BRPI0407854B1 - Composição de vacina que compreende uma solução ou dispersão aquosa de um ou mais gangliosídeos incluídos em vssp - Google Patents
Composição de vacina que compreende uma solução ou dispersão aquosa de um ou mais gangliosídeos incluídos em vssp Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0407854B1 BRPI0407854B1 BRPI0407854-3A BRPI0407854A BRPI0407854B1 BR PI0407854 B1 BRPI0407854 B1 BR PI0407854B1 BR PI0407854 A BRPI0407854 A BR PI0407854A BR PI0407854 B1 BRPI0407854 B1 BR PI0407854B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- vssp
- group
- vaccine composition
- gangliosides
- acgm3
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
"composição de vacina e método para o tratamento de um paciente que requer um reforço de sua resposta imunológica". descreve-se composições vacinais em que se combina gangliosídeos e o complexo de proteínas de membrana externa (cpme) de n. meningitidis para formar proteoliposomas de tamanho muito pequeno (sigla em inglês: vssp) que se destinam à administração subcutânea. estas composições não requerem o emprego adicional de adjuvantes. as composições descritas permitem tratamentos imunológicos com gangliosídeos, particularmente n-acgm3/vssp e n-gcgm3/vssp, que apresentam vantagens por serem menos agressivas no lugar da injeção, e podem ser utilizadas de maneira mais simples e com menos desconforto para os pacientes.
Description
“COMPOSIÇÃO DE VACINA QUE COMPREENDE UMA SOLUÇÃO OU DISPERSÃO AQUOSA DE UM OU MAIS GANGLIOSÍDEOS INCLUÍDOS EM VSSP”
Setor Técnico:
A presente invenção refere-se a composições vacinais subcutâneas contendo gangliosídeos, úteis para o tratamento imunológico de doenças autoimunes, infecciosas e tumorais, e que não contêm outros adjuvantes.
Estado da técnica anterior
Há muito tempo conhece-se a intenção de utilizar gangliosídeos no tratamento imunológico de doenças autoimunes e do câncer. Por exemplo, na patente US-A-4965198 descreve-se o uso do gangliosídeo GM2 na prevenção e na terapia de referidas doenças.
No pedido de patente EP-A-661061 e na patente US-A6149921 descreve-se composições vacinais para estimular ou incrementar a resposta de anticorpos relativamente aos gangliosídeos consistentes em um imunógeno e um adjuvante imunológico. Os imunógenos descritos são VSSP (siglas em inglês para: proteoliposomas de tamanho muito pequeno) constituídos pela associação dos gangliosídeos GM3 (N-acetilado), e NGlicolilGM3, em seguida (N-AcGM3) e (N-GcGM3), com o complexo protéico da membrana externa (OMP o CPME) da bactéria Neisseria meningitidis. Referidos imunógenos, que se denominará a seguir NAcGM3NSSP e N-GcGM3NSSP, são de tamanho muito pequeno, praticamente invisíveis no microscópio eletrônico, solúveis em água e apresentam grande flutuabilidade.
As composições vacinais descritas na EP-A-661061 e US-A6149921 exigem a utilização de um adjuvante, como o conhecido adjuvante incompleto de Freund.
No pedido de patente WO-A-02145746 descreve-se
Petição 870190006662, de 22/01/2019, pág. 9/11
composições vacinais que contêm: (A) um ou mais antígenos pouco imunogênicos; (B) VSSP com gangliosídeos incorporados, principalmente NAcGM3NSSP e N-GcGM3NSSP; e (C) eventualmente um ou mais adjuvantes.
No artigo de Carr A. et al. publicado em Melanoma Research, 2001, vol. 11, pp. 219-227, descreve-se a atividade antitumoral sobre o melanoma do camundongo B16 de vacinas que contêm N-AcGM3NSSP e N-GcGM3NSSP. No referido artigo estuda-se também a influência da presença, nas vacinas, de um adjuvante imunológico dos tipos adjuvante completo ou incompleto de Freund e Montanide IS A 51. As vacinas são administradas por via intramuscular, e no artigo indicado chega-se à seguinte conclusão: Os camundongos imunizados com N-AcGM3NSSP, seja na presença do adjuvante de Freund ou então na presença de Montanide ISA 51, mostraram respostas IgM e IgG anti-GM3 após oito semanas (tabela 1). Em contraste, a vacina N-AcGM3/VSSP sem adjuvante imunológico não mostrou ser imunogênica (página 223, coluna da direita).
Assim, o estado da técnica ensina que as vacinas que contêm VSSP com gangliosídeos conjugados devem ser formuladas junto com adjuvantes imunológicos, principalmente dos tipos completo ou incompleto de Freund e Montanide.
