BRPI0314501B1 - Processo para a preparação de um derivado de 2-aminometilpiridina e processo para a preparação de um derivado de cloridrato de éster de glicina piridina - Google Patents
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Description
“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE 2-AMINOMETILPIRIDINA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE CLORIDRATO DE ÉSTER DE GLICINA PIRIDINA” Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo inovador para a preparação de um derivado de 2-aminometilpiridina que é útil como um composto intermediário para a preparação de pesticidas a partir de benzofenona e cloridrato de alquil éster de glicina.
Antecedentes da Invenção O documento WO 99/42447 descreve a preparação de 2-aminometilpiridinas a partir de benzofenona de alquil éster de imina glicina. Tal documento não descreve um método de preparação de benzofenona de alquil éster de imina glicina.
Certos métodos de preparação de benzofenona de alquil éster de imina glicina foram relatados no Journal of Peptide Research (2000), 55 (4), pág. 300-307. Tal artigo descreve a reação de benzofenona imina com cloridrato de glicinato de alquila para preparar benzofenona de alquil éster de imina glicina. O uso de benzofenona não é descrito em tal documento. O uso de benzofenona imina apresenta a desvantagem de ser custoso. Além disso, este composto converte-se no composto benzofenona durante a preparação de compostos de 2-aminometilpiridina, de forma a resultar em uma etapa adicional no processo de conversão de benzofenona em benzefenona imina antes da reciclagem, o que é indesejável em uma fábrica comercial.
Descobriu-se no presente um método alternativo para preparar derivados de 2-aminometilpiridina que supera tais dificuldades e que é aplicável à operação em escala industrial.
Descrição da Invenção Conseqüentemente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de 2-aminometilpiridina de fórmula geral (I) ou um de seus sais: em que: - n representa 0,1,2 ou 3; - X é um átomo de halogênio; - Y pode ser idêntico ou diferente e pode ser um átomo de halogênio, halogenioalquila, alcoxicarbonila ou alquilsulfonila; em que dito processo compreende: (A) uma primeira etapa de acordo com o esquema de reação 1: Esquema 1 em que a benzofenona (BP) é reagida com cloridrato de alquil éster de glicina (GAE.HCI) sob refluxo em um solvente apoiar e dito solvente é capaz de formar um azeótropo com água na presença de um catalisador ácido e de uma base de trialquilamina, em uma razão molar de BP/GAE.HCI de 1 para 4, para fornecer um derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI); (B) uma segunda etapa de acordo com o esquema de reação 2: Esquema2 em que: - X, Y e n são conforme descritos acima; - z é um grupo de saída; que compreende a reação da solução do derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI) obtida na etapa 1 com um derivado de piridina (Py-z) na presença de uma base inorgânica seca, de um catalisador e de um solvente polar aprótico, em que a mistura é aquecida em refluxo, para fornecer um derivado de imina glicina piridina (PyGI); (C) uma terceira etapa de acordo com o esquema de reação 3: Esquema 3 em que X, Y e n são conforme descritos acima; que compreende a adição à solução anterior de derivado de imina glicina piridina (PyGI) de ácido clorídrico aquoso sob temperatura de até 25°C, em uma razão molar de HCI/PyGI de pelo menos 1, para fornecer um derivado de cloridrato de éster de glicina piridina (PyGE.HCI); (D) uma quarta etapa que compreende a conversão do derivado de cloridrato de éster de glicina piridina (PyGE.HCI) em um composto de fórmula geral (I) através de aquecimento sob refluxo de água.
Para os propósitos da presente invenção: - “alk” representa uma porção alquila Ci-Cs, preferencialmente etila; - "haloalquila” indica uma porção alquila CrCç substituída por um ou mais átomos de halogênio; - "alcoxicarbonila” indica uma alcoxicarbonila Ci-C6. Os exemplos apropriados dessa porção podem ser metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila e i-propoxicarbonila; - “alquilsulfonila” indica uma alquilsulfonila C1-C6; - “catalisador” indica um composto que é utilizado em uma quantidade de 0,01 a 0,2 equivalente molar, preferencialmente, de 0,01 a 0,1 equivalente molar do reagente correspondente ou do composto intermediário; - um átomo de halogênio pode ser um átomo de bromo, um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de flúor.
