grupo 3'-metóxi-3bifenilila, grupo 4'-metóxi-3-bifenilila, grupo 3',4'-dimetóxi-3-bifenilila, grupo 2',4'dimetóxi-3-bifenilila, grupo 3',4',5'-trimetóxi-3-bifenilila, grupo 3',5'-dimetóxi-3-bifenilila, grupo 2'-trifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 3'-trifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 4'trifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 3',4'-ditrifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 2',4'ditrifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 3',5'-ditrifluorometóxi-3-bifenilila, grupo 2'-fluoro-4
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262/854 bifenilila, grupo 3'-fluoro-4-bifenilila, grupo 4'-fluoro-4-bifenilila, grupo 3',4'-difluoro-4bifenilila, grupo 2',4'-difluoro-4-bifenilila, grupo 3',5'-difluoro-4-bifenilila, grupo 2'-cloro-
4-bifenilila, grupo 3'-cloro-4-bifenilila, grupo 4'-cloro-4-bifenilila, grupo 3',4'-dicloro-4bifenilila, grupo 2',4'-dicloro-4-bifenilila, grupo 3',5'-dicloro-4-bifenilila, grupo 2'-metil-4bifenilila, grupo 3'-metil-4-bifenilila, grupo 4'-metil-4-bifenilila, grupo 4'-etil-4-bifenilila, grupo 4'-n-propil-4-bifenilila, grupo 4'-n-butil-4-bifenilila, grupo 4'-n-pentil-4-bifenilila, grupo 4'-n-hexil-4-bifenilila, grupo 4'-n-heptil-4-bifenilila, grupo 4'-n-octil-4-bifenilila, grupo 4'-n-nonil-4-bifenilila, grupo 3',4'-dimetil-4-bifenilila, grupo 2',4'-dimetil-4bifenilila, grupo 3',5'-dimetil-4-bifenilila, grupo 3',4',5'-trimetil-4-bifenilila, grupo 2'trifluorometil-4-bifenilila, grupo 3'-trifluorometil-4-bifenilila, grupo 4'-trifluorometil-4bifenilila, grupo 3',4'-ditrifluorometil-4-bifenilila, grupo 2',4'-ditrifluorometil-4-bifenilila, grupo 3',5'-ditrifluorometil-4-bifenilila, grupo 2'-metóxi-4-bifenilila, grupo 3'-metóxi-4bifenilila, grupo 4'-metóxi-4-bifenilila, grupo 3',4'-dimetóxi-4-bifenilila, grupo 2',4'dimetóxi-4-bifenilila, grupo 3',4'-dimetóxi-2'-cloro-4-bifenilila, grupo 3',5'-dimetóxi-4bifenilila, grupo 2'-trif luorometóxi-4-bifen il ila, grupo 3'-trifluorom etóxi-4-bifeni li Ia, grupo 4'-trifluorometóxi-4-bifenilila, grupo 3',4'-ditrifluorometóxi-4-bifenilila, grupo 2',4'ditrifluorometóxi-4-bifenilila, grupo 3',5'-ditrifluorometóxi-4-bifenilila ou similares.
[0345] Um grupo benzotienila (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por pelo menos um grupo selecionado de um grupo de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo benzotienila (que pode ser substituído no anel benzotiofeno por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo 2-benzotienila, grupo 3-benzotienila, grupo 3-metil-2-benzotienila, grupo 2-metil-3-benzotienila, grupo 4-fluoro-2-benzotienila, grupo 5-fluoro-2benzotienila, grupo 4,5,6-tricloro-2-benzotienila, grupo 6-fluoro-2-benzotienila, grupo
7-fluoro-2-benzotienila, grupo 4-cloro-2-benzotienila, grupo 5-cloro-2-benzotienila, grupo 6-cloro-2-benzotienila, grupo 7-cloro-2-benzotienila, grupo 4-bromo-2benzotienila, grupo 5-bromo-2-benzotienila, grupo 6-bromo-2-benzotienila, grupo 7
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263/854 bromo-2-benzotienila, grupo 5-metil-2-benzotienila, grupo 6-metil-2-benzotienila, grupo 7-metil-2-benzotienila, grupo 4-trifluorometil-2-benzotienila, grupo 5trifluorometil-2-benzotienila, grupo 6-trifluorometil-2-benzotienila, 7-trifluorometil-2benzotienila, grupo 4-etil-2-benzotienila, grupo 5-etil-2-benzotienila, grupo 6-etil-2benzotienila, grupo 7-etil-2-benzotienila, grupo 4-pentafluoroetil-2-benzotienila, grupo
5-pentafluoroetil-2-benzotienila, grupo 6-pentafluoroetil-2-benzotienila, grupo 7pentafluoroetil-2-benzotienila, grupo 4-metóxi-2-benzotienila, grupo 5-metóxi-2benzotienila, grupo 6-metóxi-2-benzotienila, grupo 7-metóxi-2-benzotienila, grupo 4trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 5-trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 6trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 7-trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 4-fluoro-3- metil-2-benzotienila, grupo 5-fluoro-3-metil-2-benzotienila, grupo 6-fluoro-3-metil-2benzotienila, grupo 7-fluoro-3-metil-2-benzotienila, grupo 4-cloro-3-metil-2benzotienila, grupo 5-cloro-3-metil-2-benzotienila, grupo 6-cloro-3-metil-2benzotienila, grupo 7-cloro-3-metil-2-benzotienila, grupo 4-bromo-3-metil-2benzotienila, grupo 5-bromo-3-metil-2-benzotienila, grupo 6-bromo-3-metil-2benzotienila, grupo 7-bromo-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-metil-3-metil-2benzotienila, grupo 6-metil-3-metil-2-benzotienila, grupo 7-metil-3-metil-2benzotienila, grupo 3,4,6-trimetil-2-benzotienila, grupo 4,5,6-trimetóxi-2-benzotienila, grupo 4-trifluorometil-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-trifluorometil-3-metil-2benzotienila, grupo 6-trifluorometil-3-metil-2-benzotienila, grupo 7-trifluorometil-3metil-2-benzotienila, grupo 4-etil-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-etil-3-metil-2benzotienila, grupo 6-etil-3-metil-2-benzotienila, grupo 7-etil-3-metil-2-benzotienila, grupo 4-pentafluoroetil-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-pentafluoroetil-3-metil-2benzotienila, grupo 6-pentafluoroetil-3-metil-2-benzotienila, grupo 7-pentafluoroetil-3metil-2-benzotienila, grupo 4-metóxi-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-metóxi-3-metil-2benzotienila, grupo 6-metóxi-3-metil-2-benzotienila, grupo 7-metóxi-3-metil-2benzotienila, grupo 4-trifluorometóxi-3-metil-2-benzotienila, grupo 5-trifluorometóxi-3metil-2-benzotienila, grupo 6-trifluorometóxi-3-metil-2-benzotienila, grupo 7trifluorometóxi-3-metil-2-benzotienila, grupo 4-isopropil-2-benzotienila, grupo 5isopropil-3-metil-2-benzotienila, grupo 6-isopropil-2-benzotienila, grupo 7-isopropil-2
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264/854 benzotienila, grupo 4-hexil-2-benzotienila, grupo 5-hexil-2-benzotienila, grupo 6-hexil-
2-benzotienila, grupo 7-hexil-2-benzotienila, grupo 4-etóxi-2-benzotienila, grupo 5etóxi-2-benzotienila, grupo 6-etóxi-2-benzotienila, grupo 7-etóxi-2-benzotienila, grupo
4-fluoro-5-trifluorometil-2-benzotienila, grupo 6-fluoro-5-trifluorometil-2-benzotienila, grupo 7-fluoro-5-trifluorometil-2-benzotienila, grupo 4-cloro-5-trifluorometil-2benzotienila, grupo 6-cloro-5-tnfluorometil-2-benzotienila, grupo 7-cloro-5trifluorometil-2-benzotienila, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 6cloro-5-tnfluorometóxi-2-benzotienila, grupo 7-cloro-5-trifluorometóxi-2-benzotienila, grupo 4-fluoro-3-benzotienila, grupo 5-fluoro-3-benzotienila, grupo 6-fluoro-3benzotienila, grupo 7-fluoro-3-benzotienila, grupo 4-cloro-3-benzotienila, grupo 5cloro-3-benzotienila, grupo 6-cloro-3-benzotienila, grupo 7-cloro-3-benzotienila, grupo 4-bromo-3-benzotienila, grupo 5-bromo-3-benzotienila, grupo 6-bromo-3-benzotienila, grupo 7-bromo-3-benzotienila, grupo 4-fluoro-3-benzotienila, grupo 5-metil-3benzotienila, grupo 6-metil-3-benzotienila, grupo 7-metil-3-benzotienila, grupo 4 trifluorometil-3-benzotienila, grupo 5-trifluorometil-3-benzotienila, grupo 6trifluorometil-3-benzotienila, grupo 7-trifluorometil-3-benzotienila, grupo 4-fluoro-2metil-3-benzotienila, grupo 5-fluoro-2-metil-3-benzotienila, grupo 6-fluoro-2-metil-3-
| benzotienila, | grupo 7-fluoro-2-metil-3-benzotienila, grupo 4-cloro-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 5-cloro-2-metil-3-benzotienila, grupo 6-cloro-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 7-cloro-2-metil-3-benzotienila, grupo 4-bromo-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 5-bromo-2-metil-3-benzotienila, grupo 6-bromo-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 7-bromo-2-metil-3-benzotienila, grupo 4-fluoro-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 5-metil-2-metil-3-benzotienila, grupo 6-metil-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 7-metil-2-metil-3-benzotienila, grupo 4- trifluorometil-2-metil-3- |
| benzotienila, | grupo 5-trifluorometil-2-metil-3-benzotienila, grupo 6-trifluorometil-2- |
metil-3-benzotienila, grupo 7-trifluorometil-2-metil-3-benzotienila, grupo 4-etil-3-
| benzotienila, | grupo 5-etil-3-benzotienila, grupo 6-etil-3-benzotienila, grupo 7-etil-3- |
| benzotienila, | grupo 4-pentafluoroetil-3-benzotienila, grupo 5-pentafluoroetil-3- |
| benzotienila, | grupo 6-pentafluoroetil-3-benzotienila, grupo 7-pentafluoroetil-3- |
| benzotienila, | grupo 4-metóxi-3-benzotienila, grupo 5-metóxi-3-benzotienila, grupo 6- |
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265/854 metóxi-3-benzotienila, grupo 7-metóxi-3-benzotienila, grupo 4-trifluorometóxi-3benzotienila, grupo 5-trifluorometóxi-3-benzotienila, grupo 6-trifluorometóxi-3benzotienila, grupo 7-trifluorometóxi-3-benzotienila, grupo 4-isoprpil-3-benzotienila, grupo 5-isoprpil-3-benzotienila, grupo 6-isoprpil-3-benzotienila, grupo 7-isoprpil-3benzotienila, grupo 4-hexil-3-benzotienila, grupo 5-hexil-3-benzotienila, grupo 6-hexil-
3- benzotienila, grupo 7-hexil-3-benzotienila, grupo 4-etóxi-3-benzotienila, grupo 5etóxi-3-benzotienila, grupo 6-etóxi-3-benzotienila, grupo 7-etóxi-3-benzotienila, grupo
4- fluoro-5-trifluorometil-3-benzotienila, grupo 6-fluoro-5-trifluorometil-3-benzotienila, grupo 7-fluoro-5-trifluorometil-3-benzotienila, grupo 4-cloro-5-trifluorometil-3benzotienila, grupo 6-cloro-5-tnfluorometil-3-benzotienila, grupo 7-cloro-5trifluorometil-3-benzotienila, grupo 4-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzotienila, grupo 6cloro-5-tnfluorometóxi-3-benzotienila, grupo 7-cloro-5-trifluorometóxi-3-benzotienila ou similares.
[0346] Um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), grupo furila e grupo tienila) inclui um grupo piridila (que pode ser substituído no anel piridina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), grupo furila e grupo tienila), por exemplo, um grupo 2piridila não substituído, grupo 3-piridila, grupo 4-piridiIa, grupo 3-fluoro-2-piridila, grupo 4-fluoro-2-piridila, grupo 5-fluoro-2-piridila, grupo 6-fluoro-2-piridila, grupo 3-cloro-2piridila, grupo 4-cloro-2-piridila, grupo 5-cloro-2-piridila, grupo 6-cloro-2-piridila, grupo
6-cloro-4-metil-2-piridila, grupo 3,4,5-tricloro-2-pindila, grupo 3-metil-2-piridila, grupo
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4-metil-2-piridila, grupo 5-metil-2-piridila, grupo 6-metil-2-piridila, grupo 3-etil-2-piridila, grupo 4-etil-2-piridila, grupo 5-etil-2-piridila, grupo 6-etil-2-piridila, grupo 3-n-propil-2piridila, grupo 4-n-propil-2-piridila, grupo 5-n-propil-2-piridila, grupo 6-n-propil-2piridila, grupo 5-ter-butil-2-piridila, grupo 4-n-pentil-2-piridila, grupo 5-n-hexil-2-piridila, grupo 6-n-hexil-2-piridila, grupo 2-cloro-3-piridila, grupo 4-cloro-3-piridila, grupo 5cloro-3-piridila, grupo 6-cloro-3-piridila, grupo 3-piridila, grupo 4-piridila, grupo 3-metil-
3-piridila, grupo 4-metil-3-piridila, grupo 5-metil-3-piridila, grupo 6-metil-3-piridila, grupo 2-etil-3-piridila, grupo 4-etil-3-piridila, grupo 5-etil-3-piridila, grupo 6-etil-3piridila, grupo 2-propil-3-piridila, grupo 4-propil-3-piridila, grupo 5-propil-3-piridila, grupo 6-propil-3-piridila, grupo 5-ter-butil-3-piridila, grupo 4-pentil-3-piridila, grupo 5hexil-3-piridila, grupo 6-hexil-3-piridila, grupo 3-cloro-4-piridila, grupo 2-cloro-4-piridila, grupo 3-metil-4-piridila, grupo 2-metil-4-piridila, grupo 3-trifluorometil-4-piridila, grupo 3-etil-4-piridila, grupo 2-etil-4-piridila, grupo 3-propil-4-piridila, grupo 6-n-propil-4piridila, grupo 5-ter-butil-4-piridila, grupo 2-n-hexil-4-piridila, grupo 3-fenil-2-piridila, grupo 4-fenil-2-piridila, grupo 5-fenil-2-piridila, grupo 6-fenil-2-piridila, grupo 2-fenil-3piridila, grupo 2-fenil-4-piridila, grupo 2-fenil-5-piridila, grupo 3-(4-fluorofenil)-2-piridila, grupo 3-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-piridila, grupo 3-(3-fluorofenil)-2-piridila, grupo 3-(4bromofenil)-4-piridila, grupo 3-(3-fluorofenil)-4-piridila, grupo 4-(2,3,4,5,6pentafluorofenil)-2-piridila, grupo 4-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-piridila, grupo 4-(3fluorofenil)-2-piridila, grupo 3-(4-clorofenil)-2-piridila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-piridila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-piridila, grupo 6-(2,4,6-triclorofenil)-2-piridila, grupo 2-(4clorofenil)-3-piridila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-piridila, grupo 6-(4-clorofenil)-3-piridila, grupo 4-(3-fluoro-4-clorofenil)-2-piridila, grupo 5-(4-iodo-3-clorofenil)-2-piridila, grupo
6-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-piridila, grupo 2-(4-fluoro-3-clorofenil)-3-piridila, grupo 2-(4- fluoro-3-clorofenil)-4-piridila, grupo 6-(4-fluoro-3-clorofenil)-3-piridila, grupo 5-(4trifluorometilfenil)-2-piridila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)-2-piridila, grupo 2-(4trifluorometilfenil)-3-piridila, trifluorometilfenil)-3-piridila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)-4-piridila, grupo 6-(4 grupo 5-(4-metilfenil)-2-piridila, grupo 6-(4-metilfenil)-2 piridila, grupo 2-(4-metilfenil)-3-piridila, grupo 2-(4-metilfenil)-4-piridila, grupo 6-(4 metilfenil)-3-piridila, grupo 4-fluoro-2-(4-metoxifenil)-3-piridila, grupo 4-metil-5-fenil-3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 275/876
267/854 cloro-2-piridila, grupo 5-(4-metoxifenil)-2-piridila, grupo 6-(4-metoxifenil)-2-piridila, grupo 2-(4-metoxifenil)-3-piridila, grupo 2-(4-metoxifenil)-4-piridila, grupo 6-(4metoxifenil)-3-piridila, grupo 5-(4-trifluorometoxifenil)-2-pindila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)-2-piridila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenil)-3-piridila, grupo 2-(4trifluorometoxifenil)-4-piridila, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil)-3-piridila, grupo 5-(3cloro-4-trifluorometoxifenil)-2-piridila, grupo 6-(3-cloro-4-tnfluorometoxifenil)-2-piridila, grupo 2-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-3-pindila, grupo 2-(3-cloro-4trifluorometoxifenil)-4-piridila, grupo 6-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-3-pindila, grupo
5-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-2-pindila, grupo 6-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-2piridila, grupo 2-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-3-pindila, grupo 2-(3-fluoro-4trifluorometoxifenil)-4-piridila, grupo 6-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)-3-pindila, grupo
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-piridila, grupo 6-(3,4-dimetoxifenil)-2-piridila, grupo 2-(3,4dimetoxifenil)-3-piridila, grupo 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-piridila, grupo 6-(3,4dimetoxifenil)-3-piridiIa, grupo 5-(3,4-difluorofenil)-2-piridila, grupo 6-(3,4-difluorofeniI)-
2-piridila, grupo 2-(3,4-difluorofenil)-3-piridila, grupo 2-(3,4-difluorofenil)-4-piridila, grupo 6-(3,4-difluorofenil)-3-piridila, grupo 5-(3,4-diclorofenil)-2-piridila, grupo 6-(3,4diclorofenil)-2-piridila, grupo 2-(3,4-diclorofenil)-3-piridila, grupo 2-(3,4-diclorofenil)-4piridila, grupo 6-(3,4-diclorofenil)-3-piridila, grupo 5-(2-furil)-2-piridila, grupo 6-(2-furil)-
2-piridila, grupo 5-(2-furil)-3-piridila, grupo 6-(2-furil)-3-piridila, grupo 5-(3-furil)-2piridila, grupo 6-(3-furil)-2-piridila, grupo 5-(3-furil)-3-piridila, grupo 6-(3-furil)-3-piridila, grupo 5-(2-tienil)-2-piridila, grupo 6-(2-tienil)-2-piridila, grupo 5-(2-tienil)-3-piridila, grupo 6-(2-tienil)-3-piridila, grupo 5-(3-tienil)-2-piridila, grupo 6-(3-tienil)-2-piridila, grupo 5-(3-tienil)-3-piridila, grupo 6-(3-tienil)-3-piridila ou similares.
[0347] Um grupo furila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, grupo nitro e grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo nitro)) inclui um grupo furila (que pode ser substituído no anel furano por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste
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268/854 de um grupo alquila C1-6, grupo nitro e grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo nitro)), por exemplo, um grupo 2-furiIa, 3-furila, grupo 3-metil-2furila, grupo 3,4-dimetil-2-furila, grupo 3,4,5-trimetil-2-furila, grupo 4-metil-2-furila, grupo 5-metil-2-furila, grupo 3-etil-2-furila, grupo 4-etil-2-furila, grupo 5-etil-2-furila, grupo 3-n-propil-2-furila, grupo 4-n-propil-2-furila, grupo 5-n-propil-2-furila, grupo 3-nbutil-2-furila, grupo 4-n-butil-2-furila, grupo 5-n-butil-2-furila, grupo 3-n-pentil-2-furila, grupo 4-n-pentil-2-furila, grupo 5-n-pentil-2-furila, grupo 3-n-hexil-2-furila, grupo 4-nhexil-2-furila, grupo 5-n-hexil-2-furila, grupo 2-metil-3-furila, grupo 4-metil-3-furila, grupo 5-metil-3-furila, grupo 2-etil-3-furila, grupo 4-etil-3-furila, grupo 5-etil-3-furila, grupo 2-n-propil-3-furila, grupo 4-n-propil-3-furila, grupo 5-n-propil-3-furila, grupo 2-nbutil-3-furila, grupo 4-n-butil-3-furila, grupo 5-n-butil-3-furila, grupo 2-n-pentil-3-furila, grupo 4-n-pentil-3-furila, grupo 5-n-pentil-3-furila, grupo 2-n-hexil-3-furila, grupo 4-nhexil-3-furila, grupo 5-n-hexil-3-furila, grupo 3-nitro-2-furila, grupo 4-nitro-2-furila, grupo 5-nitro-2-furila, grupo 2-nitro-3-furiIa, grupo 4-nitro-3-furila, grupo 3-fenil-2-furiIa, grupo 4-fenil-2-furila, grupo 5-fenil-2-furila, grupo 3-fenil-4-furila, grupo 4-fenil-3-furila, grupo 3-(3-fluorofenil)-2-furiIa, grupo 4-(3-fluorofenil)-2-furiIa, grupo 5-(3-fluorofenil)-2furila, grupo 2-(3-fluorofenil)-3-furila, grupo 3-(2-fluorofenil)-2-furila, grupo 4-(2fluorofenil)-2-furila, grupo 5-(2-fluorofenil)-2-furila, grupo 2-(2-fluorofenil)-3-furila, grupo 4-nitro-3-furila, grupo 3-(4-fluorofenil)-2-furila, grupo 4-(4-fluorofenil)-2-furila, grupo 5-(4-fluorofenil)-2-furiIa, grupo 2-(4-fluorofenil)-3-furiIa, grupo 4-(4-fluorofenil)-3furila, grupo 3-(3,4-difluorofenil)-2-furila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-2-furila, grupo 5-(3,4-difluorofenil)-2-furila, grupo 2-(3,4-difluorofenil)-3-furila, grupo 4-(3,4difluorofenil)-3-furila, grupo 3-(4-clorofenil)-2-furila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-furila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-furila, grupo 2-(4-clorofenil)-3-furila, grupo 4-(4-clorofenil)-3furila, grupo 3-(2-clorofenil)-2-furila, grupo 4-(2-clorofenil)-2-furila, grupo 5-(2clorofenil)-2-furila, grupo 2-(2-clorofenil)-3-furila, grupo 4-(2-clorofenil)-3-furila, grupo 5-(2-clorofenil)-3-furila, grupo 3-(3-clorofenil)-2-furila, grupo 4-(3-clorofenil)-2-furila,
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269/854 grupo 5-(3-clorofenil)-2-furila, grupo 2-(3-clorofenil)-3-furila, grupo 4-(3-clorofenil)-3furila, grupo 3-(3,4,5-triclorofenil)-2-furila, grupo 4-(3,4-diclorofenil)-2-furila, grupo 5 (3,4-diclorofenil)-2-furila, grupo 2-(3,4-clorofenil)-3-furila, grupo 4-(3,4-diclorofenil)-3 furila, grupo 3-(4-metilfenil)-2-furila, grupo 4-(4-metilfenil)-2-furila, grupo 5-(4 metilfenil)-2-furila, grupo 2-(4-metilfenil)-3-furila, grupo 4-(4-metilfenil)-3-furila, grupo
3-(4-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 5-(4 trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 4-(4trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 4-(2trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 5-(2-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 2-(2trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 4-(2-trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 3-(3trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 4-(3-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 5-(4trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 2-(3-trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 4-(3trifluorometilfenil)-3-furila, grupo 3-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-funla, grupo
4-(2cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo 5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furila, grupo
2-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-3-funla, grupo 4-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-3-funla, grupo 3-(4-metoxifenil)-2-furila, grupo 4-(4-metoxifenil)-2-furila, grupo 5-(4metoxifenil)-2-furila, grupo 3-(4-metoxifenil)-4-furila, grupo 4-(4-metoxifenil)-3-furila, grupo 3-(2-metoxifenil)-2-furila, grupo 4-(2-metoxifenil)-2-furila, grupo 5-(2 metoxifenil)-2-furila, grupo 2-(2-metoxifenil)-3-furila, grupo 4-(2-metoxifenil)-3-furila, grupo 3-(2-trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 4-(2-trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 5-(2-trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 4-(4trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 5-(4-trifluorometoxifenil)-2-funla, grupo 2-(4 trifluorometoxifenil)-3-funla, grupo 4-(4-trifluorometoxifenil)-3-funla, grupo 3-(3,4dimetoxifenil)-2-furila, grupo 4-(3,4-dimetoxifenil)-2-furila, grupo 5-(3,4-dimetoxifenil)-
2- furila, grupo 3-(3,4-dimetoxifenil)-3-furila, grupo 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-furila, grupo
3- (4-nitrofenil)-2-furila, grupo 4-(4-nitrofenil)-2-furila, grupo 5-(4-nitrofenil)-2-furila, grupo 2-(4-nitrofenil)-3-furila, grupo 4-(4-nitrofenil)-3-furila, grupo 3-(3-nitrofenil)-2furila, grupo 4-(3-n itrofeni l)-2-f uri Ia, grupo 5-(3-n itrofeni l)-2-furi Ia, grupo 2-(3-nitrofen il)3-furila, grupo 4-(3-nitrofenil)-3-furila, grupo 4-metil-5-nitro-2-furila, grupo 4-fenil-3,5dimetil-2-furila ou similares.
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270/854 [0348] Um grupo benzotiazol (que pode apresentar no anel benzotiazol pelo menos um grupo fenila que pode apresentar um grupo alcoxi C1-6 como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo benzotiazol (que pode apresentar no anel benzotiazol de 1 a 3 grupos fenila que podem apresentar de 1 a 3 grupos alcoxi C1-6 como um substituinte no anel fenila), por exemplo, um grupo benzotiazol-2-ila, grupo benzotiazol-4-ila, grupo benzotiazol-5-ila, grupo benzotiazol-6-ila, grupo benzotiazol-
7-ila, grupo 2-fenilbenzotiazol-4-ila, grupo 2,5-difenilbenzotiazol-4-ila, grupo 4,5,6trifenilbenzotiazol-2-ila, grupo 2-fenilbenzotiazol-5-ila, grupo 2-fenilbenzotiazol-6-ila, grupo 2-fenilbenzotiazol-7-ila, grupo 2-(3-etoxifenil)benzotiazol-7-ila, grupo 2-(4propoxifenil)benzotiazol-4-ila, grupo 2-(4-n-butoxifenil)benzotiazol-5-ila, grupo 2-(4-nhexiloxifenil)benzotiazol-6-ila, grupo 2-(4-n-pentiloxifenil)benzotiazol-7-ila, grupo 4fenilbenzotiazol-2-ila, grupo 5-fenilbenzotiazol-2-ila, grupo 6-fenilbenzotiazol-2-ila, grupo 7-fenilbenzotiazol-2-ila, grupo 4-(3,4-dimetoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo 5(3,4,5-trimetoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo 7-(3-metoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo
4-(4-metoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo 5-(4-metoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo 6-(4metoxifenil)benzotiazol-2-ila, grupo 7-(4-metoxifenil)benzotiazol-2-ila ou similares.
[0349] Um grupo tienila (que pode apresentar no anel tiofeno pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo nitro, grupo alquila Ci-e, grupo pirazolila que pode ser substituído no anel pirazol por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte e grupo tienila que pode apresentar um átomo de halogênio no anel tiofeno) inclui um grupo tienila (que pode apresentar no anel tiofeno de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo nitro, grupo alquila C1-6, grupo pirazolila que pode ser substituído no anel pirazol por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte e grupo tienila que pode apresentar de 1 a 3 átomos de halogênio no anel tiofeno), por exemplo, um grupo 2-tienila, 3-fluoro-2-tienila, grupo 4-fluoro-2-tienila, grupo 5fluoro-2-tienila, grupo 3-cloro-2-tienila, grupo 4-cloro-2-tienila, grupo 5-cloro-2-tienila, grupo 3-bromo-2-tienila, grupo 4-bromo-2-tienila, grupo 5-bromo-2-tienila, grupo 3tienila, grupo 2-fluoro-3-tienila, grupo 4-fluoro-3-tienila, grupo 5-fluoro-3-tienila, grupo
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2-cloro-3-tienila, grupo 4-cloro-3-tienila, grupo 5-cloro-3-tienila, grupo 2-bromo-3tienila, grupo 4-bromo-3-tienila, grupo 5-bromo-3-tienila, grupo 3-nitro-2-tienila, grupo
4- nitro-2-tienila, grupo 5-nitro-2-tienila, grupo 2-nitro-3-tienila, grupo 4-nitro-3-tienila, grupo 5-nitro-3-tienila, grupo 3-metil-2-tienila, grupo 4-metil-2-tienila, grupo 5-metil-2tienila, grupo 5-etil-2-tienila, grupo 2-metil-3-tienila, grupo 4-metil-3-tienila, grupo 5metil-3-tienila, grupo 2,5-dimetil-3-tienila, grupo 2,4,5-trimetil-3-tienila, grupo 2,4dimetil-3-tienila, grupo 3-(pirazol-1 -il)-2-tienila, grupo 4-(pirazol-1-il)-2-tienila, grupo 5(pirazol-1 -il)-2-tienila, grupo 2-(pirazol-1 -il)-3-tienila, grupo 4-(pirazol-1 -il)-3-tienila, grupo 5-(pirazol-1 -il)-3-tienila, grupo 3-(3-trifluorometilpirazol-1 -il)-2-tienila, grupo 4-(3tnfluorometilpirazol-1 -iI)-2-tienila, grupo 5-(1 -metil-3-trifluorometilpirazol-5-il)-2-tienila, grupo 2-(1,4,5-trimetilpirazol-3-il)-3-tienila, grupo 4-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-3-tienila, grupo 5-(1 -metil-pirazol-3-il)-3-tienila, grupo 5-(1 -n-pentil-pirazol-5-il)-2-tienila, grupo
5- (1 -n-hexil-pirazol-5-il)-2-tienila, grupo 3-(5-trifluorometilpirazol-1 -il)-2-tienila, grupo
4-(5-n-propil-pirazol-1-il)-2-tienila, grupo 5-(5-n-butil-pirazol-1-il)-2-tienila, grupo 2-(5trifluorometilpirazol-1 -il)-3-tienila, grupo 4-(5-etil-pirazol-1 -il)-3-tienila, grupo 5-(5tnfluorometilpirazol-1 -iI)-3-tienila, grupo 3-(2-tienil)-2-tienila, grupo 4-(2-tienil)-2-tienila, grupo 3-cloro-4-(2-tienil)-2-tienila, grupo 5-(2-tienil)-2-tienila, grupo 2-(2-tienil)-3tienila, grupo 4-(2-tienil)-3-tienila, grupo 5-(2-tienil)-3-tienila, grupo 3-(5-cloro-2-tienil)2-tienila, grupo 4-(5-bromo-2-tienil)-2-tienila, grupo 5-(5-cloro-2-tienil)-2-tienila, grupo 2-(5-cloro-2-tienil)-3-tienila, grupo 4-(5-cloro-2-tienil)-3-tienila, grupo 5-(5-cloro-2tienil)-3-tienila, grupo 3-(4-cloro-2-tienil)-2-tienila, grupo 4-(3,4-dicloro-2-tienil)-2tienila, grupo 5-(3,4,5-tricloro-2-tienil)-2-tienila, grupo 2-(4-bromo-2-tienil)-3-tienila, grupo 4-(4-cloro-2-tienil)-3-tienila, grupo 5-(4-bromo-2-tienil)-3-tienila ou similares. [0350] Um grupo indolila (que pode ser substituído no anel indol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenilsulfonila que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, grupo fenil alquila Ci-e, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenila) inclui um grupo indolila (que pode ser substituído no anel indol por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenilsulfonila que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 como um substituinte, grupo fenil alquila C1-6, grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenila), por exemplo, um
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272/854 indol-1 -ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila, grupo 1(benzenossulfonil)indol-3-ila, grupo 1-(4-metilbenzenossulfonil)indol-3-ila, grupo 1(3,4-dimetilbenzenossulfonil)indol-3-ila, grupo 1 -(3,4,6-trimetilbenzenossulfonil)indol-
3-ila, grupo 1 -benzilindol-3-ila, grupo 1-(2-fenetil)indol-3-ila, grupo 1 -(1 -fenetil)indol-3ila, grupo 1-(3-fenilpropil)indol-3-ila, grupo 1-(4-fenilbutil)indol-3-ila, grupo 1-(5fenilpentil)indol-3-ila, grupo 1-(6-fenilexil)indol-3-ila, grupo 6-metoxicarbonilindol-3-ila, grupo 6-etoxicarbonilindol-3-ila, grupo 6-n-propoxicarbonilindol-3-ila, grupo 6-nbutoxicarbonilindol-3-ila, grupo 6-n-pentiloxicarbonilindol-3-ila, grupo 6-nhexiloxicarbonilindol-3-ila, grupo 2-fenilindol-3-ila, grupo 1-benzil-6-fenil-6metoxicarbonilindol-3-ila, grupo 1-benzil-6-metoxicarbonilindol-3-ila, grupo 2-fenil-1(4-metilbenzenossulfonil)indol-3-ila ou similares.
[0351] Um grupo pirrolila (que pode ser substituído no anel pirrol por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila que pode ser substituído por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alquila Ci-β) inclui um grupo pirrolila (que pode ser substituído no anel pirrol por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 2-pirrolila, grupo 1 -metil-2-pirrolila, grupo 1 -etil-2-pirrolila, grupo 1 -n-propil-2-pirrolila, grupo 1-nbutil-2-pirrolila, grupo 1 -n-pentil-2-pirrolila, grupo 1 -n-hexil-2-pirrolila, grupo 3-pirrolila, grupo 1 -metil-3-pirrolila, grupo 1 -etil-3-pirrolila, grupo 1 -n-propil-3-pirrolila, grupo 1-nbutil-3-pirrolila, grupo 1 -n-pentil-3-pirrolila, grupo 1 -n-hexil-3-pirrolila, grupo 2,5dimetil-3-pirrolila, grupo 1 -(3-metilfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolila, grupo 1-(4-metilfenil)-
2,5-dimetil-3-pirrolila, grupo 1 -(3-trifluorometilfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolila, grupo 1-(4trifluorometilfenil)-2,5-dimetil-3-pirrolila, grupo 1 -(2,3-dimetilfenil)-3-pirrolila, grupo 1(4-metilfenil)-3-pirrolila, grupo 1 -(3-trifluorometilfenil)-3-pirrolila, grupo 1-(4trifluorometilfenil)-3-pirrolila, grupo 1 -(3-metilfenil)-3,5-dimetil-2-pirrolila, grupo 1-(4m etilfeni l)-3,5-dimeti l-2-pirroli Ia, grupo 1 -(3-trif luorometilfen il)-3,5-dim etil-2-pirrol ila, grupo 1 -(4-trifluorometilfenil)-3,5-dimetil-2-pirrolila, grupo 1 -(3-metilfenil)-2-pirrolila, grupo 1 -(2,4,6-trimetilfenil)-2-pirrolila, grupo 1 -(3,5-ditrifluorometilfenil)-2-pirrolila,
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273/854 grupo 1 -(4-trifluorometilfenil)-2-pirrolila ou similares.
[0352] Um grupo cumarila inclui um grupo 4-cumarila, grupo 5-cumarila, grupo 6cumarila, grupo 7-cumarila ou grupo 8-cumarila.
[0353] Exemplos de um grupo benzimidazolila (que pode ser substituído no anel benzimidazol por pelo menos um grupo tienila como um substituinte) incluem um grupo 2-benzimidazolila, grupo 4-benzimidazolila, grupo 5-benzimidazolila, grupo 6-
| benzimidazolila, | grupo | 2-(2-tienil)-4-benzimidazolila, | grupo | 2-(2-tienil)-5- |
| benzimidazolila, | grupo | 2-(2-tienil)-6-benzimidazolila, | grupo | 2-(2-tienil)-7- |
| benzimidazolila, | grupo | 2-(3-tienil)-4-benzimidazolila, | grupo | 2-(3-tienil)-5- |
| benzimidazolila, | grupo | 2-(3-tienil)-6-benzimidazolila, | grupo | 2-(3-tienil)-7- |
benzimidazolila ou similares.
[0354] Um grupo oxazolila (que pode ser substituído no anel oxazol por pelo menos um grupo fenila, como um substituinte, que pode apresentar um átomo de halogênio) inclui um grupo oxazolila (que pode ser substituído no anel oxazol por de 1 a 2 grupos fenila, como um substituinte, que pode apresentar de 1 a 5 átomos de halogênio), por exemplo, um grupo 2-oxazolila, grupo 4-oxazolila, grupo 5-oxazolila, grupo 2-fenil-4-oxazolila, grupo 2-(4-fluorofenil)-4-oxazolila, grupo 2,4-di(4-clorofenil)-
5-oxazolila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(4-bromofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(4-iodofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(4-fluorofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(4clorofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(4-bromofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(4-iodofenil)-5oxazolila, grupo 2-(4-fluorofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(3,4-clorofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(4-bromofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(4-iodofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(2,3,4,5,6 pentafluorofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(2,4,6-triclorofenil)-4-oxazolila, grupo 2-(4bromofenil)-5-oxazolila, grupo 2-(4-iodofenil)-5-oxazolila ou similares.
[0355] Um grupo tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por pelo menos um grupo fenila que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo nitro e grupo fenila) inclui um grupo tiazolila (que pode ser substituído no anel tiazol por de 1 a 2 grupos fenila que pode ser substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo nitro e grupo fenila), por
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274/854 exemplo, um grupo 2-tiazolila, grupo 4-tiazolila, grupo 5-tiazolila, grupo 2-fenil-4tiazolila, grupo 2-fenil-5-tiazolila, grupo 2,4-difenil-5-tiazolila, grupo 2,5-difenil-4tiazolila, grupo 2-(4-clorofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-fluorofenil)-5-tiazolila, grupo 2(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-bromofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(3,4diclorofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(3,4-diclorofenil)-5-tiazolila, grupo 2-(3,4-difluorofenil)-
5-tiazolila, grupo 2-(2,4,6-triclorofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(3-cloro-4-nitrofenil)-4tiazolila, grupo 2-(4-fenil-3-bromofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-nitrofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-nitrofenil)-5-tiazolila, grupo 2-(2,4,6-trinitrofenil)-5-tiazolila, grupo 2-(2,4dinitrofenil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-bifenilil)-4-tiazolila, grupo 2-(4-bifenilil)-5-tiazolila, grupo 4-(4-bifenilil)-2-tiazolila, grupo 2-(4-bifenilil)-4-tiazolila ou similares.
[0356] Exemplos de um grupo quinolila incluem grupo 2-quinolila, grupo 3quinolila, grupo 4-quinolila, grupo 5-quinolila, grupo 6-quinolila, grupo 7-quinolila ou grupo 8-quinolila.
[0357] Exemplos de um grupo 3,4-diidrocarbostirila (que pode ser substituído no anel 3,4-diidrocarbostirila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcóxi Ci-e, grupo alquila Ci-e, e grupo fenil alcóxi Ci-β) ou grupo carbostirila (que pode ser substituído no anel carbostirila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcóxi Ci-e, grupo alquila Ci-e, e grupo fenil alcóxi Ci-β) incluem um grupo 3,4-diidrocarbostirila (que pode ser substituído no anel 3,4-diidrocarbostirila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcóxi Ci-e, grupo alquila Ci-e, e grupo fenil alcóxi Ci-β) ou grupo carbostirila (que pode ser substituído no anel carbostirila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcóxi Ci-e, grupo alquila Ci-e, e grupo fenil alcóxi Ci-e), por exemplo, um grupo 3,4-diidrocarbostiril-1 -ila, grupo 3,4diidrocarbostiril-3-ila, grupo 3,4-diidrocarbostiril-4-ila, grupo 3,4-diidrocarbostiril-5-ila, grupo 3,4-diidrocarbostiril-6-ila, grupo 3,4-diidrocarbostiril-7-ila, grupo 3,4diidrocarbostiril-8-ila, grupo carbostiril-1 -ila, grupo carbostiril-3-ila, grupo carbostiril-4ila, grupo carbostiril-5-ila, grupo carbostiril-6-ila, grupo carbostiril-7-ila, grupo carbostiril-8-ila, grupo 6-metóxi-3,4-diidrocarbostiril-5-ila, grupo 7-metóxi-3,4diidrocarbostiril-5-ila, grupo 8-metóxi-3,4-diidrocarbostiril-5-ila, grupo 8-metóxi-1-metilPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 283/876
275/854
3.4- diidrocarbostiril-5-ila, grupo 8-benzilóxi-3,4-diidrocarbostiril-5-ila, grupo 8metoxicarbostiril-5-ila, grupo 8-metóxi-1-metil-carbostiril-5-ila, grupo 8benziloxicarbostiril-5-ila, grupo 8-metóxi-3,4-diidrocarbostiril-6-ila, grupo 6-metil-3,4diidrocarbostiril-5-ila, grupo 6,7-dimetil-3,4-diidrocarbostiril-5-ila, grupo 1,5,6-trimetil-
3.4- diidrocarbostiril-7-ila, grupo 6-metilcarbostiril-5-ila, grupo 6,7-dimetilcarbostiril-5ila, grupo 1,5,6-trimetilcarbostinl-7-ila, grupo 8-metóxi-1 -metil-3,4-diidrocarbostiril-6ila, grupo 8-benzilóxi-3,4-diidrocarbostiril-6-ila, grupo 8-metoxicarbostiril-6-ila, grupo 8metóxi-1-metilcarbostiril-6-ila, grupo 8-benzilóxi-carbostiril-6-ila, grupo 8-metóxi-3,4diidrocarbostiril-7-ila, grupo 8-metóxi-1 -metil-3,4-diidrocarbostiril-7-ila, grupo 8benzilóxi-3,4-diidrocarbostiril-7-ila, grupo 8-etoxicarbostiril-7-ila, grupo 8-metóxi-1propil-carbostiril-7-ila, grupo 8-(2-feniletóxi)carbostiril-7-ila ou similares.
[0358] Exemplos de um grupo imidazo[2,1-b]tiazolila incluem, como um grupo 6imidazo[2,1 -b]tiazolila, grupo 5-imidazo[2,1 -b]tiazolila, grupo 3-imidazo[2,1-b]tiazolila e grupo 2-imidazo[2,1-b]tiazolila ou similares.
[0359] Exemplos de um grupo imidazo[2,1 -a]piridila incluem um grupo 2imidazo[2,1 -a]piridila, grupo 3-imidazo[2,1 -a]piridila, grupo 5-imidazo[2,1 -a]piridila, grupo 6-imidazo[2,1 -a]piridila, grupo 7-imidazo[2,1 -a]piridila ou similares.
[0360] Um grupo cromanila (que pode ser substituído no anel cromano por pelo menos um grupo alquila Ci-e) inclui um grupo cromanila (que pode ser substituído no anel cromano por de 1 a 3 grupos alquila Ci-e), por exemplo, um grupo 2-metil-5cromanila, grupo 2,2-dimetil-5-cromanila, grupo 2-metil-6-cromanila, grupo 2-etil-6cromanila, grupo 2-n-propil-6-cromanila, grupo 2-n-butil-6-cromanila, grupo 2-n-pentil-
6-cromanila, grupo 2-n-hexil-6-cromanila, grupo 2,2-dimetil-6-cromanila, grupo 2,2dietil-6-cromanila, grupo 2-metil-7-cromanila, grupo 2,2-dimetil-7-cromanila, grupo
2.2.4- trimetil-6-cromanila, grupo 2-metil-8-cromanila, grupo 2,2-dimetil-8-cromanila ou similares.
[0361] Exemplos de um grupo 2,3-diidrobenzofurila incluem um grupo 2,3-diidro-
4-benzofurila, grupo 2,3-diidro-5-benzofurila, grupo 2,3-diidro-6-benzofurila, grupo 2,3-diidro-7-benzofurila ou similares.
[0362] Um grupo alquila C1-6 substituído por amino (que pode apresentar pelo
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276/854 menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo alquila C1-6 como um substituinte) inclui um grupo alquila C1-6 substituído por amino (que pode apresentar de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo alquila C1-6 como um substituinte), por exemplo, um grupo aminometila, grupo 2-aminoetila, grupo 1-aminoetila, grupo 3aminopropila, grupo 4-aminobutila, grupo 5-aminopentila, grupo 6-aminoexila, grupo
2- metil-3-aminopropila, grupo 1,1-dimetil-2-aminoetila, grupo 2-(metilamino)etila, grupo 3-(metilamino)propila, grupo 4-(metilamino)butila, grupo 5-(metilamino)pentila, grupo 6-(metilamino)hexila, grupo dimetilaminometila, grupo 2-(dietilamino)etila, grupo
3- (di-n-propilamino)propila, grupo 4-(di-n-butilamino)butila, grupo 5-(di-npentilamino)pentila, grupo 2-(di-n-hexilamino)hexila, grupo anilinometila, grupo 2-(Nmetilanilino)etila, grupo 3-(N-metilanilino)propila, grupo 4-anilinobutila, grupo 2-(N metil-4-cloroanilino)etila, grupo 3-(N-metil-4-cloroanilino)propila, grupo 4-(N-metil-4cloroanilino)butila, grupo 2-(N-metil-4-fluoroanilino)etila, grupo 3-(N-metil-2,3,4,5,6pentafluoroanilino)propila, fluoroanilino)propila, fluoroanilino)etila, fluoroanilino)butila, cloroanilino)propila, dicloroanilino)etila, cloroanilino)butila, metilanilino)etila, grupo 2-(N-etil-3,5-ditrifluorometilanilino)etila, grupo 2-(N-metil-3,5ditrifluorometilanilino)etila, grupo 2-(N-metil-2,4-dimetilanilino)etila, grupo 2-(N-metil-
3,5-dimetoxianilino)etila, grupo 2-(2,4,6-trimetilanilino)etila, grupo 2-(3,4,5 grupo 2-(3-fluoroanilino)etila, grupo 4-(3-fluoroanilino)butila, 3-(2-fluoro-anilino)propila, 2-(N-metil-2-cloroanilino)etila, 4-(N-metil-2-cloroanilino)butila, grupo grupo grupo grupo grupo grupo grupo
3- (N-metil-3-
2- (N-metil-2-
4- (N-metil-2-
3- (N-metil-2-
2-(N-metil-2,3grupo grupo 3-(N-metil-2,4,6-tricloroanilino)propila, grupo 4-(N-metil-3grupo 2-(N-metil-4-thfluorometilanilino)etila, grupo 2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 285/876
277/854 trimetoxianilino)etila, grupo 3-(N-metil-4-trifluorometilani1 lino)propila, grupo 4-(Nmetil-4-trifluorometilanilino)butila, grupo 2-(N-metil-3-trifluorometilanilino)etila, grupo 3-(N-metil-3-trifluorometilanilino)propila, grupo 2-(N-metil-2-trifluorometilanilino)etila, grupo 3-(N-metil-2-trifluorometilanilino)propila, grupo 4-(N-metil-2trifluorometilanilino)butila, grupo 2-(N-metil-4-trifluorometoxianilino)etila, grupo 3-(Nmetil-4-trifluorometoxianilino)propila, grupo 4-(4-trifluorometoxianilino)butila, grupo 2(N-metil-3-trifluorometoxianilino)etila, grupo 3-(N-metil-3-trifluorometoxianilino)propila, grupo 4-(N-methy-3-trifluorometoxilanilino)butila, grupo 2-(N-metil-2trifluorometoxianilino)etila, grupo 3-(N-metil-2-trifluorometoxianilino)propila, grupo 4(N-metil-2-trifluorometoxianilino)butila, grupo 2-(N-metil-4-metoxianilino)etila, grupo 3(N-metil-4-metoxianilino)propila, grupo 4-(N-metil-4-metoxianilino)butila, grupo 2-(Nmetil-3-metoxianilino)etila, grupo 3-(N-metil-3-metoxianilino)propila, grupo 4-(3metoxianilino)butila, grupo 2-(2-metoxianilino)etila, grupo 3-(N-metil-2metoxianilino)propila, grupo 4-(N-metil-2-metoxianilino)butila ou similares.
[0363] Exemplos de um grupo 1,4-dioxaazaespiro[4,5]decila (que pode ser substituído no anel 1,4-dioxa-azaespiro[4,5]decano por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ila, grupo 7oxo-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ila, grupo 6-oxo-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-
8-ila ou similares.
[0364] Um grupo homopiperazinila (que pode ser substituído no anel homopiperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenila não substituído ou substituído por fenila inclui um grupo homopiperazinila (que pode ser substituído no anel homopiperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenila não substituído ou substituído por fenila, por exemplo, um grupo 1homopiperazinila, grupo 2-homopiperazinila, grupo 3-homopiperazinila, grupo 4homopiperazinila, grupo 5-homopiperazinila, grupo 6-homopiperazinila, grupo 7homopiperazinila, grupo 4-metoxicarbonil-1 -homopiperazinila, grupo 4-etoxicarbonil-
1-homopiperazinila, grupo 4-n-propoxicarbonil-1-homopiperazinila, grupo 4-ter
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278/854 butoxicarboni 1-1 -homopiperazinila, grupo 4-n-pentiloxicarbonil-1 -homopiperazinila, grupo 4-n-hexiloxicarbonil-1 -homopiperazinila, grupo 4-benziloxioxicarbonil-1homopiperazinila, grupo 4-(2-feniletoxicarbonil)-1-homopiperazinila, grupo 4-(3fenilpropoxicarbonil)-1 -homopiperazinila, grupo 4-(4-fenilbutoxicarbonil)-1 homopiperazinila, grupo 4-(5-fenilpentiloxicarbonil)-1-homopiperazinila, grupo 4-(6fenilexiloxicarbonil)-1 -homopiperazinila, grupo 4-(4-bifen i I i 1)-1 -homopiperazinila, grupo 3,4-difenil-1-homopiperazinila, grupo 3,4,5-trifenil-1-homopiperazinila, grupo 3fenil-4-metoxicarbonil-1 -homopiperazinila ou similares.
[0365] Um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo, grupo alquila C1-6 e grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio)) inclui um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo oxo, grupo alquila C1-6 e grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila Ci-6 não substituídos ou substituídos por halogênio)), por exemplo, um grupo piperazin-1 -ila, grupo piperazino-2-ila, grupo piperazino-3-ila, grupo piperazino-4-ila, grupo 1-metil-piperazino-4-ila, grupo 1-benzil-piperazino-4-ila, grupo 1,2-dimetil piperazino-4-ila, grupo oxopiperazino-4-ila, oxopiperazino-4-ila, oxopiperazino-4-ila, oxopiperazino-4-ila, dimetilbenzil)piperazino-4-ila, (3,5-ditrifluorometilbenzil)piperazino-4-ila, grupo 1 -(4-metilbenzil)-2-oxopiperazino-4ila, grupo 1-(4-trifluorometilbenzil)-2-oxopiperazino-4-ila, grupo 1-[2-(4grupo grupo grupo
1-benzil-2,6-dimetil-piperazino-4-ila, grupo 1-etil-21-n-propil-2-oxopiperazino-4-ila,
1-n-butil-2-oxopiperazino-4-ila,
1-n-pentil-2-oxopiperazino-4-ila,
1-(4-benzil)-2-oxopiperazino-4-ila, grupo 1-(2,4grupo 1 -(2,4,6-trimetilbenzil)piperazino-4-ila, grupo 1grupo grupo grupo grupo
-isopropil-21 -ter-butil-21-n-hexil-2trifluorometiIfenil)etil]-2-oxopiperazino-4-iIa, grupo 1 -[3-(4-trifluorometiIfenil)propil]-2oxopiperazino-4-ila, grupo 1-[4-(4-trifluorometilfenil)butil]-2-oxopiperazino-4-ila, grupo 1 -[5-(4-trifluorometilfenil)pentil]-2-oxopiperazino-4-ila, grupo 1 -[6-(4trifluorometilfenil)hexil]-2-oxopiperazino-4-ila ou similares.
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279/854 [0366] Exemplos de um grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) inclui um grupo 1piperidila, grupo 2-piperidila, grupo 3-piperidila, grupo 4-piperidila, grupo 2-oxo-1piperidila, grupo 3-oxo-1 -piperidila, grupo 4-oxo-1-piperidila ou similares.
[0367] Um grupo pirrolidiniIa (que pode ser substituído no anel pirrolidina por pelo menos um grupo fenóxi alquila C1-6 que pode apresentar um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte) inclui um grupo pirrolidinila (que pode ser substituído no anel pirrolidina por de 1 a 3 fenóxi grupos alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos alcóxi C1-6 não substituídos ou substituídos por halogênio como um substituinte), por exemplo, um grupo pirrolidin-1 ila, grupo pirrolidin-2-ila, grupo pirrolidin-3-ila, grupo 2-fenoximetilpirrolidin-1 -ila, grupo 3-fenoximetilpirrolidin-1 -ila, grupo 2-(2,4-dimetoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila, grupo 2(2,4,6-trimetoxifenoximetil)pirrolidin-1 -ila, grupo 2,3-difenoximetilpirrolidin-1 -ila, grupo
1,3,4-fenoximetilpirrolidin-2-ila, grupo 2-(4-metoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila, grupo 2-
| (4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila, | grupo | 2-[2-(3- |
| trifluorometoxifenóxi)etil]pirrolidin-1 -ila, | grupo | 2-[3-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)propil]pirrolidin-1 -ila, | grupo | 2-[4-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)butil]pirrolidin-1 -ila, | grupo | 2-[5-(4- |
| trifluorometoxifenóxi)pentil]pirrolidin-1 -ila, | grupo | 2-[6-(4- |
trifluorometoxifenóxi)hexil]pirrolidin-1 -ila, grupo 3-(4-metoxifenoximetil)pirrolidin-1 -ila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila, grupo 3-(4trifluorometoxifenoximetil)pirrolidin-1-ila ou similares.
[0368] Exemplos de um grupo isoindolinila incluem um grupo 2-isoindolinila, grupo 1 -isoindolinila, grupo 3-isoindolinila, grupo 4-isoindolinila, grupo 5-isoindolinila, grupo
6-isoindolinila ou similares.
[0369] Exemplos de um grupo oxazolidinila (que pode ser substituído no anel oxazolidina por pelo menos um grupo oxo como um substituinte) incluem um grupo 2oxazolidinila, grupo 3-oxazolidinila, grupo 4-oxazolidinila, grupo 5-oxazolidinila, grupo
2-oxo-3-oxazolidinila ou similares.
[0370] Um grupo benzo-1,3-oxazolidinila (que pode ser substituído no anel benzoPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 288/876
280/854
1.3- oxazolidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo, átomo de halogênio e grupo fenila como um substituinte) inclui um grupo benzo-1,3-oxazolidinila (que pode ser substituído no anel benzo-1,3-oxazolidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo oxo, átomos de halogênio e grupo fenila como um substituinte), por exemplo, um grupo benzo-1,3oxazolidin-2-ila, grupo benzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo benzo-1,3-oxazolidin-4-ila, grupo benzo-1,3-oxazolidin-5-ila, grupo benzo-1,3-oxazolidin-6-ila, grupo benzo-1,3oxazolidin-7-ila, grupo 2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 4-cloro-2-oxobenzo-
1.3- oxazolidin-3-ila, grupo 5-cloro-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 5-bromo-2oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 5-fluoro-benzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 6fenil-benzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 5-bromo-6-fenil-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3ila, grupo 6-cloro-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 7-cloro-2-oxobenzo-1,3oxazolidin-3-ila, grupo 5-bromo-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 4-fenil-2oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 5-fenil-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 6fenil-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila, grupo 7-fenil-2-oxobenzo-1,3-oxazolidin-3-ila ou similares.
[0371] Um grupo imidazolidinila (que pode ser substituído no anel imidazolidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo, grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e grupo alcóxi Ci6 alcóxi) e grupo fenila) inclui um grupo imidazolidinila (que pode ser substituído no anel imidazolidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo oxo, grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alcóxi Ci-e) e grupo fenila), por exemplo, um grupo imidazolidin-1 -ila, grupo imidazolidin-2-ila, grupo imidazolidin-3-ila, grupo imidazolidin-4-ila, grupo imidazolidin5-ila, grupo 3-benzil-imidazolidin-1 -ila, grupo 3,4-dibenzil-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-benzil-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(2fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(3-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-fluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-fenil-2-oxoimidazolidin-1-ila,
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281/854 grupo 3-(3,4-difluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(3,5-difluorobenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(3,4,5-trifluorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3(2-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(3-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-clorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(2,3-diclorobenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(3,4-diclorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(3,5diclorobenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(3,4,5-triclorobenzil)-2-oxoimidazolidin-
1-ila, grupo 3-(2-bromobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(3-bromobenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4-bromobenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(2metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(3-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1 ila, grupo 3-(4-metoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(2,4-dimetoxibenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(2,4,6-trimetoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3(3,5-dimetoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-etoxibenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4-isopropoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4n-butoxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-n-pentiloxibenzil)-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4-hexiloxibenzil)-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-[2-(3metóxi-4-clorofenil)etil]-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-[3-(4-clorofenil)propil]-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-[4-(4-clorofenil)butil]-2-oxoimidazolidin-1-ila, grupo 3-[5(4-clorofenil)pentil]-2-oxoimidazolidin-1 -ila, grupo 3-[6-(4-clorofenil)hexil]-2oxoimidazolidin-1-ila, grupo 2-fenilidazolidin-1-ila, grupo 3-fenil-2-benzilidazolidin-1 ila, grupo 3-fenil-4-benzil-2-oxoidazolidin-1-ila, grupo 3-fenil-5-benzil-2-oxoidazolidin1 -ila, grupo 4-fenil-2-oxoidazolidin-1-ila ou similares.
[0372] Um grupo benzimidazolidinila (que pode ser substituído no anel benzimidazolidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo, átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, grupo alcoxicarbonila C1-6 e, grupo piperidila que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 átomos de halogênio, grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila Ci6 como um substituinte) inclui um grupo benzimidazolidinila (que pode ser substituído
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282/854 no anel benzimidazolidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo oxo, átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila C1-6 como um substituinte, grupo alcoxicarbonila Ci-e, e grupo piperidila que pode ser substituído no anel piperidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 átomos de halogênio, grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 como um substituinte), por exemplo, um grupo benzimidazolidin-1-ila, grupo benzimidazolidin-2-ila, grupo benzimidazolidin-3-ila, grupo benzimidazolidin-4-ila, grupo benzimidazolidin-5-ila, grupo benzimidazolidin-6-ila, grupo benzimidazolidin-7ila, grupo 2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-benzimidazolidin-1-ila, grupo 6-dimetilaminobenzimidazolidin-1-ila, grupo 6-etoxicarbonilbenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4-fenilpiperidin-4il)benzimidazolidin-1 -ila, grupo 4-fluoro-benzimidazolidin-1-ila, grupo 3-etil-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-n-propil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-nbutil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-n-pentil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo
3-n-hexil-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-6-fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1 ila, grupo 3-metil-4-fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-5-fluoro-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-7-fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-5-cloro-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-4-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3metil-5-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-7-cloro-2- oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-6-bromo-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-4-bromo-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-5-bromo-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-7-bromo-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-etil-6-fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-isopropil-6-fluoro-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-n-hexil-6-fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-etil-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-isopropil-6-cloro-2oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-n-hexil-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-etil-5-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-isopropil-5-cloro-2
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283/854 oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-ter-butil-5-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-metil-6-etoxicarbonil-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-isopropil-6-etoxicarbonil-
2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-n-propil-6-etoxicarbonil-2-oxobenzimidazolidin1 -ila, grupo 3-metil-6-trifluorometil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 5-trifluorometil-
2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-5-trifluorometil-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-isopropil-5-trifluorometil-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-(4- feni Ipiperid in-1 -il)-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-fen i Ipiperid in-1 -il)-5trifluorometil-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(4-fen ilpiperid in-1 -il)-6trifluorometil-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-6-dimetilamino-2oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-etil-6-dimetilamino-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-metil-6-amino-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3-isopropil-6-dimetilamino-
2- oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila, oxobenzimidazolidin-1 -ila,
3- (1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo grupo grupo grupo grupo
3-[4-(3-fluorofenil)piperidin-1 -il]-23-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]-23-[4-(3-clorofenil)piperidin-1-il]-23-[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-2grupo
3-[4-(2,3-difluorofenil)piperidin-1 -il]-5-cloro-23-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]-5-cloro-2grupo 3-[4-(2,4,6-triclorofen i l)piperid in-1 -i l]-5-cloro-23-[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-5-cloro-23-[4-(3-fluorofenil)piperidin-1-il]-6-cloro-23-[4-(4-iodofenil)piperidin-1-il]-6-cloro-23-[4-(3-bromofenil)piperidin-1-il]-6-cloro-23-[1 -metilpiperidin-4-il]-6-cloro-2grupo 3-(piperidin-4-il)-2-oxobenzimidazolidin-1-ila, grupo 3grupo grupo grupo grupo grupo grupo (benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(piperidin-4-il)-6 fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6fluoro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(1 -benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-6-fluoro2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(piperidin-4-il)-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 ila, grupo 3-(1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila,
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284/854 grupo 3-(1 -benziloxicarbonil-4-pipendin-4-il)-6-cloro-2-oxobenzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)benzimidazolidin-1-ila, grupo 3-(1-benziloxicarbonil2-metilpiperidin-4-il)benzimidazolidin-1 -ila, grupo 3-(1,2,6-trim etilpiperidin-4-i I) benzimidazolidin-1-ila ou similares.
[0373] Um grupo ftalimida inclui, por exemplo, um grupo ftalimid-2-ila ou similares. [0374] Um grupo indolinila (que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci-e, átomos de halogênio e grupo oxo como um substituinte no anel indolina) inclui um grupo indolinila (que pode apresentar de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, átomos de halogênio e grupo oxo como um substituinte no anel indolina), por exemplo, um grupo indolinin-1 -ila, grupo indolinin-2-ila, grupo indolinin-3-ila, grupo indolinin-4-ila, grupo indolinin-5-ila, grupo indolinin-6-ila, grupo indolinin-7-ila, grupo 3metil-indolin-1 -ila, grupo 3,8-dibromoindolin-1-ila, grupo 2-oxoindolin-1-ila (outro nome: grupo ooxiindol-1-ila), grupo 3-metil-2-oxoindolin-1-ila, grupo 3,3-dimetil-2oxoindolin-1-ila, grupo 3-etil-2-oxoindolin-1 -ila, grupo 3-n-propil-2-oxoindolin-1-ila, grupo 3-n-butiil-2-oxoindolin-1 -ila, grupo 3-n-pentil-2-oxoindolin-1-ila, grupo 3-fluoro2-oxoindolin-1-ila, grupo 3,3-difluoro-2-oxoindolin-1-ila, grupo 3-cloro-2-oxoindolin-1ila, grupo 3,3-dicloro-2-oxoindolin-1-ila ou similares.
[0375] Um exemplo de um grupo 2,3-diidrobenzisotiazolila (que pode apresentar pelo menos um grupo oxo como um substituinte no anel 2,3-diidrobenzisotiazol) inclui um grupo 3-benzisotiazolidinon-1,1 -dióxido-2-ila ou similares.
[0376] Exemplos de um grupo 1 H-2,4-benzoxazinila (que pode apresentar pelo menos um grupo oxo como um substituinte no anel 1 H-2,4-benzoxazina) incluem um grupo 1 H-2,4-benzoxazin-3(4H)-on-4-ila, grupo 1 H-2,4-benzoxazin-1,3(4H)-dion-4-ila ou similares.
[0377] Um grupo fenóxi alquila C1-6 que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila inclui um grupo fenóxi alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo fenoximetila, grupo 2-fluorofenoximetila, grupo 3-fluorofenoximetila, grupo 3,4-difluorofenoximetila, grupo
3,5-difluorofenoximetila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenoximetila, grupo 2
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285/854 clorofenoximetila, grupo 3-clorofenoximetila, grupo 4-clorofenoximetila, grupo 3,4diclorofenoximetila, grupo 3,5-diclorofenoximetila, grupo 2-fenoxieti[la], grupo 1fenoxieti[la], grupo 3-fenoxipropila, grupo 4-fenoxibutila, grupo 5-fenoxipentila, grupo 6-fenóxi, grupo 2-(2,4,6-clorofenóxi)etila, grupo 3-(4-iodofenóxi)propila, grupo 4-(4bronofenóxi)butila, grupo 5-(4-clorofenóxi)pentila, grupo 6-(4-clorofenóxi)hexila ou similares.
[0378] Um grupo fenil alquenila C2-6 que pode apresentar um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila inclui um grupo fenil alquenila C2-6 que apresenta de 1 a 2 duplas ligações e pode apresentar de 1 a 5 átomos de halogênio como um substituinte no anel fenila, por exemplo, um grupo 3-fenil-2-propenila (nome comum: grupo cinamila), grupo 4-fenil-2-butenila, grupo 4-fenil-3-butenila, 4-fenil-1,3butadienila, grupo 5-fenil-1,3,5-hexatrienila, grupo 3-(2-fluorofenil)-2-propenila, grupo
3-(3-fluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-fluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-2-propenila, grupo 3(3,4-difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-difluorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4,6triclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3-clorofenil)-2-propenila, grupo 3-(4-clorofenil)-2propenila, grupo 3-(2,3-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(2,4-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,4-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3-(3,5-diclorofenil)-2-propenila, grupo 3(2-bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(3-bromofenil)-2-propenila, grupo 3-(4bromofenil)-2-propenila, grupo 4-(4-clorofenil)-2-butenila, grupo 4-(4-clorofenil)-3butenila, grupo 5-(4-clorofenil)-2-pentenila, grupo 5-(4-clorofenil)-4-pentenila, grupo 5(4-clorofenil)-3-pentenila, grupo 6-(4-clorofenil)-5-hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-4hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-3-hexenila, grupo 6-(4-clorofenil)-3-hexenila ou similares.
[0379] Um grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila como um substituinte inclui um grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1
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286/854 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila como um substituinte, por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo
2,4,6-triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo 2,3,4-triclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, 2,4,6-triburomofenila, grupo 4-nbutilfenila, grupo 2,4-dimetilfenila, grupo 2,3-dimetilfenila, grupo 2,6-dimetilfenila, grupo 3,5-dimetilfenila, grupo 2,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetilfenila, grupo 3,5ditrifluorometilfenila, grupo 4-n-butoxifenila, grupo 2,4-dimetoxifenila, grupo 2,3dimetoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 3,5-dimetoxifenila, grupo 2,5dimetoxifenila, grupo 2,4,6-trimetoxifenila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenila, grupo 3cloro-4-metoxifenila, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-metil-4-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-trifluorometilfenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4metilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4-clorofenila, grupo 2-cloro-4metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3pentafluoroetilfenila, grupo 4-pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3isopropilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-secbutilfenila, grupo 2-n-heptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo
4-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3-cloro-2-metoxifenila, grupo 2-fluoro-3-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,3,4-trifluorofenila, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenila, grupo 2trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, grupo
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3- fluoro-2-trifluorometoxifenila, grupo 2-fluoro-3-trifluorometoxifenila, grupo 3-fluoro-4trifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-2-tnfluorometoxifenila, grupo 2-cloro-3trifluorometoxifenila, grupo 3-cloro-4-tnfluorometoxifenila, grupo 2pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-cloro-2-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-cloro-3-pentafluoroetoxifenila, grupo 3cloro-4-pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-pentoxifenila, grupo 4-n-hexiloxifenila,
4- bifenilila, grupo 3-bifenilila, grupo 2-bifenilila ou similares.
[0380] Um grupo 1,3-tiazolidinila (que pode ser substituído no anel 1,3-tiazolidina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo oxo e grupo fenil alquilideno C1-6 que pode apresentar um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no grupo fenila como um substituinte) inclui um grupo
1.3- tiazolidinila (que pode ser substituído no anel 1,3-tiazolidina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo oxo e grupo fenil alquilideno Ci6 que pode [ser] de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no grupo fenila), por exemplo, um grupo 1,3tiazolidino-2-ila, grupo 1,3-tiazolidino-3-ila, grupo 1,3-tiazolidino-4-ila, grupo 1,3tiazolidino-5-ila, grupo 1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-benzilideno-1,3tiazolidino-3-ila, grupo 5-benzilideno-1,3-tiazolidino-2-on-3-ila, grupo 5-benzilideno-
1.3- tiazolidino-4-on-3-ila, grupo 5-(2-metilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-3-ila, grupo 5(2,4-dimetilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-3-ila, grupo 5-(2,4,6-trimetilbenzilideno)-1,3tiazolidino-3-ila, grupo 5-benzilideno-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-(2- trifluorometilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-(3,5ditrifluorometilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-(4tritnfluorometilbenzilideno)-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-[2-(4tritrifluorometilfenil)etilideno]-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-[3-(4tritrifluorometilfenil)propilideno]-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-[4-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 296/876
288/854 tritrifluorometilfenil)butilideno]-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-[5-(4tritrifluorometilfenil)pentilideno]-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila, grupo 5-[6-(4trifluorometilfenil)hexilideno]-1,3-tiazolidino-2,4-dion-3-ila ou similares.
[0381] Um grupo fenila não substituído ou substituído por halogênio inclui um grupo fenila que pode ser substituído por de 1 a 5 átomos de halogênio, por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3-iodofenila, grupo 4iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4-difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo
2.4.6- triclorofenila, grupo 2-fluoro-4-bromofenila, grupo 4-cloro-3-fluorofenila, grupo 2,3,4-triclorofenila, grupo 3,4,5-trifluorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo
2.3.4.5.6- pentafluorofenila ou similares.
[0382] Um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar um grupo fenila como um substituinte no anel fenila inclui um grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte no anel fenila, por exemplo, um grupo benzila, 2-feniletila, grupo 1-feniletila, grupo 3-fenilpropila, grupo 4-fenilbutila, grupo 5fenilpentila, grupo 6-fenilexila, 2-metil-3-fenilpropila, grupo 1,1-dimetila 2-feniletila, grupo 3-fenilbenzila, grupo 2-fenilbenzila, grupo 4-fenilbenzila, grupo 2,4difenilbenzila, grupo 2,4,6-trifenilbenzila ou similares.
[0383] Um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 297/876
289/854 substituído ou substituído por halogênio), grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por pelo menos um grupo fenóxi como um substituinte (que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio))) inclui um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por de 1 a 2 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) e grupo piperidila (que pode ser substituído no anel piperidina por de 1 a 3 grupos fenóxi, como um substituinte, (que pode ser substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio))), por exemplo, um grupo fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3-fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-bromofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo 2-iodofenila, grupo 3iodofenila, grupo 4-iodofenila, grupo 2,3-difluorofenila, grupo 2,3,4,5,6pentafluorofenila, grupo 3,4-difluorofenila, grupo 3,5-difluorofenila, grupo 2,4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 298/876
290/854 difluorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 2,3-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 2,6-diclorofenila, grupo 3,4,5trifluorofenila, grupo 3,4,5-triclorofenila, grupo 2,4,6-trifluorofenila, grupo 2,4,6triclorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2,4dimetilfenila, grupo 2,4,6-trimetilfenila, grupo 2-metil-3-clorofenila, grupo 3-metil-4clorofenila, grupo 2-cloro-4-metilfenila, grupo 2-metil-3-fluorofenila, grupo 2trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, 3,5-di(trifluorometil)fenila, grupo 4trifluorometilfenila, grupo 2-pentafluoroetilfenila, grupo 3-pentafluoroetilfenila, grupo 4pentafluoroetilfenila, grupo 2-isopropilfenila, grupo 3-isopropilfenila, grupo 4isopropilfenila, grupo 2-ter-butilfenila, grupo 3-ter-butilfenila, grupo 4-ter-butilfenila, grupo 2-sec-butilfenila, grupo 3-sec-butilfenila, grupo 4-sec-butilfenila, grupo 2-nheptafluoropropilfenila, grupo 3-n-heptafluoropropilfenila, grupo 4-nheptafluoropropilfenila, grupo 4-pentilfenila, grupo 4-hexilfenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3-metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, 2-metóxi-3-clorofenila, grupo 2-fluoro-3metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-metoxifenila, grupo 2,6-dimetoxifenila, grupo 2,4,6trimetoxifenila, grupo 2-trifluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxifenila, grupo 4trifluorometoxifenila, grupo 3,5-ditrifluorometoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila, grupo 2-pentafluoroetoxifenila, grupo 3-pentafluoroetoxifenila, grupo 4pentafluoroetoxifenila, grupo 2-isopropoxifenila, grupo 3-isopropoxifenila, grupo 4isopropoxifenila, grupo 2-ter-butoxifenila, grupo 3-ter-butoxifenila, grupo 4-terbutoxifenila, grupo 2-sec-butoxifenila, grupo 3-sec-butoxifenila, grupo 4-secbutoxifenila, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 3-n-heptafluoropropoxifenila, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenila, 4-pentiloxifenila, grupo 4-hexiloxifenila, 2aminofenila, grupo 3-aminofenila, grupo 4-aminofenila, grupo 3-metilaminofenila, grupo 3-dimetilaminofenila, grupo 4-metilaminofenila, grupo 4-dimetilaminofenila, grupo 4-etilaminofenila, grupo 4-dietilaminofenila, grupo 4-di-n-propilaminofenila, grupo 4-n-propilaminofenila, grupo 4-n-butilaminofenila, grupo 4-di-n-butilaminofenila, grupo 4-n-pentilaminofenila, grupo 4-di-n-pentilaminofenila, grupo 4-nhexilaminofenila, grupo 4-di-n-hexilaminofenila, grupo 4-fenilaminofenila, grupo 4-(2fluorofenilamino)fenila, grupo 4-(3-fluorofenilamino)fenila, grupo 4-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 299/876
291/854 fluorofenilamino)fenila, grupo 4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilamino)fenila, grupo 4-(2,4-
| difluorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(3,4-difluorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5- |
| difluorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2-clorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
| clorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(4-clorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
| bromofenilamino)fenila, | grupo | 4-(3-bromofenilamino)fenila, | grupo | 4-(4- |
| bromofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2,3-diclorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4- |
| diclorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2,4,6-triclorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(3,5- |
| diclorofenilamino)fenila, | grupo | 4-(2-metilfenilamino)fenila, | grupo | 4-(3- |
| metilfenilamino)fenila, | grupo | 4-(4-metilfenilamino)fenila, | grupo | 4-(2- |
etilfenilamino)fenila, grupo 4-(3-etilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-etilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-n-propilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-ter-butilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-nbutilfenilamino)fenila, grupo 4-(2-trifluorometilfenilamino)fenila, grupo 4-(3trifluorometilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-trifluorometilfenilamino)fenila, grupo 4-(2pentafluoroetilfenilamino)fenila, grupo 4-(3-pentafluoroetilfenilamino)fenila, grupo 4(2,3-dimetilfenilamino)fenila, grupo 4-(3,4,5-trimetilfenilamino)fenila, grupo 4-(4pentilfenilamino)fenila, grupo 4-(4-hexilfenilamino)fenila, grupo 4-(2trifluorometoxifenilamino)fenila, grupo 4-(3-trifluorometoxifenilamino)fenila, grupo 4(3-metoxifenilamino)fenila, grupo 4-(2,4-dimetoxifenilamino)fenila, grupo 4-(2,4,6trimetoxifenilamino)fenila, grupo 4-(4-trifluorometoxifenilamino)fenila, grupo 4-(2pentafluoroetoxifenilamino)fenila, grupo 4-(3-pentafluoroetoxifenilamino)fenila, grupo
4-(4-pentafluoroetoxifenilamino)fenila, grupo 3-(N-metil-N-fenilamino)fenila, grupo 2fenoxifenila, grupo 3-fenoxifenila, grupo 4-fenoxifenila, grupo 2-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 2,4-difenoxifenila, grupo 2-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 2-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(3-clorofenóxi)fenila, grupo 3-(4clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(2,3-diclorofenóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6-triclorofenóxi)fenila, grupo 2-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(3trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(4-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(2trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 3-(2,3,4,5,6pentafluorometilfenóxi)fenila, grupo 4-(2-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 4-(3trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 4-(2,4-dimetilfenóxi)fenila, grupo 4-(2,4,6
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 300/876
292/854 trimetilfenóxi)fenila, grupo 4-(3-trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 4-(4trifluorometilfenóxi)fenila, grupo 2-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 2-(3trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 2-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 2-(4metoxifenóxi)fenila, grupo 2-(2,4-dimetoxifenóxi)fenila, grupo 2-(2,4,6trimetoxifenóxi)fenila, grupo 3-(2-trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 3-(3trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 3-(4-trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(2trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(3-trifluorometoxifenóxi)fenila, grupo 4-(4trifluorometoxifenóxi)fenila, fenoxipiperidin-1 -i l)fen i Ia, grupo 2-(4-fenoxipiperidin-1 -il)fenila, grupo 3-(4 grupo 4-(4-fenoxipiperidin-1 -il)fenila, grupo 2-[4-(4 clorofenóxi)piperidin-1 -il]fenila, grupo 4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo 3[4-(2,4,6-triclorofenóxi)pipendin-1 -il]feniIa, grupo 4-[4-(3,4-diclorofenóxi)piperidin-1 il]fenila, grupo 4-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorofenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo 4-[4-(4bromofenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo 3-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo 2-[4-(4-metilfenóxi)piperidin-1 -i l]fen i Ia, grupo 2-[4-(3,4-dimetilfenóxi)piperidin-1 il]fenila, grupo 2-[4-(3,4,5-trimetilfenóxi)piperidin-1 -il]fenila, grupo 3-[4-(4trif luorometi lfenóxi)piperid in-1 -il]feniIa, grupo 4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendin-1 il]fenila, grupo 3-[4-(4-pentafluoroetilfenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo 4-[4-(4pentafluoroetilfenóxi)piperidin-1 -il]feniIa, grupo 2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin1-il]fenila, grupo 3-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenila, grupo 4-[4-(4metoxifenóxi)piperidin-1 -il]feniIa, grupo 4-[4-(2,4-dimetoxifenóxi)piperidin-1 -il]feniIa, grupo 4-[4-(2,4,6-trimetoxifenóxi)pipendin-1-il]fenila, grupo 4-[4-(4trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenila, grupo 2-[4-(4pentafluoroetoxifenóxi)piperidin-1-il]fenila, grupo
4-[4-(4pentafluoroetoxifenóxi)piperidin-1 -i l]fen i Ia, grupo (3,4-difenoxipiperidin-l -i l)fen i Ia, grupo piperidin-1 -ilfenila, grupo (3,4,5-trifenoxipiperidin-1 -il)fenila, grupo piperidin-4 ilfenila ou similares.
[0384] Um grupo piperazinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 301/876
293/854 de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila) inclui um grupo piperazinil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio ou grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila), por exemplo, um grupo 1 -piperazinilmetila, grupo 2-(2-piperazinil)etila, grupo 1-(3-piperazinil)etila, grupo 3-(4-piperazinil)propila, grupo 4-(1 -piperazinil)butila, grupo 5-(2piperazinil)pentila, grupo 6-(3-piperazinil)hexila, grupo 4-metoxicarbonil-1piperazinilmetila, grupo 2-(4-metoxicarbonil-1-piperazinil)etila, grupo 3-(4metoxicarbonil-1 -piperazin i l)propi Ia, grupo 4-(4-metoxicarbonil-1 -piperazin i l)buti Ia, grupo 5-(4-metoxicarbonil-1-piperazinil)pentila, grupo 6-(4-metoxicarbonil-1piperazinil)hexila, grupo 4-etoxicarbonil-1 -piperazinilmetila, grupo 2-(4-etoxicarbonil1 -piperazinil)etila, grupo 3-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)propila, grupo 4-(4etoxicarbonil-1-piperazinil)butila, grupo 5-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)pentila, grupo
6-(4-etoxicarbonil-1 -piperazinil)hexiIa, grupo 4-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinilmetila, grupo 2-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)etila, grupo 3-(4-ter-butoxicarbonil-1piperazinil)propila, grupo 4-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)butila, grupo 5-(4-terbutoxicarbonil-1 -piperazinil)pentiIa, grupo 6-(4-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinil)hexiIa, grupo 2-(4-bifenililmetoxicarbonil-1 -piperazinil)etila, grupo 3-(4-bifenililmetoxicarbonil1 -piperazinil)propila, grupo 4-(4-bifenililmetoxicarbonil-1 -piperazinil)butila, grupo 5-(4bifenililmetoxicarbonil-1 -piperazin i l)penti Ia, grupo 6-(4-bifenililmetoxicarbonil-1 piperazinil)hexila, grupo 2-(4-benziloxicarbonil-1-piperazinil)etila, grupo 3-(4benziloxicarbonil-1 -piperazin i l)propi Ia, grupo 4-(4-benziloxicarbonil-1 - piperazinil)butila, grupo 5-(4-benziloxicarbonil-1-piperazinil)pentila, grupo 6-4-(4benziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)hexi Ia, grupo 2-(4-(2-fluorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)etila, grupo 3-(4-(2-fluorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, grupo 4(4-(2,3-difluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin il)buti Ia, grupo 5-(4-(2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 302/876
294/854 fluorobenziloxicarboni 1)-1 -piperazinil)pentila, grupo 6-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)hexila, grupo 3-(4-(3-fluorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, grupo 4(4-(3-fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)buti la, grupo 5-(4-(3fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentila, grupo 3-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)propila, grupo 4-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butila, grupo 5(4-(4-fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)penti la, grupo 6-(4-(4fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)hexila, grupo 2-(4-(2,3-diclorobenziloxicarbonil)1 -piperazinil)etila, grupo 3-(4-(2-clorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, grupo 4(4-(2-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)buti la, grupo 5-(4-(2,4,6triclorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentila, grupo 6-(4-(2-clorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)hexila, grupo 2-(4-(3-clorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)etila, grupo 3-(4(3-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propi la, grupo 4-(4-(3triclorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)butila, grupo 5-(4-(3-clorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)pentila, grupo 6-(3-cloro-4-metilbenziloxicarbonil-1 -piperazinil)hexila, grupo 2-(4-(4-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)eti la, grupo 3-(4-(4clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propi la, grupo 4-(4-(4-cloro-3metoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)butila, grupo 5-(4-(4-clorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)pentila, grupo 6-(4-clorobenziloxicarbonil-1-piperazinil)hexila, grupo 2-(4-
| (2-metilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)metila, | grupo | 2-(4-(2,4- |
| dimetilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)metila, | grupo | 2-(4-(2,4,6- |
| trimetilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)metila, | grupo | 2-(4-(2- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)etila, | grupo | 3-(4-(3,5- |
| ditrifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, | grupo | 4-(4-(2- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)butila, | grupo | 5-(4-(2- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentila, | grupo | 6-(4-(2- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)hexila, | grupo | 3-(4-(3- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, | grupo | 4-(4-(3- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)butila, | grupo | 5-(4-(3- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentila, | grupo | 3-(4-(4- |
| trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propila, | grupo | 4-(4-(4- |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 303/876
295/854 trif luorometi Ibenzi loxicarbon i 1)-1 -piperazin i l)buti la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)penti la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)hexi la, grupo ditrifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)eti la, grupo metoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)metila, grupo dimetoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)metila, grupo trimetoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)metila, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propi la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)buti la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)penti la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)hexi la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propi la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)buti la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)penti la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propi la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)buti la, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)penti la, grupo
5- (4-(4-
6- (4-(4-
2-(4-(3,5-
2- (4-(2-
2-(4-(2,42-(4-(2,4,6-
3- (4-(2-
4- (4-(2-
5- (4-(2-
6- (4-(2-
3- (4-(3-
4- (4-(3-
5- (4-(3-
3- (4-(4-
4- (4-(4-
5- (4-(4-
6- (4-(4- trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)hexila, grupo (3,4-dietoxicarbonil-1piperazinil)metila, grupo 4-fenilmetoxicarbonil-2,5-dimetoxicarbonil-1 -piperazini I) metila ou similares.
[0385] Um grupo piperazinilcarbonil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila e grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila como um substituinte no anel fenila) inclui um grupo piperazinilcarbonil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila
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296/854
Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila e grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo fenila como um substituinte no anel fenila), por exemplo, um grupo
| 1 -piperazinilcarbonilmetila, | grupo | 2-(2-piperazinilcarbonil)etila, | grupo | 1-(3- |
| piperazinilcarbonil)etila, | grupo | 3-(4-piperazinilcarbonil)propila, | grupo | 4-(1- |
| piperazinilcarbonil)butila, | grupo | 5-(2-piperazinilcarbonil)pentila, | grupo | 6-(3- |
piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinilcarbonilmetila, grupo
2-(4-ter-butoxicarbonil-1 -piperazin i Icarbon i l)eti Ia, grupo 3-(4-ter-butoxicarbonil-1 piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4-ter-butoxicarbonil-1 -piperaziniIcarbonil)butiIa, grupo 5-(4-ter-butoxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-terbutoxicarbonil-1 -piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-etoxicarbonil-1 - piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-(4-etoxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)etila, grupo 3(4-n-propoxicarbonil-1 -piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4-etoxicarbonil-1 piperaziniIcarbonil)butiIa, grupo 5-(4-n-pentiloxicarbonil-1 -piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-n-hexiloxicarbonil-1-piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-(benziloxicarbonil)1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-(4-benziloxicarbonil)-1 -piperaziniIcarbonil)etiIa, grupo 3-(4-(benziloxicarbonil)-1-piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4(benziloxicarbonil)-l -pi perazin i Icarbon i l)buti Ia, grupo 5-(4-benziloxicarbonil)-1 piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-(benziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-(4-metilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(2,4dimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(2,4,6trimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-(4-(3,5ditrifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i Icarbon i l)eti Ia, grupo 3-(4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i Icarbon i l)buti Ia, grupo 5-(4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-(2feniletoxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-{4-[2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 305/876
297/854 trif luorometi Ifen i l)etoxicarbon i l]-1 -piperazin i Icarbon i l}eti la, grupo 3-{4-[2-(4trifluorometilfenil)etoxicarbonil]-1 -piperazin i Icarbon i IJpropi la, grupo 4-{4-[2-(4metilfenil)etoxicarbonil]-1 -piperazin i Icarbon i IJbuti la, grupo 5-{4-[2-(2,4,6trim eti Ifen i l)etoxicarbon i l]-1 -piperazin i Icarboni IJpenti la, grupo 6-{4-[2-(4trifluorometilfenil)etoxicarbonil]-1 -piperazinilcarboniljhexila, grupo 4-benzil-1 piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(4-trifluorometilbenzil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-(4-(4-trifluorometilbenzil)-1-piperazinilcarbonil)etila, grupo 3-(4-(4trif luorometi Ibenzi 1)-1 -piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4-metilbenzil)-1 piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(2,4-dimetilbenzil)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(2,4,6-trimetiIbenzi 1)-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-(4-(4-trifluorometilbenzil)-1 piperazini Icarbon il)buti la, grupo 5-(4-(3,5-ditrif luorometilbenzi 1)-1 piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-(4-trifluorometilbenzil)-1 piperazinilcarbonil)hexila, grupo 4-(4-bifenililmetil)-1-piperazinilcarbonilmetila, grupo 2-(4-(4-bifen i I i Im eti 1)-1 -piperazin i Icarbon i l)eti la, grupo 3-(4-(4-bifen i I i Im eti 1)-1 piperazinilcarbonil)propila, grupo 4-(4-(4-bifen i I i Im eti 1)-1 -piperazin i Icarbon i l)buti la, grupo 5-(4-(4-bifenililmetil)-1 -piperazinilcarbonil)pentila, grupo 6-(4-(4-bifenililmetil)-1 piperazinilcarbonil)hexila, grupo 2,4-dibenzil-1-piperazinilcarbonilmetila, grupo 4benziloxicarbonil-3-benzil-1 -piperazinilcarbonilmetila, grupo 4-etoxicarbonil-2,6 dibenzil-1-piperazinilcarbonil metila ou similares.
[0386] Um grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila inclui um grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte no anel fenila, por exemplo, um grupo 4-metilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,4dimetilfenilcarbamoilmetila, grupo 2,4,6-tnmetilfenilcarbamoilmetila, grupo 3etilfenilcarbamoilmetila, grupo 2-n-propilfenilcarbamoilmetila, grupo 4-nbutilfenilcarbamoilmetila, grupo 4-n-pentilfenilcarbamoilmetila, grupo4-nhexilfenilcarbamoilmetila, grupo 4-tnfluorometilfenilcarbamoilmetila, grupo2-(4trifluorometilfenilcarbamoil)etila, grupo 3-(3,5-ditrifluorometilfenilcarbamoil)propila, grupo 4-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)butila, grupo5-(4
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298/854 trifluorometilfenilcarbamoil)pentila, grupo 6-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)hexila ou similares.
[0387] Exemplos de um grupo benzoxazolil alquila C1-6 (que pode apresentar pelo menos um grupo oxo como um substituinte no anel benzoxazol) incluem um grupo benzoxazol-2-ilmetila, grupo benzoxazol-4-ilmetila, grupo benzoxazol-5-ilmetila, grupo benzoxazol-6-ilmetila, grupo benzoxazol-7-ilmetila, 2-(benzoxazol-2-il)etila, grupo 1(benzoxazol-4-il)etila, grupo 3-(benzoxazol-5-il)propila, grupo 4-(benzoxazol-6il)butila, grupo 5-(benzoxazol-7-il)pentila, grupo 6-(benzoxazol-2-il)hexila, grupo 2metil-3-(benzoxazol-4-il)propila, grupo 1,1-dimetil-2-(benzoxazol-5-il)etila, grupo (2,3diidro-2-oxo-benzoxazol-3-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-4-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-5-il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-6il)metila, grupo (2,3-diidro-2-oxo-benzoxazol-7-il)grupo metila ou similares.
[0388] Um grupo feniltiocarbamoíla que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio como um substituinte inclui um grupo feniltiocarbamoíla que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5 átomos de halogênio como um substituinte, por exemplo, um grupo feniltiocarbamoíla, grupo 4fluorofeniltiocarbamoíla, grupo 4-clorofeniltiocarbamoíla, grupo 4bromofeniltiocarbamoíla, grupo 3,4-diclorofeniltiocarbamoíla, grupo 3,4,6triclorofeniltiocarbamoíla, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofeniltiocarbamoíla ou similares.
[0389] Exemplos de um grupo alcoxicarbonila Ci-e incluem um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo npentiloxicarbonila, grupo n-hexiloxicarbonila, grupo n-heptiloxicarbonila, grupo noctiloxicarbonila ou similares.
[0390] Um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alcoxicarbonila Ci-e, grupo amino que pode apresentar um grupo alcoxicarbonila C1-6 como um substituinte, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro e grupo alquitio Ci-e) inclui um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos
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299/854 selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alcoxicarbonila C1-6, grupo amino que pode apresentar um grupo alcoxicarbonila C1-6 como um substituinte, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo nitro e grupo alquiltio Ci-e), por exemplo, um grupo benziloxicarbonila, grupo 1fenetiloxioxicarbonila, grupo 2-fenetiloxioxicarbonila, grupo 3-fenilpropoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5fenilpentiloxicarbonila, grupo 4-fenilpentiloxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxicarbonila,
| grupo 2-fluorobenziloxicarbonila, grupo 3-fluorobenziloxicarbonila, grupo | 4- | |||
| fluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2-clorobenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| clorobenziloxicarbonila, | grupo | 4-clorobenziloxicarbonila, | grupo | 2- |
| bromobenziloxicarbonila, | grupo | 3-bromobenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
| bromobenziloxicarbonila, | grupo | 2-iodobenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| iodobenziloxicarbonila, | grupo | 4-iodobenziloxicarbonila, grupo | 2,3- | |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,5- |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4-difluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,6- |
| difluorobenziloxicarbonila, | grupo 2,4,6-trifluorobenziloxicarbonila, grupo 2,3,4 | ,5,6- | ||
| pentafluorobenziloxicarbonila, grupo 3,4,5-trifluorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,3- | ||
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,4-diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 3,5- |
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4-diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,6- |
| diclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2,4,6-triclorobenziloxicarbonila, grupo 3 | ,4,5- | |
| triclorobenziloxicarbonila, | grupo | 2-trifluorometilbenziloxicarbonila, | grupo | 3- |
| metilbenziloxicarbonila, | grupo | 2,4-dimetilbenziloxicarbonila, grupo 2 | ,4,6- | |
| trimetilbenziloxicarbonila, | grupo | 3-difluorometilbenziloxicarbonila, | grupo | 4- |
difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo
3-cloro-4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-bromo-4- difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-difluoro-4-difluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3,5-ditrifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 4-fluoro-3trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometilbenziloxicarbonila, grupo
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300/854
2-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 4-cloro-3-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 2pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 4pentafluoroetilbenziloxicarbonila, grupo 3-metoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4dimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2,4,6-trimetoxibenziloxicarbonila, grupo 2trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 4-fluoro-3-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 2pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo
4-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4- trifluorometoxibenziloxicarbonila, grupo 3-cloro-4-pentafluoroetoxibenziloxicarbonila, grupo 2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-trifluorometilfenil)etoxicarbonila, grupo 2(4-trifluorometoxifenil)etoxicarbonila, 2-(2-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4pentafluoroetoxifenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propoxicarbonila, grupo 3-(3-trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4trifluorometoxifenil)propoxicarbonila, 3-(3-pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo 3-(4-pentafluoroetoxifenil)propoxicarbonila, grupo 4-(3pentafluoroetoxifenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 4-(4trifluorometoxifenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4-trifluorometilfenil)hexiloxicarbonila, grupo 6-(4trifluorometoxifenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-metiltiobenziloxicarbonila, grupo 3metiltiobenziloxicarbonila, grupo 4-metiltiobenziloxicarbonila, grupo 2-(2metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4metiltiofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-metiltiofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4metiltiofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-metiltiofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 309/876
301/854 metiltiofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 3metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 4-metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 2(2-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-metoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4metoxicarbonilfenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-metoxicarbonilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-metoxicarbonilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-
| metoxicarbonilfenil)hexiloxicarbonila, pentiloxicarbonilaminobenziloxicarbonila, etoxicarbonilaminobenziloxicarbonila, | grupo 4-n- grupo 4- grupo 4- |
| propoxicarbonilaminobenziloxicarbonila, butoxicarbonilaminobenziloxicarbonila, | grupo 4-ter- grupo 2-(n- |
| hexiloxicarbonilaminofenil)etoxicarbonila, butoxicarbonilaminofenil)propoxicarbonila, butoxicarbonilaminofenil)butoxicarbonila, butoxicarbonilaminofenil)pentiloxicarbonila, butoxicarbonilaminofenil)hexiloxicarbonila, | grupo 3-(4-ter- grupo 4-(4-ter- grupo 5-(4-ter- grupo 6-(4-ter- grupo 2-nitrobenziloxicarbonila, grupo 3- |
nitrobenziloxicarbonila, grupo 4-nitrobenziloxicarbonila, grupo 2-(2nitrofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-nitrofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4nitrofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2,4-dinitrofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4nitrofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-nitrofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(2,4,6trinitrofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-aminobenziloxicarbonila, grupo 3aminobenziloxicarbonila, grupo 4-aminobenziloxicarbonila, grupo 2-(2aminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(2,3-diaminofenil)etoxicarbonila, grupo 2-(4aminofenil)etoxicarbonila, grupo 3-(2,4,6-triaminofenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4aminofenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-aminofenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4aminofenil)hexiloxicarbonila, grupo 2-etoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 3 etoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 4-metoxicarbonilbenziloxicarbonila, grupo 2-(2etoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2-(3-etoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 2(4-etoxicarbonilfenil)etoxicarbonila, grupo 3-(4-n-butoxicarbonilfenil)propoxicarbonila, grupo 4-(4-n-pentiloxicarbonilfenil)butoxicarbonila, grupo 5-(4-nPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 310/876
302/854 hexiloxicarbonilfenil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(4-netoxicarbonilfenil)hexiloxicarbonila ou similares.
[0391] Um grupo benzidriloxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um átomo de halogênio) inclui um grupo benzidriloxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 4 átomos de halogênio), por exemplo, um grupo benzidriloxicarbonila, grupo 3-fluorobenzidriloxicarbonila, grupo 4fluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3'-difluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,4'difluorobenzidriloxicarbonila, grupo 4,4'-difluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,4,4'trifluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3',4,4'-tetrafluorobenzidriloxicarbonila, grupo 2,2',4,4'-tetrafluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3',5,5'tetrafluorobenzidriloxicarbonila, grupo 3-clorobenzidriloxicarbonila, grupo 4clorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3'-diclorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,4'diclorobenzidriloxicarbonila, grupo 4,4'-diclorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,4,4'triclorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3',4,4'-tetraclorobenzidriloxicarbonila, grupo 2,2',4,4'-tetraclorobenzidriloxicarbonila, grupo 3,3',5,5'-tetraclorobenzidriloxicarbonila ou similares.
[0392] Exemplos de um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 não substituído ou substituído por fenila incluem um grupo benziloxicarbonila, grupo 1-feniletoxicarbonila, grupo 2-feniletoxicarbonila, grupo 3-feniletoxicarbonila, grupo 2-fenilpropoxicarbonila, grupo 4-fenilbutoxicarbonila, grupo 5-fenilpentoxicarbonila, grupo 4fenilpentoxicarbonila, grupo 6-fenilexiloxicarbonila, grupo 2-bifenililmetoxicarbonila, grupo 2-(2-bifenilil)etoxicarbonila, grupo 3-(2-bifenilil)propoxicarbonila, grupo 4-(2-
| bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(2-bifenilil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(2- |
| bifenilil)hexiloxicarbonila, | grupo | 3-bifenililmetoxicarbonila, | grupo | 2-(3- |
| bifenilil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(3-bifenilil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(3- |
| bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(3-bifenilil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(3- |
| bifenilil)hexiloxicarbonila, | grupo | 4-bifenililmetoxicarbonila, | grupo | 2-(4- |
| bifenilil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(4-bifenilil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(4- |
| bifenilil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(4-bifenilil)pentoxicarbonila, | grupo | 6-(4- |
bifenilil)hexiloxicarbonila ou similares.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 311/876
303/854 [0393] Exemplos de um grupo piridil alcoxicarbonila C1-6 incluem um grupo 2piridilmetoxicarbonila, grupo 3-piridilmetoxicarbonila, grupo 4-piridilmetoxicarbonila,
| grupo 2-(2-pihdil)etoxicarbonila, | grupo 2-(3-piridil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4- | |
| pihdil)etoxicarbonila, | grupo | 3-(2-pihdil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(3- |
| pihdil)propoxicarbonila, | grupo | 3-(4-pihdil)propoxicarbonila, | grupo | 4-(2- |
| pihdil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(3-piridil)butoxicarbonila, | grupo | 4-(4- |
| pihdil)butoxicarbonila, | grupo | 5-(2-piridil)pentiloxicarbonila, | grupo | 5-(3- |
| piridil)pentiloxicarbonila, | grupo | 5-(4-pihdil)pentiloxicarbonila, | grupo | 6-(2- |
| piridil)hexiloxicarbonila, | grupo | 6-(3-pihdil)hexiloxicarbonila, | grupo | 6-(4- |
| pihdil)hexiloxicarbonila ou similares. | ||||
| [0394] Exemplos de | um grupo | alcoxicarbonila C1-6 substituído | por alcóx | i Cl-6 |
incluem um grupo metoximetoxicarbonila, grupo metoxietoxicarbonila, grupo 1etoxietoxicarbonila, grupo n-propoximetoxicarbonila, grupo n-butoximetoxicarbonila, grupo n-pentiloximetoxicarbonila, grupo n-hexiloximetoxicarbonila, grupo 1metoxietoxicarbonila, grupo 2-etoxietoxicarbonila, grupo 2-n-propoxietoxicarbonila, grupo n-butoximetoxicarbonila, grupo n-pentiloximetoxicarbonila, grupo nhexiloximetoxicarbonila, grupo 3-metoxipropoxicarbonila, grupo 4metoxibutoxicarbonila, grupo 5-metoxipentiloxicarbonila, grupo 6metoxiexiloxicarbonila ou similares.
[0395] Um grupo piperazinila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar como um substituinte pelo menos um átomo de halogênio no anel fenila, como um substituinte) inclui um grupo piperazinila alcoxicarbonila C1-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar como um substituinte de 1 a 5 halogen átomo no anel fenila, como um substituinte), por exemplo, um grupo (l-piperazinil)metoxicarbonila, grupo 2-(2piperazinil)etoxicarbonila, grupo 1-(3-piperazinil)etoxicarbonila, grupo 3-(4piperazinil)propoxicarbonila, grupo 4-(1-piperazinil)butoxicarbonila, grupo 5-(2
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304/854 piperazinil)pentiloxicarbonila, grupo 6-(3-piperazinil)hexiloxicarbonila, grupo 2-metil-3(l-piperazinil)propoxicarbonila, grupo 1,1-dimetil-2-(4-piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-metoxicarbonil-1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-n-propoxicarbonil-1piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-ter-butopoxicarbonil-1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-sec-butopoxicarbonil-1-piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-npentiloxicarbonil-1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-n-hexiloxicarbonil-1 piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-benziloxicarbonil-1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-feniletoxicarbonil-1-piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-(3fenilpropoxicarbonil-1 -piperazinil)etoxicarbonila, grupo 2-(4-(2-fluorobenziloxicarbonil-
| 1 -piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(4-clorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(3-clorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(2-bromobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(2-clorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(3,4-difluorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo 2-(4-(2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxicarbonil-1 - | |
| piperazinil)metoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(2,4-diclorobenziloxicarbonil-1- |
| piperazinil)etoxicarbonila, | grupo | 2-(4-(2,4,6-triclorobenziloxicarbonil-1- |
piperazinil)etoxicarbonila, grupo (3,4-metoxicarbonil-1-piperazinil)toxicarbonila, grupo (2,5-metoxicarbonil-4-benziloxicarbonil-1 -piperazinil)metoxicarbonila ou similares. [0396] Um grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e grupo alcóxi Ci-β) inclui um grupo fenoxicarbonila (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-e), por exemplo, um grupo fenoxicarbonila, grupo 2 metilfenoxicarbonila, grupo 3-metilfenoxicarbonila, grupo 4-metilfenoxicarbonila, grupo 2-etilfenoxicarbonila, grupo 3-etilfenoxicarbonila, grupo 4-etilfenoxicarbonila, grupo 4-propilfenoxicarbonila, grupo 4-ter-butilfenoxicarbonila, grupo 4butilfenoxicarbonila, grupo 2,3-dimetilfenoxicarbonila, grupo 3,4,5
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305/854 trimetilfenoxicarbonila, grupo 4-pentilfenoxicarbonila, grupo 4-hexilfenoxicarbonila, grupo 2-metoxifenoxicarbonila, grupo 3-metoxifenoxicarbonila, grupo 4 metoxifenoxicarbonila, grupo 2-etoxifenoxicarbonila, grupo 3-etoxifenoxicarbonila, grupo 4-etoxifenoxicarbonila, grupo 4-propoxifenoxicarbonila, grupo 4-terbutoxifenoxicarbonila, grupo 4-n-butoxifenoxicarbonila, grupo 2,3dimetoxifenoxicarbonila, grupo 3,4,5-trimetoxifenoxicarbonila, grupo 4pentoxifenoxicarbonila, grupo 4-hexiloxifenoxicarbonila, grupo 2-metil-4metoxifenoxicarbonila ou similares.
[0397] Um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo benzoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benzoíla, grupo 2metilbenzoíla, grupo 3-metilbenzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo 2-etilbenzoíla, grupo 3-etilbenzoíla, grupo 4-etilbenzoíla, grupo 4-n-propilbenzoíla, grupo 4-terbutilbenzoíla, grupo 4-n-pentilbenzoíla, grupo 4-n-hexilbenzoíla, grupo 2,3dimetilbenzoíla, grupo 3,4-dimetilbenzoíla, grupo 2,4,6-trimetilbenzoíla, grupo 2trifluorometilbenzoíla, grupo 3-trifluorometilbenzoíla, grupo 4-trifluorometilbenzoíla, grupo 4-pentafluoroetilbenzoíla, grupo 2,3-difluorometilbenzoíla, grupo 3,4trifluorometilbenzoíla ou similares.
[0398] Um grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo fenilacetila, grupo 3-fenilpropionila, grupo 4-fenilbutirila, grupo 5-fenilpentanoíla, grupo 6-fenilexanoíla, grupo 2-metilfenilacetila, grupo 3-metilfenilacetila, grupo 4metilfenilacetila, grupo 2-trifluorometilfenilacetila, grupo 3-trifluorometilfenilacetila, grupo 4-trifluorometilfenilacetila, grupo 3-(2,4-dimetilfenil)propionila, grupo (2,4,6trimetilfenil)acetila, grupo 3-(2-metilfenil)propionila, grupo 3-(3-metilfenil)propionila, grupo 3-(4-metilfenil)propionila, grupo 3-(2-trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(3trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(4-trifluorometilfenil)propionila, grupo 3-(3,5
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306/854 dimetilfenil)propionila, grupo 4-(4 -trifluorometilfenil)butirila, grupo 5-(4trifluorometilfenil)pentanoíla, grupo 6-(3,5-ditrifluorometilfenil)hexanoíla, grupo 4-(4trifluorometilfenil)butirila, grupo 5-(4-pentafluoroetilfenil)pentanoíla, grupo 6-(4pentafluoroetilfenil)hexanoíla ou similares.
[0399] Exemplos de grupo fenóxi alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 átomos de halogênio) incluem um grupo fenoxiacetila, grupo 3fenoxipropionila, grupo 4-fenoxipropionila, grupo 5-fenoxipropionila, grupo 6fenoxipropionila, grupo 4-(4-clorofenóxi)butirila, grupo 5-(4-clorofenóxi)pentanoíla, grupo 6-(4-clorofenóxi)hexanoíla, grupo 2-fluorofenoxiacetila, grupo 3fluorofenoxiacetila, grupo 4-fluorofenoxiacetila, grupo 2-clorofenoxiacetila, grupo 3clorofenoxiacetila, grupo 4-clorofenoxiacetila, grupo 4-bromofenoxiacetila, grupo 2,3-
| difluorofenoxiacetila, | grupo | 2-fluoro-4-clorofenoxiacetila, | grupo | 3,5- |
| difluorofenoxiacetila, | grupo | 2,4,6-triclorofenoxiacetila, | grupo | 3-(2- |
| fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(3-fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4- |
| fluorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(2-clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(3- |
| clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4-clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(4- |
| bromofenóxi)propionila, | grupo 3-(2,3-difluorofenóxi)propionila, grupo 3-(2-fluoro-4- | |||
| clorofenóxi)propionila, | grupo | 3-(3,5-difluorofenóxi)propionila, | grupo | 4-(4- |
| fluorofenóxi)butirila, | grupo | 5-(4-boromofenóxi)pentanoíla, | grupo | 6-(4- |
| clorofenóxi)hexanoíla, | grupo | 4-(4-clorofenóxi)butirila, | grupo | 5-(4- |
iodofenóxi)pentanoíla, grupo 6-(4-clorofenóxi)hexanoíla ou similares.