No entanto, também é de conhecimento comum que, quando são administrados por via parenteral, referidos adjuvantes, especialmente o adjuvante completo de Freund, apresentam inconvenientes, como a produção de inflamação crônica no lugar da injeção, que pode chegar a causar a formação de granulomas crônicos, abscessos estéreis e/ou necrose tissular ulcerativa. O adjuvante Montanide ISA 51 mostra-se um pouco menos agressivo, mas também chega a causar transtornos inflamatórios incômodos para os pacientes.
Do ponto de vista de suas aplicações no tratamento imunológico de doenças autoimunes, infecciosas e tumorais, é desejável dispor de novas composições vacinais de gangliosídeos que sejam menos agressivas no lugar da injeção, e que possam ser utilizadas de maneira mais simples e com menos incômodos para os pacientes.
Os autores da presente invenção verificaram que as vacinas baseadas em gangliosídeos incluídos em VSSP, quando administradas por via subcutânea, podem carecer completamente de qualquer adjuvante imunológico sem redução de sua efetividade imunológica.
São objeto da presente invenção novas composições vacinais de gangliosídeos incluídos em VSSP, de preferência N-AcGM3/VSSP e NGcGM3/VSSP, que não contêm adjuvantes imunológicos e que são administradas por via subcutânea.
Também é objeto da presente invenção um método para o tratamento de um paciente que necessita de um reforço de sua resposta imunológica, compreendendo a administração por via subcutânea de uma composição de vacina de gangliosídeos incluídos em VSSP, de preferência NAcGM3/VSSP e N-GcGM3/VSSP, que não contém adjuvantes imunológicos.
Também fazem parte do objeto da presente invenção as composições vacinais de N-AcGM3/VSSP e/ou N-GcGM3/VSSP que não contêm outros componentes antigênicos diferentes de gangliosídeos nem adjuvantes imunológicos e que são administrados por via subcutânea.
Descrição detalhada da invenção
As composições vacinais que são objeto da presente invenção compreendem uma solução ou dispersão aquosa de um ou mais gangliosídeos incluídos no CPME de N. meningitidis (VSSP), capazes de estimular a resposta imunológica, e se caracterizam porque se destinam à administração subcutânea (SC) e porque carecem de adjuvantes imunológicos.
• ··
Os VSSP são associações hidrofóbicas de gangliosídeos com o complexo protéico da membrana externa (CPME) da bactéria Neisseria meningitidis de grande estabilidade, sem necessidade de criar ligações covalentes. Referidos gangliosídeos conjugados são descritos de maneira detalhada no pedido de patente EP-A-661061 e na patente US-A-6149921, previamente mencionadas, e também em diversas publicações científicas, por exemplo em Estévez et al. Vaccine, 1999; Vol. 18(1-2): pp. 190-197. Nos referidos documentos descreve-se também de maneira detalhada procedimentos para sua obtenção.
Dentre os gangliosídeos incluídos em VSSP prefere-se o objeto da presente invenção N-AcGM3 e N-GcGM3, sendo particularmente preferido N-AcGM3/VSSP. Uma descrição detalhada da imunogenicidade dos dois gangliosídeos conjugados preferidos, bem como sua aplicabilidade como agentes anticancerosos e estimuladores da imunidade adquirida, encontra-se, além dos documentos já citados nesta descrição, no artigo de revisão Bitton R. et al., Oncology Reports (2002), vol. 9, pp. 267-276, e em recentes comunicações e congressos científicos, como por exemplo o Sexto Congresso Latinoamericano de Imunologia, celebrado em Havana (Cuba) entre 9 e 13 de dezembro de 2002, comunicação de Suárez G. et al. Phase 1 clinicai trial of the ganglioside câncer vaccine N-AcetilGM3/VSSP/Montanide ISA 51 in advanced breast câncer patients; apresentada em 10 de dezembro de 2002.
Prefere-se as composições vacinais que são o objeto da invenção e que não contêm outros componentes antigênicos diferentes de gangliosídeos, sendo particularmente preferidas as composições que contêm como únicos componentes imunogênicos N-AcGM3 (N-AcGM3/VSSP) e/ou N-GcGM3 (N-GcGM3/VSSP), sendo particularmente preferidas as composições que contêm N-AcGM3/VSSP.
As composições vacinais que são o objeto da invenção são soluções ou dispersões aquosas dos VSSP que, eventualmente, podem conter outros cossolventes miscíveis em água, não tóxicos e não irritantes, além dos habitualmente empregados em composições farmacêuticas injetáveis, por exemplo polietileno glicol.
A concentração de gangliosídeo conjugado na solução ou dispersão aquosa não é crítica e, por exemplo, pode estar compreendida entre 0,03 % e 3 % (p/v), de preferência entre 0,04 % e 2,5 % (p/v). A faixa de dose empregada para as vacinas referidas na presente invenção, por via SC, é entre 50 pg e 2,4 mg, de preferência entre 200 pg e 2 mg.