Durante a preparação de PyGE.HCI a partir de PyGI de acordo com a presente invenção, a benzofenona pode ser recuperada e pronta para ser reciclada diretamente para a preparação de benzofenona de alquil éster de imina glicina. De acordo com a presente invenção, a benzofenona não necessita de ser reciclada em benzofenona imina, evitando a etapa custosa adicional. Além disso, o rendimento do produto obtido através do processo de acordo com a presente invenção é maior que o rendimento que pode ser atingido com os processos conhecidos no estado da técnica. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de fórmula geral (I). Preferencialmente, as diferentes características do composto de fórmula (I) podem ser selecionadas independentemente entre si como sendo: - com relação a X, X é cloro; - com relação an,né1; - com relação a Y, Y é haloalquila, de maior preferência, Y é trifluorometila.
De maior preferência, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto de fórmula geral (I) em que: - X é cloro; - n é 1; - Y é trifluorometila. O processo de acordo com a presente invenção é particularmente apropriado para a preparação de 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina. A primeira etapa (etapa A) do processo de acordo com a presente invenção requer o uso de um solvente que seja capaz de formar um azeótropo com água. O solvente apropriado inclui tolueno ou etilbenzeno. A etapa A do processo de acordo com a presente invenção requer o uso de um catalisador ácido, preferencialmente um catalisador ácido para-toluenossulfônico. A etapa A do processo de acordo com a presente invenção também requer o uso de uma base de trialquilamina. A base de trialquilamina preferida é N,N-diisopropil-N-etilamina. A segunda etapa (etapa B) do processo de acordo com a presente invenção compreende a reação do derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI) obtido na etapa 1 com um derivado de piridina (Py-z), em que z é um grupo de partida, preferencialmente um átomo de halogênio e, de maior preferência, um átomo de cloro. A etapa B do processo de acordo com a presente invenção requer o uso de uma base inorgânica seca. A base inorgânica seca apropriada inclui K2CO3 seco ou NaH. A etapa B do processo de acordo com a presente invenção requer o uso de um catalisador, preferencialmente um catalisador de transferência de fase. O catalisador de transferência de fase apropriado pode ser o NEtjBr. A etapa B do processo de acordo com a presente invenção também requer o uso de um solvente polar aprótico. O solvente apropriado pode ser a propionitrila. A terceira etapa (etapa C) do processo de acordo com a presente invenção é conduzida sob uma temperatura de até 25°C, preferencialmente sob uma temperatura de 20°C a 25°C. A etapa C é conduzida em uma razão molar de HCI/PyGI de pelo menos 1, preferencialmente, em uma razão molar HCI/PyGI de 1 a 5. 0 fluxo de produto obtido nas diferentes etapas do processo de acordo com a presente invenção pode ser tratado para separar e reciclar compostos úteis. Tais etapas pós-tratamento podem ser conduzidas de acordo com métodos bastante conhecidos pelos técnicos do assunto. Particularmente, a mistura obtida de acordo com a etapa A pode ser resfriada e lavada com água para dissolver o sal de cloridrato de base de trialquilamina. As duas fases líquidas podem ser separadas em seguida. A camada aquosa inferior que contém o sal de cloridrato de base de trialquilamina pode ser separada e tratada com hidróxido de sódio aquoso para recuperar a base de trialquilamina para reciclagem. A camada de solvente que contém o BPGI e o excesso de benzofenona pode ser seca através de destilação azeotrópica do solvente e da água. A solução seca de BPGI em solvente pode estar pronta em seguida para a reação de acoplamento com Py-z.