[0400] Um grupo piperazinil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcanoíla Ci-e; grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar no anel fenila pelo menos um, grupo como um substituinte, selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar no anel fenila pelo menos um grupo, como um substituinte, selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6
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307/854 não substituído ou substituído por halogênio; grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar no anel fenila pelo menos um grupo, como um substituinte, selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; fenilcarbamoíla que pode apresentar no anel fenila pelo menos um grupo, como um substituinte, selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; e grupo benzoxazolila) inclui um grupo piperazinil alcanoíla C2-6 (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcanoíla C1e; grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar no anel fenila de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos, como um substituinte, selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar no anel fenila de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos, como um substituinte, selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; grupo fenilcarbamoil alquila C1-6 que pode apresentar no anel fenila de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos, como um substituinte, selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; fenilcarbamoíla que pode apresentar no anel fenila de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos, como um substituinte, selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; e grupo benzoxazolila), por exemplo, um grupo 1 -piperazinilacetila, grupo 3-(2-piperazinil)propanoíla, grupo 4-(3piperazinil)butirila, grupo 4-(4-piperazinil)pentanoíla, grupo 5-(1piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(2-piperazinil)hexanoíla, grupo 4-acetil-1piperazinilacetila, grupo 3-(4-propionil-1 -piperazinil)propionila, grupo 3-(4-butiril-1 Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 316/876
308/854 piperazinil)butirila, grupo 4-(4-pentanoil-1 -piperazinil)butirila, grupo 5-(4-hexanoil-1piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(4-acetil-1-piperazinil)hexanoíla, grupo 4-benzil-1piperazinilacetila, grupo 3-[(4-(2-fenyetil)-1 -piperazinil]propionila, grupo (4-acetil-3benzil-1 -piperazinil)acetila, grupo (4-benziloxicarbonil-2-benzil-1 -piperazinil)acetila, grupo (4-fenilcarbamoil-2,6-dibenzil-1-piperazinil)acetila, grupo 4-[4-(1-feniletil)-1piperazinil]butirila, grupo [4-(3-fenilpropil)-1 -piperazinil]butirila, grupo 5-[4-(5fen i Ipenti 1)-1 -piperazinil]pentanoila, grupo 6-[4-(6-fen i lexi 1)-1 -piperazinil]hexanoila, grupo 4-(4-fenilbenzil)-1 -piperazinilacetila, grupo 3-[4-(3-fluorobenzil)-1piperazini l]propion ila, grupo 4-[4-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzil)-1 -piperazini l]butiri la, grupo 4-[4-(2,4-diclorobenzil)-1 -piperazinil]butirila, grupo 5-[4-(2,4,6-triclorobenzil)-1piperazinil]pentanoila, grupo 6-[4-(4-metilbenzil)-1-piperazinil]hexanoíla, grupo [4-(4trif luorometilbenzil)-1 -piperazin il]aceti la, grupo [4-(3,5-ditrif luorometilbenzi 1)-1 piperazinil]acetila, grupo [4-(2,3-dimetilbenzil)-1-piperazinil]acetila, grupo [4-(2,4,6trim eti Ibenzi 1)-1 -piperazin i l]aceti la, grupo 6-[4-(4-metoxibenzil)-1 piperazinil]hexanoila, grupo [4-(4-trifluorometoxibenzil)-1-piperazinil]acetila, grupo [4(3,5-ditrifluorometoxibenzil)-1 -piperazini l]acetila, grupo [4-(2,3-dimetoxibenzil)-1 piperazinil]acetila, grupo [4-(2,4,6-trimetoxibenzil)-1-piperazinil]acetila, grupo 3-(4benziloxicarbonil-1 -piperazin i l)propion i la, grupo 4-(2,4-diclorobenziloxicarbonil-1 piperazinil)acetila, grupo 3-(4-benziloxicarbonil-1-piperazinil)butirila, grupo 4-(4benziloxicarbonil-1 -piperazin i l)butiri la, grupo 5-(4-benziloxicarbonil-1 piperazinil)pentanoila, grupo 6-(4-benziloxicarbonil-1-piperazinil)hexanoíla, grupo 3(4-(2-fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)propion i la, grupo 3-(4-(2fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)butirila, grupo 4-(4-(2-fluorobenziloxicarbonil)-1 piperazini l)butiri la, grupo 5-(4-(2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)pentanoila, grupo 6-(4-fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)hexanoila, grupo 3-(4-(2,3-difluorobenziloxicarbonil-1-piperazinil)butirila, grupo 4-(4-(3fluorobenziloxicarbonil-1 -piperazinil)butirila, grupo 5-(4-(3-fluorobenziloxicarbonil-1 piperazinil)pentanoila, grupo 3-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil-1 -piperazin i l)butiri la, grupo 4-(4-(4-fluorobenziloxicarbonil-1-piperazinil)butirila, grupo 5-(4-(4fluorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(4-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 317/876
309/854 fluorobenziloxicarboni 1)-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo 3-(4-(2-clorobenziloxicarbonil)1 -piperazin i l)propion i la, grupo 3-(4-(2-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo 4-(4-(2-clorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butirila, grupo 5-(4-(2clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(2,4,6triclorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo 3-(4-(3clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)propionila, grupo 3-(4-(3-clorobenziloxicarbonil)1 -piperazinil)butirila, grupo 4-(4-(3-clorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butirila, grupo 5-(4-(3-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(3clorobenziloxicarbonil-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo 2-(4-(4-clorobenziloxicarbonil)-1 piperazinil)propionila, grupo 3-(4-(4-clorobenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butirila, grupo 4-(4-(4-clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo 5-(4-(4clorobenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(4-clorobenziloxicarbonil-1 piperazinil)hexanoíla, grupo (4-(2-metilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)acetila, grupo (4-(2,4-dimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)aceti la, grupo (4-(2,4,6 trimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)acetila, grupo 4-(2-metoxibenziloxicarbonil)-1 piperazinil)acetila, grupo (4-(2,4-dimetoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)acetila, grupo (4-(2,4,6-trimetoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)acetila, grupo ditrifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)acetila, grupo ditrifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)acetila, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propionila, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentanoíla, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentanoíla, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri la, grupo trifluorometilbenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentanoíla, grupo (4-(3,5(4-(3,53-(4-(2-
3- (4-(2-
4- (4-(2-
5- (4-(2-
6-(4-
3- (4-(3-
4- (4-(3-
5- (4-(3-
3- (4-(4-
4- (4-(4-
5- (4-(4-
6- (4-(4-
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310/854 trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo tnfluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)propionila, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butinla, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butinla, grupo tnfluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentanoíla, grupo tnfluorometoxibenziloxicarbonil-1-piperazinil)hexanoíla, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butirila, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butinla, grupo tnfluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)pentanoíla, grupo trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1-piperazinil)butinla, grupo
2- (4-(2-
3- (4-(2-
4- (4-(2-
5- (4-(2-
6-(43-(4-(3-
4- (4-(3-
5- (4-(3-
3- (4-(4-
4- (4-(4- trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazin i l)butiri Ia, grupo 5-(4-(4 trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(4-(4 trifluorometoxibenziloxicarbonil)-1 -piperazinil)hexanoíla, grupo 4-fenilcarbamoilmetil
-piperazinilacetila, grupo 3-(4-fenilcarbamoilmetil-1-piperazinil)propionila, grupo 4-(4fluorofenilcarbamoilmetil-1 -piperazini l)acetila, grupo 3-(4-(2,3,4,5,6-
| pentafluorofenilcarbamoilmetil)-1-piperazinil)propionila, grupo clorofenilcarbamoilmetil-1 -piperazinilacetila, grupo diclorofenilcarbamoilmetil)-1 -piperazin i l)propion i Ia, grupo metilfenilcarbamoilmetil)-1 -piperazinilacetila, grupo dimetilfenilcarbamoilmetil)-1 -piperazin i l)propion i Ia, grupo metoxifenilcarbamoilmetil)-1 -piperazinilacetila, grupo trimetoxifenilcarbamoilmetil)-1 -piperazin i l)propion i Ia, grupo trifluorometilfenilcarbamoilmetil)-1-piperazinil)propionila, grupo trifluorometoxifenilcarbamoilmetil)-1-piperazinilacetila, grupo | 4-(4- 3-(4-(3,4- 4-(4- 3-(4-(2,4- 4-(43-(4-(2,4,63-(4-(4- 4-(4- 3-(4-(4- |
trifluorometoxifenilcarbamoilmetil)-1 -piperazinil)propioniIa, grupo 4-fenilcarbamoil-1 piperazinilacetila, grupo 3-(4-fenilcarbamoil-1-piperazinil)propionila, grupo 4-(4fluorofenilcarbamoil-1 -piperazinilacetila, grupo 3-(4-(2,3,4,5,6pentafluorofenilcarbamoil)-1 -piperazinil]propioniIa, grupo 4-(4-clorofenilcarbamoil-1 piperazinilacetila, grupo 4-(2,4-diclorofenilcarbamoil-1-piperazinilacetila, grupo 4-(2,6diclorofenilcarbamoil-1 -piperazinilacetila, grupo 3-(4-(4-clorofenilcarbamoil)-1 Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 319/876
311/854 piperazinil)propionila, grupo 4-(4-metilfenilcarbamoil-1-piperazinilacetila, grupo 3-(4(3,4-dimetilfenilcarbamoil)-1 -piperazinil)propionila, grupo 4-(4-metoxifenilcarbamoil-1 piperazinilacetila, grupo 3-[4-(2,4,6-trimetoxifenilcarbamoil)-1 -piperazinil]propionila, grupo 3-(4-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)-1-piperazinil)propionila, grupo 4-(3,5ditrifluorometoxifenilcarbamoil)-1 -piperazin i laceti la, grupo 3-(4-(4trifluorometoxifenilcarbamoil)-1 -piperazin i l)propion i la, grupo 3-(4-(4fluorofenilcarbamoil)-1 -piperazin i l)propion i la, grupo 3-(4-(4-metilfenilcarbamoil)-1 piperazin i l)propion i la, grupo 3-(4-(4-metoxifenilcarbamoil)-1 -piperazin i l)propion i la, grupo 4-(2-benzoxazolinil)-1-piperazinilacetila, grupo 3-(4-(2-benzoxazolinil)-1piperazinil)propionila, grupo 4-(4-(2-benzoxazolinil)-1-piperazinil)butirila, grupo 5-(4(2-benzoxazolinil)-1 -piperazinil)pentanoíla, grupo 6-(4-(2-benzoxazolinil)-1 piperazinil)hexanoíla ou similares.
[0401] Um grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila Ci-e, grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo piperazinila que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte no anel piperazina e grupo morfolino) inclui um grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo amino que pode apresentar de 1 a 2 grupos alquila Ci-6 como um substituinte, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila Ci-e, grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, grupo piperazinila que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 como um substituinte no anel piperazina e grupo morfolono , e uma porção grupo amino pode ser substituída por outro grupo alquila C1-6 ou grupo fenil alquila Ci6), por exemplo, um grupo fenilcarbamoíla, grupo 2-fluorofenilcarbamoíla, grupo 3fluorofenilcarbamoíla, grupo 4-fluorofenilcarbamoíla, grupo 2-clorofenilcarbamoíla, grupo 3-clorofenilcarbamoíla, grupo 4-clorofenilcarbamoíla, grupo 2bromofenilcarbamoíla, grupo 3-bromofenilcarbamoíla, grupo 4-bromofenilcarbamoíla,
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312/854
| grupo 2-iodofenilcarbamoíla, | grupo 3-iodofenilcarbamoíla, | grupo | 4- | |
| iodofenilcarbamoíla, | grupo | 2,3-difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,4- |
| difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,5-difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,4- |
| difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,6-difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,3- |
| diclorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,4-diclorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,5- |
| diclorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,4-diclorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,6- |
| diclorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,4,5-trifluorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,3- |
| difluorofenilcarbamoíla, | grupo | 3,4,5-triclorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,4,6- |
| trifluorofenilcarbamoíla, | grupo | 2,4,6-triclorofenilcarbamoíla, | grupo | 2- |
metilfenilcarbamoíla, grupo 3-metilfenilcarbamoíla, grupo 4-metilfenilcarbamoíla, grupo 2-metil-3-clorofenilcarbamoíla, grupo 3-metil-4-clorofenilcarbamoíla, grupo 2cloro-4-metilfenilcarbamoíla, grupo 2-metil-3-fluorofenilcarbamoíla, grupo 2trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo 3-trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo 4trifluorometilfenilcarbamoíla, grupo N-metil-N-fenilcarbamoíla, grupo N-(2-fluorofenil)N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-fluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-fluorofenil)N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-clorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-bromofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2-iodofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-iodofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(4-iodofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,3-difluorofenil)N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,5difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,4-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,6-difluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,3-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,5-diclorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2,4-diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,6diclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4,5-trifluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3,4,5-triclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2,4,6-trifluorofenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-(2,4,6-triclorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4metilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-metil-3-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(3-metil-4-clorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2-cloro-4-metilfenil)-NPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 321/876
313/854 metilcarbamoíla, grupo N-(2-metil-3-fluorofenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(2trifluorometilfenil)-N-metilcarbamoíla, grupo N-(4-trifluorometilfenil)-Nmetilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-fenilcarbamoíla, grupo N-benzil-N-(2fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N(4-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzilN-(3-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzilN-(2-bromofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-bromofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(4-bromofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-iodofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,4difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,5-difluorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2,4-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,6-difluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,4diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,5-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzilN-(2,4-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,6-diclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,4,5-triifluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3,4,5triclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2,3-difluorofenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2,4,6-tnclorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-metilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-metil-3-clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-metil-4clorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2-cloro-4-metilfenil)carbamoíla, grupo Nbenzil-N-(2-metil-3-fluorofenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(2trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(3-trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo N-benzil-N-(4-trifluorometilfenil)carbamoíla, grupo 2-pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 3-pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 4-pentafluoroetilfenilcarbamoíla, grupo 2-isopropilfenilcarbamoíla, grupo 3-isopropilfenilcarbamoíla, grupo 4isopropilfenilcarbamoíla, grupo 2-ter-butilfenilcarbamoíla, grupo 3-terbutilfenilcarbamoíla, grupo 4-ter-butilfenilcarbamoíla, grupo 2-secbutilfenilcarbamoíla, grupo 3-sec-butilfenilcarbamoíla, grupo 4-secbutilfenilcarbamoíla, grupo 2-n-heptafluoropropilfenilcarbamoíla, grupo 3-n
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314/854 heptafluoropropiIfenilcarbamoíla, grupo 4-n-heptafluoropropilfenilcarbamoíla, grupo 4pentilfenilcarbamoíla, grupo 4-hexilfenilcarbamoíla, grupo 2-metoxifenilcarbamoila, grupo 3-metoxifenilcarbamoíla, grupo 4-metoxifenilcarbamoíla, grupo 2-metóxi-3clorofenilcarbamoíla, grupo 2-fluoro-3-metoxifenilcarbamoíla, grupo 2-fluoro-4metoxifenilcarbamoíla, grupo 2,6-dimetoxifenilcarbamoíla, grupo 2,3,4trifluorofenilcarbamoíla, grupo 3,4,5-trifluorofenilcarbamoíla, grupo 2trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 3-trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 4trifluorometoxifenilcarbamoíla, grupo 2-pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 3pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 4-pentafluoroetoxifenilcarbamoíla, grupo 2isopropoxifenilcarbamoíla, grupo 3-isopropoxifenilcarbamoíla, grupo 4isopropoxifenilcarbamoíla, grupo 2-ter-butoxifenilcarbamoíla, grupo 3-terbutoxifenilcarbamoíla, grupo 4-ter-butoxifenilcarbamoíla, grupo 2-secbutoxifenilcarbamoíla, grupo 3-sec-butoxifenilcarbamoíla, grupo 4-secbutoxifenilcarbamoíla, grupo 2-n-heptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 3-nheptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 4-n-heptafluoropropoxifenilcarbamoíla, grupo 4-pentiloxifenilcarbamoíla, grupo 4-hexiloxifenilcarbamoíla, grupo 2dimetilaminofenilcarbamoíla, grupo 2,4-dimetilaminofenilcarbamoíla, grupo 2,4,6trimetilaminofenilcarbamoíla, grupo 3-dimetilaminofenilcarbamoíla, grupo 4metilaminofenilcarbamoíla, grupo 2-carboxifenilcarbamoíla, grupo 3carboxifenilcarbamoíla, grupo 4-carboxifenilcarbamoíla, grupo 2,3dicarboxifenilcarbamoíla, grupo 2,4,6-tricarboxifenilcarbamoíla, grupo 2metoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 3-metoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 4metoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 2-etoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 3etoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 4-etoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 2propoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 3-propoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 4propoxicarbonilfenilcarbamoíla, grupo 2-(1-piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 2-(2,4dim eti 1-1 -piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 2-(2,3,4-trimeti 1-1 piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 2-(4-metil-1-piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 3-(4m eti 1-1 -piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 4-(4-metil-1 -piperazinil)fenilcarbamoíla, grupo 2-morfolinofenilcarbamoíla, grupo 3-morfolinofenilcarbamoíla, grupo 4
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315/854 morfolinofenilcarbamoíla ou similares.
[0402] Um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) inclui um grupo fenil alquilcarbamoíla C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio), por exemplo, um grupo benzilcarbamoíla, grupo 1-feniletilcarbamoíla, grupo 2-feniletilcarbamoíla, grupo 3fenilpropilcarbamoíla, grupo 4-fenilbutilcarbamoíla, grupo 5-fenilpentilcarbamoíla, grupo 6-fenilexilcarbamoíla, grupo 2-metil-3-fenilpropilcarbamoíla, grupo 1,1 -dimetil-2feniletilcarbamoíla, grupo 2-metilbenzilcarbamoíla, grupo 3-metilbenzilcarbamoíla, grupo 4-metilbenzilcarbamoíla, grupo 2,4-dimetilbenzilcarbamoíla, grupo 2,4,6trimetilbenzilcarbamoíla, grupo 4-trifluorometil-3-metoxibenzilcarbamoíla, grupo 2etilbenzilcarbamoíla, grupo 3-etilbenzilcarbamoíla, grupo 4-etilbenzilcarbamoíla, grupo 2-isopropilbenzilcarbamoíla, grupo 3-isopropilbenzilcarbamoíla, grupo 4isopropilbenzilcarbamoíla, grupo 2,4-dimetoxibenzilcarbamoíla, grupo 2,4,6trimetoxibenzilcarbamoíla, grupo 4-trifluorometóxi-3-metilbenzilcarbamoíla, grupo 4metoxibenzilcarbamoíla, grupo 2-etoxibenzilcarbamoíla, grupo 3etoxibenzilcarbamoíla, grupo 4-etoxibenzilcarbamoíla, grupo 2isopropoxibenzilcarbamoíla, grupo 3-isopropoxibenzilcarbamoíla, grupo 4isopropoxibenzilcarbamoíla, grupo 4-tnfluorometilbenzilcarbamoíla, grupo 4pentafluoroetilbenzilcarbamoíla, grupo 4-n-heptafluoropropilbenzilcarbamoíla, grupo 4-trifluorometoxibenzilcarbamoíla, grupo 4-pentafluoroetoxibenzilcarbamoíla, grupo 4n-heptafluoropropoxibenzilcarbamoíla ou similares.
[0403] Um grupo piperazinilcarbonila (que pode ser substituído no anel piperazina por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila e grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar pelo menos um grupo alquila C1-6
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316/854 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila) inclui um grupo piperazinilcarbonila (que pode ser substituído no anel piperazina por de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila e grupo fenil alquila C1-6 que pode apresentar de 1 a 3 grupos alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio no anel fenila), por exemplo, um grupo 1-piperazinilcarbonila, grupo 2piperazinilcarbonila, grupo 3-piperazinilcarbonila, grupo 4-piperazinilcarbonila, grupo 4-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4-(4-metilbenziloxicarbonil)-1 piperazinilcarbonila, grupo 4-(2,4-dimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4-(2,4,6-trimetilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4-(4-metilbenzil)-1 piperazinilcarbonila, grupo 4-(3,4-dimetilbenzil)-1-piperazinilcarbonila, grupo 4-(3,4,5trim eti Ibenzi l)-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4-(4-trifluorometilbenzil)-1 piperazinilcarbonila, grupo 4-metoxicarbonil-3-benzil-1 -piperazinilcarbonila, grupo 4benziloxicarbonil-3,5-dimetoxicarbonil-1 -piperazinilcarbonila ou similares.
[0404] Um grupo fenil alcoxi C1-6 (o grupo fenila pode apresentar pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, como um substituinte no anel fenila) é um grupo fenil alcoxi Ci-6 que pode ser substituído por de 1 a 5, de preferência de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo alquila Ci6 não substituído ou substituído por halogênio e grupo alcoxila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, como definido acima, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo benzilóxi, grupo 2-feniletóxi, grupo 3-fenilpropóxi, grupo 2fenilpropóxi, grupo 4-fenilbutóxi, grupo 5-fenilpentóxi, grupo 4-fenilpentóxi, grupo 6fenilexilóxi, grupo 2-fluorobenzilóxi, grupo 3-fluorobenzilóxi, grupo 4-fluorobenzilóxi, grupo 2-(2-fluorofenil)etóxi, grupo 2-(3-fluorofenil)etóxi, grupo 2-(4-fluorofenil)etóxi, grupo 2-clorobenzilóxi, grupo 3-clorobenzilóxi, grupo 4-clorobenzilóxi, grupo 2-fluoro4-bromobenzilóxi, grupo 4-cloro-3-fluorobenzilóxi, grupo 2,3,4-triclorobenzilóxi, grupo
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3.4.5- trifluorobenzilóxi, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorobenzilóxi, grupo 2,4,6triclorobenzilóxi, grupo 4-isopropilbenzilóxi, grupo 4-n-butilbenzilóxi, grupo 4metilbenzilóxi, grupo 2-metilbenzilóxi, grupo 3-metilbenzilóxi, grupo 2,4dimetilbenzilóxi, grupo 2,3-dimetilbenzilóxi, grupo 2,6-dimetilbenzilóxi, grupo 3,5dimetilbenzilóxi, grupo 2,5-dimetilbenzilóxi, grupo 2,4,6-trimetilbenzilóxi, grupo 3,5di(trifluorometil)benzilóxi, grupo 4-isopropoxibenzilóxi, grupo 4-n-butoxibenzilóxi, grupo 4-metoxibenzilóxi, grupo 2-metoxibenzilóxi, grupo 3-metoxibenzilóxi, grupo 2,4dimetoxibenzilóxi, grupo 2,3-dimetoxibenzilóxi, grupo 2,6-dimetoxibenzilóxi, grupo 3,5dimetoxibenzilóxi, grupo 2,5-dimetoxibenzilóxi, grupo 2,4,6-trimetoxibenzilóxi, grupo
3.5- di(trifluorometóxi)benzilóxi, grupo 2-isopropoxibenzlóxi, grupo 3-cloro-4metoxibenzilóxi, grupo 2-cloro-4-trifluorometoxibenzilóxi, grupo 3-metil-4fluorobenzilóxi, grupo 4-bromo-3-trifluorometilbenzilóxi, grupo 2-(2-clorofenil)etóxi, grupo 2-(3-clorofenil)etóxi, grupo 2-(4-clorofenil)etóxi, grupo 2-trifluorometilbenzilóxi,
| grupo 3-trifluorometilbenzilóxi, | grupo 4-trifluorometilbenzilóxi, | grupo | 2- | |
| trifluorometoxibenzilóxi, | grupo | 3-trifluorometoxibenzilóxi, | grupo | 4- |
| trifluorometoxibenzilóxi, | grupo | 2-(2-trifluorometilfenil)etóxi, | grupo | 2-(3- |
| trifluorometilfenil)etóxi, | grupo | 2-(4-trifluorometilfenil)etóxi, | grupo | 2-(2- |
| trifluorometoxifenil)etóxi, | grupo | 2-(3-trifluorometoxifenil)etóxi, | grupo | 2-(4- |
| trifluorometoxifenil)etóxi, | grupo | 3-(2-trifluorometilfenil)propóxi, | grupo | 3-(3- |
| trifluorometilfenil)propóxi, | grupo | 3-(4-trifluorometilfenil)propóxi, | grupo | 3-(2- |
| trifluorometilfenil)propóxi, | grupo | 3-(3-trifluorometoxifenil)propóxi, | grupo | 3-(4- |
| trifluorometoxifenil)propóxi, | grupo | 4-(3-trifluorometilfenil)butóxi, | grupo | 5-(4- |
| trifluorometilfenil)pentóxi, | grupo | 4-(4-trifluorometilfenil)pentóxi, | grupo | 4-(4- |
| trifluorometoxifenil)pentóxi, | grupo | 6-(3-trifluorometilfenil)hexilóxi, | grupo | 6-(4- |
trifluorometilfenil)hexilóxi, grupo 6-(4-trifluorometoxifenil)hexilóxi ou similares.
[0405] Um grupo cicloalquila C3-8 - alquila C1-6 é um grupo que consiste de um grupo alquila cíclico apresentando de 3 a 8 átomos de carbono e um grupo alquila apresentando de 1 a 6 átomos de carbono, sendo que exemplos dos mesmos incluem um grupo ciclopropilmetila, grupo 2-ciclopropiletiIa, grupo 3-ciclopropiIpropila, grupo 4ciclopropilbutila, grupo 5-ciclopropilpentila, grupo 6-ciclopropilexila, grupo
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318/854 ciclobutilmetila, grupo 2-ciclobutiletila, grupo 3-ciclobutilpropila, grupo 4ciclobutilbutila, grupo 5-ciclobutilpentila, grupo 6-ciclobutilexila, grupo ciclopentilmetila, grupo 2-ciclopentiletila, grupo 3-ciclopentilpropila, grupo 4-ciclopentilbutila, grupo 5ciclopentilpentila, grupo 6-ciclopentilexila, grupo ciclo-hexilmetila, grupo 2-ciclohexiletila, grupo 3-ciclo-hexilpropila, grupo 4-ciclo-hexilbutila, grupo 5-ciclohexilpentila, grupo 6-ciclo-hexilexila, grupo ciclo-heptilmetila, grupo 2-ciclo-heptiletila, grupo 3-ciclo-heptilpropila, grupo 4-ciclo-heptiIbutila, grupo 5-ciclo-heptilpentila, grupo
6-ciclo-heptilexila, grupo ciclooctilmetila, ciclooctilpropila, grupo 4-ciclooctilbutila, ciclooctilexila ou similares.
grupo 2-ciclooctiletila, grupo 5-ciclooctilpentila, grupo grupo
36[0406] Os métodos de produzir os explicados abaixo.
Esquema reacional 1 compostos da presente invenção são
H
I N )^X1
O2N N o2n (CH2)nR2 (3a)
(2) [0407] em que R1, R2en são como indicado acima, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro.
[0408] De acordo com o esquema reacional 1, o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1a) é produzido reagindo-se um composto 4nitroimidazol representado pela fórmula geral (2) com um composto epóxi representado pela fórmula geral (3a) na presença ou ausência de um composto básico para se obter um composto representado pela fórmula geral (4a), e então submetendo-se o composto obtido a uma reação de fechamento de anel.
[0409] A relação molar do composto de fórmula geral (2) ao composto de fórmula geral (3a) pode ser geralmente entre 1 : 0,5 e 1 : 5, e, de preferência, entre 1 : 0,5 e 1 : 3.
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319/854 [0410] Compostos conhecidos podem ser amplamente utilizados como um composto básico aqui. Exemplos de um composto básico do tipo referido incluem compostos básicos inorgânicos, como um hidreto de metal, alcoolato de metal, hidróxido, carbonato ou hidrogeniocarbonato, e compostos básicos orgânicos, como acetato.
[0411] Exemplos específicos de um hidreto de metal incluem hidreto de sódio e hidreto de potássio. Exemplos específicos de um alcoolato de metal incluem metóxido de sódio, etóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. Exemplos específicos de um hidróxido incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Exemplos específicos de um carbonato incluem carbonato de sódio e carbonato de potássio. Exemplos específicos de um hidrogeniocarbonato incluem hidrogeniocarbonato de sódio e hidrogeniocarbonato de potássio. Adicionalmente aos compostos acima, também é possível incluir amida de sódio e similares nos compostos básicos inorgânicos.
[0412] Exemplos específicos de acetato incluem acetato de sódio e acetato de potássio. Adicionalmente a estes compostos, exemplos específicos de compostos básicos orgânicos incluem thetilamina, thmetilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilanilina, 1 -metilpirrolidina, N-metilmorfolino, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno5(DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undeceno-7(DBU), e 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano(DABCO).
[0413] A relação molar do composto básico acima ao composto de fórmula geral (2) pode ser geralmente entre 0,1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 0,1 : 1 e 1 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,1 : 1 e 0,5 : 1.
[0414] A reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a) é geralmente realizada em um solvente apropriado.
[0415] Solventes comuns podem ser amplamente usados como o solvente acima, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem solventes polares apróticos, como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou acetonitrila, solventes de cetona, como acetona ou metiletilcetona, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de álcool, como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou ter-butanol, solventes de
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320/854 éter, como tetraidrofurano (THF), dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, solventes de éster, como etila acetato ou acetato de metila, e solventes mistos dos mesmos. É possível que água esteja contida nestes solventes.
[0416] A reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a) é realizada, por exemplo, como a seguir: O composto de fórmula geral (2) é dissolvido em um solvente de reação, e, enquanto se agitava, adiciona-se um composto básico à mistura resfriada sobre gelo ou até à temperatura ambiente (30°C). Em seguida, a mistura é agitada à temperatura ambiente a 80°C durante 30 minutos até 1 hora, e o composto de fórmula geral (3a) é então adicionado a isto. Em seguida, a mistura é ainda mais agitada geralmente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C, e, de preferência, de 50°C a 80°C, geralmente durante 30 minutos a 60 horas, e, de preferência, durante de 1 a 50 horas.
[0417] O composto (2) usado como um material de partida é conhecido. O composto (3a) inclui um composto inédito, e um método para produzir o composto será explicado mais à frente.
[0418] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de fórmula geral (4a) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0419] O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1a) é produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (4a) a uma reação de fechamento de anel. A reação de fechamento de anel é realizada dissolvendo-se o composto obtido acima representado pela fórmula geral (4a) em um solvente de reação e depois adicionando-se um composto básico a isto, seguido de agitação.
[0420] Aqui, como um solvente de reação e um composto básico, é possível utilizar o mesmo solvente de reação e o mesmo composto básico como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a). [0421] A relação molar do composto básico com o composto de fórmula geral (4a)
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321/854 é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0422] A temperatura de reação para a reação de fechamento de anel é geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de a temperatura ambiente até 120°C, e, mais preferivelmente, de 50°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos até 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 12 horas.
[0423] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto de fórmula geral (1 a) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0424] Na presente invenção, a mistura de reação pode ser submetida diretamente à seguinte reação de fechamento de anel sem isolar o composto de fórmula geral (4a) gerado como um resultado de um grupo reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a). Por exemplo, o composto de fórmula geral (2) é reagido com o composto de fórmula geral (3a) à temperatura ambiente até 80°C, e em seguida, adiciona-se um composto básico à mistura de reação obtida seguido de agitação a 50°C a 100°C. De outra forma, após o composto de fórmula geral (2) é reagida com o composto de fórmula geral (3a) à temperatura ambiente até 80°C, a mistura de reação obtida é concentrada, e o resíduo é dissolvido em um solvente com alto ponto de ebulição. Em seguida, adiciona-se um composto básico à solução obtida seguido de agitação a de 50°C a 100°C, de modo a produzir um composto de interesse representado pela fórmula geral (1a).
[0425] Alternativamente, na reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a), utiliza-se um composto básico em uma relação molar do composto básico com o composto (2) que é entre 0,9 : 1 e 2 : 1. A agitação é realizada a de 50°C a 100°C, de modo que a reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a) é realizada em um método simples para produzir um composto de interesse representado pela fórmula geral (1a).
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Esquema reacional 2
R2aH (5) ----► composto básico o2n
R1 CH2R2a
OH composto básico fechamento de anel O2N
(1b) [0426] em que R1 e Xi são como indicado acima, e R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (E) ou (F).
[0427] De acordo com o esquema reacional 2, o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1b) é produzido reagindo-se um composto representado pela fórmula geral (3b) com um composto representado pela fórmula geral (5) ou um seu sal, de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4b), e então submetendo-se o composto obtido a uma reação de fechamento de anel, na presença de um composto básico.
[0428] O composto (3b) é inédito, e um método para produzir o composto será explicado mais adiante (esquema reacional 13). O composto (5), em que R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (E), inclui um composto inédito. Um exemplo de métodos de produzir o composto acima será descrito mais adiante nos Exemplos de Referência 182, de 186 a 188, e 192.
[0429] A relação molar do composto de fórmula geral (3b) ao composto de fórmula geral (5) pode ser geralmente entre 1 : 0,5 e 1 : 5, e, de preferência, entre 1 : 0,5 e 1 :
2.
[0430] A reação do composto de fórmula geral (3b) com o composto de fórmula geral (5) é realizada na presença de um composto básico em um solvente apropriado. [0431] Como um composto básico e um solvente de reação, é possível utilizar o mesmo composto básico e o mesmo solvente de reação como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a). A relação molar do composto básico com o composto de fórmula geral (3b) é geralmente uma quantidade catalítica, de preferência entre 0,1 : 1 e 3 : 1, e, mais preferivelmente, entre
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0,1 : 1 e2 : 1.
[0432] No caso do composto (5) em que R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (B) ou (E), o sal do composto (5) pode ser usado em lugar de se utilizar o composto (5) e um composto básico. Exemplos de um sal do tipo referido incluem sais de metal de álcali, como um sal de sódio ou um sal de potássio do composto (5).
[0433] A reação do composto de fórmula geral (3b) com o composto de fórmula geral (5) é realizada, geralmente de a temperatura ambiente até 150°C, de preferência à temperatura ambiente até 120°C, e, mais preferivelmente, à temperatura ambiente até 80°C. O tempo de reação é geralmente de 10 minutos até 48 horas, de preferência de 10 minutos até 24 horas, e, mais preferivelmente, de 10 minutos até 2 horas.
[0434] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto de fórmula geral (4b) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0435] O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1b) é produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (4b) a uma reação de fechamento de anel. A reação de fechamento de anel é realizada dissolvendo-se o composto obtido acima representado pela fórmula geral (4b) em um solvente de reação e, depois, adicionando-se um composto básico a isto, seguido de agitação a uma determinada temperatura.
[0436] Aqui, como um solvente de reação e um composto básico, é possível utilizar o mesmo solvente de reação e o mesmo composto básico como usado na reação acima do composto de fórmula geral (3b) com o composto de fórmula geral (5).
[0437] A relação molar do composto básico com o composto de fórmula geral (4b) é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0438] A temperatura de reação para a reação de fechamento de anel é
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324/854 geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de a temperatura ambiente até 120°C, e, mais preferivelmente, de 50°C a 100°C. 0 tempo de reação é geralmente de 10 minutos a 48 horas, de preferência de 10 minutos a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 20 minutos a 4 horas.
[0439] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto de fórmula geral (1 b) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0440] Na presente invenção, a mistura de reação pode ser submetida diretamente à seguinte reação de fechamento de anel sem isolar o composto de fórmula geral (4b) produzido como um resultado da reação do composto de fórmula geral (3b) com o composto de fórmula geral (5), de modo a produzir um composto de interesse que é o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1b).
[0441] Particularmente, no caso do composto (5) em que R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (B) ou (E), caso se utilize um composto básico para o composto (5) a uma relação molar igual a 1 : 1 ou maior, e se a reação for realizada a de 50°C a 100°C, o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1b) pode ser produzido em um método simples sem isolar um intermediário (4). No caso de se utilizar o sal de metal de álcali (por exemplo, um sal de sódio ou um sal de potássio) do composto (5) em que R2a representa um grupo representado pela fórmula geral (B) ou (E), pode-se afirmar o mesmo.
Esquema reacional 3
[0442] em que R41 e Xi são como indicado acima.
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325/854 [0443] De acordo com o esquema reacional 3, o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1c) é produzido reagindo-se o composto representado pela fórmula geral (2) com um composto representado pela fórmula geral (3c) de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4c), e então submetendo-se o composto obtido a uma reação de fechamento de anel, na presença de um composto básico.
[0444] O composto (3c) inclui um composto inédito, e um método para produzir o composto será explicado mais adiante (esquema reacional 14).
[0445] A relação molar do composto de fórmula geral (2) ao composto de fórmula geral (3c) pode ser geralmente entre 0,1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 0,1 : 1 e 1 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,1 : 1 e 0,5 : 1.
[0446] A reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3c) é realizada na presença de um composto básico em um solvente apropriado. [0447] Como um composto básico e um solvente de reação, é possível utilizar o mesmo composto básico e o mesmo solvente de reação como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a). A relação molar do composto básico com o composto de fórmula geral (2) é geralmente de 0,1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0448] A reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3c) é realizada, por exemplo, como a seguir: O composto de fórmula geral (2) é dissolvido em um solvente de reação, e, enquanto se agitava, adiciona-se um composto básico à mistura resfriada sobre gelo ou até à temperatura ambiente (30°C). Em seguida, a mistura é agitada à temperatura ambiente até 80°C durante de 30 minutos até 1 hora, e o composto de fórmula geral (3c) é então adicionado a isto. Em seguida, a mistura é ainda mais agitada geralmente à temperatura ambiente até 100°C, e, de preferência, de 50°C a 80°C, geralmente durante de 30 minutos a 24 horas, de preferência durante de 1 a 12 horas, e, mais preferivelmente, durante de 1 a 8 horas.
[0449] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu
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326/854 produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto de fórmula geral (4c) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização. [0450] O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1c) é produzido submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (4c) a uma reação de fechamento de anel. A reação de fechamento de anel é realizada dissolvendo-se o composto obtido acima representado pela fórmula geral (4c) em um solvente de reação e, depois, adicionando-se um composto básico a isto seguido de agitação a uma determinada temperatura.
[0451] Aqui, como um solvente de reação e um composto básico, é possível utilizar o mesmo solvente de reação e o mesmo composto básico como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3c). [0452] A relação molar do composto básico com o composto de fórmula geral (4c) é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0453] A temperatura de reação para a reação de fechamento de anel é geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de a temperatura ambiente até 120°C, e, mais preferivelmente, de 50°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 12 horas.
[0454] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto de fórmula geral (1c) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização. [0455] Na presente invenção, a mistura de reação pode ser submetida diretamente à seguinte reação de fechamento de anel sem isolar o composto de fórmula geral (4c) gerado como um resultado da reação do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3c), de forma que é possível produzir o composto de
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327/854 interesse da presente invenção representado pela fórmula geral (1c).
Esquema reacional 4
(1-A-A9) [0456] em que R1 e n são como indicado acima, R3a representa um grupo alcóxi Ci-6 - alquila C1-6 e R3b representa um grupo alcanoíla C1-6.
[0457] Um composto em que, na fórmula geral (1), R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A) e R3 representa A1) um átomo de hidrogênio (referido a seguir como um composto (1-A-A1)), é produzido por meio da hidrólise de um composto correspondente em que R3 representa A3) um grupo alcóxi C1-6 - alquila Ci-6 (referido a seguir como um composto (1-A-A3)), ou um composto correspondente em que R3 representa A9) um grupo alcanoíla C1-6 (referido a seguir como um composto (1-A-A9)).
[0458] Hidrólise do composto (1-A-A3) é realizada em condições ácidas. A hidrólise é realizada, por exemplo, suspendendo ou dissolvendo o composto (1-A-A3) em um solvente apropriado, e adicionando ácido à solução obtida, seguido de agitação a de 0°C a 120°C. Exemplos do solvente utilizado podem incluir água, solventes de álcool, como metanol, etanol, isopropanol ou etileno glicol, acetonitrila, acetona, tolueno, DMF, DMSO, ácido acético, ácido trifluoroacético, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos do ácido utilizado podem incluir ácidos orgânicos,
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328/854 como ácido trifluoroacético ou ácido acético, e ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido hidrobrômico ou ácido sulfúrico. Ácidos orgânicos, como ácido trifluoroacético ou ácido acético também podem ser usados como solventes de reação. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 120°C, de preferência de a temperatura ambiente até 100°C, e, mais preferivelmente, de a temperatura ambiente até 80°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 24 horas, de preferência de 30 minutos até 12 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 8 horas.
[0459] Hidrólise do composto (1-A-A9) é realizada em condições básicas. A hidrólise é realizada, por exemplo, suspendendo ou dissolvendo o composto (1-A-A9) em um solvente apropriado, e adicionando base à solução obtida, seguido de agitação a 0°C a 120°C. Exemplos do solvente utilizado podem incluir água, solventes de álcool, como metanol, etanol, isopropanol ou etileno glicol, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos da base usada podem incluir hidróxidos de metal de álcali, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato de metal de álcali, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e acetatos, como acetato de sódio. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 120°C, de preferência de a temperatura ambiente até 100°C, e, mais preferivelmente, de a temperatura ambiente até 80°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 24 horas, de preferência de 30 minutos até 12 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 8 horas.
[0460] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (1-AA1) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
Esquema reacional 5
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O2N
R3aaSO2X2 (1-A-A1)
(1-A-A7) [0461] em que R1 e n são como indicado acima, X2 representa um átomo de halogênio, e R3aa representa um grupo alquila C1-6 ou grupo fenila que pode ser substituído pelo grupo alquila C1-6.
[0462] Um composto em que, na fórmula geral (1), R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A) e R3 representa um grupo sulfonila das definições A7) ou A8) (referido a seguir como um composto (1-A-A7)), é produzido por meio da sulfonilação de um composto correspondente em que R3 representa A1) um átomo de hidrogênio (o composto (1-A-A1)).
[0463] Para a sufonilação do composto (1-A-A1), é possível aplicar amplamente condições de reação para a reação de sulfonilação comum de álcool. Por exemplo, o composto (1-A-A1) é dissolvido em um solvente apropriado, e o composto representado pela fórmula geral R3aaSO2X2 é adicionado à solução obtida na presença de um composto básico seguido de agitação a de 0°C a 150°C, de modo que é possível obter o composto (1-A-A7).
[0464] Qualquer solvente pode ser usado aqui, desde que não iniba a reação de sulfonilação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno ou clorofórmio, solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes aromáticos de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno ou xileno, solventes de hidrocarboneto, como tetralina, parafina líquida ou ciclo-hexano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetato de etila, acetona, e solventes mistos dos mesmos.
[0465] O composto representado pela fórmula geral R3aaSO2X2 é usado com o composto (1-A-A1) numa relação molar geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 2 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,1 : 1.
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330/854 [0466] Como um composto básico, é possível utilizar o mesmo composto básico como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a).
[0467] A relação molar do composto básico com o composto representado pela fórmula geral R3aaSO2X2 é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0468] Na presente reação de sulfonilação, é possível utilizar como catalisador 4dimetilaminopiridina, 4-(1 -pirrolidinil)piridina ou análogos.
[0469] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 150°C, de preferência de 0°C a 100°C, e, mais preferivelmente, de 0°C a 60°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 4 horas.
[0470] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (1-AA7) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
Esquema reacional 6
O2N
(1-A-A7)
(1b) [0471] em que R1, R2a, R3aa e n são como indicado acima.
[0472] Um composto em que, na fórmula geral (1), R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A), (B), (E) ou (F) (referido a seguir como um composto (1b)), também é produzido por meio de uma reação de um composto correspondente em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A) e R3 representa um grupo sulfonila das definições A7) ou A8) (um composto (1-A-A7))
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331/854 com um composto representado pela fórmula geral (5).
[0473] A reação do composto (1-A-A7) com o composto representado pela fórmula geral (5) é realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico. [0474] Qualquer solvente pode ser usado aqui, desde que não iniba a presente reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem água, solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina, parafina líquida ou ciclo-hexano, solventes de álcool, como etanol, isopropanol, n-butanol ou ter-butanol, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetato de etila, acetona, e solventes mistos dos mesmos.
[0475] Como um composto básico, é possível utilizar o mesmo composto básico como usado na reação acima do composto de fórmula geral (2) com o composto de fórmula geral (3a).
[0476] A relação molar do composto básico com o composto (1-A-A7) é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0477] A relação molar do composto representado pela fórmula geral (5) com o composto (1-A-A7) geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 0,9 : 1 e 2 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,9 : 1 e 1,5 : 1.
[0478] A temperatura de reação é geralmente de a temperatura ambiente até 150°C, de preferência de a temperatura ambiente até 100°C, e, mais preferivelmente, de 60°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 10 minutos até 24 horas, de preferência de 10 minutos até 12 horas, e, mais preferivelmente, de 20 minutos até 7 horas.
[0479] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização. Esquema reacional 7
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(1-A-A1)
O2N carbamação
(1-D) [0480] em que R1, n, R7 e R8 são como indicado acima.
[0481] Um composto em que, na fórmula geral (1), R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (D) (referido a seguir como um composto (1-D)), é produzido por meio da carbamação de um composto em que R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (A) e R3 representa A1) um átomo de hidrogênio (o composto (1-A-A1)).
[0482] Para a carbamação do composto (1-A-A1), é possível aplicar amplamente condições de reação para a reação comum de carbamação de álcool. Exemplos de um método do tipo referido incluem: (1) um método que utiliza amina representado por uma fórmula geral R7R8NH (em que R7 e R8 são como indicado acima) e trifosgênio, (2) uma reação de utilização de amina representada por uma fórmula geral R7R8NH (em que R7 e R8 são como indicado acima) e carbodiimidazol, e (3) um método utilizando um composto isocianato.
[0483] (1) Método utilizando amina e trifosgênio [0484] Amina representada pela fórmula geral R7R8NH (em que R7 e R8 são como indicado acima) é reagida com trifosgênio, de forma a gerar cloreto de carbamoíla representado por uma fórmula geral C1CONR7R8 (em que R7 e R8 são como indicado acima). Cloreto de carbamoíla pode ser isolado. No entanto, como geralmente é instável, ele é usado imediatamente na etapa seguinte sem isolamento.
[0485] Um composto básico e amina acima são adicionados a uma solução de cloreto de metileno contendo trifosgênio, enquanto que a solução é resfriada e agitada. Em seguida, a mistura é agitada a 0°C a 30°C durante de 30 minutos a 4 horas, de forma a gerar cloreto de carbamoíla. A relação molar de trifosgênio para amina é geralmente entre 0,3 : 1 e 1,5 : 1, de preferência entre 0,3 : 1 e 0,6 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,3 : 1 e 0,4 : 1.
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333/854 [0486] Exemplos de um composto básico usado na reação entre amina e trifosgênio incluem trietilamina, N-etildiisopropilamina, e N-metilmorfolino. A relação molar de um composto básico para trifosgênio é geralmente de 3 : 1 ou maior, de preferência entre 3 : 1 e 4,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 3 : 1 e 3,3 : 1.
[0487] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 60°C, e, de preferência, de 0°C até a temperatura ambiente (30°C). O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 8 horas, de preferência de 1 a 4 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 2 horas.
[0488] A solução de reação assim obtida de cloreto de carbamoíla pode ser usada diretamente. No entanto, é mais vantajoso eliminar produtos insolúveis por meio de fiItração antes da concentração do filtrado.
[0489] Subseqüentemente, o composto (1-A-A1) é dissolvido em um solvente de reação apropriado, e o cloreto de carbamoíla produzido acima é adicionado a isto, enquanto se agita com resfriamento a gelo. Em seguida, adiciona-se mais cloreto de cobre a isto, e a mistura é agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo, de forma a produzir o composto (1-D).
[0490] Qualquer solvente de reação pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0491] A relação molar de cloreto de carbamoíla para composto (1-A-A1) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 3 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0492] Além disso, a relação molar de cloreto de cobre para o composto (1-A-A1) pode ser geralmente entre 0,1 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 0,5 : 1 e 2 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,5 : 1 e 1 : 1.
[0493] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 60°C, de preferência de
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10°C a 50°C, e, mais preferivelmente, de 20°C a 35°C. 0 tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 30 horas, e, mais preferivelmente, de 2 a 24 horas.
[0494] (2) Reação utilizando amina e carbodiimidazol [0495] Amina representada pela fórmula geral R7R8NH (em que R7 e R8 são como indicado acima) é dissolvida em um solvente de reação apropriado. Adiciona-se 1,1'carbonildiimidazol à solução obtida, enquanto se agita com gelo. A mistura obtida é agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo, de forma a se obter um derivado de amino carbonilimidazol.
[0496] A relação molar de 1,1'-carbonildiimidazol para amina é geralmente entre 0,9 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,2 : 1.
[0497] Exemplos do solvente usado podem incluir solventes polares apróticos, como acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0498] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 60°C, e, de preferência, de 0°C até a temperatura ambiente (30°C). O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 8 horas, de preferência de 1 a 4 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 2 horas.
[0499] O composto (1-A-A1) é dissolvido em um solvente apropriado antecipadamente. Em seguida, o derivado de amino carbonilimidazol assim obtido é adicionado à solução, enquanto se agita com gelo. Em seguida, adiciona-se a isto mais cloreto de cobre, e a mistura é agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo, de forma a produzir o composto (1-D).
[0500] Qualquer solvente pode ser usado aqui como um solvente de reação, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de
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335/854 hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0501] A relação molar do derivado de amino carbonilimidazol para o composto (1 A-A1) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 3 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0502] Além disso, a relação molar do cloreto de cobre para o composto (1-A-A1) pode ser geralmente entre 0,9 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 2 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,2 : 1.
[0503] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 60°C, de preferência 10°C a 50°C, e, mais preferivelmente, 20°C a 35°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 30 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 3 horas.
[0504] (3) Método utilizando isocianato [0505] O composto (1-A-A1) é dissolvido em um solvente de reação apropriado. Em seguida, adiciona-se isocianato à solução, enquanto se agita com gelo. Em seguida, adiciona-se a isto mais cloreto de cobre, e a mistura é agitada a uma determinada temperatura durante um determinado tempo, de modo a produzir um composto (1-D) em que R7 ou R8 representa um átomo de hidrogênio.
[0506] Qualquer solvente pode ser usado aqui como um solvente de reação, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0507] A relação molar dos isocianatos com o composto (1-A-A1) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 3 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
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336/854 [0508] Além disso, a relação molar do cloreto de cobre com o composto (1-A-A1) pode ser geralmente entre 0,9 : 1 e 5 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 2 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,2 : 1.
[0509] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 60°C, de preferência 10°C a 50°C, e, mais preferivelmente, 20°C a 35°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 30 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 3 horas.
[0510] A mistura de reação obtida por meio do método acima (1), (2) ou (3) é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (1-D) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0511] Um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreendendo um grupo alcoxicarbonila Ci-6 substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima selecionado dentre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) pode ser convertido por meio de desproteção a um composto apresentando um átomo de hidrogênio que é substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente.
[0512] De acordo com este método, por exemplo, um material de partida a ser desprotegido é dissolvido em um solvente de reação apropriado, seguido de hidrólise utilizando ácido, de modo a se obter um composto de interesse.
[0513] Qualquer solvente pode ser usado aqui como um solvente de reação, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir água, solventes de álcool, como metanol ou etanol, solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
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337/854 [0514] Exemplos de ácido incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido brômico ou ácido hidrobrômico, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido tricloroacético. Destes, o uso de ácido trifluoroacético é vantajoso.
[0515] A relação molar de referido ácido para o material de partida é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, e, de preferência, entre 2 : 1 e 10 : 1, No entanto, referido ácido também pode ser usado numa quantidade em grande excesso como um solvente de reação. A temperatura de reação é geralmente da temperatura ambiente até 100°C, porém pode ser ajusatda mais apropriadamente dependendo do tipo do ácido usado. Quando se utiliza ácido trifluoroacético, basta ajustar à temperatura ambiente. O tempo de reação é geralmente de 1 a 24 horas, e, de preferência, de 1 a 12 horas.
[0516] A mistura de reação assim obtida é concentrada, e, se necessário, adiciona-se a isto ácido, como ácido clorídrico, para cristalização, de modo que é possível isolar um composto de interesse numa forma de cloridrato ou trifluoroacetato por meio de recristalização ou análogo.
[0517] O composto de interesse desprotegido pode ser isolado como descrito acima. Alternativamente, um composto básico, como trietilamina, é adicionado a isto sem isolamento, de forma que o composto de interesse é convertido a um composto livre, que pode ser usado na reação seguinte.
[0518] Por exemplo, o composto de interesse de base livre indicado acima é reagido com um halogeneto de ácido, anidrido de ácido ou anidrido de ácido misto, de forma que é possível produzir o carbamato ou am ida corresponde. A reação do composto de interesse de base livre indicado acima com cloreto de sulfonila permite a produção da sulfonamida correspondente. Além disso, a ureação do composto de interesse de base livre indicado acima com amina permite a produção da uréia correspondente. Adicionalmente, a aminação redutiva do composto de interesse de base livre indicado acima com aldeído ou a alquilação do mesmo composto acima com halogeneto de alquila permite a produção do derivado N-alquilado do composto de interesse indicado acima.
[0519] Um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de
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338/854 nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreendendo um átomo de hidrogênio substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima selecionado dentre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1) podem ser convertidos por meio de carbamação a um composto apresentando -COOR27 (em que R27 é o mesmo que acima) substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente.
[0520] Exemplos de um método de carbamação incluem (1) um método utilizando vários tipos de formiatos halogenados e (2) um método utilizando um intermediário ativo obtido reagindo-se álcool com carbonildiimidazol.
[0521] (1) Método utilizando formiato halogenado [0522] Um material de partida é reagido com formiato halogenado em um solvente de reação na presença de um composto básico, de modo a produzir um composto de interesse.
[0523] Qualquer solvente pode ser usado aqui como um solvente de reação, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0524] Compostos conhecidos podem ser amplamente utilizados como um composto básico aqui. Exemplos de um composto básico do tipo referido incluem compostos básicos inorgânicos, como hidróxido, carbonato ou hidrogeniocarbonato, e compostos básicos orgânicos, como acetato.
[0525] Exemplos específicos de hidróxido incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio. Exemplos específicos de carbonato incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio. Exemplos específicos de hidrogeniocarbonato incluem hidrogeniocarbonato de sódio, hidrogeniocarbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de césio e hidrogeniocarbonato de lítio.
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339/854 [0526] Exemplos específicos de acetato incluem acetato de sódio e acetato de potássio. Adicionalmente a estes compostos, exemplos específicos de outros compostos básicos orgânicos incluem trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilanilina, 1 -metilpirrolidina, N-metilmorfolino, DBN, DBU, e DABCO.
[0527] A relação molar de um composto básico do tipo referido para o material de partida pode ser geralmente entre 1 : 1 e 4 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,1 : 1.
[0528] A relação molar de formiato halogenado do tipo referido para o material de partida geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,1 : 1.
[0529] A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 100°C, de preferência de 0°C a 60°C, e, mais preferivelmente, de 10°C a 30°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos até 12 horas, de preferência de 1 a 6 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 2 horas.
[0530] (2) Método utilizando intermediário ativo [0531] Álcool representado por uma fórmula geral R27OH (R27 é o mesmo que acima) é reagida com 1 ,Τ-carbonildiimidazol em um solvente apropriado para se obter um intermediário ativo(a primeira etapa), e, em seguida, o intermediário ativo obtido é reagido com um material de partida (a segunda etapa), de forma que é possível produzir um composto de interesse.
[0532] Qualquer solvente pode ser usado aqui como um solvente de reação, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0533] A relação molar do 1 ,Τ-carbonildiimidazol para o álcool representado pela fórmula geral acima geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,1 : 1.
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340/854 [0534] Na primeira etapa, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 100°C, de preferência de 0°C a 60°C, e, mais preferivelmente, de 10°C a 30°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos até 12 horas, de preferência de 1 a 6 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 2 horas.
[0535] A relação molar do intermediário ativo para o material de partida geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,1 : 1.
[0536] Em uma segunda etapa, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 100°C, de preferência de 0°C a 60°C, e, mais preferivelmente, de 10°C a 30°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos até 12 horas, de preferência de 1 a 6 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 2 horas.
[0537] A mistura de reação obtida por meio do método (1) ou (2) acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o carbamato de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0538] Um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreendendo um grupo R32R33NCO(em que R32 e R33 são como indicado acima) substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima selecionado dentre os compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (1) pode ser produzido por meio da reação de um composto apresentando um átomo de hidrogênio substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente.
[0539] Para uma formação de uréia do tipo referido, por exemplo, (1) um método utilizando amina representada por uma fórmula geral R32R33NH (em que R32 e R33 são como indicado acima) e trifosgênio, (2) um reação de utilização de amina representada pela fórmula geral R32R33NH (em que R32 e R33 são como indicado acima) e carbodiimidazol, e (3) um método utilizando um composto isocianato.
[0540] Estas reações (1), (2) e (3) são realizadas, por exemplo, nas mesmas
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341/854 condições de reação para as reações com o composto (1-A-A1) como descrito em (1), (2) e (3) acima.
[0541] A mistura de reação obtida pelo método (1), (2) ou (3) acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0542] Quanto aos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (1), um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreendendo um grupo R38asubstituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima (em que R38a representa um grupo alcanoíla Ci-e, grupo fenil alcanoíla C2-C6 (em que, no anel fenila, pelo menos um tipo de grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído), grupo fenoxi alcanoíla C2-C6 em que átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila, grupo feniltio alcanoíla C2-C6 em que halogênio pode ser substituído no anel fenila, grupo benzoíla (em que, no anel fenila, pelo menos um tipo de grupo selecionado de um grupo que consiste de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alquilamino C1-6 pode ser substituído), grupo 4-bifenilcarbonila, grupo piridinilcarbonila, grupo ou grupo fenil alquenilcarbonila C2-C6 em que átomo de halogênio pode ser substituído no anel fenila), pode ser produzido reagindo-se um composto compreendendo um átomo de hidrogênio substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente, com ácido carboxílico representado por uma fórmula geral R38aOH (em que R38aOH é o mesmo que acima).
[0543] A reação acima pode ser realizada nas mesmas condições para uma reação de um composto (Ea-2) com um composto (18) representado pelo
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342/854 esquema reacional 19, que será descrito mais adiante.
[0544] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0545] Um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreende R39aSO2 substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima (em que R39a representa um grupo fenila que pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio e grupos alquila Ci-e), selecionado dos compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (1), pode ser produzido reagindo-se um composto apresentando um átomo de hidrogênio substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente, com halogeneto de sulfonila representado por uma fórmula geral R39aSO2X2 (em que R39a e X2 são como indicado acima).
[0546] A reação acima pode ser realizada nas nas mesmas condições para uma reação do composto (Fd-1) com um composto (15) representado pelo esquema reacional 18, que será descrito amais adiante.
[0547] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0548] Quanto aos compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (1), um composto apresentando um heterociclo contendo um átomo de nitrogênio em uma molécula do mesmo e compreendendo um grupo R40a-CH-R52 substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo acima (em que R52 é o mesmo
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343/854 como descrito mais adiante, e R40a representa um grupo fenila (em que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo ciclo-hexila, um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenóxi, um grupo fenil alquila C1-6, um grupo fenil alquenila C2-C6, um grupo piridila, um grupo imidazolila, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo piperidinila pode ser substituído), grupo 4-bifenilila (em que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte pode ser substituído), grupo naftila, grupo furila, ou grupo tienila), pode ser produzido submetendo-se um composto compreendendo um átomo de hidrogênio substituído no átomo de nitrogênio do heterociclo correspondente a uma reação de alquilação redutiva.
[0549] Esta reação de alquilação redutiva é realizada, por exemplo, reagindo-se um material de partida com aldeído ou cetona representado por uma fórmula geral
R4q^c=o
R52 [0550] (R40a é o mesmo como descrito acima, e R52 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-e) em um solvente apropriado na presença do agente redutor. [0551] Esta reação pode ser realizada na mesma condição [que] para uma reação de um composto (E-2) com um composto (13) representado pelo esquema reacional 16, que será descrito mais adiante.
[0552] A mistura de reação obtida por meio do método descrito acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como
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344/854 cromatografia de coluna ou recristalização.
Esquema reacional 8
O2N
desproteção
(1-F-Fc16c)
O2N
(1-F-Fc16d)
R42—NCO
O2N
v
[0553] em que R1, X2 e n são como indicado acima, R24a representa um grupo representado por cada um de (Fca1) a (Fca11), R42a representa um grupo alquila C1
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6, R42 representa um grupo representado por (Fca5), (Fca6) ou (Fca7), R42c representa um grupo representado por (Fca2), (Fca3), (Fca4), (Fca8) ou (Fca9), e R42b representa um grupo fenila (em que pelo menos um selecionado de grupos alquila C1-6 não substituídos ou substituídos por halogênio pode ser substituído no anel fenila).
[0554] A reação de converter um composto (1-F-Fc16a) a um composto (1-FFc16b) pode ser realizada nas mesmas condições para a reação de converter um composto (E-1) a um composto (E-2) representada pelo esquema reacional 16, que é descrito mais adiante.
[0555] A mistura de reação assim obtida é concentrada, e, se necessário, adiciona-se a isto ácido, como ácido clorídrico, para cristalização, de modo que é possível isolar um composto de interesse numa forma de cloridrato ou trifluoroacetato por meio de recristalização ou similares.
[0556] Um composto (1-F-Fc16c) é produzido reagindo-se o composto (1-FFc16b) com R42cX2. Esta reação pode ser realizada na mesma condição que para uma reação do composto (Fd-1) com o composto (15) representada pelo esquema reacional 18, que é descrito mais adiante.
[0557] Um composto (1-F-Fc16d) é produzido reagindo-se o composto (1-FFc16b) com R42OH. Esta reação pode ser realizada na mesma condição que para uma reação do composto (Ea-2) com o composto (18) representada pelo esquema reacional 19, que é descrito mais adiante.
[0558] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como fiItração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0559] Um composto (1-F-Fc16e) é produzido reagindo-se o composto (1-FFc16b) com R42b-NCO. Esta reação pode ser realizada na presença ou ausência de, de preferência na ausência de, um composto básico, em um solvente inerte apropriado ou sem solvente. Aqui, como um solvente e um composto básico, pode-se
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346/854 usar o solvente e composto básico como a seguir. Exemplos de um composto básico do tipo referido incluem: bases orgânicas, como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino, 1,5diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) ou 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); bases inorgânicas incluindo carbonates, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de sódio ou hidrogeniocarbonato de potássio, hidróxidos de metal, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio, amida de sódio, e alcoolatos de metal, como metilato de sódio ou etilato de sódio. Adicionalmente, exemplos de um solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano ou dimetoxietano, ésteres, como acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metóxi-1 -butanol, celosolve de etila ou celosolve de metila, acetonitrila, piridina, acetona, água, solventes polares apróticos, como N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos. A relação molar do composto R42b-NCO para o composto (1-F-Fc16b) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 5 : 1, e, de preferência, igual a 1 : 1 e 3 : 1. A reação é realizada geralmente a de 0°C a 200°C, e, de preferência, de a temperatura ambiente até 150°C, geralmente durante de 5 minutos a 30 horas. Na reação, é possível adicionar um composto de boro, como complexo de trifluoreto de boro - éter de dietila, ou um composto de cobre halogenado, como cloreto cuproso.
[0560] A mistura de reação assim obtida é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, um composto de interesse pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização. Esquema reacional 9
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02N
(1-Fda)
N—N—COOR42a
o2n
N—NH2 (1-Fdb) em que R42a, R1 e n são como indicado acima.
Um composto (1-Fdb) é produzido por meio de desproteção de um [0561] [0562] composto (1-Fda). Por exemplo, o composto (1-Fda) é dissolvido em um solvente de reação apropriado seguido de hidrólise com ácido, de forma a se obter o composto (1 Fdb).
[0563] Qualquer solvente de reação pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem água, solventes de álcool, como metanol ou etanol, solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos. [0564] Exemplos de ácido incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico ou ácido brômico, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido tricloroacético. Destes, ácido trifluoroacético é utilizado com vantagem.
[0565] A relação molar de referido ácido para o composto (1-Fda) é geralmente igual a 1 : 1 ou maior, e, de preferência, entre 2 : 1 e 10 : 1. No entanto, referido ácido
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348/854 também pode ser usado numa quantidade em grande excesso como um solvente de reação. A temperatura de reação é geralmente de a temperatura ambiente até 100°C, pode ser ajustada apropriadamente dependendo do tipo do ácido usado. Quando se utiliza ácido trifluoroacético, é suficiente ajusta à temperatura ambiente. O tempo de reação é geralmente de 1 a 24 horas, e, de preferência, de 1 a 12 horas.
[0566] A mistura de reação assim obtida é concentrada, e, se necessário, adiciona-se a isto ácido, como ácido clorídrico, para cristalização, de forma que o composto (1-Fdb) pode ser isolado numa forma de cloridrato ou trifluoroacetato por meio de recristalização ou similar.
Esquema reacional 10
[0567] em que R42a, R1, n, R34 e R35 são como indicado acima.
[0568] Um composto (1-Fdc) é produzido reagindo-se o composto (1-Fda) com aldeído ou cetona representado por uma fórmula geral R34COR35 (em que R34 e R35 são como indicado acima).
[0569] Esta reação é realizada na presença de ácido em um solvente apropriado. [0570] Qualquer solvente de reação pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem água, solventes de álcool, como metanol ou etanol, solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou
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349/854 parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos. [0571] Exemplos de ácido incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico ou ácido brômico, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido tricloroacético. Destes, ácido trifluoroacético é utilizado com vantagem.
[0572] A relação molar de referido ácido para o composto (1 -Fda) é geralmente de 0,5 : 1 ou maior, e, de preferência, entre 0,5 : 1 e 1,5 : 1. No entanto, referido ácido também pode ser usado numa quantidade em grande excesso como um solvente de reação.
[0573] A relação molar de aldeído ou cetona para o composto (1-Fda) é geralmente entre 0,9 : 1 e 3 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,3 : 1.
[0574] A temperatura de reação é geralmente de a temperatura ambiente até 100°C, porém pode ser ajustada apropriadamente dependendo do tipo do ácido usado. O tempo de reação é geralmente de 1 a 12 horas, e, de preferência, de 1 a 3 horas.
[0575] A mistura de reação assim obtida é concentrada, e, se necessário, adiciona-se a isto ácido, como ácido clorídrico, para cristalização, de forma que o composto (1-Fdc) pode ser isolado numa forma de cloridrato ou trifluoroacetato por meio de recristalização ou similar.
[0576] Em seguida, explica-se um método para produzir um material de partida e um intermediário usado para produção do composto da presente invenção.
Esquema reacional 11
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[0577] em que R1, R7, R8, Xi e n são como indicado acima, e R3c representa um grupo alcoxi C1-6 - alquila C1-6, um grupo alcanoíla C1-6 ou um grupo p-nitrobenzoíla.
[0578] A reação para levar de um composto (4d) a um composto (4e) é realizada, por exemplo, nas mesmas condições de reação que para a reação que leva do composto (1-A-A3) ou composto (1-A-A9) ao composto (1-A-A1) como mostrado no esquema reacional 4. Por exemplo, no caso do composto (4d) em que R3c representa um grupo alcoxi C1-6 - alquila C1-6 pode ser apropriado realizar a reação nas mesmas condições que para a reação que leva do composto (1-A-A3) ao composto (1-A-A1). No caso do composto (4d) em que R3c representa um grupo alcanoíla C1-6 ou pnitrobenzila, pode ser apropriado realizar a reação nas mesmas condições que para a reação que leva do composto (1-A-A9) ao composto (1-A-A1).
[0579] A reação para levar de um composto (4e) a um composto (4f) é realizada, por exemplo, nas mesmas condições de reação que para a reação que leva do composto (1-A-A1) ao composto (1-D) como mostrado no esquema reacional 7.
Esquema reacional 12
(4e) (4g) (4h) [0580] em que R1, R2a, R3aa, Xi e n são como indicado acima.
[0581] A reação que leva do composto (4e) a um composto (4g) é realizada, por exemplo, nas mesmas condições de reação que para a reação que leva do composto
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351/854 (1-A-A1) ao composto (1-A-A7) como mostrado no esquema reacional 5.
[0582] A reação que leva do composto (4g) a um composto (4h) é realizada, por exemplo, nas mesmas condições de reação que para a reação que leva do composto (1-A-A7) ao composto (1b) como mostrado no esquema reacional 6.
Esquema reacional 13
[0583] em que R1 e Xi são como indicado acima, e R2e representa um átomo de halogênio, um grupo alquilsulfonilóxi C1-6 ou um grupo fenilsulfonilóxi que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte no anel fenila.
[0584] A reação para levar de um composto (41) a um composto (3b) é realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico.
[0585] Qualquer solvente pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, acetona, acetato de etila, e solventes mistos dos mesmos.
[0586] O mesmo composto básico como o usado numa reação do composto representado pela fórmula geral (2) acima com o composto representado pela fórmula geral (3a) acima) pode ser usado aqui.
[0587] A relação molar de um referido composto básico para o composto (41) geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0588] A temperatura de reação para esta reação é geralmente de 0°C a 150°C,
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352/854 de preferência de 0°C a 100°C, e, mais preferivelmente, 0°C a 60°C. 0 tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 4 horas.
[0589] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como fiItração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (3b) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização. Esquema reacional 14
R1k z(CH2)nR2 0 R1 R1 o (CH2)n* \cH2)nR2 (5) (3f) (6) [0590] em que R1, R2 e n são como indicado acima.
[0591] A reação para levar de um composto (5) a um composto (3f) é realizada, por exemplo, por meio de tratamento do composto (5) com iodeto de trimetilsulfoxônio em um solvente apropriado na presença de um composto básico.
[0592] Qualquer solvente pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina ou parafina líquida, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, e solventes mistos dos mesmos.
[0593] Exemplos de um composto básico podem incluir hidreto de sódio, amida de sódio, alcoolatos de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou ter-butóxido de potássio.
[0594] A relação molar de um composto básico do tipo referido para o composto (5) geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 3 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,5 : 1.
[0595] Além disso, a relação molar de iodeto de trimetilsulfoxônio para o composto (5) geralmente pode ser igual a 1 : 1 ou maior, de preferência entre 1 : 1 e 3 : 1, e,
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353/854 mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,5 : 1.
[0596] A temperatura de reação para esta reação é geralmente de 0°C a 80°C, de preferência 10°C a 50°C, e, mais preferivelmente, 20°C a 35°C. O tempo de reação é geralmente de 1 a 24 horas, de preferência de 1 a 12 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 4 horas.
[0597] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como fiItração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (3f) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0598] A reação para levar de um composto (6) ao composto (3f) é realizada, por exemplo, por meio de tratamento do composto (6) com peróxido em um solvente apropriado.
[0599] Qualquer solvente de reação pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir água, solventes de álcool, como metanol ou etanol, solventes polares apróticos, como DMF, DMSO ou acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina, parafina líquida ou ciclo-hexano, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, e solventes mistos dos mesmos.
[0600] Exemplos de peróxido incluem ácido metacloroperbenzóico (mCPBA), ácido perbenzóico, ácido peracético e peróxido de hidrogênio.
[0601] A relação molar de referido peróxido para o composto (6) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,3 : 1.
[0602] A temperatura de reação para esta reação é geralmente de 0°C a 80°C, de preferência de 0°C a 50°C, e, mais preferivelmente, 20°C a 35°C. O tempo de reação é geralmente 10 minutos a 24 horas, de preferência de 1 a 12 horas, e, mais preferivelmente, de 1 a 8 horas.
[0603] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por
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354/854 exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto (3f) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0604] Por exemplo, um tipo dos compostos (3f) que é opticamente ativo é produzido a partir do composto (6) como a seguir.
[0605] Um composto opticamente ativo do tipo referido (3f) pode ser produzido por aquilo que se chama de epoxidação Sharpless. Isto quer dizer que o composto pode ser produzido por meio de epoxidação com hidroperóxido de cumeno ou ter-butila hydroperoxide, na coexistência de Ti (O-iso-C3H?)4 e tartarato de alquila C1-6 opticamente ativo, como tartarato de dietila (forma D ou L) como catalisadores, na reação acima que leva do composto (6) ao composto (3f).
[0606] Qualquer solvente pode ser amplamente usado aqui, desde que não iniba a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido podem incluir solventes polares apróticos, como acetonitrila, solventes de hidrocarboneto, como benzeno, tolueno, xileno, tetralina, parafina líquida ou ciclo-hexano, solventes de hidrocarboneto hidrogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano, solventes de éter, como THF, dioxano, éter de dipropila, éter de dietila ou diglima, e solventes mistos dos mesmos.
[0607] A relação molar de hidroperóxido de cumeno ou hidroperóxido de ter-butila para o composto (6) pode ser geralmente entre 0,1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 0,1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,1 : 1 e 1 : 1.
[0608] A relação molar de Ti (O-iso-C3H7)4 para o composto (6) pode ser geralmente entre 0,1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 0,1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 0,1 : 1 e 1 : 1.
[0609] A relação molar de tartaratos C1-6 opticamente ativos(forma D ou L) ao composto (6) pode ser geralmente entre 1 : 1 e 2 : 1, de preferência entre 1 : 1 e 1,5 : 1, e, mais preferivelmente, entre 1 : 1 e 1,3 : 1.
[0610] A temperatura de reação para esta reação é geralmente de -50°C a 30°C, de preferência de -20°C a 20°C, e, mais preferivelmente, de -20°C a 5°C. O tempo de
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355/854 reação é geralmente de 1 a 48 horas, de preferência de 4 a 24 horas, e, mais preferivelmente, de 4 a 12 horas.
[0611] O composto (5) ou (6), em que R1 e -(CH2)nR2a, juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo, são ligados entre si vi átomos de nitrogênio para formar um anel piperidina, é convertido da mesma maneira como indicado acima a um composto (composto (3c)), em que R1 e -(CH2)nR2a, juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo, são ligados entre si via átomos de nitrogênio para formar um anel piperidina, no composto (3f).
[0612] A mistura de reação obtida por meio do método acima é resfriada, por exemplo, e, depois, seu produto de reação bruto é separado da mesma por meio de uma operação de isolamento, como filtração, concentração ou extração. Em seguida, o composto opticamente ativo (3f) pode ser isolado e purificado da mistura de reação por meio de uma operação de purificação comum, como cromatografia de coluna ou recristalização.
[0613] 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representado pelo composto (1) da presente invenção e seus intermediários representados pelas várias fórmulas de reação acima incluem estereoisômeros e isômeros ópticos.
Esquema reacional 15
O R1 R2aH (5) ° R1 ^\cH2)nOSO2R3aa ^^(CH2)nR2a (3g) (3h) [0614] em que R3aa, R1, R2a e n são como indicado acima.
[0615] A reação para levar de um composto (3g) a um composto (3h) é realizada, por exemplo, nas mesmas condições de reação que para a reação que leva do composto (1-A-A7) ao composto (1b) como mostrado no esquema reacional 6.
Esquema reacional 16
(E-1) (E-2) (E-3)
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356/854 [0616] em que R1, X, n e m são como indicado acima.
[0617] R11a representa o grupo —(W)o—N
N—R15a [0618] (em que W e o são como indicado acima, R15a representa um grupo alcoxicarbonila C1-C20, com a exceção de que quando W representa o grupo C=O, R15a representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e), ou o grupo
N—R16a [0619] [0620] (em que R16a representa um grupo alcoxicarbonila C1-C8). R11b representa o grupo [0621]
R11c representa o grupo —(W)o—N nh \/ ou grupo
[0622]
C8), e [0623] [0624] —(W)o—N N—R15b \/ ou o grupo (sendo que cada um de R15b e R16b representa um grupo cicloalquila C3RA representa um grupo cicloalquila C3-C8.
A reação para levar o composto (E-1) ao composto (E-2) pode ser realizada por meio da hidrólise do composto (E-1).
[0625] Esta reação de hidrólise pode ser realizada em um solvente apropriado ou sem solvente na presença de ácido ou um composto básico. Exemplos do solvente usado podem incluir água, alcoóis inferiores, como metanol, etanol, isopropanol ou ter-butanol, cetonas, como acetona ou metiletilcetona, éteres, como éter de dietila, dioxano, tetraidrofurano, monoglima ou diglima, ácidos graxos, como ácido acético ou ácido fórmico, ésteres, como acetato de metila ou acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou tetracloreto de carbono, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida, triamida de ácido
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357/854 hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos de ácido podem incluir ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico, e ácidos orgânicos incluindo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácidos sulfônicos, como ácido p-toluenossulfônico. Exemplos de um composto básico podem incluir carbonatos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de sódio ou hidrogeniocarbonato de potássio, e metal hidróxidos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou hidróxido de lítio. Esta reação é realizada geralmente a de 0°C a 200°C, e, de preferência, a de 0°C a 150°C, geralmente durante de 10 minutos a 30 horas.
[0626] A relação molar de composto ácido ou básico para o composto (E-1) pode ser pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 10 : 1. No entanto, também é possível usar ácido numa quantidade muito maior como um solvente de reação.
[0627] Após término da hidrólise, a reação pode continuar sendo realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico, geralmente a de 0°C a 100°C, e, de preferência, de a temperatura ambiente até 70°C, aproximadamente durante de 1 a 30 minutos, de forma a completar a reação. Aqui, como um solvente e um composto básico, pode-se utilizar o solvente e composto básico como a seguir. Exemplos de um composto básico do tipo referido incluem: bases orgânicas, como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); bases inorgânicas incluindo carbonatos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de sódio ou hidrogeniocarbonato de potássio, hidróxidos de metal, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio, amida de sódio, e alcoolatos de metal, como metilato de sódio ou etilato de sódio. Adicionalmente, exemplos de um solvente incluem hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano ou dimetoxietano, ésteres, como acetato de metila, acetato de etila ou
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358/854 acetato de isopropila, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metóxi-1 -butanol, celosolve de etila ou celosolve de metila, acetonitrila, piridina, acetona, água, solventes polares apróticos, como Ν,Ν-dimetilacetamida, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido ou triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos.
[0628] A reação do composto (E-2) com o composto (13) é realizada sem solvente ou em um solvente apropriado, na presença de um agente redutor.
[0629] Exemplos de um solvente usado aqui podem incluir água, alcoóis inferiores, como metanol, etanol, isopropanol butanol, ter-butanol ou etileno glicol, acetonitrila, ácidos graxos, como ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano, monoglima ou diglima, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos de um agente redutor incluem ácido fórmico, sais de metal de álcali de ácido graxo, como formiato de sódio ou acetato de sódio, e agentes redutores de hidreto de metal, como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetilóxi boroidreto de sódio, hidreto de lítio alumínio ou uma mistura dos mesmos, e agentes redutores de hidrogenação catalítica, como negro-de-paládio, carbonopaládio, óxido de platina, negro-de-platina ou níquel Raney.
[0630] Quando se utiliza ácido fórmico como um agente redutor, a temperatura de reação é geralmente de a temperatura ambiente até 200°C, e, de preferência, de 50°C a 150°C. A reação é realizada durante 10 minutos até 10 horas. Pode ser preferível utilizar uma quantidade muito maior de ácido fórmico ao composto (E-2).
[0631] Quando se utiliza um agente redutor de hidrogenação, a temperatura de reação é geralmente de -80°C a 100°C, e, de preferência, de -80°C a 70°C. A reação é realizada durante de 30 minutos até 100 horas. O agente redutor de hidrogenação é usado com o composto (E-2) numa relação molar geralmente entre 1 : 1 e 20 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 6 : 1. Em particular, quando se utiliza hidreto de lítio alumínio como um agente redutor, é preferível utilizar, como um solvente, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano, monoglima ou diglima, ou
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359/854 hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, aminas, como trimetilamina, trietilam ina, N-etildiisopropilamina também podem ser adicionadas à reação. Adicionalmente, peneiras moleculares, como peneiras moleculares 3A (MS-3A) ou peneiras moleculares 4A (MS-4A) também podem ser adicionadas.
[0632] Quando se utiliza um agente redutor de hidrogenação catalítica, a reação é realizada em atmosfera de hidrogênio, geralmente de a pressão atmosférica normal até 20 [vezes] a pressão atmosférica, de preferência de a pressão atmosférica normal até 10 [vezes] a pressão atmosférica, na presença de um fornecedor de hidrogênio, como ácido fórmico, formiato de amônio, ciclo-hexeno ou hidrazina hidratada, a uma temperatura de geralmente -30°C a 100°C, e, de preferência, de 0°C a 60°C. A reação é geralmente realizada durante de 1 a 12 horas. Utiliza-se geralmente de 0,1 a 40 % em peso, e, de preferência, de 1 a 20 % em peso do agente redutor de hidrogenação catalítica ao composto (E-2).
[0633] O composto (13) é usado ao composto (E-2) numa relação molar geralmente pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, igual a 1 : 1 ou muito maior.
Esquema reacional 17
[0634] em que R1, X, n, m, W e o são como indicado acima, R14b representa um grupo alcoxicarbonila C1-6, e R14Aa é um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxi C1-6, um grupo hidroxila ou um grupo fenila (grupo fenila pode apresentar átomos de halogênio no anel fenila).
[0635] A reação para levar o composto (Eaa 6-1) ao composto (Eaa 5-1) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação que leva o composto (E-1) ao composto (E-2) representado pelo esquema reacional 16 acima.
Esquema reacional 18
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(Fd-3) [0636] em que R1, n e X2 são como indicado acima, R52 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-6.
[0637] R26b representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, grupo amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo carboxila, um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo amino alquila C1-6 (sendo que, no grupo amino, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituída como um substituinte), ou um grupo fenil alcóxi C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0638] p representa um número inteiro de 0 a 4.
[0639] R26a representa o grupo -NHR26h (em que R26h representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 -e), ou o grupo -Wi-NHR26c (em que W1 é um grupo
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361/854 alquileno C1-6, R26c representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 ou urn grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte)).
[0640] R26d representa o grupo -N(R26e')R26h ou o grupo -Wi-N(R26c)R26e.
[0641] R26e representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) ou um grupo alquila C1-6.
[0642] R26e' representa um grupo alquila C1-6.
[0643] R26f representa um grupo alquila Ci-e, e [0644] R26g representa o grupo -N(R26h)CH(R52)R26f ou o grupo -WiN(R26c)CH(R52)R26f, desde que o número total de átomos de carbono das porções sublinhadas não seja maior do que 6.
[0645] A reação do composto (Fd-1) com o composto (15) é geralmente realizada em um solvente apropriado na presença ou ausência de um composto básico.
[0646] Exemplos de um solvente inerte usado aqui podem incluir hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de dietila, tetraidrofurano, dioxano, monoglima ou diglima, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, alcoóis inferiores, como metanol, etanol, isopropanol, butanol, ter-butanol ou etileno glicol, ácidos graxos, como ácido acético, ésteres, como acetato de etila ou acetato de metila, cetonas, como acetona ou metiletilcetona, acetonitrila, piridina, dimetilsulfoxide, N,Ndimetilformamida ou triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos de um composto básico podem incluir carbonatos, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de sódio, hidrogeniocarbonato de potássio ou carbonato de césio, hidróxidos de metal, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, hidreto de sódio,
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362/854 hidreto de potássio, potássio, sódio, am ida de sódio, alcoolatos de metal, como metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, bases orgânicas, como piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolino, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e misturas dos mesmos. O composto (15) pode ser usado ao composto (Fd-1) numa relação molar pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 10 : 1. O composto básico pode ser usado com o composto (Fd-1) numa relação molar pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 10 : 1. A reação é realizada geralmente a de 0°C a 200°C, e, de preferência, de 0°C a 150°C. A reação é geralmente realizada durante de 5 minutos a 80 horas.
[0647] Halogenetos de metal de álcali, como iodeto de sódio ou iodeto de potássio podem ser adicionados ao sistema de reação, ou também é possível adicionar a sito um catalisador de transferência de fase. Exemplos de um catalisador de transferência de fase do tipo referido incluem: sais de amônio quaternários, em que um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 18 átomos de carbono, um grupo fenil alquila Ci-e, e um grupo fenila é substituído, como cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, hidróxido de tetrabutilamônio, bissulfito de tetrabutilamônio, cloreto de tributilmetilamônio, cloreto de tributilbenzilamônio, cloreto de tetrapentilamônio, brometo de tetrapentilamônio, cloreto de tetraexilamônio, cloreto de benzildimetiloctilamônio, cloreto de metiltriexilamônio, cloreto de benzildimetiloctadecanilamônio, cloreto de metiltridecanilamônio, cloreto de benziltripropilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, cloreto de feniItrietilamônio, cloreto de tetraetilamônio, ou cloreto de tetrametilamônio; sais de fosfônio, como cloreto de tetrabutilfosfônio, em que um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 18 átomos de carbono é substituído; e sais de piridínio, como cloreto de 1 -dodecanilpiridínio, sendo que um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 18 átomos de carbono é substituído. O catalisador de transferência de fase pode ser usado com o composto (Fd-1) numa relação molar geralmente entre
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0,1 : 1 e 1 : 1, e, de preferência, entre 0,1 : 1 e 0,5 : 1.
[0648] A reação do composto (Fd-1) com o composto (16) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação acima do composto (E-2) com o composto (13) representado pelo esquema reacional 16 acima.
Esquema reacional 19
[0649] em que R1, n, W, X, m, o, R52 e X2 são como indicado acima.
[0650] R12a representa um grupo alcoxicarbonila C1-6.
[0651] R13a representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alcanoíla C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um do grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituído, e um grupo alcoxiimino C1-6 pode ser substituído pela porção alquila), um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um de grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode
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364/854 ser substituído como um substituinte), um grupo benzoíla (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo piridila (sendo que, no anel piridina, pelo menos um de átomo de halogênio pode ser substituído como um substituinte), grupo fenóxi alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo benzoil alquila Ci6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0652] R12b representa um grupo alquila Ci-e, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), pode ser substituído como um substituinte, e um grupo alcoxiimino C1-6 pode ser substituído pela porção alquila), um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo piridila (sendo que, no anel piridina, pelo menos um de átomo de halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo fenóxi alquila Ci6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que
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365/854 consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo benzoil alquila Ci6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0653] R12c representa um grupo alcanoíla Ci-6, ou um grupo benzoíla (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0654] R12d representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-e, um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituído), um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituído), um grupo fenóxi alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por
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366/854 halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo benzoil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), e no grupo -(W)o-N(R13a)CH(R52)R12d na fórmula geral (Ea-5), o número total de átomos de carbono da porção sublinhada não é maior do que 6.
[0655] A reação para levar o composto (Ea-1) ao composto (Ea-2) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação que leva o composto (E-1) ao composto (E-2) representado pelo esquema reacional acima 16.
[0656] A reação do composto (Ea-2) com o composto (17) pode ser realizada nas mesmas condições para a reação do composto (Fd-1) com o composto (15) representada pelo esquema reacional acima 18.
[0657] A reação do composto (Ea-2) com o composto (18) é realizada reagindose o composto (Ea-2) com ácido carboxílico do composto (18) por meio de uma reação comum de formação de ligação amida. Condições para uma reação conhecida de formação de ligação de amida podem ser facilmente aplicadas aqui. Exemplos de uma referida reação de formação de ligação de amida incluem (a) método do anidrido de ácido misto, ou seja, um método de reagir ácido carboxílico (18) com haloformiato de alquila para se obter um anidrido de ácido misto e reagir o anidrido de ácido misto com amina (Ea-2), (b) método do éster ativo, ou seja, um método de converter ácido carboxílico (18) a éster ativo, como fenila, éster de p-nitrofenila, éster de imida do ácido N-hidroxissuccínico ou éster de 1-hidroxibenzotriazol, ou a amida ativa, como benzoxazolino-2-tiona, e depois reagir isto com amina (Ea-2), (c) método da carbodiimida, ou seja, um método de realizar a reação de condensação de ácido carboxílico (18) com amina (Ea-2) na presença de um ativador, como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC) ou carbonildiimidazol, e (d) outros métodos incluindo um método de converter ácido carboxílico (18) a anidrido carboxílico mediante o uso de um desidratador, como anidrido acético e reagir o anidrido carboxílico com amina (Ea-2), um método de reagir
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367/854 éster de ácido carboxílico (18) e álcool inferior com amina (Ea-2) a alta pressão e alta temperatura, e um método de reagir halogeneto de ácido de ácido carboxílico (18), isto é, halogeneto de ácido carboxílico, com amina (Ea-2).
[0658] O anidhdo de ácido misto usado no (a) método do anidrido de ácido misto como descrito acima é obtido por meio de uma reação comum de Schotten-Baumann. O anidrido de ácido misto é reagido com amina (Ea-2) geralmente sem submeter a isolamento, de forma a produzir o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (Ea-4). A reação de Schotten-Baumann acima é realizada na presença de um composto básico. Compostos que são comumente usados para a reação de Schotten-Baumann podem ser usados aqui como compostos básicos. Exemplos de um composto básico do tipo referido incluem: bases orgânicas, como trietilamina, thmetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopihdina, Nmetilmorfolino, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); bases inorgânicas incluindo carbonates, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeniocarbonato de sódio ou hidrogeniocarbonato de potássio, hidróxidos de metal, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio, amida de sódio, e alcoolatos de metal, como metilato de sódio ou etilato de sódio. A reação é realizada geralmente a de -20°C a 100°C, e, de preferência, de 0°C a 50°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos até 10 horas, e, de preferência, de 5 minutos a 2 horas. A reação do anidrido de ácido misto obtido com amina (Ea-2) é realizada geralmente a de -20°C a 150°C, e, de preferência, de 10°C a 50°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos até 10 horas, e, de preferência, de 5 minutos a 5 horas. O método do anidrido de ácido misto é geralmente realizado em um solvente. Qualquer solvente que é comumente usado para o método do anidrido de ácido misto pode ser usado aqui. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano ou dimetoxietano, ésteres, como acetato
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368/854 de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila, solventes polares apróticos, como Ν,Ν-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos. Exemplos de haloformiato de alquila usados para o método do anidrido de ácido misto incluem cloroformiato de metila, bromoformiato de metila, cloroformiato de etila, bromoformiato de etila, e cloroformiato de isobutila. A relação molar entre ácido carboxílico (18), haloformiato de alquila e amina (Ea-2) geralmente pode ser igual a 1 : 1. Cada um de haloformiato de alquila e ácido carboxílico (18) também pode ser usado com amina (Ea-2) na faixa molar entre 1 : 1 e 1,5 : 1.
[0659] O método (c) acima que envolve a reação de condensação na presença do ativador acima pode ser realizado em um solvente apropriado na presença ou ausência de um composto básico. Como um solvente e um composto básico usado aqui, é possível usar qualquer solvente usada em uma reação de halogeneto de ácido carboxílico com amina (Ea-2) descrita acima em (d) Outros métodos'. A relação molar do ativador ao composto (Ea-2) pode ser pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 5 : 1. Quando se utiliza WSC como um ativador, a reação prossegue de maneira vantajosa se 1-hidroxibenzotriazol for adicionado no sistema de reação. A reação é realizada geralmente a de -20°C a 180°C, e, de preferência, de 0°C a 150°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 90 horas.
[0660] Quando o método de reagir halogeneto de ácido carboxílico com amina (Ea-2) é adotado de (d) Outros métodos' descrito acima, a reação é realizada na presença de um composto básico em um solvente apropriado. Compostos básicos conhecidos podem ser amplamente utilizados aqui. Por exemplo, qualquer composto básico usado na reação de Schotten-Baumann acima pode ser empregado. Exemplos do solvente usado podem incluir alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metóxi-1 -butanol, celosolve de etila ou celosolve de metila, acetonitrila, piridina, acetona, água, e também solventes usados para o método do anidrido de ácido misto acima. A relação molar de amina (Ea-2) para halogeneto de ácido carboxílico não é particularmente limitada, porém pode ser selecionada vantajosamente em uma faixa ampla. A relação molar destes compostos pode ser
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369/854 geralmente pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 1 : 5. A reação é realizada geralmente a de -20°C a 180°C, e, de preferência, de 0°C a 150°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 50 horas.
[0661] A reação de formação de ligação de amida representada pelo esquema de reação 19 acima também pode ser realizada reagindo-se ácido carboxílico (18) com amina (Ea-2) na presença de um agente de condensação de fósforo, como cloreto de difenilfosfínico, cloridrato de fenil-N-fenila fosforamida, clorofosfato de dietila, cianofosfato de dietila, difenil fosfato de azida, ou cloreto de bis(2-oxo-3oxazolidinil)fosfínico.
[0662] Esta reação é realizada na presença de um solvente e um composto básico que são usados para o método acima de reagir halogeneto de ácido carboxílico com amina (Ea-2), geralmente a de -20°C a 150°C, e, de preferência, a de 0°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 30 horas. Cada um de agente de condensação e ácido carboxílico (18) é usado com amina (Ea-2) numa relação molar pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 2 : 1.
[0663] A reação do composto (Ea-2) com o composto (19) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E-2) com o composto (13) representado pelo esquema reacional acima 16.
Esquema reacional 20
[0664] em que R1, n, R52, p, Wi e X2 são como indicado acima.
[0665] R19a representa um grupo representado por cada um de (F1) a (F11).
[0666] R53 representa um grupo fenóxi (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo
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370/854 alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo amino que pode apresentar, como um substituinte, um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo piperazinila (sendo que, no anel piperazina, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenil alquila Ci6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila não substituído ou substituído por halogênio e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) pode ser substituído como um substituinte ou um grupo piperidiniIa (sendo que, no anel piperidina, pelo menos um grupo amino pode ser substituído, como um substituinte, e no grupo amino, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) e um grupo alquila C1-6 pode ser substituído).
[0667] R54 representa um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0668] R55 representa um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi
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Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), e [0669] o número total de átomos de carbono do grupo CH(R52)R55 na fórmula geral (F3-3) não é maior do que 6.
[0670] A reação do composto (F3-1) com o composto (20) pode ser realizada nas mesmas condições que para reação do composto (Fd-1) com o composto (15) representado pelo esquema reacional acima 18.
[0671] A reação do composto (F3-1) com o composto (21) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E-2) com o composto (13) representada pelo esquema reacional acima 16.
Esquema reacional 21
H2NN(R47)R48
[0672] em que R1, η, X, R47, R48 e m são como indicado acima.
[0673] A reação do composto (27) com o composto (E18-1) pode ser realizada em um solvente inerte apropriado na presença ou ausência de um composto básico.
[0674] Exemplos do composto básico usado pode incluir compostos básicos inorgânicos, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, sais de metal de álcali de ácido graxo, como acetato de sódio, e bases orgânicas, como piperidina, trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolino,
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Qualquer solvente inerte pode ser usado, desde que não afete a reação. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem água, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de
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372/854 dietila, tetraidrofurano, dioxano, monoglima ou diglima, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, alcoóis inferiores, como metanol, etanol, isopropanol, butanol, ter-butanol ou etileno glicol, ácidos graxos, como ácido acético, ésteres, como acetato de etila ou acetato de metila, cetonas, como acetona ou metiletilcetona, acetonitrila, piridina, dimetilsulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos. A relação molar do composto (27) ao composto (E181) pode ser geralmente pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 5 : 1. A temperatura de reação é geralmente de a temperatura ambiente até 200°C, e, de preferência, de a temperatura ambiente até 150°C. O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 30 horas.
Esquema reacional 22
o
R47cCR52 (29)
[0675] em que R1, η, X, m, X2 e R52 são como indicado acima.
[0676] R47a representa um átomo de hidrogênio.
[0677] R48a representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo piridila (sendo que, no anel piridina, pelo menos grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0678] R47b representa um grupo alquila Ci-e; um grupo fenila (sendo que, no anel
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373/854 fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte); ou um grupo piridila (sendo que, no anel piridina, pelo menos grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), e [0679] R47c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, desde que, no grupo -CH=N-N(R48a)CH(R52)R47c na fórmula geral (Ea 18-5), o número total de átomos de carbono da porção sublinhada não é maior do que 6.
[0680] A reação do composto (E18-3) com o composto (28) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (Fd-1) com o composto (15) representado pelo esquema reacional acima 18.
[0681] A reação do composto (E18-3) com o composto (29) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E-2) com o composto (13) representado pelo esquema reacional acima 16.
Esquema reacional 23
[0682] em que R1, η, X, m, W e o são como indicado acima.
[0683] cada um de R14Ab e R14c representa um grupo alcóxi C1-6.
[0684] A reação para levar o composto (Eaa 17-6) ao composto (Eaa 17-7) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação para levar o composto (E-1) ao composto (E-2) representada pelo esquema reacional acima 16.
Esquema reacional 24
[0685] em que R1, η, X, m, W, o e R14Aa são como indicado acima.
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374/854 [0686] a linha tracejada no anel piperidina representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e quando a linha tracejada representa uma ligação dupla, isto significa que o grupo hidroxila é substituído.
[0687] R57 representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, um grupo alquilenodióxi C1-C4, um grupo alcoxicarbonila Ci-e, um grupo ciano, um grupo alquilenila C2-C6, um grupo nitro, um grupo fenila, um grupo amino que pode apresentar, como um substituinte, um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo fenila, um grupo alquila Ci-e, um grupo carbamoíla e um grupo alcanoíla Ci-e, um grupo alquila C1-6 substituído por alcanoíla Ci-e, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 substituído por alcoxicarbonila C1-6, grupo fenila C1-6 alquila, um grupo alcanoíla Ci-e, um grupo alquiltio Ci-e, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo isoxazolila, um grupo imidazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo 2H-benzotriazolila, um grupo pirrolila, um grupo benzoxazolila, um grupo piperazinila (sendo que, no anel piperazina, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um de grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituído como um substituinte), um grupo piperidiniIa (sendo que, no anel piperidina, pelo menos um grupo amino pode ser substituído como um substituinte, e no grupo amino, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) pode ser substituído como um substituinte) e um grupo carbamoíla pode ser substituído como um substituinte).
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375/854 [0688] A reação do composto (Eaa 4-1) com o composto (31) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de condensação.
[0689] Aqui, pode-se usar o solvente indicado abaixo. Exemplos de um solvente do tipo referido incluem hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, como éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano ou dimetoxietano, ésteres, como acetato de metila, acetato de etila ou acetato de isopropila, alcoóis, como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metóxi-1 -butanol, celosolve de etila ou celosolve de metila, acetonitrila, piridina, acetona, água, solventes polares apróticos, como Ν,Ν-dimetilacetamida, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido ou triamida de ácido hexametilfosfórico, e solventes mistos dos mesmos.
[0690] Exemplos do agente de condensação usado aqui podem incluir azocarboxilatos, como azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de ter-butila, e misturas de composto de fósforo, como trifenilfosfino ou polímero de trifenilfosfino suportado. Esta reação é realizada geralmente a de 0°C a 200°C, e, de preferência, a de 0°C a 150°C. A reação é geralmente realizada durante de 1 a 10 horas. A relação molar do agente de condensação para o composto (Eaa 4-1) pode ser pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 3 : 1. A relação molar do composto (31) para o composto (Eaa 4-1) pode ser pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e2 : 1.
Esquema reacional 25
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376/854
[0691] em que R1, η, X, m, X2 e R52 são como indicado acima.
[0692] R46a representa um grupo alcoxicarbonila C1-6.
[0693] R46b representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo alcoxicarbonila C1-6.
[0694] R46c representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte),
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377/854 ou um grupo fenil alquila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), e [0695] R46d representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcoxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte), ou um grupo alquila C1-6.
[0696] A reação para levar o composto (E14-1) ao composto (E14-2) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação para levar o composto (E-1) ao composto (E-2) representado pelo esquema reacional acima 16.
[0697] A reação do composto (E14-2) com o composto (34) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (Fd-1) com o composto (15) representado pelo esquema reacional acima 18.
[0698] A reação do composto (E14-2) com o composto (33) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E-2) com o composto (13) representado pelo esquema reacional acima 16.
[0699] A reação do composto (E14-2) com o composto (32) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de condensação. Qualquer solvente pode ser usado aqui, que é usado no método das reações do composto (Eaa 4-1) com o composto (31) representado pelo esquema reacional acima 24. N,N'carbonildiimidazol é um exemplo do agente de condensação usado aqui. Cada um de composto (32) e agente de condensação é usado com o composto (E14-2) numa relação molar pelo menos igual a 1 : 1, e, de preferência, entre 1 : 1 e 2 : 1. Esta reação é realizada geralmente a de 0°C a 150°C, e, de preferência, de 0°C a 100°C, aproximadamente durante de 1 a 30 horas.
Esquema reacional 26
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378/854 o2n
(Fca12-1)
(Fca12-2)
02N
R58OH (36)
(Fca12-3) [0700] em que R1, n e o são como indicado acima.
[0701] R24a e R25a formam um anel piperazina através de um átomo de nitrogênio adjacente ao mesmo, e o anel piperazina, que R24a e R25a formam, pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um substituinte descrito como acima, para os substituintes do heterociclo saturado com de 5 a 6 membros que R24 e R25 formam por meio de átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, e o anel piperazina que R24a e R25a formam apresenta um grupo alcoxicarbonila C1-6 no átomo de nitrogênio no anel piperazina.
[0702] R58 representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte). [0703] R24b e R25b formam um anel piperazina por meio de um átomo de nitrogênio adjacente ao mesmo, e o anel piperazina, que R24b e R25b formam, pode apresentar, como um substituinte pelo menos um substituinte descrito como acima, para o substituinte do heterociclo saturado com de 5 a 6 membros que R24 e R25 formam por meio de átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, e o anel piperazina que R24b e R25b formam apresenta um átomo de hidrogênio no átomo de nitrogênio no anel piperazina, e [0704] R24c e R25c formam um anel piperazina por meio de um átomo de nitrogênio adjacente ao mesmo, e o anel piperazina, que R24c e R25c formam, pode apresentar, como um substituinte, pelo menos um substituinte described como acima, para os
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379/854 substituintes do heterociclo saturado com de 5 a 6 membros que R24 e R25 formam por meio de átomos de nitrogênio adjacentes ao mesmo, e o anel piperazina que R24c e R25c formam apresenta um grupo fenil alcoxicarbonila C1-6 (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte) no átomo de nitrogênio no anel piperazina.
[0705] A reação para levar o composto (Fca 12-1) ao composto (Fca 12-2) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação para levar o composto (E-1) ao composto (E-2) representado pelo esquema reacional acima 16.
[0706] A reação do composto (Fca 12-2) com o composto (36) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E14-2) com o composto (32) representado pelo esquema reacional acima 25.
Esquema reacional 27
R46aOH (37)
-------(CH2)n_ o2n^n (Fd-39-3) [0707] em que R1 e n são como indicado acima.
[0708] R45a representa um grupo alcoxicarbonila Ci-e, e [0709] R46a representa um grupo fenila (sendo que, no anel fenila, pelo menos um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio pode ser substituído como um substituinte).
[0710] A reação para levar o composto (Fd-39-1) ao composto (Fd-39-2) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação para levar o composto (E-1) ao
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380/854 composto (E-2) representado pelo esquema reacional acima 16.
[0711] A reação do composto (Fd-39-2) com o composto (37) pode ser realizada nas mesmas condições que para a reação do composto (E14-2) com o composto (32) representada pelo esquema reacional acima 25.
[0712] O composto da presente invenção inclui um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de um sal do tipo referido incluem sais inorgânicos, como cloridrato, bromidrato, nitrato, sulfato ou fosfato, e sais orgânicos, como metanossulfonato, p-toluenossulfonato, acetato, citrato, tartarato, maleato, fumarato, malato ou lactato.
[0713] Em seguida, explicar-se-á uma preparação medicinal contendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo.
[0714] A preparação medicinal acima é obtida preparando-se o composto da presente invenção na forma de uma preparação medicinal comum. Ela é preparada utilizando-se diluentes, ou excipientes comumente utilizados, como uma carga, extensor, ligando, agente molhante, desintegrador, tensoativo ou lubrificante.
[0715] Uma preparação medicinal do tipo referido pode ser selecionada dentre várias formas, dependendo dos fins terapêuticos. Exemplos típicos de uma forma de preparação incluem um tablete, pílulas, pó, líquido, suspensão, emulsão, grânulo, cápsula, supositório, e injeção (líquida, suspensão, etc.) [0716] Veículos conhecidos podem ser amplamente usados na fabricação da preparação medicinal em uma forma de tablete. Exemplos de um veículo do tipo referido incluem excipientes, como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim ou celulose cristalina; ligandos, como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, shellac, metilcelulose, fosfato de potássio ou polivinilpirrolidona; desintegradores, como amido seco, alginato de sódio, pó de agar, pó de laminaran, hidrogeniocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, lauril sulfato de sódio, estearato de monoglicerídeo, amido ou lactose; controladores de desintegração, como sacarose, estearina, manteiga de cacau ou óleo hidrogenado; acentuadores de absorção, como base de amônio
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381/854 quaternária ou lauril sulfato de sódio, umectantes, como glicerina ou amido, adsorventes, como amido, lactose, caulim, bentonita ou sílica coloidal, e lubrificantes, como talco purificado, estearato, pó de ácido bórico ou polietileno glicol.
[0717] Além disso, tabletes do tipo referido pode ser preparados como tabletes com revestimento usual de tabletes, como um tablete revestido com açúcar, tablete revestido com gelatina, tablete revestido entericamente, tablete revestido com película, tablete revestido duplamente, ou tablete com múltiplos revestimentos.
[0718] Veículos conhecidos podem ser amplamente utilizados na fabricação da preparação medicinal em uma forma de pílula. Exemplos de um veículo do tipo referido incluem excipientes, como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim ou talco, ligandos, como goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina ou etanol, e desintegradores, como laminaran ou agar.
[0719] Veículos conhecidos podem ser amplamente usados na fabricação da preparação medicinal em uma forma de supositório. Exemplos de um veículo do tipo referido incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcool superior, ésteres de álcool superior, gelatina, e glicerídeo semissintético.
[0720] Em um caso em que a preparação medicinal é formulada como uma injeção, como um líquido, emulsão ou suspensão, estas soluções são, de preferência, esterilizadas e preparadas de forma a serem isotônicas relativamente ao sangue. Diluentes conhecidos podem ser amplamente usados na fabricação da preparação medicinal em uma referida forma líquida, de emulsão ou suspensão. Exemplos de um diluente do tipo referido incluem água, etanol, propileno glicol, álcool de isoestearila etoxilado, álcool de isoestearila polioxilado, e ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitan. Além disso, no caso de se utilizar a preparação medicinal como uma injeção, é possível adicionar à preparação medicinal uma determinada quantidade de sais comuns, glucose ou glicerina suficiente para se preparar uma solução isotônica. De outra forma, um agente solubilizador usual, tamponador, agente acalmador ou análogos também podem ser adicionados à preparação medicinal. Adicionalmente, também é possível adicionar à mesma um agente corante, conservante, perfume, aromatizante, agente adoçante ou outros farmacêuticos, se necessário.
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382/854 [0721] A quantidade do composto da presente invenção contida na preparação medicinal não é particularmente limitada, porém pode ser selecionada apropriadamente de uma ampla faixa. Geralmente, de 1 a 70 % em peso do composto da presente invenção estão contidos, de preferência, na preparação medicinal.
[0722] O método de administrar a preparação medicinal da presente invenção não é particularmente limitado. Ela é administrada dependendo de várias formas de preparação, da idade do paciente, do sexo, das condições da doença, ou de outra condições. Por exemplo, onde a preparação medicinal apresenta a forma de uma tablete, pílulas, líquido, suspensão, emulsão, grânulo ou cápsula, ela é administrada oralmente. No caso de uma injeção, ela pode se administrada intravenosamente, simplesmente ou em combinação com um fluido auxiliar comum, como glucose ou aminoácido. Além disso, se necessário, ela pode se administrada simples intramuscularmente, intradermicamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. No caso de um supositório, ela pode se administrada por via intrarretal.
[0723] A dose da preparação medicinal acima pode ser selecionada apropriadamente dependendo da utilização, da idade do paciente, do sexo, do estágio da doença, ou de outras condições. Geralmente administra-se de 0,01 a 100 mg, de preferência de 0,1 a 50 mg por kg de peso corporal da preparação medicinal uma vez ou dividida em várias vezes por dia.
[0724] Como a dose acima é alterada dependendo de diversas condições, a dose menor no que a faixa acima pode ser suficiente em alguns casos, ou a dose maior do que a faixa acima pode ser necessária em outros casos.
[0725] O composto da presente invenção apresenta um efeito específico contra Micobacterium tuberculosis, como bactérias acidorresistentes (Micobacterium, bactérias acidorresistentes atípicas). O composto da presente invenção exerce um efeito excelente contra Micobacterium tuberculosis resistente a múltiplas drogas. O composto da presente invenção exerce uma ação antimicrobiana contra bactérias anaeróbicas.
[0726] O composto da presente invenção não só apresenta as atividades descritas acima in vitro, mas também expressa as atividades acima na administração oral.
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383/854 [0727] O composto da presente invenção não induz diarréia, que é induzida por agentes antimicrobianos conhecidos apresentando um amplo espectro para bactérias comuns, como bactérias Gram-positivas ou bactérias Gram-negativas. Adicionalmente, ele apresenta menos reações adversas do que agentes existentes. Assim, pode constituir uma preparação medicinal que pode ser administrada durante um período prolongado.
[0728] O composto da presente invenção pode ser bem distribuído nos tecidos do pulmão, o principal órgão infectado por bactérias acidorresistentes, e apresenta propriedades, como eficácia prolongada ou segurança excelente. Assim, pode-se esperar do composto um elevado efeito terapêutico.
[0729] Quando comparado com agentes antituberculosos existentes, o composto da presente invenção apresenta uma forte ação bactericida mesmo contra bactérias citozóicas, como Micobacterium tuberculosis presente em um macrófago humano. Assim, ele permite uma redução da taxa de reocorrência de tuberculose e a realização de uma quimioterapia de curto prazo. Espera-se portanto que o composto da presente invenção também venha a ser usado como uma agente preventivo principal administrado para uma infecção mista por HIV e tuberculose, que é considerado como um problema sério.
EXEMPLOS [0730] Exemplo de Formulação, Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplo de Teste serão descritos abaixo.
Exemplo de Formulação 1 [0731] 100 g de um composto da invenção, 40 g de Avicel (nome comercial, fabricado pela Asahi Kasei Corporation), 30 g de amido de milho e 2 g de estearato de magnésio foram misturadas e moídos, e depois formados em tabletes com o auxílio de um pilão, com revestimento de açúcar sugarcoat R10 mm.
[0732] Um agente de revestimento de película contendo 10 g de TC-5 (nome comercial, hidroxipropil metilcelulose, fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 3 g de polietileno glicol-6000, 40 g de óleo de mamona e uma quantidade apropriada de etanol foi usado para revestir os tabletes obtidos, produzindo um tablete revestido com
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384/854 película apresentando a composição descrita acima.
Exemplo de Referência 1
Preparação de 4-(2-oxopropil)piperazino-1 -carboxilato de benzila [0733] Carbonato de potássio (1,27 g, 9,22 mmol), N-etildiisopropilamina (0,80 ml, 4,61 mmol), e cloroacetona (1,22 ml, 13,83 mmol) foram adicionados a uma solução de piperazino-1-carboxilato de benzila (2,03 g, 90,22 mmol) em acetonitrila (20 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração e lavadas com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-(2oxopropil)piperazino-1-carboxilato de benzila (2,24 g, rendimento de 88 %) como um óleo amarelo claro.
[0734] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0735] 2,15 (3H, s), 2,35-2,50 (4H, m), 3,21 (2H, s), 3,50 - 3,62 (4H, m), 5,13 (2H,
s), 7,27-7,42 (5H, m).
Exemplo de Referência 2
Preparação de 4-(3-oxobutil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [0736] Uma solução de piperazino-1-carboxilato de ter-butila (6 g, 32,3 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gradualmente por gotejamento a uma solução de metil vinil cetona (2,3 g, 32,9 mmol) em THF (25 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 4(3-oxobutil) piperazino-1-carboxilato de ter-butila (7,2 g, rendimento de 87 %) como um óleo amarelo claro.
[0737] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0738] 1,46 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,30 - 2,42 (4H, m), 2,53 - 2,70 (4H, m), 3,33 -
3,47 (4H, m).
[0739] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 3 a 10 foram preparados da mesma maneira como descrito no
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Exemplo de Referência 1.
Exemplo de Referência 3
-[4-(4-trifluorometiIfeniI) piperazin-1 -il]propan-2-ona [0740] rendimento de 99 % [0741] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0742] 2,18 (3H, s), 2,63 - 2,68 (4H, m), 3,27 (2H, s), 3,30 - 3,45 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 4
-(4-fenilpiperazin-1 -il)propan-2-ona [0743] rendimento de 95 % [0744] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0745] 2,19 (3H, s), 2,65 - 2,70 (4H, m), 3,27 - 3,32 (6H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m),
7,24 - 7,31 (1H, m), 7,37 - 7,43 (2H, m).