Uma característica essencial das composições vacinais que são objeto da invenção é que se destinam à administração por via subcutânea e que carecem de adjuvantes imunológicos.
Os adjuvantes imunológicos são muito empregados habitualmente na formulação de vacinas. Referidos adjuvantes favorecem a ação imunogênica de diferentes maneiras:
formando um depósito do antígeno no lugar da injeção que libera de forma regular e sustentada o referido antígeno, ajudando o antígeno a chegar ao baço e aos nódulos linfáticos mediante a formação de microgotas oleosas facilmente aprisionadas pelos macrófagos, ativando direta ou indiretamente as células implicadas na resposta imunológica, etc.
Entre os adjuvantes imunológicos mais conhecidos e utilizados pelo perito pode-se indicar o adjuvante de Freund, completo e incompleto, Montanide ISA, os adjuvantes de Ribi, o TiterMax de Hunter, os sais de alumínio, o adjuvante Gerbu, QS-21, etc.
De maneira surpreendente e inesperada, os autores da presente invenção verificaram que, quando os antígenos gangliosídeos incluídos em
VSSP são administrados por via subcutânea, pode-se prescindir completamente do emprego de adjuvantes imunológicos. E isto apesar de que o estado da técnica anterior excluía expressamente referida possibilidade no caso da administração por via intramuscular.
Assim, a presente invenção representa vantagens inegáveis, principalmente no que se refere a evitar os problemas inflamatórios locais derivados do emprego dos adjuvantes, e proporciona um método de vacinação com gangliosídeos que é eficaz, simples e muito menos incômodo e agressivo para os pacientes.
No exemplo a seguir inclui-se os detalhes experimentais comparativos que permitem contrastar a eficácia imunológica das composições vacinais que são objeto da invenção com outras composições que contêm adjuvantes imunológicos.
Exemplo 1:
Utilizando-se o método descrito no exemplo 3 da patente US-A-6149921 preparou-se uma composição de vacina aquosa (tampão TrisHC1) que contém 2,4 mg/ml dos imunógenos N-AcGM3/VSSP. A uma parte de referida composição de vacina adicionou-se um volume igual (1:1) do adjuvante Montanide ISA 51, fabricado e comercializado por Seppic (Paris, França), enquanto que outra parte recebeu a adição de um volume igual de tampão Tris-HCl. Desta maneira obteve-se duas composições vacinais:
Composição de vacina A: Solução aquosa que contém 1,2 mg/ml N-AcGM3/VSSP.
Composição de vacina B: Emulsão W/O [água-em-óleo] que contém 1,2 mg/ml de N-AcGM3/VSSP.
Selecionou-se 50 camundongos fêmeas C57BL/6 com um peso
corporal compreendido entre 18-20 g, e foram separados em 5 grupos de ensaio de animais cada.
O grupo 1 (controle) foi inoculado por via intramuscular, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 ml de tampão de fosfato salino (PBS).
O grupo 2 foi inoculado por via intramuscular, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 ml da composição de vacina B (equivalente a 120 pg de NAcGM3/VSSP).
O grupo 3 (controle) foi inoculado por via subcutânea, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 ml de tampão fosfato salino (PBS).
O grupo 4 foi inoculado por via subcutânea, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 ml da composição de vacina B (equivalente a 120 pg de NAcGM3/VSSP).
O grupo 5 foi inoculado por via subcutânea, nos dias 0, 14, 28 e 42, com 0,1 ml da composição de vacina A (equivalente a 120 pg de NAcGM3/VSSP).
Todos os Grupos de 1 a 5 foram expostos no dia 63 com 5 x 103 células do melanoma MB16F10 por via subcutânea (0,2 ml).
Os animais foram individualizados a partir do dia 0 e determinou-se duas vezes por semana os seguintes parâmetros: volume tumoral, sobrevida, e tempo de progressão. Os resultados obtidos foram os seguintes:
Volume Tumoral
Na figura 1 mostra-se a cinética de crescimento tumoral de cada grupo experimental. Para a avaliação do significado estatístico das comparações pareadas entre grupos utilizou-se o método do U de MannWhitney (two-taíled) e os volumes tumorais dos animais individualizados no dia 33 após a exposição tumoral.
O método estatístico do U de Mann-Whitney (two-tailed) é particularmente apropriado para a valorização deste tipo de experimentos em • · · · que se produz uma dispersão natural dos dados associados com o evento biológico. O valor de representa a probabilidade associada com o valor prático calculado a partir da amostra, e permite definir a proximidade ou o afastamento do valor alfa (significado) calculado com a estatística e os dados reais que permitem validar a hipótese de nulidade (p > 0,05) ou nenhuma nulidade (p < 0,05).
Os valores obtidos são mostrados na figura 1 e na tabela 1.