Ao término da etapa B, o solvente polar aprótico é destilado a vácuo para uma possível reciclagem. A mistura de PyGI, solvente apoiar e excesso de base inorgânica seca pode ser resfriada a cerca de 20°C e lavada em seguida com água para separar as duas fases. Uma camada aquosa inferior que contém excesso de base inorgânica seca pode ser descartada. A solução de PyGI em solvente apoiar e o excesso de benzofenona da etapa anterior podem então estar prontos para a reação de acidificação da etapa C.
Ao término da etapa C, as duas fases podem ser separadas. A fase aquosa inferior que contém PyGE.HCI, que é pronta para a etapa de descarboxilação (etapa D), e uma fase de solvente apoiar superior que contém benzofenona. O solvente apoiar e a benzofenona podem ser recuperados para reciclagem para a preparação de BPGI. A conversão de PyGE.HCI no composto de fórmula geral (I) de acordo com a parte D deste processo pode ser realizada através de métodos conhecidos, tais como o descrito no documento WO 99/42447 incorporado ao presente como referência.
Durante a preparação de PyGE.HCI a partir de PyGI de acordo com a presente invenção, a benzofenona pode ser recuperada para reciclagem direta na preparação de benzofenona de alquil éster de imina glicina. De acordo com a presente invenção, a benzofenona não necessita de ser reciclada em benzofenona imina, evitando a etapa custosa adicional.
Desta forma, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de derivado de cloridrato de éster glicina piridina (PyGE.HCI) de acordo com os esquemas de reação 1 a 3 descritos acima. A presente invenção será agora ilustrada com referência aos exemplos a seguir.
Exemplos Exemplo 1 Preparação de Benzofenona de Etil Éster de Imina Glicina Um reator de vidro de 1 litro equipado com uma seção de destilação e um separador Dean & Stark foi preenchido com 182 g (1 mol) de benzofenona, 70,1 g (0,5 mol) de cloridrato de éster de glicina piridina, 4,75 g (0,05 mol) de ácido para-toluenossulfônico e 249 g de tolueno. A mistura foi aquecida a 110-115°C, sob pressão atmosférica, para gerar um bom refluxo em tolueno. Foram adicionados 97 g (1,05 mol) de N,N-diisopropil-N-etilamina através de bombeamento por 4 horas. Durante a reação, formou-se água e esta foi destilada na forma de azeótropo de água e tolueno. A água foi decantada no separador Dean & Stark e o tolueno foi devolvido ao reator. A reação prosseguiu por 1 hora após o final da adição de amina e o término da reação foi monitorado através de cromatografia líquida.
Ao completar-se a reação, a mistura da reação foi resfriada a 20°C. A mistura foi lavada em seguida com 335 g de água e as duas fases líquidas foram separadas através de decantação. A fase aquosa inferior contendo todo o cloridrato de N,N-diisopropil-N-etilamina foi mantida para tratamento por hidróxido de sódio aquoso para recuperar N,N-diisopropil-N-etilamina para reciclagem. A fase de tolueno superior contendo benzofenona de etil éster de imina glicina e o excesso de benzofenona foi concentrada e, durante esta operação, a água foi removida na forma de azeótropo com tolueno. A solução seca de benzofenona de etil éster de imina glicina em tolueno foi testada através de cromatografia líquida: um rendimento de 91% de benzofenona de etil éster imina glicina foi obtido com relação ao cloridrato de etil éster glicina.