Exemplo de Referência 5
-[4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il]propan-2-ona [0746] rendimento de 99 % [0747] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0748] 2,17 (3H, s), 2,63 - 2,67 (4H, m), 3,18 - 3,23 (4H, m), 3,26 (2H, s), 6,80 6,87 (2H, m), 7,17-7,23 (2H, m).
Exemplo de Referência 6
-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1 -il]propan-2-ona [0749] rendimento de 100 % [0750] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0751] 2,18 (3H, s), 2,63 - 2,68 (4H, m), 3,20 - 3,25 (4H, m), 3,26 (2H, s), 6,85 6,92 (2H, m), 7,09 - 7,13 (2H, m).
Exemplo de Referência 7
-[4-(2-pirid i l)piperazin-1 -il]propan-2-ona [0752] rendimento de 97 % [0753] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0754] 2,19 (3H, s), 2,58 - 2,63 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,57 - 3,62 (4H, m), 6,60 Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 394/876
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6,66 (2H, m), 7,44-7,51 (1H, m), 8,17 - 8,20 (1H, m).
Exemplo de Referência 8
-[4-(2-pirim id il)piperazin-1 -il]propan-2-ona [0755] rendimento de 88 % [0756] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0757] 2,19 (3H, s), 2,53-2,57 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,86 - 3,90 (4H, m), 6,49 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,30 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Exemplo de Referência 9
N-metil-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il] carbamato de ter-butila [0758] rendimento de 79 % [0759] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0760] 1,46 (9H, s), 1,57 - 1,63 (2H, m), 1,70 - 1,91 (2H, m), 2,04-2,18 (2H, m),
2,14 (3H, s), 2,71 - 2,74 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,90-2,95 (2H, m), 3,19 (2H, s). Exemplo de Referência 10
4-(2-oxopropil)homopiperazino-1-carboxilato de ter-butila [0761] rendimento de 58 % [0762] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0763] 1,46 (9H, s), 1,75 -1,93 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,64 - 2,76 (4H, m), 3,32 (2H,
s), 3,38-3,58 (4H, m).
Exemplo de Referência 11
Preparação de 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-hidroxipiperidina [0764] Cloreto de 4-(trifluorometil)benzoila (1,5 ml, 9,89 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxipiperidina (1 g, 9,89 mmol) e trietilamina (1,7 ml, 11,9 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1) dando 1-(4-trifluorometilbenzoil)-4-hidroxipipendina (2,07 g, rendimento de 77 %) como um pó cristalino incolor.
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387/854 [0765] 1H RMN (CDCh) δ ppm:
[0766] 1,36 - 2,07 (4H, m), 3,07 - 3,70 (3H, m), 3,91 - 4,32 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[0767] Utilizando um material de partida correspondente, um composto de Exemplo de Referência 12 foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 11.
Exemplo de Referência 12
1-(4-trifluorometoxibenzoil)-4-hidroxipipendina [0768] um pó cristalino incolor, rendimento de 100 % [0769] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[0770] 1,34 - 2,07 (4H, m), 3,09 - 3,80 (3H, m), 3,91 - 4,32 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo de Referência 13
Preparação de 1 -[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidina [0771] Uma mistura de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendina (1,87 g, 7,63 mmol), 2(2-bromoetóxi)tetraidropirano (1,75 g, 8,4 mmol), carbonato de potássio (1,16 g, 8,38 mmol), iodeto de sódio (1,2 g, 8,01 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após fiItração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 1[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidina (1,69 g, rendimento de 59 %) como um óleo incolor.
[0772] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[0773] 1,39 - 2,12 (10H, m), 2,36 - 2,53 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,71 2,92 (2H, m), 3,43 - 3,63 (2H, m), 3,78 - 3,94 (2H, m), 4,31 - 4,47 (1H, m), 4,57 - 4,67 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 14
Preparação de 2-[4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidin-1 -il]etanol
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388/854 [0774] Uma mistura de 1 -[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4trifluorometilfenóxi)piperidina (1,69 g, 4,53 mmol) preparada no Exemplo de Referência 13 e p-toluenossulfonato de piridínio (114 mg, 0,45 mmol) em etanol (50 ml) foi agitada a 60 a 70°C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 2-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]etanol (1,19 g, rendimento de 91 %) como um óleo incolor.
[0775] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0776] 1,73 -2,10 (4H, m), 2,31 -2,47 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,69-3,00 (3H, m), 3,63 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,33 - 4,48 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 15
Preparação de 2-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etóxi] tetraidropirano [0777] Uma mistura de 4-hidroxibenzotrifluoreto (2,08 g, 12,83 mmol), 2-(2bromoetóxi)tetraidropirano (3 g, 14,11 mmol), carbonato de potássio (1,95 g, 14,11 mmol), e iodeto de sódio (2 g, 13,47 mmol) em DMF (15 ml) foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/etila acetato = 1/1) dando 2-[2-(4trifluorometilfenóxi)etóxi]tetraidropirano (2,47 g, rendimento de 66 %) como um óleo incolor.
[0778] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0779] 1,41-1,90 (6H, m), 3,45 - 3,66 (1H, m), 3,76 - 3,96 (2H, m), 4,02 - 4,24 (3H,
m), 4,63 - 4,76 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz).
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Exemplo de Referência 16
Preparação de 2-(4-trifluorometilfenóxi)etanol [0780] Utilizando 2-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etóxi]tetraidropirano (2,47 g, 8,51 mmol) preparado no Exemplo de Referência 15, 2-(4-trifluorometilfenóxi)etanol (1,32 g, rendimento de 79 %) como um pó cristalino incolor foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 14.
[0781] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0782] 3,88 - 4,14 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 17
Preparação de 1 -[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6tetraidropiridina [0783] Utilizando monocloridrato de 4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6tetraidropiridina (680 mg, 2,43 mmol) e 2-(2-bromoetóxi)tetraidropirano (610 mg, 2,92 mmol), 1 -[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4-trif luorometoxifeni l)-1,2,3,6tetraidropiridina (425 mg, rendimento de 47 %) como um óleo castanho claro foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 15.
[0784] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0785] 1,41-1,92 (6H, m), 2,45 - 2,59 (2H, m), 2,67 - 2,86 (4H, m), 3,18 - 3,31 (2H,
m), 3,43 - 3,65 (2H, m), 3,80 - 4,00 (2H, m), 4,55 - 4,65 (1H, m), 5,98 - 6,10 (1H, m), 7,15 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 18
Preparação de 2-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il]etanol [0786] Utilizando 1 -[2-(tetraidropiran-2-ilóxi)etil]-4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6tetraidropiridina (425 mg, 1,14 mmol) preparado no Exemplo de Referência 17, 2-[4(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il]etanol (222 mg, rendimento de 68 %) como um óleo castanho claro foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 14.
[0787] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0788] 2,47 - 2,59 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,79 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,16 -
3,25 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,00 - 6,10 (1H, m), 7,17 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,7
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Hz), 7,40 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz).
Exemplo de Referência 19
Preparação de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propin-1-ol [0789] Uma mistura de 4-bromobenzotrifluoreto (6,5 g, 28,89 mmol), álcool de propargila (2,35 ml, 40,45 mmol), trietilamina (5,64 ml, 40,45 mmol), trifenilfosfino (230 mg, 0,87 mmol), iodeto cuproso (110 mg, 0,58 mmol), e diclorobis (trifenilfosfino) paládio (210 mg, 0,29 mmol) em tolueno (100 ml) foi agitada a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 3-(4-trifluorometilfenil)-2propin-1-ol (3,47 g, rendimento de 60 %) como um óleo castanho claro.
[0790] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0791] 4,52 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 20
Preparação de 2-[N-metil-(4-trifluorometoxifenil)amino]etanol [0792] Uma mistura de N-metil-(4-tnfluorometoxifenil)amina (4,83 g, 24,24 mmol), 2-(2-bromoetóxi)tetraidropirano (6,1 g, 29,03 mmol), e carbonato de potássio (3,84 g, 27,76 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando 2-[N-metil-(4trifluorometoxifenil)amino]etanol (3,1 g, rendimento de 53 %) como um óleo amarelo claro.
[0793] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0794] 2,96 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,81 (2H, q, J = 5,7 Hz), 6,74 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 21
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Preparação de 8-(4-trifluorometoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano [0795] Uma mistura de 1-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno (6,3 g, 26,14 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,35 ml, 26,14 mmol), acetato de paládio (60 mg, 0,26 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP) (244 mg, 0,39 mmol), e ter-butóxido de sódio (3,77 g, 39,23 mmol) em tolueno (50 ml) foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou acetato de etila (50 ml), e a mistura resultante foi então filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 8-(4-trifluorometoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (6,54 g, rendimento de 83 %) como um pó amarelo claro.
[0796] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0797] 1,83 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,31 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,99 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 22
Preparação de 1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-ona [0798] Uma mistura de 8-(4-trifluorometoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (1,23 g, 4,06 mmol) preparada no Exemplo de Referência 21, ácido clorídrico concentrado (5 ml), água (10 ml), e etanol (30 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando 1-(4trifluorometoxifenil)pipendin-4-ona (848 mg, rendimento de 81 %) como um óleo incolor.
[0799] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0800] 2,56 (4H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz),
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7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 23
Preparação de 1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-ol [0801] Adicionou-se boroidreto de sódio (324 mg, 8,56 mmol) a uma solução de 1 -(4-trifluorometoxifenil) piperidin-4-ona (1,11 g, 4,28 mmol) preparada no Exemplo de Referência 22 em metanol (30 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se a isto ácido clorídrico a 10 %, e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando 1-(4-trifluorometoxifenil)piperidin-4-ol (1,08 g, rendimento de 97 %) como um pó branco.
[0802] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0803] 1,59 -1,76 (2H, m), 1,90 - 2,06 (2H, m), 2,82 - 2,98 (2H, m), 3,43 - 3,57 (2H,
m), 3,75 - 3,91 (1H, m), 6,89 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,1 Hz).
[0804] Compostos dos Exemplos de Referência 24 e 25 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo 23.
Exemplo de Referência 24
-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol [0805] um pó branco, rendimento de 76 % [0806] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0807] 1,53-1,71 (2H, m), 1,89 - 2,04 (2H, m), 2,91 -3,11 (2H, m), 3,56 - 3,71 (2H,
m), 3,80 - 4,00 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 25
-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol [0808] um pó branco, rendimento de 5 % [0809] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0810] 1,64 -1,79 (2H, m), 1,92 - 2,08 (2H, m), 2,74 - 2,88 (2H, m), 3,32 - 3,47 (2H,
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m), 3,70 - 3,85 (4H, m), 6,84 (2H, dd, J = 2,4 Hz, 6,8 Hz), 6,93 (2H, dd, J = 2,4 Hz, 6,8 Hz).
Exemplo de Referência 26
Preparação de 1 -(4-clorofenil)piperidin-4-ol [0811] Uma mistura de 8-(4-clorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (2,6 g,
10,25 mmol), ácido clorídrico concentrado (12 ml), água (10 ml), e etanol (50 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 %, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml), a que se adicionou boroidreto de sódio (388 mg,
10,25 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reação ácido clorídrico a 10 %, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio ao resíduo, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com água e salmoura, e foi secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando 1 -(4-clorofenil)piperidin-4-ol (1,73 g, rendimento de 80 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[0812] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0813] 1,55 -1,74 (2H, m), 1,89 - 2,08 (2H, m), 2,79 - 3,00 (2H, m), 3,43 - 3,57 (2H,
m), 3,75 - 3,92 (1H, br), 6,89 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,1 Hz).
[0814] Utilizando um material de partida correspondente, um composto do Exemplo de Referência 27 foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 26.
Exemplo de Referência 27
-(4-f luorofen i l)piperid in-4-ol [0815] um pó branco, rendimento de 66 %
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394/854 [0816] 1H RMN (CDCh) δ ppm:
[0817] 1,57-1,79 (2H, m), 1,92 - 2,08 (2H, m), 2,75 - 2,92 (2H, m), 3,36 - 3,50 (2H,
m), 3,74 - 3,89 (1H, m), 6,77 - 7,00 (4H, m).
Exemplo de Referência 28
Preparação de 4-[4-(ter-butiIdimetiIsilóxi)piperidin-1 -il]benzonitriIo [0818] Uma mistura de 4-bromobenzonitrilo (2,76 g, 15,16 mmol), 4-(terbutildimetilsilóxi)piperidina (2,9 g, 13,79 mmol), acetato de paládio (62 mg, 0,28 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis (difenilfosfino)-l, 1'-binaftila (BINAP) (258 mg, 0,41 mmol), e terbutóxido de sódio (1,99 g, 20,68 mmol) em tolueno (60 ml) foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou acetato de etila (60 ml), e a mistura foi filtrada. A filtração foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/cloreto de metileno = 1/1) dando 4-[4-(terbutildimetilsilóxi)piperidin-1 -il]benzonitrilo (2,8 g, rendimento de 66 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[0819] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[0820] 0,90 (9H, s), 1, 50 - 1,69 (8H, m), 1,73 - 1,90 (2H, m), 3,18-3,31 (2H, m),
3,50 - 3,65 (2H, m), 3,90 - 4,04 (1H, m), 6,85 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,0 Hz).
Exemplo de Referência 29
Preparação de 4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)benzonitrilo [0821] Solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (1M) THF (10,6 ml, 10,2 mmol) adicionou-se a uma mistura de 4-[4-(ter-butildimetilsilóxi)piperidin-1 -il]benzonitrilo (2,8 g, 8,85 mmol) preparada no Exemplo de Referência 28 em THF (30 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
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395/854 cromatografia de coluna em silica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) dando 4-(4hidroxipiperidin-1 -il)benzonitrilo (1,52 g, rendimento de 85 %) como um pó cristalino incolor.
[0822] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0823] 1,50 -1,73 (2H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,59 - 3,76 (2H,
m), 3,84 - 4,04 (1H, m), 6,86 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,1 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,1 Hz).
Exemplo de Referência 30
Preparação de 1-(4-trifluorometilfenil)piperidino-4-carboxilato de etila [0824] Utilizando 4-bromobenzotrifluoreto (3,15 g, 13,99 mmol) e isonipecotato de etila (2,2 g, 13,99 mmol), 1-(4-trifluorometilfenil)piperidino-4-carboxilato de etila (3,18 g, rendimento de 74 %) como um pó cristalino castanho claro foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 21.
[0825] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0826] 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,71 - 2,10 (4H, m), 2,41 - 2,55 (1H, m), 2,82 - 2,98 (2H, m), 3,65 - 3,80 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,63 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo de Referência 31
Preparação de [1-(4-trifluorometilfenil)pipehdin-4-il]metanol [0827] Hidreto de lítio alumínio (1,58 g, 41,64 mmol) foi suspenso em THF (30 ml), a que se adicionou uma solução de 1-(4-trifluorometilfenil)pipehdino-4-carboxilato de etila preparada no Exemplo de Referência 30 (3,18 g, 10,41 mmol) em THF (10 ml) por gotejamento enquanto se resfhava em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se água e solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % à mistura de reação, que foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando [1-(4-thfluorometilfenil)piperidin-4-il]metanol (2,64 g, rendimento de 98 %) como um óleo amarelo claro.
[0828] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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396/854 [0829] 1,31-1,47 (2H, m), 1,61-1,90 (3H, m), 2,74 - 2,90 (2H, m), 3,45 - 3,61 (2H,
m), 3,83 (2H, d, J = 12,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 32
Preparação de 1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-ol [0830] Adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (1,67 g, 7,89 mmol) a uma solução de 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (1 g, 5,26 mmol) e 4-hidróxi piperidina (798 mg, 7,89 mmol) em acetonitrila (2 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos, e, depois, à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa de bicarbonate de sódio a 7,5 % e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando 1-(4trifluorometoxibenzil)piperidin-4-ol (1,21 g, rendimento de 84 %) como um óleo amarelo claro.
[0831] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0832] 1,50 -1,74 (2H, m), 1,80-1,98 (2H, m), 2,08 - 2,24 (2H, m), 2,63 - 2,84 (2H,
m), 3,49 (2H, s), 3,61 - 3,80 (1H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz). [0833] Compostos dos Exemplos de Referência 33 e 34 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 32.
Exemplo de Referência 33 1-(4-clorobenzil) piperidin-4-ol [0834] um pó branco, rendimento de 87 % [0835] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0836] 1,48 -1,63 (2H, m), 1,76 -1,91 (2H, m), 2,04 - 2,20 (2H, m), 2,61 - 2,76 (2H,
m), 3,45 (2H, s), 3,57 - 3,72 (1H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 34
-(4-trifluorometiIbenziI) piperidin-4-ol [0837] um pó branco, rendimento de 83 % [0838] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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397/854 [0839] 1,43 -1,67 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,06 - 2,24 (2H, m), 2,63 - 2,78 (2H,
m), 3,67 (2H, s), 3,61 - 3,72 (1H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 35
Preparação de (4-benzilpiperazin-1-il)carbamato de ter-butila [0840] 4-Benzilpiperazin-1-il-amina (36,03 g, 188 mmol) foi dissolvida em metanol (260 ml) e a solução foi resfriada em um banho de gelo, a que se adicionou por gotejamento uma solução de dicarbonato de di-ter-butila (61,66 g, 283 mmol) em metanol (100 ml) ao longo de 20 minutos. A mistura foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1). Adicionou-se éter de isopropila (IPE) (60 ml) e nhexano (20 ml) ao sólido assim obtido, e a mistura foi agitada e depois filtrada dando cristais primários. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, adicionou-se éter de isopropila (10 ml) e n-hexano (10 ml) ao resíduo, e a mistura foi agitada e depois filtrada dando cristais secundários. Estes cristais foram combinados e secados sob pressão reduzida dando (4-benzilpiperazin-1-il)carbamato de ter-butila (42,22 g, rendimento de 77 %) como um pó cristalino incolor.
[0841] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0842] 1,45 (9H, s), 2,55 - 2,58 (4H, m), 2,80 (4H, br), 3,51 (2H, s), 5,35 (1H, br),
7,24-7,31 (5H, m).
Exemplo de Referência 36
Preparação de piperazin-1-il-carbamato de ter-butila [0843] (4-benzilpiperazin-1-il)carbamato de ter-butila (42,22 g, 145 mmol) preparado no Exemplo de Referência 35 foi dissolvido em etanol (300 ml). A que se adicionou 20 % de hidróxido de paládio/carbono (6,0 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 20 minutos, e depois a 50°C durante 30 minutos. O catalisador foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Sólido assim obtido foi lavado com IPE, recolhido por filtração, e secado sob pressão reduzida dando piperazin-1-il-carbamato de ter-butila (28,9 g, rendimento de 99 %) como um pó
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398/854 cristalino incolor.
[0844] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0845] 1,46 (9H, s), 2,74 - 2,77 (4H, m), 2,95 - 2,99 (4H, m), 5,45 (1H, br).
Exemplo de Referência 37
Preparação de 4-(4-trifluorometila fenóxi)piperidino-1-carboxilato de ter-butila [0846] 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (2,22 g, 10,0 mmol), 4hidroxibenzotrifluoreto (1,21 g, 7,45 mmol), tri-n-butiIfosfino (2,26 g, 11,2 mmol) e 1,T(azodicarbonil) dipiperidina (2,82 g, 11,2 mmol) foram dissolvidos em benzeno (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se água a isto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, em seguida, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 5/1) dando 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (1,13 g, rendimento de 44 %) como um óleo incolor.
[0847] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0848] 1,48 (9H, s), 1,65 - 1,82 (2H, m), 1,87 - 1,97 (2H, m), 3,34 - 3,44 (2H, m),
3,63 - 3,74 (2H, m), 4,47 - 4,58 (1H, m), 6,89 - 6,97 (2H, m), 7,47 - 7,55 (2H, m). Exemplo de Referência 38
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendina [0849] 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (1,13 g, 3,27 mmol) preparado no Exemplo de Referência 37 foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se a isto ácido trifluoroacético (10 ml) por gotejamento e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Após a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi novamente dissolvido em cloreto de metileno. A solução foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendina (727 mg, rendimento de 91 %) como um pó branco.
[0850] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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399/854 [0851] 1,63 -1,75 (2H, m), 1,97 - 2,06 (2H, m), 2,69 - 2,80 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H,
m), 4,38 - 4,49 (1H, m), 6,94 - 6,98 (2H, m), 7,50 - 7,55 (2H, m).
[0852] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 39 a 43 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 38.
Exemplo de Referência 39
4-(4-fluorofenóxi)piperidina [0853] um pó branco, rendimento de 76 % [0854] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0855] 1,61-1,74 (2H, m), 1,96 - 2,06 (2H, m), 2,50 (1H, bs), 2,70 - 2,80 (2H, m),
3,11 - 3,20 (2H, m), 4,23 - 4,33 (1H, m), 6,80 - 6,89 (2H, m), 6,91 - 7,00 (2H, m). Exemplo de Referência 40
4-(3-trifluorometilfenóxi)pipendina [0856] um pó branco, rendimento de 48 % [0857] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0858] 1,62 - 1,76 (2H, m), 1,80 (1H, bs), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,71 - 2,81 (2H, m),
3,11 - 3,20 (2H, m), 4,37 - 4,47 (1H, m), 7,05 - 7,20 (3H, m), 7,34 - 7,41 (1H, m). Exemplo de Referência 41
4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendina [0859] um pó branco, rendimento de 88 % [0860] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0861] 1,59-1,73 (3H, m), 1,97 -2,04 (2H, m), 2,68-2,78 (2H, m), 3,10 - 3,19 (2H,
m), 4,29 - 4,36 (1H, m), 6,85 - 6,92 (2H, m), 7,10 - 7,14 (2H, m).
Exemplo de Referência 42
4-(4-cianofenóxi)piperidina [0862] um pó branco, rendimento de 83 % [0863] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0864] 1,63 -1,77 (3H, m), 1,98 - 2,08 (2H, m), 2,72-2,82 (2H, m), 3,12 - 3,21 (2H,
m), 4,42 - 4,51 (1H, m), 6,92 - 6,98 (2H, m), 7,55 - 7,61 (2H, m).
Exemplo de Referência 43
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 408/876
400/854
4-(4-clorofenóxi)piperidina [0865] um pó branco, rendimento de 62 % [0866] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0867] 1,50 (1H, bs), 1,56-1,71 (2H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,66 - 2,76 (2H, m),
3,08 - 3,18 (2H, m), 4,25 - 4,35 (1H, m), 6,80 - 6,86 (2H, m), 7,18 - 7,25 (2H, m). Exemplo de Referência 44
Preparação de 1 -etil-5-(3-metil-3-butenil)-1 H-tetrazol [0868] Adicionou-se por gotejamento solução de n-butil lítio (1,53 M) hexano (6,5 ml, 9,98 mmol) a uma solução de 1-etil-5-metil-1 H-tetrazol (0,80 g, 7,13 mmol) em THF (15 ml) enquanto se agitava a -70°C, e a mistura foi ainda mais agitada durante 1,5 hora. Uma solução de 3-cloro-2-metil-1-propeno (0,77 ml, 7,84 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se água ao mistura de reação, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida dando 1 -etil-5-(3-metil-3-butenil)-1 H-tetrazol (0,95 g, rendimento de 80 %) como um óleo castanho.
[0869] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0870] 1,56 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 (3H, s), 2,44 - 2,67 (2H, m), 2,90 - 3,06 (2H,
m), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,65 - 4, 77 (1H, m), 4,77 - 4,87 (1H, m).
[0871] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência 45 e 46 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 44.
Exemplo de Referência 45
-fen i l-5-(3-m eti l-3-buten i l)-1 H-tetrazol [0872] um pó branco, rendimento de 45 % [0873] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0874] 1,67 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,58 - 4,65 (1H, m), 4,71 - 4,77 (1H, m), 7,43 - 7,47 (2H, m), 7,59 - 7,62 (3H, m).
Exemplo de Referência 46
-(4-clorofenil)-5-(3-metil-3-butenil)-1 H-tetrazol
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 409/876
401/854 [0875] um pó branco, rendimento de 55 % [0876] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0877] 1,68 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,03 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,58 - 4,63 (1H, m), 4,71 - 4,77 (1H, m), 7,38 - 7,44 (2H, m), 7,56 - 7,62 (2H, m).
Exemplo de Referência 47
Preparação de 3-(4-metil-4-pentenil)-3H-benzoxazol-2-ona [0878] Adicionou-se gradualmente ter-butóxido de potássio (3,5 g, 31,2 mmol) a uma mistura de brometo de metiltrifenilfosfônio (11 g, 30,8 mmol) em THF (100 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A isto adicionou-se por gotejamento uma solução de 3-(4-oxopentil)-3Hbenzoxazol-2-ona (5,6 g, 25,6 mmol) em THF (10 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando 3-(4-metil-4-pentenil)-3Hbenzoxazol-2-ona (3,4 g, rendimento de 61 %) como um óleo incolor.
[0879] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0880] 1,73 (3H, s), 1,84 - 2,16 (4H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, d, J =
12,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 - 7,28 (3H, m).
Exemplo de Referência 48
Preparação de 3-(5-metil-5-hexenil)-3H-benzoxazol-2-ona [0881] Utilizando 3-(5-oxoexil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,4 g, 6 mmol), 3-(5-metil-5hexenil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,1 g, rendimento de 79 %) como um óleo incolor foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 47.
[0882] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0883] 1,42 - 1,60 (2H, m), 1,65 - 1,83 (5H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,69 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 - 7,23 (3H, m). Exemplo de Referência 49
Preparação de 5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 410/876
402/854 [0884] Trietilamina (3,52 ml, 25,28 mmol) e 1 ,Τ-carbonildiimidazol (4,84 g, 29,87 mmol) foram adicionados a uma solução de hidrazida 4-trifluorometoxibenzóica (5,06 g, 22,98 mmol) em THF (150 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a que se adicionou água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida dando 5-(4-trifluorometoxifenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (5,34 g, rendimento de 94 %)como um pó cristalino incolor. [0885] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0886] 7,01 (1H, s), 7,47 - 7,59 (2H, m), 7,86 - 7,98 (2H, m).
[0887] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 50 a 61 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 49.
Exemplo de Referência 50
5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0888] um pó branco, rendimento de 97 % [0889] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0890] 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 51
5-(4-bifenilil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0891] um pó branco, rendimento de 97 % [0892] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0893] 7,35 - 7,52 (3H, m), 7,68 - 7,73 (2H, m), 7,76 - 7,87 (4H, m).
Exemplo de Referência 52
5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0894] um pó branco, rendimento de 92 % [0895] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0896] 7,40 - 7,58 (3H, m), 7,77 - 7,91 (2H, m).
Exemplo de Referência 53
5-(4-clorofenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 411/876
403/854 [0897] um pó branco, rendimento de 80 % [0898] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0899] 7,61 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 6,6 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 6,6 Hz).
Exemplo de Referência 54
5-(4-fluorofenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0900] um pó branco, rendimento de 74 % [0901] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[0902] 7,30 - 7,49 (2H, m), 7,78 - 7,92 (2H, m).
Exemplo de Referência 55
5-(4-bromofenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0903] um pó branco, rendimento de 87 % [0904] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0905] 7,65 - 7,78 (4H, m).
Exemplo de Referência 56
5-(4-clorobenzil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0906] um pó branco, rendimento de 83 % [0907] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0908] 3,94 (2H, s), 7,31 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,4 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,4
Hz).
Exemplo de Referência 57
5-[2-(4-clorofenil) etil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0909] um pó branco, rendimento de 78 % [0910] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[0911] 2,76 - 3,00 (4H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 12,03 (1H,s).
Exemplo de Referência 58
5-(4-clorostiril)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0912] um pó branco, rendimento de 88 % [0913] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0914] 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz),
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 412/876
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7,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 12,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 59
5-(4-clorofenoximetil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0915] um pó branco, rendimento de 68 % [0916] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0917] 5,07 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 12,41 (1H, br).
Exemplo de Referência 60
5-(4-piridil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0918] um pó branco, rendimento de 40 % [0919] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0920] 7,72 (2H, dd, J = 1,6 Hz, 4,6 Hz), 8,76 (2H, dd, J = 1,6 Hz, 4,6 Hz), 12,90 (1H,s).
Exemplo de Referência 61
5-(2-pirimidil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [0921] um pó branco, rendimento de 70 % [0922] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[0923] 8,68-8,86 (2H, m), 9,12 (1H, d, J = 1,4 Hz), 12,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 62
Preparação de (S)-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidino-1-carboxilato de ter-butila [0924] Uma mistura de 4-(trifluorometóxi)fenol (2,1 g, 11,8 mmol), (S)-2hidroximetila pirrolidino-1-carboxilato de ter-butila (2 g, 9,8 mmol), azodicarboxilato de dietila (2,3 ml, 14,7 mmol), e trifenilfosfino (3,86 g, 14,7 mmol) em THF (30 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 10/1) dando (S)-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidino-1-carboxilato de ter-butila (2,96 g, rendimento de 65 %) como um óleo amarelo claro.
[0925] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0926] 1,48 (9H, s), 1,78 - 2,10 (4H, m), 3,27 - 3,49 (2H, m), 3,73 - 3,98 (1H, m),
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 413/876
405/854
4,04 - 4,20 (2H, m), 6,90 (2H, dd, J = 2,2 Hz, 7,0 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 2,2 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 63
Preparação de (S)-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidina [0927] Uma mistura de (S)-2-(4-trifluorometoxifenoximetil) pirrolidino-1 -carboxilato de ter-butila (2,31 g, 6,39 mmol) preparada no Exemplo de Referência 62, ácido trifluoroacético (20 ml), e cloreto de metileno (20 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e a mistura foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando (S)2-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidina (1,65 g, rendimento de 99 %) como um óleo castanho claro.
[0928] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0929] 1,45 -1,63 (1H, m), 1,65 - 2,04 (3H, m), 2,70 (1H, bs), 2,88 - 3,08 (2H, m),
3,43 - 3,59 (1H, m), 3,78 - 3,96 (2H, m), 6,88 (2H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 7,11 (2H, dd, J =2,3 Hz, 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 64
Preparação de 3-oxo-4-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [0930] Adicionou-se gradualmente hidreto de sódio (840 mg, 24,5 mmol) a uma solução de 3-oxopiperazino-1-carboxilato de ter-butila (4,1 g, 20,4 mmol) em DMF (30 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de cloreto de 4-trifluorometilbenzila (5 g, 20,9 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada por gotejamento à mistura enquanto se resfriava em um banho de gelo, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com água duas vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno) dando 3-oxo-4-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (6,7 g, rendimento de 91 %) como um pó cristalino incolor.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 414/876
406/854 [0931] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0932] 1,47 (9H, s), 3,27 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,18 (2H, s),
4,67 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 65
Preparação de 1-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona [0933] Utilizando 3-oxo-4-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-1 -carboxilato de terbutila (6,7 g, 18,7 mmol) preparado no Exemplo de Referência 64, 1-(4trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona (4,5 g, rendimento de 93 %) como um pó amarelo claro foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 63. [0934] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0935] 3,06 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,24 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,62 (2H, s), 4,60 (2H, s),
7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 66
Preparação de 4'-trifluorometoxibifenil-4-carbaldeído [0936] Uma mistura de 1-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno (1,53 g, 6,35 mmol), ácido 4-formilbenzenoborônico (1 g, 6,67 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (147 mg, 0,13 mmol), e fosfato de potássio (2,02 g, 9,53 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água três vezes e salmoura, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/cloreto de metileno = 3/1) dando 4'-trifluorometoxibifenil-4-carbaldeído (1,56 g, rendimento de 92 %) como um pó branco.
[0937] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0938] 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 - 7,80 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,07 (1H,s).
[0939] Compostos dos Exemplos de Referência de 67 a 73 foram preparados a partir dos correspondentes compostos de iodobenzeno ou bromobenzeno e ácidos formilbenzenoborônicos da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 66.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 415/876
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Exemplo de Referência 67
4'-trifluorometilbifenil-4-carbaldeído [0940] um pó cristalino incolor, rendimento de 27 % [0941] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0942] 7,68 - 7,81 (6H, m), 7,99 (2H, dd, J = 1,7 Hz, 6,5 Hz), 10,09 (1H, s).
Exemplo de Referência 68
4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldeído [0943] um óleo amarelo, rendimento de 83 % [0944] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0945] 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 - 7,80 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 10,07 (1H,s).
Exemplo de Referência 69
4'-dimetilaminobifenil-4-carbaldeído [0946] um pó amarelo, rendimento de 46 % [0947] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0948] 3,03 (6H, s), 6,81 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,8 Hz), 7,58 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 6,8
Hz), 7,71 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 6,6 Hz), 7,90 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 6,6 Hz), 10,00 (1H, s). Exemplo de Referência 70
4'-clorobifenil-4-carbaldeído [0949] um pó amarelo claro cristalino, rendimento de 47 % [0950] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0951] 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 10,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 71
2'-clorobifenil-4-carbaldeído [0952] um pó cristalino incolor, rendimento de 46 % [0953] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0954] 7,30 - 7,40 (3H, m), 7,38 - 7,58 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,08 (1H, s).
Exemplo de Referência 72
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 416/876
408/854
3',4'-diclorobifenil-4-carbaldeído [0955] um pó cristalino incolor, rendimento de 24 % [0956] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0957] 7,46 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 - 7,80 (3H,
m), 7,97 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 6,6 Hz), 10,07 (1H, s).
Exemplo de Referência 73 4'-metoxibifenil-4-carbaldeído [0958] um pó cristalino incolor, rendimento de 45 % [0959] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0960] 3,87 (3H, s), 7,01 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,72 (2H, d,
J = 8,3 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 10,04 (1H, s).
Exemplo de Referência 74
Preparação de 4-(piridin-3-il)benzaldeído [0961] Uma mistura de 4-bromobenzaldeído (2 g, 10,8 mmol), dietil(3piridil)borano (1,75 g, 11,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paládio (375 mg, 0,32 mmol), e solução aquosa de carbonato de sódio 2N (10,8 ml, 21,6 mmol) em tolueno (40 ml) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando 4-(piridin-3-il)benzaldeído (1,43 g, rendimento de 72 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[0962] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0963] 7,33 - 7,50 (1H, m), 7,76 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 6,6 Hz), 7,89 - 8,06 (3H, m),
8,56-8,69 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz), 10,09 (1H, s).
Exemplo de Referência 75
Preparação de 4-(imidazol-1-il)benzaldeído [0964] Uma mistura de 4-fluorobenzaldeído (4,96 g, 40 mmol), imidazol (2,86 g, 42 mmol), e carbonato de potássio (6,08 g, 44 mmol) em DMSO (40 ml) foi agitada a
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110°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e despejada em água com gelo (100 ml). Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração e lavados com água e, depois, com acetato de etila dando 4-(imidazol-1-il)benzaldeído (2,33 g, rendimento de 34 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[0965] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0966] 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 1,4 Hz), 7,58 (2H, dd, J = 1,8
Hz, 6,8 Hz), 7,98 - 8,10 (3H, m), 10,05 (1H, s).
[0967] Utilizando um material de partida correspondente, um composto do Exemplo de Referência 76 foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 75.
Exemplo de Referência 76
4-(piperid in-1 -il)benzaldeído [0968] um pó amarelo cristalino, rendimento de 46 % [0969] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0970] 1,58 - 1,75 (6H, m), 3,33 - 3,50 (4H, m), 6,89 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 7,0 Hz),
7,73 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 7,0 Hz), 9,75 (1H, s).
Exemplo de Referência 77
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [0971] Uma mistura de 4-bromobenzotrifluoreto (3,0 g, 13,3 mmol), piperazino-1carboxilato de ter-butila (2,9 g, 15,3 mmol), bis (dibenzilidenoacetona) paládio (306 mg, 0,53 mmol), tri-o-tolilfosfino (162 mg, 0,53 mmol), e ter-butóxido de sódio (2,2 g, 22,7 mmol) em tolueno (60 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada um pouco, e as substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/cloreto de metileno = 2/1) dando 4(4-trifluorometilfenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,8 g, rendimento de 87 %)
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410/854 como um pó branco.
[0972] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0973] 1,49 (9H, s), 3,21 - 3,26 (4H, m), 3,56 - 3,61 (4H, m), 6,90 - 6,93 (2H, m),
7,47-7,51 (2H, m).
[0974] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 78 a 84 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 77.
Exemplo de Referência 78
4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butiIa [0975] um pó branco, rendimento de 95 % [0976] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0977] 1,48 (9H, s), 3,09 - 3,13 (4H, m), 3,55 - 3,60 (4H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m),
7,10-7,14 (2H, m).
Exemplo de Referência 79
4-(4-bifenilil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [0978] um pó branco, rendimento de 95 % [0979] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0980] 1,49 (9H, s), 3,16 - 3,21 (4H, m), 3,58 - 3,62 (4H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m),
7,27 - 7,32 (1H, m), 7,37 - 7,44 (2H, m), 7,50 - 7,58 (4H, m).
Exemplo de Referência 80
4-(4-dimetilaminofenil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [0981] um pó branco, rendimento de 79 % [0982] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0983] 1,48 (9H, s), 2,87 (6H, s), 2,96 - 3,00 (4H, m), 3,54 - 3,59 (4H, m), 6,72 6,77 (2H, m), 6,87-6,92 (2H, m).
Exemplo de Referência 81
4-(3-piridil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [0984] um pó branco, rendimento de 99 % [0985] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0986] 1,49 (9H, s), 3,14 - 3,19 (4H, m), 3,57 - 3,62 (4H, m), 7,17 - 7,19 (2H, m),
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8,12 - 8,14 (1H, m), 8,31 - 8,33 (1 Η, m).
Exemplo de Referência 82
4-(4-etoxicarbonilfenil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [0987] um pó branco, rendimento de 42 % [0988] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0989] 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (9H, s), 3,27 - 3,32 (4H, m), 3,56 - 3,60 (4H,
m), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,84 - 6,88 (2H, m), 7,92 - 7,96 (2H, m).
Exemplo de Referência 83 4-(4-metilfenil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [0990] um pó branco, rendimento de 55 % [0991] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0992] 1,48 (9H, s), 2,27 (3H, s), 3,04 - 3,09 (4H, m), 3,55 - 3,59 (4H, m), 6,82 6,87 (2H, m), 7,06 - 7,10 (2H, m).
Exemplo de Referência 84
4-(4-cianofenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [0993] um pó branco, rendimento de 86 % [0994] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0995] 1,49 (9H, s), 3,28 - 3,33 (4H, m), 3,56 - 3,60 (4H, m), 6,83 - 6,87 (2H, m),
7,49-7,53 (2H, m).
Exemplo de Referência 85
Preparação de 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina [0996] 4-(4-trifluorometilfenil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (3,8 g, 11,5 mmol) preparado no Exemplo de Referência 77 foi dissolvido em cloreto de metileno (40 ml), a que se adicionou por gotejamento ácido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado com solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (2,5 g, rendimento de 96 %) como um pó branco.
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412/854 [0997] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[0998] 3,01 - 3,06 (4H, m), 3,21 - 3,26 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[0999] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 86 a 89 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 85.
Exemplo de Referência 86
1-(4-trifluorometoxifenil)piperazina [1000] um pó branco, rendimento de 100 % [1001] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1002] 1,61 (1H, s), 3,00 - 3,05 (4H, m), 3,10 - 3,15 (4H, m), 6,85 - 6,92 (2H, m),
7,08-7,13 (2H, m).
Exemplo de Referência 87
1-(4-dimetilaminofenil)piperazina [1003] um pó branco, rendimento de 99 % [1004] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1005] 1,60 (1H, br), 2,86 (6H, s), 3,01 (8H, br), 6,71 - 6,78 (2H, m), 6,87 - 6,92 (2H, m).
Exemplo de Referência 88
-(3-piridil)piperazina [1006] um pó branco, rendimento de 100 % [1007] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1008] 2,09 (1H, s), 3,03 - 3,09 (4H, m), 3,14 - 3,20 (4H, m), 7,16 - 7,18 (2H, m),
8,09-8,11 (1H, m), 8,31 (1H, s).
Exemplo de Referência 89
1-(4-etoxicarbonilfenil)piperazina [1009] um pó branco, rendimento de 95 % [1010] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1011] 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (1H, s), 3,00-3,04, (4H, m), 3,26-3,31 (4H,
m), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,83 - 6,89 (2H, m), 7,89 - 7,96 (2H, m).
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413/854
Exemplo de Referência 90
Preparação de 4-(piperazin-1-il)benzoato de ter-butila [1012] Uma mistura de 4-bromobenzoato de ter-butila (4,8 g, 18,8 mmol), piperazina (9,7 g, 0,11 mol), acetato de paládio (85 mg, 0,38 mmol), (S)-(-)-BINAP (352 mg, 0,57 mmol), e ter-butóxido de sódio (2,7 g, 28,2 mmol) em tolueno (50 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação e as substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 5/1) dando 4(piperazin-1 -il) benzoato de ter-butila (3,8 g, rendimento de 77 %) como um pó cinza. [1013] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1014] 1,57 (9H, s), 3,00 - 3,04 (4H, m), 3,24 - 3,29 (4H, m), 6,83 - 6,87 (2H, m),
7,85-7,89 (2H, m).
Exemplo de Referência 91
Preparação de 4-trifluorometoxipiperazino-1-carboxilato de benzila [1015] A uma solução de álcool de 4-trifluorometoxibenzila (25 g, 130,11 mmol) e cloroformiato de fenila (20,37 g, 130,11 mmol) em acetato de etila (125 ml), adicionouse por gotejamento uma solução of piridina (11,6 ml, 143,12 mmol) em acetato de etila (50 ml) abaixo de 15°C ao longo de 35 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com água, 3 N ácido clorídrico, solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando um composto de carbonato como um óleo incolor. A uma solução de piperazina (33,62 g, 390,34 mmol) em metanol (125 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução do composto de carbonato em acetato de etila (50 ml) abaixo 10°C sobre 25 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando 4-trifluorometoxipiperazino-l-carboxilato
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414/854 de benzila (35,33 g, rendimento de 89 %) como um óleo incolor.
[1016] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1017] 2,57 - 2,96 (4H, m), 3,42 - 3,63 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,5
Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 92
Preparação de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila piperazino-1-carboxilato [1018] Uma solução de piridina (0,5 ml, 6,18 mmol) em acetato de etila (2 ml) foi adicionada gradualmente por gotejamento a uma solução de 3-(4-trifluorometilfenil)2-propen-1-ol (1 g, 4,95 mmol) e cloroformiato de fenila (0,72 ml, 5,69 mmol) em acetato de etila (5 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água, 3 N ácido clorídrico, solução aquosa de carbonato de potássio a 10 % e salmoura nesta ordem, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando um composto de carbonato como um óleo incolor. A uma solução de piperazina (1,28 g, 14,84 mmol) em metanol (5 ml), adicionou-se por gotejamento uma solução do composto de carbonato em acetato de etila (5 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando piperazino-1-carboxilato de 3-(4trifluorometilfenil)-2-propenila (1,4 g, rendimento de 90 %) como um óleo incolor. [1019] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1020] 2,75 - 2,95 (4H, m), 3,43 - 3,57 (4H, m), 4,78 (2H, dd, J = 1,2 Hz, 6,0 Hz),
6,33 - 6,43 (1H, m), 6,66 (1H, d, 16,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz).
[1021] Utilizando um material de partida correspondente, um composto do Exemplo de Referência 93 foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 92.
Exemplo de Referência 93
Piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenila
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415/854 [1022] um óleo incolor, rendimento de 90 % [1023] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1024] 2,75 - 2,88 (4H, m), 3,44 - 3,52 (4H, m), 4,75 (2H, dd, J = 1,3 Hz, 6,2 Hz),
6,29 (1H, dt, J = 6,2 Hz, 15,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,38 -7,42 (2H, m).
Exemplo de Referência 94
Preparação a partir de cloreto de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carbonila [1025] Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina cloridrato (1 g, 4,3 mmol), piridina (680 mg, 8,6 mmol), e trifosgênio (430 mg, 1,45 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e diluída com éter de dietila. A mistura foi lavada com 10 % de ácido clorídrico, água e salmoura nesta ordem, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando cloreto de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 -carbonil (1 g, rendimento de 90 %) como um óleo amarelo.
[1026] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1027] 2,51 - 2,72 (2H, m), 3,81 - 4,00 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m), 5,93 - 6,09 (1H,
m), 7,16-7,35 (4H, m).
Exemplo de Referência 95
Preparação de 1 -benzil-4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol [1028] 4-Bromobenzotrifluoreto (1 g, 4,44 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml), a que se adicionou por gotejamento solução de n-butil lítio (1,5 M) hexano (3,1 ml, 4,67 mmol) a -70°C. Em seguida, adicionou-se por gotejamento uma solução de 1-benzil4-piperidona em THF (15 ml) à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas e, depois, à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1) dando 1 -benzil-4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol (692 mg, rendimento de 46 %) como um pó cristalino incolor.
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416/854 [1029] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1030] 1,60 -1,78 (2H, m), 2,07 - 2,25 (2H, m), 2,38 - 2,54 (2H, m), 2,74 - 2,87 (2H,
m), 3,59 (2H, s), 7,20 - 7,38 (5H, m), 7,51 - 7,67 (4H, m).
Exemplo de Referência 96
Preparação de 1 -benzil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina [1031] Uma mistura de 1 -benzil-4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol (692 mg, 2,06 mmol) preparada no Exemplo de Referência 95, ácido clorídrico concentrado (4,5 ml) e ácido acético (10 ml) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e diluída com cloreto de metileno. A mistura foi lavada com água, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 4/1) dando 1 -benzil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetraidropiridina (528 mg, rendimento de 80 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[1032] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1033] 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,76 (2H, m), 3,11 - 3,22 (2H, m), 3,65 (2H, s),
6,10-6,20 (1H, m), 7,20-7,54 (9H, m).
Exemplo de Referência 97
Preparação de cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina [1034] 1-Benzil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (2 g, 6,3 mmol) preparado no Exemplo de Referência 96 foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml), a que se adicionou por gotejamento 2-clorocloroformiato de etila (1,67 g, 11,68 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas. Adicionou-se metanol (20 ml) à mistura, que foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou éter de dietila, e os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração dando cloridrato de 4(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (1,44 g, rendimento de 87 %) como um pó cristalino incolor.
[1035] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 425/876
417/854 [1036] 2,64-2,80 (2H, m), 3,18 - 3,34 (2H, m), 3,68 - 3,80 (2H, m), 6,25 - 6,39 (1H,
m), 7,61 -7,80 (4H, m).
Exemplo de Referência 98
Preparação de cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1carbonila [1037] Utilizando cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (300 mg, 1,14 mmol) preparado no Exemplo de Referência 97, piridina (0,18 ml, 2,28 mmol) e trifosgênio (112 mg, 0,38 mmol), cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carbonila (220 mg, rendimento de 67 %) como um óleo amarelo foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 94.
[1038] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1039] 2,57-2,75 (2H, m), 3,82 -4,00 (2H, m), 4,25-4,40 (2H, m), 6,05 -6,16 (1H,
m), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 99
Preparação de cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina [1040] Uma mistura de cloridrato de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (2 g, 8,7 mmol) e óxido de platina (100 mg) in etanol (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Os precipitados resultantes por meio de tratamento do resíduo com éter de dietila foram recolhidos por meio de filtração dando cloridrato de 4-(4-clorofenil) piperidina (1,9 g, rendimento de 94 %) como um pó cinza claro.
[1041] 1H RMN (DMSO-Ó6) δ ppm:
[1042] 1,75 - 1,95 (4H, m), 2,74 - 3,05 (3H, m), 3,25 - 3,44 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 100
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)piperidina [1043] Uma mistura de 1-benzil-4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (528 mg, 1,66 mmol) preparada no Exemplo de Referência 96 e 10 % de paládio/carbono (50 mg) em ácido acético (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente
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418/854 sob uma pressão atmosférica de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, e a mistura foi lavada com água, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-trifluorometilfenil)piperidina (400 mg, quantitativo) como um óleo amarelo.
[1044] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1045] 1,72 - 2,00 (4H, m), 2,61 - 2,84 (3H, m), 3,07 - 3,27 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 101
Preparação de cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)pipendino-1-carbonila [1046] Utilizando 4-(4-trifluorometilfenil)pipendina (760 mg, 3,32 mmol) preparada no Exemplo de Referência 100, cloridrato de 4-(4-trifluorometilfenil)pipendino-1 carbonila (produto bruto) preparou-se um óleo castanho claro da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 94.
[1047] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1048] 1,65 -1,84 (2H, m), 1,86 - 2,02 (2H, m), 2,77 - 3,28 (3H, m), 4,42 - 4,60 (2H,
m), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 102
Preparação de 2-[3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil]ftalim ide [1049] Álcool de 4-(trifluorometil)cinamila (3 g, 14,84 mmol) foi dissolvido em THF (60 ml), e adicionou-se ftalimida (2,84 g, 19,29 mmol) e trifenilfosfino (5,84 g, 22,26 mmol) à solução, a que se adicionou gradualmente por gotejamento uma solução de azodicarboxilato de dietila (3,87 g, 22,26 mmol) em THF (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/cloreto de metileno = 1/1) dando 2-[3-(4-trifluorometilfenil)-2propenil]ftalimida (4,57 g, rendimento de 93 %) como um pó branco.
[1050] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1051] 4,47 (2H, dd, J = 1,2 Hz, 6,3 Hz), 6,27-6,41 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 15,9
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Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,85 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 7,0 Hz).
Exemplo de Referência 103
Preparação de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenilamina [1052] Uma mistura de 2-[3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil] ftalimida (4,57 g, 13,79 mmol) preparada no Exemplo de Referência 102 e hidrato de hidrazina (897 mg, 17,93 mmol) em etanol (80 ml) foram aquecidos em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenilamina (2,78 g, quantitativo) como um pó cristalino castanho claro.
[1053] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1054] 3,51 (2H, d, J = 4,7 Hz), 6,31 - 6,47 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 104
Preparação de piperazin-1-il-(5-clorobenzofuran-2-il metileno) amina [1055] 1-Aminopiperazina (29 g, 287 mmol) foi dissolvida em álcool de isopropila (173 ml), a que se adicionou 5-clorobenzofuran-2-aldeído (34,52 g, 191 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel dando piperazin-1-il-(5-clorobenzofuran-2-il metileno)amina (49,49 g, rendimento de 98 %) como um pó amarelo cristalino. [1056] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1057] 2,95-3,10 (4H, m), 3,17 - 3,29 (4H, m), 6,70 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 2,1
Hz, 8,7 Hz), 7,38-7,52 (3H, m).
Exemplo de Referência 105
Preparação de piperazin-1-il-(4-trifluorometila benzilideno) amina [1058] Piperazin-1-il-carbamato de ter-butila (403 mg, 2,0 mmol) foi suspenso em
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420/854 cloreto de metileno (4 ml), a que se adicionou ácido trifluoroacético (1,6 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adicionou-se a isto 4(trifluorometil)benzaldeído (0,3 ml, 2,2 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 9/1) dando piperazin-1 -il-(4trifluorometilbenzilideno)amina (432 mg, rendimento de 84 %) como um pó cristalino incolor.
[1059] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1060] 3,00 - 3,29 (8H, m), 7,43 - 7,62 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 106
Preparação de piperazin-1 -il-(4-trifluorometóxi benzilideno) amina [1061] A uma solução de 4-benzilpiperazin-1-il-amina (43,18 g, 225 mmol) em etanol (400 ml), adicionou-se uma suspensão de 20 % de hidróxido de paládio/carbono (6,50 g) em etanol (30 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 3 horas e, em seguida, a 50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, adicionouse 4-(trifluorometóxi)benzaldeído (42,92 g, 225 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando piperazin-1-il-(4trifluorometoxibenzilideno) amina (56,88 g, rendimento de 93 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[1062] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1063] 3,00 - 3,23 (8H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,62 (2H, d, J =
8,7 Hz).
[1064] Utilizando um material de partida correspondente, um composto do Exemplo de Referência 107 foi preparado da mesma maneira como descrito no
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Exemplo de Referência 106.
Exemplo de Referência 107
Piperazin-1 -il-(5-trifluorometilbenzofuran-2-il metileno)amina [1065] um pó amarelo claro cristalino, rendimento de 77 % [1066] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1067] 3,00 - 3,14 (4H, m), 3,23 - 3,32 (4H, m), 6,79 (1H, s), 7,41 - 7,59 (3H, m),
7,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 108
Preparação de (4-benzilpiperazin-1 -il)-(4-trifluorometilfenil) amina [1068] Uma mistura de 4-bromobenzotrifluoreto (3,00 g, 13,3 mmol), 4benzilpiperazin-1-il-amina (3,06 g, 16,0 mmol), acetato de paládio (60 mg, 0,267 mmol), (S)-(-)-BINAP (174 mg, 0,280 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,92 g, 20,0 mmol) em tolueno (60 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 7 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e then filtered. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 4/1) dando (4-benzilpiperazin-1-il)-(4-trifluorometilfenil)amina (2,666 g, rendimento de 59 %) como um óleo amarelo claro.
[1069] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1070] 2,58 (4H, br), 2,76 (4H, br), 3,55 (2H, s), 4,65 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,23 - 7,35 (5H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 109
Preparação de piperazin-1-il-(4-trifluorometilfenil)amina [1071] Uma mistura de (4-benzilpiperazin-1 -il)-(4-trifluorometilfenil) amina preparada no Exemplo de Referência 108 e 10 % de paládio/carbono (0,53 g) em etanol (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 6 horas, e depois a 60°C durante 10 horas. Após o catalisador ser removido por meio de filtração através de Celite, adicionou-se 10 % de paládio/carbono (0,53 g) ao filtrado, e a mistura foi agitada a 60°C sob uma pressão
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422/854 atmosférica de hidrogênio durante 8 horas. Após o catalisador ser removido por meio de filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi secado em vácuo dando piperazin-1-il-(4-trifluorometilfenil)amina (1,76 g, rendimento de 90 %) como um pó cristalino incolor.
[1072] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1073] 2,71 (4H, br), 3,00 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,71 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 110
Preparação de 4-(3-fenil-2-propenilóxi)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [1074] 4-hidroxipiperidino-l -carboxilato de ter-butila (0,396 g, 1,97 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml), a que se adicionou hidreto de sódio (0,086 g, 2,16 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se cloreto de cinamila (0,300 g, 1,97 mmol) à mistura enquanto se resfhava em um banho de gelo, e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 6/1) dando 4-(3-fenil-2propenilóxi)pipehdino-1-carboxilato de ter-butila (0,314 g, rendimento de 50 %) como um óleo amarelo.
[1075] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1076] 1,46 (9H, s), 1,48 - 1,59 (2H, m), 1,81 - 1,93 (2H, m), 3,01 - 3,15 (2H, m),
3,50 - 3,61 (1H, m), 3,74 - 3,87 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,29 (1H, ddd, J = 5,9 Hz, 5,9 Hz, 15,9 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,18 - 7,43 (5H, m).
Exemplo de Referência 111
Preparação de 4-(3-fenil-2-propenilóxi)piperidina [1077] 4-(3-fenil-2-propenilóxi)pipehdino-1-carboxilato de ter-butila (0,314 g, 0,989 mmol) preparado no Exemplo de Referência 110 foi dissolvido em etanol (10 ml), a que se adicionou solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (3 ml, 18 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada com solução
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423/854 aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. 0 extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado em vácuo dando 4-(3-fenil-2-propenilóxi)piperidina (0,198 g, rendimento de 92 %) como um óleo amarelo.
[1078] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1079] 1,40-1,57 (2H, m), 1,91 -2,02 (2H, m), 2,56-2,70 (2H, m), 3,12 (2H, ddd,
J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 12,8 Hz), 3,42 - 3,52 (1H, m), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,30 (1H, ddd, J = 5,9 Hz, 5,9 Hz, 15,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 - 7,43 (5H, m). Exemplo de Referência 112
Preparação de 4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1080] 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (3,58 g, 17,8 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml), a que se adicionou hidreto de sódio (0,71 g, 17,8 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
[1081] Por outro lado, álcool de 4-clorocinamila (3,00 g, 17,8 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml), a que se adicionou por gotejamento trietila amina (5 ml, 35,6 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,1 ml, 26,7 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se água à mistura, que foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi lavado com solução de ácido clorídrico diluído, solução aquosa de bicarbonate de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml).
[1082] Ambas as soluções de DMF foram combinadas enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Após [isto] a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, a mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 6/1) dando 4-[3-(4-clorofenil)-2propenilóxi] piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,759 g, rendimento de 12 %) como
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424/854 um óleo amarelo.
[1083] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1084] 1,46 (9H, s), 1,50 - 1,62 (2H, m), 1,83 - 1,94 (2H, m), 3,03 - 3,14 (2H, m),
3,53-3,58 (1H, m), 3,77 -3,83 (2H, m), 4,17 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,18 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J = 5,7 Hz, 5,7 Hz, 15,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 - 7,33 (4H, m).
Exemplo de Referência 113
Preparação de 4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidina [1085] Utilizando 4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidino-1-carboxilato de terbutila (0,350 g, 0,995 mmol) preparado no Exemplo de Referência 112, preparou-se 4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidina (0,291 g, quantitativo) como um óleo castanho da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 111.
[1086] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1087] 1,38-1,56 (2H, m), 1,91 -2,01 (2H, m), 2,55 - 2,69 (2H, m), 3,11 (2H, ddd,
J = 4,0 Hz, 4,0 Hz, 13,0 Hz), 3,39 - 3,51 (1H, m), 4,18 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,28 (1H, ddd, J = 5,8 Hz, 5,8 Hz, 15,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 - 7,35 (4H, m). Exemplo de Referência 114
Preparação de 4-[3-(4-clorofenil) propóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1088] Uma mistura de 4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,37 g, 1,05 mmol) preparado no Exemplo de Referência 112 e óxido de platina (37 mg) em etanol (10 ml), foi agitada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) dando 4-[3-(4clorofenil) propóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,151 g, rendimento de 40 %) como um óleo amarelo.
[1089] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1090] 1,40 - 1,51 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,77 - 1,90 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,02 - 3,12 (2H, m), 3,38 - 3,45 (3H, m), 3,73 - 3,79 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz).
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Exemplo de Referência 115
Preparação de 4-[3-(4-clorofenil) propóxi]piperidina [1091] 4-[3-(4-clorofenil) propóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,151 g, 0,427 mmol) preparado no Exemplo de referência 114 foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml), a que se adicionou ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. Os extratos foram combinados e lavados com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado em vácuo dando 4-[3-(4clorofenil) propóxi]piperidina (0,109 g, rendimento de 92 %) como um óleo castanho. [1092] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1093] 1,35 -1,51 (2H, m), 1,83-1,94 (4H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 3,03 - 3,14 (2H,
m), 3,22 - 3,38 (1H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 116
Preparação de 4-[2-(4-clorofenil) etóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1094] Cloreto de (4-clorobenzil)trifenila fosfônio (1,191 g, 2,81 mmol) foi dissolvido em DMSO (20 ml), a que se adicionou hidreto de sódio (0,118 g, 2,95 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 4-formiloxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,500 g,
2,34 mmol) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a mistura de reação ser diluída com acetato de etila, a mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/hexano = 9/1) dando um óleo incolor.
[1095] Utilizando óleo assim obtido, preparou-se 4-[2-(4-clorofenil) etóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,127 g, rendimento de 16 %) como um óleo incolor da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 114.
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426/854 [1096] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1097] 1,40-1,51 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,71-1,79 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,9 Hz),
3,02 - 3,13 (2H, m), 3,38 - 3,44 (1H, m), 3,62 - 3,75 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 117
Preparação de 4-[2-(4-clorofenil) etóxi]piperidina [1098] Utilizando 4-[2-(4-clorofenil) etóxi]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (0,127 g, 0,374 mmol) preparado no Exemplo de Referência 116, preparou-se 4-[2-(4clorofenil)etóxi]piperidina (0,080 g, rendimento de 89 %) como um óleo incolor da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 115.
[1099] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1100] 1,37 - 1,48 (2H, m), 1,84 - 1,91 (2H, m), 2,53-2,63 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 -3,09 (2H, m), 3,25-3,41 (1H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 118
Preparação de 1-(2-nitrovinil)-4-trifluorometilbenzeno [1101] 4-trifluorometilbenzaldeído (3,00 g, 17,2 mmol) foi dissolvido em nitrometano (10 ml), a que se adicionou acetato de amônio (1,341 g, 17,4 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura, que foi extraída com cloreto de metileno duas vezes, e os extratos foram combinados e lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 9/1) dando 1-(2nitrovinil)-4-trifluorometilbenzeno (1,596 g, rendimento de 43 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[1102] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1103] 7,58-7,74 (5H, m), 8,02 (1H, d, J = 13,8 Hz).
Exemplo de Referência 119
Preparação de 2-(4-trifluorometilfenil) etilamina [1104] Hidreto de lítio alumínio (0,558 g, 14, 7 mmol) foi suspenso em THF (10
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427/854 ml), a que se adicionou por gotejamento a solução de 1-(2-nitrovinil)-4trifluorometilbenzeno (1,596 g, 7,35 mmol) preparada no Exemplo de Referência 118 em THF (10 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Adicionou-se lentamente metanol à mistura até cessar a espumação. Adicionou-se água (0,6 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 % (0,6 ml) e água (1,8 ml) nesta ordem, e as substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel com uma superfície tratada com amina (Fuji Silysia; solvente NH-DM1020; cloreto de metileno/n-hexano = 4/1) dando 2-(4-trifluorometilfenil) etilamina (0,431 g, rendimento de 31 %) como um óleo de cor laranja.
[1105] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1106] 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz),
7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 120
Preparação de N-(1 -benzilpiperidin-4-il)-N-[2-(4-trifluorometilfenil) etil]carbamato de ter-butila [1107] 2-(4-trifluorometilfenil)etilamina (0,431 g, 2,28 mmol) preparada no Exemplo de Referência 119 e 1-benzil-4-piperidona (0,517 g, 2,73 mmol) foram dissolvidas em metanol (15 ml), a que se adicionou cianoboroidreto de sódio (0,429 g, 6,83 mmol) e ácido acético (0,52 ml, 9,11 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml), a que se adicionou dicarbonato de di-ter-butila (0,597 g, 2,74 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão
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428/854 reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando N-(1 -benzilpiperidin-4-il)-N-[2-(4trifluorometilfenil)etil] carbamato de ter-butila (0,437 g, rendimento de 41 %) como um óleo incolor.
[1108] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1109] 1,55 (9H, s), 1,59 - 1,73 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,82 -2,96 (4H, m),
3,24 - 3,28 (2H, m), 3,49 (2H, s), 4,00 (1H, bs), 7,26 - 7,31 (7H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 121
Preparação de N-(piperidin-4-il)-N-[2-(4-trifluorometilfenil) etil]carbamato de ter-butila [1110] Uma mistura de N-(1 -benzilpiperidin-4-il)-N-[2-(4trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila (0,437 g, 0,944 mmol) preparada no Exemplo de Referência 120 e 20 % de hidróxido de paládio/carbono (100 mg) em etanol (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando N-(piperidin-4-il)-N-[2-(4trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila (0,332 g, rendimento de 94 %) como um óleo incolor.
[1111] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1112] 1,49 (9H, s), 1,51 - 1,80 (4H, m), 2,62 - 3,49 (9H, m), 7,28 - 7,31 (2H, m),
7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 122
Preparação de 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila [1113] 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (1,88 g, 9,34 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (411 mg, 10,3 mmol) a esta solução enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se 4-(Trifluorometil) benzilbrometo (2,23 g, 9,34 mmol) à mistura, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, que foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O
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429/854 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (2,56 g, rendimento de 76 %) como um óleo amarelo claro.
[1114] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1115] 1,46 (9H, s), 1,51 - 1,67 (2H, m), 1,83 - 1,91 (2H, m), 3,07 - 3,18 (2H, m),
3,52 - 3,63 (1H, m), 3,73 - 3,83 (2H, m), 4,61 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz).
[1116] Utilizando um material de partida correspondente, preparou-se um composto do Exemplo de Referência 123 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 122.
Exemplo de Referência 123
4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)pipendino-1 -carboxilato de ter-butila [1117] um óleo amarelo claro, rendimento de 74 % [1118] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1119] 1,46 (9H, s), 1,51 - 1,65 (2H, m), 1,82 - 1,90 (2H, m), 3,06 - 3,17 (2H, m),
3,52-3,62 (1H, m), 3,73-3,83 (2H, m), 4,54 (2H, s), 7,17-7,20 (2H, m), 7,35-7,38 (2H, m).
Exemplo de Referência 124
Preparação de 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendina [1120] 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendino-1 -carboxilato de ter-butila (2,56 g, 7,12 mmol) preparado no Exemplo de Referência 122 foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml), a que se adicionou por gotejamento ácido trifluoroacético (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em cloreto de metileno. Esta solução foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-trifluorometilbenzilóxi) piperidina (1,85 g, rendimento de 99 %) como um pó branco.
[1121] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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430/854 [1122] 1,46 - 1,60 (2H, m), 1,87 (1H, s), 1,93-2,01 (2H, m), 2,58 -2,69 (2H, m),
3,07 - 3,16 (2H, m), 3,43 - 3,54 (1H, m), 4,61 (2H, s), 7,44 - 7,48 (2H, m), 7,57 - 7,61 (2H, m).
[1123] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência de 125 a 128 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 124.
Exemplo de Referência 125
4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)pipendina [1124] um pó branco, rendimento de 74 % [1125] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1126] 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,92 -2,02 (2H, m), 2,11 (1H, s), 2,59 -2,70 (2H, m),
3,07-3,17 (2H, m), 3,43-3,54 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,17-7,20 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m).
Exemplo de Referência 126
4-(4-clorobenzilóxi)piperidina [1127] um pó branco, rendimento de 94 % [1128] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1129] 1,39-1,56 (3H, m), 1,90 -1,99 (2H, m), 2,55-2,66 (2H, m), 3,06-3,11 (2H,
m), 3,39 - 3,51 (1H, m), 4,52 (2H, s), 7,25 - 7,33 (4H, m).
Exemplo de Referência 127
4-(3,4-diclorobenzilóxi)piperidina [1130] um pó branco, rendimento de 99 % [1131] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1132] 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,91 - 2,01 (2H, m), 2,19 (1H, s), 2,59 - 2,70 (2H, m),
3,07 - 3,16 (2H, m), 3,42 - 3,52 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 128
4-(4-fenilbenzilóxi)piperidina [1133] um pó branco, rendimento de 16 % [1134] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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431/854 [1135] 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,72 (1H, s), 1,95 -2,02 (2H, m), 2,57 -2,68 (2H, m),
3,07 - 3,16 (2H, m), 3,45 - 3,56 (1H, m), 4,60 (2H, s), 7,25 - 7,60 (9H, m).
Exemplo de Referência 129
Preparação de (1 -benzilpiperidin-4-il)-(4-trifluorometoxifenil) amina [1136] Uma mistura de l-bromo-4-trifluorometoxibenzeno (2,0 g, 8,3 mmol), 4amino-1-benzilpiperidina (1,73 g, 9,13 mmol), acetato de paládio (37 mg, 0,17 mmol), (R)-(+)-BINAP (155 mg, 0,25 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,2 g, 11,6 mmol) em tolueno (30 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação enquanto se agitava, as substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando (1 -benzilpiperidin-4-il)-(4trifluorometoxifenil)amina (3,0 g, rendimento de 99 %) como um óleo escuro.
[1137] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1138] 1,39 -1,55 (2H, m), 1,98 - 2,05 (2H, m), 2,09 - 2,20 (2H, m), 2,80 - 2,89 (2H,
m), 3,21 - 3,28 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,52 - 3,59 (1H, m), 6,48 - 6,55 (2H, m), 6,98 7,02 (2H, m), 7,22 - 7,33 (5H, m).
Exemplo de Referência 130
Preparação de piperidin-4-il-(4-tnfluorometoxifenil)amina [1139] Uma mistura de (1-benzilpiperidin-4-il)-(4-tnfluorometoxifenil)amina (3,0 g,
8,3 mmol) preparada no Exemplo de Referência 129 e uma quantidade catalítica de 10 % de paládio/carbono em etanol (30 ml) foi refluxada sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando piperidin-4-il-(4-tnfluorometoxifenil)amina (2,02 g, rendimento de 94 %) como um pó cristalino incolor.
[1140] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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432/854 [1141] 1,24 -1,39 (2H, m), 2,03 - 2,08 (2H, m), 2,65 - 2,77 (2H, m), 3,08 - 2,16 (2H,
m), 3,24 - 3,41 (1H, m), 3,59 (1H, br), 6,50 - 6,58 (2H, m), 6,99 - 7,03 (2H, m). Exemplo de Referência 131
Preparação de 4-(4-clorofenilamino)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [1142] Uma mistura de p-bromoclorobenzeno (1,91 g, 9,99 mmol), 4aminopiperidino-1-carboxilato de ter-butila (2,0 g, 9,99 mmol), acetato de paládio (45 mg, 0,2 mmol), (R)-(+)-BINAP (187 mg, 0,3 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,35 g, 14,0 mmol) em tolueno (20 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação enquanto se agitava, as substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-(4-clorofenilamino)piperidino1-carboxilato de ter-butila (2,67 g, rendimento de 86 %) como um pó amarelo.
[1143] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1144] 1,21 - 1,54 (2H, m) 1,46 (9H, s), 1,99 - 2,05 (2H, m), 2,85 - 2,97 (2H, m),
3,37 (1H, br), 3,51 (1H, br), 4,01 - 4,07 (2H, m), 6,48 - 6,54 (2H, m), 7,07 - 7,14 (2H, m).
[1145] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 132 a 133 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 131.
Exemplo de Referência 132
4-(4-trifluorometilfenilamino)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [1146] um pó amarelo, rendimento de 93 % [1147] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1148] 1,21 - 1,58 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,00 -2,06 (2H, m), 2,88 -2,99 (2H, m),
3,47 (1H, br), 3,88 (1H, bs), 4,03 - 4,09 (1H, m), 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 133
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433/854
4-(4-cianofenilamino)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [1149] um pó amarelo, rendimento de 92 % [1150] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1151] 1,26 - 1,54 (2Η, m), 1,47 (9H, s), 1,99 -2,05 (2H, m), 2,87 -2,99 (2H, m),
3,41 - 3,53 (1H, br), 4,02 - 4,14 (3H, m), 6,52 - 6,58 (2H, m), 7,39 - 7,45 (2H, m). Exemplo de Referência 134
Preparação de 4-(4-clorofenilamino)piperidina [1152] 4-(4-clorofenilamino)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (2,67 g, 8,59 mmol) preparado no Exemplo de Referência 131 foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml), a que se adicionou por gotejamento ácido trifluoroacético (15 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em cloreto de metileno. Esta solução foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-clorofenilamino)piperidina como um pó amarelo claro.
[1153] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1154] 1,22 -1,38 (2H, m), 2,02 - 2,07 (2H, m), 2,65 - 2,76 (2H, m), 3,08 - 3,16 (2H,
m), 3,25 - 3,38 (1H, m), 3,50 - 3,54 (1H, m), 6,48 - 6,55 (2H, m), 7,06 - 7,26 (2H, m).
[1155] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 135 a 136 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 134.
Exemplo de Referência 135
4-(4-trifluorometilfenilamino)pipendina [1156] um pó amarelo, rendimento de 97 % [1157] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1158] 1,26-1,42 (2H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,67-2,78 (2H, m), 3,09 - 3,17 (2H,
m), 3,34 - 3,46 (1H, m), 3,86 - 3,90 (1H, m), 6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 136
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434/854
4-(4-cianofenilamino)piperidina [1159] um pó amarelo, rendimento de 98 % [1160] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1161] 1,27 -1,45 (2H, m), 2,02 - 2,07 (2H, m), 2,67-2,78 (2H, m), 3,09 - 3,17 (2H,
m), 3,34 - 3,46 (1H, m), 4,09 - 4,13 (1H, m), 6,51 - 6,57 (2H, m), 7,38 - 7,44 (2H, m). Exemplo de Referência 137
Preparação de 4-(tolueno-4-sulfonilóxi)piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1162] 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (2,22 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (40 ml), a que se adicionou trietilamina (2,74 ml, 19,7 mmol) e N,N,N',N'-tetrametil-1,6-diaminoexano (0,57 ml, 2,64 mmol), e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonila (2,75 g, 14,4 mmol) a esta mistura, que foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-(tolueno-4-sulfonilóxi)piperidino-1-carboxilato de ter-butila (4,16 g, rendimento de 89 %) como um pó amarelo claro.
[1163] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1164] 1,44 (9H, s), 1,64 - 1,82 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,19 - 3,30 (2H, m), 3,54 -
3,64 (2H, m), 4,63 - 4,72 (1H, m), 7,31 - 7,37 (2H, m), 7,78 - 7,82 (2H, m).
Exemplo de Referência 138
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenilsulfanil)pipendino-1-carboxilato de ter-butila [1165] 4-(Trifluorometóxi)tiofenol (2,0 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml), e esta solução foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se a isto hidreto de sódio (453 mg, 11,3 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se a isto 4-(tolueno-4-sulfonilóxi)piperidino-1-carboxilato de ter-butila (3,66 g, 10,3 mmol) preparado no Exemplo de Referência 137, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois aquecida em refluxo durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com cloreto de
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435/854 metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/cloreto de etila = 20/1) dando 4-(4trifluorometoxifenilsulfanil)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (3,12 g, rendimento de 80 %) como um óleo incolor.
[1166] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1167] 1,45 (9H, s), 1,46 - 1,60 (2H, m), 1,87 - 1,95 (2H, m), 2,86 -2,98 (2H, m),
3,14 - 3,23 (1H, m), 3,94 - 4,00 (2H, m), 7,13 - 7,17 (2H, m), 7,40 - 7,47 (2H, m). Exemplo de Referência 139
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenilsulfanil)pipendina [1168] Utilizando 4-(4-trifluorometoxifenilsulfanil)pipendino-1-carboxilato de terbutila preparado no Exemplo de Referência 138, preparou-se 4-(4trifluorometoxifenilsulfanil)pipendina (rendimento de 92 %) como um óleo incolor da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 134.
[1169] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1170] 1,43-1,59 (2H, m), 1,91 -1,98 (2H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 3,06 - 3,20 (3H,
m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,40 - 7,46 (2H, m).
Exemplo de Referência 140
Preparação de 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendino-1-carboxilato de ter-butila [1171] Brometo de trifenil-(4-tnfluorometoxibenzil)fosfônio (2,0 g, 3,87 mmol) foi dissolvido em DMSO (20 ml), a que se adicionou hidreto de sódio (168 mg, 4,2 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura 4-oxopiperidino-1carboxilato de ter-butila (700 mg, 3,51 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando um pó cristalino incolor.
[1172] Uma mistura deste intermediário e uma quantidade catalítica de 10 % de Pd/C em metanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão
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436/854 atmosférica de hidrogênio durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendino-1carboxilato de ter-butila (1,28 g, rendimento de 60 %) como um óleo incolor.
[1173] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1174] 1,06 - 1,21 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57 - 1,70 (3H, m), 2,52 -2,69 (4H, m),
4,08 (2H, br), 7,09-7,17 (4H, m).
Exemplo de Referência 141
Preparação de 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendina [1175] Utilizando 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo de Referência 140, preparou-se 4-(4trifluorometoxibenzil)pipendina da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 134.
[1176] Sólido incolor, rendimento de 99 % [1177] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1178] 1,06 - 1,22 (2H, m), 1,50 (1H, s), 1,53 - 1,68 (3H, m), 2,48 -2,60 (4H, m),
3,02 - 3,08 (2H, m), 7,09 - 7,17 (4H, m).
Exemplo de Referência 142
Preparação de 1-benzil-4-(4-trifluorometoxibenzilideno) piperidina [1179] Brometo de trifenil-(4-tnfluorometoxibenzil) fosfônio (21,6 g, 41,75 mmol) foi dissolvido em DMSO (110 ml), a que se adicionou hidreto de sódio (1,82 g, 45,52 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura 1-benzil-4piperidona (7,18 g, 37,96 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) dando 1-benzil-4-(4trifluorometoxibenzilidenojpiperidina (9,75 g, rendimento de 74 %) como um óleo amarelo.
[1180] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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437/854 [1181] 2,36-2,55 (8H, m), 3,53 (2H, s), 6,23 (1H, s), 7,11 -7,34 (9H, m).
[1182] Utilizando um material de partida correspondente, um composto do Exemplo de Referência 143 foi preparado da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 142.
Exemplo de Referência 143
1-benzil-4-(4-trifluorometilbenzilideno)pipendina [1183] um óleo amarelo, rendimento de 52 % [1184] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1185] 2,38-2,57 (8H, m), 3,53 (2H, s), 6,28 (1H, m), 7,24-7,56 (9H, m).
Exemplo de Referência 144
Preparação de 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendina (um método alternativo para síntese do composto no Exemplo de Referência 141) [1186] Uma mistura de 1-benzil-4-(4-trifluorometilbenzilideno) piperidina (9,7 g, 27,92 mmol) preparada no Exemplo de Referência 142, ácido clorídrico 6 N (9,3 ml), e 10 % de paládio/carbono (970 mg) em etanol (100 ml) foi agitada a 50°C sob uma pressão atmosférica de hidrogênio durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se água e solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 % ao resíduo, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendina (6,77 g, rendimento de 94 %) como um pó cristalino incolor.
[1187] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1188] 1,06 - 1,22 (2H, m), 1,50 (1H, s), 1,53 - 1,68 (3H, m), 2,48 -2,60 (4H, m),
3,02 - 3,08 (2H, m), 7,09 - 7,17 (4H, m).
[1189] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência 145 e 146 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 144.
Exemplo de Referência 145
4-(4-trifluorometilbenzil)pipendina
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438/854 [1190] um pó cristalino incolor, rendimento de 94 % [1191] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1192] 1,06-1,29 (2H, m), 1,50-1,69 (4H, m), 2,48 - 2,60 (4H, m), 3,02 - 3,09 (2H,
m), 7,23 - 7,29 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m).
Exemplo de Referência 146
4-(4-clorobenzil)piperidina [1193] um pó cristalino incolor, rendimento de 94 % [1194] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1195] 1,07-1,21 (2H, m), 1,53-1,82 (4H, m), 2,47 - 2,59 (4H, m), 3,02 - 3,08 (2H,
m), 7,04 - 7,08 (2H, m), 7,22 - 7,27 (2H, m).
Exemplo de Referência 147 Preparação de N-metil-N-metoxiamida de ácido l-benzilpiperidino-4-carboxílico [1196] Cloridrato de ácido l-benzilpiperidino-4-carboxílico (21 g, 82,3 mmol) foi suspenso em clorofórmio, a que se adicionou DMF (1 ml) e cloreto de tionila (30 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para preparar composto de cloreto de ácido.
[1197] Em outro vaso, cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (12 g, 0,12 mol) foi dissolvido em acetona (200 ml)-água (20 ml), a que se adicionou carbonato de potássio (34,12 g, 246, 9 mmol), e a mistura foi agitada enquanto se resfriava em um banho de gelo. Uma solução previamente preparada do composto de cloreto de ácido em acetona (120 ml) foi adicionada por gotejamento a esta mistura, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, a que se adicionou água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando N-metil-Nmetoxiamida de ácido l-benzilpiperidino-4-carboxílico (16,8 g, rendimento de 78 %) como um óleo castanho.
[1198] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[1199] 1,65 -1,92 (4H, m), 1,97 - 2,07 (2H, m), 2,62 - 2,68 (1H, m), 2,91 - 2,96 (2H,
m), 3,17 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,20 - 7,32 (5H, m).
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439/854
Exemplo de Referência 148
Preparação de 1-benzil-4-(4-trifluorometoxibenzoil)pipendina [1200] l-Bromo-4-trifluorometoxibenzeno (5,3 g, 22,0 mmol) foi dissolvido em THF seco (70 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, e esta solução foi resfriada a -60°C. Adicionou-se por gotejamento solução de n-butil lítio (1,6 M) hexano (15 ml, 24,0 mmol) à solução, e a mistura foi deixada atingir uma temperatura de -30°C e agitada durante 1 hora. Esta mistura foi novamente resfriada a -60°C, a que se adicionou por gotejamento uma solução de N-metil-N-metoxiamida de ácido 1-benzilpiperidino-4carboxílico (4,1 g, 15,6 mmol) preparada no Exemplo de Referência 147 em THF (10 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora e depois a 0°C durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 4/1) dando 1-benzil-4-(4-trifluorometoxibenzoil)pipendina (4,8 g, rendimento de 85 %) como um óleo amarelo claro.
[1201] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1202] 1,80-1,89 (4H, m), 2,04 - 2,18 (2H, m), 2,94-3,01 (2H, m), 3,15 - 3,24 (1H,
m), 3,55 (2H, s), 7,19 - 7,34 (7H, m), 7,95 - 8,01 (2H, m).
[1203] Utilizando um material de partida correspondente, preparou-se um composto do Exemplo de Referência 149 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 148.
Exemplo de Referência 149
1-benzil-4-(4-trifluorometilbenzoil)pipendina [1204] um óleo amarelo claro, rendimento de 66 % [1205] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1206] 1,78 -1,89 (4H, m), 2,09 - 2,19 (2H, m), 2,94 - 3,02 (2H, m), 3,16 - 3,29 (1H,
m), 3,55 (2H, m), 7,26 - 7,34 (5H, m), 7,70 - 7,74 (2H, m), 8,00 - 8,04 (2H, m). Exemplo de Referência 150
Preparação de 4-(4-trifluorometoxibenzoil)pipendina
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440/854 [1207] 1-Benzil-4-(4-trifluorometoxibenzoil)piperidina (4,8 g, 13,22 mmol) preparada no Exemplo de Referência 148 foi dissolvida em cloreto de metileno (60 ml), e esta solução foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se por gotejamento à solução 2-clorocloroformiato de etila (2,9 ml, 26,4 mmol), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se metanol (100 ml) ao resíduo, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 15 minutos. Adicionou-se água à mistura de reação, que foi agitada durante 30 minutos, e neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando 4-(4trifluorometoxibenzoil)piperidina (1,3 g, rendimento de 36 %) como um pó cristalino de cor laranja clara.
[1208] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1209] 1,57-1,88 (5H, m), 2,71 -2,81 (2H, m), 3,15-3,23 (2H, m), 3,29 - 3,42 (1H,
m), 7,27 - 7,28 (2H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m).
[1210] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência 151 e 152 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 150.
Exemplo de Referência 151
4-(4-trifluorometilbenzoil)pipendina [1211] um pó cristalino incolor, rendimento de 68 % [1212] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1213] 1,61 -1,76 (3H, m), 1,82 -1,89 (2H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 3,16 - 3,24 (2H,
m), 3,32 - 3,44 (1H, m), 7,72 - 7,76 (2H, m), 8,01 - 8,05 (2H, m).
Exemplo de Referência 152 4-(4-clorobenzoil)piperidina [1214] um pó cristalino incolor, rendimento de 100 % [1215] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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441/854 [1216] 1,60 -1,84 (5H, m), 2,72 - 2,83 (2H, m), 3,16 - 3,24 (2H, m), 3,30 - 3,40 (1H,
m), 7,41 - 7,47 (2H, m), 7,85 - 7,91 (2H, m).
Exemplo de Referência 153 Preparação de N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}ftalimida [1217] Uma mistura de 1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (5,2 g, 22,59 mmol), N-(2bromoetil)ftalimida (5,22 g, 20,53 mmol) e carbonato de potássio (3,36 g, 24,28 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 50/1), e o sólido resultante foi lavado com metanol, e depois secada em vácuo dando N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil} ftalimida (4,85 g, rendimento de 53 %) como um pó branco.
[1218] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1219] 2,64 - 2,72 (6H, m), 3,18 - 3,23 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 - 7,75 (2H, m), 7,81 - 7,86 (2H, m). Exemplo de Referência 154 Preparação de 2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etiIamina [1220] N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}ftalimida (4 g, 9,92 mmol) preparada no Exemplo de Referência 153 foi suspensa em etanol (30 ml), a que se adicionou monoidrato de hidrazina (0,53 ml, 10,91 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração. Isto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 100/1) dando 2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1il]etilamina (2,87 g, rendimento de 100 %) como um pó cristalino incolor.
[1221] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1222] 1,33 (2H, bs), 2,49 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,59 - 2,63 (4H, m), 2,84 (2H, t, J =
6,1 Hz), 3,26 - 3,31 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz).
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Exemplo de Referência 155
Preparação de N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil}formamida [1223] Uma mistura de 2-[4-(4-trifluorometilfenil) piperazin-1-il]etilamina (906 mg, 3,32 mmol) preparada no Exemplo de Referência 154 e formiato de etila (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1il]etil} formamida (942 mg, rendimento de 94 %) como um pó branco.
[1224] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1225] 2,53 - 2,65 (6H, m), 3,26 - 3,31 (4H, m), 3,42 - 3,49 (2H, m), 6,05 (1H, bs),
6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (1H, s).
Exemplo de Referência 156
Preparação de N-metil-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]etil} amina [1226] Hidreto de lítio alumínio (237 mg, 6,25 mmol) foi suspenso em THF (20 ml), que foi agitado enquanto se resfhava em um banho de gelo. A isto adicionou-se por gotejamento uma solução de N-{2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]etil}formamida (942 mg, 3,13 mmol) preparada no Exemplo de Referência 155 em THF (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou cuidadosamente água e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 %. À mistura adicionou-se sulfato de sódio, e a mistura resultante foi vigorosamente agitada e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando N-metil-{2-[4-(4-thfluorometilfenil)piperazin1 -il]etil}amina (900 mg, rendimento de 100 %) como um óleo amarelo.
[1227] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1228] 2,47 (3H, s), 2,52 - 2,74 (8H, m), 3,26 - 3,30 (4H, m), 3,71 - 3,77 (1H, m),
6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 157
Preparação de 4-(2-metilaminoetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [1229] 4-(2-cloroetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,13 g, 12,58 mmol) foi
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443/854 dissolvido em metanol (20 ml), a que se adicionou solução de 40 % de metilamina metanol (30 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-(2metilaminoetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,0 g, rendimento de 98 %) como um óleo amarelo claro.
[1230] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1231] 1,46 (9H, m), 1,66 (1H, s), 2,36 - 2,41 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,46 - 2,53 (2H,
m), 2,65 - 2,70 (2H, m), 3,40 - 3,44 (4H, m).
Exemplo de Referência 158
Preparação de N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]ftalimida [1232] Uma mistura de N-(2-hidroxietil)ftalimida (3,59 g, 18,75 mmol), 4hidroxibenzotrifluoreto (3,04 g, 18,75 mmol), azodicarboxilato de dietila (4,37 ml, 28,13 mmol) e trifenilfosfino (7,38 g, 28,13 mmol) em THF (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 5/1) dando N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]ftalimida (4,05 g, rendimento de 69 %) como um pó cristalino incolor.
[1233] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1234] 4,11 -4,16 (2H, m), 4,25 - 4,30 (2H, m), 6,92-6,96 (2H, m), 7,48 - 7,52 (2H,
m), 7,72 - 7,77 (2H, m), 7,83 - 7,89 (2H, m).
Exemplo de Referência 159
Preparação de 2-(4-trifluorometilfenóxi)etilamina [1235] Utilizando N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]ftalimida preparada no Exemplo de Referência 158, preparou-se 2-(4-trifluorometilfenóxi) etilamina da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 154.
[1236] um óleo incolor, rendimento de 95 % [1237] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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444/854 [1238] 1,36 (2H, s), 3,11 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 160
Preparação de N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]formamida [1239] Uma mistura de 2-(4-trifluorometilfenóxi) etilamina (1,38 g, 6,72 mmol) preparada no Exemplo de Referência 159 e formiato de etila (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]formamida (1,51 g, rendimento de 97 %) como um pó branco.
[1240] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1241] 3,72-3,78 (2H, m), 4,09-4,13 (2H, m), 6,02 (1H, bs), 6,96 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (1H, s).
Exemplo de Referência 161
Preparação de N-metil-N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]amina [1242] N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]formamida (2,02 g, 8,66 mmol) preparada no Exemplo de Referência 160 foi dissolvida em THF (20 ml). Adicionou-se por gotejamento solução de complexo borano-THF (1 M) THF (21,7 ml, 21,7 mmol) a esta solução enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada, a que se adicionou água e ácido clorídrico 6 N, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) dando N-metil-N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]amina (1,05 g, rendimento de 55 %) como um pó branco.
[1243] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1244] 2,68 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,05 - 3,28 (2H, m), 4,06 (1H, br), 4,10-4,18 (1H,
m), 4,45 - 4,54 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz).
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445/854
Exemplo de Referência 162
Preparação de N-metil-N-[2-(4-trifluorometoxifenóxi)etil] amina [1245] 1-(2-Bromoetóxi)-4-(trifluorometóxi)benzeno (2,2 g, 7,72 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), a que se adicionou por gotejamento solução de 40 % de metilamina metanol (20 ml), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando N-metilN-[2-(4-trifluorometoxifenóxi)etil]amina (1,44 g, rendimento de 79 %) como um óleo amarelo claro.
[1246] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1247] 1,54 (1H, s), 2,51 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 5,1 Hz),
6,85 - 6,92 (2H, m), 7,10 - 7,17 (2H, m).
Exemplo de Referência 163
Preparação de N-metil-N-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]amina [1248] Utilizando 1-(2-bromoetóxi)-4-(trifluorometil)benzeno, preparou-se N-metilN-[2-(4-trifluorometilfenóxi)etil]amina da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 162.
[1249] um pó branco, rendimento de 82 % [1250] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1251] 2,68 (3H, d, J = 5,8 Hz), 3,02 - 3,28 (2H, m), 3,92 - 4,18 (2H, m), 4,41 4,54 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Exemplo de Referência 164
Preparação de N,N'-dimetil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-etilenodiamina [1252] Uma mistura de 4-bromobenzotrifluoreto (3,0 g, 13,3 mmol), N,N'dimetiletilenodiamina (9,4 g, 0,11 mol), acetato de paládio (60 mg, 0,27 mmol), BINAP (250 mg, 0,40 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,80 g, 18,7 mmol) em tolueno (20 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante algum tempo. As
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 454/876
446/854 substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando N,N'-dimetil-N-[4(trifluorometil)fenil]-1,2-etilenodiamina (650 mg, rendimento de 21 %) como um óleo amarelo claro.
[1253] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1254] 1,53 (1H, s), 2,47 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,52 (2H, t,
J = 6,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 165
Preparação de N-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila [1255] Uma mistura de p-bromoclorobenzeno (3,13 g, 16,3 mmol), (piperidin-4-il)N-metilcarbamato de ter-butila (3,5 g, 10,8 mmol), acetato de paládio (73 mg, 0,33 mmol), (S)-(-)-BINAP (305 mg, 0,49 mmol) e ter-butóxido de sódio (2,2 g, 22,9 mmol) em tolueno (30 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, a mistura foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) dando N-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila (4,7 g, rendimento de 89 %) como um pó amarelo.
[1256] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1257] 1,47 (9H, s), 1,70 - 1,90 (4H, m), 2,73 - 2,82 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,64 3,71 (2H, m), 4,08 (1H, br), 6,81 -6,87 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m).
[1258] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 166 a 168 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 165.
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Exemplo de Referência 166
N-[1 -(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila [1259] rendimento de 88 % [1260] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1261] 1,48 (9H, s), 1,72 - 1,91 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,79 - 2,85 (2H, m), 3,67 3,73 (2H, m), 4,10 (1H, br), 6,86-6,93 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m).
Exemplo de Referência 167
N-[1 -(4-trifluorometilfenil)pipendin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila [1262] rendimento 91 % [1263] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1264] 1,47 (9H, s), 1,72 - 1,87 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,82 - 2,94 (2H, m), 3,83 3,89 (2H, m), 4,12 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 168
N-[1 -(4-cianofenil)piperidin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila [1265] rendimento de 73 % [1266] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1267] 1,47 (9H, s), 1,69 - 1,77 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,87 - 3,00 (2H, m), 3,89 -
3,97 (2H, m), 4,16 (1H, br), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,45 - 7,51 (2H, m).
Exemplo de Referência 169
Preparação de N-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilamina [1268] N-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilcarbamato de ter-butila (4,71 g, 14,5 mmol) preparado no Exemplo de Referência 165 foi dissolvido em cloreto de metileno (30 ml), a que se adicionou por gotejamento ácido trifluoroacético (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em cloreto de metileno. A solução foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando N-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilamina (3,1 g, rendimento de 95 %) como um óleo castanho claro.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 456/876
448/854 [1269] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1270] 0,99 (1H, s), 1,38 - 1,54 (2H, m), 1,95 - 2,00 (2H, m), 2,44 - 2,54 (1H, m),
2.46 (3H, s), 2,71 - 2,82 (2H, m), 3,55 - 3,63 (2H, m), 6,81 - 6,87 (2H, m), 7,14 - 7,21 (2H, m).
[1271] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 170 a 172 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 169.
Exemplo de Referência 170
N-[1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]-N-metilamina [1272] um pó castanho claro, rendimento de 100 % [1273] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1274] 0,96 (1H, s), 1,39 - 1,55 (2H, m), 1,96 - 2,02 (2H, m), 2,44 - 2,57 (1H, m),
2.47 (3H, s), 2,73 - 2,84 (2H, m), 3,58 - 3,66 (2H, m), 6,86 - 6,92 (2H, m), 7,05 - 7,10 (2H, m).
Exemplo de Referência 171
N-[1-(4-trifluorometilfenil)pipendin-4-il]-N-metilamina [1275] um pó castanho claro, rendimento de 100 % [1276] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1277] 0,96 (1H, s), 1,36 - 1,52 (2H, m), 1,96 - 2,02 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,50 2,62 (1H, m), 2,82 - 2,94 (2H, m), 3,72 - 3,80 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 172
N-[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]-N-metilamina [1278] um pó castanho claro, rendimento de 99 % [1279] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1280] 1,05 (1H, s), 1,34 - 1,49 (2H, m), 1,95 - 2,02 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,55 -
2,67 (1H, m), 2,90 - 3,01 (2H, m), 3,76 - 3,84 (2H, m), 6,82 - 6,90 (2H, m), 7,43 - 7,50 (2H, m).
Exemplo de Referência 173
Preparação de N-(2-metil-2-propenil)carbamato de benzila
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 457/876
449/854 [1281] Cloridrato de 2-metalilamina (21,52 g, 0,2 mol) foi dissolvido em água (200 ml), a que se adicionou cloroformiato de benzila (37,53 g, 0,22 mol), e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se gradualmente carbonato de sódio (46,63 g, 0,44 mol) a esta mistura, que foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a mistura de reação ser extraído com cloreto de metileno duas vezes, os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, e, depois, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 7/1) dando N-(2-metil-2propenil)carbamato de benzila (41,58 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1282] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1283] 1,74 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,69 - 4,94 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,26
-7,39 (5H, m).
Exemplo de Referência 174
Produção de 4-clorobenzila N-(2-metil-2-propenil)carbamato [1284] Álcool de 4-clorobenzila (3,00 g, 21,0 mmol) e trifosgênio (3,12 g, 10, 5 mmol) foram dissolvidos em tolueno (15 ml), a que se adicionou N-etildiisopropilamina (3,6 ml, 21,0 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com cloreto de metileno duas vezes. Os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrados. O filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Uma solução de cloridrato de 2-metalilamina (2,49 g, 23,1 mmol) em água (40 ml) foi adicionada ao resíduo, a que se adicionou carbonato de sódio (5,15 g, 48,6 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno duas vezes, e os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrados, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 10/1) dando N-(2-metil-2-propenil)carbamato de 4-clorobenzila (4,06 g, rendimento de 80 %) como um líquido incolor.
[1285] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 458/876
450/854 [1286] 1,74 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,73 - 4,91 (2H, m), 5,08 (2H, s), 7,26
-7,41 (4H, m).
Exemplo de Referência 175
Preparação de N-(2-metil-2-propenil)carbamato de 4-fluorobenzila [1287] Álcool de 4-fluorobenzila (3,00 g, 23,8 mmol) foi dissolvido em THF (60 ml), a que se adicionou 1 ,T-carbonildiimidazol (4,05 g, 25,0 mmol) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se 2cloridrato de metalilamina (2,81 g, 26,2 mmol) e trietilamina (3,98 g, 28,5 mmol) à mistura, que foi agitada durante 2 horas. Após a mistura de reação ser concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e, depois, filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 10/1) dando N-(2-metil-2-propenil)carbamato de 4-fluorobenzila (4,69 g, rendimento de 88 %) como um óleo incolor.
[1288] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1289] 1,73 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,55 - 4,95 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,95
-7,14 (2H, m), 7,27-7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 176
Preparação de 3-metoximetóxi-2-metil-1-propeno [1290] Metil éter de clorometila (105 ml, 1386 mmol) e N-etildiisopropilamina (265 ml, 1525 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-metil-2-propen-1-ol (50 g, 693 mmol) em THF (500 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter de dietila, e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila, lavado com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e, depois, água, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida dando 3metoximetóxi-2-metilpropeno (9,7 g, rendimento de 12 %) como líquido incolor.
[1291] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 459/876
451/854 [1292] 1,76 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,65 (2H, s), 4,85 - 4,94 (1H, m),
4,98-5,06 (1H, m).
Exemplo de Referência 177
Preparação de 2-metoximetoximetil-2-metiloxirano [1293] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (22,7 g, 92 mmol) a uma solução de 3-metoximetóxi-2-metil-1-propeno (9,7 g, 84 mmol) preparado no Exemplo de Referência 176 em cloreto de metileno (200 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (14,1 g, 168 mmol), água e cloreto de metileno à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, solução aquosa de tiossulfato de sódio e, depois, solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-metoximetoximetil-2metiloxirano (6,8 g, rendimento de 62 %) como um óleo de cor verde.
[1294] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1295] 1,40 (3H, S), 2,65 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,38 (3H, s),
3,53 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,65 (2H, s).
Exemplo de Referência 178
Preparação de 4-(4-clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1296] Carbonato de potássio (1,45 g, 10,47 mmol) e cloreto de 4-clorobenzila (1,82 g, 8,86 mmol) foram adicionados a uma solução de piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,5 g, 8,05 mmol) em DMF (10 ml), e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi lavada com água, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,50 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1297] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 460/876
452/854 [1298] 1,45 (9H, s), 2,36 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,46 (2H, s),
7,23-7,31 (4H, m).
Exemplo de Referência 179
Preparação de 1-(4-clorobenzil)piperazina [1299] Adicionou-se ácido trifluoroacético (8 ml) a uma solução de 4-(4clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,50 g, 8,05 mmol) preparada no Exemplo de Referência 178 em cloreto de metileno (16 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio ao resíduo, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1-(4clorobenzil)piperazina (1,70 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1300] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1301] 2,55 - 2,74 (4H, m), 3,57 - 3,76 (6H, m), 7,35 - 7,45 (4H, m), 8,55 - 8,88 (1H, br).
Exemplo de Referência 180
Preparação de 1-(4-trifluorometilbenzil)piperazina [1302] Utilizando 4-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila, preparou-se 1-(4-trifluorometilbenzil)piperazina da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 179.
[1303] rendimento de 100 % [1304] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1305] 2,72 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,16 - 3,26 (4H, m), 3,62 (2H, s), 7,44 (2H, d, J =
8,1 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 181
Preparação de 1-(4-trifluorometoxibenzil)piperazina [1306] Utilizando 4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila, preparou-se 1-(4-trifluorometoxibenzil)piperazina da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 179.
[1307] rendimento de 100 %
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453/854 [1308] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1309] 2,70 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,19 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,56 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo de Referência 182
Preparação de 4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1 -il]fenol [1310] 4-(4-hidroxifenil)piperazina (3 g, 16,8 mmol) e 4-trifluorometóxi benzaldeido (3,36 g, 17,7 mmol) foram dissolvidos em metanol (60 ml) e cloreto de metileno (15 ml). Adicionou-se Cianoboroidreto de sódio (1,59 g, 25,3 mmol) e ácido acético (1,6 ml) a esta solução enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno à mistura de reação, que foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-il]fenol (3,36 g, rendimento de 57 %) como um pó cristalino incolor.
[1311] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1312] 2,59 - 2,64 (4H, m), 3,05 - 3,10 (4H, m), 3,56 (2H, s), 4,90 - 5,40 (1H, br),
6,69 - 6,75 (2H, m), 6,79 - 6,85 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 183
Preparação de 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4-trifluorometoxifenil) piperazina [1313] Uma mistura de 1-(4-trifluorometoxifenil)piperazina (4,4 g, 17,8 mmol), 2(4-bromofenóxi)tetraidropirano (4,6 g, 17,8 mmol), acetato de paládio (159 mg, 0,71 mmol), BINAP (666 mg, 1,07 mmol) e ter-butóxido de sódio (2,2 g, 23,1 mmol) em tolueno (40 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi
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454/854 concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) dando 1-[4(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4-trifluorometoxifenil)piperazina (2,7 g, rendimento de 35 %) como um pó branco.
[1314] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1315] 1,54 - 2,05 (6H, m), 3,21 - 3,34 (8H, m), 3,55 - 3,64 (1H, m), 3,89 - 3,99 (1H,
m), 5,31 -5,34(11-1, m), 6,90-7,03 (6H, m), 7,11 - 7,16 (2H, m).
[1316] Este composto titular também foi preparado por meio do método descrito no Exemplo de Referência 185.
Exemplo de Referência 184
Preparação de 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazina [1317] Uma mistura de 2-(4-bromofenóxi)tetraidropirano (7,8 g, 30,3 mmol), piperazina (15,7 g, 180 mmol), acetato de paládio (136 mg, 0,61 mmol), BINAP (567 mg, 0,91 mmol) e ter-butóxido de sódio (3,8 g, 39,4 mmol) em tolueno (50 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 20/1) dando 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazina (6,8 g, rendimento de 85 %) como um pó cinza claro.
[1318] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1319] 1,57 - 2,04 (6H, m), 3,00 - 3,06 (8H, m), 3,53 - 3,66 (1H, m), 3,89 - 3,99 (1H,
m), 5,29 - 5,32 (1H, m), 6,84 - 6,90 (2H, m), 6,95 - 7,02 (2H, m).
Exemplo de Referência 185
Preparação de 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4-trifluorometoxifenil) piperazina (um método alternativo para síntese do composto no Exemplo de Referência 183) [1320] Uma mistura de 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazina (2,1 g, 8,05 mmol) preparada no Exemplo de Referência 184, 4-trifluorometóxi-1-bromobenzeno
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455/854 (1,9 g, 8,05 mmol), acetato de paládio (72 mg, 0,32 mmol), BINAP (300 mg, 0,48 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,0 g, 10,5 mmol) em tolueno (30 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) dando 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4-tnfluorometoxifenil)piperazina (3,1 g, rendimento de 90 %) como um pó branco.
Exemplo de Referência 186
Preparação de 4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenol [1321] Uma mistura de 1 -[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4trifluorometoxifenil)piperazina (2,65 g, 6,27 mmol) preparada no Exemplo de Referência 185 e p-tolueno sulfonato de piridínio (473 mg, 1,88 mmol) em etanol (50 ml) foi agitada a 70°C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno e a solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, que foi agitada durante algum tempo. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) dando 4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenol (1,95 g, rendimento de 92 %) como um pó branco.
[1322] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1323] 3,19 - 3,24 (4H, m), 3,29 - 3,34 (4H, m), 4,50 (1H, s), 6,76 - 6,80 (2H, m),
6,87 - 6,97 (4H, m), 7,11 - 7,15 (2H, m).
[1324] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 187 e 188 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 186.
Exemplo de Referência 187
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4-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]fenol [1325] um pó branco, rendimento de 82 % [1326] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1327] 3,18 - 3,23 (4H, m), 3,41 - 3,45 (4H, m), 4,47 (1H, s), 6,76 - 6,82 (2H, m),
6,87 - 7,00 (4H, m), 7,48 - 7,52 (2H, m).
Exemplo de Referência 188
4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]fenol [1328] um pó branco, rendimento de 23 % [1329] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1330] 3,18 - 3,23 (4H, m), 3,28 - 3,32 (4H, m), 4,45 (1H, s), 6,77 - 6,81 (2H, m),
6,87 - 6,92 (4H, m), 7,21 - 7,24 (2H, m).
Exemplo de Referência 189
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila [1331] 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ter-butila (56,5 g, 0,28 mol), 4trifluorometoxifenol (50 g, 0,28 mol) e trifenilfosfino (108 g, 0,42 mol) foram dissolvidos em THF (500 ml). Adicionou-se por gotejamento azodicarboxilato de dietila (65 ml, 0,42 mol) a esta solução em refluxo, e a mistura foi refluxada durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 5/1) dando 4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (92 g, rendimento de 91 %) como um óleo incolor.
[1332] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1333] 1,47 (9H, s), 1,69 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 1,96 (2H, m), 3,28 - 3,39 (2H, m),
3,64 - 3,75 (2H, m), 4,40 - 4,46 (1H, m), 6,85 - 6,92 (2H, m), 7,11 - 7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 190
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendina [1334] 4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendino-1-carboxilato de ter-butila (92 g, 254,59 mmol) preparado no Exemplo de Referência 189 foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml). Adicionou-se por gotejamento ácido trifluoroacético (200 ml) a esta solução à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A
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457/854 mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em cloreto de metileno, que foi neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 5/1) dando 4-(4trifluorometoxifenóxi)pipendina (55 g, rendimento de 83 %) como um pó branco. [1335] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1336] 1,65 -1,78 (2H, m), 2,00 - 2,07 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,12 - 3,21 (2H,
m), 4,32-4,38 (2H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 7,10 - 7,15 (2H, m).
Exemplo de Referência 191 [1337] Preparação de 1-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4-trifluorometoxifenóxi) piperidina [1338] Uma mistura de 4-(4-trifluorometoxifenóxi) piperidina (30,3 g, 0,116 mol) preparada no Exemplo de Referência 190, 2-(4-bromofenóxi)tetraidropirano (30 g, 0,116 mol), acetato de paládio (1,0 g, 4,64 mmol), BINAP (4,3 g, 6,96 mmol) e carbonato de césio (49 g, 0,151 mol) em tolueno (300 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de fiItração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 20/1) dando 1 -[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4trifluorometoxifenóxi)piperidina (32,6 g, rendimento de 64 %) como um pó amarelo.
[1339] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1340] 1,55 -1,75 (3H, m), 1,81 - 2,20 (7H, m), 2,95 - 3,04 (2H, m), 3,38 - 3,42 (2H,
m), 3,55 - 3,66 (1H, m), 3,87 - 3,99 (1H, m), 4,36 - 4,45 (1H, m), 5,29 - 5,32 (1H, m), 6,89 - 7,01 (6H, m), 7,11 - 7,16 (2H, m).
Exemplo de Referência 192
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458/854
Preparação de 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1 -il]fenol [1341] Uma mistura de 1 -[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]-4-(4trifluorometoxifenóxi)piperidina (30,1 g, 68,8 mmol) preparado no Exemplo de Referência 191 e p-tolueno sulfonato de piridínio (5,2 g, 20,6 mmol) em etanol (450 ml) foi agitada a 70°C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno e a solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, que foi agitada durante algum tempo. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) dando 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1 -i l]fenol (22,9 g, rendimento de 94 %) as a um pó castanho claro.
[1342] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1343] 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,06 - 2,16 (2H, m), 2,92 - 3,02 (2H, m), 3,30 - 3,39 (2H,
m), 4,36-4,44 (1H, m), 4,74 (1H, s), 6,71 -6,78 (2H, m), 6,85-6,94 (4H, m), 7,10 7,16 (2H, m).
Exemplo de Referência 193
Preparação de ter-butila 4-[2-cloro-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1carboxilato [1344] Uma mistura de piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,94 g, 21,6 mmol), 2-(4-bromo-3-clorofenóxi)tetraidropirano (5,61 g, 19,2 mol), acetato de paládio (86, 4 mg, 0,39 mmol), BINAP (172 mg, 0,58 mmol) e ter-butóxido de sódio (2,4 g, 25,0 mmol) em tolueno (40 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) dando 4-[2cloro-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (4,72 g,
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459/854 rendimento de 62 %) como um óleo amarelo.
[1345] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1346] 1,48 (9H, s), 1,51 - 2,04 (6H, m), 2,88 - 2,93 (4H, m), 3,56 - 3,63, (5H, m),
3,83-3,94 (1H, m), 5,31 -5,34(1H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,10 - 7,13 (1H, m). Exemplo de Referência 194
Preparação de 4-(2-cloro-4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1347] Uma mistura de 4-[2-cloro-4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1carboxilato de ter-butila (4,73 g, 11,9 mmol) preparada no Exemplo de Referência 193 e uma quantidade catalítica de p-tolueno sulfonato de piridínio em etanol (50 ml) foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno e solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, que foi agitada durante algum tempo. Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração, e secados em vácuo dando 4-(2-cloro-4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,68 g, rendimento de 72 %) como um pó branco.
[1348] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1349] 1,49 (9H, s), 2,87-2,91 (4H, m), 3,55 - 3,60 (4H, m), 5,19 (1H, br), 6,68 6,74 (1H, m), 6,88-6,93 (2H, m).
Exemplo de Referência 195
Preparação de 4-(4-acetoxibenzoil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1350] Ácido p-acetoxibenzóico (11 g, 61,1 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml), a que se adicionou DMF (3 gotas) e cloreto de tionila (5,54 ml, 76,3 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, a que se adicionou por gotejamento uma solução de piperazino-1carboxilato de ter-butila (10,3 g, 55,5 mmol) e piridina (12 ml, 0,15 mol) em cloreto de metileno (100 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, e a mistura foi lavada com água, 10 % de ácido clorídrico, solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia
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460/854 de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando 4-(4acetoxibenzoil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (18,5 g, rendimento de 87 %) como um pó cristalino incolor.
[1351] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1352] 1,47 (9H, s), 2,31 (3H, s), 3,46 (8H, br), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,41 - 7,46 (2H,
m).
Exemplo de Referência 196
Preparação de 4-(4-hidroxibenzoil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1353] Uma mistura de 4-(4-acetoxibenzoil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (18,5 g, 53,1 mmol) preparada no Exemplo de Referência 195 e carbonato de potássio (370 mg, 2,65 mmol) em metanol (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionouse 5 % de ácido clorídrico e cloreto de metileno ao resíduo, e a mistura foi agitada vigorosamente. Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração, e lavados com água e cloreto de metileno, e depois secados em vácuo dando 4-(4hidroxibenzoil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (14,9 g, rendimento de 92 %) como um pó branco.
[1354] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1355] 1,48 (9H, s), 3,46 (4H, br), 3,60 (4H, br), 6,75 - 6,79 (2H, m), 7,22 - 7,28 (2H, m).
Exemplo de Referência 197
Preparação de 1 -benzil-4-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil] piperidin-4-ol [1356] Uma solução de 2-(4-bromofenóxi)tetraidropirano (7,2 g, 28 mmol) em THF (70 ml) foi resfriada a -60°C, a que se adicionou por gotejamento solução de n-butil lítio (1,53 M) hexano (20 ml, 30,8 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se por gotejamento uma solução de 1-benzil-4-piperidona (5,3 g, 28 mmol) em THF (20 ml) a esta mistura, que foi agitada durante 3 horas enquanto se deixava a mesma atingir uma temperatura de 0°C. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amônio à mistura de reação, que foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois,
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461/854 filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) dando 1 -benzil-4-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperidin-4-ol (5,27 g, rendimento de 51 %) como um óleo de cor laranja.
[1357] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1358] 1,52 - 2,21 (11H, m), 2,41 - 2,52 (2H, m), 2,74 - 2,78 (2H, m), 3,57 (2H, s),
3,56 - 3,63 (1H, m), 3,83 - 3,96 (1H, m), 5,39 - 5,42 (1H, m), 6,98 - 7,04 (2H, m), 7,20 -7,44 (7H, m).
Exemplo de Referência 198
Preparação de 4-(4-hidroxifenil)piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1359] Uma solução de 1 -benzil-4-[4-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperidin-4-ol (1,67 g, 4,55 mmol) preparado no Exemplo de Referência 197 em acetonitrila (45 ml) foi resfriada a -10°C, a que se adicionou trietilsilane (2,9 ml, 18,2 mmol) e complexo de trifluoreto de boro - éter de dietila (1,1 ml, 9,1 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 ml), a que se adicionou uma quantidade catalítica de 20 % hidróxido de paládio/carbono. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, adicionou-se dicarbonato de di-ter-butila (1,1 ml, 4,78 mmol) ao filtrado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 4-(4-hidroxifenil)piperidino-1-carboxilato de ter-butila (1,07 g, rendimento de 85 %) como um pó cristalino incolor.
[1360] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1361] 1,41 - 1,63 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,73 - 1,80 (2H, m), 2,50 - 2,62 (1H, m),
2,73-2,83 (2H, m), 4,19-4,24 (2H, m), 5,87 (1H, bs), 6,76-6,81 (2H, m), 7,02-7,08 (2H, m).
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Exemplo de Referência 199
Preparação de 4-[3-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1362] Uma mistura de piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,94 g, 15,8 mmol), 2-(3-bromofenóxi)tetraidropirano (3,69 g, 14,4 mmol), acetato de paládio (64 mg, 0,29 mmol), BINAP (285 mg, 0,43 mmol) e ter-butóxido de sódio (1,8 g, 18,7 mmol) em tolueno (40 ml) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. Adicionou-se acetato de etila e água à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. As substâncias insolúveis foram removidas por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi então extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 20/1) dando 4-[3(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (5,3 g, rendimento de 99 %) como um óleo incolor.
[1363] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1364] 1,48 (9H, s), 1,52 -2,04 (6H, m), 3,10 - 3,15 (4H, m), 3,53 - 3,64 (5H, m),
3,87-3,94 (1H, m), 5,38-5,41 (1H, m), 6,53-6,63 (3H, m), 7,12 - 7,19 (1H, m). Exemplo de Referência 200
Preparação de 4-(3-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1365] Uma mistura de 4-[3-(tetraidropiran-2-ilóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (5,20 g, 14,4 mmol) preparado no Exemplo de Referência 199 e uma quantidade catalítica de p-tolueno sulfonato de piridínio em etanol (100 ml) foi agitada a 70°C durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio ao resíduo, que foi agitada durante algum tempo. Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração, e depois secados em vácuo dando 4-(3-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,73 g, rendimento de 93 %) as a um pó castanho claro.
[1366] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1367] 1,49 (9H, s), 3,09 - 3,14 (4H, m), 3,54 - 3,59 (4H, m), 5,38 (1H, br), 6,33
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6,41 (2H, m), 6,47-6,52 (1H, m), 7,08-7,15 (1H, m).
Exemplo de Referência 201
Preparação de butilaldeido de 3-metil-2-metileno [1368] Butilaldeido de 3-metil-2-metileno foi preparado de acordo com o método descrito no Journal of American Chemical Society, 1957, p. 3267 (J. Am. Chem. Soc., 3267, 1957), ou seja, uma mistura de isovaleraldeido (100 ml, 932 mmol), 37 % de formalina (83,8 ml, 1120 mmol) e cloridrato de dimetilamina (91,2 g, 1120 mmol) foi agitada a 70°C durante 30 horas. A mistura foi destilada com vapor para separar a fração, e a camada aquosa assim obtida foi extraída com éter de dietila. Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado dando butilaldeido de 3metil-2-metileno (65,5 g, rendimento de 72 %) como um óleo incolor.
[1369] ponto de ebulição : 105-115°C [1370] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1371] 1,08 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75 - 2,89 (1H, m), 5,95 (1H, s), 6,24 (1H, s), 9,53 (1H,s).
Exemplo de Referência 202
Preparação de 3-metil-2-metileno-butan-1-ol [1372] Uma solução de 3-metil-2-metileno butilaldeido (65 g, 668 mmol) preparada no Exemplo de Referência 201 em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (14,15 g, 373 mmol) em THF (1000 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi deixada retornar à temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. Enquanto se resfriava, adicionouse água, solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 %, e depois água à mistura de reação, que foi filtrada. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 3-metil-2-metilenobutan-1-ol (61,5 g, rendimento de 93 %) como um óleo incolor.
[1373] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1374] 1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (1H, t, J = 6,1 Hz), 2,25-2,43 (1H, m), 4,13 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,84 - 4,93 (1H, m), 4,98 - 5,05 (1H, m).
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Exemplo de Referência 203
Preparação de 2-metoximetoximetil-3-metil-1-buteno [1375] Adicionou-se clorometil metil éter (98 ml, 1292 mmol) e Netildiisopropilamina (234 ml, 1344 mmol) a uma solução de 3-metil-2-metilenobutane1 -ol (61,5 g, 615 mmol) preparada no Exemplo de Referência 202 em THF (500 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila, e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-metoximetoximetil-3-metil-1-buteno (89 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1376] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1377] 1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,25 - 2,41 (1H, m), 3,39 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,65 (2H, s), 4,87 - 4,95 (1H, m), 5,00 - 5,05 (1H, m).
Exemplo de Referência 204
Preparação de 2-metilenobutilaldeído [1378] Uma mistura de butilaldeído (100 ml, 1110 mmol), 37 % de formalina (99,8 ml, 1330 mmol) e clohdrato de dimetilamina (108,6 g, 1330 mmol) foi agitada a 70°C durante 23 horas. A mistura foi destilada com vapor para separar a fração, e a camada aquosa assim obtida foi extraída com éter de dietila. Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado dando 2-metilenobutilaldeído (66,9 g, rendimento de 72 %) como um óleo incolor.
[1379] ponto de ebulição : 70 - 93°C [1380] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1381] 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,98 (1H, s), 6,25 (1H, s),
9,56 (1H, s).
Exemplo de Referência 205
Preparação de 2-metileno-1 -butanol [1382] 2-Metilenobutilaldeído (66,9 g, 796 mmol) preparado no Exemplo de
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Referência 204 foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (15,1 g, 398 mmol) em THF (1000 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se água, solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 % e depois água à mistura de reação, que foi filtrada, e o filtrado foi secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-metileno-1 -butanol (65,1 g, rendimento de 95 %) como um óleo incolor.
[1383] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1384] 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,13 (2H, q, J = 7,5 Hz),
4,09 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,82 - 4,93 (1H, m), 4,98 - 5,07 (1H, m).
Exemplo de Referência 206
Preparação de 2-metoximetoximetil-1-buteno [1385] Adicionou-se metil éter de clorometila (103,4 ml, 1363 mmol) e Netildiisopropilamina (247,2 ml, 1419 mmol) a uma solução de 2-metileno-1 -butanol (65,1 g, 757 mmol) preparada no Exemplo de Referência 205 em THF (750 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila, e a mistura foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-metoximetoximetil-1-buteno (98 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1386] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1387] 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,38 (3H, s), 4,01 (2H, s),
4,64 (2H, s), 4,86 - 4,95 (1H, m), 5,00 - 5,05 (1H, m).
Exemplo de Referência 207
Preparação de 4-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1-il)etil]piperazino-1-carboxilato de terbutila [1388] 1-(2-cloroacetil)piperidin-4-ona (5,17 g, 29,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (50 ml). A esta solução adicionou-se piperazino-1-carboxilato de ter-butila (5,48 g, 29,4 mmol) e N-etildiisopropilamina (6,2 ml, 35,3 mmol), e a mistura foi
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466/854 aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1-il)etil]piperazino-1carboxilato de ter-butila (6,49 g, rendimento de 68 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[1389] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1390] 1,46 (9H, s), 2,44 - 2,54 (8H, m), 3,28 (2H, s), 3,42 - 3,47 (4H, m), 3,85 3,90 (4H, m).
Exemplo de Referência 208
Preparação de acetato de 4-metil-4-pentenila [1391] Adicionou-se ter-butóxido de potássio (9,4 g, 84 mmol) a uma mistura de brometo de metiltrifenilfosfônio (30 g, 84 mmol) em THF (300 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. À mistura adicionou-se gradualmente por gotejamento uma solução de acetato de 4-oxopentila (9,9 g, 68,8 mmol) em THF (30 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila duas vezes. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) dando acetato de 4-metil-4-pentenila (5,9 g, rendimento de 60,4 %) como um óleo incolor.
[1392] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1393] 1,70 - 1,86 (5H, m), 2,00-2,14 (5H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,69 (1H,
s), 4,74 (1H, s).
Exemplo de Referência 209
Preparação de 4-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperazino-1-carboxilato de benzila [1394] Adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (1,96 g, 8,91 mmol) a uma
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467/854 suspensão de hidreto de sódio (0,37 g, 9,32 mmol) em DMSO (20 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura adicionou-se uma solução de 4-(2-oxopropil)piperazino-1carboxilato de benzila (2,24 g, 8,10 mmol) em DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida dando 4-(2-metil2-oxiranilmetil)piperazino-1-carboxilato de benzila (1,51 g, rendimento de 64 %) como um óleo amarelo claro.
[1395] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1396] 1,37 (3H, s), 2,27 - 2,63 (8H, m), 3,44 - 3,63 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,29 7,44 (5H, m).
Exemplo de Referência 210
Preparação de 4-(2-metil-2-oxiranilmetil)homopiperazino-1-carboxilato de ter-butila [1397] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (22,95 g, 104 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (4,3 g, 109 mmol) em DMSO (200 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A isto adicionou-se gradualmente por gotejamento uma solução de 4-(2-oxopropil)homopiperazino-1carboxilato de ter-butila (24,3 g, 94,8 mmol) preparada no Exemplo de Referência 10 em DMSO (25 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com água, e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4(2-metil-2-oxiranilmetil)homopiperazino-1-carboxilato de ter-butila (15,38 g, rendimento de 60 %) como um óleo amarelo claro.
[1398] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1399] 1,38 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,69 - 1,90 (2H, m), 2,40 - 2,75 (8H, m), 3,36 3,55 (4H, m).
Exemplo de Referência 211
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Preparação de 4-[2-(2-metil-2-oxiranil)etil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1400] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (7,8 g, 35 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (1,2 g, 35 mmol) em DMSO (120 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A isto adicionou-se gradualmente por gotejamento uma solução de 4-(3oxobutil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (6,1 g, 23,8 mmol) em DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora, e depois a de 50 a 60°C durante 1,5 hora. A solução de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água com gelo, e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos foram combinados, lavados com água três vezes e depois lavados com uma solução salina saturada, e secados sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida dando 4-[2-(2-metil-2oxiranil)etil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (5,6 g, 87 %) como um óleo amarelo claro.
[1401] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1402] 1,33 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,66 - 1,85 (2H, m), 2,28 - 2,50 (6H, m), 2,55 2,66 (2H, m), 3,34 - 3,47 (4H, m).
Exemplo de Referência 212
Preparação de 1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(4-trifluorometilfenil)piperazina [1403] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (2,5 g, 11,6 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (484 mg, 12,1 mmol) em dimetilsulfóxido (30 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A isto adicionouse uma solução de 1-{4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il}propan-2-ona (3,4 g, 11,9 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)4-(4-trifluorometilfenil)piperazina (3,2 g, rendimento de 98 %) como um pó amarelo
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469/854 claro.
[1404] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1405] 1,40 (3H, s), 2,33 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,53 - 2,73 (7H, m), 3,26 - 3,30 (4H,
m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[1406] Compostos dos Exemplos de Referência de 213 a 217 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 212.
Exemplo de Referência 213
1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(4-bifenilil)piperazina [1407] um pó amarelo claro, rendimento de 99 % [1408] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1409] 1,41 (3H, s), 2,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,58 - 2,76 (7H, m), 3,23 - 3,28 (4H,
m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,37 - 7,43 (2H, m), 7,49 - 7,58 (4H, m).
Exemplo de Referência 214
1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(4-clorofenil)piperazina [1410] um pó amarelo claro, rendimento de 99 % [1411] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1412] 1,39 (3H, s), 2,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,54-2,73 (7H, m), 3,14-3,18 (4H,
m), 6,81 - 6,87 (2H, m), 7,16 - 7,22 (2H, m).
Exemplo de Referência 215
1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(4-trifluorometoxifenil)piperazina [1413] um pó amarelo claro, rendimento de 99 % [1414] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1415] 1,40 (3H, s), 2,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,54-2,73 (7H, m), 3,16-3,20 (4H,
m), 6,85 - 6,92 (2H, m), 7,08 - 7,13 (2H, m).
Exemplo de Referência 216
1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(piridino-2-il)piperazina [1416] um pó amarelo claro, rendimento de 99 % [1417] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1418] 1,41 (3H, s), 2,35 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,50 - 2,69 (7H, m), 3,48 - 3,60 (4H,
m), 6,59-6,66 (2H, m), 7,43 - 7,50 (1H, m), 8,17 - 8,20 (1H, m).
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470/854
Exemplo de Referência 217
-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(pirimidin-2-il)piperazina [1419] um pó amarelo claro, rendimento de 99 % [1420] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1421] 1,41 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,45 - 2,64 (7H, m), 3,81 - 3,85 (4H,
m), 6,47 (1H, t, J = 4,8 Hz), 8,30 (2H, d, J = 4,8 Hz).
Exemplo de Referência 218
Preparação de N-metil-[1-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila [1422] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (1,96 g, 8,89 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (372 mg, 9,32 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A isto adicionouse uma solução de N-metil-[1-(2-oxopropil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila (2,3 g, 8,5 mmol) em dimetilsulfóxido (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrado. O filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando N-metil-[1-(2-metil-2oxiranilmetil) piperidin-4-il]carbamato de ter-butila (2,1 g, rendimento de 86 %) como um material oleoso amarelo claro.
[1423] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1424] 1,36 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,55 -1,79 (5H, m), 1,97 - 2,13 (2H, m), 2,30 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,49 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,59 (2H, s), 2,74 (3H, s), 2,88 - 3,06 (2H, m).
Exemplo de Referência 219
Preparação de 3-(2-metil-2-oxiranil)-piridina [1425] Utilizando 3-acetilpiridina (8 g, 66,1 mmol), produziu-se um óleo castanho calor de 3-(2-metil-2-oxiranil)piridina (7 g, rendimento de 78,4 %) da mesma maneira que no Exemplo de Referência 218.
[1426] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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471/854 [1427] 1,74 (3H, s), 2,82 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,21 - 7,33 (1H, m), 7,58 - 7,70 (1H, m), 8,54 (1H, dd, 1,6 Hz, 4,8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 220
Preparação de 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ter-butila [1428] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (70 g, 0,32 mol) a uma suspensão de hidreto de sódio (13,3 g, 0,33 mol) em dimetilsulfóxido (600 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A isto adicionou-se 4oxo-piperidino-1-carboxilato de ter-butila (58 g, 0,291 mol), e a mistura foi agitada a 55°C durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado de n-hexano dando 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ter-butila (61,7 g, rendimento de 96 %) como um pó branco.
[1429] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1430] 1,40 - 1,53 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,72 - 1,85 (2H, m), 2,69 (2H, s), 3,37 -
3,48 (2H, m), 3,67 - 3,77 (2H, m).
Exemplo de Referência 221
Preparação de 4-[2-(1 -oxa-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)-2-oxoetil]piperazino-1 carboxilato de ter-butila [1431] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (2,02 g, 9,20 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (385 mg, 9,64 mmol) em dimetilsulfóxido (50 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A isto adicionou-se 4-[2-oxo-2-(4-oxopiperidin-1-il)etil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,85 g, 8,76 mmol) em DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e agitada a 55°C durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida dando 4-[2-(1-oxa-6azaespiro[2,5]octan-6-il)-2-oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,97 g,
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472/854 rendimento de 99 %) como um sólido branco.
[1432] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1433] 1,45 - 1,54 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,78 - 1,93 (1H, m), 2,44 - 2,49 (4H, m),
2,62 (2H, s), 2,73 (2H, s), 3,42 - 3,47 (2H, m), 3,52 - 3,68 (1H, m), 3,77 - 3,88 (1H, m). Exemplo de Referência 222
Preparação de 6-(4-trifluorometilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2,5] octano [1434] Adicionou-se gradualmente iodeto de trimetilsulfoxônio (2,00 g, 9,02 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (361 mg, 9,02 mmol) em dimetilsulfóxido (30 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A isto adicionouse uma solução de 1-(4-trifluorometilfenil)pipendin-4-ona (2,00 g, 8,2 mmol) em DMSO (10 ml), e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 5/1) dando 6-(4-trifluorometilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano (1,51 g, rendimento de 72 %) como um pó amarelo claro cristalino.
[1435] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1436] 1,54 - 1,65 (2H, m), 1,91 - 2,04 (2H, m), 2,54 - 2,59 (2H, m), 2,73 (2H, s),
3,38 - 3,48 (1H, m), 3,52 - 3,62 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 223
Preparação de acetato de 3-(2-metil-2-oxiranil)propila [1437] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (12,3 g, 71,30 mmol) a uma solução de acetato de 4-metil-4-pentenila (5,9 g, 41,5 mmol) preparada no Exemplo de Referência 208 em cloreto de metileno (60 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de sulfito de sódio e solução aquosa saturada de carbonato de sódio à mistura enquanto se resfriava em um banho de gelo, que foi agitado durante 30 minutos, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os extratos foram combinados, lavados com
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473/854 solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e salmoura, e secados sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando acetato de 3-(2-metil-2-oxiranil)propila (6,9 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1438] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1439] 1,33 (3H, s), 1,56-1,79 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,56 - 2,70 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz).
Exemplo de Referência 224
Preparação de 1-etil-5-[2-(2-metil-2-oxiranil)etil]-1 H-tetrazol [1440] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (1,97 g, 7,99 mmol) a uma solução de 1-etil-5-(3-metil-3-butenil)-1 H-tetrazol (0,95 g, 5,71 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Adicionou-se à mistura de reação, solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi filtrada. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1 -etil-5-[2-(2-metil-2-oxiranil)etil]-1 H-tetrazol (1,2 g, quantitativo) como um óleo amarelo claro.
[1441] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1442] 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,00-2,16 (1H, m), 2,20 -2,37 (1H,
m), 2,66 (2H, s), 2,78 - 2,98 (2H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[1443] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência 225 e 226 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 224.
Exemplo de Referência 225
-fen i l-5-[2-(2-meti l-2-oxiran i l)eti l]-1 H-tetrazol [1444] rendimento de 100 % [1445] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1446] 1,32 (3H, s), 2,01 - 2,28 (2H, m), 2,59 (2H, s), 2,92 - 2,99 (2H, m), 7,43 7,47 (2H, m), 7,58 - 7,63 (3H, m).
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Exemplo de Referência 226
-(4-clorofen i l)-5-[2-(2-m eti l-2-oxiran i l)eti l]-1 H-tetrazol [1447] rendimento de 100 % [1448] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1449] 1,33 (3H, s), 2,00 - 2,12 (1H, m), 2,19 - 2,31 (1H, m), 2,60 (2H, s), 2,90 -
2,97 (2H, m), 7,39 - 7,45 (2H, m), 7,56 - 7,62 (2H, m).
Exemplo de Referência 227
Preparação de 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,4-diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona [1450] Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (13,76 g, 55,81 mmol) a uma solução de 1-(2-metil-2-propenil)-1,4-diidrobenzo[d][1,3] oxazin-2-ona (7,09 g, 34,88 mmol) em cloreto de metileno (150 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se à mistura solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi filtrada. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) dando 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,4diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona (5,13 g, 67 %) como um óleo amarelo claro.
[1451] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1452] 1,39 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,79 (1H, d,
J = 15,5 Hz), 4,51 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,23 (2H, s), 7,04 - 7,13 (2H, m), 7,21 - 7,27 (1H, m), 7,29-7,38 (1H, m).
Exemplo de Referência 228
Preparação de 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona [1453] Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (1,66 g, 9,65 mmol) a uma mistura de 3-(2-metil-2-propenil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,66 g, 8,77 mmol) em cloreto de metileno (30 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de sulfito de sódio a 20 %, solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e salmoura, e secado sobre sulfate de magnésio.
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Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratada com cloreto de metileno/n-hexano, e os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração dando 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,78 g, rendimento de 99 %) como um pó branco.
[1454] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1455] 1,38 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,68 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,09-7,29 (4H, m).
[1456] Utilizando materiais de partida correspondentes, compostos dos Exemplos de Referência de 229 a 232 foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
Exemplo de Referência 229 5-cloro-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona [1457] rendimento de 93 % [1458] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1459] 1,38 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,60 (1H, d,
J = 15,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,05 - 7,16 (2H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m). Exemplo de Referência 230 5-fluoro-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona [1460] rendimento de 97 % [1461] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1462] 1,38 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,80 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,60 (1H, d,
J = 15,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 7,9 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 231 5-fenil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona [1463] rendimento de 92 % [1464] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1465] 1,40 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,70 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 - 7,49 (5H, m), 7,57 (2H, dd, J = 1,6 Hz, 8,5 Hz).
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Exemplo de Referência 232
5-bromo-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona [1466] rendimento de 80 % [1467] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1468] 1,38 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 3,61 (1H, d,
J = 15,1 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 - 7,31 (1H, m),
7,38 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 233
Preparação de 1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)-3-fenil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1469] Utilizando 1-(2-metil-2-propenil)-3-fenil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (720 mg, 2,72 mmol), preparou-se 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3-fenil-1,3-diidrobenzimidazol2-ona (758 mg, rendimento de 99 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1470] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1471] 1,40 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,82 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,02 - 7,30 (4H, m), 7,34 - 7,45 (1H, m), 7,50 7,57 (4H, m).
[1472] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência de 234 a 245 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 233.
Exemplo de Referência 234
1- (4-fluorofenil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1473] rendimento de 96 % [1474] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1475] 1,40 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,81 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,00 - 7,30 (6H, m), 7,43 - 7,57 (2H, m). Exemplo de Referência 235
-(1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-
2- ona [1476] rendimento de 40 %
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477/854 [1477] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1478] 1,34 (3H, s), 1,54 (9H, s), 1,71-1,87 (2H, m), 2,20 - 2,42 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,71 -2,89 (3H, m), 3,75 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,20-4,53 (4H, m), 7,00 - 7,13 (3H, m), 7,15 - 7,25 (1H, m).
Exemplo de Referência 236
1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1479] rendimento de 68 % [1480] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1481] 1,34 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,44 (3H, s),
3,76 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,91 - 7,00 (1H, m), 7,05 - 5,25 (3H, m).
Exemplo de Referência 237
5- cloro-1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1482] rendimento de 89 % [1483] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1484] 1,34 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,42 (3H, s),
3,69 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 238
-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-trifluorometil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1485] rendimento de 99 % [1486] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1487] 1,36 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,77 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,47 (3H, s),
3,74 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 239
6- cloro-1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1488] rendimento de 99 % [1489] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1490] 1,32 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,75 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,41 (3H, s),
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3,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 240
5-fluoro-1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1491] rendimento de 66 % [1492] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1493] 1,34 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,77 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,42 (3H, s),
3,77 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,74-6,91 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 241
5-cloro-1-etil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1494] rendimento de 100 % [1495] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1496] 1,25 - 1,39 (6H, m), 2,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,76 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,69 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,30 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplo de Referência 242
5-cloro-1-isopropil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1497] rendimento de 100 % [1498] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1499] 1,34 (3H, s), 1,53 (6H, dd, J = 2,1 Hz, 6,7 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,75 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,68 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,65 - 4,79 (1H, m), 7,04 (2H, s), 7,22 (1H, s).
Exemplo de Referência 243
5-dimetilamino-1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1500] rendimento de 100 % [1501] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1502] 1,33 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,79 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,92 (6H, s),
3,39 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz).
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Exemplo de Referência 244
5-cloro-1-(n-hexil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1503] rendimento de 100 % [1504] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1505] 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,18 - 1,43 (9H, m), 1,64 - 1,80 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,75 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,69 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,4
Hz), 4,30 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Exemplo de Referência 245
5-etoxicarbonil-1-metil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [1506] rendimento de 100 % [1507] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1508] 1,32- 1,43 (6H, m), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,47 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,2 Hz). Exemplo de Referência 246
Preparação de 1-benzil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil) imidazolidin-2-ona [1509] Utilizando preparou-se 1-benzil-3-(2-metil-2-propenil) imidazolidin-2-ona (1,63 g, 7,05 mmol), 1-benzil-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona (680 mg, rendimento de 39 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1510] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1511] 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,05 - 3,25 (3H, m), 3,27 - 3,49 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, s), 7,20 - 7,34 (5H, m).
[1512] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência de 247 a 250 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 246.
Exemplo de Referência 247
1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-3-fenilimidazolidin-2-ona
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480/854 [1513] rendimento a partir de 58 % [1514] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1515] 1,37 (3H, s), 2,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,18 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 3,48 - 3,61 (2H, m), 3,64 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 - 3,91 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,25 - 7,36 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Exemplo de Referência 248 1-(4-fluorobenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona [1516] rendimento de 34 % [1517] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1518] 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,68 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,12 (1H, d,
J = 14,6 Hz), 3,16 - 3,20 (2H, m), 3,27 - 3,45 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,35 (2H, s), 6,89 - 7,07 (2H, m), 7,14 - 7,27 (2H, m).
Exemplo de Referência 249 1-(4-bromobenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona [1519] rendimento de 51 % [1520] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1521] 1,34 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,67 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,12 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 3,16 - 3,25 (2H, m), 3,27 - 3,50 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,33 (2H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 250 1-(4-metoxibenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona [1522] rendimento de 43 % [1523] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1524] 1,34 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,67 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,07 - 3,23 (3H, m), 3,27 - 3,50 (2H, m), 3,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,32 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 251 1-(4-clorobenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona [1525] Adicionou-se hidreto de sódio (99 mg, 2,49 mmol) a uma solução de tolueno-4-sulfonato de 2-metil-2-oxiranilmetila (500 mg, 2,37 mmol) em DMF (5 ml)
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481/854 enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A isto adicionou-se uma solução de 1-(4clorobenzil)imidazolidin-2-ona (633 mg, 2,61 mmol) em DMF (5 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter de dietila duas vezes. Os extratos foram combinados, lavados com água duas vezes e, depois, com salmoura, e secados sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1) dando 1-(4clorobenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolidin-2-ona (399 mg, 60 %) como um óleo amarelo claro.
[1526] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1527] 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,68 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,05 - 3,25 (3H, m), 3,27 - 3,49 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,35 (2H, s), 7,21 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 6,7 Hz), 7,30 (2H, dd, J = 2,0 Hz, 6,7 Hz).
[1528] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência 252 e 253 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 251.
Exemplo de Referência 252
-(1 -benzilpipehdin-4-il)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil) imidazolin-2-ona [1529] rendimento de 54 % [1530] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1531] 1,35 (3H, s), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,00-2,16 (2H, m), 2,60 (1H, d, J = 4,7
Hz), 2,66 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,84 - 3,00 (2H, m), 3,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,22 - 3,43 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,54 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,68 - 3,86 (1H, m), 7,16 - 7,34 (5H, m).
Exemplo de Referência 253 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazolin-2-ona [1532] rendimento de 40 % [1533] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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482/854 [1534] 1,34 (3H, s), 2,60 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,67 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,10 (1H, d,
J = 14,6 Hz), 3,14-3,34 (4H, m), 3,56 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,80 (6H, s), 4,35 (2H, s), 6,32 - 6,43 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz).
Exemplo de Referência 254
Preparação de 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)pirrolidino-2,5-diona [1535] Utilizando 1-(2-metil-2-propenil)pirrolidino-2,5-diona, preparou-se 1-(2metil-2-oxiranilmetil)pirrolidino-2,5-diona da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1536] rendimento de 86 % [1537] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1538] 1,34 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,67 - 2,79 (5H, m), 3,56 (1H, d, J =
13,9 Hz), 3,84 (1H, d, J = 13,9 Hz).
Exemplo de Referência 255
Preparação de 2-(2-metil-2-oxiranilmetil)ftalimida [1539] Utilizando 2-(2-metil-2-propenil)ftalimida, preparou-se 2-(2-metil-2oxiranilmetil)ftalimida da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1540] rendimento de 98 % [1541] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1542] 1,38 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,82 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,71 (1H, d,
J = 14,3 Hz), 4,01 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,73 (2H, dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz), 7,87 (2H, dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 256
Preparação de 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1 H-benzimidazol [1543] Utilizando 1-(2-metil-2-propenil)-1 H-benzimidazol, preparou-se 1-(2-metil2-oxiranilmetil)-1 H-benzimidazol da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1544] rendimento de 11 % [1545] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1546] 1,32 (3H, s), 2,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,17 (1H, d,
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J = 15,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,23 - 7,41 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 7,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 7,8 Hz), 7,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 257
Preparação de 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1 H-imidazol [1547] Utilizando 1-(2-metil-2-propenil)-1 H-imidazol, preparou-se 1-(2-metil-2oxiranilmetil)-1 H-imidazol da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1548] rendimento de 53 % [1549] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1550] 1,26 (3H, s), 2,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,94 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 4,16 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,97 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,49 (1H, s).
Exemplo de Referência 258
Preparação de 3-[3-(2-metil-2-oxiranil)propil]-3H-benzoxazol-2-ona [1551] Utilizando 3-(4-metil-4-pentenil)-3H-benzoxazol-2-ona (3,4 g, 15,65 mmol), preparou-se 3-[3-(2-metil-2-oxiranil)propil]-3H-benzoxazol-2-ona (3,8 g, quantitativo) como um pó cristalino incolor da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1552] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1553] 1,33 (3H, s), 1,56 - 1,77 (2H, m), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,59 (1H, d, J = 4,8
Hz), 2,63 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 7,23 (3H, m).
Exemplo de Referência 259
Preparação de 3-[4-(2-metil-2-oxiranil)butil]-3H-benzoxazol-2-ona [1554] Utilizando 3-(5-metil-5-hexenil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,1 g, 4,8 mmol), preparou-se 3-[4-(2-metil-2-oxiranil)butil]-3H-benzoxazol-2-ona (1,2 g, quantitativo) como um óleo incolor da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1555] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1556] 1,30 (3H, s), 1,42 - 1,67 (4H, m), 1,74 - 1,88 (2H, m), 2,57 (1H, d, J = 4,9
Hz), 2,60 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 492/876
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7,30 (3H, m).
Exemplo de Referência 260
Preparação de 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)oxazolidin-2-ona [1557] Utilizando 3-(2-metil-2-propenil)oxazolidin-2-ona (4,28 g, 30,35 mmol), preparou-se 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)oxazolidin-2-ona (2,87 g, rendimento de 62 %) como um óleo incolor, por meio do método no Exemplo de Referência 228.
[1558] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1559] 1,36 (3H, s), 2,66 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,70 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,15 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 3,57 - 3,75 (3H, m), 4,25 - 4,39 (2H, m).
Exemplo de Referência 261
Preparação de 3,3-difluoro-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona [1560] Utilizando 3,3-difluoro-1-(2-metil-2-propenil)-1,3-diidroindol-2-ona (1,08 g, 4,83 mmol), preparou-se 3,3-difluoro-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona (1,14 g, rendimento de 99 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 228.
[1561] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1562] 1,35 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 4,3 Hz), 2,77 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,46 (1H, d,
J = 15,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,12-7,24 (2H, m), 7,45-7,61 (2H, m).
[1563] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência 262 e 263 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 261.
Exemplo de Referência 262
3,3-dim etil-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona [1564] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1565] 1,31 (3H, s), 1,39 (6H, s), 2,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, d, J = 4,5 Hz),
3,53 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,22 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,16 - 7,31 (2H, m).
Exemplo de Referência 263
-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona [1566] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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485/854 [1567] 1,34 (3H, s), 2,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,76 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,49 - 3,61 (3H, m), 4,22 (1H, d, J = 14,9 Hz), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,18 - 7,35 (2H, m).
Exemplo de Referência 264
Preparação de (2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato de benzila [1568] N-(2-metil-2-propenil)carbamato de benzila (3,90 g, 19,0 mmol) preparado no Exemplo de Referência 173 foi dissolvido em cloreto de metileno (80 ml), a que se adicionou ácido m-cloroperbenzóico (5,15 g, 20,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de tiossulfato de sódio e solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio foram adicionadas à mistura de reação, que foi agitada durante algum tempo. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando (2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato de benzila (4,31 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1569] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1570] 1,35 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,28 - 3,53 (2H, m), 4,90 (1H, br), 5,11 (2H, s), 7,26 - 7,44 (5H, m).
[1571] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência 265 to 276 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 264.
Exemplo de Referência 265
N-metil-N-(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato de benzila [1572] rendimento de 42 % [1573] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1574] 1,26 (1,5H, s), 1,31 (1,5H, s), 2,57 (1H, s), 2,61 (1H, s), 2,99 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,62 (0,5H, d, J = 15,1 Hz), 3,72 (0,5H, d, J = 15,1 Hz), 5,14 (2H, s), 7,27-7,41 (5H, m).
Exemplo de Referência 266
4-clorobenzil(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato [1575] rendimento de 98 %
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486/854 [1576] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1577] 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,27 - 3,50 (2H, m), 4,88 (1H, br), 5,06 (2H, s), 7,23 - 7,41 (4H, m).
Exemplo de Referência 267
4-fluorobenzil(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato [1578] rendimento de 100 % [1579] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1580] 1,34 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,32 - 3,50 (2H, m), 4,86 (1H, br), 5,06 (2H, s), 6,95 - 7,09 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 268 etil(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato [1581] rendimento de 82 % [1582] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1583] 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,74 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 3,27 - 3,50 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,78 (1H, br).
Exemplo de Referência 269 4-tnfluorometoxibenzil(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato [1584] rendimento de 99 % [1585] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1586] 1,35 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,42 (2H, d,
J = 5,6 Hz), 4,90 (1H, br), 5,10 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 270
N-metil-N-(2-metil-2-oxiranilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila [1587] rendimento de 73 % [1588] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1589] 1,25 (1,5H, s), 1,30 (1,5H, s), 2,56 (1H, s), 2,61 (1H, s), 2,97 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,61 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,72 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 5,10 (2H, s), 6,95 - 7,09 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 271
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487/854 oxiranilmetilcarbamato de 4-clorobenzila [1590] rendimento de 97 % [1591] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1592] 2,59 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 4,6 Hz), 2,79 (1H, t, J = 4,3 Hz), 3,11 (1H, br), 3,20
- 3,32 (1H, m), 3,50 - 3,73 (1H, m), 4,93 (1H, br), 5,07 (2H, s), 7,23 - 7,41 (4H, m). Exemplo de Referência 272 oxiranilmetilcarbamato de 4-fluorobenzila [1593] rendimento de 89 % [1594] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1595] 2,59 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 4,6 Hz), 2,79 (1H, t, J = 4,3 Hz), 3,11 (1H, br), 3,21
- 3,32 (1H, m), 3,45 - 3,73 (1H, m), 4,92 (1H, br), 5,07 (2H, s), 6,95 - 7,09 (2H, m), 7,27 -7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 273
N-metil-N-oxiranilmetilcarbamato de 4-fluorobenzila [1596] rendimento de 34 % [1597] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1598] 2,51 (1H, br), 2,76 (1H, br), 3,01 (3H, s), 3,02 - 3,27 (2H, m), 3,55 - 3,91 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,95-7,09 (2H, m), 7,27-7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 274 oxiranilmetilcarbamato de ter-butila [1599] rendimento de 83 % [1600] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1601] 1,45 (9H, s), 2,59 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 4,6 Hz), 2,78 (1H, t, J = 4,4 Hz), 3,09 (1H, br), 3,16-3,28 (1H, m), 3,38 - 3,66 (1H, br), 4,53-4,91 (1H, br).
Exemplo de Referência 275 oxiranilmetilcarbamato de benzila [1602] rendimento de 72 % [1603] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1604] 2,67 (1H, t, J = 4,5 Hz), 2,91 - 3,32 (4H, m), 4,91 - 5,09 (3H, m), 7,23 - 7,55 (5H, m).
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488/854
Exemplo de Referência 276 oxiranilmetilcarbamato de fenila [1605] rendimento de 90 % [1606] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1607] 2,57 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 5,0 Hz), 2,73 (1H, t, J = 4,5 Hz), 3,00 - 3,45 (3H,
m), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, br).
Exemplo de Referência 277
Preparação de (2-metil-2-oxiranilmetil)(4-clorofenil) carbamato [1608] Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (1,6 g, 6,6 mmol) a uma solução de
2-metil-2-propenil(4-clorofenil)carbamato (1,0 g, 4,4 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se a isto solução aquosa de tiossulfato de sódio e a mistura foi filtrada, e adicionou-se solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio ao filtrado. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida dando (2-metil-2-oxiranilmetil)(4clorofenil)carbamato (1,1 g, quantitativo) como um pó amarelo claro cristalino.
[1609] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1610] 1,42 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,82 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,01 (1H, d,
J = 11,9 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,9 Hz), 6,79 (1H, br), 7,23 - 7,37 (4H, m).
Exemplo de Referência 278
Preparação de (2-metil-2-oxiranilmetil) N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato [1611] Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (2,5 g, 10,1 mmol) a uma solução de 2-metil-2-propenila N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato (1,78 g, 6,7 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas. A isto adicionou-se solução aquosa de tiossulfato de sódio e a mistura foi filtrada, e solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio foi adicionada ao filtrado. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de
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489/854 metileno/metanol = 20/1) dando (2-metil-2-oxiranilmetil) N-(4-clorofenil)-Nmetilcarbamato (1,7 g, quantitativo) como um óleo amarelo claro.
[1612] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1613] 1,32 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,6 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,30 (3H, s),
3,99 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,30 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,31 - 7,38 (2H, m).
Exemplo de Referência 279
Preparação de 4-oxiranilmetilpiperazino-1-carboxilato de ter-butila [1614] Uma mistura de piperazino-1-carboxilato de ter-butila (6,2 g, 33,29 mmol), epibromoidrina (5,4 g, 39,42 mmol) e carbonato de potássio (5,5 g, 39,79 mmol) em acetonitrila (70 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se água ao resíduo. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e, depois, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando 4-oxiranilmetilpiperazino-1-carboxilato de ter-butila (6,2 g, rendimento de 77 %) como um óleo incolor.
[1615] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1616] 1,46 (9H, s), 2,21 -2,60 (6H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,05 - 3,12 (1H, m),
3,35-3,56 (4H, m).
Exemplo de Referência 280
Preparação de [4-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila [1617] Uma mistura de (2-metil-2-oxiranilmetil) tolueno-4-sulfonato (9,75 g, 40,3 mmol), piperazin-1 -il-carbamato de ter-butila (6,75 g, 33,5 mmol) preparado no Exemplo de Referência 36, trietilamina (7 ml, 50,3 mmol) e iodeto de potássio (6,68 g, 33,5 mmol) em DMF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetona = 4/1) dando [4-(2-metil-2
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490/854 oxiranilmetil)piperazin-1 -il]carbamato de ter-butila (4,66 g, rendimento de 51 %) como um pó cristalino incolor.
[1618] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1619] 1,35 (3H, s), 1,46 (9H, s), 2,31 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,49 - 2,84 (11H, m),
5,37 (1H, br).
Exemplo de Referência 281
Preparação de 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [1620] Uma mistura de 5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (3,18 g, 12,92 mmol) preparada no Exemplo de Referência 49, (2-metil-2-oxiranilmetil) tolueno-4-sulfonato (4,80 g, 19,38 mmol), carbonato de potássio (2,14 g, 15,50 mmol) e iodeto de sódio (2,90 g, 19,38 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, e depois a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila = 9/1) dando 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4thfluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (2,37 g, rendimento de 58 %) como um pó cristalino incolor.
[1621] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1622] 1,43 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,93 (2H, dd,
J = 14,8 Hz, 22,2 Hz), 7,28 - 7,41 (2H, m), 7,83 - 7,98 (2H, m).
[1623] Utilizando 5-substituído-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona e (2-metil-2oxiranilmetil) tolueno-4-sulfonato, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência de 282 a 289 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 281.
Exemplo de Referência 282
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [1624] rendimento de 41 % [1625] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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491/854 [1626] 1,44 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,87 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,7 Hz), 7,40 - 7,57 (3H, m), 7,79 - 7,87 (2H, m). Exemplo de Referência 283
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [1627] rendimento de 34 % [1628] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1629] 1,45 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,92 (1H, d,
J = 14,8 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 284
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-bifenilil)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona [1630] rendimento de 38 % [1631] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1632] 1,45 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,89 (1H, d,
J = 14,8 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,33 - 7,50 (3H, m), 7,57 - 7,75 (4H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 285
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-clorofenil)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona [1633] rendimento de 52 % [1634] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1635] 1,44 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,89 (1H, d,
J = 14,8 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo de Referência 286
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-fluorofenil)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona [1636] rendimento de 72 % [1637] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1638] 1,43 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,88 (1H, d,
J = 14,7 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,7 Hz), 7,11 - 7,21 (2H, m), 7,74 - 7,89 (2H, m). Exemplo de Referência 287
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492/854
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-[2-(4-clorofenil)etil]-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona [1639] rendimento de 78 % [1640] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1641] 1,32 (3H, s), 2,64 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,79 - 2,90 (2H, m), 2,93 - 3,04 (2H, m), 3,74 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,79 (1H, d, J = 14,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 288
3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-[2-(4-clorofenil) vinil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [1642] rendimento de 100 % [1643] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1644] 1,41 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,88 (2H, s),
6,60 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,28 - 7,47 (5H, m).
Exemplo de Referência 289 3-(2-metil-2-oxiranilmetil)-5-(4-clorofenoximetil)-3H-[1,3,4] oxadiazol-2-ona [1645] rendimento de 59 % [1646] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1647] 1,37 (3H, s), 2,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,86 (2H, s),
4,90 (2H, s), 6,91 (2H, dd, J = 2,3 Hz, 6,9 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 2,3 Hz, 6,9 Hz). Exemplo de Referência 290
Preparação de 2-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,1-dioxo-1,2-diidrobenzo[d]isotiazol-3-ona [1648] Utilizando sacarina e (2-metil-2-oxiranilmetil) tolueno-4-sulfonato, preparou-se 2-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1,1-dioxo-1,2-diidrobenzo [d]isotiazol-3-ona da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 281.
[1649] um pó cristalino incolor, rendimento de 43 % [1650] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1651] 1,49 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,96 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,73 (1H, d,
J = 15,5 Hz), 4,04 (1H, d., J = 15,5 Hz), 7,81 -8,00 (3H, m), 8,09 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 6,6 Hz).
Exemplo de Referência 291
Preparação de 1-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidin-4-ona
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493/854 [1652] Utilizando cloridrato monoidrato-hidrato de 4-piperidona, preparou-se 1-(2metil-2-oxiranilmetil)piperidin-4-ona da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 281.
[1653] um óleo incolor, rendimento de 50 % [1654] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1655] 1,43 (3H, s), 2,35 - 2,51 (5H, m), 2,58 - 2,93 (7H, m).
Exemplo de Referência 292
Preparação de 4-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1-(4-trifluorometilbenzil) piperazino-2-ona [1656] Utilizando 1-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona, preparou-se 4-(2metil-2-oxiranilmetil)-1-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona prepared da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 281.
[1657] um pó cristalino incolor, rendimento de 63 % [1658] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1659] 1,37 (3H, s), 2,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,53 - 2,67 (4H, m), 2,77 - 2,91 (1H,
m), 3,14-3,37 (4H, m), 4,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,69 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 293
Preparação de 4-(2-metil-2-oxiranilmetil)-1 -(ter-butil) piperazino-2-ona [1660] Utilizando 1-(ter-butil)piperazino-2-ona, preparou-se 4-(2-metil-2oxiranilmetil)-1-(ter-butil)piperazino-2-ona da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 281.
[1661] um pó cristalino incolor, rendimento de 39 % [1662] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1663] 1,38 (3H, s), 1,45 (9H, s), 2,31 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,42 - 2,55 (4H, m),
2,74 - 2,88 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,20 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,28 - 3,37 (2H, m).
Exemplo de Referência 294
Preparação de (S)-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)-4-(4-trifluorometoxifenil) piperazina [1664] Uma solução de (2-metil-2-oxiranilmetil)(R)-tolueno-4-sulfonato (0,80 g,
3,30 mmol), 1-(4-trifluorometoxifenil)piperazina (0,91 g, 3,36 mmol), e trietilamina
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494/854 (0,55 ml, 3,96 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando (S)-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)-
4-(4-trifluorometoxifenil)piperazina (0,46 g, rendimento de 44 %) como um óleo amarelo claro.
[1665] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1666] 1,40 (3H, s), 2,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,52-2,77 (7H, m), 3,10-3,27 (4H,
m), 6,81 - 6,94 (2H, m), 7,06 - 7,17 (2H, m).
Exemplo de Referência 295
Preparação de etil(S)-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidino-4-carboxilato [1667] Uma solução de (2-metil-2-oxiranilmetil) (R)-tolueno-4-sulfonato (13,5 g,
55,8 mmol), piperidina 4-carboxilato de etila (8,9 g, 50,9 mmol), e trietilamina (6,5 g, 64,4 mmol) em DMF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando etil(S)1-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidino-4-carboxilato (5,4 g, rendimento de 47 %) como um óleo incolor.
[1668] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1669] 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, s), 1,67 - 1,93 (4H, m), 1,97 -2,08 (2H,
m), 2,19 - 2,37 (2H, m), 2,48 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,58 (2H, s), 2,78 - 2,97 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz).
[1670] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se compostos dos Exemplos de Referência 296 to 299 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 295.
Exemplo de Referência 296
4-trifluorometilbenzil(S)-1-(2-metil-2-oxiranilmetil) piperidino-4-carboxilato
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495/854 [1671] um óleo incolor, rendimento de 18 % [1672] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1673] 1,35 (3H, s), 1,69 - 2,10 (6H, m), 2,25 - 2,37 (1H, m), 2,28 (1H, d, J = 12,9
Hz), 2,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,58 (2H, s), 2,81 - 3,00 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 297 4-clorobenzil(S)-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidino-4-carboxilato [1674] um óleo incolor, rendimento de 26 % [1675] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1676] 1,36 (3H, s), 1,75-2,16 (7H, m), 2,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,50 (1H, d, J =
12,9 Hz), 2,58 (2H, s), 2,87 - 3,09 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,17 - 7,21 (2H, m), 7,27 -
7,31 (2H, m).
Exemplo de Referência 298
N-(4-clorobenzila) (S)-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil) piperidino-4-carboxamida [1677] um óleo incolor, rendimento de 26 % [1678] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1679] 1,36 (3H, s), 1,75-2,16 (7H, m), 2,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,50 (1H, d, J =
12,9 Hz), 2,58 (2H, s), 2,87 - 3,09 (2H, m), 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,78 (1H, br), 7,17 -7,21 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m).
Exemplo de Referência 299
N-(4-clorofenil) (S)-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)piperidino-4-carboxamida [1680] um óleo incolor, rendimento de 33 % [1681] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1682] 1,37 (3H, s), 1,82 -2,08 (6H, m), 2,13-2,27 (1H, m), 2,30 (1H, d, J = 13,0
Hz), 2,53 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,60 (2H, s), 2,93 - 3,12 (2H, m), 7,16 (1H, bs), 7,26 -
7,31 (2H, m), 7,45-7,49 (2H, m).
Exemplo de Referência 300
Preparação de 5-(2-metil-2-oxiranilmetilsulfanil)-1 -fenil-1 H-tetrazol [1683] Uma mistura de 1-fenil-5-mercapto-1 H-tetrazol (3,5 g, 19,64 mmol), (2metil-2-oxiranilmetil) tolueno-4-sulfonato (5 g, 20,64 mmol), carbonato de potássio (3
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496/854 g, 21,71 mmol), e iodeto de sódio (4,5 g, 30,02 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos foram combinados, lavados com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 % e depois com água três vezes, e secados sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 2/1) dando 5-(2-metil-2-oxiranilmetilsulfanil)-1-fenil-1 Htetrazol (1,9 g, rendimento de 39 %) como um óleo incolor.
[1684] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1685] 1,46 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,61 (1H, d,
J = 13,9 Hz), 3,77 (1H, d, J. = 13,9 Hz), 7,50 - 7,65 (5H, m).
Exemplo de Referência 301
Preparação de 3-(2-metil-2-oxiranil)propionato de ter-butila [1686] Adicionou-se iodeto de trimetilsulfoxônio (19,54 g, 88,78 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (3,71 g, 92,82 mmol) em DMSO (50 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. A isto adicionou-se uma solução de 4-oxopentanoato de ter-butila (13,90 g, 80,71 mmol) em DMSO (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi despejada em água com gelo, extraída com éter de dietila. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida dando 3-(2-metil-2-oxiranil)propionato de ter-butila (10,1 g, rendimento de 67 %) como um óleo amarelo claro.
[1687] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1688] 1,32 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,85-1,94 (2H, m), 2,27 - 2,33 (2H, m), 2,58 (1H, d, J = 4,7 Hz), 2,63 (1H, d, J = 4,7 Hz).
Exemplo de Referência 302
Preparação de 2-isopropil-2-metoximetoximetiloxirano [1689] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (213 g, 861 mmol) a uma solução de 2-metoximetoximetil-3-metil-1-buteno (89 g, 615 mmol) em cloreto de metileno (800 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada
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497/854 à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa de sulfeto de potássio a 10 % e solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida dando 2-isopropil-2-metoximetoximetiloxirano (98 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1690] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1691] 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,84 - 2,05 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,37 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,62 (2H, s).
Exemplo de Referência 303
Preparação de 2-etil-2-metoximetoximetiloxirano [1692] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (143,7 g, 833 mmol) a uma solução de 2-metoximetoximetil-1-buteno (98 g, 757 mmol) preparada no Exemplo de Referência 206 em cloreto de metileno (8800 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com água, solução aquosa de sulfeto de sódio a 10 % e solução aquosa de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-etil-2metoximetoximetiloxirano (111 g, quantitativo) como um óleo incolor.
[1693] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1694] 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 - 1,73 (1H, m), 1,77 - 1,93 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,74 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,37 (3H, s), 3,56 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,65 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,64 (2H, s).
Exemplo de Referência 304
Preparação de 2-(2-metoximetoxietil)oxirano [1695] Adicionou-se gradualmente ácido m-cloroperbenzóico (20,6 g, 95,6 mmol) a uma solução de 4-metoximetóxi-1-buteno (10,46 g, 90,1 mmol) em cloreto de metileno (250 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavado com a solução aquosa de sulfeto de sódio a 10 % e solução aquosa de
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498/854 hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-(2-metoximetoxietil) oxirano (10,3 g, 86 %) como um óleo incolor.
[1696] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1697] 1,69 - 1,96 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 4,9 Hz), 2,79 (1H, t, J = 4,9
Hz), 3,02 - 3,08 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,64 (2H, s).
Exemplo de Referência 305
Preparação de cloreto de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carbonila [1698] Uma mistura de 4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidina (0,6 g, 2,45 mmol), trifosgênio (0,25 g, 0,86 mmol), e piridina (0,4 ml, 4,90 mmol) em tolueno (6 ml) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A isto adicionou-se acetato de etila, e a mistura foi lavada com ácido clorídrico a 10 %, secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando cloreto de 4-(4trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carbonila (0,72 g, rendimento de 96 %) como um óleo amarelo claro.
[1699] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1700] 1,79-2,10 (4H, m), 3,50-3,96 (4H, m), 4,58-4,75 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 306
Preparação de cloreto de 4-(4-trifluorometilfenilamino) piperidino-1-carbonila [1701] Uma mistura de (4-trifluorometilfenilamino)pipendina (1,14 g, 4,67 mmol), trifosgênio (0,55 g, 1,87 mmol), e trietilamina (0,98 ml, 7,01 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi lavada com água, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando cloreto de 4-(4trifluorometilfenilamino)pipendino-1-carbonila (1,43 g, quantitativo) como um óleo amarelo claro.
[1702] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1703] 1,33 -1,65 (2H, m), 2,09 - 2,24 (2H, m), 3,02 - 3,22 (1H, m), 3,22 - 3,41 (1H,
m), 3,48 - 3,70 (1H, m), 4,20 - 4,35 (2H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d, J =
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8,5 Hz).
[1704] Como mostrado no Exemplo de Referência 305 ou 306, aminas, aminas cíclicas, e compostos heterocíclicos condensados em benzeno foram deixados reagir na presença de trifosgênio e trietilamina ou piridina dando compostos dos Exemplos de Referência de 307 a 324.
Exemplo de Referência 307 cloreto de 5-cloro-2,3-diidroindol-1-carbonila [1705] um pó amarelo claro cristalino, rendimento de 100 % [1706] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1707] 3,19 (2H, t, J = 8,3 Hz), 4,28 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,18 - 7,22 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz).
Exemplo de Referência 308 cloreto de 6-cloro-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carbonila [1708] um óleo amarelo claro, rendimento de 100 % [1709] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1710] 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,83 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,71 (1H, s), 4,80 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13-7,28 (2H, m).
Exemplo de Referência 309 cloreto de 6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1-carbonila [1711] um óleo amarelo, rendimento de 100 % [1712] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1713] 1,99 - 2,09 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,14 7,20 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 310 cloreto de 5-cloro-1,3-diidroisoindol-2-carbonila [1714] um óleo amarelo, rendimento de 100 % [1715] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1716] 3,19 (2H, t, J = 8,3 Hz), 4,28 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,18 - 7,22 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,5 Hz).
Exemplo de Referência 311
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4-clorocarbonilpiperazino-1-carboxilato de ter-butila [1717] um pó amarelo claro cristalino, rendimento de 100 % [1718] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1719] 1,47 (9H, s), 3,16 - 3,29 (2H, m), 3,37 - 3,55 (4H, m), 3,55 - 3,78 (2H, m).
Exemplo de Referência 312 cloreto de 4-(4-trifluorometoxibenziloxicarbonil)piperazino-1 -carbonila [1720] rendimento de 100 % [1721] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1722] 3,43 - 3,80 (8H, m), 5,15 (2H, s), 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,33 - 7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 313 cloreto de 4-[3-(4-trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonil] piperazino-1-carbonila [1723] rendimento de 100 % [1724] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1725] 3,54 - 3,65 (4H, m), 3,65 - 3,72 (2H, m), 3,72 - 3,83 (2H, m), 4,80 (2H, dd,
J = 1,1 Hz, 6,1 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 6,1 Hz, 15,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 314 cloreto de 4-(4-clorobenzil)piperazino-1-carbonila [1726] um óleo castanho, rendimento de 100 % [1727] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1728] 2,65 - 2,96 (4H, m), 3,67 - 4,08 (6H, m), 7,36 - 7,39 (4H, m).
Exemplo de Referência 315 cloreto de 4-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-1 -carbonila [1729] um óleo castanho, rendimento de 100 % [1730] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1731] 2,97 - 3,12 (4H, m), 3,91 - 4,06 (2H, m), 4,06 - 4,21 (2H, m), 4,15 (2H, s),
7,58-7,73 (4H, m).
Exemplo de Referência 316 cloreto de 4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazino-1-carbonila [1732] um óleo castanho, rendimento de 100 %
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501/854 [1733] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1734] 2,58 -2,85 (4H, m), 3,58 - 3,90 (6H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,35 - 7,46 (2H,
m).
Exemplo de Referência 317 cloreto de 4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-carbonila [1735] um óleo castanho claro, rendimento de 57 % [1736] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1737] 2,54 - 2,67 (2H, m), 3,85 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,94 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,94 - 6,06 (1H, m), 7,16 - 7,21 (2H, m), 7,36-7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 318 cloreto de 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 -carbonila [1738] um óleo castanho claro, rendimento de 60 % [1739] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1740] 2,54 - 2,67 (2H, m), 3,51 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,92 - 4,02 (1H,
m), 4,23 - 4,31 (1H, m), 4,31 - 4,37 (1H, m), 5,87 - 5,96 (1H, m), 6,85 - 6,90 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m).
Exemplo de Referência 319 cloreto de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l -carbonila [1741] um óleo castanho claro, rendimento de 100 % [1742] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1743] 2,58-2,71 (2H, m), 3,87 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,96 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,04 - 6,15 (1H, m), 7,45-7,63 (4H, m). Exemplo de Referência 320 cloreto de 4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-carbonila [1744] um óleo castanho claro, rendimento de 100 % [1745] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1746] 2,52 - 2,67 (2H, m), 3,84 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,93 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,94 - 6,06 (1H, m), 7,21 - 7,24 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m).
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Exemplo de Referência 321 cloreto de 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-carbonila [1747] um óleo castanho claro, rendimento de 100 % [1748] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1749] 2,54 - 2,67 (2H, m), 3,84 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,93 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,90 - 6,00 (1H, m), 7,00 - 7,07 (2H, m), 7,24-7,35 (2H, m).
Exemplo de Referência 322 cloreto de N-(4-clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamila [1750] um pó amarelo claro cristalino, rendimento de 100 % [1751] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1752] 0,79 - 1,06 (1H, m), 1,14 (2H, t, J = 3,5 Hz, 12,5 Hz), 1,23 - 1,44 (2H, m),
1,50 -65 (1H, m), 1,67 - 1,81 (2H, m), 1,87 -2,00 (2H, m), 4,78 (1H, m), 7,06 - 7,10 (2H, m), 7,36-7,41 (2H, m).
Exemplo de Referência 323 cloreto de N-metil-N-(4-trifluorometoxibenzil)carbamila [1753] um óleo amarelo, rendimento de 100 % [1754] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1755] 3,09 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,16 - 7,33 (4H, m).
Exemplo de Referência 324 cloreto de 4-[(4-trifluorometilbenzilideno)amino]piperazino-1 -carbonila [1756] um óleo castanho, rendimento de 100 % [1757] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1758] 3,17 - 3,39 (4H, m), 3,74 - 4,02 (4H, m), 7,56 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,3
Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 325
Preparação de cloreto de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1 -carbonila [1759] Uma mistura de 1-(4-trifluorometoxifenil) piperazina (1,0 g, 4,1 mmol), trifosgênio (0,42 g, 1,4 mmol), e piridina (0,66 ml, 8,2 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 100°C durante 4,5 horas. A isto adicionou-se acetato de etila, e a mistura foi
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[1760] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1761] 3,08 - 3,30 (4H, m), 3,67 -4,00 (4H, m), 6,79-6,98 (2H, m), 7,08 - 7,17 (2H,
m).
[1762] Utilizando materiais de partida correspondentes, preparou-se quantitativamente compostos dos Exemplos de Referência de 326 a 332 da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 325.
Exemplo de Referência 326 cloreto de 4-(4-trifluorometilfenil)piperazino-1-carbonila [1763] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1764] 3,26 - 3,39 (4H, m), 3,76 - 3,87 (2H, m), 3,87 - 3,98 (2H, m), 6,87 - 6,98 (2H,
m), 7,48-7,59 (2H, m).
Exemplo de Referência 327 cloreto de 4-(4-metoxifenil)piperazino-1-carbonila [1765] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1766] 3,04 - 3,15 (4H, m), 3,52 - 3,75 (2H, m), 3,75 - 3,92 (2H, m), 3,78 (3H, s),
6,81 -6,98 (4H, m).
Exemplo de Referência 328 cloreto de 4-(4-clorofenil)piperazino-1-carbonila [1767] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1768] 3,10-3,25 (4H, m), 3,37 - 3,52 (2H, m), 3,73 - 3,90 (2H, m), 6,83 - 6,88 (2H,
m), 7,20-7,25 (2H, m).
Exemplo de Referência 329 cloreto de 4-(3-clorofenil)piperazino-1-carbonila [1769] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1770] 3,15-3,29 (4H, m), 3,73 - 3,94 (4H, m), 6,77-6,81 (1H, m), 6,88-6,91 (2H,
m), 7,20 (1H, t, J = 8,3 Hz).
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Exemplo de Referência 330 cloreto de 4-(3,4-diclorofenil)piperazino-1 -carbonila [1771] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[1772] 3,08 - 3,27 (4H, m), 3,37 - 3,48 (2H, m), 3,60 - 3,73 (1H, m), 3,73 - 3,90 (1H,
m), 6,75 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz), 6,96 - 6,98 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 9,0 Hz).
Exemplo de Referência 331 cloreto de 4-(4-fluorofenil)piperazino-1 -carbonila [1773] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1774] 3,04 - 3,19 (4H, m), 3,40 - 3,50 (2H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 3,75 - 3,92 (1H,
m), 6,86-7,03 (4H, m).
Exemplo de Referência 332 cloreto de 4-(3-trifluorometilfenil)piperazino-1 -carbonila [1775] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1776] 3,21 -3,35(4H, m), 3,42 - 3,54 (2H, m), 3,77-3,96 (2H, m), 7,02 - 7,19 (3H,
m), 7,31 -7,46 (1H, m).
Exemplo de Referência 333
Preparação de 4-[1 -(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazino-1 -carboxilato [1777] Uma mistura de 4-piperidin-4-ilpiperazino-1 -carboxilato de ter-butila (1,5 g, 5,67 mmol), 4-(trifluorometóxi)bromobenzeno (3,36 g, 13,92 mmol), acetato de paládio (25 mg, 0,11 mmol), BINAP (87 mg, 0,14 mmol), e ter-butóxido de sódio (1,07 g, 11,14 mmol) em tolueno (20 ml) foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, a que se adicionou acetato de etila (10 ml) e salmoura (20 ml), e a mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada, e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 4-[1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4il]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,01 g, 42 %) como um pó amarelo.
[1778] 1H RMN (CDCb) δ ppm [1779] 1,49(9H, s), 1,52-1,75(2H, m), 1,83-1,99(2H, m), 2,31-2,52(5H, m), 2,64
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2,81 (2H, m), 3,36-3,49(4H, m), 3,62-3,75(2H, m), 6,86(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09(2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 334
Preparação de 1 -[1 -(4-trifluorometoxifenil)piperidin-4-il]piperazina [1780] 4-[1-(4-trifluorometoxifenil)piperidin-4-il]piperazino-1 -carboxilato de terbutila (1 g, 2,33 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml), a que se adicionou ácido trifluoroacético (10 ml) enquanto se resfriava em um banho de gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com a solução aquosa de hidróxido de sódio a 25 % (40 ml) e salmoura (10 ml), e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado dando 1-[1-(4trifluorometoxifenil)piperidin-4-il]piperazina (770 mg, quantitativo) como uma forma amorfa amarela.
[1781] 1H RMN (CDCb) δ ppm [1782] 1,52-1,75(2H, m), 1,83-1,99(2H, m), 2,25-2,38(1 H, m), 2,48-2,76(6H, m),
2,79-2,99(4H, m), 3,56-3,75(2H, m), 6,89(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09(2H, d, J = 8,5 Hz).
[1783] Os compostos foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 334.
Tabela 1
| Exemplo de Referência | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 335 | nenhum | OCF3 | 1,52-1,75(2H,m),1,83-1,99(2H,m),2,25-2,35(1H,m),2,482,76(6H,m),2,79-2,99 (4H,m),3,56-3,75(2H,m),6,89(2H,d, J=8,5Hz),7,09(2H,d,J=8,5Hz) |
| 336 | C=O | Cl | 1,31-1,55(2H, m), 1,69-1,98(2H, m), 2,36-2,60(5H, m), 2,693,00(6H, m), 3,69-3,86(1 H, m), 4,55-4,79(1 H, m), 7,247,43(4H, m) |
| 337 | C=O | OCF3 | 1,31-1,60(2H,m),1,71-2,00(2H,m), 2,38-2,60(5H,m),2,67- 3,07(6H,m),3,62-3,86 (1 H,m),4,57-4,83(1 H,m),7,25(2H,d, J=2,3Hz,8,7Hz),7,45(2H, d, J=2,3Hz, 8,7Hz). |
| 338 | ch2 | Cl | 1,45-1,60(2H,m),1,67-1,83(2H,m),1,86-2,00 (2H,m),2,12- 2,24(1 H,m),2,45-2,57(4H,m), 2,79-2,93(6H, m),3,44(2H,s),7,14-7,31 (4H,m) |
| 339 | ch2 | OCF3 | 1,48-1,81 (4H,m),1,85-2,00(2H,m),2,12-2,29 (1 H,m),2,43- |
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| 2,57(4H,m),2,76-2,98(6H,m), 3,46(2H,s),7,15(2H,d,J=8,5Hz),7,33(2H,d, J=8,5Hz) |
Tabela 2
| Exemplo de Referência | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 340 | C=O | Cl | 1,29-1,48(2H, m), 1,67-1,86(2H, m), 2,31-2,69(7H, m),3,07-3,21(2H, m), 3,31-3,50(2H, m), 3,60-3,83(2H, m), 7,26-7,45(4H, m) |
| 341 | C=O | OCF3 | 1,31-1,50(2H, m), 1,64-1,83(2H, m), 2,29-2,69(7H, m), 3,07-3,21 (2H, m), 3,31-3,50 (2H, m), 3,64-3,83(2H, m), 7,25(2H, d, J=8,7Hz), 7,45(2H, d, J=8,7Hz) |
| 342 | ch2 | OCF3 | 1,25-1,48(2H, m), 1,69-1,86(2H, m), 2,19-2,62(11H, m), 3,00-3,17(2H, m), 3,50(2H, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(2H, d, J=8,6Hz) |
| 343 | ch2 | Cl | 1,24-1,43(2H, m), 1,74-1,86(2H, m), 2,21-2,60(11H, m), 3,02-3,17(2H, m), 3,46(2H, s), 7,19-7,33(4H, m) |
| 344 | nenhum | OCF3 | 1,31-1,51 (2H, m), 1,76-1,93 (2H, m), 2,29-2,45 (1H, m), 2,52-2,79 (6H, m), 3,10-3,26 (6H, m), 6,88 (2H, d, J=8,6Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6Hz). |
| 345 | nenhum | Cl | 1,33-1,52(2H, m), 1,81-1,98(2H, m), 2,26-2,43(1 H, m), 2,52-2,74(6H, m), 3,05-3,21 (6H, m), 6,84(2H, d, J=6,9Hz), 7,19 (2H, d, J=6,9Hz) |
Tabela 3
0—R
| Exemplo de Referência | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 346 | 4-CIPh- | 2,98-3,12(8H, m), 6,80-6,94(6H, m), 7,24(2H, d, J=2,3Hz, 6,8Hz) |
| 347 | 4-CF3PhCH2- | 3,04(8H, s), 5,08(2H, s), 6,90(4H, s), 7,54(2H, d, J=8,2Hz), 7,63(2H, d, J=8,2Hz) |
| 348 | 4-CIPhCH2- | 3,03(8H, s), 4,98(2H, s), 6,89(4H, s), 7,35(4H, s). |
| 349 | 4-CF3OPhCH2- | 3,04(8H, s), 5,01 (2H, s), 6,90(4H, s), 7,22(2H, d, J=8,5Hz), 7,45(2H, d, J=8,5Hz) |
| 350 | 4-CF3OPh- | 2,96-3,14(8H, m), 6,82-6,98(6H, m), 7,06-7,16(2H, m) |
| 351 | 4-CF3Ph- | 2,96-3,14(8H, m), 6,84-7,00(6H, m), 7,53(2H, d, J=8,6Hz) |
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Tabela 4
| Exemplo de Referência | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 352 | Cl- | 2,96-3,16(8H, m), 3,97(1 H, br), 4,20(1 H, d, J=5,4Hz), 6,55(1 H, d, J=8,8Hz), 6,60(1 H, d, J=8,8Hz), 6,90(1 H, d, J=8,8Hz), 7,00-7,14(4H, m), 7,18-7,25(1 H, m) |
| 353 | CF3O- | 2,94-3,20(8H, m), 4,00(1 H, br), 4,21 (1H, d, J=5,3Hz), 6,57(1 H, d, J=6,8Hz), 6,64(1 H, d, J=8,8Hz), 6,80-7,12(5H, m), 7,16-7,25(1 H, m) |
Tabela 5
| Exemplo de Referência | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 354 | 1,51-1,73(2H,m),1,76- 1 ,92(2H,m),2,51- 2,82(3H,m),3,10-3,27(2H,m),6,92-7,08 (4H,m),7,12-7,27(2H,m),7,56(2H,d, J=8,6Hz) | |
| 355 | 1,33-1,60(4H, m), 1,69-2,02(4H, m), 2,292,64(5H, m), 2,76-2,88(2H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 4,14-4,31 (1H, m), 6,85(2H, d, J=8,7Hz), 7,12(2H, d, J=8,7Hz) | |
| 356 | 0 —(\ /) OCF, Η V // | 1,52-1,98(4H, m), 2,26-2,43(1 H, m), 2,552,74(2H, m), 3,10-3,26(2H, m), 7,18(2H, d, J=8,4Hz), 7,55(2H, d, J=8,4Hz) |
| 357 | 0 aO^C^ocf3 | 1,60-1,81 (4H, m), 2,57-2,74(3H, m), 3,05- 3,21 (6H, m), 3,60-3,83(4H, m), 6,90(2H, d, J=8,4Hz), 7,13(2H, d, J=8,4Hz) |
| 358 | 1,56-1,73(2H, m), 1,83-1,89(3H, m), 2,572,82(3H, m), 3,18-3,24(2H, m), 6,95-7,05 (4H, m), 7,20-7,25(2H, m), 7,53-7,57(2H, m) | |
| 359 | —0CF3 | 1,57-1,86(4H, m), 2,52-2,81 (4H, m), 3,19- 3,25(2H, m), 5,03(2H, s), 6,89-6,94(2H, m), 7,11-7,25(4H, m), 7,44-7,48(2H, m) |
| 360 | 1,51-1,68(3H, m), 1,78-1,84(2H, m), 2,502,64(1 H, m), 2,67-2,79(2H, m), 3,15-3,21 (2H, m), 5,11 (1H, s), 6,87-6,94(2H, m), 7,127,18(2H, m), 7,52-7,57(2H, m), 7,62-7,66(2H, m) | |
| 361 | — | 1,60-2,12(5H, m), 2,52-2,66(1 H, m), 2,712,83(2H, m), 3,22-3,28(2H, m), 5,01 (2H, s), 6,88-6,93(2H, m), 7,11-7,18(2H, m), 7,30- |
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| 7,41 (4H, m) | ||
| 362 | ch3 | 1,86-2,18(3H, m), 2,35-2,52(1 H, m), 2,612,69(1 H, m), 2,93-3,01 (5H, m), 3,24-3,59(3H, m), 4,49(2H, s), 6,67-6,70(2H, m), 7,077,17(4H, m), 7,23-7,27(2H, m) |
Tabela 6
| Exemplo de Referência | R1 | R2 | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 363 | 0 CH3 I J<CHí —N N'V'UH3 | CH3 | 1,50(9H, s), 2,44(3H, s), 3,00-3,14(4H,,m), 3,49-3,57(4H, m), 3,72(2H, s), 6,89(2H, d, J=7,2 Hz), 7,26(2H, d, J=7,2 Hz). |
| 364 | 0 CH3 I J<CHí —N N'v'UH3 | C2H5 | 1,15(3H, t, J=7,1 Hz), 1,48(9H, s), 2,18(1 H, brs), 2,69(2H, q, J=7,1Hz), 3,09-3,12(4H, m), 3,55-3,59(4H, m), 3,73(2H, s), 6,866,92(2H, m), 7,23-7,26(2H, m). |
| 365 | ^ch, / \/N\/=\ —N / //—Cl | CH3 | 1,09-1,16(3H, m), 1,78-1,88(2H, m), 2,49(3H, s), 2,73-2,80(2H, m), 3,173,31 (3H, m), 3,62-3,79 (5H, m), 3,92(2H, s), 6,67-6,70 (2H, m), 6,91-6,93(2H, m), 7,137,19(2H, m), 7,39-7,42(2H, m). |
Tabela 7
| Exemplo de Referência | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 366 | -Cl | 1,51-1,67(2H, m), 1,90-2,04(2H, m), 2,72(2H, s), 3,18-3,43(4H, m), 6,89(2H, d, J=8,4Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4Hz) |
| 367 | -OCF3 | 1,53-1,67(2H, m), 1,86-2,04(2H, m), 2,73(2H, s), 3,22-3,45(4H, m), 6,93(2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4Hz). |
| 368 | ch3 ///ocf3 | 1,53-1,63(2H, m), 1,90-2,06(2H, m), 2,73(2H, s), 3,24(3H, s), 3,27-3,45(4H, m), 6,72(2H, d, J=8,4Hz), 6,90-7,10(6H, m). |
| 369 | ✓ikO | 1,54-1,69(2H, m), 1,92-2,06(2H, m), 2,73(2H, s), 3,20-3,43(4H, m), 6,84-6,96(6H, m), 7,14(2H, d, J=8,4Hz) |
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| 370 | -nX3/0'x'^^°cf3 | 1,58-1,69(2H, m), 1,88-2,15(6H, m), 2,71 (2H, s), 2,90-3,04(2H, m), 3,17-3,44(6H, m), 4,31-4,46(1 H, m), 6,85-6,94(6H, m), 7,14(2H, d, J=8,4Hz) |
| 371 | -N\ /N-XX-0CF3 | 1,55-1,71 (2H, m), 1,92-2,04(2H, m), 2,72(2H, s), 3,12-3,35(12H, m), 6,86-7,00(6H, m), 7,14(2H, d, J=8,5Hz). |
[1784] Os compostos a seguir foram preparados da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 186.
Exemplo de Referência 372
-(4-hidroxifenil)-4-fenilpiperidin-4-ol [1785] Espectro de Massa: 269(M+)
Exemplo de Referência 373
4-(4-clorofenil)-1 -(4-hidroxifenil)piperidin-4-ol [1786] Espectro de Massa: 349(M+-1)
Exemplo de Referência 374
1-(4-hidroxifenil)-4-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-ol [1787] Espectro de Massa: 353(M+)
Exemplo de Referência 375 (4-hidroxifenil)-[4-(4-tnfluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]metanona [1788] Espectro de Massa: 381 (M+)
Exemplo de Referência 376
1-(4-hidroxifenil)piperidino-4-carboxilato de ter-butila [1789] 1H RMN (CDCb) δ ppm 1,46(91-1, s), 1,76-2,05(4H, m), 2,23-2,34(1 H, m), 2,62-2,73(2H, m), 3,39-3,48(2H, m), 4,39-4,49(1 H, m), 4,78(1 H, s), 6,72-6,78(2H, m), 6,82-6,89(2H, m).
Exemplo de Referência 377
4-(4-fen i Ipiperid in-1 -il)fenol [1790] Espectro de Massa: 253(M+)
Exemplo de Referência 378
4-(4,4-dietoxipiperidin-1 -il)fenol [1791] Espectro de Massa: 265(M+)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 518/876
510/854
Exemplo de Referência 379
2-dimetilaminometil-4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenol [1792] Espectro de Massa: 410(M+)
Exemplo de Referência 380
4-(4-[1,3]dioxolan-2-ilpiperidin-1 -il)fenol [1793] 1H RMN (CDCb) δ ppm 1,51-1,70(21-1, m), 1,80-1,92(2H, m), 2,53-2,66(2H, m), 3,48-3,57(2H, m), 3,84-3,92(2H, m), 3,92-4,02(2H, m), 4,63(1 H, brs), 4,69(1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,70-6,78(2H, m), 6,83-6,91 (2H, m).
Exemplo de Referência 381
4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenol [1794] Espectro de Massa: 337(M+)
Exemplo de Referência 382
4-(4-hidroxifenóxi)piperidino-1-carboxilato de ter-butila [1795] Espectro de Massa: 293(M+)
Exemplo de Referência 383
4-[1 -(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ilóxi]fenol [1796] Espectro de Massa: 337(M+)
Exemplo de Referência 384
4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)fenol [1797] 1H RMN (CDCb) δ ppm 1,87(4H, t, J = 5,7 Hz), 3,18(4H, t, J = 5,7 Hz), 3,99(4H, s), 6,74(2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88(2H, d, J = 8,9 Hz).
Exemplo de Referência 385
4-(4-fen i 1-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -il)fenol [1798] Espectro de Massa: 251 (M+)
Exemplo de Referência 386
4-(4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [1799] 1H RMN (CDCb) δ ppm 1,49(9H, s), 2,95-3,00(4H, m), 3,55-3,60(4H, m), 5,77(1 H, s), 6,74-6,86(4H, m).
Exemplo de Referência 387
4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenol
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 519/876
511/854 [1800] 1H RMN (CDCb) δ ppm 3,19-3,24(41-1, m), 3,29-3,34(4H, m), 4,51(1 H, s),
6.76- 6,82(2H, m), 6,87-6,97(4H, m), 7,11-7,16(2H, m).
Exemplo de Referência 388
4-{4-[(4-trifluorometoxibenzilideno)amino]piperazin-1-il}fenol [1801] Espectro de Massa: 349(M+-1)
Exemplo de Referência 389
4-[4-(4-clorobenzil)piperazin-1-il]fenol [1802] 1H RMN (CDCb) δ ppm 2,60(4H, t, J = 4,8 Hz), 3,08(4H, t, J = 4,8 Hz), 3,53(2H, s), 6,71-6,78(2H, m), 6,81-6,89(2H, m), 7,27-7,42(4H, m).
Exemplo de Referência 390
3- (4-hidroxifenil)oxazolidin-2-ona [1803] 1H RMN (CDCb) δ ppm 3,94-4,01 (2H, m), 4,35-4,42(2H, m), 6,73-6,80(2H, m), 7,29-7,36(2H, m), 9,34(1 H, s).
Exemplo de Referência 391
4- (4-piridil)fenol [1804] 1H RMN (CDCb) δ ppm 6,87-6,93(2H, m), 7,60-7,70(4H, m), 8,54-8,57(2H, m), 9,85(1 H, s).
Exemplo de Referência 392
4-hidróxi-N-(4-trifluorometoxifenil)benzamida [1805] 1H RMN (CDCb) δ ppm 6,84-6,87(2H, m), 7,31-7,34(2H, m), 7,83-7,87(4H, m), 10,11 (1H, brs), 10,15(1 H, brs).
Exemplo de Referência 393 (4-hidroxifenil)-(4-tnfluorometoxifenil)metanona [1806] 1H RMN (CDCb) δ ppm 6,08(1 H, s), 6,92-6,96(2H, m), 7,30-7,33(2H, m),
7.76- 7,83(4H, m).
Exemplo de Referência 394 (4-hidroxifenil)-(4-tnfluorometilfenil)metanona [1807] Espectro de Massa: 266(M+)
Exemplo de Referência 395
4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenol
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 520/876
512/854 [1808] 1H RMN (CDCb) δ ppm 4,67(1 H, brs), 6,81-6,85(21-1, m), 6,90-6,96(4H, m),
7,13-7,16(21-1, m).
Tabela 8
| Exemplo de Referência | R1 | RMN ou Esp. Massa |
| 396 | 4-CIPh- | 1H RMN (CDCb)õ 1,87-2,01 (2H, m), 2,04-2,16(2H, m), 2,913,02(2H, m), 3,29-3,39(2H, m), 4,34-4,44(1 H, m), 4,85(1 H, s), 6,71-6,78(21-1, m), 6,82-6,92(4H, m), 7,20-7,26(2H, m). |
| 397 | 4-CF3Ph- | 1H RMN (CDCb)õ 1,90-2,05(2H, m), 2,08-2,20(2H, m), 2,943,05(2H, m), 3,30-3,40(2H, m), 4,46-4,56(1 H, m), 4,64(1 H, s), 6,72-6,80(2H, m), 6,86-6,93(2H, m), 6,96-7,00(2H, m), 7,527,56(2H, m). |
| 398 | 4-FPh- | 1H RMN (CDCb)õ 1,86-2,00(2H, m), 2,04-2,16(2H, m), 2,903,00(2H, m), 3,30-3,40(2H, m), 4,29-4,39(1 H, m), 4,72(1 H, s), 6,71-6,78(21-1, m), 6,83-7,01 (6H, m). |
| 399 | 4-CH3OPh- | 1H RMN (CDCb)õ 1,86-2,00(2H, m), 2,05-2,13(2H, m), 2,882,99(2H, m), 3,31-3,41 (2H, m), 3,77(3H, s), 4,25-4,35(1 H, m), 4,72(1 H, s), 6,72-6,77(2H, m), 6,80-6,92(6H, m). |
| 400 | 4-CH3Ph- | 1H RMN (CDCb)õ 1,87-2,01 (2H, m), 2,04-2,16(2H, m), 2,29(3H, s), 2,90-3,00(2H, m), 3,30-3,40(2H, m), 4,33-4,43(1 H, m), 4,85(1 H, s), 6,71-6,78(2H, m), 6,80-6,92(4H, m), 7,067,10(21-1, m). |
| 401 | -ΟθΗδ | 1H RMN (CDCb)õ 1,89-2,03(2H, m), 2,04-2,18(2H, m), 2,923,02(2H, m), 3,31-3,41 (2H, m), 4,39-4,49(1 H, m), 4,92(1 H, s), 6,70-6,78(2H, m), 6,84-6,98(5H, m), 7,24-7,33(2H, m). |
| 402 | 4-CNPh- | 1H RMN (CDCb)õ 1,90-2,04(2H, m), 2,09-2,18(2H, m), 2,94- 3,04(2H, m), 3,29-3,39(2H, m), 4,49-4,55(1 H, m), 6,75- 6,80(2H, m), 6,86-6,90(2H, m), 6,93-7,00(2H, m), 7,557,62(2H, m). |
| 403 | -CFh-ciclo-CeHn | Ms: 289 (M+) |
| 404 | 1H RMN (CDCb)õ 1,54-2,07(11 H, m), 2,74-2,87(2H, m), 3,313,43(2H, m), 3,47-3,57(1 H, m), 3,72-3,83(1 H, m), 3,883,98(1 H, m), 4,74-4,78(1 H, m), 6,69-6,76(2H, m), 6,836,88(2H, m). |
Tabela 9
R1
| Exemplo Referência | deR1 | R2 | RMN |
| 405 | -CH3 | 4-CF3OPh- | 1H RMN (CDCb) δ 3,23(3H, s), 4,88(1 H, s), 6,66- |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 521/876
513/854
6,73(2H, m), 6,80-6,87(2H, m), 6,99-7,08(4H, m).
| 406 | -CH3 | 4-CIPh- | 1H RMN (CDCI3)õ 3,22(3H, s), 4,69(1 H, brs), |
| 407 | -CH3 | 4-CF3Ph- | 6,66-6,68(2H, m), 6,81-6,84(2H, m), 7,017,04(2H, m), 7,10-7,13(2H, m). 1H RMN (CDCI3)õ 3,28(3H, s), 4,80(1 H, brs), |
| 408 | -C2H5 | 4-CF3OPh- | 6,68-6,71 (2H, m), 6,85-6,88(2H, m), 7,067,09(2H, m), 7,37-7,40(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,19(3H, t, J=7,1Hz), 3,66(2H, |
| 409 | 4-CF3OPhCH2- | 4-CF3OPhCH2- | q, J=7,1Hz), 4,75(1 H, brs), 6,62-6,66(2H, m), 6,83-6,87(2H, m), 6,98-7,05(4H, m). 1H RMN (CDCb)õ 4,34(1 H, bs), 4,49(4H, brs), |
| 410 | -C2H5 | 4-CF3Ph- | 6,61-6,72(41-1, m), 7,14-7,16(4H, m), 7,247,26(4H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,21 (3H, t, J=7,1Hz), 3,70(2H, |
| 411 | -C2H5 | 4-CIPh- | q, J=7,1Hz), 4,87(1 H, brs), 6,62-6,65(2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,03-7,09(2H, m), 7,347,37(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,17(3H, t, J=7,1Hz), 3,65(2H, |
| 412 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2- | q, J=7,1Hz), 4,73(1 H, brs), 6,59-6,63(2H, m), 6,82-6,85(2H, m), 6,98-7,03(2H, m), 7,067,10(21-1, m). 1H RMN (CDCb)õ 2,90(3H, s), 4,33(1 H, brs), |
| 413 | -CH3 | 4-CIPhCH2- | 4,40(2H, brs), 6,66-6,70(2H, m), 6,72-6,76(2H, m), 7,13-7,16(2H, m), 7,25-7,27(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 2,88(3H, s), 4,34(1 H, brs), |
| 414 | -CH3 | 4-CF3PhCH2- | 4,36(2H, brs), 6,65-6,69(2H, m), 6,71-6,76(2H, m), 7,15-7,18(2H, m), 7,25-7,28(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 2,92(3H, s), 4,35(1 H, brs), |
| 415 | -C2H5 | 4-CF3OPhCH2- | 4,46(2H, brs), 6,65-6,68(2H, m), 6,73-6,76(2H, m), 7,34-7,37(2H, m), 7,55-7,58(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,14(31-1, t, J=7,1Hz), 4,12(2H, |
| 416 | -C2H5 | 4-CF3PhCH2- | q, J=7,1Hz), 4,28(1 H, brs), 4,39(2H, brs), 6,506,80(4H, m), 7,13-7,15(2H, m), 7,26-7,28(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,16(31-1, t, J=7,0Hz), 3,38(2H, |
| 417 | -C2H5 | 4-CIPhCH2- | brs), 4,29(1 H, brs), 4,45(2H, brs), 6,61-6,70(41-1, m), 7,35-7,38(2H, m), 7,54-7,56(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 1,14(31-1, t, J=7,0Hz), 3,35(2H, |
| 418 | -coch3 | -CeHs | brs), 4,28(1 H, brs), 4,36(2H, brs), 6,62-6,70(4H, m), 7,17-7,19(2H, m), 7,25-7,28(2H, m). 1H RMN (CDCb)õ 2,06(3H, s), 6,27(1 H, brs), |
| 419 | -coch3 | 4-CIPh- | 6,69-6,80(2H, m), 7,08-7,33(7H, m). 1H RMN (CDCb)õ 2,06(3H, s), 6,50(1 H, brs), |
6,63-6,85(2H, m), 7,05-7,08(2H, m), 7,187,38(4H, m).
Tabela 10
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 522/876
514/854
R1
N.
R2
| h / 0 | R3 | |||
| Exemplo de Referência | R1 | R2 | R3 | RMN |
| 420 | -CH3 | 4-CF3OPh- | -F | 1H RMN (CDCI3)õ 3,22(3H, s), 5,02(1 H, brs), 6,57-6,71(41-1, m), 7,01 -7,14(3H, m). |
| 421 | -CH3 | 4-CIPh- | -F | 1H RMN (CDCI3)õ 3,20(3H, s), 5,02(1 H, brs), 6,54-6,70(4H, m), 7,07-7,13(3H, m). |
| 422 | -co2ch3 | -CeHs | -H | 1H RMN (CDCb)õ 3,75(3H, s), 5,86(1 H, brs), 6,69-6,72(2H, m), 7,05-7,08(2H, m), 7,187,31 (5H, m). |
| 423 | -co2ch3 | 4-CIPh- | -H | 1H RMN (CDCb)õ 3,75(3H, s), 5,52(1 H, brs), 6,73-6,76(2H, m), 7,04-7,07(2H, m), 7,167,18(21-1, m), 7,26-7,29(2H, m). |
| 424 | -coch3 | 4-CF3Ph- | -H | 1H RMN (CDCb)õ 2,08(3H, s), 6,04(1 H, brs), 6,83-6,86(2H, m), 7,09-7,12(2H, m), 7,377,40(2H, m), 7,56-7,59(2H, m). |
| 425 | -coch3 | 4-CF3OPh- | -H | 1H RMN (CDCb)õ 2,07(3H, s), 6,60-6,92(3H, m), 6,98-7,30(6H, m). |
| 426 | -CH3 | -CeHs | -H | 1H RMN (CDCb)õ 3,24(3H, s), 4,63(1 H, brs), 6,76-6,84(5H, m), 7,01-7,05(2H, m), 7,177,22(2H, m). |
| 427 | -coch3 | 4-CIPh- | -F | 1H RMN (CDCb)õ 2,07(3H, brs), 6,46-6,61 (2H, m), 6,96-7,36(6H, m). |
| 428 | -coch3 | 4-CF3OPh- | -F | 1H RMN (CDCb)õ 2,07(3H, brs), 6,48-6,62 (2H, m), 6,90-7,42(6H, m). |
Tabela 11
| Exemplo de Referência | R1 | R2 | RMN ou Esp. Massa |
| 429 | -Cebb | 4-CF3OPhCH2- | 1H RMN (CDCb)õ 4,72(1 H, brs), 4,89(2H, brs), 6,756,83(5H, m), 7,05-7,18(6H, m), 7,34-7,37(2H, m). |
| 430 | -CeHs | 4-CF3PhCH2- | 1H RMN (CDCb)õ 4,67(1 H, brs), 4,95(2H, brs), 6,746,83(5H, m), 7,06-7,18(4H, m), 7,44-7,47(2H, m), 7,54-7,57(2H, m). |
| 431 | -CeHs | 4-CIPhCH2- | 1H RMN (CDCb)õ 4,64(1 H, brs), 4,86(2H, brs), 6,746,82(5H, m), 7,04-7,08(2H, m), 7,12-7,17(2H, m), 7,26(4H, brs). |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 523/876
515/854
| 432 | -COCH3 | 4-CF3OPhCH2- | |
| 433 | -Cbb | 4-CF3PhCO- | |
| 434 | -Cbb | 4-CIPhCO- | |
| 435 | -H | 4-CF3OPhCO- | |
| 436 | -Cbb | 4-CF3OPhCO- | |
| 437 | -Cbb | 4-CF3OPhO(CH2)3- | |
| 438 | -H | N=\ | |
| —(\ z>—ci |
1H RMN (CDCb)õ 1,89(3H, s), 4,83(2H, s), 6,54(1 H, brs), 6,82(4H, m), 7,09-7,12(21-1, m), 7,20-7,26(2H, m).
1H RMN (CDCb)õ 3,46(3H, s), 6,28(1 H, brs), 6,686,71 (2H, m), 6,85-6,92(2H, m), 7,33-7,44(4H, m).
1H RMN (CDCb)õ 3,44(3H, s), 5,12(1 H, brs), 6,676,72(2H, m), 6,88-6,91 (2H, m), 7,13-7,16(2H, m), 7,21-7,24(21-1, m).
1H RMN (CDCb)õ 6,71-6,76(21-1, m), 7,48-7,52(4H, m), 8,02-8,05(2H, m), 9,25(1 H, s), 10,10(1 H, brs).
1H RMN (CDCb)õ 3,45(3H, s), 6,13(1 H, brs), 6,696,72(2H, m), 6,87-6,89(2H, m), 6,99-7,02(2H, m), 7,31-7,34(21-1, m).
1H RMN (CDCb)õ 1,97-2,06(2H, m), 2,85(3H, s), 3,42(2H, t, J=6,9Hz), 3,99(2H, t, J=6,0Hz), 4,28(1 H, brs), 6,65-6,75(4H, m), 6,86-6,89 (2H, m), 7,117,14(21-1, m).
219 (M+-1)
Tabela 12
Exemplo de referência R1
439
440
441
442
RMN ou Esp. Massa
Ms: 367 (M+) 1H RMN (CDCb)õ 2,96(3H,s),4,43(2H, brs), 4,68(1 H,s), 6,63-6,66(2H,m), 6,766,80(2H,m),7,05-7,08(2H,m),7,12-7,15(2H, m).
1H RMN (CDCb)õ1,90(3H,brs), 4,83(2H,s),5,88(1 H,brs),6,74-6,76 (2H,m),7,02-7,06(2H,m),7,10-7,13(2H, m),7,60-7,63(2H,m).
1H RMN (CDCb)õ
3,06(3H,s),4,52(2H,s),4,70(1H,s),6,716,81(41-1,m),7,05-7,07(2H,m),7,417,44(2H,m).
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443
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446
447
1H RMN (CDCb)õ 2,99(3H,s),4,44(2H, s), 4,68(1 H,s), 6,66-6,70(2H,m), 6,776,81 (2H,m), 7,04-7,10(4H,m).
1H RMN (CDCb)03,95(1 H,brs),4,21 (2H,s),4,69(1 H,brs),6,53-6,56(2H,m), 6,796,82(2H,m),7,09-7,12(2H,m), 7,207,23(2H,m).
1H RMN (CDCb)õ4,28(3H,brs),4,71 (1H, brs),6,60-6,63(2H,m),6,79-6,83(2H,m), 7,217,23(2H,m),7,38-7,40(2H,m).
1H RMN (CDCb)õ 2,16(3H,s),3,45 (2H,s),3,48(2H,s),4,82(1H,brs),6,766,79(2H,m),7,14-7,22(4H,m),7,35-7,38 (2H,m).
1H RMN (CDCb)õ 4,03(1 H,brs),4,22 (2H,s),4,72(1 H,brs),6,56-6,69(2H, m),6,806,83(2H,m),7,01-7,04(2H,m), 7,217,24(2H,m).
Exemplo 1
Preparação de 2-cloro-1 -(3-cloro-2-hidroxipropil)-4-nitroimidazol [1809] Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (1,25 g, 14,91 mmol) a uma solução de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (2 g, 13,56 mmol) e epicloroidrina (1,38 g, 14,91 mmol) em acetonitrila (60 ml), e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água (20 ml) ao resíduo, a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (15 ml) duas vezes, e os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, e depois filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/1) dando 2-cloro-1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-4nitroimidazol (2,04 g, rendimento de 63 %) como um óleo amarelo claro.
[1810] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1811] 3,51 -3,70 (2H, m), 4,02-4,35 (4H, m), 7,92 (1H, s).
Exemplo 2
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Preparação de 2-cloro-4-nitro-1-(oxiran-2-ilmetil)imidazol [1812] 2-cloro-1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 1 (2,04 g, 8,5 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml), e adicionou-se 1,8diazabiciclo[5,4,0]-7-undecene (DBU) (2,04 ml, 13,67 mmol) à solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico 3 N (20 ml) e uma solução salina saturada (20 ml) nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando 2-cloro-4-nitro-1-(oxiran-2-ilmetil)imidazol (190 mg, rendimento de 11 %) como um óleo incolor.
[1813] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1814] 2,55 - 2,69 (1H, m), 2,97 (1H, t, J = 4,2 Hz), 3,26 - 3,43 (1H, m), 3,94 (1H, dd, J =6,4 Hz, 15,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 15,0 Hz), 7,88 (1H, s).
Exemplo 3
Preparação de 2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [1815] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (6,78 g, 46 mmol) e 4-nitrobenzoato de 2metiloxiran-2-ilmetila (12 g, 51 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (24 ml), e adicionou-se trietilamina (1,3 ml, 9,2 mmol) à solução. A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se cloreto de metileno (40 ml) ao resíduo. Os precipitados resultantes foram removidos por filtração, e dissolvidos em metanol (120 ml). Adicionou-se à solução carbonato de potássio (318 mg, 2,3 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura resultante, ácido clorídrico 6 N (0,8 ml) e sulfato de magnésio (8 g) nesta ordem com resfriar em banho de gelo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, acetato de etila (6 ml) e tolueno (60 ml). Os precipitados resultantes foram removidos por filtração e secados a 50°C dando 2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol (7,88 g,
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518/854 rendimento de 72 %) como um pó branco.
[1816] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1817] 1,02 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,04 (2H, s), 4,98 (1H, s), 5,10 (1H, t,
J = 5,4 Hz), 8,29 (1H,s).
Exemplo 4
Preparação de 2-cloro-1 -(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [1818] Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (2,01 ml, 25,72 mmol) a uma solução de 2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparada no Exemplo 3 (5,05 g, 21,43 mmol) em piridina (10 ml) com resfriamento em banho de gelo e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se ácido clorídrico 6 N à mistura, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida dando 2-cloro-1-(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4nitroimidazol (6,72 g, quantitativo) como um óleo amarelo.
[1819] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1820] 1,31 (3H, s), 2,10 (1H, s), 3,11 (3H, s), 4,08 - 4,23 (4H, m), 8,02 (1H, s).
Exemplo 5
Preparação de 2-cloro-1-[2-hidróxi-2-metil-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi) propil]-4nitroimidazol [1821] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1 g, 6,78 mmol), paratoluenossulfonato de 2metiloxiran-2-ilmetila (2,46 g, 10,15 mmol), cloreto de benzil(trietil) amônio (1,50 mg, 0,66 mmol) e acetonitrila (10 ml) foram agitados em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio duas vezes, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 6/1) dando 2-cloro-1 -[2-hidróxi-2-metil-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi) propi l]-4nitroimidazol (1,86 g, rendimento de 70 %) como um óleo amarelo claro.
[1822] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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519/854 [1823] 1,25 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,04 - 4,16 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, s).
Exemplo 6
Preparação de 2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol [1824] 2-cloro-1-(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 4 (6,72 g, 21,43 mmol) foi tratado da mesma maneira que no Exemplo de 2 dando 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol (5,6 g, rendimento de 94 %) como um pó branco.
[1825] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1826] 1,39 (3H, s), 2,62 (2H, d, J = 4,0 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,00 (1H, d,
J = 14,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 7,87 (1H, s).
Exemplo 7
Preparação de 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitro-1 H-imidazol [1827] Utilizando 2-cloro-1 -[2-hidróxi-2-metil-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi)propil]4-nitroimidazol preparado no Exemplo 5 (1,11 g, 2,84 mmol) deu 2-cloro-1 -(2metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitro-1 H-imidazol (523 mg, rendimento de 85 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 2.
[1828] As propriedades do composto obtido foram as mesmas daquelas do composto obtido no Exemplo 6.
Exemplo 8
Preparação de (R)-2-cloro-1-[2-hidróxi-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi) propil]-4nitroimidazol [1829] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (10 g, 67,79 mmol) e tosilato de (R)-(-)-glicidila (17,02 g, 74,58 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (50 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (6,26 g, 74,15 mmol) à solução, e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 3,5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/2) dando (R)-2-cloro-1-[2-hidróxi-3-(4
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520/854 metilbenzenossulfonilóxi)propil]-4-nitroimidazol (16,9 g, rendimento de 66 %) como um óleo amarelo claro.
[1830] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1831] 2,47 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,93 - 4,33 (5H, m), 7,38 (2H, d, J =
8,3 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, s).
Exemplo 9
Preparação de (R)-2-cloro-4-nitro-1-(oxiran-2-ilmetil)imidazol [1832] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1 g, 6,78 mmol) e tosilato de (R)-(-)-glicidila (1,7 g, 7,45 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (THF) (10 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (600 mg, 7,14 mmol) à solução, e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 11 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se água à solução, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/1) dando (R)-2-cloro-4-nitro-1-(oxiran-2-ilmetil)imidazol (1,45 g, rendimento de 57 %) como um óleo amarelo claro.
[1833] Pureza óptica 79,2 % e.e.
[1834] [a]d27 = 42,55° (concentração: 1,262, CHCb) [1835] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1836] 2,61 (1H, t, J = 2,5 Hz, 4,3 Hz), 2,97 (1H, t, J = 4,3 Hz), 3,25 - 3,34 (1H, m),
3,95 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 15,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 15,0 Hz), 7,88 (1H, s). Exemplo 10
Preparação de (R)-2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [1837] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (600 g, 4,07 mol) e 4-nitrobenzoato de (R)-2metiloxiran-2-ilmetila (1060 g, 4,47 mol) foram dissolvidos em acetato de etila (2124 ml), adicionou-se trietilamina (113,64 ml, 0,82 mol) à solução, e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se acetato de etila (530 ml) e tolueno (5300 ml) ao resíduo. Os precipitados resultantes foram removidos por filtração e dissolvidos em
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521/854 metanol (10,6 I). distúrbio carbonato de potássio (55,4 g, 0,4 mol) à solução, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (66 ml) e sulfato de magnésio (671 g) nesta ordem com resfriamento em banho de gelo, e a mistura resultante foi agitada for 30 minutos. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, acetato de etila (530 ml) e tolueno (5300 ml). Os precipitados resultantes foram removidos por filtração e secados a 50°C dando (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol (879,1 g, rendimento de 92 %) como um pó castanho claro.
[1838] Pureza óptica 99,0 % e.e.
[1839] [a]d27 = 17,38° (concentração: 1,03, DMSO) [1840] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1841] 1,01 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,05 (2H, s), 5,01 (1H, s), 5,11 (1H, t,
J = 5,4 Hz), 8,32 (1H, s).
Exemplo 11
Preparação de (R)-2-cloro-1 -(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4nitroimidazol [1842] (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (879 g, 3,73 mol) foi dissolvido em piridina (1778 ml) e resfriado a 5°C. Adicionou-se por gotejamento a esta solução, cloreto de metanossulfonila (432,7 ml,
5,59 mol) abaixo de 15°C, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se à mistura ácido clorídrico 6 N (5500 ml) abaixo de 30°C, e a mistura resultante foi agitada durante 40 minutos com resfriamento em banho de gelo. Os precipitados foram removidos por filtração e lavados com água e tolueno nesta ordem dando cristais primários. Adicionalmente, o filtrado foi extraído com acetato de etila (5 litros) duas vezes. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e filtrada dando um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, tolueno e os precipitados foram removidos por filtração dando um sólido. Os sólidos foram combinados e secados a 60°C dando (R)-2-cloro-1 -(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol (942,6 g,
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522/854 rendimento de 81 %) como um pó branco.
[1843] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1844] 1,12 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,60 (1H, br), 8,34 (1H,
s).
Exemplo 12
Preparação de (R)-2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol [1845] (R)-2-cloro-1-(2-hidróxi-3-metanossulfonilóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 11 (942,6 g, 3 mol) foi suspenso em acetato de etila (9426 ml). Adicionou-se DBU (494 ml, 3,3 mol) à suspensão, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água (5 litros). A camada de água foi extraída com acetato de etila (5 litros) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas entre si, e a mistura foi lavada com uma solução salina saturada (5 litros), secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/2) dando (R)-2cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol (600,7 g, rendimento de 92 %) como um pó branco.
[1846] Pureza óptica 98,8 % e.e.
[1847] [a]d26 = 31,11° (concentração: 2,02, CHCb) [1848] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1849] 1,38 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,00 (1H, d,
J = 14,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 7,87 (1H, s).
Exemplo 13
Preparação de (R)-2-cloro-1 -[2-hidróxi-2-metil-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi)propil]-4nitroimidazol [1850] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (18,4 g, 125 mmol) e sulfonato de (R)-2metiloxiran-2-ilmetila 4-metilbenzeno (36,2 g, 149 mmol) foram suspensos em acetonitrila (150 ml). Adicionou-se cloreto de benzil(trietil) amônio (5,7 g, 25 mmol) à suspensão, e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
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523/854 cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando (R)-2-cloro-1-[2-hidróxi-2-metil-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi)propil]-4nitroimidazol (20,1 g, 43 %) como uma forma amorfa branca.
[1851] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1852] 1,24 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,81 (1H, s), 3,90 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,04 - 4,14 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, s).
Exemplo 14
Preparação de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol (outro método para síntese do composto do Exemplo 12) [1853] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,51 g, 10,17 mmol) e sulfonato de (R)-2metiloxiran-2-ilmetil 4-metilbenzeno (3,70 g, 15,25 mmol) foram suspensos em acetonitrila (150 ml). Adicionou-se cloreto de benzil(trietil) amônio (0,23, 1,02 mmol) a esta suspensão, e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 10 horas. Após a mistura de reação ser deixada retornar à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etila à solução. A mistura resultante foi lavada com hidrogeniocarbonato de sódio aquoso, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e dissolvido em acetato de etila (40 ml). Adicionouse DBU (1,57 ml, 10,17 mmol) à solução com resfriamento em banho de gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 7/3) dando (R)-2-cloro-1-(2metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol (1,50 g, rendimento de 68 %) como um óleo amarelo claro.
Exemplo 15
Preparação de (S)-2-cloro-4-nitro-1 -[2-hidróxi-3-(4-nitrobenzoilóxi)-2metilpropil]imidazol [1854] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (3 g, 20,34 mmol) e 4-nitrobenzoato de (S)-2metiloxiran-2-ilmetila (5,31 g, 22,37 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (10
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524/854 ml). Adicionou-se trietilamina (0,57 ml, 4,07 mmol) à solução, e a mistura resultante foi agitada a 60-65°C durante 10 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (3 ml) e tolueno (30 ml) ao resíduo, e os precipitados resultantes foram removidos por filtração dando (S)-2-cloro-4-nitro-1[2-hidróxi-3-(4-nitrobenzoilóxi)-2-metilpropil]imidazol (6,82 g, rendimento de 87 %) como um pó amarelo.
[1855] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1856] 1,23 (3H, s), 4,11 - 4,33 (4H, m), 5,61 (1H, s), 8, 25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,31
-8,45 (3H, m).
Exemplo 16
Preparação de (S)-2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [1857] (S)-2 -cloro-4-nitro-1-[2-hidróxi-3-(4-nitrobenzoilóxi)-2-metilpropil]imidazol preparado no Exemplo 15 (6,8 g, 17,67 mmol) foi dissolvido em metanol (68 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (122 mg, 0,88 mmol) à solução, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada em banho de gelo, e adicionou-se ácido clorídrico 6 N (0,3 ml) e sulfato de magnésio (3 g) à mistura nesta ordem, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (3,4 ml) e tolueno (34 ml) ao resíduo, e os precipitados resultantes foram removidos por filtração dando (S)-2-cloro1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol (4,09 g, rendimento de 97 %) como um pó amarelo.
[1858] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1859] 1,02 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,05 (2H, s), 4,98 (1H, s), 5,11 (1H, t,
J = 5,2 Hz), 8,30 (1H, s).
Exemplo 17
Preparação de (S)-2-cloro-1 -(2-hidróxi-2-metil-3-metanossulfoniloxipropil)-4nitroimidazol [1860] (S)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 16 (4,05 g, 16,9 mmol) foi dissolvido em piridina (8 ml), e esta solução foi
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525/854 resfriada a 4°C. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,6 ml, 20,28 mmol) por gotejamento à solução abaixo de 15°C seguido de agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se ácido clorídrico 6 N (33 ml) à mistura abaixo de 30°C. A mistura de reação foi extraída com cloreto de metileno (20 ml) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (20 ml) e uma solução salina saturada (20 ml), secando-se sobre sulfato de sódio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno (10 ml) ao resíduo, e os precipitados resultantes foram removidos por filtração dando (S)-2-cloro-1-(2-hidróxi2-metil-3-metanossulfoniloxipropil)-4-nitroimidazol (3,04g, rendimento de 57 %) como um pó branco.
[1861] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1862] 1,12 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,62 (1H, br), 8,34 (1H,
s).
Exemplo 18
Preparação de (S)-2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol [1863] (S)-2-cloro-1-(2-hidróxi-2-metil-3-metanossulfoniloxipropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 17 (3,02 g, 9,51 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 ml). Adicionou-se DBU (1,7 ml, 11,41 mmol) à solução, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi lavada com ácido clorídrico 3 N (30 ml) e solução salina saturada (20 ml) nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando (S)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4nitroimidazol (1,89 g, rendimento de 91 %) como um sólido amarelo claro.
[1864] Pureza óptica 93,2 % e.e.
[1865] [a]d27 = -29,15o (concentração: 1,18, CHCb) [1866] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1867] 1,39 (3H, s), 2,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,00 (1H, d,
J = 14,9 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 7,88 (1H, s).
Exemplo 19
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526/854
Preparação de 2-ter-butoximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1868] 2,4-Dinitro-1 H-imidazol (10 g, 63,3 mmol), 2-ter-butoximetiloxirano (27 ml,
189 mmol) e acetato de sódio (5,19 g, 189 mmol) foram suspensos em etanol (100 ml) seguido de agitação em refluxo durante 17 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 2-ter-butoximetil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (3,2 g, rendimento de 21 %) como um pó branco.