Exemplo 2 Preparação de Glicinato N-(Difenilmetileno1-2-(3-Cloro-5-Trifluqrometil- 2-Piridil) de Etila Um reator de vidro equipado com uma seção de destilação e um separador Dean & Stark foi preenchido com 185 g (3 equivalentes molares) de carbonato de potássio e 300 g de tolueno. A água do carbonato de potássio foi seca através de refluxo em tolueno e destilação de azeótropo de água e tolueno em temperatura de recipiente de 110°C. Foram removidos 150 g de tolueno. À suspensão seca de carbonato de potássio, adicionou-se 4,75 g (0,05 equivalentes molares) de brometo de tetraetilamônio, 310 g de propionitrila e 380 g (1 equivalente molar de intermediário BPGI) da solução anterior de benzofenona de etil éster de imina glicina secos em tolueno. A mistura foi aquecida sob refluxo (105°C) e 99 g (1 equivalente molar de intermediário de benzofenona de etil éster de imina glicina) de 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina foram adicionadas através de bombeamento por 3 horas, mantendo o refluxo e a separação do condensado no condensador Dean & Stark, retornando o solvente ao recipiente de reação e descartando-se a água. O término da reação foi monitorado através de cromatografia líquida. O refluxo com remoção de água prosseguiu por 3 horas adicionais após o final da adição de piridina. A propionitrila foi destilada em seguida sob pressão reduzida de 300 mbar. A mistura de reação foi resfriada a 20°C. Adicionou-se 315 g de água e as duas fases líquidas foram separadas. A fase aquosa inferior contendo todo o carbonato de potássio não-reagido foi descartada. A fase superior de tolueno de N-(difenilmetileno)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-glicinato de etila foi testada através de cromatografia líquida. Foi obtido um rendimento de 85% de glicinato N-(difenilmetileno)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etila com relação a 2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina.
Exemplo 3 Preparação de Glicinato 2-(3-Cloro-5-Trifluorometil-2-Piripil) de Etila À solução de glicinato N-(difenilmetileno)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etila em tolueno, obtida no exemplo anterior, foram adicionados 290 g de ácido clorídrico aquoso 10% a 20°C. A reação foi agitada por 1 hora. A conversão de glicinato N-(difenilmetileno)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etila em sal de glicinato 2-(3-cloro-5-trifIuorometil-2-piridil) de etila foi monitorada através de cromatografia líquida para o término.
As duas fases líquidas foram separadas. A fase aquosa inferior contendo sal de glicinato 2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etil cloridrato foi separada e ficou pronta para a reação de descarboxiiação a seguir (a preparação de cloridrato de 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina). A fase orgânica superior contém toda a benzofenona de glicinato N-(difenilmetileno)-2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etila e o excesso da preparação de BPGI e foi recuperada para reciclagem na etapa 1. Foi obtido um rendimento de recuperação de 93% de benzofenona com relação aos 182 g (1 mol) introduzidos na preparação da benzofenona de etil éster de imina glicina.
Exemplo 4 Preparação de Cloridrato de 2-Aminometil-3-Cloro-5-Trifluorometilpiripina A solução aquosa anterior de glicinato 2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) de etila foi aquecida sob refluxo por 7 horas. O CO2 formado durante a reação foi ventilado. Após o término da reação, o rendimento de recuperação do cloridrato de 2-aminometilpiridina com relação a PyGI foi de 86%.