[1869] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1870] 1,18 (9H, s), 3,63 - 3,80 (2H, m), 4,22 - 4,36 (2H, m), 5,27 - 5,42 (1H, m),
7,53 (1H, s).
[1871] Utilizando 2-metil-2-(2-metoximetoxietil) oxirano, 2-etil-2metoximetoximetiloxirano ou 2-isopropil-2-metoximetoximetiloxirano obteve-se compostos dos Exemplos 20 a 22 da mesma maneira que no Exemplo 19.
Exemplo 20 2-(2-Metoximetoxietil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1872] Pó branco, rendimento de 48 %, MS = 257
Exemplo 21
2-Etil-2-metoximetoximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1873] Pó amarelo claro, rendimento de 49 % [1874] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1875] 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,72 (1H, d,
J = 11,2 Hz), 3,78 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,59 (2H, s), 8,10 (1H, s).
Exemplo 22 2-lsopropil-2-metoximetoximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1876] Pó amarelo claro, rendimento de 90 % [1877] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
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527/854 [1878] 0,94 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,16-2,32 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,76 (1H, d, J =
13,0 Hz), 3,82 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 13,0 Hz),
4,59 (2H, s), 8,09 (1H, s).
Exemplo 23
Preparação de 2-cloro-1 -(2-hidróxi-4-metoximetoxibutil)-4-nitroimidazol [1879] Adicionou-se acetato de sódio (3,51 g, 42,82 mmol) e 2-(2-metoximetoxietil) oxirano (10,3 g, 77,86 mmol) a 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (5,74 g, 38,93 mmol) em etanol (60 ml), e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 13,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 2-cloro-1-(2-hidróxi-4-metoximetoxibutil)-4-nitroimidazol (8,51 g, rendimento de 78 %) como um pó amarelo claro.
[1880] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1881] 1,67 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,78 - 3,83 (2H, m), 4,00 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 14,3 Hz), 4,11 - 4,21 (2H, m), 4,63 (2H, s), 7,96 (1H, s).
[1882] Utilizando 2-metil-2-metoximetoximetiloxirano obteve-se um composto do Exemplo 24 da mesma maneira que no Exemplo 23.
Exemplo 24
2-cloro-1-(2-hidróxi-3-metoximetoxipropil)-4-nitroimidazol [1883] Líquido incolor, rendimento de 63 % [1884] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1885] 1,20 (3H, s), 3,08 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,53 (2H, dd, J = 10,4 Hz, 13,8 Hz),
4,67 (2H, s), 8,01 (1H, s).
Exemplo 25
Preparação de 2-(2-metoximetoxietil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1886] Adicionou-se hidreto de sódio (1,33 g, 33,23 mmol) a uma solução de 2cloro-1-(2-hidróxi-4-metoximetoxibutil)-4-nitroimidazol preparada no Exemplo 23 (8,45
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528/854 g, 30,21 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação em refluxo durante 40 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e resfriada em banho de gelo. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 2-(2-metoximetoxietil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (3,4 g, rendimento de 47 %) como um pó amarelo claro.
[1887] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1888] 2,11 - 2,35 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 4,8 Hz, 6,8 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 10,3 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 10,3 Hz), 4,61 (2H, s), 5,43 - 5,54 (1H, m), 7,53 (1H, s).
[1889] Utilizando 2-cloro-1-(2-hidróxi-3-metoximetoxipropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 24 obteve-se um composto do Exemplo 26 da mesma maneira que no Exemplo 25.
Exemplo 26 2-Metoximetoximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1890] Pó amarelo claro, rendimento de 38 % [1891] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1892] 1,66 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,84 (1H, d, J = 11,0
Hz), 3,93 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,37 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,62 (2H, s), 7,52 (1H, s). Exemplo 27
Preparação de (R)-2-cloro-1 -(2-hidróxi-3-metoximetóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [1893] (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (7,4 g, 31 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (120 ml). Adicionouse N, N-diisopropiletilamina (13,1 ml, 74 mmol) e éter de clorometilmetila (7,1 ml, 74 mmol) à solução seguido de agitação à temperatura ambiente durante 46 horas. A mistura de reação foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia
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529/854 de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando (R)-2-cloro-
1-(2-hidróxi-3-metoximetóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol (6,0 g, rendimento de 69 %) como um óleo amarelo claro.
[1894] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1895] 1,20 (3H, s), 3,08 (1H, s), 3,42 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,05 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,67 (2H, s), 8,01 (1H,s).
Exemplo 28
Preparação de (R)-2-metoximetoximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1896] Adicionou-se hidreto de sódio (1,0 g, 25 mmol) a uma solução de (R)-2cloro-1 -(2-hidróxi-3-metoximetóxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparada no Exemplo 27 (6,0 g, 21 mmol) em DMF (30 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração e lavados com água dando (R)-2-metoximetoximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (3,1 g, rendimento de 59 %) como um sólido amarelo.
[1897] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1898] 1,66 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,84 (1H, d, J = 11,0
Hz), 3,93 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,63 (2H, s), 7,52 (1H, s). Exemplo 29
Preparação de 2-cloro-1 -(5-acetóxi-2-hidróxi-2-metilpentil)-4-nitroimidazol [1899] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (6,8 g, 43 mmol), 2-(3-acetoxipropil)-2metiloxirano (5,8 g, 39,3 mmol) e acetato de sódio (3,9 g, 47,6 mmol) foram suspensos em etanol (60 ml) seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secando-se sobre sulfate de sódio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-cloro-1-(5-acetóxi-2-hidróxi-2-metilpentil)
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4-nitroimidazol (9,5 g, rendimento de 79 %) como um óleo castanho claro.
[1900] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1901] 1,21 (3H, s), 1,50 -1,81 (4H, m), 2,05 (3H, s), 3,91 - 4,12 (4H, m), 8,02 (1H,
s).
Exemplo 30
Preparação de 2-(3-acetoxipropil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1902] Utilizando 2-cloro-1-(5-acetóxi-2-hidróxi-2-metilpentil)-4-nitroimidazol (9,5 g, 31,1 mmol) preparado no Exemplo 29 obteve-se 2-(3-acetoxipropil)-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (5,2 g, rendimento de 62 %) como um pó de cor laranja claro da mesma maneira que no Exemplo 25.
[1903] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1904] 1,67 (3H, s), 1,67 - 2,00 (4H, m), 2,05 (3H, s), 3,91 -4,14 (4H, m), 7,52 (1H,
s).
Exemplo 31
Preparação de 2-(2-hidroxietil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1905] Adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml) a uma solução de 2-(2metoximetoxietil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparada no Exemplo 25 (0,2 g, 0,822 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1), e cristalizado de metanol-éter de diisopropila dando 2-(2hidroxietil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (0,11 g, rendimento de 65 %) como um pó amarelo claro.
[1906] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1907] 1,92 - 2,14 (2H, m), 3,52 - 3,63 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 10,6 Hz),
4,43 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 10,6 Hz), 4,72 (1H, t, J = 2,7 Hz), 5,38 - 5,53 (1H, m), 8,12 (1H,s).
Exemplo 32
Preparação de 2-hidroximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1908] Utilizando 2-ter-butoximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol
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531/854 preparado no Exemplo 19 (5,82 g, 24,1 mmol) obteve-se 2-hidroximetil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (4,25 g, rendimento de 95 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 31.
[1909] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1910] 3,55 - 3,67 (1H, m), 3,72 - 3,88 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 10,5 Hz),
4,36 (1H, t, J = 10,4 Hz), 5,25 - 5,50 (2H, m), 8,11 (1H, s).
Exemplo 33
Preparação de 2-hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1911] Utilizando 2-metoximetoximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol preparado no Exemplo 26 (4,14 g, 38 mmol) obteve-se 2-hidroximetil-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (2,17 g, rendimento de 64 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 31.
[1912] Ponto de fusão 166-168°C [1913] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1914] 1,51 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,03 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,24 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,40 (1H, br), 8,10 (1H, s).
Exemplo 34
Preparação de 2-(2-hidroxietil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1915] Utilizando 2-(2-metoximetoxietil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol preparado no Exemplo 20 (13,4 g, 52,1 mmol) obteve-se 2-(2-hidroxietil)-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (2,32 g, rendimento de 21 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 31.
[1916] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1917] 1,58 (3H, s), 1,93 - 2,17 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (1H, d J =
10,9 Hz), 4,33 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 8,11 (1H, s).
Exemplo 35
Preparação de 2-etil-2-hidroximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1918] 2-Etil-2-metoximetoximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 21 (21,5 g, 83,7 mmol) foi suspenso em metanol (430 ml). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2,15 ml) a esta suspensão, seguido de
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532/854 agitação em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os precipitados foram removidos por filtração dando 2-etil-2-hidroximetil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (7,14 g, rendimento de 40 %) como um pó amarelo claro.
[1919] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1920] 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,95 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,53 - 3,69 (2H, m), 4,08 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,21 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,39 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,09 (1H, s).
[1921] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se um composto do Exemplo 36 da mesma maneira que no Exemplo 35.
Exemplo 36
2-hidroximetil-2-isopropil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol [1922] Pó amarelo claro, rendimento de 50 % [1923] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1924] 0,91 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,12 - 2,23 (1H, m), 3,60 - 3,77 (2H, m), 4,16 (2H,
s), 5,35 (1H, t, J = 5,6 Hz), 8,08 (1H, s).
Exemplo 37
Preparação de (R)-2-hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1925] Adicionou-se ácido thfluoroacético (15 ml) a uma solução de (R)-2metoximetoximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparada no Exemplo 28 (3,1 g, 13 mmol) em cloreto de metileno (30 ml) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 25 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se metanol à solução, e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo 2-propanol e os precipitados foram removidos por filtração e lavados com 2-propanol dando (R)-2hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (1,2 g, rendimento de 46 %) como um pó amarelo claro.
[1926] Ponto de fusão 162-163°C [1927] Pureza óptica 97 % e.e.
[1928] [oc]d26 = -19,01° (concentração: 0,526, DMSO)
Exemplo 38
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Preparação de 2-metil-2-(3-hidroxipropil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [1929] Uma mistura de 2-(3-acetoxipropil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol preparado no Exemplo 30 (3,2 g, 11,88 mmol), carbonato de potássio (320 mg, 2,32 mmol) e metanol (35 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 25/1) dando 2-metil-2-(3-hidroxipropil)-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (2,1 g, 78 %) como um pó amarelo claro.
[1930] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1931] 1,67 - 1,72 (5H, m), 1,91 - 2,07 (2H, m), 3,51 - 3,65 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,66 (1H, s).
Exemplo 39
Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil metanossulfonato [1932] Cloreto de metanossulfonila (1,4 ml, 18,09 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 2-metil-2-(3-hidroxipropil)-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparada no Exemplo 38 (2,1 g, 9,24 mmol), trietilamina (2,8 g, 20,09 mmol), 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmol) e cloreto de metileno (80 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada. Adicionou-se ácido clorídrico a 10 % ao resíduo, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos com resfriamento em banho de gelo. Os precipitados foram removidos por filtração e lavados com água dando metanossulfonato de 3-(2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propila (2,6 g, rendimento de 92 %) como um pó branco.
[1933] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1934] 1,58 (3H, s), 1,65 - 2,02 (4H, m), 3,17 (3H, s), 4,05 - 4,26 (4H, m), 8,12 (1H,
s).
[1935] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 40 a 42 da mesma maneira que no Exemplo 39.
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Exemplo 40
Metanossulfonato de 6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1936] Pó amarelo claro, rendimento de 82 % [1937] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1938] 3,25 (3H, s), 4,11 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 11,0 Hz), 4,47 (1H, t, J = 9,1 Hz),
4,55 - 4,70 (2H, m), 5,60 - 5,75 (1H, m), 8,14 (1H, s).
Exemplo 41
Metanossulfonato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1939] Pó amarelo claro, rendimento de 87 % [1940] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1941] 1,64 (3H, s), 3,24 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,27 (1H, d, J = 11,2
Hz), 4,52 (2H, br), 8,14 (1H, s).
Exemplo 42
Metanossulfonato de 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila [1942] Pó amarelo claro, rendimento de 87 % [1943] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1944] 1,61 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,19 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 11,0 Hz),
4,25 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,5 Hz), 8,14 (1H, s).
Exemplo 43
Preparação de 5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-4-hidróxi-4-metilpentanoato de ter-butila [1945] Adicionou-se acetato de sódio (0,59 g, 7,18 mmol) a uma suspensão de 3(2-metiloxiran-2-il)propionato de ter-butila (1,00 g, 5,39 mmol) e 2-cloro-4-nitro-1 Himidazol (0,53 g, 3,59 mmol) em etanol (5 ml) seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 5-(2-cloro-4nitroimidazol-1-il)-4-hidróxi-4-metilpentanoato de ter-butila (0,94 g, rendimento de 78 %) como um óleo amarelo claro.
[1946] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1947] 1,17 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,78 -1,87 (2H, m), 2,43 - 2,54 (2H, m), 3,59 (1H,
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Exemplo 44
Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propionato de terbutila [1948] Adicionou-se hidreto de sódio (0,12 g, 3,07 mmol) a uma solução de 5-(2cloro-4-nitroimidazol-1-il)-4-hidróxi-4-metilpentanoato de ter-butila preparado no Exemplo 43 (0,93 g, 2,79 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação em refluxo durante 7,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água à solução, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter de dietila dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il) propionato de ter-butila (0,35 g, 42 %) como um sólido branco.
[1949] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1950] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, s), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,37 - 2,46 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,52 (1H, s).
Exemplo 45
Preparação de ácido 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propiônico [1951] Adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml) a uma solução de 3-(2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il) propionato de ter-butila preparado no Exemplo 44 (0,72 g, 2,42 mmol) em cloreto de metileno (14 ml) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de etanol-cloreto de metileno dando ácido
3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propiônico (0,30 g, 51 %) como um sólido amarelo claro.
[1952] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1953] 1,32 (3H, s), 1,91 -2,09 (1H, m), 2,12-2,26 (1H, m), 2,41 -2,74 (2H, m),
3,89 (2H, s), 7,96 (1H, s), 12,19 (1H, br).
Exemplo 46
Preparação de 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoxazol
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536/854 [1954] Adicionou-se hidreto de sódio (77 mg, 1,9 mmol) a uma solução de 2hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 33 (0,32 g, 1,6 mmol) em DMF (3 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação a de 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reação 2clorobenzoxazol (0,30 g, 1,9 mmol) em DMF (3 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação à temperatura ambiente durante 44 horas. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e depois concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e recristalizado de acetonitrila-isopropanol dando 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoxazol (0,20 g, 39 %) como um sólido amarelo claro.
[1955] Ponto de fusão 200-203°C
Exemplo 47
Preparação de (R)-2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i I m etóxi) benzoxazo I [1956] Adicionou-se hidreto de sódio (0,1 g, 2,4 mmol) a uma solução de (R)-2hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 37 (0,40 g, 2,0 mmol) em DMF (4 ml) seguido de agitação durante 30 minutos com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação 2-clorobenzoxazol (0,38 g, 2,4 mmol) em DMF (4 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água, e depois recristalizados de acetonitrila-isopropanol dando (R)-2-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoxazol (0,15 g, rendimento de 24 %) como um sólido amarelo claro.
[1957] Ponto de fusão 232-233°C [1958] Pureza óptica > 99,5 % e.e.
[1959] [oc]d26 = +11,20° (concentração: 0,518, DMSO)
Exemplo 48
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Preparação de 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetiltio)benzoxazol [1960] Adicionou-se hidreto de sódio (50 mg, 1,25 mmol) a uma mistura de 2mercaptobenzoxazol (200 mg, 1,3 mmol) e DMF (3 ml) seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura de reação metanossulfonato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila preparado no Exemplo 41 (330 mg, 1,2 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 6070°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com solução de hidróxido de sódio a 5 % e água três vezes, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel(n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetiltio)benzoxazol (37 mg, rendimento de 9 %) como um pó branco.
[1961] Ponto de fusão 163-166°C
Exemplo 49
Preparação de 2-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2il)etiltio]benzoxazol [1962] Utilizando metanossulfonato de 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-il)etila preparado no Exemplo 42 (300 mg, 1 mmol) obteve-se 2-[2-(2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etiltio]benzoxazol (296 mg, rendimento de 83 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 48.
[1963] Ponto de fusão 174-175°C
Exemplo 50
Preparação de 1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-(1 -fenil-1 H-tetrazol-5iltio)propano-2-ol [1964] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,2 g, 8,13 mmol), 5-(2metiloxiran-2-ilmetiltio)-1 -fenil-1 H-tetrazol (1,9 g, 7,65 mmol), acetato de sódio (700 mg, 8,53 mmol) e etanol (20 ml) foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A
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538/854 mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio duas vezes, depois lavadas com água e uma solução salina saturada, nesta ordem, secando-se sobre sulfate de sódio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3(1-fenil-1 H-tetrazol-5-iltio)propano-2-ol dando (2,1 g, rendimento de 69 %) como um pó amarelo claro.
[1965] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1966] 1,38 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,62 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,19 (2H,
s), 4,58 (1H, s), 7,50 - 7,67 (5H, m), 8,08 (1H, s).
Exemplo 51
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [1967] Adicionou-se hidreto de sódio (220 mg, 5,5 mmol) a uma mistura de 1-(2cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-meti 1-3-(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-iltio)propano-2-ol preparado no Exemplo 50 (2,1 g, 5,3 mmol) e 1,4-dioxano (40 ml), e a mistura resultante foi agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada nesta ordem, secadas sobre sulfate de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila =1/1) dando 2-metil-6-nitro-2-(1fenil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (500 mg, rendimento de 26 %) como um pó castanho claro.
[1968] Ponte de fusão 140-147°C
Exemplo 52
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Preparação de acetato de (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetoxicarbonilamino) de ter-butila [1969] Monocloridrato de ter-butil éster de glicina (0,52 g, 2,27 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) e N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 4,53 mmol) foram adicionados a um trifosgênio (0,30 g, 0,76 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) com resfriamento em banho de gelo seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma solução de 2-hidroximetil-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 33 (0,30 g, 1,51 mmol) em DMF (3 ml) com resfriamento em banho de gelo. Em seguida, adicionou-se cloreto cuproso (75 mg, 0,76 mmol) à mistura resultante, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 3/2) dando (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetoxicarbonilamino)acetato de ter-butila (40 mg, rendimento de 7 %) como um sólido branco.
[1970] Ponto de fusão 104-106°C
Exemplo 53
Preparação de 6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (4morfolinofenil)carbamato [1971] Adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (0,44 g, 2,69 mmol) a uma solução de
4-morfolinonilina (0,40 g, 2,24 mmol) em THF (4 ml) seguido de agitação durante 2 horas com resfriamento em banho de gelo. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter de dietila. O filtrado foi adicionado a uma solução de 2-hidroximetil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (0,30 g, 1,62 mmol) em DMF (3 ml) com resfriamento em banho de gelo. Em seguida, adicionou-se cloreto cuproso (75 mg, 0,76 mmol) à mistura resultante, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, a mistura resultante foi extraída com acetato
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540/854 de etila, e o extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetona = 9/1), e lavado com cloreto de metileno-acetato de etila dando 6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (4morfolinofenil)carbamato (34 mg, rendimento de 5 %) como um sólido branco.
[1972] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1973] 2,93 - 3,09 (4H, m), 3,64 - 3,80 (4H, m), 4,13 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 10,9 Hz),
4,34-4,55 (3H, m), 5,55 - 5,73 (1H, m), 6,77-6,95 (2H, m), 7,18-7,41 (2H, m), 8,15 (1H, s), 9,52 (1H, br).
Exemplo 54
Preparação de 2-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila 4clorofenilcarbamato [1974] Adicionou-se 4-clorofenilisocianato (169 ml, 1,1 mmol) e cloreto cuproso (50 mg, 0,5 mmol) a uma solução de 2-hidroxietil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol preparado no Exemplo 31 (0,2 g, 1,0 mmol) em DMF (5 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi resfriada em banho de gelo e recebeu a adição de ácido clorídrico a 10 %. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 4-clorofenilcarbamato de 2-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila (0,16 g, rendimento de 45 %) como um sólido branco.
[1975] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[1976] 2,16 - 2,38 (2H, m), 4,08 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 10,6 Hz), 4,16 - 4,36 (2H, m),
4,47 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 10, 6 Hz), 5,44 - 5,55 (1H, m), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,46 - 7,52 (2H, m), 8,14 (1H, s), 9,83 (1H, br).
[1977] Utilizando fenilisocianato e 2-hidroxietil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol, 2-etil-2-hidroximetil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol ou 2-hidroximetil-2-isopropil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol obteve-se
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541/854 compostos dos Exemplos de 55 a 57 da mesma maneira que no Exemplo 54. Adicionalmente, utilizando-se 2-hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol e 3-fluorofenilisocianato ou 4-ter-butoxicarbonilfenilisocianato obteve-se compostos dos Exemplos 58 e 59 da mesma maneira que no Exemplo 54.
Exemplo 55
2- (2-Metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila fenilcarbamato [1978] Sólido amarelo, rendimento de 17 % [1979] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1980] 1,63 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,21 -4,32 (3H, m), 6,96 - 7,02 (1H, m), 7,24 - 7,27 (2H, m), 7,43 - 7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s), 9,60 (1H, br).
Exemplo 56 fenilcarbamato de 2-etil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1981] Sólido branco, rendimento de 60 % [1982] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1983] 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,89-2,11 (2H, m), 4,19 - 4,29 (2H, m), 4,39-4,50 (2H, m), 6,99 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,23 - 7,29 (2H, m), 7,34 - 7,55 (2H, m), 8,14 (1H, s), 9,70 (1H, br).
Exemplo 57 fenilcarbamato de 2-isopropil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1984] Sólido branco, rendimento de 73 % [1985] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[1986] 0,97 (6H, dd, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz), 2,25 - 2,39 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 11,4
Hz), 4,30 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,48 (2H, s), 6,99 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,23 - 7,29 (2H, m), 7,32-7,52 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,67 (1H, br).
Exemplo 58
3- fluorofenilcarbamato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1987] Sólido branco, rendimento de 71 % [1988] Ponto de fusão 168-169°C
Exemplo 59
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542/854
4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetoxicarbonilamino) benzoato de ter-butila [1989] Sólido branco, rendimento de 32 % [1990] Ponto de fusão 177-178°C
Exemplo 60
Preparação de ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetoxicarbonilamino)benzóico [1991] Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) a uma suspensão de 4-(2-metil6-nitro-2,2-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetoxicarbonilamino)benzoato de ter-butila preparado no Exemplo 59 (185 ml, 0,44 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila dando ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidromidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetoxicarbonilamino)benzóico (50 mg, rendimento de 31 %) como um sólido branco. [1992] Ponto de fusão 248°C (decomposição)
Exemplo 61
Preparação de 4-clorofenilcarbamato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetila [1993] 4-Clorofenilcarbamato de 2-metiloxiran-2-ilmetila (1,1 g, 4,4 mmol) e 2,4dinitro-1 H-imidazol (0,35 g, 2,2 mmol) foram suspensos em etanol (1 ml), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, adicionou-se acetato de sódio (0,36 g, 4,4 mmol) e etanol (2 ml) à mistura, seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de cloreto de metileno-éter de dietila dando 4-clorofenilcarbamato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetila (0,17 g, rendimento de 22 %) como um sólido amarelo claro.
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543/854 [1994] Ponto de fusão 179-181 °C
Exemplo 62
Preparação de 3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila N-(4-clorofenil)N-metilcarbamato [1995] N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato de 2-metiloxiran-2-ilmetila (1,7 g, 6,6 mmol) e 2-cloro-4-nitro-1 H-imodazol (0,98 g, 6,6 mmol) foram suspensos em etanol (10 ml) [e] adicionou-se acetato de sódio (0,85 g, 10 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado ao resíduo, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando N-(4-clorofenil-N-metilcarbamato de 3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2hidróxi-2-metilpropila (2,7 g, quantitativo) como um óleo amarelo claro.
[1996] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[1997] 1,15 (3H, br), 3,28 (3H, s), 3,78 - 4,28 (4H, m), 7,11 - 7,24 (2H, m), 7,30 7,41 (2H, m), 7,90 (1H, br).
Exemplo 63
Preparação de N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato de 2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [1998] Adicionou-se hidreto de sódio (0,32 g, 7,9 mmol) a uma solução de N-(4clorofenil)-N-metilcarbamato de 3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropila preparado no Exemplo 62 (2,7 g, 6,6 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação em refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi resfriado em banho de gelo e adicionou-se água, e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) e cristalizado de cloreto de metileno-etanol dando N-(4-clorofenil)-Nmetilcarbamato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,88 g,
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544/854 rendimento de 36 %) como um sólido branco.
[1999] Ponto de fusão 146-148°C
Exemplo 64
Preparação de 4-clorofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-
2- metilpropila [2000] Adicionou-se uma solução, em THF (15 ml), de 4-clorofenilisocianato (1,3 g, 85 mmol) e trietilamina (0,1 ml) a uma suspensão de (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (1,5 g, 6,5 mmol) em THF (30 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 19 horas. Materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-clorofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila (2,1 g, rendimento de 83 %) como um sólido branco.
[2001] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2002] 1,15 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,07 (2H, s), 7,29 - 7,39 (2H, m), 7,45 - 7,58 (2H,
m), 8,33 (1H, s), 9,86 (1H, br).
[2003] Utilizando vários tipos de fenilisocianatos correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 65 a 69 da mesma maneira que no Exemplo 64. Adicionalmente, utilizando-se benzilisocianato ou metilisocianato obteve-se compostos dos Exemplos 70 e 71 da mesma maneira que no Exemplo 64.
Exemplo 65
3- clorofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2004] rendimento de 41 % [2005] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2006] 1,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,41 (1H, s), 7,04 - 7,09 (1H, m),
7,29 - 7,41 (2H, m), 7,55 - 7,66 (1H, m), 8,33 (1H, s), 9,93 (1H, br).
Exemplo 66
4- bromofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropila [2007] rendimento de 62 %
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545/854 [2008] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2009] 1,15 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,40 (1H, s), 7,34 - 7,53 (4H, m),
8.33 (1H, s), 9,86 (1H, br).
Exemplo 67
4-trifluorometilfenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropila [2010] rendimento de 83 % [2011] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2012] 1,16 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, s), 5,42 (1H, s), 7,58 - 7,74 (4H, m),
8.34 (1H, s), 10,14 (1H, br).
Exemplo 68
4-trifluorometoxifenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropila [2013] rendimento de 58 % [2014] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2015] 1,15 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,41 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (1H, s), 9,92 (1H, br).
Exemplo 69
4-fluorofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2016] rendimento de 95 % [2017] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2018] 1,15 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,12 (2H, s), 5,39 (1H, s), 7,10 - 7,17 (2H, m),
7,45 - 7,51 (2H, m), 8,33 (1H, s), 9,73 (1H, br).
Exemplo 70 benzilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2019] rendimento de 72 % [2020] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2021] 1,20 (3H, s), 3,61 (1H, br), 3,97 - 4,04 (3H, m), 4,23 (1H, d, J = 12,0 Hz),
4,70-4,89 (1H, m), 7,13-7,39 (5H, m), 8,01 (1H, s).
Exemplo 71
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546/854
Metilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2022] rendimento de 73 % [2023] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2024] 1,21 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,57 (1H, br), 3,98 - 4,16 (3H, m), 4,24 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,72 - 4,91 (1H, m), 8,03 (1H, s).
Exemplo 72
Preparação de N-metil-N-(4-trifluorometoxibenzil)carbamato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2025] (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (2,16 g, 9,18 mmol), Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,67 ml, 15,30 mmol) e 4dimetilaminopiridina (0,19 g, 1,53 mmol) foram adicionados a uma suspensão de cloreto de N-metil-N-(4-trifluorometoxibenzil)carbamoila (2,05 g, 7,65 mmol) em tolueno (40 ml), seguido de agitação a 100°C durante 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a solução lavada com ácido clorídrico a 10 %, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando N-metil-N-(4-trifluorometoxibenzil)carbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila (2,74 g, rendimento de 77 %) como um óleo incolor.
[2026] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2027] 1,25 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,87 - 4,17 (4H, m), 4,44 (2H, s), 7,18 - 7,25 (4H,
m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 73
Preparação de N-metil-N-(4-trifluorometoxibenzil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2028] Adicionou-se hidreto de sódio (0,28 g, 7,04 mmol) a uma solução de (R)-3(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila N-metil-N-(4trifluorometoxibenzil)carbamato preparado no Exemplo 72 (2,74 g, 5,87 mmol) em DMF (20 ml), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e os precipitados foram removidos
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547/854 porfiltração, lavados com água e depois recristalizados de isopropanol dando N-metilN-(4-trifluorometoxibenzil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1b]oxazol-2-ilmetila (1,40 g, rendimento de 55 %) como um sólido branco.
[2029] Ponto de fusão 123-124°C
Exemplo 74
Preparação de N-(4-clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2030] Adicionou-se (R)-2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (0,95 g, 4,03 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,45 ml, 8,06 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,81 mmol) a uma suspensão de cloreto de N(4-clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamoila (1,56 g, 6,05 mmol) em tolueno (10 ml), seguido de agitação a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a solução foi lavada com ácido clorídrico a 10 %, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil-N-(4-clorofenil)N-ciclo-hexilcarbamato (0,75 g, rendimento de 40 %) como uma forma amorfa branca. [2031] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2032] 0,78 -1,22 (6H, m), 1,24 -1,48 (2H, m), 1,54-1,67 (1H, m), 1,70 -1,93 (4H,
m), 2,87-3,13 (1H, m), 3,72 -3,98 (3H, m), 4,00-4,24 (2H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,35-7,41 (2H, m), 7,80 (1H, br).
Exemplo 75
Preparação de N-(4-clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2033] Adicionou-se hidreto de sódio (76 mg, 1,91 mmol) a uma solução de N-(4clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropila preparado no Exemplo 74 (0,75 g, 1,59 mmol) em DMF (7 ml), seguido de agitação durante 0,5 horas com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e, depois,
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548/854 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de isopropanol dando N-(4-clorofenil)-N-ciclo-hexilcarbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetila (0,53 g, rendimento de 77 %) como um sólido branco.
[2034] Ponto de fusão 175-177°C
Exemplo 76
Preparação de N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)carbamato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2035] Adicionou-se N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)-cloreto de carbamoíla (1,33 g, 5,23 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,97 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (85 mg, 0,70 mmol) a uma suspensão de (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metil)propil-4nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (0,82 g, 3,48 mmol) em tolueno (10 ml), seguido de agitação a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a solução foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 2/1) dando N-metilN-(4-trifluorometoxifenil)carbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropila (1,04 g, rendimento de 65 %) como uma forma amorfa amarela clara.
[2036] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2037] 1,02 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,80 - 4,00 (4H, m), 5,39 (1H, s), 7,37 - 7,40 (2H,
m), 7,47 - 7,52 (2H, m), 8,25 (1H, s).
Exemplo 77
Preparação de N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2038] Adicionou-se hidreto de sódio (0,48 g, 11,9 mmol) a uma solução de Nmetil-N-(4-trifluorometoxifenil)carbamato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 76 (4,50 g, 9,94 mmol) em DMF (13,5 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etila à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração. Os precipitados foram recristalizados de isopropanol dando N-metil-N-(4-trifluorornetoxifenil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro
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2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetila (2,95 g, rendimento de 71 %) como um sólido amarelo claro.
[2039] Ponto de fusão 144-145°C [2040] Pureza óptica 99,8 % e.e.
[2041] [a]d24 = 7,68° (concentração: 0,938, CHCb) [2042] Utilizando-se materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 78 e 79 da mesma maneira que no Exemplo 77.
Exemplo 78
Metilcarbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2043] rendimento de 26 %, ponto de fusão 175-178°C
Exemplo 79
Dietilcarbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2044] rendimento de 27 %, ponto de fusão 196-197°C
Exemplo 80
Preparação de N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2045] Adicionou-se iodometano (0,71 ml, 11,4 mmol) e hidróxido de potássio (0,64 g, 11,4 mmol) a uma solução de 4-clorofenilcarbamato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 64 (1,5 g, 3,8 mmol) em DMSO (40 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi resfriada em banho de gelo e recebeu a adição de ácido clorídrico a 10 %. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 1/1) e recristalizado de isopropanol dando (R)-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila N-(4-clorofenil)-N-metilcarbamato (0,67 g, 60 %) como um sólido branco.
[2046] Ponto de fusão 131 -133°C [2047] Pureza óptica 99,8 % e.e.
[2048] [a]d26 = 22,86° (concentração: 1,028, CHCb)
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Exemplo 81
Preparação de bis(4-clorofenil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetila [2049] Adicionou-se piridina (0,37 ml, 4,5 mmol) e trifosgênio (0,16 g, 0,5 mmol) a uma suspensão de (R)-2-hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 37 (0,30 g, 1,5 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se à mistura de reação, bis(4-clorofenil)amina (0,39 g, 1,6 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e adicionou-se ácido clorídrico a 10 %. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno, e o extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 19/1) e recristalizado de isopropanol dando bis(4clorofenil)carbamato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (82 mg, rendimento de 12 %) como um sólido branco.
[2050] Ponto de fusão 200-201 °C
Exemplo 82
Preparação de pipehdino-1-carboxilato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetila [2051] Adicionou-se piridina (0,37 ml, 4,5 mmol) e trifosgênio (0,18 g, 0,6 mmol) a uma suspensão de 2-hidroximetil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 33 (0,3 g, 1,5 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e recebeu a adição de piperidina (0,16 ml, 1,7 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e recebeu a adição de ácido clorídrico a 10 %, e os materiais insolúveis foram removidos por meio de filtração. O filtrado foi extraído com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
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551/854 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/2) e recristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropiIa dando piperidino-
1- carboxilato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (65 mg, rendimento de 14 %) como um sólido branco.
[2052] Ponto de fusão 152-154°C
Exemplo 83
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de 3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2053] Adicionou-se cloreto de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carbonila (0,26 g, 0,85 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) e 4dimetilaminopiridina (21 mg, 0,17 mmol) a uma suspensão de 2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-
2- metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 3 (0,30 g, 1,3 mmol) em tolueno (5 ml), seguido de agitação a 100°C durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4trifluorometoxifenil)piperazino-1 -carboxilato de 3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila (0,24 g, rendimento de 55 %) como um óleo amarelo claro.
[2054] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2055] 1,26 (3H, s), 3,02 - 3,17 (4H, m), 3,39 - 3,72 (4H, m), 3,91 (1H, s), 3,99 4,18 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,85 - 6,98 (2H, m), 7,09 - 7,22 (2H, m), 8,05 (1H,s).
Exemplo 84
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de 2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2056] Adicionou-se hidreto de sódio (23 mg, 0,56 mmol) a uma solução de 4-(4trifluorometoxifenil)-piperazino-1 -carboxilato de 3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 83 (0,24 g, 0,47 mmol) em DMF (2 ml), seguido de agitação a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado
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552/854 com água, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) e depois lavado com éter de diisopropila dando 4-(4trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetila (0,13 g, rendimento de 58 %) como um sólido branco.
[2057] Ponto de fusão 138-140°C
Exemplo 85
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de 3-(2cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2058] Adicionou-se 2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 3 (0,13 g, 0,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,76 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carbonila (0,10 g, 0,38 mmol) em tolueno (3 ml), seguido de agitação a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de 3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila (0,11 g, rendimento de 59 %) como um óleo incolor.
[2059] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2060] 1,26 (3H, s), 2,43 - 2,50 (2H, m), 3,50 - 3,78 (2H, m), 3,93 - 4,24 (5H, m),
7,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 86
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 -carboxilato de 2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2061] Adicionou-se hidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol) a uma solução de 4-(4trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l -carboxilato de 3-(2-cloro-4-nitroimidazol1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 85 (0,11 g, 0,23 mmol) em DMF (1 ml), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo.
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Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 4/1) e depois lavado com éter de diisopropila dando 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carboxilato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetila (0,04 g, rendimento de 39 %) como um sólido branco.
[2062] Ponto de fusão 113-115°C
Exemplo 87
Preparação de 4-ter-butoxicarbonilpiperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2063] Adicionou-se (R)-2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (4,43 g, 18,79 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4,68 ml, 26,84 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,33 g, 2,68 mmol) a uma suspensão de 4clorocarbonilpiperazino-1 -carboxilato de ter-butila (3,34 g, 13,42 mmol) em tolueno (70 ml), e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 4,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/cloreto de metileno/acetato de etila = 45/45/10) dando 4-ter-butoxicarbonilpiperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila (4,12 g, rendimento de 69 %) como um óleo incolor.
[2064] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2065] 1,23 (3H, s), 1,47 (9H, s), 3,33 - 3,50 (8H, m), 3,91 (1H, s), 3,99 - 4,16 (3H,
m), 4,30 (1H, d, J = 12,1 Hz), 8,04 (1H, s).
[2066] Utilizando cloreto de 4-(4-trifluorometoxibenziloxicarbonil) piperazino-1carbonila ou cloreto de 4-[3-(4-trifluorometilfenil)-2-propeniloxicarbonil]piperazino-1carbonila obteve-se compostos dos Exemplos 88 e 89 da mesma maneira que no Exemplo 87.
Exemplo 88
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554/854 (R)-2-cloro-1 -{3-[4-(4-trifluorometoxibenziloxicarbonil) piperazin-1 -i Icarbon i lóxi]-2hidróxi-2-metil-propil}-4-nitroimidazol [2067] rendimento de 81 % [2068] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2069] 1,24 (3H, s), 3,28 - 3,61 (8H, m), 3,89 (1H, s), 4,00 - 4,20 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,14 (2H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,04 (1H,s).
Exemplo 89 (R)-2-cloro-1-{3-[4-[3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenilcarbonil]piperazin-1ilcarbonilóxi]-2-hidróxi-2-metilpropil}-4-nitroimidazol [2070] rendimento de 95 % [2071] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2072] 1,24 (3H, s), 3,33 - 3,61 (8H, m), 3,90 (1H, s), 3,99 - 4,17 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,39 (1H, dt, J = 6,1 Hz, 15,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s). Exemplo 90
Preparação de 4-(4-clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2073] Adicionou-se (R)-2-cloro-1 -(2,3-diidróxi-2-metil)propil-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (2,28 g, 9,66 mmol), Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,81 ml, 16,10 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,20 g, 1,61 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4(4-clorobenzil)piperazino-1-carbonila (2,20 g, 8,05 mmol) em tolueno (30 ml), seguido de agitação 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando (R)-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropila 4-(4-clorobenzil) piperazino-1 -carboxilato (1,82 g, rendimento de 48 %) como um óleo amarelo.
[2074] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2075] 1,23 (3H, s), 2,17 - 2,50 (4H, m), 2,55 (1H, s), 3,26 - 3,52 (6H, m), 3,98
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4,20 (3H, m), 4,30 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,23 - 7,32 (4H, m), 8,05 (1H, s).
[2076] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 91 e 92 da mesma maneira que no Exemplo 90.
Exemplo 91 (R)-2-cloro-1-{3-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-ilcarbonilóxi]-2-hidróxi-2metilpropil}-4-nitroimidazol [2077] rendimento de 31 % [2078] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2079] 1,23 (3H, s), 2,24 - 2,54 (4H, m), 3,24 - 3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,97 4,20 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 92 (R)-2-cloro-1-{3-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-ilcarbonilóxi]-2-hidróxi-2metilpropil}-4-nitroimidazol [2080] rendimento de 47 % [2081] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2082] 1,23 (3H, s), 2,22 - 2,54 (4H, m), 3,30 - 3,54 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,97 -
4,16 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,15 - 7,18 (2H, m), 7,32 - 7,36 (2H, m), 8,05 (1H,s).
Exemplo 93
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2083] Cloreto de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carbonila (1,25 g, 4,2 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,96 ml, 5,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (67 mg, 0,56 mmol) a uma suspensão de (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (0,65 g, 2,8 mmol) em tolueno (13 ml), seguido de agitação a 100°C durante 8,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 19/1) dando 4-(4
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556/854 trifluorometoxifenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila (1,29 g, rendimento de 92 %) como um óleo amarelo.
[2084] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2085] 1,26 (3H, s), 3,02 - 3,17 (4H, m), 3,39 - 3,72 (4H, m), 3,91 (1H, s), 3,99 4,18 (3H, m), 4,34 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,85 - 6,98 (2H, m), 7,09 - 7,22 (2H, m), 8,05 (1H,s).
[2086] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 94 a 102 da mesma maneira que no Exemplo 93.
Exemplo 94
4-(4-trifluorometilfenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)2-hidróxi-2-metilpropila [2087] rendimento de 48 % [2088] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2089] 1,26 (3H, s), 3,13 - 3, 35 (4H, m), 3,48 - 3,72 (4H, m), 3,94 (1H, s), 4,00 4,18 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 95
4-(4-metoxifenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2hidróxi-2-metilpropila [2090] rendimento de 54 % [2091] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2092] 1,24 (3H, s), 2,93 - 3,09 (4H, m), 3,52 - 3,63 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,96 (1H,
s), 4,00-4,19 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,82-6,92 (4H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 96
4-(4-clorofenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila [2093] rendimento de 81 % [2094] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2095] 1,25 (3H, s), 3,00 - 3,13 (4H, m), 3,52 - 3,65 (4H, m), 3,93 (1H, s), 4,00 -
4,17 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,82-6,86 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 8,05
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557/854 (1H,s).
Exemplo 97
4-(3-clorofenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila [2096] rendimento de 87 % [2097] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2098] 1,25 (3H, s), 3,04 - 3,22 (4H, m), 3,43 - 3,70 (4H, m), 3,89 (1H, s), 4,00 -
4,17 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 1,6 Hz, 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,85 -6,88 (2H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 98
4-(3,4-diclorofenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila [2099] rendimento de 47 % [2100] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2101] 1,12 (3H, s), 3,15 - 3,26 (4H, m), 3,39 - 3,61 (4H, m), 3,88 (1H, d, J = 11,0
Hz), 3,93 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,15 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,34 (1H,s).
Exemplo 99
4-(4-fluorofenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila [2102] rendimento de 100 % [2103] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2104] 1,25 (3H, s), 2,96 - 3,09 (4H, m), 3,50 - 3,67 (4H, m), 3,98 (1H, s), 4,05 4,16 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,85 - 7,02 (4H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 100
4-(3-trifluorometilfenil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)2-hidróxi-2-metilpropila [2105] rendimento de 83 % [2106] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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558/854 [2107] 1,25 (3H, s), 3,11 - 3,26 (4H, m), 3, 48 - 3,70 (4H, m), 3,91 (1H, s), 4,00 4,24 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 101 (R)-2-cloro-1-(3-dietilaminocarbonilóxi-2-hidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [2108] rendimento de 37 % [2109] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2110] 1,11 (6Η, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, s), 3, 16 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,76 (1H, br),
4,06 - 4,11 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 102 2-cloro-1-(3-morfolinocarbonilóxi-2-hidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol [2111] rendimento de 100 % [2112] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2113] 1,23 (3H, s), 3,35 - 3,52 (4H, m), 3,61 - 3,72 (4H, m), 3,99 - 4,16 (3H, m),
4,31 (1H, d, J = 12,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 103
Preparação de 4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino) piperazino-1-carboxilato de (R)-3(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2114] Adicionou-se (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (2,75 g, 11,66 mmol), Ν,Ν-diisopropiletilamina (2,71 ml, 15,54 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,19 g, 1,55 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino)piperazino-1 -carbonila (2,48 g, 7,77 mmol) em tolueno (40 ml), seguido de agitação a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico a 10 %, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino)piperazino-
1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila (4,03 g, quantitativo) como um óleo amarelo.
[2115] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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559/854 [2116] 1,25 (3H, s), 3,04 - 3,33 (4H, m), 3,48 - 3,76 (4H, m), 3,83 (1H, s), 4,00 -
4,17 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,55 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (1H, s).
Exemplo 104
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2117] Adicionou-se (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (1,16 g, 4,68 mmol) e trietilamina (1,63 ml, 11,70 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carbonila (0,72 g,
2,34 mmol) em tolueno (40 ml), seguido de agitação a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila (184 mg, rendimento de 16 %) como um óleo incolor.
[2118] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2119] 1,24 (3H, s), 1,72 - 1,98 (4H, m), 3,33 - 3,67 (4H, m), 3,91 - 4,20 (3H, m),
4,24 - 4,39 (1H, m), 4,52 - 4,65 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 105
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenilamino)pipendino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-
4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2120] Adicionou-se (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metilpropil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (1,54 g, 7,01 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,63 ml, 9,34 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,93 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4(4-trifluorometilfenilamino)pipendino-1-carbonila (1,43 g, 4,67 mmol) em tolueno (30 ml), seguido de agitação a 100°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 568/876
560/854 de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4trifluorometilfenilamino)pipendino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-
2-hidróxi-2-metilpropila (1,44 g, rendimento de 61 %) como um óleo amarelo claro. [2121] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2122] 1,25 (3H, s), 1,30 - 1,48 (2H, m), 1,98 - 2,13 (2H, m), 2,83 - 3,13 (2H, m),
3,37 - 3,61 (1H, m), 3,83 - 3,96 (2H, m), 3,96 - 4,22 (4H, m), 4,34 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, s).
Exemplo 106
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 -carboxilato de (R)-3(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2123] Adicionou-se (R)-2-cloro-1-(2,3-diidróxi-2-metil)propil-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 10 (0,74 g, 3,11 mmol) e trietilamina (1,74 ml, 12,42 mmol) a uma suspensão de cloreto de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1carbonila (0,60 g, 2,07 mmol) em tolueno (36 ml), seguido de agitação a 100°C durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-
1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila (0,32 g, rendimento de 31 %) como um óleo amarelo claro.
[2124] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2125] 1,26 (3H, s), 2,43 - 2,50 (2H, m), 3,50 - 3,78 (2H, m), 3,93 - 4,24 (5H, m),
7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (1H, s).
[2126] Utilizando-se materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 107 a 112 da mesma maneira que no Exemplo 106.
Exemplo 107
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4- nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2127] rendimento de 94 % [2128] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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561/854 [2129] 1,25 (3H, s), 2,41 - 2,59 (2H, m), 3,50 - 3,78 (2H, m), 3,93 - 4,22 (6H, m),
4,35 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,87 - 6,13 (1H, m), 7,26 - 7,37 (4H, m), 8,05 (1H, s). Exemplo 108
4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2130] rendimento de 92 % [2131] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2132] 1,26 (3H, s), 2,46 -2,59 (2H, m), 3,13 - 3,37 (1H, m), 3,50 - 3,74 (2H, m),
4,00-4,14 (6H, m), 4,36 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 109
4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2133] rendimento de 63 % [2134] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2135] 1,23 (3H, s), 2,43 - 2,61 (2H, m), 3,52 - 3,74 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,01 4,16 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,83 - 6,00 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 110
4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2136] rendimento de 54 % [2137] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2138] 1,25 (3H, s), 2,46 - 2,70 (2H, m), 3,50 - 3,78 (2H, m), 4,00 - 4,32 (6H, m),
4,35 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,98 - 6,22 (1H, m), 7,39 - 7,67 (4H, m), 8,06 (1H, s). Exemplo 111
4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2139] rendimento de 80 % [2140] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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562/854 [2141] 1,25 (3H, s), 2,41 - 2,63 (2H, m), 3,50 - 3,76 (2H, m), 3,96 - 4,20 (6H, m),
4,35 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,87 - 6,13 (1H, m), 7,15-7,26 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 112
4- (4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4- nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropila [2142] rendimento de 57 % [2143] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2144] 1,25 (3H, s), 2,41 - 2,63 (2H, m), 3,50 - 3,76 (2H, m), 3,89 - 4,22 (6H, m),
4,35 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,83 - 6,04 (1H, m), 6,99 - 7,06 (2H, m), 7,29 - 7,35 (2H, m), 8,05 (1H, s).
[2145] Utilizando cloreto de 5-cloro-2,3-diidroindol-1-carbonila, cloreto de 5-cloro-
I, 3-diidroisoindol-2-carbonila, cloreto de 6-cloro-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2carbonila ou cloreto de 6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1-carbonila obteve-se compostos dos Exemplos de 113 a 116 da mesma maneira que no Exemplo 106. Exemplo 113
5- cloroindol ini 1-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2- metilpropila [2146] Forma amorfa amarela clara, rendimento de 50 % [2147] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2148] 1,27 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,42 (1H, br), 3,91 - 4,28 (5H, m), 4,37 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,04 - 7,24 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s).
Exemplo 114
5-cloroisoindolinil-2-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropila [2149] Sólido castanho, rendimento de 19 % [2150] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2151] 1,27 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,04 - 4,24 (7H, m), 4,32 (1H, d, J =
II, 8 Hz), 7,16 - 7,29 (3H, m), 8,07 (1H, s).
Exemplo 115
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 571/876
563/854
6-cloro-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-
2-hidróxi-2-metilpropila [2152] Óleo amarelo claro, rendimento de 63 % [2153] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2154] 1,24 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,46 - 3,76 (2H, m), 3,90 (1H, d, J =
5,3 Hz), 4,01 -4,15 (3H, m), [2155] 4,34 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,43 - 4,65 (2H, m), 6,93 - 7,09 (1H, m), 7,09 7,22 (2H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo 116
6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1 -carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2hidróxi-2-metilpropila [2156] Óleo amarelo claro, rendimento de 70 % [2157] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2158] 1,26 (3H, s), 1,87 - 2,00 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,27 (1H, br), 3,57
-3,83 (2H, m), 3,98-4,17 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,41 -7,61 (1H, br), 7,98 (1H, s).
Exemplo 117
Preparação de 4-ter-butoxicarbonilpiperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2159] Adicionou-se à solução de 4-ter-butoxicarbonilpiperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 87 (4,12 g, 9,20 mmol) em DMF (30 ml), hidreto de sódio (0,44 g, 11,04 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração, purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) e depois lavados com isopropanol dando 4-ter-butoxicarbonilpiperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (2,24 g, rendimento de 59 %) como um sólido branco.
[2160] Ponto de fusão 211-212°C.
Exemplo 118
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 572/876
564/854
Preparação de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2161] Adicionou-se à solução de 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 93 (1,29 g, 2,5 mmol) em DMF (13 ml), hidreto de sódio (0,12 g, 3 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, água com gelo, e os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e recristalizados de isopropanol dando 4-(4-trifluorometoxifenil)piperazino1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,70 g, rendimento de 59 %) como um sólido branco.
[2162] Pureza óptica 99,6 % e.e.
[2163] [a]d25 = 0,99° (concentração: 0,704, CHCb) [2164] Ponto de fusão 168-169°C.
Exemplo 119
Preparação de 4-(4-clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2165] Adicionou-se à solução de 4-(4-clorobenzil)piperazino-1 -carboxilato de (R)-
3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 90 (1,82 g, 3,85 mmol) em DMF (10 ml), hidreto de sódio (0,31 g, 7,70 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração e lavados com isopropanol dando 4-(4-clorobenzil)piperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,46 g, rendimento de 28 %) como um sólido amarelo claro.
[2166] Ponto de fusão 161-163°C.
Exemplo 120
Preparação de 4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino) piperazino-1-carboxilato de (R)-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2167] Adicionou-se à solução de 4-(4-trifluorometilbenzilidenoamino)piperazino1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado
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565/854 no Exemplo 103 (4,03 g, 7,77 mmol) em DMF (20 ml), hidreto de sódio (0,37 g, 9,32 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, água com gelo, e os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e recristalizados de acetonitrila-isopropanol dando 4(4-trifluorometilbenzilidenoamino)piperazino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (2,60 g, rendimento de 69 %) como um sólido branco.
[2168] Ponto de fusão 176-178°C.
Exemplo 121
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenilamino)pipendino-1 -carboxilato de (R)-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2169] Adicionou-se à solução de 4-(4-trifluorometilfenilamino) piperidino-1 carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 105 (1,44 g, 2,85 mmol) em DMF (10 ml), hidreto de sódio (0,14 g, 3,42 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) e recristalizado de acetonitrilaisopropanol dando 4-(4-trifluorometilfenilamino)pipendino-1 -carboxilato de (R)-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,42 g, rendimento de 31 %) como um sólido branco.
[2170] Ponto de fusão 137-140°C.
Exemplo 122
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1 -carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2171] Adicionou-se à solução de 4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 104 (0,18 g, 0,36 mmol) em DMF (2 ml), hidreto de sódio (19 mg, 0,47 mmol), seguido de agitação durante 1,5 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água
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566/854 com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) e recristalizada de isopropanol dando 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,08 g, rendimento de 47 %) como um sólido branco.
[2172] Ponto de fusão 165-166°C.
Exemplo 123
Preparação de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-l-carboxilato de (R)-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2173] Adicionou-se à solução de 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 106 (0,32 g, 0,65 mmol) em DMF (3 ml), hidreto de sódio (31 mg, 0,78 mmol), seguido de agitação durante 1,5 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) e recristalizada de isopropanol dando 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,14 g, rendimento de 49 %) como um sólido branco.
[2174] Pureza óptica 98,4 % e.e.
[2175] [a]d26 = 2,50° (c0,560, CHCb).
[2176] Ponto de fusão 169-171 °C.
Exemplo 124
Preparação de 5-cloro-2,3-diidroindol-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2177] Adicionou-se à solução de 5-cloro-2,3-diidroindol-1-carboxilato de (R)-3-(2cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 113 (0,60 g,
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1,44 mmol) em DMF (6 ml), hidreto de sódio (70 mg, 1,73 mmol), seguido de agitação 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e recristalizados de acetonitrila-isopropanol dando 5-cloro-2,3-diidroindol-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,30 g, rendimento de 55 %) como um sólido branco.
[2178] Ponto de fusão 189-191 °C.
Exemplo 125
Preparação de 5-cloro-1,3-diidroisoindol-2-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2179] Adicionou-se à solução de 5-cloro-1,3-diidro-isoindol-2-carboxilato de (R)-
3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 114 (0,13 g, 0,31 mmol) em DMF (2 ml), hidreto de sódio (15 mg, 0,37 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando 5-cloro-1,3-diidroisoindol 2-carboxilato de (R)-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (7 mg, rendimento de 6 %) como um sólido amarelo claro.
[2180] Ponto de fusão 182°C (decomposição).
Exemplo 126
Preparação de 6-cloro-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2181] Adicionou-se à solução de 6-cloro-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 115 (0,26 g, 0,61 mmol) em DMF (2 ml), hidreto de sódio (30 mg, 0,73 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, concentrada sob
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568/854 pressão reduzida e recristalizada de isopropanol dando 6-cloro-3,4-diidro-1 Hisoquinolino-2-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetila (0,12 g, 49 %) como um sólido amarelo claro.
[2182] Ponto de fusão 180-182°C.
Exemplo 127
Preparação de 6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila [2183] Adicionou-se à solução de 6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1-carboxilato de (R)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropila preparado no Exemplo 116 (1,84 g, 4,29 mmol) em DMF (10 ml), hidreto de sódio (0,21 g, 5,15 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) e recristalizado de acetonitrilaisopropanol dando 6-cloro-3,4-diidro-2H-quinolino-1-carboxilato de (R)-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetila (0,68 g, rendimento de 40 %) como um sólido branco.
[2184] Ponto de fusão 172-174°C.
Exemplo 128
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2185] 4-Trifluorometoxifenol (198 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (48 mg, 1,21 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução resultante, 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (220 mg, 1,01 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante 15 minutos a 80°C. A mistura de reação foi despejada em água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi
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569/854 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 2-metil-6-nitro-2-(4trifluorometoxifenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (170 mg, rendimento de 47 %) como um pó branco.
[2186] Ponto de fusão 126,8-127,9°C [2187] MS 358(M-1)+
Exemplo 129
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol [2188] 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin]-1-ilfenol (244 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (33 mg, 0,83 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução 2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (150 mg, 0,69 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada a 80°C durante 20 minutos. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno/acetato de etila dando 2-metil-6nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (103 mg, rendimento de 28 %) como um pó branco.
[2189] Ponto de fusão 165,4-166,3°C.
Exemplo 130
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometilfenil) piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2190] 4-[4-(4-thfluorometilfenil)piperazin-1-il]fenol (296 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (44 mg, 1,1 mmol)
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570/854 à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionouse à solução 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (200 mg, 0,92 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno/acetato de etila dando 2-metil-6nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (178 mg, rendimento de 38 %) como um pó branco.
[2191] Ponto de fusão 230,7-233,1 °C.
Exemplo 131
Preparação de 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2192] 4-(4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,01 g, 7,23 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (320 mg, 8 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 70°C. Adicionou-se à solução 2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (1,5 g, 7,23 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por fiItração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno/acetato de etila dando 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,5 g, rendimento de 45 %) como
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571/854 um pó branco.
[2193] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2194] 1,48 (9H, s), 1,77 (3H, s), 2,99 - 3,03 (4H, m), 3,55 - 3,59 (4H, m), 4,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,18 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,76 - 6,81 (2H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,55 (1H, s).
[2195] Ponto de fusão 212,0-214,5°C [2196] MS 459(M+).
Exemplo 132
Preparação de 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [2197] 4-(4-hidroxifenil)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (364 mg, 1,31 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (58 mg, 1,44 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução 2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (300 mg, 1,38 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e então cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (248 mg, rendimento de 41 %) como um pó branco.
[2198] Ponto de fusão 207,8-209,1 °C.
Exemplo 133
Preparação de 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de 3,4-diclorobenzila [2199] 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 580/876
572/854 ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 131 (118 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml) e a solução recebeu a adição de uma solução de álcool de 3,4-diclorobenzila (136 mg, 0,77 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (125 mg, 0,77 mmol) em DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de 3,4diclorobenzila (101 mg, rendimento de 70 %) como um pó amarelo claro.
[2200] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2201] 1,77 (3H, s), 3,01 -3,06 (4H, m), 3,62-3,67 (4H, m), 4,02 (1H, d, J = 10,2
Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,76-6,81 (2H, m), 6,84-6,89 (2H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,41 -7,47 (2H, m), 7,55 (1H, s).
Exemplo 134
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil) piperazin-1-il]fenoximetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2202] 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 131 (88 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml).
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A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dicloroetano e recebeu a adição de 4-trifluorometilbenzaldeído (40 μΙ, 0,29 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (82 mg, 0,38 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à solução uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-acetato de etila dando 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (53 mg, rendimento de 53 %) como um pó branco.
[2203] Ponto de fusão 171,8-173,1 °C.
[2204] Utilizando 4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 132 obtevese ácido o composto do Exemplo 135 da mesma maneira que no Exemplo 134. Exemplo 135 2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2205] rendimento de 45 %, ponto de fusão 160,6-161,1 °C.
Exemplo 136
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2206] 4-Trifluorometoxifenol (1,1 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (260 mg, 6,45 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 15 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (1,22 g, 5,61 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 2 horas a 80°C. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com
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574/854 água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e e depois cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (R)-2-metil-6nitro-2-(4-trifluorometoxifenoximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (1,03 g, rendimento de 51 %) como um pó branco.
[2207] Pureza óptica >99 % e.e.
[2208] [a]d28 = 7,67° (concentração: 1,030, CHCb) [2209] MS 359(M+) [2210] Ponto de fusão 176,5-178,0°C.
[2211] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 137 a 139 da mesma maneira que no Exemplo 136.
Exemplo 137 (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(tiomorfolin-4-il)fenoximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2212] rendimento de 38 %, ponto de fusão 227,5-229,0°C, MS 376(M+).
Exemplo 138 (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(imidazol-1-il)fenoximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2213] rendimento de 44 %, ponto de fusão 172-175°C.
Exemplo 139 (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(1,2,4-triazol-1-il)fenoximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2214] rendimento de 53 %, ponto de fusão 236,0-238,7°C.
[2215] Utilizando 1-(4-hidroxifenil)piperidino-4-carboxilato de etila obteve-se o composto do Exemplo 140 da mesma maneira que no Exemplo 136.
Exemplo 140 (R)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil] piperidino-4carboxilato de etila [2216] rendimento de 30 %, ponto de fusão 208,2-211,5°C.
Exemplo 141
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1
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575/854 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol [2217] 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenol (17,4 g, 49,0 mmol) foi dissolvido em DMF (150 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (2,15 g, 53,8 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (14,9 g, 68,6 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a mistura foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e depois cristalizados de cloreto de metileno/acetato de etila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (14,3 g, rendimento de 55 %) como um pó amarelo claro.
[2218] MS 535(M+1)+ [2219] Pureza óptica 99,9 % e.e.
[2220] [a]d28 = -9,94° (concentração: 1,006, CHCb) [2221] Ponto de fusão 194,5-196°C [2222] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2223] 1,77 (3H, s), 1,87 -2,00 (2H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 2,95 - 3,05 (2H, m),
3,32-3,41 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,36-4,45 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,74-6,81 (2H, m), 6,87 6,94 (4H, m), 7,11 - 7,16 (2H, m), 7,55 (1H, s).
Exemplo 142
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2224] 4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenol (1,7 g, 5,02 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (221 mg, 5,53
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576/854 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (1,2 g, 5,53 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e depois recristalizado de acetato de etila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (1,02 g, rendimento de 39 %) como um pó amarelo claro. [2225] MS 519(M+) [2226] Pureza óptica >99 % e.e.
[2227] [a]d28 = -18,02° (concentração: 1,160, CHCb) [2228] Ponto de fusão 262,5-265°C.
Exemplo 143
Preparação de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [2229] 4-(4-hidroxifenil)piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (1,07 g, 3,86 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (185 mg, 4,63 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (923 mg, 4,24 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel
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577/854 (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e depois cristalizado de acetato de etila-éter de diisopropila dando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1-carboxilato de ter-butila (857 mg, rendimento de 48 %) como um pó branco.
[2230] MS 458(M+) [2231] Pureza óptica >99 % e.e.
[2232] [a]d28 = -1,07o (concentração: 1,028, CHCb) [2233] Ponto de fusão 227,5-228,3°C (decomposição).
[2234] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 144 da mesma maneira que no Exemplo 143.
Exemplo 144 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carboxilato de ter-butila [2235] Ponto de fusão 183,0-189,0°C (decomposição).
Exemplo 145
Preparação de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)benzoil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2236] 4-(4-hidroxibenzoil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (6,6 g, 21,5 mmol) foi dissolvido em DMF (50 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (991 mg, 24,8 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (5,16 mg, 23,7 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água, dissolvidos em cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secados sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrado. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2
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578/854 ilmetóxi)benzoil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (7,35 g, rendimento de 70 %) como um pó branco.
[2237] MS 488(M+1)+ [2238] Ponto de fusão 222,5-224,0°C.
Exemplo 146
Preparação de (R)-4-[2-cloro-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2239] 4-(2-cloro-4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,7 g, 8,63 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (397 mg, 9,92 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (2,1 g, 9,50 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e depois cristalizado de cloreto de metilenoacetato de etila dando (R)-4-[2-cloro-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,34 g, rendimento de 55 %) como um pó branco.
[2240] MS 493(M+) [2241] Ponto de fusão 207,0-209,5°C.
Exemplo 147
Preparação de (R)-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2242] 4-(3-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (3,23 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em DMF (40 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (557 mg, 13,9 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 80°C.
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579/854
Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (2,78 g, 12,8 mmol) adicionado com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e depois cristalizado de cloreto de metilenoacetato de etila dando (R)-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (1,4 g, rendimento de 26 %) como um pó branco.
[2243] MS 459(M+) [2244] Ponto de fusão 179,5-182,0°C.
Exemplo 148
Preparação de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2245] 4-(4-hidroxifenil)piperazino-1-carboxilato t de ter-butila (13,5 g, 48,8 mmol) foi dissolvido em DMF (100 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (2,15 g, 53,7 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 20 minutos a 70°C. Adicionou-se à solução (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (10,6 g, 48,8 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada durante mais 20 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e depois cristalizado de cloreto de metilenoacetato de etila dando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2
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580/854 ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (9,9 g, rendimento de 44 %) como um pó branco.
[2246] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[2247] [oc]d28 = -10,85° (concentração: 1,014, CHCb) [2248] MS 459(M+) [2249] Ponto de fusão 230-232°C [2250] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2251] 1,48 (9H, s), 1,76 (3H, s), 2,99 - 3,03 (4H, m), 3,54 - 3,59 (4H, m), 4,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,04 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,18 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,76 - 6,81 (2H, m), 6,85 - 6,89 (2H, m), 7,58 (1H, s).
Exemplo 149
Preparação de dicloridrato de (R)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazina [2252] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (300 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol. Adicionou-se à solução um cloreto de hidrogênio saturado (5 ml) em acetato de etila, e os precipitados foram removidos por filtração e secados sob pressão reduzida dando dicloridrato de (R)-[4(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazina (279 mg, rendimento de 99 %) como um pó amarelo claro.
[2253] MS 359(M+) [2254] Ponto de fusão 212-220°C (decomposição) [2255] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2256] 1,67 (3H, s), 3,22 - 3,31 (8H, m), 4,18 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,23 (2H, s),
4,37 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,16 (1H, s), 9,37 (3H, br).
Exemplo 150
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1
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581/854 il]fenoxirnetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol [2257] Uma mistura de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (800 mg, 1,74 mmol) e ácido trifluoroacético (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (3 ml, 21,52 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução 4-trifluorometilbenzaldeído (910 mg, 5,23 mmol), cianotriidroborato de sódio (328 mg, 5,23 mmol) e ácido acético (0,33 ml, 5,23 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura de reação, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, e a solução foi agitada e depois extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (667 mg, rendimento de 74 %) como um pó amarelo claro.
[2258] Ponto de fusão 205,5-207°C.
Exemplo 151
Preparação de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de etila [2259] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (300 mg, 0,65 mmol) em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois adicionou-se cloreto de metileno (5 ml), trietilamina (2 ml) e cloroformiato de etila (0,11 ml, 1,31 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi
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582/854 lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de etila (182 mg, rendimento de 65 %) como um pó branco.
[2260] [a]d28 = -9,86° (concentração: 1,014, CHCb).
[2261] MS 431 (M+) [2262] Ponto de fusão 210,5-212,0°C.
Exemplo 152
Preparação de 4-clorobenzila (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato [2263] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparada no Exemplo 148 (300 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois adicionado cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml). Após agitar à temperatura ambiente durante 5 minutos, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de álcool 4clorobenzila (186 mg, 1,31 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (212 mg, 1,31 mmol) em DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água, extraída de acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de 4-clorobenzila (313 mg,
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583/854 rendimento de 91 %) como um pó amarelo claro.
[2264] [oc]d28 = -10,84° (concentração: 1,006, CHCb) [2265] MS 527(M+) [2266] Ponto de fusão 184,5-187,5°C.
[2267] Utilizando materiais de partida correspondentes deu o composto do Exemplo 153 da mesma maneira que no Exemplo 152.
Exemplo 153 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil] piperazino-1carboxilato de 5-clorobenzofuran-2-ilmetila [2268] rendimento de 79 %, ponto de fusão 195-197°C.
[2269] Utilizando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato ter-butila preparado no Exemplo 143, (R)-4-[4(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 144, (R)-4-[4-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoil]piperazino-1carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 145, ou (R)-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato ter-butila preparado no Exemplo 147 deu os compostos dos Exemplos de 154 a 158 da mesma maneira que no Exemplo 152.
Exemplo 154 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil] piperidino-1 carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [2270] rendimento de 54 %, ponto de fusão 202,5-204°C.
Exemplo 155 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [2271] rendimento de 67 %, ponto de fusão 174,3-174,8°C.
Exemplo 156 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoil] piperazino1-carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila
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584/854 [2272] rendimento de 86 %, ponto de fusão 168,5-172°C.
Exemplo 157 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoil] piperazino1-carboxilato de etila [2273] rendimento de 85 %, ponto de fusão 132-135°C.
Exemplo 158 (R)-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [2274] rendimento de 50 %, ponto de fusão 136,5-138°C.
Exemplo 159
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol [2275] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (4,22 g,
9,60 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (30 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se cloreto de metileno (10 ml) e trietilamina (10 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dicloroetano. Adicionou-se à solução 4-trifluorometoxibenzaldeído (1,64 ml, 11,5 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (3,05 g, 14,4 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação, adicionou-se uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, e a solução foi agitada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno-acetato de etila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-il]fenoximetil}2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (3,23 g, rendimento de 63 %) como um pó amarelo
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585/854 claro.
[2276] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[2277] [a]d28 = -8,25° (concentração: 1,018, CHCb) [2278] MS 533(M+) [2279] Ponto de fusão 213,5-217°C.
[2280] O composto do Exemplo 159 também foi preparado com os Exemplo 160.
Exemplo 160
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2281] 4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-il]fenol (3,36 g, 9,54 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (420 mg, 10,5 mmol) à temperatura ambiente, e a solução foi agitada durante 15 minutos a 80°C. À mistura de reação, (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (2,18 g, 10,0 mmol) adicionou-se com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação durante mais 15 minutos a 80°C. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e dissolvidos em cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e depois cristalizada de cloreto de metilenoacetato de etila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (2,0 g, rendimento de 40 %) como um pó amarelo claro.
[2282] Utilizando (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 143, obtevese (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]-1,2,3,6tetraidropiridino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 144, ou (R)-4-[4-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoil]piperazino-1carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 145 deu compostos dos Exemplos
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161-163 da mesma maneira que no Exemplo 159.
Exemplo 161 (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2283] rendimento de 45 %, ponto de fusão 186-188°C.
Exemplo 162 (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2284] rendimento de 61 %, ponto de fusão 168-174°C.
Exemplo 163 (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)benzoil]-1-(4trifluorometoxibenzil)piperazina [2285] rendimento de 83 %, ponto de fusão 155-156°C.
Exemplo 164
Preparação de 4-trifluorometoxibenzilamida de ácido (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxílico [2286] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (120 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionando-se então cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de 4-trifluorometoxibenzilamina (125 mg, 0,65 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (110 mg, 0,68 mmol) em DMF (5 ml) agitando-se à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi
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587/854 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando ácido 4-trifluorometoxibenzilamida de (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)fenil]piperazino-1 -carboxílico (48 mg, rendimento de 32 %) como um pó branco.
[2287] MS 558(M-18)+ [2288] Ponto de fusão 166,5-168,5°C.
Exemplo 165
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzoil) piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2289] (R)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetóxi)fenil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 148 (300 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionada com cloreto de metileno (10 ml), thetilamina (2 ml) e cloreto de 4-thfluorometoxibenzoíla (0,15 ml, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois despejada em água, e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizada de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzoil)piperazin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (263 mg, rendimento de 74 %) como um pó branco.
[2290] MS 547(M+) [2291] Ponto de fusão 201,5-203,2°C.
Exemplo 166
Preparação de (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(1 -oxotiomorfolin-4-il)fenoximetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol
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588/854 [2292] (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(tiomorfolin-4-il)fenoximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol preparado no Exemplo 137 (85 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido m-cloroperbenzóico (59 mg, 0,24 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução de tiossulfato de sódio, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(1-oxotiomorfolin4-il)fenoximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (59 mg, rendimento de 67 %) como um pó branco.
[2293] MS 392 (M+) [2294] Ponto de fusão 198-200°C.
Exemplo 167
Preparação de N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2(4-trifluorometoxifenóxi)etilamina [2295] Uma mistura de 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (84 mg, 0,39 mmol), N-metil-2-(4trifluorometoxifenóxi)etilamina (100 mg, 0,43 mmol) e DMF (1 ml) foi agitada a 6570°C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando um óleo amarelo.
[2296] O óleo amarelo foi dissolvido em DMF (1 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (11 mg, 0,28 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado resultante foi
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589/854 concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-(4-trifluorometoxifenóxi)etilamina (34 mg, rendimento de 21 %) como um pó branco.
[2297] Ponto de fusão 86,4-89,2°C.
Exemplo 168
Preparação de N-metil-N-{2-[N-metil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)amino]etil}carbamato de ter-butila [2298] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (5,97 g, 27,43 mmol), N-metil{2-[N-metil-(2-metiloxiran-2-ilmetil)amino]etil}carbamato de ter-butila (10,53 g, 40,76 mmol), trietilamina (0,76 ml, 5,49 mmol) e 1-propanol (60 ml) foi agitada em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando um óleo amarelo.
[2299] O óleo amarelo foi dissolvido em 1,4-dioxano (200 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (500 mg, 12,5 mmol), seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, água com gelo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando N-metil-N-{2-[Nmetil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)amino]etil}carbamato de ter-butila (1,94 g, rendimento de 13 %) como um pó branco.
[2300] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2301] 1,45 (9H, s), 1,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,57 - 2,69 (3H, m), 2,79 (3H, s),
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2,89 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,15 - 3,25 (2H, bm), 3,85 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,33 (1H, br), 7,52 (1H, s).
Exemplo 169
Preparação de (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etilamina [2302] (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (523 mg, 2,41 mmol) e N-metil-2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1il]etilamina (900 mg, 3,13 mmol) foram adicionados a DMF (15 ml), seguido de agitação a 70-80°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio. Após fiItração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando um óleo amarelo.
[2303] O óleo amarelo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (115 mg, 2,89 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etilamina (173 mg, rendimento de 15 %) como um pó branco.
[2304] MS 468(M+) [2305] Ponto de fusão 148,0-150,5°C.
[2306] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 170 a 177 da mesma maneira que no Exemplo 169.
Exemplo 170 (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 599/876
591/854 trifluorometilfenóxi)etilam ina [2307] Pó branco, rendimento de 12 % [2308] MS 399(M-H)+ [2309] Ponto de fusão 123,0-126,0°C.
Exemplo 171 (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-(4trifluorometoxifenóxi)etilamina [2310] Pó branco, rendimento de 45 % [2311] MS416(M+) [2312] Ponto de fusão 112,5-115,0°C.
Exemplo 172 (S)-N,N'-dimetil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-N'-(4trifluorometilfenil)-1,2-etilenodiamina [2313] Pó branco, rendimento de 24 % [2314] MS413(M+) [2315] Ponto de fusão 135,5-137,5°C.
Exemplo 173 (S)-4-[2-(N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamino)etil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2316] Pó branco, rendimento de 30 % [2317] MS 425(M+H)+ [2318] Ponto de fusão 149,5-151,8°C.
Exemplo 174 (S)-N-Benzil-N-[2-(4-trifluorometoxifenóxi)etil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetilamina [2319] Pó branco, rendimento de 25 % [2320] Ponto de fusão 96,5-97°C.
Exemplo 175 (S)-N-metil-N-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)propil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetilamina
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592/854 [2321] Pó branco, rendimento de 50 % [2322] Ponto de fusão 92-95°C.
Exemplo 176 (S)-N-metil-N-[2-(4-clorofenóxi)etil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamina [2323] Pó branco, rendimento de 27 % [2324] Ponto de fusão 130,5-132°C.
Exemplo 177 (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1-il]etilamina [2325] Pó castanho claro, rendimento de 26 % [2326] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2327] 1,58 (3H, s), 1,70 -1,85 (2H, m), 1,98 (2H, br), 2,37 (3H, s), 2,25 - 2,50 (4H,
m), 2,50 - 2,80 (5H, m), 2,90 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,37 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 14,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo 178
Preparação de N-(2-etoxicarbonilfenil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetilamina [2328] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (891 mg, 6,04 mmol), 1-(2metiloxiran-2-ilmetil)-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (1,41 g, 6,04 mmol), acetato de sódio (545 mg, 6,64 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada em refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (219 mg, 5,48 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, água com gelo, e os precipitados foram removidos
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593/854 por filtração, que foram purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando N-(2-etoxicarbonilfenil)-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetilamina (1,15 g, rendimento de 55 %) como um pó branco.
[2329] Ponto de fusão 162,5-163,2°C.
Exemplo 179
Preparação de (S)-1 -[2-hidróxi-3-(N-metil-benzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4nitroimidazol [2330] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (500 mg, 2,3 mmol), N-metilbenzilamina (334 mg, 2,76 mmol) e DMF (2,5 ml) foi agitada a 60°C durante 9 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e adicionada com água, seguido de extração com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando (S)-1-[2-hidróxi-3-(Nmetil-N-benzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4-nitroimidazol (712 mg, rendimento de 91 %) como um óleo amarelo.
[2331] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2332] 1,13 (3H, s), 2,37-2,57 (5H, m), 3,51 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,72 (1H, d, J =
12,9 Hz), 3,85 (2H, s), 7,16 - 7,39 (5H, m), 7,87 (1H, s).
[2333] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 180 a 187 da mesma maneira que no Exemplo 179.
Exemplo 180 (S)-1-{2-hidróxi-3-[N-metil-(3-clorobenzil)]amino-2-metil} propil-2-cloro-4-nitroimidazol [2334] rendimento de 98 % [2335] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2336] 1,15 (3H, s), 2,35-2,57 (5H, m), 3,53 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,67 (1H, d, J =
13,3 Hz), 3,92 (2H, s), 7,10-7,31 (4H, m), 7,95 (1H, s).
Exemplo 181
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594/854 (S)-1 -{2-hidróxi-3-(N-metil-4-clorobenzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4-nitroim idazol [2337] rendimento de 86 % [2338] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2339] 1,13 (3H, s), 2,33-2,59 (5H, m), 3,53 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,68 (1H, d, J =
13.2 Hz), 3,92 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s). Exemplo 182 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-4-trifluorometoxibenzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4nitroimidazol [2340] rendimento de 98 % [2341] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2342] 1,13 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,47 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,58 (1H, d, J = 13,9
Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,72 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,94 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1H, s).
Exemplo 183 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-4-trifluorometilbenzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4nitroimidazol [2343] rendimento de 100 % [2344] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2345] 1,15 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,50 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,60 (1H, d, J = 13,9
Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,97 (2H, s), 7,41 (2H, d, J =
8.2 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,00 (1H, s).
Exemplo 184 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-4-metoxibenzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4-nitroim idazol [2346] rendimento de 85 % [2347] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2348] 1,12 (3H, s), 2,36-2,50 (5H, m), 3,45 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,64 (1H, d, J =
12,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,84 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 8,6 Hz), 7,13 (2H, dd, J = 1,9 Hz, 8,6 Hz), 7,89 (1H, s).
Exemplo 185 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-4-dimetilaminobenzilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 603/876
595/854 nitroimidazol [2349] rendimento de 94 % [2350] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2351] 1,11 (3H, s), 2,34 - 2,47 (5H, m), 2,93 (s, 6H), 3,39 (1H, d, J = 12,8 Hz),
3,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,81 (2H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, s).
Exemplo 186 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-fenilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4-nitroimidazol [2352] rendimento de 92 % [2353] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2354] 1,24 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,40 (2H, s), 4,05 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,13 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,74-6,89 (3H, m), 7,17-7,34 (2H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo 187 (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-4-clorofenilamino)-2-metilpropil]-2-cloro-4-nitroimidazol [2355] rendimento de 92 % [2356] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2357] 1,24 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,38 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,74 (2H, dd, J = 2,1
Hz, 7,2 Hz), 7,19 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 7,2 Hz), 8,02 (1H, s).
Exemplo 188
Preparação de (S)-2-(N-benzil-N-metil)aminometil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2358] A uma mistura de (S)-1-[2-hidróxi-3-(N-metil-benzilamino)-2-metilpropil]-2cloro-4-nitroimidazol preparada no Exemplo 179 (710 mg, 2,1 mmol) e DMF (2,1 ml), adicionou-se hidreto de sódio (101 mg, 2,51 mmol), seguido de agitação durante 2 horas com resfriamento em banho de gelo. À mistura de reação, adicionou-se acetato de etila (0,7 ml) e água (5 ml) nesta ordem. Os precipitados foram removidos por filtração e dissolvidos em álcool de isopropila (10 ml) com agitação em refluxo. Adicionou-se à solução carvão ativado (28 mg), seguido de agitação em refluxo durante 20 minutos. Após filtração, adicionou-se éter de isopropila (3 ml) à solução, e a mistura foi deixada descansar. Os precipitados foram recolhidos dando (S)-2-(N
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596/854 benzil-N-metil)aminometil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (248 mg, rendimento de 39 %) como um pó amarelo.
[2359] Ponto de fusão 132,5-133°C.
[2360] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 189 a 196 da mesma maneira que no Exemplo 188.
Exemplo 189 (S)-2-[N-(4-clorobenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2361] rendimento de 44 %, ponto de fusão 129-129,5°C.
Exemplo 190 (S)-2-[N-(3-clorobenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2362] rendimento de 65 %, ponto de fusão 177,5-178,5°C.
Exemplo 191 (S)-2-[N-(4-trifluorometoxibenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2363] rendimento de 53 %, ponto de fusão 145-146°C.
Exemplo 192 (S)-2-[N-(4-trifluorometilbenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2364] rendimento de 49 %, ponto de fusão 130-132°C.
Exemplo 193 (S)-2-[N-(4-metoxibenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2365] rendimento de 59 %, ponto de fusão 144-147°C.
Exemplo 194 (S)-2-[N-(4-dimetilaminobenzil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2366] rendimento de 47 %, ponto de fusão 168-169°C.
Exemplo 195
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597/854 (S)-2-(N-Fenil-N-metilamino)metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2367] rendimento de 55 %, ponto de fusão 147-148°C.
Exemplo 196 (S)-2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2368] rendimento de 34 %, ponto de fusão 174-175°C.
Exemplo 197
Preparação de (S)-4-[2-(N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamino)etil]piperazino-1 -carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2369] (S)-4-[2-(N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamino)etil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 173 (300 mg, 0,71 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml). Após agitar durante 5 minutos à temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4trifluorometilbenzila (373 mg, 2,12 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (344 mg, 2,12 mmol) em DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 4-trifluorometilbenzila (S)4-[2-(N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamino)etil]piperazino-1-carboxilato (196 mg, rendimento de 53 %) como um pó branco.
[2370] MS 509(M-H2O)+ [2371] Ponto de fusão 77,2-76,9°C.
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Exemplo 198
Preparação de (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]etilamina [2372] (S)-4-[2-(N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamino)etil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 173 (400 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (2 ml) e trietilamina (2 ml). Após agitação durante 5 minutos à temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução 4-(trifluorometil)benzaldeído (0,4 ml, 2,83 mmol), cianotriidroborato de sódio (178 mg, 2,83 mmol) e ácido acético (0,2 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionouse à solução uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, seguido de agitação, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (S)-N-metil-N-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]etilamina (307 mg, rendimento de 68 %) como um pó branco.
[2373] MS 482(M+) [2374] Ponto de fusão 102,0-104,5°C.
Exemplo 199
Preparação de (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de etila [2375] 2,4-Dinitro-1 H-imidazol (0,678 g, 3,92 mmol) e oxiran-2-ilmetilcarbamato de fenila (1,04 g, 5,87 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 ml). Adicionou-se à solução acetato de sódio (0,386 g, 4,70 mmol), seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. À mistura de reação, adicionou-se uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, e a solução foi extraída com
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599/854 cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) e tratado com éter de diisopropila dando (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)carbamato de etila (0,116 g, rendimento de 11,6 %) como um sólido castanho claro.
[2376] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2377] 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 -3,51 (2H, m), 3,93-4,11 (3H, m), 4,38 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 10,7 Hz), 5,31 -5,47 (1H, m), 7,52 (1H, br), 8,13 (1H, s).
Exemplo 200
Preparação de (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de benzila [2378] 2,4-Dinitro-1 H-imidazol (3 g, 19 mmol) e benzila (2-metiloxiran-2ilmetil)carbamato (4,31 g, 19 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 ml). Adicionou-se à solução acetato de sódio (1,56 g, 19,0 mmol), seguido de agitação a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1, cloreto de metileno/metanol = 50/1) e recristalizado de acetato de etila-cloreto de metileno dando (2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de benzila (0,298 g, rendimento de 4,7 %) como um sólido incolor.
[2379] Ponto de fusão 171,3-172,2°C [2380] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2381] 1,55 (3H, s), 3,46 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,25 (1H, d,
J = 11,0 Hz), 5,03 (2H, s), 7,19 - 7,41 (5H, m), 7,76 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,13 (1H, s). Exemplo 201
Preparação de trifluoroacetato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamina
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600/854 [2382] Uma mistura de (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)carbamato de benzila preparado no Exemplo 200 (190 mg, 0,57 mmol), ácido trifluoroacético (4 ml) e cloreto de metileno (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo foi tratado com éter de dietila dando 2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetilamina trifluoroacetato (120 mg, rendimento de 67 %) como um pó amarelo claro.
[2383] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2384] 1,35 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,82 - 3,98 (2H, m), 7,98 (1H, s), 12,22 (1H, s).
[2385] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 202 a 204 da mesma maneira que no Exemplo 200.
Exemplo 202 N-metil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de benzila [2386] rendimento de 14 %, ponto de fusão 150,3-151,6°C.
Exemplo 203 (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de benzila [2387] rendimento de 11 % [2388] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2389] 3,45 - 3,59 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 10,8 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 8,6
Hz, 10,8 Hz), 5,04 (2H, s), 5,32 - 5,50 (1H, m), 7,23-7,41 (5H, m), 7,71 (1H, br), 8,13 (1H,s).
Exemplo 204 (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de ter-butila [2390] rendimento de 27 % [2391] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2392] 1,43 (9H, s), 3,65 (2H, dd, J = 4,3 Hz, 6,2 Hz), 4,20 (1H, dd, 7,0 Hz, 10,5
Hz), 4,36 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 10,5 Hz), 5,20 (1H, t, J = 6,2 Hz), 5,35 - 5,48 (1H, m), 7,56 (1H, s).
Exemplo 205
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601/854
Preparação de (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de 4-clorobenzila [2393] 2,4-Dinitro-1 H-imidazol (0,518 g, 3,28 mmol) e 4-clorobenzila (2metiloxiran-2-ilmetil)carbamato (2,097 g, 8,20 mmol) e acetato de sódio (0,538 g, 6,56 mmol) em etanol (6 ml) foram agitados em refluxo durante 1 hora. Adicionou-se à solução água e os precipitados foram removidos por filtração. O sólido resultante foi tratado com éter de dietila dando (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)carbamato de 4-clorobenzila (0,197 g, rendimento de 16 %) como um sólido incolor.
[2394] Ponto de fusão 221,0-221,8°C.
[2395] Utilizando N-metil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)carbamato de benzila preparado no Exemplo 202 deu o composto do Exemplo 206 da mesma maneira que no Exemplo 201.
Exemplo 206
Trifluoroacetato de N-metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetilamina [2396] Ponto de fusão 176,2-178,8°C.
[2397] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos a 207 a 211 da mesma maneira que no Exemplo 205.
Exemplo 207 (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) carbamato de 4-fluorobenzila [2398] rendimento de 25 %, ponto de fusão 200,4-202,1 °C.
Exemplo 208 (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de etila [2399] rendimento de 26 %, ponto de fusão 182,5-183,4°C.
Exemplo 209 (2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de 4trifluorometoxibenzila [2400] rendimento de 17 %, ponto de fusão 182,3-184,4°C.
Exemplo 210
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602/854 (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de 4-clorobenzila [2401] rendimento de 17 %, ponto de fusão 182,6-182,9°C.
Exemplo 211 (6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila [2402] rendimento de 17 %, ponto de fusão 164,6-165,1 °C.
Exemplo 212
Preparação de [3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti Ipropi l]-Nmetilcarbamato de 4-fluorobenzila [2403] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (0,953 g, 6,46 mmol) e N-metil-(2-metiloxiran-2ilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila (1,964 g, 7,75 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 ml). Adicionou-se à solução acetato de sódio (0,583 g, 7,11 mmol), seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, acetato de etila e água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando [3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-Nmetilcarbamato de 4-fluorobenzila (1,683 g, rendimento de 65 %) como um óleo incolor.
[2404] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2405] 1,17 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,51 (1H, d, J = 14,7
Hz), 4,00 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,95 - 7,09 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m), 8,07 (1H, s).
[2406] Utilizando N-metil-(oxiran-2-ilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila deu o composto do Exemplo 213 da mesma maneira que no Exemplo 212.
Exemplo 213 [3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidroxipropil]-N-metilcarbamato de 4-fluorobenzila [2407] rendimento de 51 % [2408] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2409] 3,04 (3H, s), 3,27 - 3,55 (2H, m), 3,73 - 4,23 (4H, m), 5,11 (2H, s), 7,00 7,14 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m), 7,96 (1H, s).
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603/854
Exemplo 214
Preparação de N-metil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila [2410] [3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-N-metilcarbamato de 4-fluorobenzila preparado no Exemplo 212 (1,683 g, 4,20 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (0,185 g, 4,62 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e depois agitando-se em refluxo durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e os precipitados foram removidos por filtração e purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1). O sólido resultante foi tratado com uma mistura de n-hexano e acetato de etila dando N-metil-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)carbamato de 4-fluorobenzila (0,381 g, rendimento de 25 %) como um sólido incolor.
[2411] Ponto de fusão 168,9-169,9°C.
[2412] Utilizando [3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidroxipropil]-Nmetilcarbamato de 4-fluorobenzila preparado no Exemplo 213 deu o composto do Exemplo 215 da mesma maneira que no Exemplo 214.
Exemplo 215 N-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetilcarbamato de 4-fluorobenzila [2413] rendimento de 16 %, ponto de fusão 124,5-128,1 °C.
[2414] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 216 a 220 da mesma maneira que no Exemplo 179.
Exemplo 216 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{[1 -(4-clorofenil) piperidin-4-il]-N-metilamino}-2hidróxi-2-metilpropano [2415] sólido amarelo, rendimento de 98 % [2416] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2417] 1,13 (3H, s), 1,57 - 1,82 (4H, m), 2,38 - 2,71 (4H, m), 2,40 (3H, m), 3,65 3,71 (2H, m), 3,82 (1H, s), 3,89 - 4,01 (2H, m), 6,81 - 6,86 (2H, m), 7,16 - 7,22 (2H, m), 8,06 (1H, s).
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Exemplo 217 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{[1 -(4-trif luorom etoxifeni l)piperid in-4-i l]-Nmetilamino}-2-hidróxi-2-metilpropano [2418] sólido amarelo, rendimento de 91 % [2419] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2420] 1,13 (3H, s), 1,59 - 1,83 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,43 - 2,73 (5H, m), 3,66 3,73 (2H, m), 3,84 (1H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,86 6,91 (2H, m), 7,07 - 7,12 (2H, m), 8,06 (1H, s).
Exemplo 218 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{[1 -(4-trif luorom etilfeni l)piperid in-4-i l]-Nmetilamino}-2-hidróxi-2-metilpropano [2421] sólido amarelo, rendimento de 96 % [2422] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2423] 1,13 (3H, s), 1,54 - 1,70 (2H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,42 -
2,60 (3H, m), 2,72 - 2,82 (2H, m), 3,79 (1H, s), 3,84 - 3,89 (2H, m), 3,92 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, s).
Exemplo 219 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{[1 -(4-cianofenil) piperidin-4-il]-N-metilamino}-2hidróxi-2-metilpropano [2424] sólido amarelo, rendimento de 89 % [2425] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2426] 1,13 (3H, s), 1,51 - 1,65 (2H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,42 2,62 (3H, m), 2,76 - 2,88 (2H, m), 3,75 (1H, s), 3,88 - 4,03 (4H, m), 6,81 - 6,88 (2H, m), 7,45 - 7,53 (2H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 220 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{[1 -(ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il]-Nmetilamino}-2-hidróxi-2-metilpropano [2427] sólido amarelo [2428] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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605/854 [2429] 1,11 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,50-1,80 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,40 - 2,75 (5H,
m), 3,90 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,22 (2H, br), 8,05 (1H, s). [2430] Utilizando compostos preparados no Exemplos de 216 a 220 obteve-se os compostos dos Exemplos de 221 a 225 da mesma maneira que no Exemplo 188. Exemplo 221 (S)-2-{[1-(4-clorofenil)piperidin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2431] Pó branco, rendimento de 47 % [2432] MS 406(M+1)+ [2433] Ponto de fusão 179,2-182,1 °C.
Exemplo 222 (S)-2-{[1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2434] Ponto de fusão 127,2-129,7°C.
Exemplo 223 (S)-2-{[1-(4-trifluorometilfenil)pipendin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2435] Ponto de fusão 131,5-133,6°C.
Exemplo 224 (S)-2-{[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2436] Ponto de fusão 149-152°C.
Exemplo 225 (S)-2-{[1-(Ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2437] Pó amarelo claro, rendimento de 37 % [2438] Ponto de fusão 138,5-140,3°C.
Exemplo 226
Preparação de (S)-2-{[1-(4-trifluorometilbenziloxicarbonil) piperidin-4-il]-Nmetilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol
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606/854 [2439] (S)-2-{[1 -(Ter-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 225 (400 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (2 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (8 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de álcool 4(trifluorometil)benzila (267 mg, 1,51 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (246 mg, 1,51 mmol) em DMF (2 ml) agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (S)-2-{[1-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)pipendin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (341 mg, rendimento de 68 %) como um pó amarelo claro. [2440] Ponto de fusão 110,6-113,1 °C.
[2441] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 227 e 228 da mesma maneira que no Exemplo 226.
Exemplo 227 (S)-2-{[1-(4-trifluorometoxibenziloxicarbonil)pipendin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2442] Ponto de fusão 84,2-86,8°C.
Exemplo 228 (S)-2-{[1-(4-clorobenziloxicarbonil)piperidin-4-il]-N-metilaminometil}-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2443] Ponto de fusão 116,2-116,6°C.
Exemplo 229
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Preparação de 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzilóxi) piperidin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2444] 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (122 mg, 0,56 mmol) e 4-[4-(trifluorometil)benzilóxi] piperidina (188 mg, 4,86 mol) foram dissolvidos em DMF (10 ml), seguido de agitação a 70-75°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando um óleo amarelo. [2445] O óleo amarelo foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (134 mg, 3,36 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizado de acetato de etila-éter de diisopropila dando 2-metil-6-nitro-2-[4-(4trifluorometilbenzilóxi) piperidin-1 -ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (41 mg, rendimento de 17 %) como um pó branco.
[2446] MS 440(M-1)+ [2447] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2448] 1,45 - 1,70 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,75 - 1,88 (2H, m), 2,26 - 2,40 (1H, m),
2,45 - 2,55 (2H, m), 2,72 - 2,95 (3H, m), 3,38 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,54 (2H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo 230
Preparação de 1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol [2449] A uma solução de 2-cloro-1-[2-hidróxi-2-metil-3-(4
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608/854 metilbenzenossulfonilóxi)propil]-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 5 (0,30 g, 0,77 mmol) e 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendina (0,21 g, 0,85 mmol) em DMF (6 ml), adicionou-se iodeto de sódio (0,13 g, 0,77 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,77 mmol), seguido de agitação a 80°C durante 7 horas. À mistura de reação, adicionou-se água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilfenóxi)piperidin-1 -il]propan-2-ol (0,23 g, rendimento de 63 %) como um óleo amarelo.
[2450] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2451] 1,14 (3H, s), 1,76 - 2,04 (4H, m), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,43 - 2,72 (3H,
m), 2,76 - 3,00 (2H, m), 3,46 - 3,52 (1H, br), 3,98 (2H, s), 4,37 - 4,50 (1H, m), 6,91 7,00 (2H, m), 7,48 - 7,61 (2H, m), 8,05 (1H, s).
[2452] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 231 da mesma maneira que no Exemplo 230.
Exemplo 231
-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometoxifenóxi) piperidin-1 il]propan-2-ol [2453] rendimento de 61 % [2454] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2455] 1,14 (3H, s), 1,74-2,04 (4H, m), 2,35 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,40 (1H, d, J =
13,9 Hz), 2,43 - 2,70 (2H, m), 2,74 - 3,00 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,25 - 4,41 (1H, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,11 -7,15 (2H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 232
Preparação de 1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometoxifenilamino)piperidin-1-il]propan-2-ol [2456] Uma solução de 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 6 (0,3 g, 1,38 mmol) e N-(piperidin-4-il)-4-tnfluorometoxianilina (0,43 g, 1,66 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. À mistura de
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609/854 reação, adicionou-se água, e a solução foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometoxifenilamino)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,37 g, rendimento de 56 %) como um óleo amarelo.
[2457] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2458] 1,13 (3H, s), 1,39 - 1,63 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,9
Hz), 2,43 - 2,63 (3H, m), 2,67 - 2,83 (1H, m), 2,87 - 3,02 (1H, m), 3,15 - 3,39 (1H, m), 3,41 - 3,72 (2H, m), 3,97 (2H, s), 6,46 - 6,59 (2H, m), 6,96 - 7,09 (2H, m), 8,05 (1H, s). Exemplo 233
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2459] A uma solução de 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 230 (225 mg, 0,49 mmol) em DMF (2,5 ml), adicionou-se hidreto de sódio (23 mg, 0,59 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. À mistura de reação, adicionou-se água com gelo e acetato de etila. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água, rechstalizados de cloreto de metileno-éter de diisopropila e depois lavados com n-hexano dando 2-metil-6-nitro-2-[4-(4thfluorometilfenóxi)pipehdin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (80 mg, rendimento de 39 %) como um sólido amarelo claro.
[2460] Ponto de fusão 113-114°C.
[2461] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 234 da mesma maneira que no Exemplo 233.
Exemplo 234 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2462] Ponto de fusão 117-119°C.
Exemplo 235
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Preparação de 2-[4-(4-trifluorometoxifenil)aminopipendin-1 -il]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2463] Utilizando 1 -(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometoxifenilamino)piperidin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 233 (369 mg, 0,77 mmol) obteve-se2-[4-(4-trifluorometoxifenilamino) piperidin-1 -il]metil-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (25 mg, rendimento de 7 %) como um pó amarelo da mesma maneira que no Exemplo 232.
[2464] MS 441 (M+) [2465] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2466] 1,11-1,40 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,85-2,01 (2H, m), 2,37 (1H, dt, J = 2,7
Hz, 11,4 Hz), 2,46 - 2,59 (2H, m), 2,76 - 2,84 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,95 -3,03 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,46 - 6,52 (2H, m), 6,98 - 7,01 (2H, m), 7,50 (1H, s). Exemplo 236
Preparação de N-metil-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila [2467] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,08 g, 7,31 mmol), N-metil-[1 -(2-metiloxiran-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila (2,08 g, 7,31 mmol) e acetato de sódio (660 mg, 8,04 mmol) em 1-propanol (15 ml) foram agitados em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1), cristalizado de cloreto de metilenoéter de isopropila dando N-metil-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila (348 mg, rendimento de 12 %) como um pó branco.
[2468] MS 396(M+1)+ [2469] Ponto de fusão 198,8-201,1 °C.
Exemplo 237
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Preparação de N-metil-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de benzila [2470] N-metil-{1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il}carbamato de benzila preparado no Exemplo 236 (207 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno (5 ml), trietilamina (1 ml) e clorocarbonato de benzila (0,15 ml, 1,05 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água, extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de acetato de etilaéter de isopropila dando N-metil-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de benzila (184 mg, rendimento de 82 %) como um pó branco.
[2471] MS 430(M+H)+ [2472] Ponto de fusão 138,7-139,2°C.
[2473] Utilizando clorocarbonato de 4-clorobenzila obteve-se o composto do Exemplo 238 da mesma maneira que no Exemplo 237. Também, utilizando-se cloreto de 4-clorofenilacetila obteve-se o composto do Exemplo 239 da mesma maneira que no Exemplo 237.
Exemplo 238 N-metil-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de 4-clorobenzila [2474] Ponto de fusão 147,2-149,2°C.
Exemplo 239 2-{4-[N-(4-clorofenilacetil)-N-metil]aminopiperidin-1-il}metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2475] Ponto de fusão 206,8-208°C.
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Exemplo 240
Preparação de 2-metil-2-{4-[N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)] aminopiperidin-1 il}metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2476] A uma solução de 2-[4-(4-trifluorometoxifenil) aminopiperidin-1 -il]metil-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparada no Exemplo 235 (60 mg, 0,14 mmol) em metanol (2 ml), adicionou-se uma solução de formaldeído a 37 % (51 μΙ, 0,70 mmol) e cianotriidroborato de sódio (26 mg, 0,42 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. À mistura de reação, adicionou-se ácido acético (23 μΙ, 0,42 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. À mistura de reação, adicionou-se uma solução de hidrogeniocarbonato de sódio solução, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 1/1) e cristalizado de éter de diisopropila dando 2-metil-2-{4-[N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)] aminopiperidin-1-il}metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (40 mg, rendimento de 65 %) como um sólido amarelo claro.
[2477] Ponto de fusão 135-136°C.
Exemplo 241
Preparação de 2-[4-(4-clorobenzil)oxipiperidin-1 -i l]m eti l-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2478] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,5 g, 10,17 mmol), 4-(4clorobenzilóxi)-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)piperidina (2,5 g, 8,45 mmol), hidrogeniocarbonato de sódio (0,86 g, 10,24 mmol) e etanol (15 ml) foi agitada em refluxo durante 15 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) dando 2-[4-(4-clorobenzil)oxipiperidin-1 -il]m etil-2-meti l-6-n itro-2,3
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613/854 diidroimidazo[2,1-b]oxazol (662 mg, rendimento de 16 %) como um pó branco. [2479] Ponto de fusão 129-130°C.
Exemplo 242
Preparação de 2-{4-[N-(4-clorofenil)-N-metil]aminopiperidin-1 -il}metil-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2480] Uma mistura de 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (350 mg, 1,61 mmol), 4-[N-(4-clorofenil)-Nmetilamino]piperidina (373 mg, 1,66 mmol) e DMF (15 ml) foi agitada a 70°C durante 5 horas. À mistura de reação adicionou-se hidreto de sódio (77 mg, 1,93 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. A mistura de reação foi despejada em água com gelo e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila =1/1) dando 2-{4-[N-(4-clorofenil)N-metil]aminopiperidin-1-il}metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (307 mg, rendimento de 47 %) como um pó amarelo claro.
[2481] Ponto de fusão 186-187,8°C.
[2482] Utilizando 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendina, 4-(4trifluorometilbenzil)piperidina, 4-(4-clorobenzil)piperidina e 4-(clorobenzoil)piperidina obteve-se compostos dos Exemplos de 243 a 246 da mesma maneira que no Exemplo 242.
Exemplo 243 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-1-il]metil-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2483] Ponto de fusão 143,5-145°C.
Exemplo 244
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperidin-1 -il]metil-2,3-diidroim idazo[2,1 b]oxazol [2484] Ponto de fusão 125-126°C.
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614/854
Exemplo 245
2-[4-(4-clorobenzil)piperidin-1 -il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol [2485] Ponto de fusão 109-110,5°C
Exemplo 246 2-[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol [2486] Ponto de fusão 165-167°C.
Exemplo 247
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil) piperidin-1 -il]metil-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2487] Uma mistura de 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (80 mg, 0,37 mmol), 4-(4-trifluorometilbenzoil)pipendina (95 mg, 0,37 mmol), acetato de sódio (150 mg, 1,83 mmol) e DMF (2 ml) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/nhexano = 1/1) dando 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzoil)piperidin-1 -il]metil2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (46 mg, rendimento de 29 %) como um pó branco.
[2488] Ponto de fusão 172-174°C.
[2489] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 248 da mesma maneira que no Exemplo 247.
Exemplo 248 2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxibenzoil)pipendin-1-il]-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2490] Ponto de fusão 165-167°C.
Exemplo 249
Preparação de (S )-2-[4-(3,4-d iclorobenzi lóxi)piperid in-1 -i Im eti l]-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2491] (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no
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Exemplo 12 (396 mg, 1,82 mmol) e 4-(3,4-diclorobenzilóxi)piperidina (614 mg, 2,36 mol) em DMF (15 ml) foram agitados a 70-75°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando um óleo amarelo.
[2492] O óleo amarelo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (87 mg, 2,18 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-2-[4-(3,4diclorobenzilóxi)piperidin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (431 mg, rendimento de 44 %) como um pó branco.
[2493] MS441(M+) [2494] Ponto de fusão 132,0-136,0°C.
Exemplo 250
Preparação de (S)-[ 1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-(4-tnfluorometoxifenil)metanona [2495] Utilizando-se (R)-2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (1,0 g, 4,6 mmol) e 4-(4-trifluorometoxibenzoil)pipendina (1,3 g, 4,8 mmol) obteve-se (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-(4-tnfluorometoxifenil)metanona (771 mg, rendimento de 37 %) como um pó amarelo claro.
[2496] Ponto de fusão 113,0-115,0°C.
Exemplo 251
Preparação de (S)-1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidinPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 624/876
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4-carboxilato de etila [2497] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (3,7 g, 25,1 mmol), (S)-1-(2-metiloxiran-2ilmetil)piperidino-4-carboxilato de ter-butila (4,8 g, 21,1 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (2,2 g, 25,1 mmol) em etanol (25 ml) foram agitados em refluxo de urn dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionouse água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) e cristalizado de éter de dietila dando (S)-1-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidino-4-carboxilato de ter-butila (1,4 g, rendimento de 20 %) como um pó branco.
[2498] Ponto de fusão 101,0-103,0°C.
Exemplo 252
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin1 -i Im eti l]-2,3-d i idroim idazo[2,1 -b]oxazol [2499] 4-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (0,985 g, 4,05 mmol) e (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,839 g, 3,86 mmol) foram adicionados a DMF (15 ml), e a solução foi agitada a 60°C durante 8 horas. A mistura de reação recebeu adição de água e foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) dando um óleo. O óleo foi dissolvido em DMF (20 ml), e adicionou-se hidreto de sódio (94 mg, 2,35 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação adicionou-se água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em
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617/854 sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) dando (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4trifluorometoxifenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-l -ilmetil]-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol (0,192 g, rendimento de 23 %) como um sólido amarelo claro.
[2500] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2501] 1,68 (3H, s), 2,46 - 3,39 (8H, m), 3,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,49 (1H, br),
5,98 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (1H, s).
Exemplo 253
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol [2502] (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (500 mg, 2,30 mmol) e 4-(4-trifluorometilfenóxi)pipendina (730 mg, 3,0 mmol) em DMF (10 ml) foram agitados a 70-75°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil3-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (1,06 g, rendimento de 99 %) como um óleo amarelo.
[2503] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2504] 1,14 (3H, s), 1,80 - 2,04 (4H, m), 2, 38 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,48 - 2,68 (2H,
m), 2,52 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,77 - 2,95 (2H, m), 3,73 (1H, s), 4,01 (2H, s), 4,39 - 4,46 (1H, m), 6,93 - 6,97 (2H, m), 7,49 - 7,55 (2H, m), 8,08 (1H, s).
Exemplo 254
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-m eti l-3-[4-(4trifluorometilbenzilóxi)piperidin-1 -il]propan-2-ol [2505] (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (700 mg, 3,22 mmol) e 4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendina (1,09 g, 4,86 mol) em DMF (10 ml) foram agitados a 70-75°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água e extraída com
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618/854 acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil3-[4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendin-1-il]propan-2-ol (1,36 g, rendimento de 87 %) como um óleo amarelo.
[2506] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2507] 1,12 (3H, s), 1,61 -1,78 (2H, m), 1,88- 1,96 (2H, m), 2,32 (1H, d, J = 13,9
Hz), 2,35 - 2,56 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,72 - 2,81 (1H, m), 2,86 - 2,95 (1H, m), 3,44 - 3,51 (1H, m), 3,63 (1H, bs), 3,97 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,43 - 7,47 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 8,05 (1H, s).
[2508] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 255 a 260 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 254.
Tabela 13
R
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619/854
| R | Ή RMN (CDClj) í | Rend. | |
| Ξ&5 ' | 4Ό CF j | 1.13(3H± b), 1.77’1,89(2«, m), m), 2,37(1«, d, J=13,9H2Á 2.45-2.67Í2H, m>, 2,È1(1H, d, α=18.9Η?λ £.76’2.95(2«, mí( 3.71(1H, b), 4.00(2«, é), 4.17’4.34(111, m), 6.85-6,91(2H, ra). 7,H’7,15(2H, 1 m), 6.07(1«, b). 1 | 99 |
| £56 | 4 Cl | 1.13(3«, a), 1.73-1.8 8 (2H, m), 1.91’2,02(2«, m), 2,36(1«, d, J= 13.9Hz), 2,4 4’2. E 3(2«, m), 2.Í0CLH, d, J=J3.9«b), £.76*2.95(2«, m), 3.64(1«, s), 3,9&(£H, s), 4,26*4.35(1«, m), 6,79 6.86(2«, m), 7.18’7.26(2«, ín), 8.06(1« e). | 99 |
| 2d 7 | 4CN | 1JA(3H, í), 1.81-1.92(2«, m), 1.95-2.03(211, ul), 2,36(1«, d, J=18.8Hz), 2,47-2 6&<2H, mXí.SltlH. d, J-13.9HÍ), 2.77-2.94(2«, 3,53(1H, s), 4.00Í2H, £), 4.4 0*4.47(1«, m), 6.90-8.56(2«, m), 7.63’7.60(2«, m), 8.06(lH, s). | 99 |
| 258 | 3-CFa | 1.14Ϊ3Η, e), 1.B1-1.51C2H, in), 1.94-2.02(211, m), 2,37(111. d, J-l3.9Hz\ 2.47’2.ββ(2Η. te), 2.61ÜH, d, J=J3,9He). 2.77-2.S7(2H, m), 3.61{1H, s), 3.&9Í2H, s), 4.38·4·44<1Η, m)> 7.04-742Í2H, m), 7.18*7122(1«, m). 7.35'7.42(1«. ra). S.O7(1H. s). | 95 |
| ,ϊίκρρία | R | Ή RMN(CDCij) í |
| 259 | 0CF± | 1+12(3H, s), 1.6€’J.76(2H, m), 1,86-1.95(2Hf m), 2,32(1H, d, J-13.9H2), 2,36-2.66(2^ 2.46(lHr dr J=13.9Hz)t 2.72 2.S2(1H, m). 2,65-2 96(111. m), 3.42-3,49(111, 3.69Í1H, s), 4.O0C2H. &), 4.52(2H. 6>, 7.17'7.21Í2H. m), 7.36-7.39(211. m), 8.06(111, f). |
| 260 | Cl | 1.10(3H, s), 1.65'1.74(2«, m), 1.85-1.92(211, m), 2,31(111, d. J=I3,9Hi), 2,3S’2.54(2H, m), 2.46C1H, d, J-13.9Hz), 2,71*2.79(1H, m), 2.84’2.95(1«, iti), 3,38*3.48(1«. m). 3.72(1«. s), 3.96(2«, s), 4.48(2«. &), 7.23-7.32(211, m), 8.05(1«, s). |
Exemplo 261
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-meti l-3-[4-(3-fen i I-2propenilóxi)piperidin-1-il]-propan-2-ol [2509] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado
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620/854 no Exemplo 12 (0,198 g, 0,910 mmol) e 4-(3-fenil-2-propenilóxi)piperidina (0,198 g, 0,910 mmol) obteve-se (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-[4-(3-fenil-2propenilóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,192 g, rendimento de 49 %) como um óleo castanho da mesma maneira que no Exemplo 254.
[2510] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2511] 1,12 (3H, s), 1,55 - 1,98 (4H, m), 2,28 - 2,94 (6H, m), 3,41 - 3,49 (1H, m),
3,62 (1H, br), 3,95 (2H, s), 4,16 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,17 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,28 (1H, ddd, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz, 15,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 -7,42 (5H, m), 8,05 (1H,s).
Exemplo 262
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{4-[3-(4-clorofeni l)-2propenilóxi]piperidin-1-il}-2-metilpropan-2-ol [2512] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,217 g, 1,00 mmol) e 4-[3-(4-cloro-fenil)-2-propenilóxi]piperidina (0,250 g, 0,995 mmol) obteve-se (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-3-{4-[3-(4clorofenil)-2-propenilóxi]piperidin-1-il}-2-metilpropan-2-ol (0,263 g, rendimento de 56 %) como um líquido castanho da mesma maneira que no Exemplo 254.
[2513] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2514] 1,12 (3H, s), 1,55 - 2,01 (4H, m), 2,28 - 2,99 (6H, m), 3,40 - 3,51 (1H, m),
3,60 (1H, br), 3,96 (2H, s), 4,13 - 4,16 (2H, m), 6,20 - 6,31 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,19 - 7,34 (4H, m), 8,05 (1H, s).
Exemplo 263
Preparação de (S)-2-{4-[3-(4-clorofenil)propóxi]piperidin-1 -iImetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2515] (R)-2 -cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no
Exemplo 12 (0,103 g, 0,473 mmol) e 4-[3-(4-clorofenil)propóxi]piperidina (0,109 g, 0,430 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml), e a solução foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação recebeu a adição de água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi combinada, lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado
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621/854 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 2/3) dando um óleo. O óleo foi dissolvido em DMF (2 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (15 mg, 0,375 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação adicionou-se água, e os precipitados foram removidos por filtração, purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 6/1) e depois recristalizados a partir de acetato de etila/nhexano = 1/3 (6 ml) dando (S)-2-{4-[3-(4-clorofenil)propóxi]piperidin-1 -ilmetil}-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (36 mg, rendimento de 19 %) como um pó branco.
[2516] Ponto de fusão 88,8-91,9°C.
Exemplo 264
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]piperidin1 -il}-2-metil-propan-2-ol [2517] Utilizando (R)-2-cloro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,076 g, 0,350 mmol) e 4-[2-(4-clorofenil)etóxi]piperidina (0,080 g, 0,334 mmol) deu (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-3-{4-[2-(4clorofenil)etóxi]piperidin-1-il}-2-metil-propan-2-ol (0,109 g, rendimento de 71 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 254.
[2518] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2519] 1,10 (3H, s), 1,51 - 1,72 (2H, m), 1,78 - 1,92 (2H, m), 2,24 -2,50 (4H, m),
2,55-2,88 (4H, m), 3,29 - 3,39 (1H, m), 3,58-3,66 (3H, m), 3,94 (2H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, s).
Exemplo 265
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-{4-[2-(4trifluorometilfenil)etóxi]piperidin-1 -il}propan-2-ol [2520] Brometo de trifenil-(4-tnfluorometilbenzil)fosfônio (3,00 g, 5,98 mmol) foi dissolvido em DMSO (50 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (0,239 g, 5,98 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à solução uma solução de 4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 630/876
622/854 formiloxipiperidino-1 -carboxilato de benzila (1,497 g, 5,69 mmol) em DMSO (10 ml) por gotejamento, seguido de agitação a 60°C durante 7 horas. A mistura de reação recebeu a adição de água e foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 4/1) e depois purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 4-[2-(4trifluorometilfenil)vinilóxi]piperidin-1 -carboxilato de benzila como um óleo incolor. [2521] O resultante 4-[2-(4-trifluorometilfenil)vinilóxi]piperidin-1 -carboxilato de benzila foi dissolvido em etanol (10 ml) e reduzido por meio de hidrogenação catalítica sobre 10 % de Pd/C (90 mg) à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-[2-(trifluorometilfenil)etóxi]pipendina como um líquido castanho. [2522] Utilizando-se a resultante 4-[2-(trifluorometilfenil)etóxi]pipendina e (R)-2cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,184 g, 0,844 mmol) obteve-se (S)-1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-{4-[2-(4trifluorometilfenil) etóxi]piperidin-1 -il}propan-2-ol (0,088 g, rendimento de 3 %) como um óleo castanho da mesma maneira que no Exemplo 254.
[2523] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2524] 1,10 (3H, s), 1,49 - 1,92 (4H, m), 2,24 - 2,81 (6H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,8
Hz), 3,30 - 3,35 (1H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (2H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, s).
Exemplo 266 Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-m eti l-3-[4-(4trifluorometoxifenilamino)piperidin-1-il]propan-2-ol [2525] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 e N-(piperidin-4-il)-4-tnfluorometoxianilina obteve-se (S)-1-(2-cloro-4nitroim idazol-1-il)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometoxifenilamino)pipendin-1-il]propan-2-ol (1,36 g, rendimento de 88 %) como um óleo amarelo da mesma maneira que no
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Exemplo 254.
[2526] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2527] 1,13 (3H, s), 1,41 -1,57 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,34 (1H, d, J = 13,9
Hz), 2,49 - 2,59 (3H, m), 2,65 - 2,77 (2H, m), 3,08 - 2,16 (2H, m), 3,24 - 3,41 (1H, m), 3,97 (2H, s), 6,47 - 6,55 (2H, m), 6,98 - 7,04 (2H, m), 8,05 (1H, s).
[2528] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 267 a 269 mostradas na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 266.
Tabela 15
| ΕχβψΐΌ | R | Rend. (¾) | Ή RMN CCDCU 5 |
| 267 | GL | 99 | a). 1.40'1.53(3Hr m), 2.00-2.06Ϊ2Η, m), 2.35Ϊ1Η, d, J=18.9Hi), 2.45·2.59(3Η,πΐ), 2,71-3.01(211, m), 3.18ÜH, br), 3-48-3,68(2H, m), 3.97Ϊ2Η, a), 6.47'6.54(2H, m), 7,Q7-7.14(2H, jn), 8.05(lH, a). |
| 266 | CF, | 99 | 1.14Í3H, 6). 1.42Ί.β9(2Η, 2.03-2.08Í2H, m), 2.35(111, d. J=13.9Hz\ 2.49-2.60Ϊ2Η, m), 2.5O(1H, d. J=13.9H&), 2.74 2.9&(2H, m), 3.31-3.39Í1H, m), 3.EK1H, a), 3.87C1H, d, J=S.3Hí) 3.97Í2H, e), 6.E8Í2H, d, J=8.7Ha), 7.39(211, d, J-8.7Hz)h 0,O6(1H, s). |
| 269 | CN | 99 | 1.13(3H. a), 1.40-1.53Í2H, m), 2.00-2O6(2H, m), 2.35Í1H, d, J=13.9Hs), 2.46’2.59(2H, m), 2.49(111, d. 0=13.93^), 2,71'3,01(2H, m), 3.18Ϊ1Η, br), 3.48-3,58Í2H, m), 3.97(2H, s), 6,51-6,57(2Hr m), 7.3&-7.44Ϊ2Η, m), 8,O5(1H, β). |
Exemplo 270
Preparação de (S)-1 -(4-piperidinopiperidin-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metiIpropan-2-ol [2529] (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (0,500 g, 2,29 mmol) e 4-piperidinopiperidina (0,425 g, 2,53 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml), e a solução foi agitada a 70°C durante 5 horas. A mistura
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624/854 de reação recebeu a adição de água e foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/2) utilizando-se sílica-gel básico dando (S)-1 -(4-piperidinopiperidin-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-propan2-ol (0,656 g, rendimento de 74 %) como um óleo castanho.
[2530] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2531] 1,11 (3H, s), 1,38 - 1,89 (10H, m), 2,18 - 2,55 (9H, m), 2,70-2,81 (1H, m),
2,89 - 3,01 (1H, m), 3,67 (1H, br), 3,94 (1H, s), 8,05 (1H, s).
Exemplo 271
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-{[4-(4trifluorometoxifenil)sulfanil]piperidin-1-il)propan-2-ol [2532] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 e 4-[4-(trifluorometóxi)fenilsulfanil]pipendina obteve-se (S)-1-(2-cloro4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-{[4-(4-trifluorometoxifenil)sulfanil]pipendin-1-il}propan-2ol (3,4 g, rendimento de 99 %) como um óleo amarelo da mesma maneira que no Exemplo 270.
[2533] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2534] 1,11 (3H, s), 1,58 - 1,73 (2H, m), 1,91 -1,99 (2H, m), 2,32 (1H, d, J = 13,9
Hz), 2,41 -2,50 (2H, m), 2,46 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,75 -3,09 (4H, m), 3,97 (2H, s), 7,11 - 7,17 (2H, m), 7,36 - 7,53 (2H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo 272
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]propan-2-ol [2535] Utilizando 4-(4-trifluorometoxibenzil)pipendina e (R)-2-cloro-1-(2metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 obteve-se (S)-1-(2cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometoxibenzil) piperidin-1 -il]propan-2ol (bruto) como um óleo amarelo da mesma maneira que no Exemplo 270.
[2536] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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625/854 [2537] 1,10 (3H, m), 1,22 -1,71 (5H, m), 2,26-2,55 (6H, m), 2,66-2,96 (3H, m),
3,94 (2H, s), 7,09-7,18 (4H, m), 8,06 (1H, s).
[2538] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 273 e 274 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 272.
Tabela 16
| EMSnçlc | B | Rend. (¾) | ‘Ή ΈΜΝ ÍCDCla) $ |
| 273 | 4-Cr3 | 56 | 1.10Í3H, s)j 1.14Ί.3B(2H, m), 1.47-1.64Í8H, m), 2.29Í1H, d, J=13.9H2), 2.30-2.40(2H, m), 2.43(1H, d, J=13.9Hx), 2.60Í2H, d, J=6.5Hz), 2.69(1HI d, J=11.7Hz). 2.90Ϊ1Η, d, J=11.7Hz), 3.74(lH,br) 3.94(2H, b), 7-22-7.26Ϊ2Η, m), 7.52-7.54Í2H, m), 8.05(lH, s). |
| 274 | 4-Cl | 65 | 1.10(3H, s)j 1.14-1.Ê3(&H, m), 2.26*2.52(?Hf m), 2.68(1H, d, 2.90Í1H, d. J-11.5Hz), 3.94Í2H, s), 7.00-7,0B(2H. m), 7.20*7.29Í2H. m), 8.0ÊC1H, s). |
Exemplo 275
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-meti l-3-(4-feni 1-1,2,3,6tetraidropiridin-1 -il)propan-2-ol [2539] Adicionou-se cloridrato de 4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (0,495 g, 2,53 mmol) a uma solução de hidróxido de sódio, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, (R)-2-cloro-1-(2metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,5 g, 2,29 mmol) e DMF (5 ml), seguido de agitação a 70°C durante 5 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob
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626/854 pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 2/1) dando (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2metil-3-(4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il)propan-2-ol (0,492 g, rendimento de 57 %) como um óleo amarelo.
[2540] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2541] 1,17 (3H, s), 2,47 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,58-2,64 (3H, m), 2,78-3,00 (2H,
m), 3,27 - 3,40 (2H, m), 3,62 (1H, br), 4,01 (2H, s), 6,02 - 6,05 (1H, m), 7,23 - 7,41 (5H, m), 8,07 (1H, s).
Exemplo 276
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-meti l-3-(4-feni Ipiperid in-1 il)propan-2-ol [2542] Adicionou-se cloridrato de 4-fenilpiperidina (0,522 g, 2,64 mmol) a 7uma solução de hidróxido de sódio, e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,5 g, 2,29 mmol) e DMF (5 ml), seguido de agitação a 70°C durante 5 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (nhexano/acetato de etila = 2/1) dando (S)-1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1-il)-2-metil-3-(4fenilpiperidin-1 -il)propan-2-ol (0,703 g, rendimento de 81 %) como um óleo amarelo.
[2543] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2544] 1,14 (3H, s), 1,76 -1,89 (4H, m), 2,36 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,48-2,61 (4H,
m), 2,75-2,89 (1H, m), 2,98 - 3,09 (1H, m), 3,75 (1H, br), 3,98 (2H, s), 7,18-7,35 (5H, m), 8,08 (1H, s).
Exemplo 277
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-m eti l-3-[4-(4trifluorometilfenil)piperidin-1 -il]propan-2-ol
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627/854 [2545] (R)-2 -cloro-l-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,329 g, 1,51 mmol) e 4-(4-trifluorometilfenil)piperidina (0,40 g, 1,66 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml), seguido de agitação a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 2/1) dando (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 il)-2-metil-3-[4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-1 -il]propan-2-ol (0,361 g, rendimento de 54 %) como um óleo castanho.
[2546] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2547] 1,13 (3H, s) 1,71 -1,93(4H, m), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,48 - 2,65 (4H,
m), 2,77 - 2,90 (1H, m), 3,01 - 3,14 (1H, m), 3,64 (1H, br), 3,99 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,07 (1H, s).
Exemplo 278
Preparação de (S)-{1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperidin4-il}carbamato de ter-butila [2548] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 e piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila obteve-se (S)-{1-[3-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-meti Ipropi l]piperid in-4-il}carbam ato de ter-butila (rendimento de 92 %) um óleo amarelo da mesma maneira que no Exemplo 277. [2549] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2550] 1,11 (3H, s), 1,32 - 1,51 (2H, m), 1,44 (9H, m), 1,90 - 1,96 (2H, m), 2,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,39-2,55 (2H, m), 2,46 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,67-2,96 (3H, m), 3,44 (1H, br), 3,59 (1H, s), 3,96 (2H, s), 8,05 (1H, s).
Exemplo 279
Preparação de (S)-{1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metil-propil]piperidin4-il}-N-[2-(4-trifluorometilfenil)etil] carbamato de ter-butila [2551] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,332 g, 0,891 mmol) e piperidin-4-il-N-[2-(4
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628/854 trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila (0,194 g, 0,891 mmol) obteve-se (S)-{1 [3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metil-propil]piperidin-4-il}-N-[2-(4trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila (0,370 g, rendimento de 70 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 277.
[2552] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2553] 1,12 (3H, s), 1,49 (9H, s), 1,55 - 1,80 (4H, m), 2,17 -2,57 (4H, m), 2,70 -
2,98 (4H, m), 3,21 - 3,30 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,95 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 280
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenóxi) piperidin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2554] (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 253 (1,06 g, 2,3 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (110 mg, 2,76 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4trifluorometilfenóxi)pipendin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (431 mg, rendimento de 44 %) como um pó branco.
[2555] MS427(M+1)+ [2556] Pureza óptica 97,8 % e.e.
[2557] [a]d27 = -2,07° (concentração: 1,064, CHCb) [2558] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2559] 1,61 (3H, s), 1,67 - 1,92 (4H, m), 2,41 - 2,51 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 14,9
Hz), 2,58 - 2,67 (1H, m), 2,88 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,74 - 2,98 (2H, m), 3,91 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,28 - 4,36 (1H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51
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629/854 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1H, s).
Exemplo 281
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendin-1 -iImetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2560] (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilbenzilóxi)piperidin-1 -il]propan-2-ol preparado no Exemplo 254 (1,36 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (134 mg, 3,36 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-2-metil-6-nitro-2-[4(4-trifluorometilbenzilóxi)pipendin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (431 mg, rendimento de 44 %) como um pó branco.
[2561] MS440(M-1)+ [2562] Ponto de fusão 91 -92°C [2563] Pureza óptica 99,6 % e.e.
[2564] [oc]d27 = -8,63° (concentração: 1,066, CHCb) [2565] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2566] 1,44 - 1,66 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,71 - 1,85 (2H, m), 2,28 - 2,38 (1H, m),
2,44 - 2,56 (1H, m), 2,52 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,72 - 2,81 (1H, m), 2,84 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,87 - 2,94 (1H, m), 3,33 - 3,41 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,54 (2H, s), 7,41 - 7,44 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,56 - 7,60 (2H, m).
Exemplo 282
Preparação de (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil) aminopiperidin-1 -il]metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2567] Utilizando (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-m eti l-3-[4-(4trifluorometoxifenilamino)piperidin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 266 obteve
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630/854 se (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)aminopiperidin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (rendimento de 73 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 281.
[2568] Ponto de fusão 107,5-109,0°C [2569] MS 441 (M+) [2570] Pureza óptica 99,8 % e.e.
[2571] [a]d27 = 19,19° (concentração: 1,006, CHCb).
Exemplo 283
Preparação de (S)-[ 1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila [2572] Utilizando (S)-{1 -[3-(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -i l)-2-hidróxi-2metilpropil]piperidin-4-il}carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 278 obteve-se (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de ter-butila (rendimento de 49 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 281.
[2573] MS381(M+) [2574] Ponto de fusão 158,5-160,7°C.
Exemplo 284
Preparação de (S)-[ 1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-N-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila [2575] Utilizando (S)-{1 -[3-(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperidin-4-il}-N-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 279 (0,37 g, 0,627 mmol) deu (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-N-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila (0,211 g, rendimento de 63 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 281.
[2576] Ponto de fusão 206,8-208,6°C.
Exemplo 285
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(trifluorometoxifenil)sulfanil] piperidin-1ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol
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631/854 [2577] Utilizando (S)-1 -(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -il)-2-meti l-3-{[4-(4trifluorometoxifenil)sulfanil]piperidin-1-il}propan-2-ol preparado no Exemplo 271 obteve-se (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(trifluorometoxifenil) suIfanil]piperidin-1 -ilmetil}-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (rendimento de 62 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 281.
[2578] MS 458(M+) [2579] Ponto de fusão 133,0-137,4°C.
Exemplo 286
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il]metil-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2580] Utilizando (S)-1 -(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 272 obteve-se (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]metil-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (rendimento de 55 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 281.
[2581] Ponto de fusão 111,0-112,5°C [2582] Espectro de Massa: 440(M+) [2583] Pureza óptica 99,0 % e.e.
[2584] [oc]d27 = 5,38° (concentração: 1,004, CHCb).
Exemplo 287
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-(4-fenil-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -i Imeti l)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2585] (S)-1 -(2-cloro-4-nitro-imidazol-1 -il)-2-meti l-3-(4-feni 1-1,2,3,6tetraidropiridin-1 -il)propan-2-ol preparado no Exemplo 275 (0,492 g, 1,31 mmol) foi dissolvido em DMF (8 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (63 mg, 1,57 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação. Após extração com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em
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632/854 sílica-gel (n-hexano/acetona = 4/1) e recristalizado de cloreto de metileno-acetato de etila dando (S)-2-metil-6-nitro-2-(4-fenil-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -i Imeti l)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (0,059 g, rendimento de 13 %) como um sólido amarelo claro.
[2586] Ponto de fusão 200,1 -201 °C.
Exemplo 288
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-(4-fenilpiperidin-1 -ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol [2587] (S)-1 -(2-cloro-4-nitro-im idazol-1 -il)-2-meti l-3-(4-feni Ipiperid in-1 -il)propan-2ol preparado no Exemplo 276 (0,703 g, 1,86 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (89 mg, 2,23 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação. Os precipitados foram removidos por filtração, purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1) e recristalizados de acetato de etila dando (S)-2-metil-6-nitro-2-(4-fenilpiperidin1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (0,230 g, rendimento de 36 %) como um pó branco.
[2588] Ponto de fusão 158,8-163,9°C.
[2589] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 289 a 294 da mesma maneira que no Exemplo 288.
Exemplo 289 (S)-T-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-[1,4']bipiperidinila [2590] Ponto de fusão 163,4-164,9°C.
Exemplo 290 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperidin-1 -ilmetil]-2,3-diidroim idazo[2,1 b]oxazol [2591] Ponto de fusão 138,7-139,9°C.
Exemplo 291 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(3-fenil-2-propenilóxi)piperidin-1 -ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol
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633/854 [2592] Ponto de fusão 91,3-92,7°C.
Exemplo 292 (S)-2-{4-[3-(4-clorofenil)-2-propenilóxi]piperidin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2593] Ponto de fusão 140,6-142,8°C.
Exemplo 293 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)etóxi] piperidin-1-ilmetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2594] Ponto de fusão 84,6-86,8°C.
Exemplo 294 (S)-2-{4-[2-(4-clorofenil)etóxi]piperidin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2595] Ponto de fusão 92,5-94°C.
Exemplo 295
Preparação de (S)-[ 1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-N-metil-4-tnfluorometoxianilina [2596] (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)aminopipendin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 282 (400 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução uma solução de formaldeído a 37 % (0,13 ml, 4,52 mmol), cianotriidroborato de sódio (170 mg, 2,71 mmol) e ácido acético (0,17 ml, 2,71 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e recristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-N-[1-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-N-metil-4-tnfluorometoxianilina (309 mg, rendimento de 78 %) como cristais amarelos claros.
[2597] Pureza óptica 99,9 % e.e.
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634/854 [2598] [oc]d17 = 7,77 (concentração: 1,042, CHCb) [2599] MS 455(M+) [2600] Ponto de fusão 133,2-134,4°C.
Exemplo 296
Preparação de (S)-N-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-N-(4-tnfluorometoxifenil)acetamida [2601] (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)aminopipendin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 282 (153 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (30 μΙ) e cloreto de acetila (30 μΙ), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-N-[1-(2-metil-6-nitro-
2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-N-(4trifluorometoxifenil)acetamida (82 mg, rendimento de 49 %) como um pó branco.
[2602] MS484(M+1)+ [2603] Ponto de fusão 137,0-138,7°C.
Exemplo 297
Preparação de (S)-2-{4-N-[(4-trifluorometilfenil)acetil] aminopiperidin-1-il}metil-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2604] (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 283 (0,1 g, 0,262 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml). Adicionou-se à solução ácido clorídrico 6 N (3 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno (4 ml) e trietilamina (4 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois concentrada. Adicionou-se ao resíduo, tolueno (10 ml). A solução foi concentrada para remover água azeotropicamente. Adicionou-se ao resíduo, ácido 4
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635/854 trifluorometilfenilacético (0,064 g, 0,315 mmol), cloreto de metileno (4 ml), trietilamina (0,06 ml, 0,393 mmol) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCD) (0,065 g, 0,341 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/2) e recristalizado de acetato de etila (3 ml) dando (S)-2-{4-N-[(4trifluorometilfenil)acetil]aminopipendin-1-il}metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (32 mg, rendimento de 26 %) como um pó branco.
[2605] Ponto de fusão 152,7-154,3°C.
Exemplo 298
Preparação de (S)-[ 1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 4-trifluorometilbenzila [2606] (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 283 (0,300 g, 0,787 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (2 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e recebeu a adição de cloreto de metileno (4 ml) e trietilamina (4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (6 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-(trifluorometil)benzila (0,166 g, 0,944 mmol) em DMF (4 ml) e 1 ,T-carbonildiimidazol (0,153 g, 0,944 mmol) agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro e, depois, a 65°C durante 8 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna
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636/854 em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1) e recristalizado de acetato de etila dando (S)[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 4-trifluorometilbenzila (0,107 g, rendimento de 28 %) como um pó amarelo claro. [2607] Ponto de fusão 141,2-144°C.
[2608] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 299 e 300 da mesma maneira que no Exemplo 298.
Exemplo 299
-(4-trifluorometilfenil)piperidin-4-ila (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato [2609] Ponto de fusão 134,4-136,9°C.
Exemplo 300 (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]carbamato de 4-trifluorometoxibenzila [2610] Ponto de fusão 156,2-158,5°C.
Exemplo 301
Preparação de (S)-N-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-4-tnfluorometilbenzilamina [2611] (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 283 (0,300 g, 0,787 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (2 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (4 ml) e trietilamina (4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se à solução 4-trifluorometilbenzaldeído (0,164 g, 0,945 mmol), cianotriidroborato de sódio (0,099 g, 1,57 mmol) e ácido acético (0,09 ml, 1,57 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de
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637/854 sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) e recristalizado de álcool de isopropila dando (S)-N-[1-(2metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-4trifluorometilbenzilamina (0,078 g, rendimento de 22 %) como um pó amarelo claro. [2612] Ponto de fusão 148,6-152,9°C.
Exemplo 302
Preparação de (S)-1 -[1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)urea [2613] (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 283 (0,300 g, 0,787 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (2 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (4 ml) e trietilamina (4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi denominado resíduo 1.
[2614] Por outro lado, 4-(trifluorometil)anilina (0,139 g, 0,865 mmol) e piridina (0,07 ml, 0,865 mmol) foram dissolvidas em THF (4 ml). Adicionou-se à solução cloroformiato de fenila (0,108 ml, 0,865 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação recebeu a adição de água e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 10 % e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida.
[2615] O sólido resultante foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (6 ml). Adicionouse à solução o resíduo 1, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina
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638/854 saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1) e recristalizado de álcool de isopropila-n-hexano (1:1) (6 ml) dando (S)-1-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-3-(4-tnfluorometilfenil)urea (0,064 g, rendimento de 17 %) como um pó amarelo claro.
[2616] Ponto de fusão 136,8-139,9°C.
Exemplo 303
Preparação de (S)-2-[4-N-(4-trifluorometilbenzoil) aminopiperidin-1-il]metil-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2617] (S)-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 283 (360 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e recebeu a adição de cloreto de metileno (10 ml) e trietilamina (2 ml). Adicionou-se à solução cloreto de 4trifluorometilbenzoíla (0,3 ml, 1,85 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) e cristalizado de acetato de etila-éterde diisopropila dando (S)-2-[4-N-(4-trifluorometilbenzoil)aminopipendin-1il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (232 mg, rendimento de 55 %) como um pó branco.
[2618] MS 454(M+H)+ [2619] Ponto de fusão 170,5-171,7°C.
Exemplo 304
Preparação de (S)-N-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]-2-(4-tnfluorometilfenil)etilamina
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639/854 [2620] (S)-[1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]-N-[2-(4-trifluorometilfenil)etil]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 284 (0,196 g, 0,354 mmol) foi dissolvidas em cloreto de metileno (2 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se à mistura de reação uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e tratado com éter de isopropila dando (S)-N-[1-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-(4trifluorometilfenil)etilamina (0,020 g, rendimento de 12 %) como um pó amarelo claro. [2621] Ponto de fusão 80,7-84,2°C.
Exemplo 305
Preparação de (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(trifluorometóxi) benzenossulfinil]piperidin-1ilmetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2622] (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(trifluorometoxifenil)sulfanil] piperidin-1 -ilmetil}2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 285 (300 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido mcloroperbenzóico (169 mg, 0,69 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno. A solução foi lavada com uma solução de tiossulfato de sódio, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) e cristalizado de acetato de etila-éter de isopropila dando (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(trifluorometóxi) benzenossulfinil]piperidin-1 -ilmetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (219 mg, rendimento de 71 %) como um pó branco.
[2623] MS 475(M+H)+ [2624] Ponto de fusão 107-109°C.
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Exemplo 306
Preparação de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)m etil-2-meti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2625] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (3,19 g, 21,6 mmol) e 4-(2-metiloxiran-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (5,53 g, 21,6 mmol) e acetato de sódio (1,95 g, 23,8 mmol) foram dissolvidos em 1-propanol (50 ml), seguido de agitação em refluxo durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno. A solução foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e tratado com cloreto de metileno-éter de diisopropiIa dando 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (1,85 g, rendimento de 23 %) como um pó branco.
[2626] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2627] 1,43 (9H, s), 1,62 (3H, s), 2,45 - 2,68 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz),
3,30 (4H, br), 3,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,54 (1H, s).
[2628] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 307 da mesma maneira que no Exemplo 306.
Exemplo 307 2-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2629] rendimento de 18 % [2630] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2631] 1,67 (3H, s), 2,60 - 2,80 (3H, m), 2,80 - 3,00 (3H, m), 3,22 (4H, br), 3,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,35 - 4,50 (1H, m), 6,78 - 6,85 (2H, m), 7,46 - 7,51 (2H, m), 7,55 (1H,s).
Exemplo 308
Preparação de 2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -i l]m eti l-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2632] A uma solução de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,59 g, 10,8 mmol) e 1-(2metiloxiran-2-ilmetil)-4-(4-trifluorometilfenil)piperazina (3,23 g, 10,8 mmol) em 1Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 649/876
641/854 propanol (20 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (1,95 g, 23,8 mmol), seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo recebeu a adição de água e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1 -il]metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (1,34 g, rendimento de 29 %) como um pó amarelo claro. [2633] MS 411(M+) [2634] Ponto de fusão 159-160°C.
[2635] A purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel também dá um intermediário, 2-cloro-1-{3-[4-(4-trifluorometilfenil) piperazin-1 -il]-2-hidróxi-2metil}propil-4-nitroimidazol (697 mg, rendimento de 15 %) como um óleo amarelo. [2636] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2637] 1,17 (3H, s), 2,32-2,91 (6H, s), 3,26 - 3,31 (4H, m), 4,03 (2H, s), 6,71 (1H,
s), 6,89 - 6,93 (2H, m), 7,45 - 7,51 (2H, m), 8,06 (1H, s).
[2638] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 309 a 311 da mesma maneira que no Exemplo 308.
Exemplo 309 2-[4-(Bifenil-4-il)piperazin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2639] rendimento de 32 %, ponto de fusão 223-227,8°C.
Exemplo 310 2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2640] rendimento de 14 %, ponto de fusão 196,6-197,3°C.
Exemplo 311 2-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2641] rendimento de 18 % [2642] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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642/854 [2643] 1,61 (3H, s), 2,61 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,65 - 2,73 (2H, m), 2,82 - 2,95 (2H,
m), 2,93 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,99 - 3,09 (4H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,78 - 6,86 (2H, m), 7,06 - 7,11 (2H, m), 7,53 (1H, s).
Exemplo 312
Preparação de 1 -[3-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)-2-hidróxi-2-metil]propil-2-cloro4-nitroim idazol [2644] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (863 mg, 5,85 mmol) e 4-(2-metiloxiran-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (1,5 g, 5,85 mmol) foram dissolvidos em
1- propanol (10 ml), seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 1-[3-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-
2- hidróxi-2-metil]propil-2-cloro-4-nitroimidazol (705 mg, rendimento de 29,8 %) como um pó branco.
[2645] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2646] 1,15 (3H, s), 1,45 (9H, s), 2,35 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,45 - 2,65 (5H, m),
3,25 (1H, s), 3,42 (4H, t, J = 4,3 Hz), 4,00 (2H, s), 8,05 (1H, s).
[2647] Utilizando 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol e 4-(oxiran-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila, 4-[2-(2-metiloxiran-2-il)etil]piperazino-1 -carboxilato de terbutila ou 4-(2-metiloxiran-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de benzila deu compostos dos Exemplos de 313 a 315 da mesma maneira que no Exemplo 312.
Exemplo 313
4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidroxipropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [2648] Pó amarelo claro, rendimento de 43 % [2649] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2650] 1,46 (9H, s), 2,16 - 2,50 (4H, m), 2,55 - 2,70 (2H, m), 3,40-3,51 (4H, m),
3,64 (1H, s), 3,91 -4,09 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 13,5 Hz), 8,00 (1H, s). Exemplo 314
4-[4-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-3-hidróxi-3-m etilbutil] piperazino-1 -carboxilato de ter-butila
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643/854 [2651] Pó branco, rendimento de 17 % [2652] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2653] 1,23 (3H, s), 1,40 - 1,74 (11H, m), 2,23 - 2,58 (5H, m), 2,81 - 2,95 (1H, m),
3,26 - 3,51 (4H, m), 3,91 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,94 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Exemplo 315
Benzila 4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti lpropil]piperazino -1 carboxilato [2654] Óleo amarelo claro, rendimento de 81 % [2655] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2656] 1,14 (3H, s), 2,35 - 2,76 (6H, m), 3,43 - 3,61 (4H, m), 4,01 (2H, s), 5,13 (2H,
s), 7,28 - 7,43 (5H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo 316
Preparação de 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazino-1 carboxilato de isobutila [2657] Uma mistura de 1-[3-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-hidróxi-2metil]propil-2-cloro-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 312 (150 mg, 0,37 mmol) e ácido trifluoroacético (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (0,23 ml, 1,63 mmol) e cloroformiato de isobutila (112 mg, 0,82 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1-il)-2-hidróxi2-metilpropil]piperazino-1-carboxilato de isobutila, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[2658] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2659] 0,93 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,14 (3H, s), 1,82 -2,00 (1H, m), 2,39 (1H, d, J =
13,9 Hz), 2,47-2,73 (5H, m), 3,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,41
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 652/876
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3,55 (4H, m), 3,87 (2H, s), 4,04 (1H, s), 8,10 (1H, s).
Exemplo 317
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)piperazino-
1-carboxilato de benzila [2660] A uma mistura de 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de benzila preparado no Exemplo 315 (55,22 g, 126,11 mmol) e 1,4-dioxano (550 ml), adicionou-se hidreto de sódio (6,05 g, 151,25 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 14 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram lavadas com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de benzila (26,54 g, rendimento de 52 %) como um pó branco.
[2661] Ponto de fusão 130,5-132,1 °C [2662] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2663] 1,61 (3H, s), 2,38 - 2,69 (5H, m), 2,86 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,10 - 3,50 (4H,
m), 3,92 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,11 (2H, s), 7,23 - 7,38 (5H, m), 7,53 (1H, s).
[2664] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 318 a 320 da mesma maneira que no Exemplo 317.
Exemplo 318
4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxilato de isobutila [2665] Pó amarelo claro, rendimento de 39 %, ponto de fusão 176,5-177,3°C. Exemplo 319
4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxilato de terbutila
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645/854 [2666] Pó branco, rendimento de 45 %.
[2667] Ponto de fusão 185-188°C (decomposição) [2668] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2669] 1,45 (9H, s), 2,48 - 2,58 (4H, m), 2,85 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,31 - 3,45 (4H,
m), 4,20 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 10,3 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 10,3 Hz), 5,35 - 5,48 (1H, m), 7,55 (1H, s).
Exemplo 320
4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil] piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2670] Pó amarelo claro, rendimento de 70 %, ponto de fusão 190-191 °C (decomposição).
Exemplo 321
Preparação de 4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2il)propil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [2671] Uma mistura de metanossulfonato de 3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propila (2 g, 6,6 mmol), piperazino-1-carboxilato de terbutila (1,4 g, 7,5 mmol), trietilamina (1,3 g, 12,85 mmol), iodeto de potássio (1,8 g, 10,8 mmol) e DMF (15 ml) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e então recebeu a adição de água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e, depois, com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 4[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,9 g, rendimento de 73 %) como um pó branco.
[2672] Ponto de fusão 166-167°C.
Exemplo 322
Preparação de dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 654/876
646/854 [2673] 2-(4-Ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (1,19 g, 3,24 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (30 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml) e recebeu a adição lenta de uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila, seguido de agitação durante 30 minutos com resfriamento em banho de gelo. Os precipitados foram removidos por filtração dando dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (1,06 g, rendimento de 96 %) como um pó amarelo.
[2674] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2675] 1,68 (3H, s), 3,00 - 3,59 (6H, m), 4,14 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,36 (1H, d, J =
11,1 Hz), 4,50-6,12 (4H, br), 8,17 (1H, s), 9,62 (2H, br).
Exemplo 323
Preparação de 2-[4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol [2676] Uma mistura de 4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 319 (400 mg, 1,13 mmol) e ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e neutralizado com trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução 4-fenilbenzaldeído (515 mg, 2,83 mmol), cianotriidroborato de sódio (214 mg, 3,41 mmol) e ácido acético (0,21 mg, 3,67 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 655/876
647/854 dando 2-[4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (188 mg, rendimento de 40 %) como um pó branco.
[2677] Ponto de fusão 183-185°C (decomposição).
[2678] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 324 a 329 da mesma maneira que no Exemplo 323.
Exemplo 324
2-{2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]etil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2679] Pó branco, rendimento de 36 %, ponto de fusão 148-149°C.
Exemplo 325
2-metil-6-nitro-2-{3-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]propil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2680] Pó branco, rendimento de 57 %.
[2681] Ponto de fusão 154-156°C.
Exemplo 326
2-{2-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -il]etil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 b]oxazol [2682] Pó branco, rendimento de 53 %.
[2683] Ponto de fusão 181 -182°C.
Exemplo 327
2-{3-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -il]propil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 b]oxazol [2684] Pó branco, rendimento de 65 %.
[2685] Ponto de fusão 176-178°C.
Exemplo 328
4-(N,N-dimetilamino)-4'-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]bifenila [2686] Pó branco, rendimento de 68 % [2687] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2688] 1,58 (3H, s), 2,36 (4H, br), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,54 (1H, d, J = 14,8 Hz),
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2,67-2,76 (2H, m), 2,84 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,99 (6H, s), 3,41 (1H, d, J = 12,9 Hz),
3,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,87 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,76 - 6,82 (2H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m), 7,46 - 7,51 (4H, m), 7,53 (1H, s).
Exemplo 329
2-metil-6-nitro-2-[4-(2-fenil-1 H-imidazol-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2689] Pó branco, rendimento de 93 % [2690] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2691] 1,52 (3H, s), 2,10-2,64 (6H, m), 2,67 (1H, d, J = 15,4 Hz), 2,74 (1H, d, J =
15,4 Hz), 3, 10 - 3,70 (4H, br), 4,04 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,21 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,97 (1H, br), 7,27-7,34 (1H, m), 7,38-7,45 (2H, m), 7,88-7,93 (2H, m), 8,12 (1H, s). Exemplo 330
Preparação de 2-(3,4-diclorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona [2692] Uma mistura de ácido 3,4-(diclorofenil)acético (418 mg, 2,04 mmol) e cloreto de tionila (3 ml) foi agitada em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida dando um cloreto de ácido correspondente.
[2693] Por outro lado, uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)metiI-2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol preparado no Exemplo 306 (300 mg, 0,816 mmol) e ácido trifluoroacético (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e recebeu a adição de trietilamina (2 ml,
14,35 mmol). Adicionou-se à solução uma solução do cloreto de ácido obtido acima em cloreto de metileno (5 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 2(3,4-diclorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2
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649/854 ilmetil)piperazin-1 -il]etanona (255 mg, rendimento de 69 %) como um pó branco. [2694] Ponto de fusão 189-191 °C.
[2695] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 331 e 332 da mesma maneira que no Exemplo 330.
Exemplo 331
1- [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-(4trifluorometilfenil)etanona [2696] Ponto de fusão 168-171,4°C.
Exemplo 332
2- (3,4-Diclorofenóxi)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2- i Im eti l)piperazin-1 -il]etanona [2697] Ponto de fusão 209-211 °C.
Exemplo 333
Preparação de 2-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)piperazin1-il]-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida [2698] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (500 mg, 1,36 mmol) e ácido trifluoroacético (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e recebeu a adição de trietilamina (2 ml,
14,35 mmol). A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução 2-bromo-N-(4trifluorometilfenil)acetamida (423 mg, 1,5 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol), e iodeto de sódio (204 mg, 1,36 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 2-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-
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2- ilmetil)piperazin-1 -il]-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida (389 mg, rendimento de 61 %) como um pó branco.
[2699] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2700] 1,62 (3H, s), 2,53 - 2,84 (9H, m), 2,88 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,06 (1H, d, J =
16.7 Hz), 3,14 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,55 - 7,59 (2H, m), 7,65 - 7,71 (2H, m), 9,20 (1H, s).
[2701] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 334 a 336 da mesma maneira que no Exemplo 333.
Exemplo 334 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazin-1-il]acetato de etila [2702] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2703] 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60 (3H, s), 2,45 - 2,64 (6H, m), 2,55 (1H, d, J =
14.8 Hz), 2,72-2,81 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,14 (2H, s), 3,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,57 (1H, s).
Exemplo 335
3- {3-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]propil}3H-benzoxazol-2-ona [2704] Ponto de fusão 123-126°C.
Exemplo 336
1-(4-clorofenil)-2-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin1-il]etanona [2705] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2706] 1,60 (3H, s), 2,47 (4H, br), 2,53 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,57 - 2,65 (2H, m),
2,74 - 2,84 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,75 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 337
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de benzila
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651/854 [2707] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonil-piperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (130 mg, 0,35 mmol), ácido trifluoroacético (3 ml) e cloreto de metileno (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e recebeu a adição de trietilamina (107,5 mg, 1,06 mmol). Adicionou-se à solução cloroformiato de benzila (120 mg, 0,71 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). Adicionou-se à solução uma solução saturada de cloridrato em acetato de etila, e os precipitados foram removidos porfiltração dando cloridrato de 4(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de benzila (46,8 mg, rendimento de 30 %) como um pó branco.
[2708] Ponto de fusão 130,5-132,1 °C.
[2709] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 338 a 340 da mesma maneira que no Exemplo 337.
Exemplo 338
4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de fenila [2710] Ponto de fusão 81-85°C.
Exemplo 339
4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxilato de isopropila [2711] Ponto de fusão 158,3-159,8°C.
Exemplo 340
4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxilato noctila
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652/854 [2712] Ponto de fusão 138-139,4°C.
Exemplo 341
Preparação de 4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2713] À solução de 4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 319 (400 mg, 1,13 mmol) em cloreto de metileno (2 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (1 ml) e neutralizado com trietilamina (1 ml).
[2714] Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-trifluorometilbenzila (297 mg, 1,69 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (274 mg, 1,69 mmol) e DMF (1 ml) agitado à temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e, depois, com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometilbenzila (322 mg, rendimento de 63 %) como um pó amarelo claro.
[2715] Ponto de fusão 120-122°C.
[2716] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 342 e 343 da mesma maneira que no Exemplo 341.
Exemplo 342
4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil] piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2717] Pó amarelo claro, rendimento de 68 %, ponto de fusão 139-140°C. Exemplo 343
4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il) propil]piperazino-1
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653/854 carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2718] Pó amarelo claro, rendimento de 57 %, ponto de fusão 130-133°C. Exemplo 344
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato maleato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propinila [2719] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (220 mg, 0,6 mmol), ácido trifluoroacético (1 ml) e cloreto de metileno (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 ml) e neutralizado com trietilamina (1 ml, 7,17 mmol). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (2 ml).
[2720] Adicionou-se à solução uma mistura de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propin-1ol (110 ml, 0,55 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (90 mg, 0,55 mmol) e DMF (2 ml) agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e, depois, com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1).
[2721] A forma livre resultante foi dissolvida em etanol (5 ml) e recebeu a adição de uma solução de ácido maléico (96 mg, 0,83 mmol) em etanol (5 ml). Os precipitados foram removidos por filtração dando maleato de 3-(4-trifluorometiIfenil)-2-propinila 4(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato (227 mg, rendimento de 68 %) como um pó branco.
[2722] Ponto de fusão 166°C (decomposição).
Exemplo 345
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)piperazino1-carboxilato de 4-metilsulfanilbenzila
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654/854 [2723] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (900 mg, 2,4 mmol) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e neutralizado com trietilamina (6 ml, 43,05 mmol). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (5 ml).
[2724] Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-metilsulfanilbenzila (470 mg, 3 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (500 mg, 3,1 mmol) e DMF (10 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes, e, depois, com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 4-metilsulfanilbenzila (860 mg, rendimento de 79 %) como um pó branco.
[2725] Ponto de fusão 118-120°C.
Exemplo 346
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-metanossulfinilbenzila [2726] A uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-metilsulfanilbenzila preparado no Exemplo 345 (300 mg, 0,67 mmol) e adicionou-se cloreto de metileno (10 ml), ácido mcloroperbenzóico (210 mg, 0,85 mmol), seguido de agitação durante 2 horas com resfriamento em banho de gelo. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de sulfito de sódio, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado
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655/854 de álcool de isopropila-éter dando 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 4-metanossulfinilbenzila (203 mg, rendimento de 65 %) como um pó branco.
[2727] Ponto de fusão 117-121 °C.
Exemplo 347
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-hidroxibenzila [2728] A uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-(ter-butildimetilsilanilóxi) benzila (400 mg, 0,75 mmol) e THF(10 ml), adicionou-se uma solução 1M defluoreto de tetrabutilamônio em THF (0,8 ml, 0,8 mmol), seguido de agitação durante 20 minutos com resfriamento em banho de gelo. À mistura de reação adicionou-se acetato de etila, e a solução foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amônio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter de dietila ao resíduo,, e os precipitados foram removidos por filtração dando 4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-hidroxibenzila (95 mg, rendimento de 30 %) como um pó amarelo claro.
[2729] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2730] 1,59 (3H, s), 2,30 - 2,70 (4H, m), 2,56 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,86 (1H, d, J =
15,0 Hz), 3,10-3,55 (4H, m), 3,91 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,03 (2H, s), 5,30 (1H, brs), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s). Exemplo 348
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-acetilbenzila [2731] Uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-(1,1-dimetoxietil)benzila (600 mg, 1,23 mmol), ácido clorídrico 1 N (10 ml, 10 mmol) e THF (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois neutralizada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila.
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656/854
A fase orgânica foi lavada com água e, depois, com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter de dietila ao resíduo, e os precipitados foram removidos por filtração dando 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil) piperazino-1 -carboxilato de 4-acetilbenzila (558 mg, rendimento de 99 %) como um pó branco.
[2732] Ponto de fusão 101 -102°C.
Exemplo 349
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)piperazino1-carboxilato de 4-benzoilbenzila [2733] Utilizando 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-[dimetóxi(fenil)metil]benzila (800 mg, 1,45 mmol) obteve-se 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-benzoilbenzila (630 mg, rendimento de 86 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 348.
[2734] Ponto de fusão 105-107°C.
Exemplo 350
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)piperazino1-carboxilato de 4-aminobenzila [2735] Uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-(ter-butoxicarbonilamino) benzila (340 mg, 0,66 mmol), ácido trifluoroacético (2 ml) e cloreto de metileno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois neutralizada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter de dietila ao resíduo, e os precipitados foram removidos por filtração dando 4-(2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-aminobenzila (100 mg, rendimento de 37 %) como um pó amarelo claro.
[2736] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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657/854 [2737] 1,61 (3H, s), 2,35-2,70 (4H, m), 2,56 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,85 (1H, d, J =
15,0 Hz), 3,05-3,55 (4H, m), 3,69 (2H, brs), 3,91 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,98 (2H, s), 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s).
Exemplo 351
Preparação de ácido fenilamida cloridrato do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilico [2738] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (130 mg, 0,35 mmol) e ácido trifluoroacético (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (3 ml), depois neutralizado com trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). Adicionou-se à solução fenilisocianato (63 mg, 0,53 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois diluiu-se com água. A solução foi extraída com cloreto de metileno, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando uma forma amorfa.
[2739] A forma amorfa foi dissolvida em acetato de etila. Adicionou-se à solução uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etila, e os precipitados resultantes foram removidos por filtração dando cloridrato de fenilamida do ácido 4(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico (124 mg, rendimento de 55 %) como um pó amarelo claro.
[2740] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2741] 1,55 (3H, s), 2,50 - 2,56 (4H, m), 2,75 (2H, s), 3,21 - 3,40 (4H, m), 4,05 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,24 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,92 -6,99 (1H, m), 7,21 -7,28 (2H, m), 7,44 -7,48 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Exemplo 352
Preparação de isopropilamida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico
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658/854 [2742] Uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 306 (140 mg, 0,38 mmol) e ácido trifluoroacético (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (3 ml), depois neutralizada com trietilamina (2 ml,
14,35 mmol). Adicionou-se à solução isopropilisocianato (75 μΙ, 0,76 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, depois dilui-se com água. A solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando isopropilamida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico (90 mg, rendimento de 67 %) como um pó branco.
[2743] Ponto de fusão 175-176,3°C.
[2744] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 353 e 354 da mesma maneira que no Exemplo 352.
Exemplo 353 (3-clorofenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2745] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[2746] 1,56 (3H, s), 2,50 - 2,56 (4H, m), 2,77 (2H, s), 3,21 - 3,40 (4H, m), 4,08 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,26 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,95 (1H, bd, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, bd, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, s), 8,61 (1H, s). Exemplo 354 ciclo-hexilamida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2747] Ponto de fusão 216,5-218,5°C.
Exemplo 355
Preparação de (4-clorofenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carbotióico
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659/854 [2748] Dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol preparado no Exemplo 322 (196 mg, 0,73 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (10 ml), depois neutralizado com trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol). Adicionouse à solução isotiaocianato de 4-clorofenila (140 mg, 0,83 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando (4-clorofenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carbotióico (128 mg, rendimento de 40 %) como um pó castanho claro.
[2749] Ponto de fusão 204-206°C (decomposição).
[2750] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 356 e 357 da mesma maneira que no Exemplo 355.
Exemplo 356 fenilamida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carbotióico [2751] Ponto de fusão 164-165°C (decomposição).
Exemplo 357 (4-metoxifenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carbotióico [2752] Ponto de fusão 189-191 °C (decomposição).
Exemplo 358
Preparação de 2-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin1-il]benzoxazol [2753] 2-(4-ter-Butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (500 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e recebeu a adição de cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml). A solução foi
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660/854 agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. Adicionou-se à solução 2-clorobenzoxazol (0,19 ml, 1,63 mmol) e trietilamina (0,23 ml, 1,63 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 2-[4-(2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il] benzoxazol (325 mg, rendimento de 62 %) como um pó branco.
[2754] MS 384(M+) [2755] Ponto de fusão 228,0-229,5°C.
[2756] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 359 a 361 da mesma maneira que no Exemplo 358.
Exemplo 359 2-[4-(6-Nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzoxazol [2757] Pó branco, rendimento de 74 % [2758] MS 370(M+) [2759] Ponto de fusão 206-209°C (decomposição).
Exemplo 360 2-{4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]piperazin-1il}benzoxazol [2760] Pó branco, rendimento de 73 % [2761] MS 398(M+) [2762] Ponto de fusão 187,6-189,6°C.
Exemplo 361 2-{4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil]piperazin-1il}benzoxazol [2763] Pó branco, rendimento de 90 %
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661/854 [2764] MS 412(M+) [2765] Ponto de fusão 172,0-174,4°C.
Exemplo 362
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idroxipropi l]piperazino-1 carboxilato de ter-butila [2766] (R)-2-cloro-1 -[2-hidróxi-3-(4-metilbenzenossulfonilóxi) propi l]-4nitroimidazol preparado no Exemplo 8 (16,86 g, 44,86 mmol) e piperazino-1carboxilato de ter-butila (8,36 g, 44,89 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (6,3 ml, 45,2 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, água (100 ml) e isto foi extraído com acetato de etila (100 ml) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (100 ml) e uma solução salina saturada (100 ml) nesta ordem, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 40/1) e depois recristalizado de acetato de etila/n-hexano dando (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 il)-2-hidroxipropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (11,61 g, rendimento de 66 %) como um pó amarelo claro.
[2767] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2768] 1,46 (9H, s), 2,21 - 2,50 (4H, m), 2,54 - 2,70 (2H, m), 3,39 - 3,48 (4H, m),
3,65 (1H, s), 3,89-4,10 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 13,5 Hz), 8,00 (1H, s). Exemplo 363
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idroxipropi l]piperazino-1 carboxilato de ter-butila (síntese alternativa do composto do Exemplo 362) [2769] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(oxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 9 (1 g, 4,91 mmol), piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,01 g, 5,40 mmol) e DMF (3 ml) foi agitada a 70°C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e recebeu a adição de água (7 ml). Os precipitados foram removidos por filtração, e purificados por meio de cromatografia de
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662/854 coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 40/1) dando (S)-4-[3-(2-cloro-4nitroimidazol-1-il)-2-hidroxipropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (967 mg, 51 %) como um pó amarelo claro.
Exemplo 364
Preparação de (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idroxipropi l]piperazino-1 carboxilato de ter-butila [2770] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (6,1 g, 41,35 mmol), tosilato de (S)-(+)-glicidila (12,27 g, 53,75 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (7,3 g, 86,89 mmol) em etanol (30 ml) foi agitada em refluxo durante 9 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, depois diluída com água, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado dando uma espuma. A espuma resultante foi dissolvida em DMF (60 ml). Adicionou-se à solução piperazino-1-carboxilato de ter-butila (8,47 g, 45,48 mmol), trietilamina (6,92 ml, 49,64 mmol) e iodeto de sódio (6,82 g, 45,5 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i I )-2-h idroxipropi l]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (6,43 g, rendimento de 40 %) como um óleo amarelo claro.
[2771] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2772] 1,48 (9H, s), 2,16 - 2,50 (4H, m), 2,55 - 2,69 (2H, m), 3,37 - 3,50 (4H, m),
3,65 (1H, s), 3,90 - 4,25 (3H, m), 8,00 (1H, s).
Exemplo 365
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [2773] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (7,00 g, 32,2 mmol) e piperazino-1-carboxilato de ter-butila
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663/854 (6,29 g, 33,8 mmol) e DMF (70 ml) foi agitada a 70°C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, depois diluída com água, e depois a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, éter de dietila. Os precipitados foram removidos por filtração, e secados à temperatura ambiente sob pressão reduzida dando (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (10,25 g, rendimento de 79 %) como um pó amarelo claro.
[2774] Pureza óptica >98,4 % e.e.
[2775] [a]d27 = 25,488 (concentração: 1,024, CHCb) [2776] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2777] 1,14 (3H, s), 1,46 (9H, s), 2,34 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,47 - 2,67 (5H, m),
3,26 (1H, s), 3,44 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,99 (2H, s), 8,04 (1H, s).
Exemplo 366
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (síntese alternativa do composto do Exemplo 365) [2778] À solução de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (89,4 g, 606 mmol) e (S)-4-(2metiloxiran-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (119 g, 466 mmol) em etanol (475 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (58,7 g, 699 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado sobre sulfato de sódio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi disperso em acetato de etila, e removido por filtração dando um sólido. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1) dando um sólido. Os sólidos foram combinados e secados sob pressão reduzida dando (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]piperazino-1 carboxilato de ter-butila (84,7 g, rendimento de 45 %) como um pó branco.
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Exemplo 367
Preparação de (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato [2779] Uma mistura de (S)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 18 (440 mg, 2,02 mmol), piperazino-1-carboxilato de ter-butila (414 mg, 2,22 mmol) e DMF (4 ml) foi agitada a 55-60°C durante 9 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, depois diluída com água (24 ml), e a solução foi extraída com acetato de etila (10 ml) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (20 ml) três vezes e uma solução salina saturada (10 ml), secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter de dietila dando (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil] piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (662 mg, rendimento de 81 %) como um pó amarelo claro.
[2780] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2781] 1,15 (3H, s), 1,45 (9H, s), 2,34 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,48 - 2,67 (5H, m),
3,27 (1H, s), 3,44 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,99 (2H, s), 8,04 (1H, s).
[2782] Utilizando 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol e ter-butila (R)-4-(2-metiloxiran-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato obteve-se o composto do Exemplo 368 da mesma maneira que no Exemplo 366.
Exemplo 368 (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (síntese alternativa do composto do Exemplo 367) [2783] Pó branco, rendimento de 20 %.
Exemplo 369
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol [2784] A uma suspensão de (S)-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-(4trifluorometoxifenil)piperazina (0,43 g, 1,37 mmol) e 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (0,22 g, 1,51 mmol) em acetonitrila (4 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (0,17 g, 2,06 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 9 horas. Adicionou-se água à
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665/854 mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 3/1) dando (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol (0,20 g, rendimento de 31 %) como um óleo amarelo claro.
[2785] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2786] 1,18 (3H, s), 2,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,67-2,80 (2H, m), 2,85-2,96 (2H, m), 3,13-3,25 (4H, m), 4,03 (2H, s), 6,83-6,93 (2H, m), 7,07 -7,17 (2H, m), 8,07 (1H, s).
Exemplo 370
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4-clorofenil)piperazin1 -il]propan-2-ol [2787] (R)-2 -cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no
Exemplo 12 (20 g, 91,9 mmol) e 1-(4-clorofenil)piperazina (20,8 g, 0,11 mol) foram adicionados a DMF (200 ml), seguido de agitação a 70-75°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando (S)-1-(2-cloro-4nitroimidazol-1 -il)-2-meti l-3-[4-(4-clorofen il)piperazin-1 -il]propan-2-ol (33,0 g, rendimento de 87 %) como uma forma amorfa amarela.
[2788] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2789] 1,53 (3H, s), 2,42 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,55 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,67-2,76 (2H, m), 2,81 - 2,90 (2H, m), 3,13 - 3,17 (4H, m), 3,43 (1H, s), 4,03 (2H, s), 6,78 - 6,85 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 8,06 (1H, s).
[2790] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 371 a 384 mostrados na tabela a seguir, da mesma maneira que no Exemplo 370.
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Tabela 17
| Exemplo | R | Rend. (¾) | TH RMN (CDC1,) Λ |
| 371 | 4-CFj | 82 | 1.18Ϊ3Η. a), 2.4ÍÍ1H, d, J=13.9HzX 2.&6OH, d. J=13.9Hi), 2.68*2.79(2H, m), 2.62-2.91(2H. m), 3.263.31Í3H, «), 4.03ÜH, s), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.49Ϊ2Η, d. J-É.VHz), 8.06(1 H. s). |
| 372 | 4H | 92 | 1.17Í3H, i), 2.40Í1H. d, J=13.9Hz). 2.55Í1H. d, J=13.9Hz), 2.69-2.78(2H,m), 2.83*2,91 (2H, m), 3.183.22<4H, mí, 3.42Í1H, s), 4.01(211, e), 6.35-6.93(311, m), 7.24-7.31(2H. m), 8.06( 1H. ã). |
| 373 | 4F | 43 | 1.16Ϊ3Η, e). 2.41(1H, d, J=13.9Hzj, 2.5SÍ1H, 3, J=13.9Hi}, 2.69-2.77Í2H, π). 2,82-2.91(2H, m), 3,10* 3.14(411. m), 3.41 (1H, s), 4.01 Í2H, s), 6.88-7.0M4H, m>. 8.06(lH, sX |
| 374 | 4-OMe | 99 | 1.I5Í3H, s), 2.42(1 H, d, J-LS.SHzj, 2,56(111, d, J-13.9H=), 2.69-2.78Í2H, m), 2.S2-2.9K2H, m), 3.073.11Ϊ4Ή. mX 3,77(311, s), 4.02Í2H, e\ 6.81-6.91(4H, m), 8.07C1H, â). |
| 376 | 4-CODEt | 100 | 1.17 (3Ή, U, 1,37(3H, t, J=7.1Hi}, 2.42Í1H, d, J=13.9Hz), 2.56Í1H. d, J=13,9Ha), 2.68*2,76(2H, mX 2.81-2.89Í2H, m), 3.31·3.35(4Η, m), 3.40(IH, e), 4.04(2H, e), 4.S3(2H,q, J=7.1Hz), 6.83-6.87(211, m), 7.90-7.95(2H, m), 8.06(lH, s). |
| 376 | 4-Me | 86 | l.I5(3H, s), 2.27Í3H, s), 2.41ÜH, d, J=13.9HzX 2.5õ(lHr d, J=I3.9Hz), 2.68 2.77Ϊ2Η, m), 2.82*2.90 (211, mX 3.12-a.l6(4H, S.47(1H, s), 4.01(2H, a), 6.81- 6.86(2H. m}, 7.0fi-7.09(2H. mX 8.06(lH, s). |
| 377 | 4* UN | 99 | 1.18(311, a), 2.43Í1H, d, J=I3.ÔHz), 2.66(111, d, J=13.9HzX 2.66-2.75(2H, mi, 2.fll-2.90(2H, mX 3.313.35(4H, m), 3.6ΙΪ1Η, s), 4.03(lH, d, J=14.3Hzí, 4.09Í1H, d, J-14.3Hz), 6.82-6.8S(2H, m), 7.46-7.52Ϊ2Η, m), S.D7(1H, a). |
| 378 | 3,4-diCl | 99 | 1.17Í3H, a), 2.41ÍIH, d, J=13.9Hz), 2.5G(1H, d, J=13.9Bz), 2.68-2.76(2H, m), 2,80*2.89(211, m), 8.153.19(4H, m), 3.40Í1H, s), 4.03(2H. s). 6.72Í1H, dd, J=8.9, 2.9Hz), 6.94Í1H, d, J=2.9Hz\ 7.28Í1H, d, J=8.9Hz), 8.05(lH, s). |
| 375 | 3* CF, | 99 | 1.17Í3H, a), 2.42UH, d, J=13.9Hz), 2.56(1H, d, J- 13.9Hz), 2.69-2.7ΒΪ2Η, m), 2.83*2.93(211, m), 3.223.27(4H, m), 3.36(1H, «X 4.03(2H, e), 7.03*7.11(3H, m). 7.32·7.39(1Η. mX 8.06C1H, s). |
Tabela 17 (Continuação)
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667/854
| 380 | 2-CFs | BS | 1.1GÍ3H, s), 2.44UH, d, J=14.0Hz), 2.57(1H, d, J-14.0Hz), 2.67-2.78Í2H, m), 2.Θ1-2.9Κ2Η, m), 2,932.96Í4H, m), 3.81 (1H, s), 4.05(2H, b), 7.21-7.27Í1H, m). 7.35-7.39(111, m), 7.50-7.57Ϊ1Η, pi). 7.60-7.64(lH, m), &.11(1H, b). |
| 381 | 4-C1-3-CF, | 99 | 1.1S(3H, s), 2,42(1H, d, J-13.9Hz), 2.56(1«, d, J=13.9Hí), 2.68-2.77Í2H, m), 2.83-2.92Í2H, m), 3.19· 3.24Í4H, in). 3.40Í1H, a), 4.04Í2H, e), 6.95Ϊ1Η, dd, J=8.9, 2.9Hs). 7.160H, d, J=2.9Hz), 7.34(1H, d, J=8.9Hz), 8O6(1H, b). |
| 382 | 4-COO’Bu | 99 | 1.17Í3H, s), 1.57(911. s), 2.42ÜE, d, J=13.9Hz), 2.65Í1H, d, J=13.9«2). 2.67-2.76(SE, iu), 2.81-2.90(2«, m), 3,293.33Í4H, m), 3.51ÚH, í), 4.C4Í2H, s), 6.64Ϊ2Η, d, <U9.0Hz), 7.87(2H, d. J~9.0Hz), 8.α7(1Η, s). |
| 383 | 2-F | 99 | 1.16(3Hh í), 2.42(lH..d, J-13.9Hz), 2.57(1«, d, <1=13.9Hz), 2.71-2.8ΟΪ2Η, m). 2.85-2/96(211. m), 3.103.14Í4H, m), 3.56Í1H, s). 4.02Í2H, s), 6.91-7.10(4E, m), 8.07Í1H, a). |
| 384 | 4-NMe, | 82 | 1.14(311, a), 2.4Ú(1H, d, J^13,9Hz), 2.54Í1H, d, J-13.9Hz), 2.70-2.77(211, m), 2.81-2.91(611, m), 3.0&3.09(4H, m), 3.8β(1Η, a), 4.0K2H, b), 6.72-6,76(2H, m), 6-66-6.91(2H. m), 3.07(lH, í). |
[2791] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 385 e 386 da mesma maneira que no Exemplo 370.
Exemplo 385 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4-piridil) piperazin-1 -il]propan-2-ol [2792] rendimento de 100 % [2793] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2794] 1,18 (3H, s), 2,44 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,56 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,63-2,73 (2H, m), 2,77 - 2,91 (2H, m), 3,31 - 3,35 (4H, m), 3,54 (1H, s), 4,03 - 4,12 (2H, m), 6,63 - 6,66 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,23 - 8,27 (2H, m).
Exemplo 386 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-m eti l-3-[4-(3-pirid il)piperazin-1 -il]propan-2-ol [2795] rendimento de 81 % [2796] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2797] 1,17 (3H, s), 2,44 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,57 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,67-2,79 (2H, m), 2,84 - 2,93 (2H, m), 3,20 - 3,25 (4H, m), 3,85 (1H, bs), 4,06 (2H, s), 7,16 7,19 (2H, m), 8,07-8,11 (2H, m), 8,26 - 8,28 (1H, m).
[2798] Utilizando (R)-2-cloro-4-nitro-1-(oxiran-2-ilmetil)imidazol preparado no Exemplo 9 obteve-se compostos dos Exemplos de 387 a 389 da mesma maneira que no Exemplo 370.
Exemplo 387
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668/854 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-[4-(4-fluorofeniI) piperazin-1 -il]propan-2-ol [2799] rendimento de 86 % [2800] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2801] 2,27-2,36 (1H, m), 2,49 - 2,63 (3H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 2,97 - 3,18 (4H,
m), 3,74 (1H, br), 3,96 - 4,08 (2H, m), 4,18 - 4,24 (1H, m), 6,84 - 7,01 (4H, m), 8,02 (1H,s).
Exemplo 388 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-[4-(4-trifluorometilfenil) piperazin-1 -il]propan-2-ol [2802] rendimento de 49 % [2803] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2804] 2,27 - 2,36 (1H, m), 2,49 - 2,63 (3H, m), 2,78 - 2,87 (2H, m), 3,28 - 3,31 (4H,
m), 3,62 (1H, br), 3,95 - 4,11 (2H, m), 4,19 - 4,25 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, s).
Exemplo 389 (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-[4-(4-cianofenil) piperazin-1 -il]propan-2-ol [2805] rendimento de 100 % [2806] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2807] 2,28 - 2,37 (1H, m), 2,49 - 2,63 (3H, m), 2,76 - 2,85 (2H, m), 3,28 - 3,36 (4H,
m), 3,58 (1H, br), 3,96 - 4,12 (2H, m), 4,19 - 4,25 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,9 Hz),
7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,01 (1H, s).
Exemplo 390
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [2808] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (15 g, 68,93 mmol) e 4-trifluorometoxipiperazino-1carboxilato de benzila (25,17 g, 82,72 mmol) em DMF (75 ml) foi agitada a 65-70°C durante 20 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e despejada em água (475 ml), e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (400 ml) 3 vezes e uma solução salina
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669/854 saturada (100 ml), secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/2) dando (S)-4-[3-(2-cloro-4nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-meti lpropil]piperazino-1 -carboxilato de 4trifluorometoxibenzila (29,98 g, rendimento de 83 %) como um óleo amarelo.
[2809] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2810] 1,15 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,42 - 2,75 (5H, m), 3,18 (1H, s),
3,42 - 3,58 (4H, m), 4,00 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, s).
Exemplo 391
Preparação de (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila [2811] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (4,24 g, 19,48 mmol) e piperazino-1-carboxilato de 3-(4trifluorometilfenil)-2-propenila (6,73 g, 21,41 mmol) em DMF (21 ml) foi agitada a 5055°C durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e despejada em água (90 ml), e extraída com acetato de etila (60 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (60 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (90 ml) 3 vezes e uma solução salina saturada (60 ml), secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano = 1/1) dando (S)-4[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de 3(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (9,29 g, rendimento de 90 %) como um óleo amarelo. [2812] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2813] 1,16 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,43 - 2,76 (5H, m), 3,17 (1H, s),
3,48 - 3,67 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,78 (2H, dd, J = 1,0 Hz, 6,1 Hz), 6,33 - 6,48 (1H, m),
6,66 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s).
[2814] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do
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Exemplo 392 da mesma maneira que no Exemplo 391.
Exemplo 392 (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenila [2815] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2816] 1,15 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,51 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,48-2,63 (2H, m), 2,63-2,78 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,39-3,63 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,75 (2H, dd, J = 1,1 Hz, 6,3 Hz), 6,28 (1H, dt, J = 6,3 Hz, 15,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,15 - 7,18 (2H, m), 7,38 - 7,42 (2H, m), 8,03 (1H, s).
Exemplo 393
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [2817] (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazino-1carboxilato de Ter-butila preparado no Exemplo 365 (10,25 g, 25,4 mmol) foi dissolvido em DMF (30 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (1,12 g, 27,9 mmol), seguido de agitação durante 2 horas com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, acetato de etila (10 ml) e água (70 ml). Os precipitados foram removidos por filtração, e lavados com água. Os sólidos brutos foram recristalizados de acetato de etila (70 ml) dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (6,62 g, rendimento de 71 %) como um pó amarelo claro.
[2818] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[2819] [oc]d27 = -20,953° (concentração: 0,492, CHCb) [2820] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2821] 1,44 (9H, s), 1,62 (3H, s), 2,45 - 2,66 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz),
3,29 (4H, br), 3,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,53 (1H, s).
Exemplo 394
Preparação de (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila [2822] Utilizando (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidroxipropil]piperazino
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1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 363 (11 g, 28,22 mmol) obteve-se (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de terbutila (7,5 g, rendimento de 75 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 393.
[2823] Pureza óptica 96,6 % e.e.
[2824] [a]d22 = -11,91° (concentração: 1,016, CHCb) [2825] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2826] 1,45 (9H, s), 2,49 - 2,59 (4H, m), 2,85 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,33 - 3,44 (4H,
m), 4,19 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 10,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 10,2 Hz), 5,36-5,49 (1H, m), 7,55 (1H, s).
Exemplo 395
Preparação de (R)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila [2827] (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idroxipropi I] piperazino-1 carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 364 (6,43 g, 16,49 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (35 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (730 mg, 18,25 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo lentamente, a mistura foi extraída com cloreto de metileno duas vezes, secando-se sobre sulfato de sódio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (R)-4-(6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (1,23 g, rendimento de 21 %) como um pó branco.
[2828] Pureza óptica >99 % e.e.
[2829] [a]d27 = 11,635° (concentração: 1,004, CHCb) [2830] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2831] 1,45 (9H, s), 2,50 - 2,61 (4H, m), 2,85 (2H, d, . J = 5,3 Hz), 3,31 - 3,50 (4H,
m), 4,18 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 10,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 10,2 Hz), 5,35-5,50
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672/854 (1H, m), 7,55 (1H, s).
Exemplo 396
Preparação de (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [2832] (R)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti lpropil]piperazino-1 carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 368 (376 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (45 mg, 1,12 mmol) com resfriamento em banho de gelo, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se lentamente água ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1) dando (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila (239 mg, rendimento de 70 %) como um pó branco.
[2833] Pureza óptica 99,2 % e.e.
[2834] [a]d27 = 21,073o (concentração: 0,522, CHCb) [2835] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2836] 1,45 (9H, s), 1,61 (3H, s), 2,45 - 2,64 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz),
3,29 (4H, br), 3,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,52 (1H, s).
Exemplo 397
Preparação de (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1 -iImetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2837] A uma solução de (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 369 (5,85 g, 12,61 mmol) em THF (150 ml), adicionou-se hidreto de sódio (0,66 g, 18,92 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado água e acetato de etila. Os precipitados foram removidos por filtração, purificados por
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673/854 meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/1) e recristalizados de isopropanol dando (S)-2-[4-(4-trifluorometoxifenil) piperazin-1il]metil-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (2,58 g, rendimento de 48 %) como um sólido amarelo claro.
[2838] Pureza óptica 99,8 % e.e.
[2839] [oc]d26 = 8,80° (concentração: 1,000, CHCb) [2840] Ponto de fusão 129-130°C.
Exemplo 398
Preparação de (S)-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1 -ilm eti l]-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2841] (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4-clorofenil)piperazin-1 il]propan-2-ol preparado no Exemplo 370 (33,0 g, 79,7 mmol) foi dissolvido em DMF (300 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (3,7 g, 91,6 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, com gelo, e acetato de etila, e a solução foi agitada vigorosamente. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e acetato de etila, e secados sob pressão reduzida dando 23,2 g de um pó amarelo claro bruto. O pó bruto foi combinado com outro pó bruto sintetizado da mesma maneira (50 g), e a mistura foi purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 50/1) e cristalizado de cloreto de metileno-acetato de etila dando (S)-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (45 g, rendimento de 90 %) como um pó branco.
[2842] Pureza óptica 99,6 % e.e.
[2843] [oc]d22 = -10,20° (concentração: 0,5, CHCb) [2844] Ponto de fusão 218-219,6°C.
[2845] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 399 a 403 da mesma maneira que no Exemplo 398.
Exemplo 399 (S)-2-[4-(4-Fluorofenil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2846] rendimento de 42 %, [a]d28 = 2,10° (concentração: 0,5, CHCb)
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674/854 [2847] Ponto de fusão 178,5-179,5°C.
Exemplo 400 (S)-2-[4-(3-Piridil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2848] rendimento de 42 %, ponto de fusão 145-147,7°C.
Exemplo 401 (S)-2-[4-(4-Piridil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2849] rendimento de 3 % [2850] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2851] 1,65 (3H, s), 2,62 (1H, d, J = 14,8 Hz), 2,64 - 2,71 (2H, m), 2,79 - 2,89 (2H,
m), 2,92 (1H, d, J = 14,8 Hz), 3,15 - 3,30 (4H, m), 3,95 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,53 (1H, s), 8,26 (2H, d, J = 6,2 Hz).
Exemplo 402 (S)-2-[4-(4-tnfluorometilfenil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol [2852] Ponto de fusão 175,8-176,6°C.
Exemplo 403 (S)-2-[4-(4-cianofenil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2853] Ponto de fusão 211-211,5°C.
Exemplo 404
Preparação de (S)-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2854] Adicionou-se dicloridrato de 1-(4-clorofenil)piperazina (1,31 g, 4,86 mmol) a uma solução de hidróxido de sódio, e a mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi secado sobre sulfato de sódio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 1-(4-clorofenil)piperazina.
[2855] Em seguida, uma mistura de 1-(4-clorofenil)piperazina obtida, (R)-2-cloro1-(oxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 9 (763 mg, 3,75 mmol) e DMF (5 ml) foi agitada a 70°C durante 6 horas. Adicionou-se à solução hidreto de sódio (219 mg, 5,48 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água com gelo à mistura de reação, e precipitados foram removidos por filtração. Os sólidos resultantes foram
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675/854 recristalizados de acetona/água dando (S)-2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-ilmetil]-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (250 mg, rendimento de 18 %) como um pó amarelo claro.
[2856] Ponto de fusão 183-183,5°C.
Exemplo 405
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [2857] (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti lpropil]piperazino-1 carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila preparado no Exemplo 390 (4,3 g, 8,24 mmol) foi dissolvido em DMF (13 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (430 mg, 10,7 mmol), seguido de agitação à mesma temperatura durante 2 horas com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, acetato de etila (4,3 ml) e água (30 ml) nesta ordem, e a solução foi agitada durante 30 minutos. Os precipitados foram removidos por filtração e lavados com água. Os sólidos obtidos foram recristalizados de acetato de etila/éter de isopropila e depois recristalizados de álcool de isopropila dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila (3,15 g, rendimento de 79 %) como um pó branco.
[2858] Ponto de fusão 139,5-140,5°C [2859] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[2860] [a]d27 = 18,04° (concentração: 1,020, CHCb) [2861] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2862] 1,60 (3H, s), 2,39 - 2,75 (5H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,14 - 3,56 (4H,
m), 3,93 (1H, d, 9,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,10 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s).
Exemplo 406
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila [2863] (S)-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti lpropil]piperazino-1 carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila preparado no Exemplo 391 (13,2 g,
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24,81 mmol) foi dissolvido em DMF (40 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (1,19 g, 29,78 mmol), seguido de agitação durante 1,5 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, acetato de etila (13 ml) e água (92 ml) nesta ordem, seguido de agitação durante 30 minutos. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 3-(4trifluorometilfenil)-2-propenila (10,17 g, rendimento de 83 %) como um pó amarelo claro.
[2864] Ponto de fusão 132-133°C [2865] Pureza óptica 99,0 % e.e.
[2866] [a]d27 = -21,73° (concentração: 0,866, CHCb) [2867] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2868] 1,62 (3H, s), 2,48 - 2,75 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,15 - 3,57 (4H,
m), 3,94 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,75 (2H, d, J = 1,15 Hz, 6,0 Hz),
6,29 - 6,42 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,62 (3H, m).
[2869] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 407 da mesma maneira que no Exemplo 406.
Exemplo 407 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenila [2870] Ponto de fusão 91 -93°C [2871] [a] d27 = -21,88° (concentração: 0,786, CHCb) [2872] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2873] 1,54 (3H, s), 2,38-2,71 (5H, m), 2,84 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,13 - 3,54 (4H,
m), 3,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,73 (2H, dd, J = 1,2 Hz, 6,2 Hz), 6,15-6,33 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, s).
Exemplo 408
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Preparação de dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2874] (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,46 g, 3,98 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (30 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml). Adicionou-se à solução uma solução de um cloreto de hidrogênio saturado em acetato de etila, seguido de agitação durante 30 minutos com resfriamento em banho de gelo. Os precipitados foram removidos por filtração dando dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (994 mg, rendimento de 73 %) como um pó amarelo.
[2875] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[2876] 1,63 (3H, s), 2,80 - 3,36 (6H, m), 4,11 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,25 - 4,98 (5H,
m), 8,15 (1H, s), 9,31 (2H, br).
Exemplo 409
Preparação de (S)-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzil) piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2877] Uma mistura de (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 394 (100 mg, 0,27 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e neutralizado com trietilamina (1 ml, 7,17 mmol), e em seguida a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml), e a solução recebeu a adição de 4trifluorometilbenzaldeído (148 mg, 0,85 mmol), cianotriidroborato de sódio (53 mg, 0,85 mmol), e ácido acético (49 μΙ, 0,85 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução saturada
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678/854 de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 1/1) dando (S)-6-nitro-2-[4-(4trifluorometilbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (53 mg, rendimento de 46 %) como um pó amarelo claro.
[2878] Ponto de fusão 149-150°C.
Exemplo 410
Preparação de (S)-2-[4-(bifeni l-4-ilm eti l)piperazin-1 -i Im eti l]-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2879] Uma mistura de (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 394 (7,2 g, 20,26 mmol), ácido trifluoroacético (24 ml) e cloreto de metileno (72 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (100 ml), depois neutralizada com trietilamina (20 ml, 143,49 mmol). A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (72 ml). Adicionou-se à solução 4-fenilbenzaldeído (7,38 g, 40,52 mmol), cianotriidroborato de sódio (3,82 g, 60,78 mmol), e ácido acético (3,48 ml, 60,78 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com metanol, e purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando (S)-2-[4-(bifenil-4ilmetil)piperazin-1-ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (5,52 g, rendimento de 65 %) como um pó amarelo.
[2880] Pureza óptica >99,0 % e.e.
[2881] [a]d28 = -28,261° (concentração: 0,046, DMSO) [2882] Ponto de fusão 207-208°C.
Exemplo 411
Preparação de (R)-2-[4-(bifen il-4-i Imeti l)piperazin-1 -i Im eti l]-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol
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679/854 [2883] Uma mistura de (R)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 395 (101,5 mg, 0,29 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e neutralizado com trietilamina (2 ml, 14,35 mmol), e então a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se à solução 4-fenilbenzaldeído (156 mg, 0,86 mmol), cianotriidroborato de sódio (53 mg, 0,84 mmol) e ácido acético (0,05 ml, 0,87 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (R)-2-[4(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol (56 mg, rendimento de 46 %) como um pó branco.
[2884] [a]d28 = 28,261° (concentração: 0,046, DMSO).
[2885] Ponto de fusão 224-225°C [2886] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 412 da mesma maneira que no Exemplo 411.
Exemplo 412 (R)-6-Nitro-2-[4-(4-tnfluorometilbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [2887] rendimento de 48 %, ponto de fusão 141-143°C.
Exemplo 413
Preparação de (S)-2-m eti l-6-n itro-2-[4-(4'-trif luorom eti Ibifen i l-4-i Im eti l)piperazin-1 ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2888] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2
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680/854 ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,7 g, 4,6 mmol), ácido trifluoroacético (10 ml) e cloreto de metileno (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 ml). Adicionou-se à solução 4'-trifluorometilbifenil-4-carboaldeído (2,3 g, 9,19 mmol), cianotriidroborato de sódio (580 mg, 9,23 mmol) e ácido acético (0,55 ml, 9,62 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a solução foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)2-metil-6-nitro-2-[4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b] oxazol (1,47 g, rendimento de 63 %) como um pó branco.
[2889] [oc]d28 = 1,8310 (concentração: 0,71, CHCb) [2890] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2891] 1,60 (3H, s), 2,20 - 2,45 (4H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,50 (1H, d, J = 15,0
Hz), 2,86 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,89 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 - 7,56 (3H, m), 7,68 (4H, s).
[2892] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 414 a 417 da mesma maneira que no Exemplo 413.
Exemplo 414 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2893] Ponto de fusão 110-112°C.
Exemplo 415 (S)-2-[4-(Bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol
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681/854 [2894] Ponto de fusão 182-184°C.
Exemplo 416 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2895] Ponto de fusão 137-138°C.
Exemplo 417 (S)-2-{4-[2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-ilmetil]piperazin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2896] Ponto de fusão 174,3-175,5°C.
Exemplo 418
Preparação de (R)-2-[4-(bifeni l-4-ilm eti l)piperazin-1 -i Imeti l]-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2897] Uma mistura de (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 396 (100 mg, 0,27 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e neutralizado com trietilamina (1 ml, 7,17 mmol), e em seguida a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml). Adicionou-se à solução 4-fenilbenzaldeído (149 mg, 0,82 mmol), cianotriidroborato de sódio (51 mg, 0,82 mmol) e ácido acético (48 μΙ, 0,82 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. Os precipitados foram removidos por filtração e purificados por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (acetato de etila) dando (R)-2-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1 -ilmetil)-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (67 mg, rendimento de 57 %) como um pó amarelo claro.
[2898] Ponto de fusão 112-114°C.
[2899] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 419 da mesma maneira que no Exemplo 418.
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Exemplo 419 (R)-2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1 -ilmetil]-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2900] Ponto de fusão 93-95°C.
Exemplo 420
Preparação de (S)-2-cloro-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]etanona [2901] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,5 g, 4,1 mmol) e ácido trifluoroacético (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml), e a solução foi adicionada trietilamina (3 ml) e 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,82 mmol) nesta ordem. Adicionou-se à mistura, lentamente, uma solução de clorocloreto de acetila (0,49 ml, 6,2 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com água duas vezes, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando (S)-2-cloro-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona (600 mg, rendimento de 43 %) como um pó castanho claro.
[2902] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2903] 1,64 (3H, s), 2,50 - 2,70 (3H, m), 2,61 (1H, d, J = 15,0 Hz), 2,70 - 2,90 (1H,
m), 2,89 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,15-3,55 (3H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,03 (2H, s), 4,30 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,55 (1H, s).
Exemplo 421
Preparação de (S)-2-(4-clorofenóxi)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona
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683/854 [2904] Uma mistura de (S)-2-cloro-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona preparada no Exemplo 420 (300 mg, 0,87 mmol), 4-clorofenol (170 mg, 1,32 mmol), carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) e DMF (5 ml) foi agitada a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, em seguida diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução de hidróxido de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de etanol dando (S)2-(4-clorofenóxi)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]etanona (260 mg, rendimento de 68 %) como um pó castanho claro.
[2905] Ponto de fusão 179-180°C.
Exemplo 422
Preparação de (S)-2-(4-clorofenilsulfanil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona [2906] Utilizando uma mistura de (S)-2-cloro-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona preparado no Exemplo 420 (300 mg, 0,87 mmol) e 4-clorotiofenol (190 mg, 1,32 mmol) obteve-se (S)-2-(4clorofenilsulfanil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]etanona (80 mg, rendimento de 20 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 421.
[2907] Ponto de fusão 142-145°C.
Exemplo 423
Preparação de (S)-(4-clorofenil)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]metanona [2908] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (300 mg, 0,82 mmol) e ácido trifluoroacético (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi
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684/854 dissolvido em cloreto de metileno (15 ml), e a solução recebeu a adição de trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). Adicionou-se à solução cloreto de 4-clorobenzoíla (150,7 mg, 0,86 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter de dietila-acetato de etila dando (S)-(4clorofenil)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]metanona (282 mg, rendimento de 85 %) como um pó amarelo.
[2909] Ponto de fusão 173-174°C.
[2910] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 424 da mesma maneira que no Exemplo 423.
Exemplo 424 (Bifenil-4-il)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b] oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]metanona [2911] Ponto de fusão 116-118°C.
Exemplo 425
Preparação de [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]fenilmetanona [2912] Uma mistura de 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil-2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 (142 mg, 0,39 mmol), ácido trifluoroacético (1 ml) e cloreto de metileno (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 ml). Adicionou-se à mistura trietilamina (2 ml,
14,35 mmol). Adicionou-se à solução cloreto de benzoíla (54 μΙ, 0,46 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter de dietila dando
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685/854 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il]fenilmetanona (72 mg, rendimento de 50 %) como um pó amarelo.
[2913] Ponto de fusão 145-148,7°C.
[2914] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos
Exemplos de 426 a 433 da mesma maneira que no Exemplo 425.
Exemplo 426 (4-clorofenil)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]metanona [2915] Ponto de fusão 150,0-155,2°C.
Exemplo 427 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il](piridin-4il)metanona [2916] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2917] 1,62 (3H, s), 2,25 - 2,75 (4H, m), 2,61 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,88 (1H, d, J =
14,9 Hz), 3,00 - 3,93 (4H, br), 3,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,30 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,26 7,55 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,67 - 8,72 (2H, m).
Exemplo 428
1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2feniletanona [2918] Ponto de fusão 175,2-175,9°C.
Exemplo 429
1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-3fenilpropan-1-ona [2919] Ponto de fusão 166,8-169,1 °C.
Exemplo 430
1- [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2fenoxietanona [2920] Ponto de fusão 158-160,6°C.
Exemplo 431
2- (4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-
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1-il]etanona [2921] Ponto de fusão 184-187°C.
Exemplo 432 (Bifenil-4-il)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]metanona [2922] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2923] 1,63 (3H, s), 2,45 - 2,80 (4H, m), 2,62 (1H, d, J = 14,9 Hz), 2,90 (1H, d, J =
14,9 Hz), 3,28 - 3,81 (4H, br), 3,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,34 -
7,50 (5H, m), 7,55 (1H, s), 7,56 - 7,63 (4H, m).
Exemplo 433 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-(4trifluorometilfenil)metanona [2924] Ponto de fusão 161 -162°C.
Exemplo 434
Preparação de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona [2925] Dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (2,36 mg, 0,882 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (1 ml, 7,17 mmol). Adicionou-se à solução cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla (193 mg, 0,926 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazin-1-il]-(4-trifluorometilfenil)metanona (264 mg, rendimento de 68 %) como um pó branco.
[2926] Ponto de fusão 183-184°C.
[2927] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos
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Exemplos de 435 a 438 da mesma maneira que no Exemplo 434, (Compostos nos
Exemplos de 435 a 437 foram preparados com dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2 (piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 322)
Exemplo 435 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) metoxifenil)metanona [2928] Ponto de fusão 135-137°C.
Exemplo 436 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) metilfenil)metanona [2929] Ponto de fusão 121-122°C.
Exemplo 437 [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) trifluorometilfenil)metanona [2930] Ponto de fusão 122-124°C.
Exemplo 438 (S)-2-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo piperazin-1 -il]-(4piperazin-1 -il]-(4piperazin-1 -il]-(3[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]etanona [2931] Ponto de fusão 189-190°C.
Exemplo 439
Preparação de (S)-2-(3,4-diclorofenóxi)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]etanona [2932] Uma mistura de ácido 3,4-(diclorofenóxi)acético (234 mg, 1,06 mmol) e cloreto de tionila (5 ml) foi agitada em refluxo durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida dando o cloreto de ácido correspondente. Isto foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml).
[2933] A solução foi adicionada a uma mistura de dicloridrato de (S)-2-metil-6nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (236 mg, 0,88 mmol), cloreto de metileno (10 ml), e trietilamina (1 ml, 7,17 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante
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688/854 hora. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)-2-(3,4-diclorofenóxi)-1-[4-(2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il]etanona (183 mg, rendimento de 44 %) como um pó branco.
[2934] Ponto de fusão 164-166°C.
[2935] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 440 da mesma maneira que no Exemplo 439.
Exemplo 440 (S)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-4-(4trifluorometilfenil)butan-1 -ona [2936] Ponto de fusão 145-146°C.
Exemplo 441
Preparação de (S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazin-1-il]propenona [2937] Uma mistura de ácido 4-clorocinâmico (300 mg, 1,64 mmol), 1hidroxibenzotriazol (HOBT) (240 mg, 1,77 mmol), WSCD (350 mg, 1,83 mmol) e cloreto de metileno (10 ml) agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos recebeu a adição de uma mistura de dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (434 mg, 1,64 mmol), cloreto de metileno (10 ml), e trietiIamina (3,3 ml, 2,37 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, água e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]propenona (180 mg, rendimento de 26 %) como um pó branco.
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689/854 [2938] Ponto de fusão 220-222°C.
[2939] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 442 a 445 da mesma maneira que no Exemplo 441.
Exemplo 442 (S)-3-(clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -i l]propan-1 -ona [2940] Ponto de fusão 177-178°C.
Exemplo 443 (S)-4-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -i l]butan-1 -ona [2941] Ponto de fusão 146-147°C.
Exemplo 444 (S)-3-(3,4-Diclorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]propenona [2942] Ponto de fusão 213-215°C.
Exemplo 445 (S)-5-(4-clorofenil)-1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -i l]pentan-1 -ona [2943] Ponto de fusão 108-111 °C.
Exemplo 446
Preparação de 1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin1 -i l]-2-(4-tol i l)etanona [2944] Uma mistura de dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 322 (240 mg, 0,79 mmol), DMF (5 ml) e trietilamina (0,22 ml, 1,58 mmol) recebeu a adição de ácido p-tolilacético (140 mg, 0,93 mmol) e WSCD (180 mg, 0,93 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água duas vezes, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado
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690/854 com dietiléter dando 1-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]-2-(4-tolil)etanona (172 mg, rendimento de 64 %) como um pó branco.
[2945] Ponto de fusão 213-214°C.
[2946] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 447 da mesma maneira que no Exemplo 446.
Exemplo 447 (4-dimetilaminofenil)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]metanona [2947] Ponto de fusão 204-207°C.
Exemplo 448
Preparação de (S)-2-{4-[3-(4-clorofenil)propano-1-sulfonil] piperazin-1 -ilmetil}-2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2948] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (300 mg, 0,82 mmol) e ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (3 ml, 21,52 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, e depois adicionou-se 3-(4-clorofenil)propano-1-cloreto de sulfonila (300 mg, 1,19 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)-2-{4-[3-(4-clorofenil)propano-1-sulfonil]piperazin1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (330 mg, rendimento de 84 %) como um pó branco.
[2949] Ponto de fusão 150-151 °C.
[2950] Utilizando 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -ilm eti l)-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 obteve-se compostos dos
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Exemplos 449 e 450 da mesma maneira que no Exemplo 448.
Exemplo 449 2-[4-(4-clorobenzenossulfonil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2951] Ponto de fusão 202-204°C.
Exemplo 450 2-[4-(4-clorofenilmetanossulfonil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2952] Ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 451
Preparação de (S)-2-{4-[2-(4-clorofenil)etanossulfonil] piperazin-1 -ilmetil}-2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2953] Uma mistura de dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (236 mg, 0,88 mmol) e DMF (3 ml) recebeu a adição de carbonato de potássio (500 mg, 3,62 mmol) e cloreto de 2(4-clorofenil)etanossulfonila (240 mg, 1 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água três vezes e solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando (S)2-{4-[2-(4-clorofenil)etanossulfonil]piperazin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (100 mg, rendimento de 26 %) como um pó branco.
[2954] Ponto de fusão 192-193°C.
[2955] Utilizando dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 obteve-se compostos dos Exemplos de 452 a 454 da mesma maneira que no Exemplo 451. Também, utilizandose dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 322 obteve-se o composto do Exemplo 455 da mesma maneira que no Exemplo 451.
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Exemplo 452 (S)-2-[4-(4-clorobenzenossulfonil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2956] Ponto de fusão 216-218°C.
Exemplo 453 (S)-2-[4-(4-clorofenilmetanossulfonil)piperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2957] Ponto de fusão 204-206°C.
Exemplo 454 (S)-2-{4-[4-(4-clorofenil)butane-1-sulfonil]piperazin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2958] Ponto de fusão 176-177°C.
Exemplo 455 2-{4-[2-(4-clorofenil)etanossulfonil]piperazin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [2959] Ponto de fusão 182-184°C.
Exemplo 456
Preparação de (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2960] Uma mistura de (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 394 (300 mg, 0,84 mmol) e cloreto de metileno (2 ml) recebeu a adição de ácido trifluoroacético (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (1 ml) e neutralizado com trietilamina (1 ml).
[2961] Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-(trifluorometil)benzila (297 mg, 1,69 mmol), DMF (1 ml), e 1,1'-carbonildiimidazol (274 mg, 1,69 mmol) agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas,
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693/854 lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando (S)-4-(6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometilbenzila (273 mg, rendimento de 71 %) como um pó branco.
[2962] [a]d28 = -14,8510 (concentração: 0,404, CHCb) [2963] Ponto de fusão 125-125,5°C.
Exemplo 457
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [2964] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,87 g, 5,09 mmol) e cloreto de metileno (20 ml) recebeu a adição de ácido trifluoroacético (20 ml), seguido de agitação durante 5 minutos, e, depois, isto foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (20 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de 1,1'-carbonildiimidazol (1,76 g, 10,9 mmol), álcool de 4(trifluorometil)benzila (1,92 g, 10,9 mmol) e DMF (20 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1), recristalizado de álcool de isopropila. Os sólidos resultantes foram removidos por filtração e depois secados sob pressão reduzida dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometilbenzila (1,48 g, rendimento de 53 %) como um pó amarelo claro.
[2965] Ponto de fusão 140,4-141,6°C [2966] Pureza óptica 99,9 % e.e.
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694/854 [2967] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[2968] 1,62 (3H, s), 2,52 - 2,69 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,43 (4H, br),
3,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,16 (2H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo 458
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-iImetila [2969] A uma mistura de 3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-ilmetila (S)-4-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxilato (300 mg, 0,62 mmol) e DMF (3 ml), adicionou-se hidreto de sódio (27 mg, 0,68 mmol), seguido de agitação durante 30 minutos com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à mistura de reação, iodeto de metila (97 mg, 0,68 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-5-ilmetila (140 mg, 45 %) como um pó amarelo claro.
[2970] Ponto de fusão 80-100°C (decomposição).
[2971] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 459 da mesma maneira que no Exemplo 458.
Exemplo 459 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato de 1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroqu inol in-6-i Im eti Ia [2972] Ponto de fusão 189-190°C.
Exemplo 460
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 3,5-diclorobenzila
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695/854 [2973] A uma mistura de dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-
2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (300 mg, 0,88 mmol) e DMF (3 ml), adicionou-se trietilamina (270 mg, 2,67 mmol) para neutralização. Adicionouse à solução uma mistura de álcool de 3,5-diclorobenzila (180 mg, 1,02 mmol), DMF (3 ml) e 1,T-carbonildiimidazol (180 mg, 1,11 mmol) agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila) dando (S)-4-(2-metil-6-nitro-
2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 3,5-diclorobenzila (220 mg, rendimento de 53 %) como um pó branco.
[2974] Ponto de fusão 129-130°C.
Exemplo 461
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato maleato de 3-(3-trifluorometilfenil)-2-propenila [2975] Utilizando-se (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,09 g, 2,97 mmol) obteve-se (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato maleato de 3-(3-trifluorometilfenil)-2-propenila (945 mg, 63 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 344.
[2976] Ponto de fusão 136-138°C.
[2977] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 462 a 465 da mesma maneira que no Exemplo 461.
Exemplo 462 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato maleato de [(E)-3-metil-3-(3-trifluorometilfenil)]-2-propenila [2978] Ponto de fusão 142-143°C.
Exemplo 463
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696/854 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato maleato de 3-(3-clorofenil)-2-propenila [2979] Ponto de fusão 150-151 °C.
Exemplo 464 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato maleato de 3-(2,4,6-trifluorofenil)-2-propenila [2980] Ponto de fusão 158-159°C.
Exemplo 465 (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxilato maleato de [(Z)-3-metil-3-(3-trifluorometilfenil)]-2-propenila [2981] Ponto de fusão 124-125°C.
Exemplo 466
Preparação de (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-fluorobenzila [2982] Utilizando (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-fluorobenzila preparado no Exemplo 396 (106 mg, 0,29 mmol) obteve-se (R)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de 4-fluorobenzila (79 mg, rendimento de 66 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 457.
[2983] [oc]d28 = 19,70° (concentração: 1,066, CHCb) [2984] Ponto de fusão 167-169°C.
Exemplo 467
Preparação de [3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil]amida do ácido (S)-4-(2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) piperazino-1-carboxílico [2985] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (926 mg, 2,52 mmol), ácido trifluoroacético (10 ml) e cloreto de metileno (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (3 ml) e neutralizado com trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). Adicionou-se à solução uma mistura de 3-(4
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697/854 trifluorometilfenil)-2-propenilamina (761 mg, 3,78 mmol), 1 ,T-carbonildiimidazol (613 mg, 3,78 mmol) e DMF (3 ml) agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro foi adicionado, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação seguido de extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando [3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenil]amida de ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxílico (1,2 g, rendimento de 96 %) como um pó amarelo claro.
[2986] Ponto de fusão 105-107°C.
[2987] Utilizando 2-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)m etil-2-meti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 306 obteve-se compostos dos Exemplos de 468 a 470 da mesma maneira que no Exemplo 467.
Exemplo 468 (4-trifluorometilbenzil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2988] Ponto de fusão 201 -202,5°C.
Exemplo 469 (4-trifluorometilfenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2989] Ponto de fusão 216-217°C.
Exemplo 470 (4-cloro-3-trifluorometilfenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2990] Ponto de fusão 222-224°C.
Exemplo 471
Preparação de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico ácido ciclo-hexilamida [2991] dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3
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698/854 diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (236 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em uma mistura de cloreto de metileno (15 ml) e trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). Adicionou-se à solução isocianato de ciclo-hexila (120 mg, 0,96 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando ciclo-hexilamida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico (164 mg, 47 %) como um pó amarelo claro.
[2992] Ponto de fusão 98-101 °C.
[2993] Utilizando dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 322 obteve-se compostos dos Exemplos de 472 a 476 da mesma maneira que no Exemplo 471.
Exemplo 472 (4-metoxifenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2994] Ponto de fusão 167-168°C.
Exemplo 473 (4-clorofenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2995] Ponto de fusão 185-188°C (decomposição).
Exemplo 474 (3-trifluorometilfenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2996] Ponto de fusão 183-184°C.
Exemplo 475 (3,4-diclorofenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2997] Ponto de fusão 212-214°C (decomposição).
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Exemplo 476 (4-metilfenil)amida do ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2998] Ponto de fusão 202-203°C (decomposição).
Exemplo 477
Preparação de (4-trifluorometilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico [2999] dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (236 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em uma mistura de cloreto de metileno (5 ml) e trietilamina (2 ml, 14,35 mmol). Adicionou-se à solução uma mistura de 4-aminobenzotrifluoreto (142 mg, 0,882 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (143 mg, 0,882 mmol) e DMF (6 ml) agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água três vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando (4trifluorometilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico (90 mg, rendimento de 23 %) como um pó branco.
[3000] Ponto de fusão 150-152,5°C.
[3001] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 478 a 481 da mesma maneira que no Exemplo 477.
Exemplo 478 (4-metoxifenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [3002] Ponto de fusão 185,5-187,5°C.
Exemplo 479 (4-trifluorometilbenzil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico
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700/854 [3003] Ponto de fusão 101 -103,6°C.
Exemplo 480 (4-clorofenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1 -carboxílico [3004] Ponto de fusão 156-159°C (decomposição).
Exemplo 481 (4-metilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxílico [3005] Ponto de fusão 207-210°C (decomposição).
Exemplo 482
Preparação de N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxílico [3006] Uma mistura de (4-trifluorometilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1 -carboxílico preparado no Exemplo 477 (200 mg, 0,44 mmol), DMF (4 ml), e hidreto de sódio (26 mg, 0,66 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se à mistura, iodeto de metila (0,5 ml, 0,76 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água três vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) dando N-metil-N-(4trifluorometilfenil)amida do ácido (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazino-1-carboxílico (35 mg, rendimento de 17 %) como um pó branco.
[3007] Ponto de fusão 100,4-102,4°C.
Exemplo 483
Preparação de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2iImetil)piperazin-1 -il]-[4-(4-trifluorometiIfenil)piperidin-1 -il] metanona [3008] Uma mistura de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (1,17 g, 3,32
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701/854 mmol), ácido trifluoroacético (5 ml) e cloreto de metileno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionouse à solução resultante, trietilamina (5 ml, 35,87 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se lentamente à mistura, carbonato de potássio (920 mg, 6,64 mmol) e uma solução de cloreto de 4-(4trifluorometilfenil)piperidino-1 -carbonila (1,07 g, 3,65 mmol) em DMF (10 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação seguido de extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes e uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-[4-(4-trifluorometilfenil)pipendin-1il]metanona (575 mg, rendimento de 33 %) como um pó branco.
[3009] Ponto de fusão 179,1-181,9°C.
Exemplo 484
Preparação de (S)-[4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1-il]-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]metanona [3010] Uma mistura de dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 (401 mg, 1,5 mmol), DMF (8 ml) e carbonato de potássio (750 mg, 5,4 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura de reação, adicionou-se lentamente uma solução de cloreto de 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridino-1 -carbonila (400 mg, 1,56 mmol) em DMF (3 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água três vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de etanol
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702/854 dando (S)-[4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetraidropirid in-1 -il]-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]metanona (380 mg, rendimento de 53 %) como um pó amarelo claro.
[3011] Ponto de fusão 161-162°C.
[3012] Utilizando dicloridrato de (S)-2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 408 deu compostos dos Exemplos 485 e 486 da mesma maneira que no Exemplo 484. Também, utilizando dicloridrato de 2-metil-6-nitro-2-(piperazin-1-ilmetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol preparado no Exemplo 322 deu o composto do Exemplo 487 da mesma maneira que no Exemplo 484.
Exemplo 485 (S)-[4-(4-clorofenil)piridin-1-il]-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]metanona [3013] Ponto de fusão 156-159°C.
Exemplo 486 (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-[4-(4trif luorometilfen il)-1,2,3,6-tetraidropiridin-1 -il]metanona [3014] Ponto de fusão 168,4-171,7°C.
Exemplo 487 [4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]metanona [3015] Ponto de fusão 186-187°C.
Exemplo 488
Preparação de ácido (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -il]benzóico [3016] (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin1-il]benzoato de ter-butila (300 mg, 0,68 mmol) em ácido triluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com trietilamina, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel
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703/854 (cloreto de metileno/metanol = 20/1), cristalizada de metanol-éter de diisopropila dando ácido (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]benzóico (186 mg, rendimento de 71 %) como um pó branco. [3017] MS 387(M+) [3018] Ponto de fusão 248-252°C.
Exemplo 489
Preparação de (S)-2-[4-(2,6-difeniIpirimidin-4-il)piperazin-1 -iImetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3019] (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 393 (500 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (2 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e recebeu a adição de cloreto de metileno (4 ml) e trietilamina (4 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e, depois, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (5 ml). Adicionou-se à solução 4-cloro-2,6-difenilpirimidina (400 mg, 1,50 mmol) e DBU (0,2 ml, 1,36 mmol), seguido de agitação a 100°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água, e depois a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando (S)-2-[4-(2,6difenilpirim idin-4-il)piperazin-1 -ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol (113 mg, rendimento de 17 %) como um pó branco.
[3020] MS 498(M+H)+ [3021] Ponto de fusão 202,5-205,4°C.
[3022] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 490 da mesma maneira que no Exemplo 489.
Exemplo 490
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704/854 (S)-2-[4-(4,6-Difenilpirimidin-2-il)piperazin-1 -ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3023] rendimento de 7 %, ponto de fusão 201,2-205,4°C.
Exemplo 491
Preparação de {4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazin-1 il}carbamato de ter-butila [3024] 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (2,05 g, 13,9 mmol), 4-(2-metiloxiran-2ilmetil)piperazin-1-il)carbamato de ter-butila (3,14 g, 11,6 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (1,46 g, 17,4 mmol) em 1-propanol (13 ml) foram agitados sob aquecimento durante 6 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com uma solução salina saturada, secadas sobre sulfato de sódio e, depois, filtradas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 2/1) dando {4-[3(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazin-1 -il}carbamato de terbutila (1,55 g, rendimento de 32 %) como um pó branco.
[3025] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3026] 1,12 (3H, s), 1,46 (9H, s), 2,36 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,50 (1H, d, J = 13,9
Hz), 2,64 - 2,84 (8H, m), 3,32 (1H, s), 3,96 (2H, s), 5,46 (1H, br), 8,03 (1H, s).
Exemplo 492
Preparação de {4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazin-1 il}carbamato de ter-butila (síntese alternativa do composto do Exemplo 491) [3027] Utilizando 2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 6 (4,36 g, 20,0 mmol) e piperazin-1-ilcarbamato de ter-butila (4,44 g, 22,0 mmol) obteve-se {4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazin-1 il}carbamato de ter-butila (6,08 g, rendimento de 72 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 365.
Exemplo 493
Preparação de [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]carbamato de ter-butila
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705/854 [3028] Utilizando {4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazin-1-il}carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 492 (6,87 g,
16,4 mmol) obteve-se [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila (2,71 g, rendimento de 43 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 393.
[3029] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3030] 1,43 (9H, s), 1,60 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,52 - 2,90 (9H, m),
3,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,35 (1H, br), 7,53 (1H, s).
Exemplo 494
Preparação de [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]carbamato de benzila [3031] Uma mistura de [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de benzila preparado no Exemplo 493 (150 mg, 0,39 mmol) e ácido trifluoroacético (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml) e neutralizado com trietilamina (4 ml, 28,7 mmol). Subseqüentemente, adicionou-se à solução cloroformiato de benzila (100 mg, 0,59 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se à mistura de reação, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extrato foi lavado com água e uma solução salina saturada, secado sobre sulfato de sódio e, depois, filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 1 /1) dando [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 il]carbamato de benzila (6,5 mg, rendimento de 4 %) como um pó amarelo claro.
[3032] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3033] 1,60 (3H, s), 2,53 - 2,90 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,27 (1H, d, J =
9,6 Hz), 5,11 (2H, s), 5,88 (1H, br), 7,25 - 7,34 (5H, m), 7,52 (1H, s).
Exemplo 495
Preparação de N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazinPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 714/876
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-il]-N-(4-trifluorometoxibenzilideno)amina [3034] Uma mistura de [4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 493 (40 mg, 0,11 mmol), 4-trifluorometoxibenzaldeído (24 mg, 0,13 mmol), ácido trifluoroacético (0,08 ml) e cloreto de metileno (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura recebeu a adição de uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio para neutralização, seguido de extração com cloreto de metileno. A solução foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1) dando N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]N-(4-trifluorometoxibenzilideno)amina (19 mg, rendimento de 40 %) como um pó branco.
[3035] Ponto de fusão 189,2-190,9°C.
Exemplo 496
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-{4-[(4trifluorometilbenzilideno)amino]piperazin-1-il}propan-2-ol [3036] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (218 mg, 1 mmol), N-(piperazin-1-il)-N-(4trifluorometilbenzilideno)amina (283 mg, 1,1 mmol) e DMF (2 ml) foi agitada a 70-80°C durante 7 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e depois recebeu a adição de água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água 3 vezes e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 1/1) dando (S)-1-(2-cloro4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-{4-[(4-trifluorometilbenzilideno)amino]piperazin-1il}propan-2-ol (402 mg, rendimento de 85 %) como um pó amarelo claro.
[3037] [oc]d27 = 19,01° (concentração: 1,010, CHCb) [3038] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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707/854 [3039] 1,18 (3H, s), 2,42 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,57 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,71 -2,95 (4H, m), 3,10 - 3,33 (5H, m), 4,02 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 497
Preparação de (S)-{4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazin1-il}carbamato de ter-butila [3040] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (29,8 g, 137 mmol) e piperazin-1-ilcarbamato de ter-butila (28,9 g, 144 mmol) obteve-se (S)-{4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazin-1-il}carbamato de ter-butila (36,68 g, rendimento de 64 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 496.
[3041] [oc]d27 = 17,793° (concentração: 1,006, CHCb) [3042] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3043] 1,12 (3H, s), 1,45 (9H, s), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,50 (1H, d, J = 14,0
Hz), 2,64 - 2,84 (8H, m), 3,32 (1H, s), 3,97 (2H, s), 5,47 (1H, br), 8,04 (1H, s).