Claims (14)
1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE 2-AMINOMETILPIRIDINA de fórmula geral (I) ou um de seus sais: em que: - n representa 0, 1, 2 ou 3; - X é um átomo de halogênio; - Y pode ser idêntico ou diferente e pode ser um átomo de halogênio, halogenioalquila, alcoxicarbonila CrC6 ou alquilsulfonila Ci-C6; caracterizado pelo fato de dito processo compreender: (A) uma primeira etapa de acordo com o esquema de reação 1: Esquema 1 em que a benzofenona (BP) é reagida com cloridrato de alquil éster de glicina (GAE.HCI) sob refluxo em um solvente apoiar, em que dito solvente apoiar pode ser tolueno ou etilbenzeno, e dito solvente é capaz de formar um azeótropo com água na presença de um catalisador ácido para-toluenossulfônico e de uma base de trialquilamina, em uma razão molar de BP/GAE.HCI de 1 a 4, para fornecer um derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI); (B) uma segunda etapa de acordo com o esquema de reação 2: Esquema 2 em que: - X, Y e n são conforme descritos acima; - z é um grupo de partida; que compreende a reação da solução do derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI) obtida na etapa 1 com um derivado de piridina (Py-z) na presença de uma base inorgânica seca, de um catalisador de transferência de fase NEtjBr e de um solvente polar aprótico de propionitrila, em que a mistura é aquecida em refluxo, para fornecer um derivado de imina glicina piridina (PyGI); (C) uma terceira etapa de acordo com o esquema de reação 3: Esquema 3 em que X, Y e n são conforme descritos acima; que compreende a adição à solução anterior de derivado de imina glicina piridina (PyGI) de ácido clorídrico aquoso, sob uma temperatura de até 25°C, em uma razão molar de HCI/PyGI de pelo menos 1, para fornecer um derivado de cloridrato de éster de glicina piridina (PyGE.HCI); (D) uma quarta etapa que compreende a conversão do derivado de cloridrato de éster de glicina piridina (PyGE.HCI) em um composto de fórmula geral (I) através de aquecimento sob refluxo de água.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser cloro.
3. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de n ser 1.
4. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de Y ser haloalquila, em que haloalquila indica uma porção alquila Ci-C6 substituída por um ou mais átomos de halogênio.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de Y ser trifluorometila.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X ser cloro, n ser 1 e Y ser trifluorometila.
7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do composto de fórmula geral (I) ser 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina.
8. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato da base de trialquilamina ser N,N-diisopropil-N-etilamina.
9. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de, na segunda etapa, z ser um átomo de halogênio.
10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de z ser um átomo de cloro.
11. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de, na segunda etapa, a base inorgânica seca ser K2CO3 ou NaH.
12. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de, na terceira etapa, a temperatura ser de 20°C a 25°C.
13. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de, na terceira etapa, a razão molar de HCI/PyGI ser de 1 a 5.
14. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE CLORIDRATO DE ÉSTER DE GLICINA PIRIDINA: em que: - n representa 0, 1, 2 ou 3; - X é um átomo de halogênio; - Y pode ser idêntico ou diferente e pode ser um átomo de halogênio, halogenioalquila, alcoxicarbonila Ci-C6ou alquilsulfonila Ci-C6; caracterizado pelo fato de dito processo compreender: (A) uma primeira etapa de acordo com o esquema de reação 1: Esquema 1 em que benzofenona (BP) é reagida com cloridrato de alquil éster de glicina (GAE.HCl) sob refluxo na presença de um catalisador ácido para-toluenossulfônico e de uma base de trialquilamina, em solvente apoiar, em que dito solvente pode ser tolueno ou etilbenzeno e é capaz de formar azeótropo com água, em uma razão molar de BP/GAE.HCI de 1 a 4, para fornecer um derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI); (B) uma segunda etapa de acordo com o esquema de reação 2: Esquema 2 em que: - X, Y e n são conforme descritos acima; - z é um grupo de partida; que compreende a reação da solução do derivado de benzofenona de imina glicina (BPGI) obtida na etapa 1 com um derivado de piridina (Py-z) na presença de uma base inorgânica seca, no qual um catalisador de transferência de fase NEt4Br e de um solvente polar aprótico de propionitrila são adicionados, em que a mistura é aquecida em refluxo, para fornecer um derivado de imina glicina piridina (PyGI); (C) uma terceira etapa de acordo com o esquema de reação 3: Esquema 3 que compreende a adição à solução anterior de derivado de imina glicina piridina (PyGI) de ácido clorídrico aquoso, sob uma temperatura de até 25°C, em uma razão molar de HCI/PyGI de pelo menos 1, para fornecer um derivado de cloridrato de éster de glicina piridina (PyGE.HCI).
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/06/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) REF. RPI 2318 DE 09/06/2015 ITEM (71) QUANTO AO ENDERECO |
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