[3044] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 498 a 500 da mesma maneira que no Exemplo 497.
Exemplo 498 (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-{4-[(4-trifluorometoxi benzilideno)amino]piperazin-1-il}propan-2-ol [3045] [a]d27 = 12,326° (concentração: 1,006, CHCb) [3046] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3047] 1,17 (3H, s), 2,41 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,56 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,71 -2,95 (4H, m), 3,14 - 3,29 (5H, m), 4,01 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 499 (S)-1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-metil-3-{4-[(5-trifluorometilbenzofuran)-2ilmetileno)amino]piperazin-1-il}propan-2-ol [3048] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3049] 1,18 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,58 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,73 - 2,82
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 716/876
708/854 (2H, m), 2,86 - 2,95 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,31 (4H, s), 4,03 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, s). Exemplo 500 (S)-1-{4-[(5-clorobenzofuran)-2-ilmetileno)amino]piperazin-1-il}-3-(2-cloro-4nitroimidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol [3050] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3051] 1,18 (3H, s), 2,42 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,57 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,71 -3,00 (4H, m), 3,17 (1H, s), 3,23-3,38 (4H, m), 4,02 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz), 7,33-7,43 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 501
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometilfenilamino)piperazin-1-il]propan-2-ol [3052] Utilizando (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,610 g, 2,82 mmol) e N-(piperazin-1 -il)-4-trifluorometilanilina (0,760 g, 3,09 mmol) obteve-se (S)-1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-[4-(4trifluorometilfenilamino)piperazin-1-il]propan-2-ol (1,125 g, rendimento de 86 %) como um sólido incolor da mesma maneira que no Exemplo 496.
[3053] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3054] 1,15 (3H, s), 2,39 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,54 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,60 - 2,95 (8H, m), 3,25 (1H, s), 3,99 (2H, s), 4,67 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H,s).
Exemplo 502
Preparação de (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]-4-trifluorometilanilina [3055] Utilizando (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-meti l-3-[4-(4trifluorometilfenilamino)piperazin-1-il]propan-2-ol preparado no Exemplo 501 (1,125 g, 2,43 mmol) obteve-se (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]-4-trifluorometilanilina (0,715 g, rendimento de 69 %) como um sólido branco da mesma maneira que no Exemplo 493.
[3056] Ponto de fusão 192,1 -195,3°C.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 717/876
709/854
Exemplo 503
Preparação de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila [3057] Utilizando (S)-{4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-h idróxi-2metilpropil]piperazin-1-il}carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 497 (36,68 g) obteve-se (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]carbamato de ter-butila (19,51 g, rendimento de 58 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 493.
[3058] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[3059] [oc]d27 = 9,84° (concentração: 1,016, CHCb) [3060] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3061] 1,43 (9H, s), 1,60 (3H, s), 2,35 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,52 - 2,92 (9H, m),
3,89 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,35 (1H, s), 7,53 (1H, s).
Exemplo 504
Preparação de (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]-N-(4-trifluorometilbenzilideno)amina [3062] A uma mistura de (S)-1-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-metil-3-{4-[(4trifluorometilbenzilideno)amino]piperazin-1-il}propan-2-ol preparado no Exemplo 496 (847 mg, 0,85 mmol) e DMF (4 ml), adicionou-se hidreto de sódio (69 mg, 1,73 mmol), seguido de agitação durante 2,5 horas com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se água à mistura de reação, e os precipitados foram removidos por filtração. O sólido resultante foi lavado com metanol e recristalizado de acetona/água dando (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]N-(4-trifluorometilbenzilideno)amina (248 mg, rendimento de 69 %) como um pó amarelo claro.
[3063] Ponto de fusão 201 -202,3°C (decomposição) [3064] Pureza óptica >99,5 % e.e.
[3065] [oc]d27 = -64,64° (concentração: 1,018, CHCb) [3066] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3067] 1,64 (3H, s), 2,55 - 2,79 (3H, m), 2,80 - 3,20 (7H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,7
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Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,44 (1H, s), 7,48 - 7,67 (5H, m).
[3068] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos de Exemplos 505 a 507 da mesma maneira que no Exemplo 504.
Exemplo 505 (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-(4trifluorometilbenzilideno)amina [3069] Ponto de fusão 188,4-191,2°C [3070] Pureza óptica >99,0 % e.e.
[3071] [a]d27 = -58,30° (concentração: 1,024, CHCb) [3072] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3073] 1,64 (3H, s), 2,55 - 2,77 (3H, m), 2,82 - 3,18 (7H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,7
Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo 506 (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-(5trifluorometilbenzofuran-2-ilmetileno)amina [3074] Ponto de fusão 190,2-191,8°C [3075] Pureza óptica 99,8 % e.e.
[3076] [a]d27 = -81,05° (c = 0,992, CHCb) [3077] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3078] 1,64 (3H, s), 2,59 - 2,77 (3H, m), 2,86 - 3,00 (3H, m), 3,05 - 3,26 (4H, m),
3,96 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,41 - 7,57 (3H, m), 7,82 (1H, s).
Exemplo 507 (S)-N-(5-clorobenzofuran-2-ilmetileno)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]amina [3079] Pureza óptica >99,0 % e.e.
[3080] [a]d27 = -84,48° (concentração: 1,018, CHCb) [3081] Ponto de fusão 213,8-215,7°C [3082] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
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711/854 [3083] 1,63 (3H, s), 2,57 - 2,76 (3H, m), 2,81 - 2,95 (3H, m), 3,00 - 3,24 (4H, m),
3,94 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,67 (1H, s), 7,17 - 7,23 (1H, m), 7,30 - 7,43 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2, 1 Hz), 7,53 (s, 1H).
Exemplo 508
Preparação de (S)-N-(5-clorobenzofuran-2-ilmetileno)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]amina (síntese alternativa do composto do Exemplo 507) [3084] Adicionou-se a uma mistura de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 503 (0,20 g, 0,523 mmol) e 5-clorobenzofuran-2-carbaldeido (0,113 g, 0,628 mmol) e cloreto de metileno (4 ml), ácido trifluoroacético (0,4 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se à mistura de reação, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, seguido extração com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 4/1) dando (S)-N-(5-clorobenzofuran-2ilmetileno)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1il]amina (0,137 g, rendimento de 59 %) como um pó amarelo claro.
Exemplo 509
Preparação de (S)-N-[1 -(4-clorofenil)etilideno]-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]amina [3085] Uma mistura de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 503 (200 mg, 0,52 mmol), ácido trifluoroacético (2 ml) e cloreto de metileno (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml) e depois neutralizada com trietilamina (4 ml, 28,7 mmol). À solução neutralizada, adicionou-se uma solução de 4-cloroacetofenona (97 mg, 0,63 mmol) em etanol (4 ml), seguido de agitação em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à
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712/854 temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 3/1) dando (S)-N-[1-(4-clorofenil)etilideno]-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il] amina (39 mg, rendimento de 18 %) como um pó amarelo claro. [3086] Ponto de fusão 164,6-166,5°C [3087] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 510 a 513 da mesma maneira que no Exemplo 509.
Exemplo 510 (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-[1(4-trifluorometilfenil)etilideno]amina [3088] Ponto de fusão 167,9-169,4°C
Exemplo 511 (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-[1(4-trifluorometoxifenil)etilideno]amina [3089] Ponto de fusão 177,8-180,1 °C
Exemplo 512 (S)-N-Ciclo-hexilideno-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Imeti l)piperazin-1 -il]amina [3090] Ponto de fusão 178,6-179,3°C
Exemplo 513
N-(2-Benzilidenoeptilideno)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Imeti l)piperazin-1 -il]amina [3091] Ponto de fusão 166,6-169,6°C.
Exemplo 514
Preparação de (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]-N-(4-trifluorometilbenzil)amina [3092] A uma mistura de (S)-N-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-
2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-(4-trifluorometilbenzilideno)amina preparado no Exemplo 504 (100 mg, 0,23 mmol) e THF (4 ml), adicionou-se boroidreto de sódio (13 mg, 0,34 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura
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713/854 ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reação, metanol (1 ml), e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 2/1) dando (S)-N[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-N-(4trifluorometil benzil)amina (32 mg, rendimento de 31 %) como um pó amarelo claro. [3093] Ponto de fusão 131,3-135,5°C.
Exemplo 515
Preparação de dicloridrato de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2i Imeti l)piperazin-1 -il]amina [3094] Uma mistura de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]carbamato de ter-butila preparado no Exemplo 503 (300 mg, 0,78 mmol), ácido clorídrico concentrado (2 ml) e metanol (4 ml) foi agitada a 50°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de metanol/éter dando dicloridrato de (S)-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]amina (265 mg, rendimento de 91 %) como um pó amarelo.
[3095] Ponto de fusão 176°C (decomposição).
Exemplo 516
Preparação de 3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]-5-(4trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3096] A uma suspensão de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (2,21 g, 14,98 mmol) e 3(2-metiloxiran-2-ilmetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (2,37 g, 7,49 mmol) em etanol (25 ml), adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (1,32 g, 15,73 mmol), seguido de agitação em refluxo durante 8 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida dando 3[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-5-(4-trifluorometoxifenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (3,27 g, rendimento de 94 %) como uma forma amorfa amarela clara.
[3097] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
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714/854 [3098] 1,53 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,49 (2H, s),
7,42-7,66 (2H, m), 7,86-8,09 (2H, m), 8,54 (1H, s), 10,98 (1H, br).
[3099] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 517 a 523 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 516.
Tabela 18
R
| Exemplo | R | Ή RMN 5 | Rend. (¾) | |
| 517 | CBClj | 1.59C3H, s), 3,78(111, d, 3.86(1H, d, J-8,5Hz), 4.29ÜH, d, J=15.1Hz), 4.57(1H, d, 7.61Í2H, d, J^S.lHz), 7.79(2H, d, J=8.1Hz), 8.06Í1H, e), 9.17Í1H, br). | 70 | |
| 518 | —^5^0 | CDClj | 1.61C3H, s), 3.79 (1H, d, J=8.5Hz), 3.85Í1H, d, J-8,5Hz), 4.27Í1H, d, J=15.0Hz), 4.56Í1H, d, J=15.0Hz), 7.33-7.63 (7H, τη), 7.78Í2H, d, j=e.4Hz), e.oedH, s), s,02(ih, br). | 82 |
| 51S | CDClj | 1.62(311. s). 3.75Í1H, d, J-B.BHz), 3.83ÜH, d, J=8.5Hz), 4.27(111, d, J=15.0Hz), 4.B4Í1H, d. J-15.0Hz), 7.34(2H, dd, J- 1.8Hz, 8.6Hz), 7.Ê3Í2H, ddf J^l.SHz, 8.6Hz), 8.D3(1H, s), 9.05Ϊ1Η, br). | 57 | |
| 520 | * | DMSO- | 1.51Í3H, ê), 3.66Í1H, d, J=8.SHz), 3.79(1H. d, J=8.SHz), 4.4BÍ2H, s), 7.24'7.41(211, m), 7.84' 7.96Í2H, m), 8.52Í1H, s). | 64 |
| 521 | CD01, | 1.56Ϊ8Η, s). 2,41-2.53Í2H, m), 2.81-3.00Í2H, m), 3.56(1H, d, J=8.6Hz), 3.63Í1H, d, J=8-5Hz), 4.22Í1H, d, J = 15.0Hz), 4 42<1Η, d, J= 15,0Hz), 7.12Í2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J-8.4Hz), 7.55(111. br), 7.97Ϊ1Η. s). | 92 | |
| 522 | DMSOd( | 1.53(3H, s), 3.63Í1H, d, J=8.BHz), 3.77Ϊ1Η, d, J=8.8Hz), 4.43Ϊ1Η, d, J 15.0Hz), 4.5i(lH, d, J=15.0Hz), 6.58Í1K d, J=15.9Hz), 7.43-7.55Í3H. m), 7.64Í2H, d, J -8.5Hz). 7.51Í1H, s). | E9 | |
| 528 | CD Cl] | 1.56(3H, s), 3.72(211, s) , 4.25Í1H, d, 15.1Hz), 4.44(1H, d, J-l 5.1Hz), 4.59Í2H, s}, 6.85(2Ht dd, J=2.3Hz, 6.8Hz), 7.29Í2H, dd, J~2.3Hz 6.8Hz), 7.&8ÍIH, a), 8.49 (1H, br). | 98 |
Exemplo 524
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715/854 [3100] Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3101] A uma solução de 3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona preparado no Exemplo 516 (3,27 g, 7,05 mmol) em 1,4-dioxano (70 ml), adicionou-se hidreto de sódio (0,37 g, 9,17 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se à solução água com resfriamento em banho de gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 4/1) e recristalizado de acetonitrilaetanol dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (1,43 g, rendimento de 48 %) como um sólido branco.
[3102] Ponto de fusão 190-191 °C.
[3103] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 525 a 531 da mesma maneira que no Exemplo 524.
Exemplo 525
3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4-trifluorometilfenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3104] Ponto de fusão 230-231 °C.
Exemplo 526 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(bifenil-4-il)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3105] Ponto de fusão 248-249°C.
Exemplo 527 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4-clorofenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3106] Ponto de fusão 221-222°C.
Exemplo 528
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3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4-fluorofenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3107] Ponto de fusão 188-191 °C.
Exemplo 529
3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-[2-(4-clorofenil)vinil]-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3108] Ponto de fusão 249-252°C.
Exemplo 530
3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-[2-(4-clorofenil)etil]-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3109] Ponto de fusão 139-140°C.
Exemplo 531
3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4-clorofenoximetil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3110] Ponto de fusão 64-66°C.
Exemplo 532
Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-fenil-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3111] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (170 mg, 1,15 mmol), 3-(2metiloxiran-2-ilmetil)-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (310 mg, 0,9 mmol), hidrogeniocarbonato de sódio (120 mg, 1,43 mmol) e etanol (2 ml) foi agitada em refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, depois diluída com água. A solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (55 mg, 1,38 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e depois agitação em refluxo durante 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob
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717/854 pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de etanol dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (127 mg, rendimento de 32 %) como um pó castanho claro.
[3112] Ponto de fusão 225-227°C.
Exemplo 533
Preparação de 5-(4-clorobenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3113] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 2-metiloxiran-2-ilmetila (3,98 g, 18,9 mmol), 5-(4-clorobenzil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (5,5 g, 26,11 mmol), carbonato de potássio (3,4 g, 24,6 mmol), iodeto de sódio (3,4 g, 22,68 mmol) e DMF (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando um óleo amarelo (5,47 g).
[3114] Uma mistura de 2,3 g do óleo amarelo (11,02 mmol), 2,4-dinitro-1 Himidazol (2,26 g, 14,3 mmol), acetato de sódio (1,81 g, 22,07 mmol) e etanol (22 ml) foi agitada em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1) dando 5-(4-clorobenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (240 mg, 9 %)como um sólido branco.
[3115] Ponto de fusão 151-153°C.
Exemplo 534
Preparação de 5-(4-bromofenil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3116] Uma mistura de metanossulfonato de 2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1
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b]oxazol-2-ilmetila preparado no Exemplo 41 (1,02 g, 3,67 mmol), 5-(4-bromofenil)3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (680 mg, 2,82 mmol), carbonato de potássio (580 mg, 4,2 mmol), iodeto de sódio (890 mg, 5,94 mmol) e DMF (15 ml) foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionouse à solução água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1) dando 5-(4-bromofenil)-3-(2-metil-6-nitro2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (17,4 mg, rendimento de 2 %) como um pó amarelo claro.
[3117] Ponto de fusão 231 -233°C.
Exemplo 535
Preparação de 5-(4-bromofenil)-3-(6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3118] Utilizando metanossulfonato de 6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetila preparado no Exemplo 40 (3,28 g, 12,46 mmol) e 5-(4-bromofenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona (1,5 g, 6,22 mmol) obteve-se 5-(4-bromofenil)-3-(6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (312 mg, rendimento de 12 %) como um pó castanho claro da mesma maneira que no Exemplo 534. [3119] Ponto de fusão 264°C (decomposição).
[3120] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 536 da mesma maneira que no Exemplo 535.
Exemplo 536
3- (6-Nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4-trifluorometoxi fenil)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3121] Ponto de fusão 204-207°C.
Exemplo 537
Preparação de 3-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-il)etil]-5-(piridin-
4- il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona
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719/854 [3122] Uma mistura de 5-(piridin-4-il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (150 mg, 0,92 mmol), hidreto de sódio (41 mg, 1,03 mmol) e DMF (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação, adicionou-se 2-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil metanossulfonato preparado no Exemplo 42 (200 mg, 0,69 mmol) e iodeto de sódio (140 mg, 0,93 mmol) nesta ordem, seguido de agitação a 50-60°C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, secadas sobre sulfato de magnésio e, depois, filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 25/1) dando 3-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-il)etil]-5-(piridin-4il)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (137 mg, rendimento de 56 %) como um pó branco.
[3123] Ponto de fusão 147-149°C.
[3124] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 538 da mesma maneira que no Exemplo 537.
Exemplo 538 3-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-5-(pirazin-2-il)-3H- [1,3,4]oxadiazol-2-ona [3125] Ponto de fusão 209-212°C.
Exemplo 539
Preparação de (R)-3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]-5-(4trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3126] A uma solução de 5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (0,68 g, 2,76 mmol) e (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol preparado no Exemplo 12 (0,50 g, 2,30 mmol) em DMF (5 ml), adicionou-se carbonato de potássio (0,38 g, 2,76 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, e depois adicionou-se água. A solução foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de
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720/854 metileno/acetato de etila = 4/1) dando (R)-3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi2-metilpropil]-5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (1,06 g, rendimento quantitativo) como uma forma amorfa branca.
[3127] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3128] 1,53 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,49 (2H, s),
7,42-7,66 (2H, m), 7,86-8,09 (2H, m), 8,54 (1H, s), 10,98 (1H, br).
Exemplo 540
Preparação de (R)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona [3129] A uma solução de (R)-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropil]-5-(4-trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona preparado no Exemplo 539 (0,87 g, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (18 ml), adicionou-se hidreto de sódio (98 mg, 2,44 mmol) com resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada em refluxo durante 5 horas, concentrada sob pressão reduzida, depois adicionou-se água com resfriamento em banho de gelo. A solução foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 9/1), e recristalizado de acetonitrila/isopropanol dando (R)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-(4trifluorometoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona (0,32 g, rendimento de 40 %) como um pó branco.
[3130] Pureza óptica 98,2 % e.e.
[3131] [oc]d26 = -12,43° (concentração: 0,668, CHCb) [3132] Ponto de fusão 146-148°C.
Exemplo 541
Preparação de 3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-hidróxi-2-meti Ipropi l]-3Hbenzoxazol-2-ona [3133] A uma suspensão de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (503 mg, 3,41 mmol), 3(2-metiloxiran-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (700 mg, 3,41 mmol) em etanol (7 ml), adicionou-se acetato de sódio (336 mg, 4,1 mmol), seguido de agitação em refluxo
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721/854 durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura, e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando 3[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3H-benzoxazol-2-ona (616 mg, rendimento de 51 %) como um pó amarelo claro.
[3134] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3135] 1,31 (3H, s), 3,04 (1H, s), 3,87 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 14,7
Hz), 4,13 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,24 (1H, d, J = 14,5 Hz), 7,08-7,31 (4H, m), 8,04 (1H, s).
[3136] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 542 e 543 mostrados na tabela a seguir, da mesma maneira que no Exemplo 541.
| Exemplo | R | Ή RMN <5 | Rend. (¾) | |
| 542 | Cl | CDClj | 1.32Í3H, b), 3.14C1H, s), 3.87(1H, d, J=14.7Hz), 3.95 (1H, d, J=14.7Hz), 4.11Í1H, d, J=14.4Hz), 4.25(1H, d, J=14,4Hz), 7.10'7.23(3H, m), 8.Q3Í1H, s). | 35 |
| 543 | F | CDClâ | L11(3H, b), 2.66(1H,s), 3.86(1H, d, J=14.5Hz), 3.94Í1H, d, J=14.6Hz), 4.16(1H, d, J=14,3Hz), 4.24Í1H, d, J-14.3Hz), 6.89-7.O0Í1H, iu), 7.29 (1H, dd, J—2.7Hz, 8.8Ha), 7;37Í1H, dd, J=4.4Hz, 8.8Hz), 8.01(lH,6). | 33 |
Exemplo 544 [3137] Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)3H-benzoxazol-2-ona
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722/854 [3138] Uma mistura de 3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]3H-benzoxazol-2-ona preparada no Exemplo 541 (615 mg, 1,74 mmol), hidreto de sódio (76,6 mg, 1,91 mmol), 1,4-dioxano (15 ml) foi agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (209 mg, rendimento de 38 %) como um pó branco.
[3139] Ponto de fusão 222,7-224,3°C.
[3140] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 545 e 546 da mesma maneira que no Exemplo 544.
Exemplo 545
5-cloro-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2ona [3141] Ponto de fusão 207,6-207,9°C.
Exemplo 546 5-Fluoro-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2ona [3142] Ponto de fusão 246,2-246,8°C.
Exemplo 547
Preparação de 5-bromo-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)3H-benzoxazol-2-ona [3143] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (3,22 g, 21,8 mmol), 5-bromo3-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (6,2 g, 21,8 mmol), acetato de sódio (1,97 g, 24 mmol) e etanol (50 ml) foi agitada em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois,
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723/854 filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (60 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (528 mg, 13,21 mmol), seguido de agitação a 70-80°C durante 17 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, extraindo-se com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 30/1) dando 5-bromo-3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (1,82 g, rendimento de 37 %) como um pó branco.
[3144] Ponto de fusão 243-245,5°C.
Exemplo 548
Preparação de 5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -ilm eti l)-3-(4-h idroxibifen il-3-i l)-5metiloxazolidin-2-ona [3145] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (1,3 g, 8,78 mmol), 5-fenil-3-(2metiloxiran-2-ilmetil)-3H-benzoxazol-2-ona (2,47 g, 8,78 mmol), acetato de sódio (792 mg, 9,66 mmol) e etanol (30 ml) foi agitada em refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo,, e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) dando 5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-ilmetil)-3-(4-hidroxibifenil-3-il)-5-metiloxazolidin-2ona (1,82 g, rendimento de 61 %) como um pó branco.
[3146] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[3147] 1,55 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,46 (1H, d,
J = 14,9 Hz), 4,56 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,36-7,57 (6H, m), 8,52 (1H, s), 10,06 (1H, s).
Exemplo 549
Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-fenil-3H
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724/854 benzoxazol-2-ona [3148] Uma mistura de 5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -ilmetil)-3-(4-hidroxibifenil-3-il)5-metiloxazolidin-2-ona preparado no Exemplo 548 (1,23 g, 2,88 mmol), hidreto de sódio (127 mg, 3,16 mmol) e DMF (10 ml) foi agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)-5-fenil-3H-benzoxazol-2-ona (172 mg, rendimento de 15 %) como um pó castanho amarelado.
[3149] Ponto de fusão 254-254,6°C.
Exemplo 550
Preparação de 3-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-3Hbenzoxazol-2-ona [3150] Uma mistura de 2-benzoxazolinona (240 mg, 1,8 mmol), hidreto de sódio (67 mg, 1,95 mmol) e DMF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reação, metanossulfonato de 2-(2-metil-6-nitro-
2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila preparado no Exemplo 42 (500 mg, 1,7 mmol), seguido de agitação a 50-60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e despejada em água com gelo. Os precipitados foram removidos por filtração e recristalizados de etanol dando 3-[2-(2-metil-6-nitro-
2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-3H-benzoxazol-2-ona (320 mg, rendimento de 56 %) como um pó castanho claro.
[3151] Ponto de fusão 193-195°C.
Exemplo 551
Preparação de 3-[5-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-4-hidróxi-4-meti Ipenti l]-3Hbenzoxazol-2-ona [3152] Utilizando 3-[3-(2-metiloxiran-2-il)propil]-3H-benzoxazol-2-ona (3,8 g, 16,3
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725/854 mmol) obteve-se 3-[5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-4-hidróxi-4-m etilpenti I]-3Hbenzoxazol-2-ona (3,5 g, 68 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3153] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3154] 1,20 (3H, s), 1,49 - 1,70 (2H, m), 1,88 - 2,07 (2H, m), 2,68 (1H, s), 3,81 3,93 (2H, m), 4,00 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,09 - 7,26 (3H, m), 8,00 (1H, s). Exemplo 552
Preparação de 3-[6-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-5-hidróxi-5-metilexil]-3H-benzoxazol2-ona [3155] Utilizando 3-[4-(2-metiloxiran-2-il)butil]-3H-benzoxazol-2-ona (1,2 g, 4,86 mmol) obteve-se 3-[6-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-5-hidróxi-5-meti lexi l]-3H benzoxazol-2-ona (1,2 g, 62 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3156] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3157] 1,16 (3H, s), 1,38 -1,58 (4H, m), 1,67 -1,86 (2H, m), 2,15 (1H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 - 7,26 (3H, m), 8,01 (1H, s). Exemplo 553
Preparação de 3-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil]-3Hbenzoxazol-2-ona [3158] Utilizando 3-[5-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-4-hidróxi-4-metilpentil]-3Hbenzoxazol-2-ona preparado no Exemplo 551 (3,5 g, 9,2 mmol) obteve-se 3-[3-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil]-3H-benzoxazol-2-ona (2,4 g, rendimento de 76 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3159] Ponto de fusão 180-181 °C.
Exemplo 554
Preparação de 3-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)butil]-3Hbenzoxazol-2-ona [3160] Utilizando 3-[6-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-5-hidróxi-5-metilexil]-3Hbenzoxazol-2-ona preparada no Exemplo 552 (1,2 g, 3 mmol) obteve-se 3-[4-(2-metilPetição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 734/876
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6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)butil]-3H-benzoxazol-2-ona (780 mg, rendimento de 72 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3161] Ponto de fusão 155-158°C.
Exemplo 555
Preparação de 1-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-metil-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3162] Utilizando 1-metil-3-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (1,41 g, 6,46 mmol) obteve-se 1-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2metilpropil]-3-metil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (1,23 g, rendimento de 63 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3163] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3164] 1,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,03 (1H, d, J = 12,4
Hz), 4,06 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,79 (1H, s), 7,00-7,21 (4H, m), 8,09 (1H, s).
[3165] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 556 a 565 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 555.
Tabela 20 o
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| Exemplo | R | R’ | Ή RMN â | Rend. {*} |
| 556 | H | 1.23Í3H, b), 1.51Í9H, a), 1.75-1.89Í2H, m), 2.17Í2H, b), 2.20-2.4IÍ2H, m), 2.75-2.91Í2H, m), 3.90Í1H, d, J=14.2Hz), 4.16(1H, d, J=14.2Hz), 4.25-4.50Í3H, m), 7.00'7.23(4H, m), 8.09Í1H. s). | 78 | |
| 557 | Me | 6-C1 | 1.24(3H, b), 3.45(3Ή, b), 3.94Í2H, í), 4.06Í1H, d, J=14.4Hz), 4.18Í1H. d, J-14.4Hz), 6.96<1H, d, J0.4Hz), 7.06(lH, d, J=1.9Hx), 7.16(IHf dd, J=1.9 Hz. 8.4 Hz). 8.O8C1H, a) | 69 |
| 558 | Me | 6-CFj | 1.26Ϊ3Η, e), 3,51(311. e), 3.95(1H, d, J^S.SHz), 4.03 (1H, d, J=8.5Hz), 4.14Í1H, d, J=14.3Hz), 4.21(111, d, J=14.3Hz), 7.13(1Η, d, J=8.3Hz). 7.3.1 (IH.,6). 7.48 (1H, d, J=8.3Hz), 8.07Í1H, s). | 61 |
| 559 | Me | 5-CJ | 1.23Í3H, e), 3.47(3H, a), 3.91Ϊ1Η, d, J=14.8Hz), 3.99 (1H, d, J= 14.8Hz), 4.05( 1H, d, J =14.0Hz), 4.17Í1H, d, J-14.0Hz), 6.97Í1H, d, J=8.4Hz), 7.06(lH, d, J= 1.9Hz), 7.14Í1H, dd. J-1.9IL·, 8.4Hz), 8.07(lHt a). | 86 |
| 560 | Me | 6-F | 1.24(3H, s), 3.46Í3H, s), 3.90Í1H, dr J=14.8Hz), 3.97 (1H, d, J-14.8Hz), 4.O6Í1H, d, J=14.3Hz), 4.17Í1H, d, 3=14.3Hz), 6.79'7.00(3H, m), 8.08(111, b). | 68 |
| 561 | Et | 6-C1 | 1.21(33, a). 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 3.84*4.20(6H, m), 8.98(111, d, J=8.4Hz)f 7.06Í1H, d, J=L8Hz), 7.15 (1H, dd, J-1.8Hz, 8.4Hz), 8.08Ϊ1Η, s). | 77 |
| £62 | isopropila | 6* Cl | 1.24OH, s). l.ÜBÍBH, d, J=7.0Hz), 3.93(2H, e), 4.06 (1H, d, J=14.3Hz), 4.17ÜH, d, J=14.3Hz), 4.55-4.75 (1H, m), 7.05Í1H. a). 7.18Í2H, b), 8.09Í1H, b). | 69 |
| 563 | Me | 6*NMe: | 1.23OH, a), 2.96(6H, b), 3.42(3H, b), 3.89(1H, d, J=14.8Hz), 3.99Í1H, d, J=14.B Hz), 4.05Í1H, d, J= 14.3 Hz), 4.16ÜH, d, J=14.3Hz), 6.39Í1H, d, 2.2Hz), 6.60Í1H, dd, J=2.2Hz, 8.6Hz), 6.92(1H, d, J =8.6Hz), 8.10Í1H, a). | Crude |
| 564 | n* hexyl | 6-C1 | 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 1.16Ί.39(9Η, m), 1.64 1.82 (2H. m), 3.80-8.93(4H, m), 4.0BÍ1H, d, tJ=14.3Hz), 4.17C1H, d, J=14.3Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8Hz), 7.14Í1H. dd, J=1.8Hz, S.4Hz), 8.08 (1H. s). | 55 |
| 565 | Me | 6-C03Et | 1.25 (3H. 4), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 3.50 (3H, e). 3.93*4.11 (3H, Bl), 4.20 (1H, d, J=14.3Hz), 4.40 (2H, q. 7.07 (1H, d, J=S.3Hz), 7.75 (1H, d, J= 1.5Hz), 7.94 (1H, dd, J=l.fiHz, 8.3Hz), 8.07 (lHf 3), | 48 |
Exemplo 566 [3166] Preparação de 1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona
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728/854 [3167] Utilizando 1 -[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-metil-
1,3-diidrobenzimidazol-2-ona preparada no Exemplo 555 (1,23 g, 3,37 mmol) deu 1metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona (563 mg, rendimento de 51 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3168] Ponto de fusão 203,2-204,4°C.
[3169] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 567 a 576 da mesma maneira que no Exemplo 566.
Exemplo 567
1- (1-Ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-
2- ilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [3170] Ponto de fusão 218-219,1 °C.
Exemplo 568
5- cloro-1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3171] Ponto de fusão 261,9-265,4°C (decomposição).
Exemplo 569 1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-5-trifluorometil-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3172] Ponto de fusão 232,4-234,7°C.
Exemplo 570
6- cloro-1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3173] Ponto de fusão 261,3-263,3°C.
Exemplo 571 5-Fluoro-1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3174] Ponto de fusão 244,2-249,8°C (decomposição).
Exemplo 572
5-cloro-1-etil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 737/876
729/854 diidrobenzimidazol-2-ona [3175] Ponto de fusão 240,9-245,6°C.
Exemplo 573
5-cloro-1-isopropil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3176] Ponto de fusão 240,5-244,8°C.
Exemplo 574
5-dimetilamino-1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3177] Ponto de fusão 264,6-268,3°C (decomposição).
Exemplo 575
5-cloro-1-(n-hexil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3178] Ponto de fusão 168,1 -169,3°C.
Exemplo 576
5-Etoxicarbonil-1-metil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3179] Ponto de fusão 265,8-266,7°C.
Exemplo 577
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3-fenil-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3180] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-3-fenil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (758 mg, 2,7 mmol) obteve-se 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)-3-fenil-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (70 mg, rendimento de 13 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 200.
[3181] Ponto de fusão 234,5-234,7°C.
[3182] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 578 da mesma maneira que no Exemplo 577.
Exemplo 578
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-(4-Fluorofenil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidrobenzimidazol-2-ona [3183] Ponto de fusão 254,1 -254,7°C.
Exemplo 579
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)-(3-piperidin4-il)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona [3184] Uma mistura de 1-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona preparada no Exemplo 567 (371 mg, 0,74 mmol), ácido trifluoroacético (1 ml) e cloreto de metileno (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e os precipitados foram removidos por filtração. Os precipitados foram lavados com água diversas vezes dando 1-(2-metil-6-nitro-2,3diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)-(3-piperidin-4-il)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona (255 mg, rendimento de 86 %) como um pó amarelo claro.
[3185] Ponto de fusão 192,3-198,8°C (decomposição).
Exemplo 580
Preparação de 4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2-ilmetil)-2-oxo-
2,3-diidrobenzimidazol-1 -il]piperidino-1 -carboxilato de benzila [3186] A uma mistura de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b] oxazol-2ilmetil)-(3-piperidin-4-il)-1,3-diidrobenzimidazol-2-ona preparada no Exemplo 579 (90 mg, 0,23 mmol) e cloreto de metileno (5 ml), trietilamina (75 mg, 0,74 mmol) e cloroformiato de benzila (126 mg, 0,74 mmol) adicionou-se nesta ordem com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetona = 1/1) dando 4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)-2-oxo-2,3-diidrobenzimidazol-1-il] piperidino-1 -carboxilato de benzila (25 mg,
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731/854 rendimento de 21 %) como um pó branco.
[3187] Ponto de fusão 181,7-184,6°C.
Exemplo 581
Preparação de 1 -benzil-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i l)-2-h idróxi-2metilpropil]imidazolidin-2-ona [3188] Utilizando 1-benzil-3-(2-metiloxiran-2-ilmetil)imidazolidin-2-ona (680 mg, 2,76 mmol) obteve-se 1-benzil-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropil]imidazolidin-2-ona (580 mg, rendimento de 59 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3189] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3190] 1,18 (3H, s), 3,17 - 3,54 (6H, m), 4,07 (2H, s), 4,37 (2H, s), 7,17-7,40 (5H,
m), 8,13 (1H, s).
[3191] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 582 a 587 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 581.
Tabela 21
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| Exemplo | R (solvente) | Ή RMN d | Rend. (%) |
| 582 | CD Cl, | 1.19(311. s), 3.16-3.52(6«, m}, 4.0SÍ2H, ¢), 4.33(2«, a), 6.93-7.09(2«, m), 7,18-7.30(2«, m), 8.18(1«, ¢), | 43 |
| 583 | CD Cl, | 1.19(311, s), 3.16-3.55(8«, m), 4,05(2«, s), 4.31(2«, b), 7.14 (2Ή, dd, J=2,0«z, 8.6Hz), 7.46(211, dd, J=2.0Hz, 8.6 Hz), 8.13 (1H, b). | 64 |
| 584 | DMSO-d* | 1.03(3«, ¢), 3.02-8.27(4H, m), 3.39*3.55(2«, m), 3.73(3«, s), 4.03(2«, s), 4.29(2«, e), 6.90(2«, d, J=8.6Hz). 7.17(2«, d, J-8.6Hz), 8.48(1«, s). | 69 |
| 585 | DMSO-di | 1.04(3«, b), 3.05-3.25(4«, m), 3.36*3.48(2«, m), 4.03(2«, s), 4.22(2«, s), 7.28(2«, dt J=8.3H 7.41(2«, d, J=8.3«z). 8.48(1«, a). | 60 |
| 588 | CDClj | 1.16Í3H ,s), 1.59*1.84(4«, m), 2.00*2.18(2«, jn), 2,89*3.02 (2H, m), 3.09-3.50(8«, m), 3.61-3.80(1«, m), 4.00(1«, d, J =14.3Hz), 4.09(1«, d. J=14.S«z), 7.18-7.86(5«, tn), 8.12 | Bruto |
| 587 | DMSO-dfl | 1.03(3«, s), 3.05-3.23(4«, m), 3.30*3.50(2«, m), 3.76(3«, ε), 3.77Ϊ3Η, s), 4.02(2«, s). 4.20(2«, s), 6.47(1H, dd, J= 2.2Hz, 8.3Hz}, 6.56Í1H, d , J=2.2«z), 7.06ÜH, d, J=3.3Hz), 8.48 (1H, s). | 58 |
Exemplo 588 [3192] Preparação de 1-benzil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3193] Utilizando 1-benzil-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropil]imidazolidin-2-ona preparada no Exemplo 581 (580 mg, 1,47 mmol) obtevese 1-benzil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)imidazolidin-2ona (395 mg, rendimento de 75 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3194] Ponto de fusão 180,2-180,9°C.
[3195] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 589 a 594 da mesma maneira que no Exemplo 588.
Exemplo 589
1-(4-Fluorobenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3196] Ponto de fusão 182,5-183,3°C.
Exemplo 590
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733/854
1-(4-Bromobenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3197] Ponto de fusão 205,7-208,1 °C.
Exemplo 591
1-(4-metoxibenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3198] Ponto de fusão 158,6-160,5°C.
Exemplo 592
1-(4-clorobenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3199] Ponto de fusão 208,7-209,8°C.
Exemplo 593
1-(1-Benzilpiperidin-4-il)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3200] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3201] 1,41 -1,72(7H, m), 1,97 -2,10 (2H, m), 2,88-2,95 (2H, m), 3,08 - 3,30 (4H,
m), 3,43-3,70 (4H, m), 3,81 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,91 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,51 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,13-7,31 (5H, m), 7,47 (1H, s).
Exemplo 594 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)imidazolidin-2-ona [3202] Ponto de fusão 175-175,4°C.
Exemplo 595
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3fenilimidazolidin-2-ona [3203] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-3-fenilimidazolidin-2-ona (300 mg, 1,29 mmol) obteve-se 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-3fenilimidazolidin-2-ona (59 mg, rendimento de 26 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 200.
[3204] Ponto de fusão 194,8-197,4°C.
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Exemplo 596
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)imidazolidin2-ona [3205] Uma mistura de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)imidazolidin-2-ona preparada no Exemplo 594 (100 mg, 0,24 mmol), ácido trifluoroacético (2 ml) e cloreto de metileno (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura de reação, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio para neutralização. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter de dietila dando 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)imidazolidin-2-ona (50 mg, rendimento de 78 %) como um pó branco.
[3206] Ponto de fusão 224,8-229,1 °C (decomposição).
Exemplo 597
Preparação de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)oxazolidin-2ona [3207] Uma mistura de 3-(2-metiloxiran-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (2,87 g, 18,23 mmol), 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (2,7 g, 18,23 mmol), acetato de sódio (1,64 g, 20,05 mmol) e etanol (30 ml) foi agitada em refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno, e a solução resultante foi lavada com água, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (50 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (610 mg, 15,25 mmol), seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrated sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão
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735/854 reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (1,54 g, rendimento de 40 %) como um pó branco. [3208] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3209] 1,59 (3H, s), 3,46-3,71 (4H, m), 4,11 -4,30(4H, m), 8,15 (1H, s).
Exemplo 598
Preparação de 5-azidometil-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-h idróxi-2metilpropil]oxazolidin-2-ona [3210] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (350 mg, 2,37 mmol), 5azidometil-3-(2-metiloxiran-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 2,37 mmol), acetato de sódio (214 mg, 2,61 mmol) e etanol (5 ml) foi agitada a 70°C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) dando 5azidometil-3-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]oxazolidin-2-ona (640 mg, rendimento de 75 %) como um óleo amarelo claro.
[3211] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3212] 1,23 (3H, s), 3,17 - 3,35 (2H, m), 3,43 - 3,61 (2H, m), 3,67 - 3,84 (2H, m),
4,01 - 4,16 (2H, m), 4,68 - 4,81 (1H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo 599
Preparação de 5-azidometil-3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)oxazolidin-2-ona [3213] 5-Azidometil-3-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropil]oxazolidin-2-ona preparada no Exemplo 598 (1 g, 2,78 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (130 mg, 3,25 mmol), seguido de agitação a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e recebeu a adição de água. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a solução foi
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736/854 extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 20/1) dando 5-azidometil-3-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)oxazolidin-2-ona (46 mg, rendimento de 5 %) como um pó castanho claro.
[3214] MS 323(M+)
Exemplo 600
Preparação de 1-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-1,4diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona [3215] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-1,4-diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona (5,13 g, 23,04 mmol) obteve-se 1-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1-il)-2-hidróxi-2metilpropil]-1,4-diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona (1,54 g, rendimento de 36 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3216] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3217] 1,23 (3H, s), 3,96 (1H, br), 4,04 - 4,20 (4H, m), 5,28 (2H, s), 7,00 - 7,07 (1H,
m), 7,11 - 7,24 (2H, m), 7,30 - 7,43 (1H, m), 8,07 (1H, s).
Exemplo 601
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,4diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona [3218] Utilizando 1-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-1,4diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona preparada no Exemplo 600 (1,54 g, 4,20 mmol) obteve-se 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil-1,4diidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona (0,58 g, rendimento de 42 %) como um sólido cor de bronze claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3219] Ponto de fusão 230-231 °C.
Exemplo 602
Preparação de 1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]-3,3-difluoro-
1,3-diidroindol-2-ona [3220] Utilizando 3,3-difluoro-1 -(2-metiloxiran-2-ilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona (1,14
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737/854 g, 4,76 mmol) obteve-se 1-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3,3difluoro-1,3-diidroindol-2-ona (968 mg, rendimento de 53 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3221] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3222] 1,09 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,21 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,39 (1H, s), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,67 - 7,71, (1H, m).
[3223] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 603 e 604 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 602.
| Exemplo | R | RMN (CDCls) <5 |
| 603 | Me | 1.21Í3H, e), 1.38(6H, s), 3.77(1H, d, J=14.8Hz), 3.87(1H, d, J=14.8Hz), 4.05 (1Ή, d, J=14.3Hz), 4.15Í1H, dt J=14.3Hz), 6.91ÜH, d, J=7.7Hz), 7.02-7.31 (3H, m), 8.07Í1H, s). |
| 604 | H | 1.24(3H, s\ 3.64Í2H, s). 3.79Í1H, d, J=14.3Hz), 3.89Í1H, d, J=14.8Hz), 4.09 (1H, dr J=14.3Hz), 4.19Í1H, d, J=14,3Hz), 6.93Í1H, d, J=7.7Hz), 7.12Í1H, d, J=7.5Hz), 7.25-7.35(2H, m), 8.07Í1H, s). |
Exemplo 605 [3224] Preparação de 3,3-difluoro-1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-ilmetil)-1,3-diidroindol-2-ona [3225] Utilizando 1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]-3,3difluoro-1,3-diidroindol-2-ona preparada no Exemplo 602 (903 mg, 2,34 mmol) obtevese 3,3-difluoro-1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3diidroindol-2-ona (77 mg, rendimento de 9 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3226] Ponto de fusão 202-206°C.
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738/854 [3227] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 606 da mesma maneira que no Exemplo 605.
Exemplo 606
3,3-dimetil-1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,3-diidroindol-
2-ona [3228] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[3229] 1,25 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,78 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,22 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,04 - 7,17 (3H, m), 7,24 - 7,31 (1H, m), 7,44 (1H, s).
Exemplo 607
Preparação de 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-4-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-2-metilbutan2-ol [3230] Utilizando 1-etil-5-[2-(2-metiloxiran-2-il)etil]-1 H-tetrazol (1,04 g, 5,59 mmol) obteve-se 1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-4-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-2-metilbutan-2-ol (1,15 g, rendimento de 69 %) como um óleo amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3231] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3232] 1,29 (3H, s), 1,56 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,04 - 2,22 (2H, m), 2,91 - 3,11 (2H,
m), 4,10 (2H, s), 4,24 (1H, br), 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, s).
[3233] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 608 e 609 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 607.
Tabela 23
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739/854
| Exemplo | R | 3HRMN(CDCU Ô | Rend. (%) |
| eos | H | 1.26(3H, s), 2,02-2.08(211. m), 2.96-3.17Í2H, m), 3.80Í1H, s), 4.04(2H, 3), 7.42-7.46(2H, m), 7.60-7.62(311, m), 8.03Ϊ1Η, s). | 60 |
| 609 | Cl | 1.26(3H, s), 2.08·2.12(2Η, m), 2.96*3.15(2H. m)P 3.85(1H, è), dM2B), 7.40-7.44Í2H, m), 7.56-7.61(2H, m), S.04Í1H, a). | 66 |
Exemplo 610 [3234] Preparação de 2-[2-(1-etil-1 H-tetrazol-5-il)etil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3235] Utilizando 1-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-4-(1 -etil-1 H-tetrazol-5-il)-2metilbutan-2-ol preparado no Exemplo 607 (1,15 g, 3,49 mmol) obteve-se 2-[2-(1 -etil1 H-tetrazol-5-il)etil]-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (68 mg, rendimento de 7 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3236] Ponto de fusão 135-137°C.
[3237] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 611 e 612 da mesma maneira que no Exemplo 610.
Exemplo 611
2-metil-6-nitro-2-[2-(1 -fenil-1 H-tetrazol-5-il)etil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3238] Ponto de fusão 158-159°C.
Exemplo 612
2-{2-[1-(4-clorofenil)-1 H-tetrazol-5-il]etil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3239] Ponto de fusão 198-200°C.
Exemplo 613
Preparação de 3-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-5-(4trifluorometilbenzilideno)tiazolidino-2,4-diona [3240] Utilizando metanossulfonato de 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-il)etila preparado no Exemplo 42 (280 mg, 0,96 mmol) e 5-(4trifluorometilbenzilideno)tiazolidino-2,4-diona (320 mg, 1,17 mmol) obteve-se 3-[2-(2metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-5-(4trifluorometilbenzilideno)tiazolidino-2,4-diona (260 mg, rendimento de 58 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 537.
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740/854 [3241] Ponto de fusão 257-258,5°C.
Exemplo 614
Preparação de 1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]pirrolidino-2,5diona [3242] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)pirrolidino-2,5-diona (1,96 g, 11 mmol) obteve-se 1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]pirrol id ino-2,5diona (589 mg, rendimento de 16 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3243] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[3244] 0,96 (3H, s), 2,68 (4H, s), 3,48 (2H, s), 4,02 (2H, s), 5,19 (1H, s), 8,34 (1H,
s).
[3245] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 615 e 616 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 614.
Tabela 24
OH
| Exemplo | R | Ή RMN d (CDClj) | Rend. |
| 615 | 9 | 1.Ϊ1Ϊ3Η, ε), 3.48( 1H, $), 3.79Í1H, d, J=14.6Hk), 3.90Í1H, d, J~14.6Hz), 4.0Π1Η. d, J=14.9Hz), 4.16Í1H, d, J=14.SHz), 7 75-7.93(4H. m), 8.06Í1H, s). | 71 |
| 616 | ii'^í | 1.21Í3H, 6), 4.09Í1H, d, J-14.4Hz), 4.1β(1Η, d. J-14.4Hz), 4.05Ϊ1Η, d, J=14.3Hz), 4.15Í1H, d J=14.3HI), 4.42( 1H, d, J=14.0Hz), 4.49Í1H, d, J=14.0Hz), 7.60-7.74Ϊ2Η, m), 7.81-0.12 (2H, m). | 5Ξ |
Exemplo 617
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)pirrolidino-
2,5-diona
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741/854 [3246] Utilizando 1 -[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-h idróxi-2metilpropil]pirrolidino-2,5-diona preparada no Exemplo 614 (589 mg, 1,86 mmol) obteve-se 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)pirrolidino-2,5diona (232 mg, rendimento de 34 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3247] Ponto de fusão 202,5-203,4°C.
[3248] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 618 e 619 da mesma maneira que no Exemplo 617.
Exemplo 618 2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona [3249] Ponto de fusão 264,6-268,3°C.
Exemplo 619
2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1,2diidro[d]benzotiazol-3-ona [3250] Ponto de fusão 243-245°C (decomposição).
Exemplo 620
Preparação de 1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-(piridin-3-il)-propan-2-ol [3251] Utilizando 3-(2-metiloxiran-2-il)piridina (7,4 g, 54,75 mmol) obteve-se 1-(2cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-(piridin-3-il)propan-2-ol (3,3 g, rendimento de 24 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3252] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3253] 1,65 (3H, s), 4,19 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,27 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,82 (1H,
s), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,50 - 8,53 (1H, m), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo 621
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-(piridin-3-il)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3254] Utilizando 1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-(piridin-3-i l)propan-2-ol preparada no Exemplo 620 (3,3 g, 11,7 mmol) obteve-se 2-metil-6-nitro-2-(piridin-3-il)-
2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (1,8 g, rendimento de 63 %) como um pó castanho claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 750/876
742/854 [3255] Ponto de fusão 212-214°C.
Exemplo 622
Preparação de 2-metil-6-nitro-2-(1-oxipiridin-3-il)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3256] A uma mistura de 2-metil-6-nitro-2-(piridin-3-il)-2,3-diidroimidazo[2,1 b]oxazol preparado no Exemplo 621 (800 mg, 3,3 mmol) e cloreto de metileno (25 ml), adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (1 g, 4,06 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi lavado com uma solução de sulfito de sódio aquoso a 20 %, uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e uma solução salina saturada nesta ordem, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando 2-metil-6-nitro-2-(1 -oxipiridin-
3-il)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (330 mg, 39 %) como um pó branco.
[3257] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3258] 1,92 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,42 - 7,53 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,20 - 8,24 (1H,
m), 8,42 (1H, s).
Exemplo 623
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)pieridin-4ona [3259] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)piperidin-4-ona (2,2 g, 13 mmol) obteve-se 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-ona (50 mg, rendimento de 1 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 597.
[3260] Ponto de fusão 124-126°C.
Exemplo 624
Preparação de 4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]-1 -(4trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona [3261] Utilizando 4-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-1 -(4-trifluorometilbenzil)piperazino-2ona (1,6 g, 4,9 mmol) obteve-se 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2metilpropil]-1-(4-trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona (1 g, rendimento de 43 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 541.
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743/854 [3262] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3263] 1,18 (3H, s), 2,45 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,57 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,72-2,98 (2H, m), 3,19 - 3,44 (3H, m), 3,55 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,10 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,64 (2H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, s).
[3264] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 625 da mesma maneira que no Exemplo 624.
Exemplo 625
-Ter-butil-4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil] piperazino-2-ona [3265] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3266] 1,16 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,41 (1H, d, J = 13,8 Hz), 2,51 (1H, d, J = 13,8
Hz), 2,65 - 2,88 (3H, m), 2,93 - 3,09 (1H, m), 3,12 - 3,28 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,08 (1H, d, J = 14,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Exemplo 626
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1-(4trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona [3267] Utilizando 4-[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-h idróxi-2-m eti Ipropi l]-1 -(4trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona preparada no Exemplo 624 (1 g, 2,1 mmol) obteve-se 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1-(4trifluorometilbenzil)piperazino-2-ona (206 mg, rendimento de 22 %) como um pó amarelo claro da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3268] Ponto de fusão 88-93°C.
[3269] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 627 da mesma maneira que no Exemplo 626.
Exemplo 627 1-Ter-butil-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-2-ona [3270] Ponto de fusão 193-194°C.
Exemplo 628
Preparação de 1-ter-butil-4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2il)etil]piperazino-2-ona
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744/854 [3271] Uma mistura de metanossulfonato de 2-(2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etila preparado no Exemplo 42 (290 mg, 1 mmol), cloridrato de 1-ter-butilpiperazino-2-ona (200 mg, 1,28 mmol), trietilamina (242 mg, 2,39 mmol), iodeto de potássio (250 mg, 1,5 mmol) e DMF (3 ml) foi agitada a 70°C durante 4 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) dando 1-ter-butil-4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2il)etil]piperazino-2-ona (27 mg, rendimento de 8 %) como um pó branco.
[3272] Ponto de fusão 153-154°C.
[3273] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 629 da mesma maneira que no Exemplo 628.
Exemplo 629
4-[2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)etil]-1-fenilpiperazino-2-ona [3274] Ponto de fusão 199-202°C (decomposição).
Exemplo 630
Preparação de 1-ter-butil-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2il)propil]piperazino-2-ona [3275] Utilizando metanossulfonato de 3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol-2-il)propila preparado no Exemplo 39 (300 mg, 0,98 mmol) obteve-se 1-terbutil-4-[3-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-il)propil]piperazino-2-ona (150 mg, rendimento de 42 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 628.
[3276] Ponto de fusão 147-149°C (decomposição).
Exemplo 631
Preparação de 1 -(benzimidazol-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol [3277] Utilizando 1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol (350 mg, 1,86 mmol)
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745/854 obteve-se 1 -(benzimidazol-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol (135 mg, rendimento de 22 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 541.
[3278] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3279] 0,99 (3H, s), 4,06 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,23 - 4,45 (3H, m), 5,44 (1H, s),
7,14-7,32 (2H, m), 7,57 -7,77 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,36 (1H, s).
[3280] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 632 da mesma maneira que no Exemplo 631.
Exemplo 632
-(lmidazol-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol [3281] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3282] 1,19 (3H, s), 3,86 - 4,05 (3H, m), 4,13 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,87 (1H, s),
6,89 (1H, s), 7,47 (1H, s), 8,08 (1H, s).
Exemplo 633
Preparação de 1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1 Hbenzimidazol [3283] Utilizando 1 -(benzim idazol-1 -il)-3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2metilpropan-2-ol preparado no Exemplo 631 (135 mg, 0,4 mmol) obteve-se 1 -(2-metil6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1 H-benzimidazol (72 mg, rendimento de 60 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3284] Ponto de fusão 250,3-251,9°C (decomposição).
[3285] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 634 da mesma maneira que no Exemplo 633.
Exemplo 634
1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil) imidazol [3286] Ponto de fusão 245,5-247,8°C.
Exemplo 635
Preparação de (S)-1 -(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i 1)-3-(3,4-d i idro-2 H-qu inol in-1 -il)-2metilpropan-2-ol [3287] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroimidazol
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746/854 preparado no Exemplo 12 (100 mg, 0,46 mmol), 1,2,3,4-tetraidroquinolina (122 mg, 0,92 mmol) e DMF (1 ml) foi agitada a 80°C durante 8 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila =1/1) dando (S)-1 (2-cloro-4-nitroimidazol-1 -i 1)-3-(3,4-d i idro-2 H-qu inol in-1 -il)-2-metilpropan-2-ol (134 mg, rendimento de 83 %) como um óleo laranja.
[3288] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3289] 1,24 (3H, s), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,79 - 2,85 (2H, m), 3,27 3,42 (4H, m), 6,66 - 6,72 (2H, m), 6,97 - 7,08 (2H, m), 8,04 (1H, s).
[3290] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos de 636 a 638 mostrados na tabela a seguir da mesma maneira que no Exemplo 635.
Tabela 25
| Exemplo | R | Ή RMN â (CDCU | Rend. (1) |
| Ê36 | CO | 1.18(8¾ fi), 2.51(1¾ d, <1=13.SHU, 2.6ÊÍ1H, df J=18.9Hi), 2.82^2.98(4H, m), 3.76(1H, d, J=14.9Hz), 3.88(1¾ d, J= 14.9Hz), 4.O3Í2H. s), 7.00Í1H, dd, 7.7Hz), 7.06* 7.20 (BH.ra), 8.01Í1H, s). | 87 |
| 637 | *00 | l.SDÍSH.s), 2.B5Í1H, df J=13.8Hz), 2.71(1¾ d, J = J3.8H2), 3.81(1¾ d, J-14.3Hs), 8.91(1¾ d, <1=14.8Hz), 4.0&Í4H, a), 7.10-7.23(4¾ m), 3.00(1¾ a). | 93 |
| 638 | 0:2 | 1.11(3¾ b), 1.67-1.78(4¾ m), 2.37(1H, d, J=14.0Hi), 2.51 (1H. d, 14.0Hz), 2.572.82(4¾ m), 3.S&Í1H, e), 3.95(4¾ s), 3.99(2¾ è), 8.06(1¾ a). | 100 |
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Exemplo 639 [3291] Preparação de (S)-1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b] oxazol-2ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina [3292] Utilizando (S)-1 -(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-3-(3,4-diidro-2H-quinolin-1 -il)2-metilpropan-2-ol preparado no Exemplo 635 (134 mg, 0,38 mmol) obteve-se (S)-1(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina (64 mg, 54 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 393.
[3293] Ponto de fusão 168-172°C.
[3294] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 640 a 642 da mesma maneira que no Exemplo 639.
Exemplo 640 (S)-2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,2,3,4tetraidroisoquinolina [3295] Ponto de fusão 153-155,3°C.
Exemplo 641 (S)-2-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-2,3-diidro-1 H-isoindol [3296] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3297] 1,68 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,24 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,92 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,08 (4H, s), 4,50 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,13-7,21 (4H, m), 7,50 (1H, s). Exemplo 642 (S)-8-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano [3298] Ponto de fusão 166,5-168,2°C.
Exemplo 643
Preparação de (2S)-metil-6-nitro-2-[(2S)-(4-trifluorometoxifenoximetil) pirrolidin-1 ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1 -b] oxazol [3299] Uma mistura de (R)-2-cloro-1-(2-metiloxiran-2-ilmetil)-4-nitroim idazol preparado no Exemplo 12 (645 mg, 2,97 mmol), (S)-2-(4trifluorometoxifenoximetil)pirrolidina (930 mg, 3,56 mmol) e DMF (15 ml) foi agitada a 80°C durante 8 horas. À mistura de reação, adicionou-se hidreto de sódio (154 mg,
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3,86 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. A mistura de reação foi despejada em água com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água duas vezes e uma solução salina saturada, secando-se sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrando-se. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno) e recristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando (2S)-metil6-nitro-2-[(2S)-(4-trifluorometoxifenoximetil)pirrolidin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol (505 mg, rendimento de 41 %) como um pó branco.
[3300] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3301] 1,42 - 1,52 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,61 - 1,79 (2H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m),
2,50 - 2,61 (1H, m), 3,03 - 3,17 (2H, m), 3,06 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,20 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,72 - 3,79 (2H, m), 3,92 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,80-6,88 (2H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,42 (1H, s).
Exemplo 644
Preparação de 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2metilpropil]homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila [3302] Uma mistura de 2-cloro-4-nitro-1 H-imidazol (8,39 g, 56,88 mmol), 4-(2metiloxiran-2-ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila (15,38 g, 56,88 mmol) e acetato de sódio (5,13 g, 62,57 mmol) em 1-propanol (100 ml) foi agitada em refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A solução foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1) dando 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil] homopiperazino1-carboxilato de ter-butila (6,25 g, rendimento de 27 %) como um óleo amarelo avermelhado.
[3303] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3304] 1,14 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,69 -1,90 (2H, m), 2,40 - 2,55 (1H, m), 2,66 (1H,
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749/854 d, J = 14,1 Hz), 2,75 - 2,98 (5H, m), 3,30 - 3,59 (4H, m), 3,96 (2H, s), 8,06 (1H, s). Exemplo 645
Preparação de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)homopiperazino-1-carboxilato de ter-butila [3305] Utilizando 4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -il)-2-h idróxi-2metilpropil]homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 644 (6,25 g, 14,96 mmol) obteve-se 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila (3,07 g, rendimento de 54 %) como um pó branco da mesma maneira que no Exemplo 544.
[3306] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3307] 1,47 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,68 -1,79 (2H, m), 2,63 - 2,90 (5H, m), 3,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,25 - 3,50 (4H, m), 3,91 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,33 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,54 (1H, s).
Exemplo 646
Preparação de cloridrato de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de benzila [3308] Uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 645 (250 mg, 0,655 mmol) e ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (0,27 ml, 1,96 mmol) e cloroformiato de benzila (0,19 ml, 1,31 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila =1/1) dando um óleo amarelo claro. O óleo resultante foram dissolvido em acetato de etila. Adicionou-se à solução uma solução saturada de ácido clorídrico/acetato de etila, e os precipitados foram removidos por filtração dando cloridrato de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2
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750/854 ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de benzila (246 mg, rendimento de 83 %) como um pó branco.
[3309] Ponto de fusão 115-117°C.
Exemplo 647
Preparação de 2-[4-(bifenil-4-ilmetil)homopiperazin-1 -i Im eti l]-2-m eti l-6-n itro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3310] Uma mistura de 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)homopiperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 645 (346 mg, 0,91 mmol) e ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (0,27 ml, 1,96 mmol). A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução 4-fenilbenzaldeído (496 mg, 2,72 mmol), cianotriidroborato de sódio (171 mg, 2,72 mmol) e ácido acético (0,17 ml, 2,72 mmol) nesta ordem, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, depois extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 5/1) dando 2-[4-(bifenil-4-ilmetil)homopiperazin-1-ilmetil]-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol (251 mg, rendimento de 62 %) como um pó branco.
[3311] Ponto de fusão 138-142,2°C.
Exemplo 648
Preparação de T-ter-butoxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] [3312] 2,4-Dinitro-1 H-imidazol (1,0 g, 6,3 mmol), ter-butila 1-oxa-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato (2,0 g, 9,5 mmol) e acetato de sódio (612 mg, 7,5 mmol) em etanol (7 ml) foram agitados em refluxo durante 10 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, uma solução
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751/854 saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, seguido de agitação vigorosa, e então a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando T-ter-butoxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol2,4'-piperidina] (586 mg, rendimento de 29 %) como um pó branco.
[3313] Ponto de fusão 230-232°C.
Exemplo 649
Preparação de 4-(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -iImetil)-4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de ter-butila [3314] 2-cloro-4-nitro-1 H-im idazol (3,1 g, 21,0 mmol), ter-butila 1-oxa-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato (4,4 g, 21,0 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (1,94 g, 23,1 mmol) em etanol (20 ml) foram agitados em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado água. A solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4(2-cloro-4-nitroimidazol-1 -ilmetil)-4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de ter-butila (5,4 g, rendimento de 72 %) como um óleo amarelo.
[3315] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3316] 1,45 - 1,71 (5H, m), 1,46 (9H, s), 3,03-3,14 (2H, m), 3,90 -4,03 (2H, m),
4,02 (2H, s), 7,91 (1H, s).
Exemplo 650
Preparação de 4-{2-[4-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i Imeti l)-4-h idroxipiperid in-1 -i l]-2oxoetil}piperazino-1-carboxilato de ter-butila [3317] 2-cloro-4-nitro-1 H-im idazol (1,29 g, 8,76 mmol), 4-{2-(1-oxa-6azaespiro[2,5]octan-6-il)-2-oxoetil}piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (2,97 g, 8,76 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (809 mg, 9,64 mmol) em etanol (10 ml) foi agitado em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão
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752/854 reduzida, e adicionou-se uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio. A solução foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) dando 4-{2-[4-(2-cloro-4-nitroim idazol-1-ilmetil)4-hidroxipiperidin-1-il]-2-oxoetil}piperazino-1-carboxilato de ter-butila (2,58 g, rendimento de 61 %) como um óleo amarelo.
[3318] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3319] 1,45 (9H, s), 1,53-1,71 (4H, m), 2,44 (4H, br), 2,96 - 3,04 (1H, m), 3,10 3,27 (2H, m), 3,35 - 3,48 (4H, m), 3,90 - 3,96 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,32 - 4,37 (2H, m), 8,04 (1H, s).
[3320] Utilizando 6-(4-trifluorometilfenil)-1 -oxa-6-azaespiro[2,5]octano obteve-se o composto do Exemplo 651 da mesma maneira que no Exemplo 650.
Exemplo 651 4-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-ilmetil)-1-(4-tnfluorometilfenil)piperidin-4-ol [3321] Pó rosa claro, rendimento de 54 % [3322] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3323] 1,60-1,66 (2H, m), 1,82 -1,93 (3H, m), 3,10-3,22 (2H, m), 3,62 -3,67 (2H,
m), 4,07 (2H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,99 (1H, s). Exemplo 652
Preparação de 1'-ter-butoxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina](síntese alternativa método do composto do Exemplo 648) [3324] 4-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-ilmetil)-4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de terbutila preparado no Exemplo 649 (26,7 g, 74,0 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (200 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (3,6 g, 88,8 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, água com gelo e cloreto de metileno, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e metanol, secados sob pressão reduzida dando um sólido (16,4 g). Em seguida, o filtrado foi extraído com cloreto de metileno. A fase
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753/854 orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado com metanol dando um sólido (2,7 g). Os sólidos foram combinados dando T-ter-butoxicarbonil-2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] (19,1 g, rendimento de 79 %) como um pó branco.
[3325] Ponto de fusão 230-232°C.
Exemplo 653
Preparação de 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-Til)-2-oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila [3326] 4-{2-[4-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -i Imeti l)-4-h idroxipiperid in-1 -il]-2oxoetil}piperazina carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 650 (2,58 g, 5,3 mmol) foi dissolvido em dioxano (30 ml). Adicionou-se à solução hidreto de sódio (254 mg, 6,36 mmol) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação em refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, água com gelo e acetato de etila, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por fiItração, lavados com água e acetato de etila, e depois secados sob pressão reduzida dando 4-[2-(2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-T-il)-2-oxoetil]piperazino-1carboxilato de ter-butila (996 mg, rendimento de 42 %) como um pó branco.
[3327] Ponto de fusão 211,0-213,0°C.
[3328] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 654 da mesma maneira que no Exemplo 653.
Exemplo 654 2,3-diidro-6-nitro-T-(4-trifluorometilfenil)espiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-pipendina] [3329] Pó branco, rendimento de 79 % [3330] Espectro de Massa: 368(M+) [3331] Ponto de fusão 249,2-250,1 °C.
Exemplo 655
Preparação de trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina]
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754/854 [3332] T-Ter-butoxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 652 (42 g, 0,13 mol) foi suspenso em cloreto de metileno (100 ml). Adicionou-se à suspensão ácido trifluoroacético (60 ml) lentamente com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado com metanol. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com metanol e acetato de etila, e depois secados sob pressão reduzida dando trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] (43,6 g, rendimento de 99 %) como um pó castanho claro.
[3333] Espectro de Massa: 224(M+) [3334] Ponto de fusão 196-198°C (decomposição) [3335] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3336] 2,06 - 2,32 (4H, m), 3,12 - 3,35 (4H, m), 4,24 (2H, s), 8,21 (1H, s), 8,88 (2H, bs).
Exemplo 656
Preparação de T-acetil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] [3337] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4’piperidina] preparado no Exemplo 655 (85,5 mg, 0,25 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (74 μΙ) e cloreto de acetila (20 μΙ), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, metanol e água, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e éter de isopropila, e depois secados sob pressão reduzida dando T-acetil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] (37,8 mg, rendimento de 56 %) como um pó branco.
[3338] Espectro de Massa: 266(M+) [3339] Ponto de fusão 232,0-234,0°C.
Exemplo 657
Preparação de T-(4-trifluorometilfenilacetil)-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1b]oxazol-2,4'-piperidina]
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755/854 [3340] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4’piperidina] preparado no Exemplo 655 (300 mg, 0,89 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (0,4 ml, 2,66 mmol) e cloreto de (oc, oc,oc-trifluoro-p-tolil)acetila (2,7 ml, 1,33 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 1'-(4-trifluorometilfenilacetil)-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] (143 mg, rendimento de 39 %) como um pó branco.
[3341] Espectro de Massa: 410(M+) [3342] Ponto de fusão 185,0-187,0°C.
Exemplo 658
Preparação de 1'-(3,4-diclorofenoxiacetil)-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1b]oxazol-2,4'-piperidina] [3343] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (300 mg, 0,89 mmol), ácido (3,4diclorofenil)acético (294 mg, 1,24 mmol) e WSCD (255 mg, 1,24 mmol) em DMF (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se à mistura de reação, água e éter de dietila, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e éter de dietila, e depois secados sob pressão reduzida dando 1'-(3,4-diclorofenoxiacetil)-2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] (96 mg, rendimento de 25 %) como um pó branco.
[3344] Ponto de fusão 218,0-220,0°C.
Exemplo 659
Preparação de 2,3-diidro-1'-metil-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] [3345] 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] (250 mg, 1,12
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756/854 mmol) obtido por meio de neutralização de trifluoroacetato de 2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] preparado no Exemplo 655 foi suspenso em metanol (5 ml). Adicionou-se à suspensão, uma solução a 37 % de formaldeído (0,25 ml, 3,35 mmol), cianotriidroborato de sódio (210 mg, 3,35 mmol) e ácido acético (0,19 ml, 3,35 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de cloreto de metilenoéter de diisopropila dando 2,3-diidro-1'-metil-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] (160 mg, rendimento de 60 %) como um pó branco.
[3346] Espectro de Massa: 238(M+) [3347] Ponto de fusão 237,0-239,0°C (decomposição).
Exemplo 660
Preparação de 1'-benzenossulfonil-2,3-diidro-6-nitroespiro [imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] [3348] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (197 mg, 0,88 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (0,36 ml, 2,64 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (0,28 ml, 2,10 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reação, éter de diisopropila e água, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e éter de diisopropila, e depois secados sob pressão reduzida dando 1'-benzenossulfonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] (210 mg, rendimento de 66 %) como um pó branco.
[3349] Espectro de Massa: 364(M+) [3350] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3351] 1,99-2,18 (4H, m), 2,49 -2,63 (2H, m), 3,40 -3,54 (2H, m), 4,10 (2H, s),
7,65-7,81 (5H, m), 8,21 (1H, s).
[3352] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do
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Exemplo 661 da mesma maneira que no Exemplo 660.
Exemplo 661 T-metanossulfonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] [3353] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3354] 1,98 -2,22 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,04-3,13 (2H, m), 3,43-3,51 (2H, m),
4,16 (2H, s), 8,17 (1H, s).
Exemplo 662
Preparação de 1'-benziloxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro [imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] [3355] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (250 mg, 0,74 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (0,40 ml, 2,96 mmol) e cloroformiato de benzila (0,32 ml, 2,22 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 1'-benziloxicarbonil-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol2,4'-piperidina] (224 mg, rendimento de 84 %) como um pó branco.
[3356] Ponto de fusão 175,0-177,0°C.
Exemplo 663
Preparação de 1 '-(4-trifluorometilbenziloxicarbonil)-2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] [3357] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (33 g, 97,6 mmol) foi suspenso em DMF (200 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (20 ml, 0,15 mol), seguido de agitação. Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-trifluorometilbenzila (25,8 g, 0,15 mol), 1 ,T-carbonildiimidazol (23,7 g, 0,15 mol) e DMF (100 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação a 70°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e os precipitados foram removidos por filtração. Os precipitados foram purificados por meio
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758/854 de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetato de etila = 10/1) e recristalizados de acetato de etila-éter de isopropila dando T-(4trifluorometilbenziloxicarbonil)-2,3-diidro-6-nitroespiro [imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] (37,2 g, rendimento de 90 %) como um pó branco.
[3358] Ponto de fusão 189-190°C.
[3359] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se compostos dos Exemplos 664 e 665 da mesma maneira que no Exemplo 663.
Exemplo 664
T-[(4-trifluorometóxi)benziloxicarbonil]-2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo [2,1-b]oxazol2,4'-piperidina] [3360] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3361] 1,80 -1,93 (2H, m), 2,13 - 2,19 (2H, m), 3,32 - 3,42 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H,
m), 4,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,20 - 7,23 (2H, m), 7,38 - 7,46 (2H, m), 7,54 (1H, s). Exemplo 665
T-(4-Formilaminobenziloxicarbonil)-2,3-diidro-6-nitroespiro [imidazo[2,1-b]oxazol2,4'-piperidina] [3362] 1H RMN (DMSO-de) δ ppm:
[3363] 1,85-2,10 (4H, m), 3,15 - 3,40 (2H, m), 3,65 - 3,85 (2H, m), 4,16 (2H, s),
5,03 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,27 (1H, s).
Exemplo 667
Preparação de fenilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperid ina]-1 '-carboxílico [3364] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b] oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (100 mg, 0,30 mmol) foi suspenso em DMF (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (43 μΙ, 0,31 mmol) e fenilisocianato (34 μΙ, 0,31 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água Adicionou-se à mistura de reação, seguido de agitação, e os precipitados foram removidos por filtração. Os precipitados foram purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e
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759/854 recristalizados de acetato de etila, removidos por filtração dando fenilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-1 '-carboxílico (90 mg, rendimento de 88 %) como um pó branco.
[3365] MS; 343(M+) [3366] Ponto de fusão 229-232°C (decomposição).
[3367] Utilizando 4-isocianato de piridina ou isocianato de benzila deu compostos dos Exemplos 668 e 669 da mesma maneira que no Exemplo 667.
Exemplo 668
4-piridinamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]1'-carboxílico [3368] Ponto de fusão 217-219°C.
Exemplo 669 benzilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-Tcarboxílico [3369] Ponto de fusão 244-247°C (decomposição).
Exemplo 670
Preparação de 4-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-Tilcarbonil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila [3370] Trifosgênio (227 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 ml). Adicionou-se à solução piperazino-1-carboxilato de ter-butila (425 mg, 2,28 mmol) e diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,28 mmol), seguido de agitação durante 1 hora com resfriamento em banho de gelo. Adicionou-se à solução trifluoroacetato de 2,3-diidro6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina] preparado no Exemplo 655 (700 mg, 2,07 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/acetona = 10/1) e depois cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 4-(2,3-diidro-6
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760/854 nitroespiro[im idazo[2,1 -b]oxazol-2,4'-piperidina]-1 '-ilcarbonil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (342 mg, rendimento de 38 %) como um pó branco.
[3371] Ponto de fusão 260,0-265,0°C (decomposição).
[3372] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3373] 1,47 (9H, s), 1,90 - 2,02 (2H, m), 2,10 - 2,16 (2H, m), 3,23 - 3,47 (10H, m),
3,60 - 3,66 (2H, m), 3,96 (2H, s), 7,54 (1H, s).
[3374] Utilizando 4-trifluorometilpiperazino-l -carboxilato de benzila ou 1-(4trifluorometilbenzil)piperazina obteve-se compostos dos Exemplos 671 e 672 da mesma maneira que no Exemplo 670.
Exemplo 671 4-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)piperazino1-carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [3375] Ponto de fusão 221 -223°C.
Exemplo 672 1-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-4-(4trifluorometilbenzil)piperazina [3376] Ponto de fusão 226-230°C (decomposição).
Exemplo 673
Preparação de 4-(dimetilamino)fenilamida do ácido 2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-carboxilico [3377] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (200 mg, 0,59 mmol) foi suspenso em DMF (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol), seguido de agitação. Adicionou-se à solução uma mistura de N,N-dimetil-p-fenilenediamina (132 mg, 0,98 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (82,7 mg, 1,02 mmol) e DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura de reação, seguido de agitação, e os precipitados foram removidos por filtração. Os precipitados foram purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizados de acetato de etila dando 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol
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2,4'-piperidina]-1 '-carboxílico ácido 4-(dimetilamino)fenilamida (181 mg, rendimento de 79 %) como um pó branco.
[3378] MS 386(M+) [3379] Ponto de fusão 244-247°C (decomposição).
[3380] Utilizando 4-trifluorometilbenzilamina ou 4-trifluorometoxibenzilamina obteve-se compostos dos Exemplos 674 e 675 da mesma maneira que no Exemplo 673.
Exemplo 674
4-trifluorometilbenzilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperid ina]-1 '-carboxílico [3381] Ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 675
4-trifluorometoxibenzilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol2,4'-piperid ina]-1 '-carboxílico [3382] Ponto de fusão 223-225°C.
Exemplo 676
Preparação de 4-clorofenilamida do ácido 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1b]oxazol-2,4'-piperidina]-1'-carbotióico [3383] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (200 mg, 0,59 mmol) foi suspenso em DMF (5 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (0,24 ml, 1,77 mmol) e isotiocianato de 4clorofenila (200 mg, 1,18 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura de reação, seguido de agitação, e os precipitados foram removidos por filtração, purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizados de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 4-clorofenilamida do ácido 2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-1'-carbotióico (222 mg, rendimento de 87 %) como um pó branco.
[3384] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3385] 2,02 - 2,19 (4H, m), 3,59 - 3,69 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,40 - 4,54 (2H, m),
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 770/876
762/854
7,30-7,37 (4H, m), 8,18 (1H, s), 9,48 (1H, s).
Exemplo 677
Preparação de ácido 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])1 '-ilcarbonil]aminobenzóico [3386] 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Tilcarbonil]aminobenzoato de ter-butila (150 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol-acetato de etila dando ácido 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Tilcarbonil]aminobenzóico (59 mg, rendimento de 45 %) como um pó branco.
[3387] Ponto de fusão >300°C.
[3388] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3389] 1,92-2,12 (4H, m), 3,32 - 3,39 (2H, m), 3,86 - 3,95 (2H, m), 4,17 (2H, s),
7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, s), 8,97 (1H, s), 12,54 (1H, s).
Exemplo 678
Preparação de 2-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Til]benzotiazol [3390] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4’piperidina] preparado no Exemplo 655 (84 mg, 0,25 mmol) foi suspenso em DMF (3 ml). Adicionou-se à suspensão, trietilamina (76 μΙ, 0,55 mmol) e 2-clorobenzotiazol (40 μΙ, 0,30 mmol), seguido de agitação a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo,, e o precipitado foi removido por filtração, cristalizado de cloreto de metileno-metanol dando 2-[(2,3diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina])-1'-il]benzotiazol (55 mg, rendimento de 62 %) como um pó branco.
[3391] MS; 357(M+) [3392] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3393] 2,05 - 2,23 (4H, m), 3,52 - 3,63 (2H, m), 3,89 - 3,97 (2H, m), 4,18 (2H, s),
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763/854
7,05 - 7,12 (1H, m), 7,26 - 7,32 (1 Η, m), 7,46 - 7,49 (1 Η, m), 7,76 - 7,80 (1 Η, m), 8,18 (1H,s).
[3394] Utilizando 5-cloro-1-fenil-1 H-tetrazol obteve-se o composto do Exemplo 679 da mesma maneira que no Exemplo 678.
Exemplo 679 5-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-T-il]-1-fenil-1 Htetrazol [3395] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3396] 2,05 - 2,09, (4H, m), 3,24 - 3,40 (4H, m), 4,14 (2H, s), 7,59 - 7,72 (5H, m),
8,15 (1H, s).
Exemplo 680
Preparação de 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Tilacetil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [3397] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (700 mg, 2,07 mmol) foi suspenso em DMF (20 ml). Adicionou-se à suspensão 4-(cloroacetil)piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (599 mg, 2,28 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,8 ml, 4,57 mmol) e iodeto de sódio (310 mg, 2,07 mmol), seguido de agitação a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução acetato de etila e água, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e acetato de etila, e depois secados sob pressão reduzida dando 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Tilacetil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila (688 mg, rendimento de 74 %) como um pó branco.
[3398] Ponto de fusão >300°C.
[3399] 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm:
[3400] 1,41 (9H, s), 1,95 - 2,01 (4H, m), 2,43 - 2,64 (4H, m), 3,21 (2H, s), 3,26 3,42 (6H, m), 3,50 - 3,52 (2H, m), 4,12 (2H, s), 8,14 (1H, s).
[3401] Utilizando 2-cloro-N-(4-trifluorometilfenil)acetamida ou 3-(3-cloropropil)-3Hbenzoxazol-2-ona obteve-se compostos dos Exemplos 681 e 682 da mesma maneira
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764/854 que no Exemplo 680.
Exemplo 681 (4-trifluorometilfenil)amida do ácido (2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidin])-1 '-ilacético [3402] Ponto de fusão 273-275°C (decomposição).
Exemplo 682 3-[3-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-T-il]propil-3Hbenzoxazol-2-ona [3403] Ponto de fusão 190-192°C.
Exemplo 683
Preparação de 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-Tiletil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [3404] Trifluoroacetato de 2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'piperidina] preparado no Exemplo 655 (200 mg, 0,59 mmol) foi suspenso em DMF (5 ml). Adicionou-se à suspensão, 4-(2-cloroetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila (150 mg, 0,60 mmol), trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol) e iodeto de sódio (108 mg, 0,72 mmol), seguido de agitação a 50°C durante 5 horas. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente. Adicionou-se à solução acetato de etila e água, seguido de agitação vigorosa. Os precipitados foram removidos por filtração, lavados com água e acetato de etila, e depois secados sob pressão reduzida dando 4-[2-(2,3diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-1'-iletil]piperazino-1carboxilato de ter-butila (80 mg, rendimento de 31 %) como um pó branco.
[3405] Ponto de fusão 214-215°C.
Exemplo 684
Preparação de 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-il)2-oxoetil]piperazino-1-carboxilato de 4-triflurometilbenzila [3406] 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 653 (300 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas.
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765/854
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de álcool de 4-trifluorometilbenzila (293 mg, 1,67 mmol), 1 ,Τ-carbonildiimidazol (270 mg, 1,67 mmol) e DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secada sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de isopropila dando 4-[2-(2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-il)-2-oxoetil]piperazino-1-carboxilato de 4-triflurometilbenzila (324 mg, rendimento de 88 %) como um pó rosa claro. [3407] MS 553(M+H)+ [3408] Ponto de fusão 139,0-141,0°C.
[3409] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 685 da mesma maneira que no Exemplo 684.
Exemplo 685 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [3410] Ponto de fusão 137-139°C.
[3411] Utilizando 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1 -b]oxazol-2,4'piperidin])-T-iletil]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 683 obteve-se compostos dos Exemplos de 686 a 689 da mesma maneira que no Exemplo 684.
Exemplo 686 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-T-iletil]piperazino-1carboxilato de 4-clorobenzila [3412] Ponto de fusão 178-179°C.
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766/854
Exemplo 687 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-1'-iletil]piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [3413] Ponto de fusão 174-175°C.
Exemplo 688
4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1 -b]oxazol-2,4'-piperidin])-1 '-iletil]piperazino-1 carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [3414] Ponto de fusão 176-177°C.
Exemplo 689
4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1 -b]oxazol-2,4'-piperidin])-1 '-iletil]piperazino-1 carboxilato de bifenil-4-ilmetila [3415] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3416] 1,90 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,20 (2H, m), 2,40 - 2,80 (12H, m), 3,45 - 3,60 (4H, m), 3,99 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,31 - 7,62 (10H, m).
[3417] Utilizando 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]1'-ilacetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 680 obteve-se o composto do Exemplo 690 da mesma maneira que no Exemplo 684.
Exemplo 690 4-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-1'-ilacetil]piperazino-1carboxilato de 4-trifluorometilbenzila [3418] Ponto de fusão 137-139°C.
Exemplo 691
Preparação de 1 -(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1 -b]oxazol-2,4'-piperidin])-1 '-il)-2[4-(4-trifluorometilbenzil)piperazin-1-il]etanona [3419] 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-1'-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 653 (300 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se à solução cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml), seguido de agitação à temperatura
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767/854 ambiente durante 5 minutos. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml). Adicionou-se à solução 4trifluorometilbenzaldeído (0,23 ml, 1,67 mmol), cianotriidroborato de sódio (105 mg,
1,67 mmol) e ácido acético (0,1 ml) com resfriamento em banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à solução uma solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio e cloreto de metileno, seguido de agitação. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 50/1) e cristalizado from cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 1-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin])-T-il)-2-[4-(4thfluorometilbenzil)piperazin-1-il]etanona (226 mg, rendimento de 67 %) como um pó branco.
[3420] MS 508(M)+ [3421] Ponto de fusão 145-147°C.
[3422] Utilizando materiais de partida correspondentes obteve-se o composto do Exemplo 692 da mesma maneira que no Exemplo 691.
Exemplo 692 1-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-pipehdin]-T-il)-2-[(4fenilbenzil)piperazin-1-il]etanona [3423] Ponto de fusão 187-188°C.
[3424] Utilizando 4-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1 'ilacetil)piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 680 obteve-se compostos dos Exemplos 693 e 694 da mesma maneira que no Exemplo 691. Exemplo 693 1-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-pipehdin]-T-ilacetil)-4-(4thfluorometilbenzil)piperazina [3425] Ponto de fusão 195-197°C (decomposição).
Exemplo 694
1-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-ilacetil)-4-(4Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 776/876
768/854 fenilbenzil)piperazina [3426] Ponto de fusão 226-227°C (decomposição).
Exemplo 695
Preparação de (4-trifluorometilfenil)amida do ácido 4-[(2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-oxoetil] piperazino-1carboxílico [3427] 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-1'-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 653 (300 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se à solução cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução uma mistura de 4aminobenzotrifluoreto (0,17 ml, 1,33 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (220 mg, 1,33 mmol) e DMF (5 ml) agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 200/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éterde isopropila dando (4-trifluorometilfenil)amida do ácido 4-[(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxílico (213 mg, rendimento de 59 %) como um pó branco.
[3428] Ponto de fusão 153,0-155,0°C.
Exemplo 696
Preparação de 2-{4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b] oxazol-2,4'-piperidin]-1'il)-2-oxoetil]piperazin-1 -il}-N-(4-trifluorometilfenil) acetamida [3429] 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 653 (300 mg, 0,67
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769/854 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (10 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, e então a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 ml). Adicionou-se à solução 2-bromo-N-(4trifluorometilfenil)acetamida (207 mg, 0,73 mmol) e trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol), seguido de agitação a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1) e cristalizado de cloreto de metileno-éter de diisopropila dando 2-{4-[2-(2,3-diidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-T-il)-2-oxoetil] piperazin-1-il}-N-[4trifluorometilfenil]acetamida (275 mg, rendimento de 75 %) como um pó branco. [3430] MS 552(M+1)+ [3431] Ponto de fusão 133,0-135,0°C.
Exemplo 697
Preparação de 2-[4-(benzoxazol-2-il)piperazin-1 -il]-1 -(2,3-d iidro-6nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidin]-1'-il)etanona [3432] 4-[2-(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1-b]oxazol-2,4'-piperidina]-T-il)-2oxoetil]piperazino-1-carboxilato de ter-butila preparado no Exemplo 653 (227 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml). Adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo, cloreto de metileno (1 ml) e trietilamina (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, e então a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (5 ml). Adicionou-se à solução trietilamina (0,21 ml,
1,52 mmol) e 2-clorobenzoxazol (86 μΙ, 0,76 mmol), seguido de agitação a 80°C durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com
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770/854 cloreto de metileno. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de cloreto de metileno-acetato de etila dando 2-[4-(benzoxazol-2i l)piperazin-1 -il]-1 -(2,3-diidro-6-nitroespiro[imidazo[2,1 -b]oxazol-2,4'-piperidin]-1 il)etanona (99 mg, 42 %) como um pó amarelo claro.
[3433] MS 467(M+) [3434] Ponto de fusão 260,0-263,0°C (decomposição).
[3435] Compostos obtidos de materiais de partida apropriados, da mesma maneira que nos Exemplos de 1 a 697 acima são mostrados nas tabelas a seguir de 26 a 77.
Tabela 26
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771/854
| Exemplo | Kl | R2 | R3 | K4 | B5 | K6 | R7 | PffC) |
| 698 | •H | •H | •H | •H | -CH, | Ή | Η | 193-195 |
| 699 | -H | •H | •H | Ή | -00,0½ | Ή | Η | 195-197.5 |
| 700 | •H | -H | •H | •H | •OCH, | •Η | •Η | 139-190 |
| 701 | Ή | Ή | -H | -H | -a | -d | •Η | 182-183 |
| 702 | •H | •H | •H | •H | •H | -Η | -Η | 185*185 |
| 703 | -GE, | -H | -fí | -H | -OCH, | -Η | -Η | 177.5*179 |
| 704 | 'CH, | Ή | H | -H | -F | •Η | •Η | 194-19S |
| 705 ’ | -CH, | -H | -H | -H | -CH, | •Η | Ή | 146*147 |
| 70S | -CHS | -H | H | -H | -H | -α | •Η | 190.5-192 |
| 707 | -CE, | -H | •H | •H | -H | Ή | -α | 163-164 |
| 70S | -CH, | •H- | -H | -H | -H | •Η | -OCH, | 177-180 |
| 709 | •CH, | •H | •H | -H | -H | -CF, | •Η | 182 183.5 |
| 710 | -CH, | -H | Ή | -OCH, | -OCH, | -OCH, | -Η | 179*132 |
| 711 | -CH, | -H | -H | -H | ‘ -H | Η | -F | .. 142 -144 |
| 712 | -CH, | •H | -H | •H | •Br | •Η | •Η | 197 · 199 |
| 713 | -H | -H | •H | -COKH, | Η | •Η | 294*235 dee | |
| 714 | -CH, | -H | •H | •H | •co,cyi, | •Η | -Η | 151 -152 |
| 715 | -CH, | -H | -H | H | -COCH, | Η | •Η | Ι96Ί99 |
| 716 | -CH, | •H | •H | *H | •SOJSIH, | •Η | Ή | 218·220 |
| 71T | •CH, | •H | •H | •H | -H | Η | 112*114 | |
| . 713 | CH, | *H | •H | Ή | -H | -Η | 132-134 | |
| 719 | -CH, | •CH, | •H | •H | •Br | •Η | •Η | 132 · 133 |
| 720 | -CH, | •H | Ή | •Ξ | •CF, | •Η | Ή | 198.5 * 200 |
| 721 | -CH, | -H | -H | -Ή | •OCF, | -Η | Η | 163.5-164 A |
| 722 | *ÇH» | -CH, | •H | •H | •CF, | -Η | •Η | 129 · 180 |
| 723 | -CH, | -CH, | H | -H | •OCF, | •Η | -Η | 138-140 |
| 724 | •CH, | •H | •H | •H | Morfblina- | -Η | -Η | 223-225 |
| 725 | •CH, | -H | •H | •H | Morfolma·4 | •Η | •Η | 134-135 |
| 726 | -CH, | H | H | -H | CíHnJTHCO | -Η | •Η | 197-198 |
Tabela 27
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772/854
723
729
780
731
732
733
734
785
738
Ciclo i-C«Hu •CHiPh -(CH^Ph -qpckrCjHji -4*;Piri<liia
-CHtCOí^H, -c.hb -(CH^COAHi -CHiCKjQ
737 ’C«H»
187-188.5
Ul * 142
124-127
176 · 178
151-153 (dee)
163-165
142 -143
129 r 130
94-96
DMSO'd*. 1.59(8¾ a), 3.22-3.33(2¾ m), 3,57(2¾ t, J=6.0Hz)i 4.07Ϊ2Η, dd, J=ll.lHx, 27,6Hz), 4.27(2¾ dd, J~7.6Hz, 9.BHs),
6.47- 6,59(1¾ w), 8.18(1¾ s)
DMSO*d6, 0.65(3¾ i, J«6.9Hz), 1.001.45(12¾ in), 2.90-2.98(2¾ m), -4.06(1¾ dd, J**6.fiHz, 1Q.8H^, 4.25-4.46(3¾ m),
5.48- 5.66(1¾ in), 7.23(1¾ t, J*5.6Hz),
738
| 8.13Í1H, s) | |||
| 739 | 2 -Η | C.H:< | 86-68 |
| 740 | 2 -0¾ | Pk· | 183-133 |
| 741 | 2 -CH, | PhCHj- | 127-127.5 |
| 742 | 2 -0¾ | PhCHiCH/ | 124-125 |
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| Exemplo | RI | R2 | R3 R4 | £5 | R6 | R7 | .pro· |
| 743 | -CH* | -CH, | •H *H | -Η | -a | •H | 103 -104 |
| 744 | -CH, | -CHjPh | •H -H | -α | Ή | •H | 166 · 16Ô |
| 745 | -CH, | *C*HU | -H -H | -Q | •H | -H | 96-100 |
| 746 | CH, | -CH, | -H *H | •Br | •H | Ή | 147 -150 |
| 747 | -CH( | -CH, | •H -H | -CF, | Ή | •H | 140 -141 |
| 748 | 'OHj | 'CHa | •H -H | -F | •B | -H | 111 - 113 |
| 749 | -CHS | ca | Ή Ή | 'Cl | -H | -H | 114 · 116 |
| 750 | -ÇH, | CA. | Ή Ή | 'Cl | -H | .-H | 67-89 |
| 751 | •CH, | •CACHÍCH»)» | Ή ·Η | •a | -H | •H | 161-165 |
| 753 | CH, | 4-<3PhCHí* | -Η ·Η | -Cl | -H | -H | ' 175 · 178 |
Tabela 29
| Exemplo | RI | R2 | PífC) |
| 753 | •CH$ | 4-CFjOPh- | 165 · 166 |
| 754 | 4-CH3OPh- | 155 -157 | |
| 755 | ‘CH, | 4‘CIPh· | 157 * 158 |
| 756 | •CHj | 3‘GFaPb· | 100 · 101 |
| 757 | ‘CH, | 4-BrPh* | 168 170 |
| 758 | ‘CH, | 4*FPh* | 151* 154 |
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Exemplo RI R2
PffC)‘
769
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
| 'CH, 4-CFePlr | 151-155 |
| 'CHa 4’ClPh· | 143 — 144 |
| <HS 3’CLPh* | 136 -138 |
| -CH* S.^CljHr | 142 -143 |
| -CH3 4-CHa0Ph- | 163 -164 |
| -CH3 3-CFePK- | 105-107 |
| -CH, 4-FPK· | 139 -140 |
| 'CHS 4^CF,OPhCHtOCO | 166-167 |
| -CH, 4‘ | 186 -188 |
| CFsPhCH=CHCHaOCO- | |
| -0¾ 4-CF^hOH,· | 205-206 |
-CH, 4-CFa0PhCHf 133 -134
Tabela 31
| Exemplo | RI R2 | PífOOUlHNMR |
| 770 | •CHa 4-CIPh- | 228.8 - 232.2 |
| 711 | •CH, 4*CF,0Ptr | 236.2 - 237.4 |
| 772 | -CHâ 4-CF*0PhCH,· | CDOI,; J.76(3H ,áf 3.03(4H, tó, 3.62-3.67(4Η,'ιη)φ JjOKIS, d, J=aa2Hi), 4.O4Í1H, d. 4.13(1¾ d, J»10.2EL·). 4.48(1¾ d, J=2O.2Hs), 5.15(2¾ 5.76' 6.SÚ(2H. m). αΐ5-β.Β9(2Η, m), 7.18-7^3(2¾ nü, 7.3B7.42(2¾ m), 7.54(1¾ ¢) |
| m | 'CH, 4-CIPhCH,· | 174.2-175 |
| TU | •CHj J-CFjOPhCHíOCO- | 155.5*156.5 |
| 775 | 4- -CH. CF^hCH^CHCH^CO* | 155 -159.8 |
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Tabela 32
| Exemplo | R2B3 R4 | R5 Re | PfÇVl· | |
| 776 | •CHf | •H -H *H | rH -Η | 151 * 153.5 |
| 777 | CHt | Η Ή -I | *H -Η | 220 · 221 |
| 77S | OH» | •Ή ·η ·α | -Η'.-Η | 185 · 186.5 |
| 779 | -CH, | Ή Ή Níorfòlina | >·Η *Η | 236 - 240 dec |
| -780 | •CH, | Ή ·Η Piperedíno r | -Η -Η | 217*218.5 dec |
Tabela 33
| Exemplo- | R1 R2 R3 R4 | PffOOU 1HNMR |
| 781 | CH, -Η -H -CH, | 230 - 231.5 8« |
| 782 | -CH, -Η -CI 'CH, | 201 -204.5 dec |
| 738 | •CH, .H -H 4-CF^h- | 258-259 iec |
| 7B4 | •CH, -η -M 4-OPhCH,- | 207 - 208.4 |
| 785 | -CH, Ή -H. 4-CSPli· | 251-257 dec |
| 786 | -CH, -Η -H CH.CO- | 206 - 2C7.5 |
| 787 | Ή <1 Ο^Η,ΟΟΟ- | 168.5 171 |
| 788 ’ | •CH, -Cl -H t-BuOCO- | 192 · 1S-L5 |
| 789 | -ch, -ci -a cya,ocb- | 178.6 -130.5 |
| 790 | -ο®, -a -a t-Buoco- | 233 - 233.S dec |
| 791 | -CH, -Ci -ci | 224.2 - 225.7 |
| 792 | -CH, -H ,H -cOjCHjCF, | 213 · 216 |
| 793 | -CH, -Η -H -COjCH, | 197.S · 199 |
| 794 | -CH, -Η -H -COjtCH^CH, | 198-201. |
| 795. | -CH, -Η Ή -CO.(CH.),OCE, | 176 -179 |
| 796 | -CH, -H -Cl 4*CF,OPhCH^)CO· | 153-155 |
| 797 | -CH, -Cl -H 4-CF,OPhCH,OCO- | 176-176.3 |
| 793 | -CH, -Cl -a 4-CF,CPhCHtOCO· | 196.6-197.5 |
| 799 | -CH, -H -H 4-0F,OPhCH2OCO- | 137 -139 |
| 800 | -CH, -H -η 4-C?,PhCH,OCO- | 130.6 - 182,5 |
| 801 | -CH, 4- -H -H CF.PhCE-CHCHjOCO- | IBS -187 |
| 802 | •CH, -Η -H 3,4-CI3PhCHJX!O· | 171-171.5 |
| 803 | •CH, -Η -E 4-CT,OPhNHCO- | 228 - 232 dec COO,: 1.76C3H 2.30 (6H. i>, 2.61(28, t, J=S.BH±), 2.99-3.04(4H, m), 3.60- 3.64 (4H. m), 4.03(111, d. J=I04Hx>, 4.04(1¾ d. J^lO.lHs), |
| B04 | •CH, -H -H -CO/CHiljNiCH^, | 4.18CIH, d, J-ΙΟ.ΐΗώ, 4.22(22, t, J-5.8Hz.\ 4.49Í1H, d, J=J0.2Hz), 6.76-6.Í1C2H, m), 6^3-6.89(2¾ to), 7.55( 1H, s) |
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Tabela 34
| Exemplo | BI Έ2 | K9 | PÍT0 |
| 8Ό5 | ‘CES -CH8 | 4-CFaOPh· | 127.2- 129.7 |
| 806 | 'GH, 'CH, | 4-CFiPh- | 131.5-183.6 |
| 807 | *CHj -CH, | 4-N’CPir | 149 · 152 |
| 808 | 'CH, *CHy | 4CFjOPhCHjOCO | 84.2- 86.8 |
| 808 | -CH3 -CH, | 4-OPhÇHiOCG- | 116.2'116.6 |
Tabela 35
| Exemplo | RI R2 | PffC) Ou H NMR |
| βίο | -CT3-OPh | 153.2-154.8 CDC1,· 1.18-1,42Í2H,m). 2.61(3H.e). 1.87-2.01(2Η,κΰ, 2.312.60(8Hpn), 2.78-3.02(411,=0, 3 J4-3 J0(lH,ei). |
| 611 | •CH*4-CFjPbNH· | 3.82(lH,d,J=3.1Hz). 3.91ÜH,d,J=fl.7Hi), 4^3ÜHtd.Js4.7Hd, Ô.54(2H,d.J-B.6Hi), 6.98- 7.86(2H.d.J=>8.6Hz), 7.54(lH,a) |
| 813 | -CK,4-CF,Ph- | 130-131.8 |
| 813 | 4CHg aPE UHj* | 117.6 - 11S.5 |
| 814 | -CH,4-QPhCHr | 146.5-147.5 |
| 816 | -CH, 4'CLPhCO*' | 177 179 |
| 816 | •CH» 4-CPlPhQQ- | 95 -100 |
| 817 | ‘CH.^-CFjOPHO· | 119.4 120.7 |
| 818 | -CH, 4-CiPhO- ’ | 141 -144 |
| 81» | -CH, 3-CF^hO- | 39 - 91.7 |
| 820 | CH, 4-NCPhO· | 171-174.7 |
| 821 | -CH, 4-FFhO- | 124 ’ 128 |
| 822 | -GHjrc^opãCfí.o- | 118 -115 |
| 828 | -CH,4-ClPbCH,O- | 138 -140 |
| 824 | -CH, 4-PhPnCHjO· | 215-116.6 |
| 826 | •CHjPhCHjCH.O | 79-81 |
| 826 | CH,4-.PiridilCHA | «0.3 --83.9 |
| 827 | 'CH.3 Piridil-CHA | 77-79 |
| 828 | -CHiá-CFtOPhCH^OCO | 101 · 102 |
| 829 | -CH, 4-OPhHHCO· | 153 -165 |
| aso | CH,4-CIPhCH2NHCO- | 161 · 164 |
| «31 | -CH,4-ClPhNH- | 159-161 |
| 832 | -CH, 4-NCPhNH· | 148.5’ 150 |
| 833 | ’CHi+ClPhNfCH,)' | 180.2· 181.1 des |
| 834 | •CH,4-NCPhN(CH,)· | 188.5-191 |
| 835 | CH, 4-CF3PhNtCH^ | 161 · 154 |
| 836 | CH, Ü-OPliÃN- | 178.5 - ISO |
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Tabela 36
R3 R4 R5
Exemplo RI H2
| 837 | CK, -H |
| 838 | -CH, -E |
| 33$ | -0¾ Ή |
| 840 | -Η -H |
| 841 | -CHS -H |
| 842 | -0¾ -H |
| 843 | -0¾ -H |
| 844 | -0¾ *Jí |
| 845 | -CHa -H |
| 848 | -0¾ -H |
| 847 | -CH* -Ph |
| 848 | -CH, -H |
| 849 | -CH* -H |
| -H- | -ΟΗ(ΟΗΛ | -B |
| -C2 | -α | •Η |
| •H | -CF, | Ή |
| -B | CF* | -Η |
| Ή | -OPb | -Η |
| -00¾ | OCHj | ΟΟΗ. |
| -Ή | -COjCH, | •Β |
| •κ | ‘8-Piridíh | Η |
| .-Ph | Η | -Η |
| -Η | Ciclo'C*Hu | •Η |
| •Η | -Η | -Η |
| •Η | -CH=GHFh | •Η |
| •CF, | •Η | •CF, |
R6 PifC)OUlHNME
| -Η | 158.5 -160 |
| -Η | 115 -117.9 |
| Ή | 126 · 1202 |
| -κ | 164-166 |
| -Η | 157 -158J |
| -Η | 147 · 151.8 |
| -Η | 151 - 252.5 |
| -Η | 140 · 143.8 |
| -Η | Μ.6-9&5 |
| •Η | '162· 163.9 |
| •Η | 146.8 -149 |
| -Η· | 178.5 -1818 |
| Η | 154-156^ . |
850 'CHj Ή
851 -CHj -H
| 352 | -0¾ -H |
| 853 | -CH, -H |
| •Η | ΟΟΗ, | -Η |
| -Η | •CHjPh | Ή |
CDOS 159(3H, ·), 2.34(42, bs), 2.C0-2J9/22, m), 2.53(12, d. J=14.eHz), 2.67-2.76/22. m).
„ 2J35C1H, d, JdX.SHz), 3.41(12. n d, J=» 12.9Hz), 8.47(12, d, ’ J-12^H=), 9.87(12, d, 3=9,SHÚ, 4,30(1¾ d. J=9.6Hz). 7.23· 7.33(52, m). 7,53(lKa) CDQ* 1.58(32, «>, 2.30(42. br). 2.49-2.57(2¾ m), 2.52(12, d, .1=14,9¾ 2.65-2,73(2¾ m), „ 2.84(12, d, J-14.9Hz), 2.83(62, 'n a), 3.34(2H, d, J-3.5CHz), ' 9.86(12, d, J=9.5Hz), 430(12, d, J>=9.6Hz). 6,67(22. d,J»&7Hx), 7,11(22, d, J=6XHàt 7.52(12.4} CDCU 1.58(32, ), 2.31(42, hr), 2-5O2.68Í2H, m), 2.53/12, d, J=14.&Hz), 2.66-2.74(22,»). 2.64(12, d, J= 14.6Hz), 3.35(12, 2 d, > 18.0Hz), 3,41(12. d, J-13.‘0Hz). 3.79(32, s), 3.88(12, d, J-9.7HU 4:30(1¾ d. J=9.7Hz), 6.83(22, d, 3=8.62·), 7.17(22, d, J-8.6Hz), 7.52(1¾ b) CDCtj 1.61(32, i), 2.30-2.73(92, μ), 2.84/1H. d, J = 14.8HI), „ 3.49(22.3), 3.67(12,4.3* 9.7Hz}, 3.95Í2H, e), 4.30(12, d, J = 9.7H2), 7.09-1.33/9H, m). 7.52(12, sÍ
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Tabela 37
Exemplo Ri R3 R4 RB RS ~ ~ ÕUiH Nbffi
| 854 | -CH» -Η -H -d | -H -H | 176.8 - i&i.a |
| 655 | •CH, -3 -H -Cl | -d -3 | 111.8 -114.8 |
| 866 | -CR, -H -H -0CHt | -Η Ή | 183.3* 186.6 |
| 857 | -CH, -K -3 -3 | •3 -Cl | 123,5 · 125.3 |
CDCLÍ 1.69(3« i), 2.37(43,1«), 2.51-2.61(2« ml
| 858 | -GH» -H | Η Ή | -Ή -H |
| 868 | -CH, -H | •H -CF, | •Η -H |
| 860 | CH, -H | -H -OCF, | -Η -3 |
2.54(1« d, J=1OH« 2.69-2.76(2« m), 2.96(1« d. J-14.eHz). 3.44(1« d. J=13.UL·), 8.51(13, d, J=13.1Hi), 3.86(1« ã. J=$.6Hs), 4.31(1« d, J=9.6H3),7^9-7.36(2« ca) 7^9-7.47(23, m), 7.51· 7.6 0(4Hj»), 7.53(1« 3)
CDC1,: L60(SH. ·), 2.37-2.76(83, m), 2,»7(13, d. J»14.9Hz), 3.49Í2H, 3),.8.83(13,4. J=6.6Ha), 4.30(1« d. J-e.SHi), 7.37(1« d, 0=6.03« 7.53{1H. e), 7.64(13, d, 0=3.031), 7.63(4« a)
CDCU; 1.60(3« *), 2J3BÍ43, br), 2.55(13, d, J-14.9«z), 2,60(23, br). 2-71-2.76(2« ¢), 237(1« d, J»14.9Hz), 3.50(2« »), 3.89ÜH, d, J«9.7H« 4.60(13, d. J-9.7H« 7.27(23, d, 7.36(23, d, 0=3,1), 7.47*7.52(2«»!), 7.53(1¾ a), 7.55-7.61(2« p>)
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Tabela 38
RI
PTO
134 -133.3
831
188.8-190.7
882
863
127 -131.5
156 -156.6
864
102.8-104.9
865
866
129 ’ 133
867
164.0-168.5
868
221.6 - 222.3
N
869
158 * 159.4
870
105 · 107
871
142 -145.4
HLC °
Exemplo RJ
-CH
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Tabela 39
Tabela 40
Rí H3
| Exemplo | EU K2 R3 RX | R5 | R6 | PffC) ou IS NMR |
| 876 | *H 'Η -H *CF, | -Η | Ή | 175.8 - 1766 |
| 877 | •CH, Ή -K -H | Ή | -Η | -180.6 164L2 |
| 878 | -CH, -Η -H ’F | -Η | -Η | 175 - 179.5 |
| 879 | •CH, -Η Ή OCH* | Η | Η | 172 -172,5 |
| 880 | •cs, ·η -h -co.cn, | -Η | -Η | 175 179.2 |
| eex | CH, Η -H -CH, | -H | -Η | 165 - 185.5 |
| 882 | -CH, Ή Ή -Cl | -α | Ή | 177 -177.3 |
| 883 | -CH, Ή Ή *H - | *CF, | -Η | 171.6 * 173.6 |
| 844 | -CH, ·Η ‘Η ·Η | •Η | •CF, | 179.6 * 180,3 |
| 885 | •CH, -Η -Η -CI | CF, | •Η | 170.5 -171,2 |
| 888 | -CH, -Η ·Η -CO3 | -Η | Η | 243-252 |
| B87 | -CH, ‘Η Ή -Η | -Η | 191 * 192.2 | |
| 888 | -CH, Ή -Η -N(CH^ | Η | -Η | 205 207 |
| 889 | Ή Ή -Η -F | -Η | Η | 1Τ8.5 - 179.5 |
| 890 | Η ·Η *Η -CN | Ή | Ή | 211 - 211.5 |
| 891 | •Η Ή Ή -CI | Ή | Ή | IS 3 * 133-,.5 CD Cl,.* l.MCJH.í), 2.59-2.75Í2H, mJ, 2.62(1H. d, Jsl5Hi), 2.90-2.95(2H, re), 2.93(1H, d, |
| 892 | -CB, Ή -Η -CF, | Η | -Η | J=15Hd, 3.00-3.25Í4H. m), 3.94Í1H, d. J=10Há, <3&(1H, d, J=10Hi), 6.B6Í2H, d, J=6Hí). 7.49(2¾ d. J=SHát 7.53(1¾ 5) |
| 893 | Μ’ ·Η -» co,c(chj,'h | •Η | 198.5'200.5 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 789/876
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Tabela 41
Ο
£5
| Exemplo | Kl | R2 | R3 | Η4 | R5 | R6 | TÍTC). |
| 694 | -CHa | H | •H | -α | Ή | -H | 144,2 -145.6 |
| 695 | •CH* | •H | •H | •OCF, | -H | •H | 158 · 156.9 |
| 896 | 'CH, | H | -H | α | a | -H | 114.5 · 116.6 |
| 697 | •CH* | •Ή | H | -Η | -a | -H | 132.4 * 136.3 |
| 698 | -CH, | -H | H | -Η | -H | -Cl | 143.5 · 145 |
| 899 | -CH* | •H | •H | -Br | •H | •H | 151 · 152 |
| 900 | •CH* | -H | •H | •Ph | -H | -H | 134-135.2 |
| 901 | -CH, | -H | -COtCH, | •H | -H | 127 · 180.5 | |
| 902 | -CH, | •H | -H | -OCH, | -H | -H | 128 -180 |
| 903 | •CH* | •H | •H | •OOHjPh | -H | •H | 128 · 131 |
| 904 | -CH* | •Cl | •H | •H | •H | -Cl | 142 - 145.5 |
| 906 | •CH* | •H | -Cl | •H | -a | -H | 132 · 135.3 |
| 906 | -CH* | •H | •H | •H | •CF* | •H | 117*118 |
| 907 | uXl| | •H | •H. | -CH, | •H | Ή | 117*118 |
| 908 | -CH, | -H | •H | -H | -OCH, | Ή | 106-108 |
| 909 | -GH, | -H | •H | -H | -H | -CM, | 143*145 |
| 910 | -CH* | -H | -H | . Ή | -H | -OCH, | 127 · 130 |
| 911 | •CH* | •H | •H | •H | •H | CF, | 144 · 145 |
| 912 | •CH* | •H | •H | •OCJi, | H | H | 126 · 127 |
| 913 | -CH* | -H | -H | •NO* | -H | •H | 156 · 158 |
| 914 | •CH* | •H | -CF, | •H | •CF, | -H | 159 · 160 |
| 915 | -CH* | Ή | •H | -ON | -H | H | 125-129 |
| 916 | -CH* | •H | •H | •C(CH^, | -H | •H | 147 · 149 |
| 917 | -CH* | -H | -H | -H | •CH, | -H | 125 · 127 |
| 918 | •CH* | -H | -H | -CH* | •CH, | -H | 135 · 138 |
| 919 | -CH, | -H | •H | -OOH, | -OCH, | -H | 149-151 |
| 920 | •CH* | -H | •H | H | 131 · 133 | ||
| 921 | -CHa | -H | •H | -α,Η, | -H | •H | 144 · 146 |
| 922 | •CH, | •H | •H | •SO, CH* | -H | -H | 112 · 115 |
| 923 | •CH* | -H | •H | •CONiCH^, | •H | •H | 108 · 111 |
| 924 | -CH, | •H | •Ή | •ΟΟΝΗΟ,Η, | •H | -H | 124 · 126 |
| 925 | -CH, | •H | •H | -OCHÍCHík | -H | H | 122-123 |
| 926 | •CH, | -H | Ή | •ΟδΟ,ΟΗ, | •H | •H | 100 · 104 |
| 927 | •CH, | -H | Ή | -I | -H | -H | 132-134 |
| 928 | -CH, | -H | -Η | -KHCOCH* | -Ή | •H | 105 · 109 |
| 929 | •CH* | •H | •Η | •CONHj | •Ή | •H | 159 -161 |
| 930 | -CH, | -H | -Η | -F | •Cl | -H | 148 -149 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 790/876
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Tabela 42
Exemplo RI R2 R3 R4 R5 R6 PfÇC) ou 1HNMR
CDQ, 1.62(3¾ a), 2.38-2,70(4¾ tn), 2,56(1¾ d, 187(15, d,
3=14.°Hz), 3.41(4¾ ta), 3.92(1¾ d,
3=9.7¾¾ 4^3(1¾ d, 3=9.7¾¾ 5.06(2¾ a), 099'7.07(2¾ an), 7.28-7.34(2¾ m), 7.53Í1H, e) CDC1» 1.62(3¾ a), 2.45-2.75(4¾ bxn), 2.58(1¾ d, J=14.9Hz), 2.86(1¾ d, J=I4.9H=), 3.20-8.60(4¾ hr}, 3.94(1¾. d? 3=8.8¾¾ 4.29(1¾ d, 3=9.9Ηώ, 5.15Í2H, a), 7.44(1¾ d, 3=8.011¾ 7.54(1¾ e>, 7.61(1¾ d, 3=8.0¾) CDCJ, 1.59(3¾ a). 2.30-2.70(4¾ ra), 2.56(1¾ d, J=15Há, 2.96(1¾ d, 3-15¾¾ 3.10-3.55 (4H, m), 3.910¾ d, 3=10¾¾ 4.28(1¾ d, 3=10¾¾ 5.03(2¾ a), 9.30(1¾ bra), 084(2¾ d. J=6Hz), 7.24(2¾ d, 3=6¾¾ 7.53(1¾ s) QDCU LEI (3¾ a), 2^5-2.70(4¾ m), 2.56OH, d. (1=15¾¾ 3.950¾ d, J«15Hx), 8.05-3.33(4¾ nJ, 3.690¾ W, 3.91(1¾ d, J=10HA 4^8(1¾ d, 3=10¾¾ 4.98(2¾ e), 055(2¾ d. 3=9¾¾ 7.14(2¾ d, 3=63^,7.53(1¾.) 114-115 124 · 127
931
932
933
934
935
936 •CH.
CH,
-CH,
H •H
-F *E •H
-H
-H
H
-H
-OS
NH,
-H
-Ή
-H
-H’ -H (CH^CiGH^tSi(CH3.COCONH•H -B
-H -H
Tabela 43
| Exemplo | R1 | R2 | PfiC°C) |
| 937 | -(CHjjPh | 143.5 - 144.6 | |
| 938 | -CH, | d-ClPhfClOr | Π8- 119 |
| 939 | -CHj | 4-ClPhCH-CHCH)· | 221 - 123.3 |
| 940 | -CH, | 4’CF!^hCH=CHCH1’ | 121 - 122 |
| 941 | -CH, | 4* CFaOPhCH^CHCHr | 127-128 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 791/876
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Tabela 44
| Exemplo: | Kl 12 E3 | R4 | B5 | 56 | PffC) 0U1HNM5 |
| 942 | •CH, -H -H | -H | •Cl | •H | 83-65 |
| 943 | -CH, -H -B | -F | -H | -H | 174-175 |
| 944 | •ch5 -h -h | -H | •H | -CH, | 187 - 1B8.5 |
| 945 | •CH, -H . -H | -H | •H | •B | 163.5-166.5 |
| 946 | -CH, -H -H | •Cl | •H | -H | 172.6 · 174 |
| 947 | Η Ή -H | -OCF, | -B | •H | 128 -129 |
| 948 | •CH, -Η -H | -d | •a | •H | 97 - 98 |
| 949 | •CH, -Η -H | -F | -F | •H | 115 -116 |
| 950 | •CH, -Η -H | ,-H | •F | •F | 101-103 |
| 951 | •CH, -H -F | -H | •F | •H | 85-87 |
| 952 | •ch; -f -f | •F | -F | •F | 143 -144 |
| 953 | -CH, -F -H | -F | •H | •F | 92-95 |
| 954 | -CH, -H’ -F | -H | •B | F | 144 -146 |
| 955 | -CH, -F -H | -H | -B | •P | 169 -170 |
| 956 | -CH, -Η -H | •F | -H | •F | 178 -182 |
| 957 | -CH, -Η -H | -H | •F | •B | 112 -115 |
| 958 | •CH, -Η -H | -H | -CF, | •H | 76-80 |
| 959 | -CH, -Η -H | -H | -H | -P | 175 · 176 |
| 960 | -CH, -Η -H | •Br | -B | •H | 166*167 |
| 961 | •Η -Η -B | •F | •B | •H | 12LS * 122 |
| »62 | -Η -Η -H | -H | H | 112.9 -116.7 | |
| 963 | •Η -Ή Ή | •a | -a | H | 105,5 -106 |
| 964 | •H -Η -H | -H | •Cl ' | •H | 97.5 - 98 |
| 965 | -St -B· -H | -H | •F | •H | 93-94 |
| 966 | •CH, -Η -H | -OCHF, | -H | -H | 134 -135 |
| 967 | -CH, Ή -H | •F | •OCH, | •F | 71-74 |
| 968 | -CH, Ή -B | -F | -OGBF, | -F | 84-86 |
| 969 | -CH, -Η -H | •Cl | •OCHF, | •H | 85-87 |
| 970 | -CH, -Η -H | -a | •H | •H | X30-181 |
| 971 | -CH, -H -a | CF, | -H | -H | 185 -187 |
| 972 | -CH, -Η -H | •OCF, | -H | -H | 172 -173 |
| 973 | -CH, -Η -B | OCHfCFt | -H | B | 76-60 |
| 974 | -CH, -Η -H | •a | OCHtCF, | -H | 139-140 |
Tabela 45
lExemploi R1 R2 R3 R4 Rfi
| 975 | •CH, -Η Ή -OCHjCF, | -a | |
| 976 | •CH, -H -H | -OCHF, | -Cl |
| 977 | -CK, -H *H | -Br | •OCHF, |
P-6 PfÇC) m 1HNMR
CDC1, 1.62(3¾ s), 2.40-2.75(4¾ tr.), O7(1H, d, J-15HD, 2.βΤ(1Η, d, J=15Hz\ 3.05-3.50(4¾ m).
„ 3.92Í1H, c, J«10H=), 4.28ÍLH, d, J=10Hs), n 4.40Í2H, q, J=8Hz), 5.02(2H, »), 6.40Í2H, d, J=rSHz), 7.21(2¾ dd, J**8,2Há. 7.39(1¾ d, ί=2Ηώ, 7.53(1¾ s) CDC1, 1.62(3H, s), 2.40-2,70(4¾ ra), 2.58(1¾ d, J=15Hz), 2.87(1¾ d, J=>15Hz). 3.10-3,55(4¾ m), •H 3.96(1¾ d, J=10He), 4.30Í1H, d, J=10Hi, 5.13(2¾ ), 6,53 (1H, t, J=733á, 7.10-7.30(2¾ TO), 7.42(1¾ .),7,55(1¾ .)
CDC1,1.62Í3H,· s), 2.40-2.65(4¾ m), 2^9(1H, d, J=15Hz), 2.86(1¾. d, J=15HJ, 3.00-8.50(4¾ m).
•F 3.96(1¾. d, J=10Hr), 4.29(1¾ d. J=10HsJ, 5.14Í2H, »), 6,59(1H, t, J=73Ez), 7,17(1¾ m). 7.39(1¾ m), 7.55(1H, e)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 792/876
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Tabela 46
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | Kfí | RÊ | PffC) |
| 97S | •CHj | •H | -H | •CFa | •H | -H | 189.8 141.7 |
| 979 | •CHa | •H | •H | •H | •d | •H | 108 · 111 |
| 980 | -CHa | •H | •H | •H | •H | •CHa | 185 -186 |
| 981 | ’CHS | -H | -H | -Cl | -CF, | -H | 115 115.5 |
| 982 | •CH, | -H | -H | •cf3 | -CH, | H | 91-91.5 |
| 983 | 'CHa | -H | H | -SCFs | -H | Ή | 136.5 - 137 |
| 984 | ‘CH, | •Ή | •H | •F | •Cl | •H | 72.5 - 73 |
| 985 | CHS | *H | Ή | •Cl | -H | •CH, | 178.5*179 |
Tabela 47 wo
| Exemplo | RI | ' RS | PffC) |
| 966 | •CH, | ’ÇH^CÍclo | 101 · 103 |
| 987 . | -CH, | Ciclo'C^iu | 189.fi · 191.6 |
| 983 | -CH, | -CHtCF, | 128.5 · 124 |
| 989 | •CH, | -CHjCH-CÍCHÍs | 138-138.6· |
| 990 | -CH, | CE)-3.4-a,PhCH=CHCH,· | 145 · 146 |
| 991 | -CH, | (E)-4-CIPhCH=CHCH,- | 124-125 |
| 992 | -CH, | CEH-GF,OPhCH=CHCH3· | 60*61 |
| 993 | -H | CEH-OlPhCH-CECH,- | 113 -114 |
| 994 | -H' | (EH-ClPhClCH^CHCH,· | 109-110 |
| 995 | -H | QH-ClPhCCCH^CHCHf | 95-96 |
| 999 | CH, | ffi}-4-CFjPhGH-CHCH,- | 132 · 133 |
| 997 | -ÇH, | Ca-t-CP^hCH^CHCH,- | 136 -140 |
| 998 | -CH, | (E)-3-CF,-4-C!?hCH=CHCH.- | 147 * 149 |
| 999 | -CH, | (E)-4-FPhCH=CHCH.- | 155-166 |
| 1OOO | -CH, | 122-123 | |
| 1001 | -CH, | (í-CFjPtójOCHCH,- | 145 · 146 |
| 1002 | •CH, | 4·ΟΡΜΟΗλ· | 150-161 |
| 1003 | -CH, | 4-aPhíCHj),- | 96-97 |
| 1004 | •CH, | 4C!Ph(CH^<- | 76-82 |
| 1005 | -CH, | 4-apho(cíy,· | 138 · 139 |
| 1006 | -CH, | 4CF,OPh(CHJ,- | 46-48 |
| 1007 | •CH, | 4-CF,Ph(CH^t- | 116 120 |
| 1008 | -CH, | 4-CF^hO(CH^,- | 104 · 106 |
| 1009 | -CH, | í-GFsOPhNÍCH^CH,),· | 102-104 GDC1, 1.62Í3H, s), 2.02-2.10(3H, m), 2.67Í1H, d, J=14.9Hi), 2.40-2.73Í4H, m). |
| 1010 | •CH, | ®)-4-CWC(CH>CHCH2· | 2.87(lH,d, J=14.9Hz), 3.06-3.62Í4H, m), 3.93C1H, d, J-S.7HÓ, 4^9(1H, d, J-9.7Hz}, 4.76(211, m), 6.87Í1H, dü J-1.3H», 6,7Hz), 7.23-7.37Í4H, m), 7.S4(1H, *) CD®, 1.62Í3E, s), 2.02-2.10Í3H, m), 2.58(1H.- d. J=14.9&>, 2.95-2.72Í4H, m), 2.86Í1E, d, J=14.9Hz), 3,04-3.66(4H, m). |
| 1011 | -CH, | (2)-4-CJPhCCCH>CHGH2· | 3.94C1H, d, J=9.8Hz), 4.30C1H, d, J=9.EHz), |
4.46Í2H, m), S.66(1H, dt, >1.4Ha, 7.0Hz), 7.04-7.12C2H, m), 7.23-7.35Í2H, m), 7.53(1H, 3)
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Tabela 48
1012
-85
1013
120 -140
1014
O
189 ’ 190
1016
1015
-CH
1020
196.1- 199.1
137.4 ’ 139.2 · 76.4
121.1-122,1
177.1 - 178.9
158.5 · 160.4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 794/876
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Tabela 49
Exemplo Ri' R2 PflfC) ►
1021
1022
1023
1024
1025
1026
193.4 - 195.9
Cl
203.6-204.9 α
Cl
185,2 -187.5 •CH
N
215.3 - 216.4 α
o
89.7 - 91.8
93.6 · 96.5
1027
1028
1029
1030
180.T -182.3
170.2-170.6
134.3 · 135,7
83-6 · 86.3
1031
191.3· 192.9
Cl
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 795/876
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Tabela 50
PffC) ou 1HNMR
174.3 - 179,2
108.9 · 118,1
193A · 1947
152*153.5
190.3 * 19L2
177.5 * 180.9
127.5 - mi
140- 141.5
1040
114 -117
1041
-CH
Οθσΐ41.40Ί.62(5Η.πι\ 1.80-1.93Í2H,br)t 2.46' 2.64(130, m), 2.87(10. d. J~14.9Hz). 3.37Í4H, br), 3.92Í1H, â, J*9.7Ha), 4.20(20, t, 2*6.1}, 7.53(10, a)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 796/876
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| Exemplo | R2 | PífC) | |
| 1042 | -CH, | 4-CFsOPh’ | 150.5 · 181.4 |
| 1043 | *CHt | 4-CP^h· | 153.6 -160.6 |
| 1044 | ‘CH, | 4-CH»OPh- | 138.5 · 139.5 |
| 1043 | -CH, | Ph- | 163 · 163.5 |
| 1046 | •CH, | 4-FPh- | 159 · 160 |
| 1047 | -CH, | PhCHf | 141.5 -142 |
| 1048 | 'CH, | 4-OPh- | 177 - 178 |
| 1049 | 4-NCPh- | 158 - 159 | |
| 1050 | -CH, | 4-CIPhCH,- | 144·145 |
| 1051 | -CH, | 4-C?a’hCHí- | 95.5 · 97 |
| 1052 | V£La | 4-CF.QPhCHr | 143 -148.5 |
| 1053 | -CH, | 4-CF^PhCO- | 160.5 - 162.4 |
| 1054 | -CH, | 4-OPhCO- | 218 - 220.3 |
| 1055 | -CH, | 4-CF,OPhCO- | 169.8 -172,7 |
Tabela 52
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A6 | PfTC) |
| 1056 | -H | -H | -H | -cf3 | •H | -H | 215.3-217.8 |
| 1057 | Ή | -H | -H | -Br | -H | -H | 219.2-221.3 |
| 1058 | -H | -F | -H | -H | -H | 198.8 * 200.5 | |
| 1059 | -H | Ή | •F | •Cl | -H | •H | Í99 -199.5 |
| 1060 | -H | -H | -H | -CN | -H | •H | 180.2-164.1 |
| 1061 | -H | -F | -F | -F | -H | -H | 1BB.5-1B9.2 |
| 1062 | -H | *H | . -F | •F | •F | -H | 191.7-192.6 |
| 1063 | -H | •F | -H | -a | Ή | •H | 202.8-203,3 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 797/876
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Tabela 53
| Exemplo i | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | PflX) |
| 1064 | -H | •H | 44 | -a | -H | -H | 214.2 -214.0 |
| 1065 | -H | 44 | -Cl | -a | 44 | -H | 204.1 -205.7 |
| 1066 | -H | 44 | -CF, | -H | -H | 44 | 127.8-131.8 |
| 1067 | -H | 44 | -H | -OCF, | •H | -H | 204.2 - 205.3 |
| 1068 | 44 | -H | -H | -F | -H | -H | 199.2 - 200.2 |
Tabela 54
Exemplo > R1 R2 R3 R4 R5
| 1069 | -H | -H | *Cl | -H | -H | 164*6-165.9 |
| 1070 | -H | -H | -cf3 | -H | -H | 194.9 -196 |
| 1071 | -H | -H | -ocf3 | -Η | -H | 211.7-212.1 |
| 1072 | -H | -H | -H | •CF, | -H | 182.9-1B5.9 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 798/876
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| Exemplo í | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | A 6 | pre) |
| 1073 | -H | -Η | Ή | -F | -H | -H | 202.5 - 203.1 |
| 1074 | -Η | 44 | -OCH* | •H | -H | 205.4 - 206.4 | |
| 1076 | -Η | •Η | -Η | -Cl | -H | -a | 162.7-164 |
| 107$ | -Η | -Η | -Η | -Cl | -H | -H | 233.7 - 236^ |
| 1077 | •Η | -Η | •Η | -1-Piridila | -H | -H | 249.1 · 249.7 |
| 1078 | -Η | Η | -Η | -Ph | -H | -H | 211.6-212 |
| 1079 | -Η | 44 | •Η | -OCHaPh | -H | -H | 202.2 - 203.9 |
| 1080 | -Η | •Η | 44 | -Br | -H | -H | 224.4-226.2 |
| 1081 | -Η | -Η | *Η | -OC,H„ | 44 | -H | 156.8-158.3 |
| 1082 | -Η | -Η | -Η | -CN | -H | -H | 197.8-198.7 |
| 1083 | Ή | -Η | Η | -OPh | -H | -H | 198.1-200.1 |
| 1084 | -Η | -Η | -F | -F | -F | -H | 153.8'196 |
| 1035 | -Η | -CHg | -Η | •CH, | -H | -ch3 | 177.9-178.3 |
| 1086 | •Η | -ch3 | Ή | -H | -H | -CH, | 175.7-178.2 |
| 1087 | 44 | -Η | -CFa | 44 | -CF> | -H - | 200^-202.3 |
| 1088 | -Η | •Η | -Η | CJ . | -H | 197.2- 199.2 | |
| 1089 | •Η | -Η | •Η | -Br | -H | -F | 206.1 - 207.4 |
| 1090 | -Η | -Η | •Η | -F | •F | -F- | 174-174.7 |
| 1091 | -Η | -Η | -Η | -Cl | -H | -F | 202.6-203.7 |
| 1092 | 44 | •Η | -Η | -C4H, | -14 | 44 | 162.2-165.1 |
| 1093 | 44 | 44 | -Η | ’N(Ph)s | -H | Ή | 182.6-186.4 |
| 1094 | -Η | Ή | 44 | Ή | -Cl | -Cl | 223.5-224.5 |
| 1095 | -Η | •Η | 44 | -1 | 44 | 44 | 217-22U |
| 1096 | -Η | -Η | •Η | • 1 -(1 r2,-4-Triazolila ) | -H | -H | 200.6-202.3 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 799/876
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Tabela 56
| Exemplo | RI | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | MS |
| 1097 | •H | -H | -H | -H | -H | -H | 370 |
| 1093 | -H | -Cl | . Ή | -H | -H | -H | 404 |
| 1099 | -H | -H | -Cl | -H | -H | -H | 404 |
| 1100 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | 338 |
| 1101 | -H | -H | -H | -CHÍCHJ, | -H | -H | 412 |
| 1102 | -H | -H | -H | -NO, | -H | -H | 415 |
| 1103 | -H | -CF, | -H | -H | -H | -H | 438 |
| 1104 | Ή | H | -CF, | -H | -H | *H | 438 |
| 1105 | -H | -H | -H | -C(CHJa | -H | -H | 426 |
| 1106 | -H | -H | -H | -OC^ | -H | -H | 414 |
| 1107 | -H | -Cl | -CJ | -H | -a | -H | 472 |
| 1103 | -H | •Cl | -Cl | -H | -H | -a | 472 |
| 1109 | -H | Ή | Ή | -H | •OPh | 462 | |
| 1110 | -H | -H | -F | -H | +1 | -F | 406 |
| 1111 | -H | •F | -H | -F | -H | Hi | 406 |
| 1112 | -H | -H | -H | -F | •F | •H | 406 |
| 1113 | •H | -H | -F | -H | -F | -H | 406 |
| 1114 | -H | -H | -H | -F | -F | 424 | |
| 1115 | Ή | -H | -F | -H | -F | -F | 424 |
| 1116 | -M | -F | •H | -H | -F | 424 | |
| 1117 | -H | -H | •F | -F | -H | -F | 424 |
| 1113 | -H | -F | -H | -F | -H | -F | 424 |
| 1119 | •H | •OCF, | •H | -H | -H | -H | 454 |
| 1120 | -H | -H | -H | •CíH, | -H | -H | 398 |
| 1121 | •H | -H | •H | -H | -Br | -H | 448 |
| 1122 | -H | -Br | -H | -H | -H | -H | 448 |
| 1123 | -H | -H | -H | -H | -F | -F | 406 |
| 1124 | Ή | -Cl | •H | -H | -Cl | 438 | |
| 1125 | -H | -OCjH, | -H | •H | -H | -H | 414 |
| 1126 | -H | -H | -H | -OC.H. | -H | -H | 442 |
| 1127 | -H | •H | -H | Ή | -H | -OCHjPh | 476 |
| 1128 | -H | -H | -H | -H | -NOt | -H | 415 |
| 1129 | Ή | -H | -H | -H | -OCF, | -H | 454 |
| 1130 | -H | -H | -H | •a | -Cf | -H | 433 |
| 1131 | -H | -Cl | -H | H | -CJ | -H | 43 S |
| 1132 | -H | -H | -H | -H | -OCOCH, | -H | 423 |
| 1133 | -H | -NO, | -H | H | -H | -H | 415 |
| 1134 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 3SB |
| 1135 | -H | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 43B |
| 1136 | H | -H | -H | -H | -CN | -H | 395 |
| 1137 | -H | -H | -OCH, | -H | -H | -H | 400 |
| 1133 | -H | •OCH, | •OCH, | -H | -H | •H | 430 |
| 1139 | -H | -OCH, | -H | •OCH, | -H | -H | 430 |
| 1140 | -H | -OCH, | -H | •H | •OCH;, | -H | 430 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 800/876
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Tabela 57
JW)·
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | RS | R6 | MS |
| 1141 | -H | 44 | -H | -OCH, | •OCH, | •H | 430 |
| 1142 | -H | 44 | -H | •OCH, | -OCH, | •OCH, | 450 |
| 1143 | -H | 44 | -a | 44 | -H | -NO, | 44& |
| 1144 | -H | -H | 44 | -OCH, | -H | -HO, | 445 |
| 1145 | -H | 44 | -OCH, | -H | •H | -NO, | 445 |
| 1145 | -H | -H | 44 | -H | -ΡΪ1 | 44 | 446 |
| 1147 | -H | -NHSO,CR, | -H | •H | -H | -H | 453 |
| 114S | -H | 44 | 44 | -CH, | -H | -H | 334 |
| 114$ | -H | 44 | 44 | -CH, | -CH, | -H | 398 |
| 1150 | -H | -CH, | -H | -CH, | 44 | 44 | 398 |
| 1151 | -H | -H | 44 | -H | -CH, | 44 | 354 |
| 1152 | -H | -H | -CH» | 44 | 44 | -CH, | 398 |
| 1153 | -H | -H | 44 | -H | -H | •CH, | 384 |
| 1154 | -H | 44 | 44 | 41 | -CH, | -CH, | 398 |
| 1155 | -H | •H | -H | •OCOCH, | -H | -H | 426 |
| 1155 | -H | 44 | 44 | -OCJ4, | -H | -H | 428 |
| 1157 | •H | -H | 41 | •NHCOCH, | -H | •H | 427 |
| 1155 | -H | •H | -CH, | -H | -CH, | -H | 398 |
| 1159 | ,-H | H | -CH, | -CH, | 44 | -CH, | 412 |
| 1160 | -H | 44 | •K | -CO}CH, | -H | -H | 428 |
| 1161 | -H | -H | -H | -CHwCHPTifxans) | •H | 44 | 472 |
| 1162 | -H | 44 | -N(CHJ, | -H | 41 | Í13 | |
| 11S3 | -H | 44 | -Br | 44 | -H | -OCH, | 478 |
| 1164 | 44 | 44 | -H | -F | -H | -Cl | 422 |
| 1165 | -H | 44 | -Br | -H | 44 | -F | 468 |
| 1166 | 41 | •H | -OCH, | Ή | 44 | -F | 418 |
| 1167 | -H | 44 | 44 | -CHjCHtCHJ, | -H | •H | 428 |
| 1168 | 44 | •Br | -H | •OCH, | •OCH, | *H | 508 |
| 1169 | -H | -F | •F | -F | -F | •F | 460 |
| 1170 | 44 | 44 | -H | -NtCHJ, | Ή | -OCH, | 443 |
| 1171 | -H | -H | -GCHjPh | •H | -OCH,Ph | -H | 582 |
| 1172 | Ή | -H | •H | -OCH^h | -OCHjPh | -H | 582 |
| 1173 | -H | Ή | -H | -H | -OGiHs | -H | 414 |
| 1174 | -H | -H | •H | 41 | -OCH,Ph | -H | 476 |
| 1175 | •H | -H | 44 | •0CH2Ph | •OCH, | -H | 506 |
| 1176 | •H | -H | -H | -SC,Ht | •H | •H | 430 |
| 1177 | -H | 44 | -H | -OCHF, | •H | •H | 436 |
| 1178 | -H | 41 | 44 | -OCHjCH,), | -H | -H | 428 |
| 1179 | -H | 44 | -OCH, | -Br | -H | 478 | |
| 1180 | -H | 44 | -H | -N{C}HJ, | -H | -H | 441 |
| 1181 | •H | -H | 44 | -OCH, | -F | •H | 413 |
| Π82 | -H | •H | •H | -OCH, | -CH, | •H | 414 |
| 1183 | 44 | -OCH, | -H | •H | •F | •H | 41S |
| Π84 | Ή | -Cl | -H | H | -NO, | -H | 449 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 801/876
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Tabela 58
| Exemplo | RI | R2 | R3 | R4 | RS | R6 | MS |
| «85 | -H | 44 | -H | -OCJÇ | -OCjH, | -H | 498 |
| 1186 | -H | 44 | •H | -OCOCH, | -OCH, | -H | 458 |
| 1187 | •H | -NO, | 44 | •OCH, ‘ | -OCH, | 44 | 475 |
| 1188 | •H | 44 | -H | -SCH, | -H | -H | 416 |
| «89 | -H | •H | -H | -Cl | •NO, | -H | 449 |
| nso | -H | -H | -H | -SOtCH, | -K | -H | 448 |
| «91 | -H | -H | 44 | -OCH, | •OCHjph | 44 | 506 < |
| 1192 | -H | -H | -Cl | -CF, | -H | 472 | |
| «93 | -H | 4 | -H | -H | -H | -H | 496-- |
| 1194 | 44 | -H | -H | 44 | -SCF, | -H | 470 |
| «95 | 44 | -OCH, | 44 | -OCH» | •OCH, | -H | 460 |
| «96 | -H | -H | -OCH, | -H | •OCH» | -H | 430 |
| «97 | 44 | •00,0« | 44 | •H | •H | 428 | |
| 1198 | •H | •OCH, | •H | -H | 44 | -OCH» | 430 |
| 1199 | •H | -OCH, | 44 | -OCH, | -H | -OCH, | 460 |
| 1200 | •H | •OCHF, | 44 | 44 | -H | 44 | 436 |
| 1201 | -H | -H | -Br | •OCH, | •OCH, | -H | 503 |
| 1202 | -H | 44 | -CH, | •OCH, | -H | -CH, | 428 |
| 1203 | • H | 44 | •H | -OH | 44 | -H | 366 |
| 1204 | -H | 44 | -OCH, | •OH | -OCR, | -H | 446 |
| 1205 | -H | 44 | -H | •OH | •H | -OH | 402 |
| 1206 | -H | Ή | 44 | 44 | -H | -OCH, | 400 |
| 1207 | 44 | -F | -H | 44 | -H | 406 | |
| 1208 | -H | 44 | -H | -3· Ptridila | •H | -H | 447 |
| 1209 | -H | 44 | •H | -OCHjPh | •Cl | •H | 510 |
| 1210 | -H | -H | 44 | -2-Tienila | •H | -H | 452 |
| 1211 | 44 | -H | -OCH, | -OCH, | •OCH, | 44 | 460 |
| 1212 | -H | 44 | -H | •H ' | -H | 452 | |
| 1213 | -H | 44 | -H | CH-»CHCH,O- | -H | -H | 426 |
| 1214 | 44 | -H | 44 | Phrolidinila | -H | -H | 439 |
| 1215 | -H | aococHjO- | -H | •H | -H | -H | 472 |
| 1218 | -H | 44 | -H | -OCH, | Ciclo ι-Ο,Η,Ο- | -H | 464 |
| 1217 | -H | •H | CF,CFP- | •H | •H | -H | 504 |
| 1218 | -H | -H | •H | Mídazolila - | -H | -H | 436 |
| 1219 | •H | -H | 44 | Píperedíno - | -H | 44 | 453 |
| 1220 | -H | •H | -H | 4-CF,Ph- | 44 | 44 | 514 |
| 1221 | 44 | 44 | 44 | 4-CH,OPh- | -H | -H | 476 |
| 1222 | •H | -H | 44 | {CH^NfCH^O- | -H | •H | 471 |
| 1223 | 44 | 44 | •H | Morfòlina* | -NO, | Ή | 500 |
| 1224 | 44 | Ή | -H | Piperedino- | -N0, | 44 | 498 |
| 1225 | Ή | -H | -H | 4-FPh· | Ή | 44 | 464 |
| 1226 | -H | •H | -H | 4-CH,(CH2},PI> | -H | -H | 572 |
| 1227 | Ή | •H | -H | 3,4-FjPh- | -H | -H | 4ΒΞ |
| 1228 | •H | -H | -H | 4-CH3(CKJ,Ph- | -H | -H | 502 |
| 1229 | •H | •H | -H | 3-CM-FPh- | -H | -H | 498 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 802/876
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Tabela 59
| Éxemplo R1 | R2 | R3 | FM | R5 | R5 | MS | ||
| 1230 | •Η | Ή | •Η | 4*CF#OPti· | -H | -H | 530 | |
| 1231 | -Η | Η | -Η | 4-CH.Fh- | -H | -H | 450 | |
| 1232 | •Η | -Η | -Η | 4-NCPh* | -H | H | 471 | |
| 1233 | *Η | -Η | -Η | 3.4-(0^0)^1¼ | -H | -H | 506 | |
| 1234 | -Η | -ΟΟΗ,Ο- | -H | -H | -H | 414 | ||
| 1235 | •Η | -Η | -OCMjO- | -H | -Cl | 449 | ||
| 1236 | •Η | •OCHjO- | *H | -H | 414 | |||
| 1237 | Ή | -Η | *0014,0· | -OCH) | -H | 444 | ||
| 1233 | Ή | -NO, . | *Η | -OCHtO- | -H | 459 | ||
| 1239 | Ή | -Η | •Η | —N CH, | -H | 486 |
1240 Ή -Η
1241 ·Η -Η
1242 -Η -Η
1243 -Η -Η
-Η -Ν02 617
-Η -ΝΟ2 589
-Η -OCH3 587
1244 -Η -Η -Η
1245
-Η
-Η
1246
Η •Η
-Η
-Η -Η 437
-Η -Η 625
-Η -Η 513
-Η ·Η 4Θ6
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 803/876
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Tabela 60
Exemplo R1
PffC) ou-MS
1247
174.1-175.8
1248
1249
1250
218.8 - 220.1
201.9-203
156-158.3
1251
335
1252
Q
496
1253
513
1254
α
Q
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 804/876
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Tabela 61
12S7
CF,
182· 185,7
125S
192J3 · 195.5
1259
216.4-215^
1260
1261
1262
196.197.8
212^-212.9
219.2-220
1263
209.4-210.4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 805/876
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HCCJou MS
205.4-206.6
420
1269
1270
463
450
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 806/876
798/854
Tabela 63
37S
374
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 807/876
799/854
Tabela 64
Exemplo R1
PfÇC) ou MS
360
374
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 808/876
800/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 809/876
801/854
Tabela 66
Exemplo Rj______________________PffC) ou MS
1239
1290
1291
376
217,9-21 as
213.2-215.6
536
421
410
1296
404
524
524
466
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 810/876
802/854
Tabela 67
1300
1301
376
421
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 811/876
803/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 812/876
804/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 813/876
805/854
Tabela 70
Exemplo
1325
1326
1327
PfÇÇ) ou MS
607
461
499
1328
1329
453
437
377
1331
1B9.4-190.6
49B
1333
1334
1335
453
483
467
201.2-203.5
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 814/876
806/854
Tabela 71
OMe ChLj
1340
469
1342
1343
467
543
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 815/876
807/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 816/876
808/854
Tabela 73
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 817/876
809/854
Tabela 74
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | 1PCQ' · |
| 1362 | -H | •H | •F | -H | •H | 137-138 |
| 1363 | -H | •H | -Cl | -H | •H | 183· 184 |
| 1364 | •H | -OCH* | •OCH, | •OCH, | Ή | 169^170 |
| 1365 | -H | -Cl | -C) | •H | •H | 174-175 |
| 1366 | •Cl | -H | -H | -H | •Cl | 208-209 |
| 1367 | -F | -F | -H | -H | -H | 184-185 |
| 1368 | -H | -F | -F | -H | -H | 185 -136 |
| 1369 | -H | -H | -C02CH, | -H | •H | 183-184.5 |
| 1370 | -CO^Hj | -H | -COaCJ4( | •H | 181 -182 | |
| 1371 | -H | -H | -OCH, | -H | -H | 175-176 |
| 1372 | -a | -H | -H | -H | •H | 173-174.5 |
| 1373 | -H | -Cl | -H | -H | •H | 173-174 |
| 1374 | Ή | -CF, | -H | -H | •H | 184-186 |
| 1375 | -CF* | -H | -H | -H | -H | 188 - 190 |
| 1376 | Ή | -H | -Fh | -H | Ή | 187-108 |
| 1377 | -H | -CF, | -H . | -CF, | •H | 183 -184 |
| 1378 | -F | -F | -F | -F | •F | 235 - 237 |
| 1379 | -H | -H | -SCH, | -H | -H | 177-179 |
| 1380 | -H | -H | •C(CH,), . | -H | -H | 201 - 202 |
| 1381 | -CH, | -H | -H | -H | -H | 103-185 |
| 1382 | •OCF, | -H | -H | •H | •H | 190· 191 |
| 1383 | -H | -OCF, | -H | -H | •H | 188-109 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 818/876
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Tabela 75
| Exemplo | R4 |
| 1384 | (CHJjÇH- |
| 1385 | (CHJ.CHCHj- |
| 1386 | |
| 1387 | FhfCHJí- |
| 1388 | PhCH-CHCHr |
| 1389 | FbfÇHJ,- |
| 1890 | (PhJiCH- |
| 1391 | Ph- |
| 1392 | 2-NafptiU CH,- |
| 1393 | 4-PiridilaCHa- |
| 1394 | 4-GFh(CHJ,· |
| 1395 | (4-CPh),CH· |
| 1396 . | 4-Chy*h- |
| 1397 | 4-CH»0Ph* |
| 1393 | 2-BocNHPhCH,· |
1399 CHaOCHjCH,·
251*253
233-235
219-220
199-200
180-131
188-137.5
202-204
242*244
173.5-174.5
183-164
198-200
208-240
230*231
243-250
144-145
1.8D-2J» (m, 2HJ, 2.1S-X25 (m, 2H). 3.30-3.40 (m, 5H), 3.68 (t, 2H, J - 4SH2); 8.85*4,20 [m. 4H>, 4.27 (t, 2H, J - 4.5Hz). 7.54 (s, 1H)
1.48 (s, 9H), 1.80-1 S5 {m, 2H). 2.05-2.15 (m, 2H), 2.40-2.50 (m. 4H), 2.66 (í, 2H, J => 5Hz}f 3.25-3.45 (m, 6H), 3.90*4,10(m. 4H). 4.24 (tt 2H, J - 5Hz), 7.54 {s, JH)
1401
1SG-1S5 (m, 2H). 2/05*2.25 imt 2H), 2.35-2.60 (m, 4H). 2.83-2.01 (m, 2H). 3.25-3.55 frn. ‘®HJ. 3.05-4.25 {m, 6H), 5.09 (s, 2H). 7Λ0-7.40 Jm.4H),7.54 (st 1H)
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 819/876
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Tabela 76
R3
TStmplo' F» R2 R3 R4
1402
1403
1404
140C
1406
1407
1403
4Í -H 44 -G
Ή •H
-H •Η -H
-H
Ή -H -F •H
-CF,
-OCF, -CH, Morfolina -CO,C(CHJ,
FS R6 Pfl*Ç) 249 -252(4«)
235 - 240{diKj 215-217 23! -233 >300
240 - 245(dec,) >300 •H -M
-H
-H
-H
-H
1409
-H
205-207
1410 .1N—-CH,
44 -H
-H 240 - 250(d«J
1411
-H 44 -F
-H -H 220 - 225(deo)
Tabela 77
Ejóratiplo R1
141Í PhCO
1413 HiCHjCO*
1414 Ph(CHj)tCO*
1415 PhQCHiCO-
1410 CCH^CHCHiCO1417 4-CFjFhCO1410 PtiCHj-
~PfÇCl~ 170-100 170-171 160. s-ι es 203-205 214-215 165-166 249-251 (dec.) 262-264 (dec.)
1ô5-197(deo.)
1421 ^γΟ-ΟΟ 226-227(dec.}
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Exemplo 1422
Produção de (S)-1 -(2-bromo-4-nitroimidazol-1 -il)-2-meti l-3-{4-[ 1 -(4trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazin-1-il}propan-2-ol [3436] Uma mistura de (R)-2-bromo-4-nitro-1 -(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazol (485 mg, 1,75 mmol), 1-[1-(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazina (720 mg, 2,19 mmol) e etanol (10 ml) foi agitada a 50°C durante 8 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (cloreto de metileno/metanol = 20/1) para se obter (S)-1-(2-bromo-4-nitroimidazol1 -il)-2-metil-3-{4-[ 1 -(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazin-1 -il}propan-2-ol (792 mg, rendimento de 77 %)como uma forma amorfa amarela.
[3437] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3438] 1,13(3H, s), 1,50-1,75(2H, m), 1,81-2,00(21-1, m), 2,35(1 H, d, J = 13,9 Hz),
2,40-2,86(12H, m), 3,57-3,76(2H, m), 3,98(2H, s), 6,89(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12(1 H, s).
[3439] Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira.
Exemplo 1423 (S)-4-{4-[3-(2-cloro-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperazin-1il}piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [3440] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3441] 1,12(3H, s), 1,29-1,48(11H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 2,34(1H, d, J = 13,8 Hz),
2,38-2,74(12H, m), 3,97(2H, s), 4,02-4,14(2H, m), 8,05(1 H, s).
Exemplo 1424 (S)-4-{1 -[3-(2-cloro-4-nitroim idazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metilpropil]piperidin-4il}piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [3442] 1H RMN (CDCb) δ ppm:
[3443] 1,11(3H, s), 1,38-1,57(11H, m), 1,69-1,86(2H, m), 2,24-2,50(9H, m), 2,672,79(1 H, m), 2,86-3,00(1 H, m), 3,31-3,43(4H, m), 3,95(2H, s), 8,04(1 H, s).
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 821/876
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Tabela 78
| χ χχχ^ | |
| Π N OH | |
| (K -. N II 0 | XL |
| Exemplo | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1425 | nenhum | OCF3 | 1, 13(3H, s), 1,50-1,75(2H, m), 1,81-2,00(2H, m), 2,35(1 H, d, J=13,9Hz), 2,40-2,86(12H, m), 3,573,76(2H, m), 3,98(2H, s), 6,89(2H, d, J=8,5Hz), 7,09(2H, d, J=8,5Hz), 8,12(1 H, s). |
| 1426 | C=O | Cl | 1,13(3H, s), 1,31-1,56(2H, m), 1,70-2,00(2H, m), 2,36(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,91 (12H, m), 3,633,84(1 H, m), 3,93(2H, s), 4,56-4,74(1 H, m), 7,197,42(4H, m), 8,13(1 H, s). |
| 1427 | c=o | OCF3 | 1,14(3H, s), 1,35-1,60(2H, m), 1,74-2,00(2H, m), 2,36(1 H, d, J=13,9Hz), 2,42-2,93(12H, m), 3,653,81 (1H, m), 4,00(2H, s), 4,56-4,74(1 H, m), 7,25(2H, d, J=8,7Hz), 7,44(2H, d, J=8,7Hz), 8,14(1 H, s). |
| 1428 | ch2 | Cl | 1,12(3H, s), 1,43-2,05(6H, m), 2,34(1 H, d, J=13,9Hz), 2,37-2,95(121-1, m), 3,47(2H, s), 3,97(21-1, s), 7,12-7,30(4H, m), 8,12(1 H, s). |
| 1429 | ch2 | OCF3 | 1,12(3H, s), 1,44-2,05(6H, m), 2,35(1 H, d, J=14,0Hz), 2,42-2,93(121-1, m), 3,48(2H, s), 3,98(21-1, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(2H, d, J=8,6Hz), 8,12(1 H, s). |
Ο
| Exemplo | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1430 | c=o | Cl | 1,12(3H, s), 1,43-1,81 (4H, m), 2,10-2,62(91-1, m), 2,71-3,07(2H, m), 3,31-3,45(41-1, m), 3,96(21-1, s), 7,24-7,40(41-1, m), 8,10(1 H, s). |
| 1431 | c=o | OCF3 | 1,12(3H, s), 1,45-1,83(4H, m), 2,12-2,57(91-1, m), |
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| 2,71-3,07(2H, m), 3,28-3,47(4H, m), 3,96(2H, s), 7,25(2H, d, J=8,6Hz), 7,45(2H, d, J=8,6Hz), 8,10(1 H, s). | |||
| 1432 | CH2 | OCF3 | 1,11 (3H, s), 1,50-1,98(4H, m), 2,24-3,10(15H, m), 3,54(2H, s), 3,98(2H, s), 7,16(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(2H, d, J=8,6Hz), 8,12(1 H, s). |
| 1433 | ch2 | Cl | 1,11 (3H, s), 1,40-1,83(4H, m), 2,25-3,02(15H, m), 3,46(2H, s), 3,95(2H, s), 7,14-7,29(4H, m), 8,12(1 H, s). |
| 1434 | nenhum | OCF3 | 1,13(3H, s), 1,50-1,64(2H, m), 1,76-1,88(2H, m), 2,15-2,43(51-1, m), 2,52-2,95(6H, m), 3,05-3,19(41-1, m), 3,98(21-1, s), 6,89(2H, d, J=8,7Hz), 7,11 (2H, d, J=8,7Hz), 8,1 (1H, s). |
| 1435 | nenhum | Cl | 1,13(3H, s), 1,50-1,64(2H, m), 1,71-1,90(2H, m), 2,12-2,48(51-1, m), 2,55-2,90(6H, m), 3,05-3,19(41-1, m), 3,96(21-1, s), 6,84(2H, d, J=8,7Hz), 7,18(2H, d, J=8,7Hz), 8,11 (1H, s). |
Tabela 80
| Exemplo | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1436 | Cl | 4-CIPh- | 1,17(3H, s), 2,41 (1H, d, J=13,9Hz), 2,56(11-1, d, J=13,9Hz), 2,63-2,73(2H, m), 2,76-2,92(2H, m), 3,08-3,18(4H, m), 3,40(11-1, s), 4,01(21-1, s), 6,80-6,96(61-1, m), 7,14-7,24(21-1, m), 8,06(1 H, s). |
| 1437 | Br | 4-CF3PhCH2- | 1,16(3H, s), 2,39(1 H, d, J=13,9Hz), 2,55(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,78(2H, m), 2,84-2,92(2H, m), 3,02-3,14(4H, m), 3,46(1 H, s), 4,01 (2H, s), 5,08(2H, s), 6,89(4H, m), 7,48(2H, d, J=8,3Hz), 7,63(2H, d, J=8,3Hz), 8,12(1 H, s). |
| 1438 | Br | 4-CIPhCH2- | 1,16(3H, s), 2,39(1 H, d, J=13,9Hz), 2,55(1 H, d, J=13,9Hz), 2,63-2,78(2H, m), 2,80-2,96(2H, m), 3,04-3,12(4H, m), 3,47(1 H, s), 4,01 (2H, s), 4,98(2H, s), 6,88(4H, s), 7,35(4H, s), 8,12(1 H, s). |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 823/876
815/854
| 1439 | Cl | 4-CF3OPhCH2- | 1,16(3H, s), 2,40(1 H, d, J=13,9Hz), 2,55(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,76(2H, m), 2,78-2,92(2H, m), 3,04-3,12(4H, m), 3,45(1 H, s), 4,00(2H, s), 5,0 (2H, s), 6,89(4H, s), 7,22(2H, d, J=8,6Hz), 7,45(2H, d, J=8,6Hz), 8,06 (1H, s). |
| 1440 | Cl | 4-CF3OPh- | 1,18(3H, s), 2,41 (1H, d, J=13,9Hz), 2,56(11-1, d, J=13,9Hz), 2,65-2,76(2H, m), 2,78-2,88(2H, m), 3,06-3,20(4H, m), 3,39(1 H, s), 4,02(2H, s), 6,84-7,00(6H, m), 7,14(2H, d, J=8,3Hz), 8,06(1 H, s). |
| 1441 | Cl | 4-CF3Ph- | 1,18(3H, s), 2,42(1 H, d, J=13,9Hz), 2,57(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,77(2H, m), 2,79-2,92(2H, m), 3,06-3,20(4H, m), 3,40(1 H, s), 4,03(2H, s), 6,80-7,00(6H, m), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), 8,07(1 H, s). |
Tabela 81
| Exemplo | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1442 | Cl- | 1,17(3H, s), 2,40(1 H, d, J=13,9Hz), 2,55(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,92(4H, m), 3,08-3,24(4H, m), 3,40(2H, s), 4,00(2H, s), 4,20(2H, s), 6,54(2H, d, J=8,7Hz), 6,88(2H, d, J=8,7Hz), 7,09(2H, d, J=8,7Hz), 7,18-7,25(2H, m), 8,06(1 H, s). |
| 1443 | cf3o | 1,16(3H, s), 2,41 (1H, d, J=13,9Hz), 2,55(1 H, d, J=13,9Hz), 2,65-2,92(4H, m), 3,08-3,25(4H, m), 3,44(2H, s), 4,02(2H, s), 4,21 (2H, s), 6,57(2H, d, J=8,6Hz), 6,89(2H, d, J=8,6Hz), 7,01 (2H, d, J=8,3Hz), 7,22(2H, d, J=8,3Hz), 8,06(1 H, s). |
Tabela 82
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 824/876
816/854
| Exemplo | X | R | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1444 | Cl | /=\ /0\/=\ Vj/ CF3 | 1,15(3H, s), 1,51-1,86(4H, m), 2,272,57(3H, m), 2,75-2,92(2H, m), 3,003,16(2H, m), 3,56(1 H, s), 4,17(2H, s), 6,90-7,02(4H, m), 7,10-7,25(21-1, m), 7,56(2H, d, J=8,8Hz), 8,01 (1H, s). |
| 1445 | Br | 1,25(3H, s), 1,50-2,00(81-1, m), 2,242,67(7H, m), 2,75-3,20(4H, m), 3,97(2H, s), 4,25-4,40(1 H, m), 6,88(2H, d, J=8,8Hz), 7,13(2H, d, J=8,8Hz), 8,12(1 H, s). | |
| 1446 | Cl | 0 4 /) OCF, H // | 1,14(3H, s), 1,76-1,93(4H, m), 2,242,52(5H, m), 2,74-2,86(1 H, m), 2,953,07(1 H, m), 3,98(2H, s), 7,17(2H, d, J=8,8Hz), 7,55(2H, d, J=8,8Hz), 8,05(1 H, s). |
| 1447 | Cl | 0 AnO^^°cf3 | 1,13(3H, s), 1,51-1,90(4H, m), 2,192,55(5H, m), 2,71-2,83(1 H, m), 2,853,19(51-1, m), 3,51-3,83(41-1, m), 3,98(2H, s), 6,90(2H, d, J=8,3Hz), 7,13(2H, d, J=8,3Hz), 8,05(1 H, s). |
| 1448 | Cl | o o | 1,15(3H, s), 1,39-1,83(5H, m), 2,332,62(3H, m), 3,00-3,15(21-1, m), 3,493,61(2H, m), 4,17(2H, s), 6,977,05(4H, m), 7,21-7,24(21-1, m), 7,537,58(2H, m), 8,08(1 H, s) |
| 1449 | Cl | —°^sZj^ocFs | 1,14(3H, s), 1,61-1,81 (5H, m), 2,342,57(3H, m), 2,77-2,84(2H, m), 3,01 3,06(2H, m), 3,99(2H, s), 5,04(2H, s), 6,89-6,95(2H, m), 7,11-7,25(4H, m), 7,43-7,48(2H, m), 8,09(1 H, s) |
| 1450 | Cl | 1,14(3H, s), 1,45-1,80(5H, m), 2,382,60(3H, m), 2,78-2,90(2H, m), 3,01 3,06(2H, m), 3,98(2H, s), 5,11 (2H, s), 6,89-6,93(2H, m), 7,12-7,18(2H, m), 7,52-7,55(2H, m), 7,62-7,65(2H, m), 8,08(1 H, s) |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 825/876
817/854
1,14(31-1, s), 1,38-1,80(5H, m), 2,282,60(3H, m), 2,77-2,93(2H, m), 3,023,08(2H, m), 3,98(2H, s), 5,01 (2H, s), 6,84-6,92(2H, m), 7,11-7,16(2H, m), 7,32-7,36(4H, m), 8,08(1 H, s)
Tabela 83
| Exemplo | R1 | R2 | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1452 | 0 I —/ \Ac^ | CH3 | 1,13(3H, s), 1,48(9H, s), 2,42(3H, s), 2,43(2H, s), 3,03-3,13(4H, m), 3,42(1 H, d, J=10,7Hz), 3,50-3,63(5H, m), 3,85(2H, s), 6,84(2H, d, J=7,1Hz), 7,11 (2H, d, J=7,1Hz), 7,88(1 H, s). |
| 1453 | 0 I | C2H5 | 1,06-1,11(61-1, m), 1,48(91-1, s), 2,41 (1H, d, J=13,2Hz), 2,55(1 H, d, J=13,2Hz), 2,642,68(2H, m), 3,10-3,13(4H, m), 3,42(1 H, d, J=13,2Hz), 3,57-3,60(4H, m), 3,69(1 H, d, J=13,2Hz), 3,79(2H, s), 6,83-6,86(2H, m), 7,09-7,12(2H, m), 7,84(1 H, s). |
Exemplo 1454
Produção de (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1 -(4-trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazin1 -i Im eti l}-2,3-d i idroim idazo[2,1 -b]oxazol [3444] (S)-1 -(2-bromo-4-nitroimidazol-1 -i l)-2-meti l-3-{4-[ 1 -(4trifluorometoxifenil)pipendin-4-il]piperazin-1-il}propan-2-ol (790 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml), adicionou-se hidreto de sódio (69 mg, 1,74 mmol) enquanto se resfriava sobre gelo, e a solução foi agitada à mesma temperatura for 1 hora. Adicionou-se à mistura de reação, acetato de etila (1,3 ml) e água (10 ml) nesta ordem, e os cristais precipitados foram removidos por filtração e lavados com água. Os cristais foram purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) e recristalizados de acetato de etila/éter de isopropila para se obter (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxifenil) iperidin-4
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 826/876
818/854 il]piperazin-1 -ilmetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol (270 mg, rendimento de 40 %) como um pó branco.
[3445] Ponto de fusão 180-181,5°C.
[3446] Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira.
Exemplo 1455 (S)-2-{4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1 -il]piperidin-1 -ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3447] rendimento de 34 % [3448] Ponto de fusão 226-228°C.
Exemplo 1456 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenil)piperazin-1-il]pipendin-1-ilmetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3449] rendimento de 23 % [3450] Ponto de fusão 193-194°C.
Exemplo 1457 (S)-2-{4-[4-(4-clorobenzil)piperazin-1 -il]piperidin-1 -ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3451] rendimento de 25 % [3452] Ponto de fusão 148-149°C.
Exemplo 1458 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperazin-1-il]pipendin-1-ilmetil}2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3453] rendimento de 21 % [3454] Ponto de fusão 142-143°C.
Exemplo 1459 (S)-(4-clorofenil)-{4-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperidin-4-il]piperazin-1-il}metanona [3455] rendimento de 29 % [3456] Ponto de fusão 174-175°C.
Exemplo 1460
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 827/876
819/854 (S)-{4-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]piperazin-1-il}-(4-trifluorometoxifenil)metanona [3457] rendimento de 29 % [3458] Ponto de fusão 137-138°C.
Exemplo 1461 (S)-2-{4-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]piperazin-1-ilmetil}-2-metil-6-nitro-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3459] rendimento de 24 % [3460] Ponto de fusão 168-169°C.
Exemplo 1462 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-il]piperazin-1-ilmetil}2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3461] rendimento de 27 % [3462] Ponto de fusão 140-141 °C.
Exemplo 1463 (S)-(4-clorofenil)-{4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2i Im eti l)piperazin-1 -i l]piperid in-1 -il}metanona [3463] rendimento de 30 % [3464] Ponto de fusão 218-220°C.
Exemplo 1464 (S)-{4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin -1il]piperidin-1-il}-(4-trifluorometoxifenil)metanona [3465] rendimento de 27 % [3466] Ponto de fusão 133-134°C.
Exemplo 1465 (S)-1'-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)-4-(4trifluorometoxifenóxi)-[1,4']bipiperidinila [3467] rendimento de 41 % [3468] Ponto de fusão 131 -132°C.
Exemplo 1466
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 828/876
820/854
Produção de (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1 -il]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila [3469] Uma mistura de (R)-2-cloro-4-nitro-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazol (3 g, 13,79 mmol), 4-piperazin-1 -il-piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (3,9 g, 14,48 mmol), e etanol (30 ml) foi agitada a 50°C durante 9 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) para se obter uma forma amorfa amarela. A forma amorfa foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (18 ml), adicionou-se hidreto de sódio (651 mg, 16,28 mmol) enquanto se resfriava sobre gelo, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura for 1 hora. Adicionou-se à mistura de reação, acetato de etila (6 ml) e água (42 ml) nesta ordem, e os cristais precipitados foram removidos por filtração e lavados com água. O filtrado foi recristalizado de 2-propanol (20 ml)/água (60 ml) para se obter (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol2-ilmetil)piperazin-1 -il]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (4,08 g, 66 %) como um pó amarelo claro.
[3470] Ponto de fusão 181 -182°C.
[3471] O composto a seguir foi produzido da mesma maneira.
Exemplo 1467 (S)-4-[1-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]piperazino-1 -carboxilato de ter-butila [3472] rendimento de 56 % [3473] Ponto de fusão 184-185°C.
Exemplo 1468
Produção de (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2iImetil)piperazin-1 -il]piperidino-1 -carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [3474] Uma mistura de álcool de 4-(trifluorometóxi)benzila (480 mg, 2,50 mmol), 1,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (405 mg, 2,50 mmol), e N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas.
[3475] Enquanto isso, (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2ilmetil)piperazin-1-il]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (750 mg, 1,66 mmol) foi
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 829/876
821/854 dissolvido em cloreto de metileno (5 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada. Adicionou-se ao resíduo, metanol (5 ml) e trietilamina (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml). A solução foi adicionada à solução de Ν,Ν-dimetilformamida descrita acima, seguido de agitação a 50°C durante 3 horas.
[3476] A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, despejada em água (40 ml), e extraída com acetato de etila (30 ml) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água (40 ml) duas vezes, seguido de uma solução salina saturada (30 ml), e depois secadas sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) e depois recristalizado de acetato de etila/éter de isopropila para se obter (S)-4-[4-(2-metil-6nitro-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperazin-1 -il]piperidino-1 -carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila (545 mg, 58 %) como um pó castanho claro.
[3477] Ponto de fusão 105-106°C.
[3478] O composto a seguir foi produzido da mesma maneira.
Exemplo 1469 (S)-4-[1 -(2-metil-6-nitro-2,3-diidroim idazo[2,1 -b]oxazol-2-ilmetil)piperidin-4il]piperazino-1 -carboxilato de 4-trifluorometoxibenzila [3479] rendimento de 64 % [3480] Ponto de fusão 110-111 °C.
Exemplo 1470
Produção de (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-{1 -[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]pipendin4-il}piperazin-1-ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3481] (S)-4-[4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazin1 -il]piperidino-1 -carboxilato de ter-butila (750 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml), adicionou-se ácido trifluoroacético (5 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 830/876
822/854
Adicionou-se ao resíduo cloreto de metileno (5 ml) e trietilamina (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 ml), adicionou-se 3-(4trifluorometoxifenil)propenal (396 mg, 1,83 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (564 mg, 2,66 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A solução de reação foi lavada com uma solução saturada de hidrogeniocarbonato de sódio (15 ml), água (20 ml), e uma solução salina saturada (20 ml) nesta ordem, e depois secada sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol = 10/1) e depois recristalizado de metanol/água para se obter (S)-2metil-6-nitro-2-[4-{1-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperidin-4-il}piperazin-1ilmetil]-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (446 mg, 49 %) como um pó amarelo claro. [3482] Ponto de fusão 157-158°C.
[3483] Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira. Exemplo 1471 (S)-2-metil-6-nitro-2-[4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-il}piperidin1 -i Im eti l]-2,3-d i idroim idazo[2,1 -b]oxazol [3484] Ponto de fusão 174-175°C.
Exemplo 1472 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil] piperazin-1 -ilmetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol 4-toluenossulfonato [3485] Ponto de fusão 146,1 -148,6°C.
Exemplo 1473 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)fenil] piperazin-1 -ilmetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol cloridrato [3486] Ponto de fusão 133-137°C.
Tabela 84
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 831/876
823/854
| Exemplo | R1 | R2 | 1H RMN (CDCb) δ ppm |
| 1474 | 0 CH, Λ J<CH3 | CH3 | 1,48(9H, s), 1,55(3H, s), 2,36(3H, s), 2,61 (1H, d, J=12,3Hz), 2,80(11-1, d, J=12,3Hz), 3,03-3,15(4H, m), 3,41 (1H, d, J=10,8Hz), 3,48-3,60(5H, m), 3,69 (1H, d, J=8,1Hz), 4,08 (1H, d, J=8,1Hz), 6,85 (2H, d, J=7,1Hz), 7,06 (2H, d, J=7,1Hz), 7,46 (1H, s). |
| 1475 | 0 CH, A A™3 | C2H5 | 0,97(3H, t, J=7,1Hz), 1,49(9H, s), 1,53(3H, s), 2,54-2,78(3H, m), 2,93-2,96(1 H, m), 3,103,13(4H, m), 3,39-3,43(1 H, m), 3,57-3,67(6H, m), 3,96(1 H, d, J=9,8Hz), 6,83-6,85(2H, m), 7,02-7,05(2H, m), 7,43(1 H, s). |
| 1476 | H | CH3 | 1,53(3H, s), 2,37(3H, s), 2,60(1 H, d, J=12,2Hz), 2,78(1 H, d, J=12,2Hz), 2,983,18(8H, m), 3,40(1 H, d, J=10,8Hz), 3,55(1 H, d, J=10,8Hz), 3,66(1 H, d, J=8,1Hz), 4,04(1 H, d, J=8,1Hz), 6,85(2H, d, J=7,1Hz), 7,06(2H, d, J=7,1Hz), 7,45(1 H, s). |
| 1477 | H | C2H5 | 0,98(3H, t, J=7,1Hz), 1,53(3H, s), 2,552,75(3H, m), 2,93-2,95(1 H, m), 3,15-3,18(4H, m), 3,24-3,28(4H, m), 3,37-3,43(1 H, m), 3,62-3,67(2H, m), 3,94(1 H, d, J=9,8Hz), 6,82-6,87(2H, m), 7,02-7,05(2H, m), 7,44(1 H, s). |
Tabela 85
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) |
| 1478 | -CH3 | 4-CIPh- | 202,6-204,0 dec |
| 1479 | -CH3 | 4-CF3PhCH2- | 172,0-174,2 |
| 1480 | -CH3 | 4-CIPhCH2- | 227,0-228,3 dec |
| 1481 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2- | 176-179,5 |
| 1482 | -CH3 | 4-CF3OPh- | 114,1 -116,6 |
| 1483 | -CH3 | 4-CF3Ph- | 105-110 |
Tabela 86
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 832/876
824/854
| Exemplo R1 R2 | R3 | p.f.(°C) |
| 1484 -CH3 -CH3 1485 -CH3 -CH3 1486 -CH3 -H 1487 -CH3 -H | 4-CIPh- 4-CF3OPh- 4-CIPh- 4-CF3OPh- | 126,2-127,5 103,0-106,6 209,8-210,3 dec 110,0-113,5 |
Tabela 87
Exemplo R1 R2
p.f.(°C) ou 1H RMN
1488
110,6-111,7
1489
1490
1H RMN (CDCb) δ ppm 1,561,71 (7H, m), 2,16(3H, m), 2,57(1 H, d, J=14,9Hz), 2,763,10(3H, m), 3,93(1 H, d,
J=9,8Hz), 4,36(1 H, d, J=9,8Hz), 7,12(2H, d, J=8,5Hz), 7,557,68(3H, m), 9,04(1 H, s).
1H RMN (CDCb) δ ppm 1,48-
1,68 (4H, m), 1,75-1,95(1 H, m), 2,19-2,56(4H, m), 2,75-3,19 (9H, m), 3,53-3,77(4H, m), F 3,88(1 H, d, J=9,7Hz), 4,36(1 H, d, J=9,7Hz), 6,89(2H, d,
J=8,5Hz), 7,13(2H, d, J=8,5Hz), 7,68(1 H, s).
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 833/876
825/854
1491
1492
1493
1494
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
148,4-149,7
160,4-161,8
164,4-167,3 dec
140,2-142,8
Tabela 88
143,1 -145,8
1496
-CH3
Cl 1H RMN (CDCb) δΟ,97(3Η, t, J=7,1Hz), 1,51 (3H, s), 2,582,76(7H, m), 2,89(1 H, d, P H J=14,9Hz), 3,17-3,20(41-1, m), 5 3,38(1 H, d, J=13,3Hz), 3,543,64(4H, m), 3,89(1 H, d, J=9,8Hz), 6,82-6,85(2H, m), 7,01-7,04(2H, m), 7,27-7,30(4H, m), 7,41 (1H, s).
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 834/876
826/854
100,7-103,0 [3487] Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira que no Exemplo 649.
Tabela 89
| Exemplo | R | Solvente | 1H RMN δ ppm |
| 1498 | -Cl | DMSO- de | 1,32-1,50(2H,m), 1,55-1,75(2H,m), 2,863,02(2H, m),3,36-3,50 (2H,m),4,05(2H,s),4,93(1 H,s),6,95(2H,d,J= 8,9Hz),7,21 (2H,d,J=8,9Hz), 8,35(1 H, s). |
| 1499 | -OCF3 | DMSO- de | 1,51-1,67(2H,m),1,76-1,94(2H,m), 2,02(1H,s),2,96-3,12(2H,m),3,373,56(2H,m),4,07(2H,s),6,9(2H,d,J=8,9Hz), 7,12(2H,d,J=8,9Hz),8,00 (1H,s). |
| 1500 | ch3 | CDCb | 1,57-1,71 (2H,m),1,78-1,98(2H,m), 2,923,08(2H,m),3,24(3H,s),3,35- 3,51 (2H,m),4,09(2H,s),6,74(2H,d,J=8,9Hz) ,6,88-7,10(6H,m), 8,02(1 H,s). |
| 1501 | /0^j^0CF3 | CDCb | 1,55-1,69(2H,m), 1,80-1,98(2H,m), 2,923,08(2H,m),3,33-3,49(2H,m), 4,09(2H,s),6,82-6,98(6H,m),7,14 (2H,d,J=8,9Hz),8,02(1H,s). |
| 1502 | —n^2x°~x'^^^ocf3 | CDCb | 1,53-1,67(2H,m),1,80-2,16(6H,m), 2,843,06(4H,m),3,24-3,45(4H,m), 4,11 (2H,s),4,33-4,47(1 H,m),6,806,92(6H,m),7,14(2H,d,J=8,9Hz), 8,00(1 H, s). |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 835/876
827/854
1,53-1,65(2H,m), 1,82-1,98(2H,m), 2,843,00(2H,m),3,14-3,39 (10H,m),4,07(2H,s),6,84-6,96 (6H,m),7,14(2H,d,J=8,6Hz),8,01 (1 H,s).
[3488] Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira que no
Exemplo 652.
Tabela 90
R1
Exemplo
1504
1505
1506
1507
-Cl
pf(°C)
242,0 - 245,0
235,9-236,8dec.
214,0-215,1dec.
227,3-229,4
1508
1509
237,6-238,4
254,2 - 256,8 [3489]
Os compostos a seguir foram produzidos da mesma maneira que no
Exemplo 128.
Exemplo 1510 (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[1-(4-trifluorometoxibenzil)pipendin-4-il]fenoxi metil}-2,3 diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3490] Ponto de fusão 186-188°C.
Exemplo 1511 (R)-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenoximetil}-2,3
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 836/876
828/854 diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3491] Ponto de fusão 157-160°C.
Exemplo 1512
4-toluenossulfonato de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[3-(4-trifluorometoxifenóxi)-8azabiciclo[3,2,1 ]octan-8-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b]oxazol [3492] Ponto de fusão 207,2-208,0°C (decomposição).
Exemplo 1513
2-metil-6-nitro-2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)benziloximetil]-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [3493] Ponto de fusão 107,9-109,3°C.
Exemplo 1514
6-Nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3494] Ponto de fusão 173,2-177,3°C.
Exemplo 1515
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1b]oxazol [3495] Ponto de fusão 151,0-152,3°C.
Exemplo 1516 (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol [3496] Ponto de fusão 199,0-200,5°C.
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 837/876
829/854
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) |
| 1517 | -CH3 | -Cl | 183,8-184 |
| 1518 | -CH3 | -CF3 | 179,4- 180,9 |
| 1519 | -CH3 | -F | 190,2 - 192,8 |
| 1520 | -CH3 | -OCH3 | 193,3- 194,5 |
| 1521 | -CH3 | -CH3 | 198,2-201,1 dec |
| 1522 | -CH3 | -H | 194,5- 197,5 |
| 1523 | -CH3 | -CN | 196,2-198,5 dec |
| 1524 | -H | -OCF3 | 157,0-160,0 |
| 1525 | -H | -Cl | 166,5-171,0 dec |
Tabela 92
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | MS(M+1) |
| 1526 | -CH3 | -och3 | -H | -H | -H | -H | 481 |
| 1527 | -CH3 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 481 |
| 1528 | -CH3 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 481 |
| 1529 | -CH3 | -H | -H | -H | -OCH3 | -OCH3 | 511 |
| 1530 | -CH3 | -OCH3 | -H | -H | -H | -och3 | 511 |
| 1531 | -CH3 | -H | -H | -OCH3 | -OCH3 | -H | 511 |
| 1532 | -CH3 | -H | -OCH3 | -H | -och3 | -H | 511 |
| 1533 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -H | 451 |
| 1534 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -Cl | 485 |
| 1535 | -CH3 | -H | -H | -H | -Cl | -H | 485 |
| 1536 | -CH3 | -H | -H | -Cl | -H | -H | 485 |
| 1537 | -CH3 | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | 519 |
| 1538 | -CH3 | -Cl | -H | -Cl | -H | -H | 519 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 838/876
830/854
| 1539 | -CH3 | -Cl | -H | -H | -Cl | -H | 519 |
| 1540 | -CH3 | -Cl | -H | -H | -H | -Cl | 519 |
| 1541 | -CH3 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 519 |
| 1542 | -CH3 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 519 |
| 1543 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -CH3 | 465 |
| 1544 | -CH3 | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 465 |
| 1545 | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 465 |
| 1546 | -CH3 | -CH3 | -CH3 | -H | -H | -H | 479 |
| 1547 | -CH3 | -CH3 | -H | -CH3 | -H | -H | 479 |
| 1548 | -CH3 | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -H | 479 |
| 1549 | -CH3 | -CH3 | -H | -H | -H | -CH3 | 479 |
| 1550 | -CH3 | -H | -CH3 | -CH3 | -H | -H | 479 |
| 1551 | -CH3 | -H | -CH3 | -H | -CH3 | -H | 479 |
| 1552 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -F | 469 |
| 1553 | -CH3 | -H | -H | -H | -F | -H | 469 |
| 1554 | -CH3 | -H | -H | -F | -H | -H | 469 |
| 1555 | -CH3 | -F | -F | -H | -H | -H | 487 |
| 1556 | -CH3 | -F | -H | -F | -H | -H | 487 |
| 1557 | -CH3 | -F | -H | -H | -F | -H | 487 |
| 1558 | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -F | 487 |
| 1559 | -CH3 | -H | -F | -F | -H | -H | 487 |
| 1560 | -CH3 | -CO2C2H5 | -H | -H | -H | -H | 523 |
| 1561 | -CH3 | -H | -CO2C2H5 | -H | -H | -H | 523 |
| 1562 | -CH3 | -H | -H | -CO2C2H5 | -H | -H | 523 |
| 1563 | -CH3 | -CN | -H | -H | -H | -H | 476 |
| 1564 | -CH3 | -H | -CN | -H | -H | -H | 476 |
| 1565 | -CH3 | -H | -H | -CN | -H | -H | 476 |
| 1566 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -CF3 | 519 |
| 1567 | -CH3 | -H | -H | -H | -CF3 | -H | 519 |
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | MS(M+ 1) |
| 1568 | -CH3 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 519 |
| 1569 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -OCF3 | 535 |
| 1570 | -CH3 | -H | -F | -H | -F | -H | 487 |
| 1571 | -CH3 | -H | -H | -H | -OCF3 | -H | 535 |
| 1572 | -CH3 | -H | -H | -OCF3 | -H | -H | 535 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 839/876
831/854
| 1573 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | OCH(CH3)2 | 509 |
| 1574 | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -H | -CO2C2H5 | 537 |
| 1575 | -CH3 | -H | -H | -och3 | -H | -CO2CH3 | 539 |
| 1576 | -CH3 | -H | -H | -Br | -H | -F | 547 |
| 1577 | -CH3 | -H | -CH3 | -H | -H | -F | 483 |
| 1578 | -CH3 | -H | -H | -C3H7 | -H | -H | 493 |
| 1579 | -CH3 | -H | -H | -Cl | -F | -H | 503 |
| 1580 | -CH3 | -H | -H | -NO2 | -H | -F | 514 |
| 1581 | -CH3 | -H | -H | -CH2CH=CH2 | -H | -OCH3 | 521 |
| 1582 | -CH3 | -H | -H | -H | -CeHs | -H | 527 |
| 1583 | -CH3 | -H | -H | -H | -N(C2H5)2 | -H | 522 |
| 1584 | -CH3 | -H | -CH=CHCH3 (cis) | -H | -H | -OC2H5 | 535 |
| 1585 | -CH3 | -H | -H | -CH(CH3)2 | -H | -H | 493 |
| 1586 | -CH3 | -H | -H | -H | NHCONH | -H | 509 |
| 1587 | -CH3 | -H | -H | CH2CH2COC H3 | -H | -H | 521 |
| 1588 | -CH3 | -H | -H | -H | -NHC6H5 | -H | 542 |
| 1589 | -CH3 | -H | -H | -NH2 | -H | -Cl | 500 |
| 1590 | -CH3 | -H | -H | -CH2CO2CH3 | -H | -H | 523 |
| 1591 | -CH3 | -H | -H | -och3 | -H | -Cl | 515 |
| 1592 | -CH3 | -H | -H | -H | -CO2CH3 | -H | 509 |
| 1593 | -CH3 | -H | -H | -COCH3 | -H | -CONH2 | 536 |
| 1594 | -CH3 | -H | -H | -COC2H5 | -H | -H | 507 |
| 1595 | -CH3 | -H | -H | -COCH3 | -H | -CH3 | 507 |
| 1596 | -CH3 | -H | -H | -coch3 | -OH | -H | 509 |
| 1597 | -CH3 | -H | -H | -nhcoch3 | -H | -H | 508 |
| 1598 | -CH3 | -H | -CH3 | -CH3 | -CH3 | -H | 493 |
| 1599 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -CH2C6H5 | 541 |
| 1600 | -CH3 | -H | -OCH3 | -H | -H | -CO2CH3 | 539 |
| 1601 | -CH3 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 497 |
| 1602 | -CH3 | -H | -H | -CHF2 | -H | -H | 517 |
Tabela 94
R1
0-R2 °\
N // 0
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 840/876
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 841/876
833/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 842/876
834/854
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835/854
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 844/876
836/854
Tabela 98
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | p.f.(°C) ou 1H RMN |
| 1639 | -CH3 | -H | -H | -CH2C6H5 | 208-210,5 |
| 1640 | -CH3 | -H | -H | 4-BrPhCH2- | 213,5-215,4 |
| 1641 | -CH3 | -H | -H | 4-BrPhCH2OCO- | 185,4- 188,5 |
| 1642 | -CH3 | -H | -H | -ciclo-CeHu | 255,4-257,9 dec |
| 1643 | -CH3 | -H | -H | 4-CF3PhCH=N- | 178,0-278,6 |
| 1644 | -CH3 | -H | -H | 4-CF3OPhOCO- 4- | 226,5-226,8 |
| 1645 | -CH3 | -H | -H | CF3PhCCCH2OC 0- | 186,4-187,7 |
| 1646 | -H | -H | -H | 4-CF3OPh- | 232,0-234,5 |
| 1647 | -H | -H | -H | 4-CF3OPhCH2- | 171,4-172,9 |
| 1648 | -H | -H | -H | 4-CIPhCH2- | 191,2-192,0 1H RMN (CDCb) δ 1,48(9H, s), 2,993,04(4H, m), 3,55-3,60(4H, m), 4,22- |
| 1649 | -H | -H | -H | (CH3)3COCO- | 4,37(2H, m), 4,39-4,49(2H, m), 5,565,63(1 H, m), 6,79-6,91(41-1, m), 7,63(1 H, s). |
Tabela 99
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 845/876
837/854
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS(M+1) |
| 1650 | -H | -cf3 | -H | -H | -H | 518 |
| 1651 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 495 |
| 1652 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 518 |
| 1653 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 464 |
| 1654 | -H | -H | -CN | -H | -H | 475 |
| 1655 | -H | -H | -CeHs | -H | -H | 526 |
| 1656 | -H | -H | -F | -H | -H | 468 |
| 1657 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 518 |
| 1658 | -cf3 | -H | -H | -H | -H | 518 |
| 1659 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 480 |
| 1660 | -H | -H | -sch3 | -H | -H | 496 |
| 1661 | -H | -H | -so2ch3 | -H | -H | 528 |
| 1662 | -H | -H | -OCH2C6H5 | -H | -H | 556 |
| 1663 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 518 |
| 1664 | -F | -F | -F | -H | -H | 504 |
| 1665 | -H | -H | -OCOCH3 | -H | -H | 508 |
Tabela 100
| Exemplo | R1 | MS(M+1) |
| 1666 | 4-CF3OPh- | 564 |
| 1667 | 4-CH3OPhCH2- | 524 |
| 1668 | 4-CH3PhCH2- | 508 |
| 1669 | 4-CH3O2CPhCH2- | 552 |
| 1670 | -CH2C6H5 | 494 |
| 1671 | 4-CH3SPhCH2- | 540 |
| 1672 | 4-NO2PhCH2- | 539 |
| 1673 | 3,4,5-(CH3O)3PhCH2- | 584 |
| 1674 | 2-CH3CONHPhCH2- | 551 |
| 1675 | 4-FPhCH2- | 512 |
| 1676 | 4-CF3OPhCH2- | 578 |
| 1677 | 4-PhCH2OPhCH2- | 600 |
| 1678 | 4-CF3SPhCH2- | 594 |
| 1679 | 3-CF3OPhCH2- | 578 |
| 1680 | 2-CF3OPhCH2- | 578 |
| 1681 | C6F5CH2- | 584 |
| 1682 | PhCH=CHCH2- | 520 |
| 1683 | 4-CIPhCH=CHCH2- | 554 |
| 1684 | 4-CF3OPhCH=CHCH2- | 604 |
| 1685 | -(CH2)2CeH5 | 508 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 846/876
838/854
| 1686 | Ph(CH2)3- | 522 |
| 1687 | PhCCCH2- | 518 |
| 1688 | PhS(CH2)2- | 540 |
| 1689 | PhCH2O(CH2)2- | 538 |
| 1690 | -CH2CH2CH=CH2 | 458 |
| 1691 | -ch2ch2cn | 457 |
| 1692 | CH3 (CH2)15- | 628 |
| 1693 | CH3CH2O(CH2)2O(CH2)2- | 520 |
| 1694 | -ch2ch2cch | 456 |
| 1695 | cf3cf2cf2ch2- | 586 |
| 1696 | -CH2-ciclo-C3H5 | 458 |
Tabela 101
1699
484
1700
584
1701
596
1702
1703
634
495
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 847/876
839/854
Tabela 102
| Exemplo | R1 | MS(M+1) |
| 1707 | 520 | |
| 1708 | 1 ò | 529 |
| 1709 | ^oo | 544 |
Tabela 103
| Exemplo | R1 | MS(M+1) |
| 1710 | -CH2CH=CH2 | 400 |
| 1711 | -CeHi3 | 444 |
| 1712 | -CH2CN | 399 |
| 1713 | -(CH2)2CH(CH3)2 | 430 |
| 1714 | -CH2CON(CH3)2 | 445 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 848/876
840/854
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) ou 1H RMN |
| 1715 | -CH3 | 4-CF3OPh- | 157,9-158,8 |
| 1716 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2- | 188,4-190,2 |
| 1717 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2OCO- | 112,1 -115,4 |
| 1718 | -CH3 | 4-CF3OPhCO- | |
| 1719 | -CH3 | 4-CF3OPhNHCO- |
Tabela 105
R1
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | p.f.(°C) |
| 1720 | -H | 4-CF3OPh- | -CH3 | 126,9-128,9 |
| 1721 | -H | 4-CF3OPh- | -C2Hs | 102,1 - 103,1 |
| 1722 | -H | 4-CIPh- | -C2Hs | 121,7 -123,6 |
| 1723 | -H | -CeHs | -CH3 | 169,5-171,0 |
| 1724 | -H | 4-CF3OPhCH2- | -CH3 | 134,8- 136,8 |
| 1725 | -H | 4-CIPhCH2- | -CH3 | 161,4-164,1 |
| 1726 | -H | 4-CF3PhCH2- | -CH3 | 136,4- 137,9 |
| 1727 | -H | 4-CF3OPhCH2- | -C2Hs | 119-120,5 |
| 1728 | -H | 4-CF3PhCH2- | -C2Hs | 134,3- 135,7 |
| 1729 | -H | 4-CIPhCH2- | -C2Hs | 135,8-137 |
| 1730 | -F | 4-CF3OPhCH2- | -CH3 | 132,7-134,7 |
| 1731 | -H | 4-CF3OPhCH2- | 4-CF3OPhCH2- | 135,9-137 |
| 1732 | -H | 4-CF3OPhCH2- | -CeHs | 198,9-200,8 |
| 1733 | -H | 4-CF3PhCH2- | -CeHs | 192,7-194,7 |
| 1734 | -H | 4-CIPhCH2- | -CeHs | 195,1 - 196,1 |
| 1735 | -H | -CeHs | -COCH3 | 167,7-168,7 |
| 1736 | -H | 4-CIPh- | -coch3 | 220,0-223,5 |
| 1737 | -H | 4-CF3Ph- | -coch3 | 223,1 -224,6 |
| 1738 | -H | 4-CF3OPh- | -coch3 | 243,6-244,9 |
| 1739 | -F | 4-CIPh- | -coch3 | 221,8-223,0 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 849/876
841/854
| 1740 | -F | 4-CF3OPh- | -COCH3 | 240,3-242,9 |
| 1741 | -Η | -CeHs | -co2ch3 | 182,7-184,8 |
| 1742 | -Η | 4-CIPh- | -co2ch3 | 244,0-245,1 |
| 1743 | -Η | 4-CF3OPhCH2- | -H | 151,4-154,3 |
| 1744 | -Η | 4-CF3OPhCH2- | -CO2C2H5 | 105,1 - 107,6 |
| 1745 | -Η | 4-CIPh(CH2)2- | -CH3 | 116,1 -117,6 |
| 1746 | -Η | 4-CF3OPhO(CH2)3- | -H | 189,9-191,0 |
| 1747 | -Η | 4-CF3OPhCO- | -CH3 | 143,3-145,9 |
R1
| Exemplo R1 | R2 R3 1H RMN |
| 1748 -H | 1H RMN (CDCb) δ 1,80(3H,s),3,28(3H,s),4,06(1 H, d,J=10,2Hz),4,11(1 H,d,J=10,2Hz),4,26( 4-CF3Ph- -CH3 1H, d, J=10,2Hz), 4,52(1 H, d, J=10,2Hz), 6,70(2H, d, J=8,7Hz), 6,88(2H, d, J=8,8Hz), 7,13(2H, d, J=8,8Hz), 7,39(2H, d, J=8,7Hz), 7,57(1 H, s). |
| 1749 -H | 1H RMN (CDCb) δ 1,79(3H, s), 3,22(3H, s), 4,04(1 H, d, J=10,4Hz), 4,08(1 H, d, 4 p.ph ΓΗ J=10,4Hz), 4,23(11-1, d, J=10,1Hz), 4,50(11-1, d, J=10,1Hz), 6,70-6,73(2H, m), 6,81-6,84(21-1, m), 7,03-7,06(2H, m), 7,12-7,15(2H, m), 7,56(1 H, s). |
| 1750 -H | 1H RMN (CDCb) δ 1,20(31-1, d, J=7,1Hz), 1,81(3H, s), 3,71 (2H, q, J=7,1Hz), 4,07(11-1, d, J=10,2Hz), 4,11(11-1, d, 4-CF3Ph- -C2H5 J=10,2Hz), 4,27(1 H, d, J=10,2Hz), 4,52(1 H, d, J=10,2Hz), 6,63-6,66(2H, m), 6,88-6,91(21-1, m), 7,10-7,12(2H, m), 7,34-7,37(2H, m), 7,57(1 H, s). |
| 1751 -F | 1H RMN (CDCb) δ 1,80(31-1, s), 3,20(3H, 4-CIPh- -CH3 s), 4,06(1 H, d, J=10,2Hz), 4,09(1 H, d, J=10,1Hz), 4,25(11-1, d, J=10,1Hz), |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 850/876
842/854
| 4,49(1 H, d, J=10,2Hz), 6,54-6,57(2H, m), 6,64-6,71 (2H, m), 7,09-7,19(31-1, m), 7,57(1 H, s). | |||
| 1752 | -H | 4-CF3OPhCH2-COCH3 | 1H RMN (CDCb) δ 1,79(3H, s), 1,85(3H, s), 4,06(1 H, d, J=10,2Hz), 4,08(1 H, d, J=10,2Hz), 4,24(1 H, d, J=10,2Hz), 4,48(1 H, d, J=10,2Hz), 4,82(2H, s), 6,786,82(2H, m), 6,88-6,91 (2H, m), 7,097,11(2H, m), 7,20-7,22(2H, m), 7,56(1 H, s). |
| 1753 | -H | 4-CF3OPhCO- -CH3 | 1H RMN (CDCb) δ 1,76(3H, s), 3,45(3H, s), 4,03(1 H, d, J=10,1Hz), 4,04(1 H, d, J=10,2Hz), 4,18(1H, d, J=10,1Hz), 4,46(1 H, d, J=10,2Hz), 6,69-6,72(2H, m), 6,95-6,98(2H, m), 7,37-7,46(4H, m), 7,55(1 H, s). |
| 1754 | -H | 4-CIPhCO- -CH3 | 1H RMN (CDCb) δ 1,77(3H, s), 3,43(3H, s), 4,03(1 H, d, J=10,1Hz), 4,04(1 H, d, J=10,2Hz), 4,18(1H, d, J=10,1Hz), 4,46(1 H, d, J=10,2Hz), 6,69-6,72(2H, m), 6,94-6,97(2H, m), 7,13-7,23(4H, m), 7,55(1 H, s). |
| 1755 | -H | 4-CIPhCO- -H | 1H RMN(DMSO) δ 1,68(3H, s), 4,174,20(1 H, m), 4,22-4,30(2H, m), 4,364,39(1 H, m), 6,88-6,91 (2H, m), 7,577,66(4H, m), 7,94-7,97(2H, m), 8,15(1 H, s), 10,19(1 H, brs). |
Exemplo R1 R2
1756 -H 4-CIPhCOR3 1Η RMN 1Η RMN(DMSO) δ 1,68(3H,s), 4,174,20(1 Η, m), 4,22-4,30(2Η, m), 4,36-Η 4,39(1 Η, m), 6,88-6,91 (2Η, m), 7,577,66(4Η, m), 7,94-7,97(2Η, m),
8,15(1 Η, s), 10,19(1 Η, brs).
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 851/876
843/854
1757
-H 4-CF3PhCO1758
-Η 4-CF3OPhCO-
1759
1760
1761
1762
1763
1764
-Η 4-CIPh-Η 4-CF3OPh(CH2)2-Η 4-CF3OPh(CH2)2-Η 4-CF3OPhO(CH2)3-Η 4-CF3OPhCOCH2-Η 4-CF3OPhCOCH2 1Η RMN(DMSO) δ 1,68(3Η, s), 4,174,21(1 Η, m), 4,24-4,30(2Η, m), 4,36Η 4,40(1 Η, m), 6,90-6,93(2Η, m), 7,657,68(2Η, m), 7,88-7,90(2Η, m), 8,118,13(21-1, m), 8,16(1Η, s), 10,35(1Η, brs).
1Η RMN(DMSO) δ 1,68(3Η, s), 4,174,20(1 Η, m), 4,24-4,31 (2Η, m), 4,36Η 4,40(1 Η, m), 6,89-6,92(2Η, m), 7,497,52(2Η, m), 7,63-7,66(2Η, m), 8,048,06(2Η, m), 8,16(1 Η, s), 10,23(1 Η, brs).
-Η 142,6-144,7
-Η
-CH3
-C2H5 107,6- 109,2
-Η
-CH3
Tabela 108
R1
R2
I
N
R3
Exemplo R1 R2 R3
| 1765 | -CH3 -h | 4-CIPh- |
| 1766 | -ch3 -h | 4-CF3Ph- |
| 1767 | -CH3 -CH3 | 4- CF3OPhCH2- |
| 1768 | -ch3 -h | 4-CF3OPh- |
| 1769 | -CH3 -coch3 | 4-CF3OPh- |
| 1770 | -CH3 -CH3 | 4-CF3OPh- |
| 1771 | -CH3 -CH3 | 4-CF3Ph- |
| 1772 | -CH3 -coch3 | 4-CF3Ph- |
| 1773 | -CH3 -CH3 | 4-CIPh- |
1774 -CH3 -CO2C2H5 4-CF3OPhp.f.(°C) ou 1H RMN__________________
171.5-173,5
172,2-174,9
138.5-141,0
165.1 -167,2
128,4-130,8
113.6-114,5
168.2 -170,7
132.8-133,9
160.9-163,4 1H RMN (CDCb) δ 1,21(3H, t, d=7,1), 1,77(31-1, s), 4,05(1 H, d, J=10,3Hz), 4,06(1 H, d, J=10,2Hz), 4,15-4,22(3H, m), 4,49(1 H, d, J=10,3Hz), 4,78(2H, s), 6,74-6,78(2H, m), 7,07-7,13(6H, m), 7,55(1 H, s).
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 852/876
844/854 1H RMN (CDCb) δ 1,78(3H, s), 1,86(3H, s), 4,03(1 H, d, J=10,2Hz), 4,05(1 H, d, J=10,1Hz), 4,21(11-1, d, J=10,1Hz), 1775 -CH3 -COCH3 4-CIPh- 4,48(1 H, d, J=10,2Hz), 4,78(2H, s),
6,71-6,74(21-1, m), 6,87-6,89(2H, m), 7,08-7,11 (2H, m), 7,28-7,32(2H, m), 7,55(1 H, s).
Tabela 109
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) |
| 1776 | -CH3 | -4-PIRIDILA | 228,2-229,8 dec |
| 1777 | -CH3 | -CHO | 176,0- 179,5 |
| 1778 | -CH3 | 4-CIPhCO- | 186,2 - 188,5 |
| 1779 | -CH3 | 4-CF3PhCO- | 170,3- 172,4 |
| 1780 | -CH3 | 4-CF3OPhCO- | 159,7 - 160,7 |
| Tabela 110 |
Exemplo R1 R2
p.f.(°C) ou 1H RMN
1781
177,4-184,3
1782
1783
-CH3
-CH3
196,3-197,8
212,3-214,0
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 853/876
845/854
1784
1785
1786
1787
1788
1789
1790
-CH3
251,9-253,0
216,7-219,5 dec
248,1 -248,2
150,3-154,9
150,8-151,2 1H RMN (CDCb) δ 1,55(1 H, s),1,60 (1H, s), 1,77(3H, s), 1,80-1,95(2H, m), 2,15-2,40(21-1, m), 3,043,27(2H, m),3,
33-3,53(21-1, m), 3,95-4,11(2H,
m),4,19 (1H, d, J=10,2Hz), 4,50(1 H, d,J=10,2
Hz), 6,71-6,86(2H, m), 6,887,02(2H, m), 7,14-7,31 (2H, m), 7,47-7,63(3H, m).
1H RMN(DMSO) δ 1,67(3H, s),2,61(2H, brs), 3,74(2H, d, J=2,9Hz), .17(1 H, d, J=13,0Hz), 4,21 (2H, s), 6,28(1 H, s), 6,81 (2H, d, J=9,1Hz), 6,94(2H, d,J= 9,2Hz), 7,18-7,57(5H, m), 8,17(1 H, s).
Tabela 111
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 854/876
846/854
Exemplo R1 R2
p.f.(°C) ou 1H RMN
1791
1792
1793
1794
-CH3
1795
1796
-CH3
-CH3
202,0-203,5
206,0
247,8-249,8
-CH3
ÇH3
97,7-99,7
-CH3
-CH3
172,5-175,8
160,7-163,0
1797
1H RMN (CDCb) δ 1,81 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,06(1 H, d, J=10,24Hz), 4,12(1 H, d, J=10,0Hz), 4,27(1 H, d, J=10,0Hz), 4,52(1 H, d, J=10,2Hz), 6,83-6,91 (2H, m), 7,39-7,45(2H, m), 7,51-7,56(31-1, m), 7,57(1 H, s), 7,62-7,68(2H, m)
Exemplo R1
R2
Tabela 112
p.f.(°C) ou 1H RMN
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 855/876
847/854
1798
1799
1800
1H RMN (CDCb) δ 1,80(31-1, s), 4,014,14 (2H, m), 4,26(1 H, d, J=10,0Hz), 4,51(11-1, d, J=10,3Hz), 6,85(2H, d, J=8,6Hz), 7,03-7,09(4H, m), 7,537,60 (4H, m), 7,66(1 H, s) 1H RMN (CDCb) δ 1,81(31-1, s), 4,05(11-1, d, J=10,3Hz), 4,11(11-1, d, J=10,0Hz), 4,26(1 H, d, J=10,0Hz), 4,51 (1H, d, J=10,3Hz), 6,83-7,05(4H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,51-7,60(41-1, m), 7,65(1 H, s)
1801
1802
1803
Tabela 113
| Exemplo | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS(M+1) |
| 1804 | -Η | -cf3 | -Η | -Η | -Η | 517 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 856/876
848/854
| 1805 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 494 |
| 1806 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 517 |
| 1807 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 463 |
| 1808 | -H | -H | -CN | -H | -H | 474 |
| 1809 | -H | -H | -CeHs | -H | -H | 525 |
| 1810 | -H | -H | -F | -H | -H | 467 |
| 1811 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 517 |
| 1812 | -cf3 | -H | -H | -H | -H | 517 |
| 1813 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 479 |
| 1814 | -H | -H | -sch3 | -H | -H | 495 |
| 1815 | -H | -H | -so2ch3 | -H | -H | 527 |
| 1816 | -H | -H | -OCH2CeHs | -H | -H | 555 |
| 1817 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 517 |
| 1818 | -F | -F | -F | -H | -H | 503 |
| 1819 | -H | -H | -OCOCH3 | -H | -H | 507 |
Tabela 114
| Exemplo | R1 | MS(M+1) |
| 1820 | 4-CF3OPh- | 563 |
| 1821 | 4-CH3OPhCH2- | 523 |
| 1822 | 4-CH3PhCH2- | 507 |
| 1823 | 4-CH3O2CPhCH2- | 551 |
| 1824 | -CH2CeHs | 493 |
| 1825 | 4-CH3SPhCH2- | 539 |
| 1826 | 4-NO2PhCH2- | 538 |
| 1827 | 3,4,5-(CH3O)3PhCH2- | 583 |
| 1828 | 2-CH3CONHPhCH2- | 550 |
| 1829 | 4-FPhCH2- | 511 |
| 1830 | 4-CF3OPhCH2- | 577 |
| 1831 | 4-PhCH2OPhCH2- | 599 |
| 1832 | 4-CF3SPhCH2- | 593 |
| 1833 | 3-CF3OPhCH2- | 577 |
| 1834 | 2-CF3OPhCH2- | 577 |
| 1835 | CeFsCH2- | 583 |
| 1836 | PhCH=CHCH2- | 519 |
| 1837 | 4-CIPhCH=CHCH2- | 553 |
| 1838 | 4-CF3OPhCH=CHCH2- | 603 |
| 1839 | -(CH2)2CeH5 | 507 |
| 1840 | Ph(CH2)3- | 521 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 857/876
849/854
| 1841 | PhCCCH2- | 517 |
| 1842 | PhS(CH2)2- | 539 |
| 1843 | PhCH2O(CH2)2- | 537 |
| 1844 | -CH2CH2CH=CH2 | 457 |
| 1845 | -CH2CH2CN | 456 |
| 1846 | CH3CH2O(CH2)2O(CH2)2- | 519 |
| 1847 | -CH2CH2CCH | 455 |
| 1848 | CF3CF2CF2CH2- | 585 |
| 1849 | -CH2-CÍCI0-C3H5 | 457 |
Tabela 115
Exemplo R1 MS(M+1)
1850
494
494
1852
483
1853
1854
583
595
1855
499
1856
494
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 858/876
850/854
Tabela 117
| Exemplo | R1 | MS(M+1) |
| 1863 | -CH2CH=CH2 | 399 |
| 1864 | -(CH2)2C6H5 | 463 |
| 1865 | -CeHi3 | 443 |
| 1866 | -CH2CN | 398 |
| 1867 | -CH2CON(CH3)2 | 444 |
Petição 870190039560, de 26/04/2019, pág. 859/876
851/854
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) |
| 1869 | -CH3 | 4-CF3PhCH2- | 171,4-172,4 |
| 1870 | -CH3 | 4-CF3PhCH2OCO- | 130,4-131,7 |
| 1871 | -CH3 | 4-CIPhCH2OCO- | 126,8-129,1 |
| 1872 | -CH3 | 4- CF3OPhCH2OCO- | 143,8-144,8 |
| 1873 | -CH3 | 4-CIPhCH2- | 183,0-187,2 |
| 1874 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2- | 174,3-176,5 |
| 1875 | -CH3 | 4-CF3Ph- | 156,7 -157,7 |
| 1876 | -CH3 | (CH3)3COCO- | 197,0-198,2 |
| 1877 | -CH3 | 4-CF3OPh- | 154,5-156,7 |
Tabela 119
| Exemplo | R1 | R2 | p.f.(°C) ou 1H RMN |
| 1878 | -CH3 | 4-CIPhCH2- | 214,3-216,1 |
| 1879 | -CH3 | 4-CF3Ph- | 158,5-160,1 |
| 1880 | -CH3 | 4-CF3OPh- | 161,7-164,4 |
| 1881 | -CH3 | 4-CIPh- | 163,5-166,3 1H RMN (CDCb) δ 1,76(3H, s), 4,02(1 H, d, J=10,2Hz), 4,04(11-1, d, J=10,2Hz), 4,18(1 H, d, |
| 1882 | -CH3 | 4-CF3OPhCH2- | J=10,2Hz), 4,48(1 H, d, J=10,2Hz), 5,00(2H, s), 6,77-6,81 (2H, m), 6,85-6,90(2H, m), 7,21-7,23 (2H, m), 7,42-7,45(2H, m), 7,54(1 H, s). 1H RMN (CDCb) δ 1,77(3H, s), 4,02(1 H, d, |
| 1883 | -CH3 | 4-CF3PhCH2- | J=10,2Hz), 4,04(11-1, d, J=10,2Hz), 4,18(1 H, d, J=10,2Hz), 4,49(1 H, d, J=10,2Hz), 5,07(2H, s), 6,77-6,81 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,51-7,55 (3H, |
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852/854
m), 7,62-7,65(21-1, m).
Exemplo 1884
Produção de (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1 -b] oxazol [3497] 4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenol (693 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν'-dimetilformamida (3 ml), adicionou-se e hidreto de sódio (86 mg, 2,16 mmol) enquanto se resfriava sobre gelo, seguido de agitação a 70-75°C durante 20 minutos. A mistura foi resfriada sobre gelo. Adicionou-se à solução uma solução preparada dissolvendo-se (R)-2-bromo-4-nitro-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazol (720 mg, 2,75 mmol) em Ν,Ν'-dimetilformamida (3 ml), seguido de agitação a 70-75°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, adicionou-se água com gelo (25 ml), e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno (50 ml) três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água 3 times, e secadas sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílicagel (cloreto de metileno/acetato de etila = 3/1). Recristalização de acetato de etila/éter de isopropila deu (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)pipendin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (343 mg, 33 %) como um pó amarelo claro.
Exemplo 1885
Produção de (S)-4-[3-(2-bromo-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-metiIpropil]piperazino1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila [3498] Uma mistura de (R)-2-bromo-4-nitro-1-(2-metil-2-oxiranilmetil)imidazol (2,04 g, 7,78 mmol), piperazino-1 -carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (2,69 g, 8,56 mmol) e Ν,Ν'-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 50°C durante 20 horas. A solução de reação foi deixada retornar à temperatura ambiente, adicionouse água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (15 ml) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavando-se com água três vezes, e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi
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853/854 purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (n-hexano/acetato de etila = 1/2) para se obter (S)-4-[3-(2-bromo-4-nitroimidazol-1-il)-2-hidróxi-2metilpropil]piperazino-1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (3,77 g, 84 %) como um óleo amarelo.
[3499] 1H RMN (CDCI3) δ ppm:
[3500] 1,16 (3H, s), 2,36 (1H, d, J = 14,0 Hz), 2,43 - 2,76 (5H, m), 3,21 (1H, s),
3,41 - 3,57 (4H, m), 4,01 (2H, s), 4,78 (2H, dd, J = 1,0 Hz, 6,1 Hz), 6,29 - 6,43 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, s).
Produção de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino1-carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila [3501] (S)-4-[3-(2-bromo-4-nitroimidazol-1 -il)-2-hidróxi-2-m eti Ipropi l]piperazino-1 carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (3,5 g, 6,07 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν'-dimetilformamida (10,5 ml), e adicionou-se hidreto de sódio (316 mg, 7,89 mmol) enquanto se resfriava sobre gelo, seguido de agitação à mesma temperatura durante 1,5 hora. À solução de reação adicionou-se acetato de etila (3,5 ml) e água (24,5 ml), seguido de agitação durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados com água, e purificados por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila). Recristalização de 2-propanol/água dá um pó amarelo claro de (S)-4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazino-1carboxilato de 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenila (2,07 g, 69 %).
Exemplo de Teste 1 [3502] Ensaio antimicrobiano (método de diluição em agar) [3503] A concentração inibidora mínima do composto 2,3-diidro-6nitroimidazo[2,1-b]oxazol obtido no Exemplo 397 contra Micobacterium tuberculosis (M. tuberculosis H37Rv) foi determinada utilizando-se um meio 7H11 (fabricado pela BBL). A cepa acima havia sido cultivada em um meio 7H9 (fabricada pela BBL) antecipadamente, o número de células viáveis foi contado, e preparou-se uma suspensão de células com a contagem final de células viáveis de aproximadamente 106 CFU/ml, utilizando-se uma suspensão de células armazenada a -80°C. 5 μΙ da
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854/854 suspensão de células assim preparada foi inoculada sobre meio de agar 7H11 contendo o composto de teste e, depois, cultivada a 37°C durante 14 dias. Em seguida, a cultura foi submetida ao teste para determinar a concentração inibidora mínima.
[3504] A concentração inibidora mínima do composto contra M. tuberculose H37Rv foi de 0,024 pg/ml.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1b]oxazol representado pela fórmula geral (1) a seguir, forma opticamente ativa do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:R1O2N(CH2)nR2 em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-e, n representa um número inteiro de 0 a 6, e R2 representa um grupo representado pela fórmula geral (E) indicada abaixo:um grupo fenóxi representado pela fórmula geral (E) a seguir:(X)mR em que X representa um átomo de halogênio ou grupo alquila C1-6 substituído por amino que pode apresentar um grupo alquila C1-6 como um substituinte, m representa um número inteiro de 0 a 3, e R11 representa:E1) átomo de hidrogênio;E10) grupo piperidila representado pela fórmula geral (Eaa) a seguir:—(W)o—NR14 r14A (Eaa) em que W representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno C1-6, o representa um inteiro 0 ou 1, R14A representa um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila, grupo alcóxi Ci-e, ou grupo fenila (que pode ser substituído por halogênio no anel fenila); a linha tracejada representa que a ligação pode ser uma ligação dupla, e quando a linha tracejada representa uma ligação dupla, isto significa que apenas R14 é substituído; R14 e R14A podem ligar-se um ao outro juntamente com átomos de carbono adjacentes ao mesmo para formar um grupo alquilenodióxi Ci-4, e R14 representa:(Eaa1) átomo de hidrogênio;Petição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 8/15
- 2/7 (Eaa2) grupo alcoxicarbonila Ci-e;(Eaa3) grupo fenóxi (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio; um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio; um grupo alquilenodióxi C1-4; um grupo alcoxicarbonila C1e; um grupo ciano; um grupo alquenila C2-6; um grupo nitro; um grupo fenila; um grupo amino que pode apresentar, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila, um grupo alquila C1-6, um grupo carbamoíla e um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo alquila C1-6 substituído por alcanoíla Ci-e; um grupo hidroxila; um grupo alquila C1-6 substituído por alcoxicarbonila C1-6; um grupo fenil alquila Ci-e; um grupo alcanoíla Ci-e; um grupo alquiltio Ci-e; um grupo 1,2,4-triazolila; um grupo isoxazolila; um grupo imidazolila; um grupo benzotiazolila; um grupo 2H-benzotriazolila; um grupo pirrolila; um grupo benzoxazolila; um grupo piperazinila (que pode ser substituído no anel piperazina por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila C1-6 e um grupo fenil alquila C1-6 (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); um grupo piperidinila (que pode ser substituído no anel piperidina por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo amino (que pode ser substituído no grupo amino por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio) como um substituinte); e um grupo carbamoíla));(Eaa4) grupo hidroxila;(Eaa5) grupo carbóxi;(Eaa6) grupo fenila (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenóxi (que pode ser substituído noPetição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 9/15
- 3/7 anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte), um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio como um substituinte);(Eaa7) grupo alcóxi Ci-e;(Eaa8) grupo cicloalquila C3-8 - alcóxi Ci-e;(Eaa9) grupo fenilcarbamoíla (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C1-6 não substituído ou substituído por halogênio);(Eaa10) grupo tetraidropiranilóxi;(Eaa11) grupo 1,3-dioxolanila;(Eaa12) grupo oxo;(Eaa13) grupo naftilóxi (que pode ser substituído no anel naftaleno por um grupo alquila C1-6 como um substituinte);(Eaa14) grupo 2,3-diidrobenzofurilóxi (que pode ser substituído no anel 2,3diidrobenzofurano por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6 e um grupo oxo);(Eaa15) grupo benzotiazolilóxi (que pode ser substituído no anel benzotiazol por um grupo alquila Ci-e);(Eaa16) grupo 1,2,3,4-tetraidronaftilóxi (que pode ser substituído no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno ring por um grupo oxo como um substituinte);(Eaa17) grupo 1,3-benzoxatiolanilóxi (que pode ser substituído no anel 1,3benzoxatiolano por um grupo oxo como um substituinte);(Eaa18) grupo isoquinolilóxi;(Eaa19) grupo piridilóxi;(Eaa20) grupo quinolilóxi (que pode ser substituído no anel quinolina por um grupo alquila C1-6 como um substituinte);Petição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 10/15
- 4/7 (Eaa21) grupo dibenzofurilóxi;(Eaa22) grupo 2H-cromenilóxi (que pode ser substituído no anel 2Hcromeno por um grupo oxo como um substituinte);(Eaa23) grupo benzisoxazolilóxi;(Eaa24) grupo quinoxalilóxi;(Eaa25) grupo 2,3-diidro-1 H-indenilóxi (que pode ser substituído no anel2.3- diidro-1 H-indeno por um grupo oxo como um substituinte);(Eaa26) grupo benzofurazanilóxi; ou (Eaa27) grupo fenil alquenila C2-6 (que pode ser substituído no anel fenila por um grupo selecionado de um grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 não substituído ou substituído por halogênio, e um grupo alcóxi C16 não substituído ou substituído por halogênio).2. Composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado da seguinte lista de compostos:2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (S)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi) piperidin-1 il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol,6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1 -b]oxazol, (S) -6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (R) -6-nitro-2-{4-[4-(4-thfluorometoxifenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol,2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)pipehdin-1-il]fenoximetil}-2,3Petição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 11/15
- 5/7 diidroim idazo[2,1 -b]oxazol, (R) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-clorofenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol,2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (S) -2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol, (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2.3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol.3. Composto 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (R)-2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4trifluorometoxifenóxi)pipendin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é um agente antituberculoso compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto 2,3-diidro-6nitroimidazo[2,1-b]oxazol, forma opticamente ativa do mesmo, ou seu sal farmacologicamente aceitável como definido na reivindicação 1.5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto selecionado dos compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol como definidos na reivindicação 2.
- 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, o composto como definido na reivindicação 3.
- 7. Método para produzir um composto representado pela fórmula geral (1a) a seguir:Petição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 12/156/7 em que R1, R2en são definidos como na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: uma reação de um composto4-nitroimidazol representado pela fórmula geral (2) a seguir:Hem que Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro, com um composto epóxi representado pela fórmula geral (3a) a seguir:(3a) em que R1, R2en são definidos como na reivindicação 1, de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4a) a seguir:(4a) em que R1, R2en são definidos como na reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro; e o seguinte fechamento de anel do composto obtido representado pela fórmula geral (4a) acima.
- 8. Método para produzir um composto representado pela fórmula geral (1 b) a seguir:(1b) o2n em que R1 é como definido na reivindicação 1, e R2a representa um grupoPetição 870190084003, de 28/08/2019, pág. 13/157/7 representado pela fórmula geral (E) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a reação de um composto representado pela fórmula geral (3b) a seguir:R1(3b)I O2N/^^N sendo que R1 é como definido na reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro, com um composto (5) representado pela fórmula geral R2aH(5) a seguir ou um sal do mesmo, em que R2a representa o grupo representado pela fórmula geral (E) como definido na reivindicação 1, de modo a se obter um composto representado pela fórmula geral (4b) a seguir:(4b) em que R1 é como definido na reivindicação 1, R2a representa o grupo representado pela fórmula geral (E) como definido na reivindicação 1, e Xi representa um átomo de halogênio ou grupo nitro; e o seguinte fechamento de anel do composto obtido representado pela fórmula geral (4b) acima.
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