Tabela 1 - Efeito da vacinação sobre o aumento do volume tumoral
| Grupos | Volume Tumoral (cm3) | |
| Dia 33 | ||
| Média | Valores de p U Mann-Whitney (Two-tailed) | |
| Grupo 1 | 6,53 | |
| Grupo 2 | 3,99 | 0,46a |
| Grupo 3 | 6,63 | - |
| Grupo 4 | 4,11 | 0,12b |
| Grupo 5 | 1,89 | 0,01c |
a: valor de p resultante da comparação de Grupo 2 vs Grupo 1 b: valor de p resultante da comparação de Grupo 4 vs Grupo 3 c: valor de p resultante da comparação de Grupo 5 vs Grupo 3
Da observação da figura 1 e da tabela 1 depreende-se claramente que os camundongos do grupo 5, vacinados por via subcutânea objeto da invenção, apresentam uma diminuição notavelmente significativa dos volumes tumorais relativamente aos outros grupos de ensaio e os controles correspondentes.
Sobrevida
Este parâmetro avalia a capacidade da vacinação para aumentar o tempo de vida dos animais imunizados. Para um tumor tão letal, como o MB 16 o parâmetro é medido em dias e tem caráter relativo, já que se compara com a sobrevida dos animais não tratados. O teste de seleção para determinar o significado estatístico das comparações de sobrevida é o LogRank.
Os valores obtidos são mostrados na figura 2 e na tabela 2. Nesta última, a expressão grupo de referência X significa o grupo com que se compara em cada coluna.
Tabela 2. Estatística do tempo de sobrevida de acordo com o teste de LogRank
| Grupos | Sobrevida (dias) | p (grupo referência 1) | de | p (referencia Grupo 3) | p (referencia Grupo 5) |
| média | mediana | ||||
| Grupo 1 | 35 | 33 | - | - | - |
| Grupo 2 | 43 | 36 | 0,06 | - | 0,26 |
| Grupo 3 | 40 | 40 | - | - | 0,002 |
| Grupo 4 | 42 | 40 | - | 0,53 | 0,13 |
| Grupo 5 | 52 | 53 | - | 0,002 | - |
Os resultados obtidos com clareza que os camundongos do grupo 5, vacinados por via subcutânea com uma composição objeto da invenção, são os que sobrevivem mais tempo após a inoculação do tumor. Tempo para progressão
O tempo para progressão é um parâmetro que quantifica o tempo que o tumor demora a aparecer em cada animal individualmente, medido a partir do momento da inoculação. Na tabela 3 expõe-se os resultados obtidos.
Tabela 3. Estatística do tempo para a progressão de acordo com o teste de
Log-Rank
| Grupos | Tempo para a progressão (dias) | p (Grupo de referência 1) | p (Grupo de referência 3) | p (Grupo de referência 5) | |
| média | mediana | ||||
| Grupo 1 | 19 | 19 | - | - | - |
| Grupo 2 | 32 | 19 | 0,02 | - | 0,5 |
| Grupo 3 | 19 | 19 | - | - | 0,004 |
| Grupo 4 | 23 | 19 | - | 0,5 | 0,06 |
| Grupo 5 | 37 | 26 | - | 0,004 | - |
Para os camundongos que não desenvolveram tumor ao término do experimento considerou-se que o tempo para a progressão era de 60 dias.
O impacto na prolongação do tempo para a progressão é obviamente um parâmetro muito desejável para uma vacina contra o câncer, e conforme se observa nos dados da tabela 3 os animais do grupo 5, vacinados por via subcutânea com uma composição objeto da invenção, são os que mais se destacam no sentido positivo.
• · · • · · ·
·· · · • · ·♦ • · ·
Regressão tumoral
Nos Grupos 4 e 5, correspondentes à vacinação subcutânea com e sem adjuvante, observou-se um animal em que o tumor regrediu. No animal do Grupo 4 o tumor mostrou ser mensurável aos 19 dias da inoculação, mantendo-se praticamente sem crescimento até que ser determinado negativo 35 dias após. O camundongo do grupo 5, por sua vez, apresentou presença tumoral por palpação aos 26 dias da inoculação, reportando-se como negativo até o dia 29.
Avaliação global
Os resultados obtidos nos ensaios anteriores mostram que as composições vacinais que são objeto da invenção aumentam o tempo de sobrevida dos animais e o tempo para a progressão tumoral, enquanto diminui a velocidade de crescimento tumoral, de forma significativa, relativamente ao grupo de controle tratado com PBS.
Ao contrário, a administração de uma composição de vacina que continha o adjuvante Montanide IS A 51 só provocou proteção por via intramuscular, mostrando-se totalmente ineficaz por via subcutânea.
De uma maneira global, a vacinação subcutânea com as composições que são objeto da invenção apresentou resultados superiores com relação aos obtidos com a administração intramuscular de composições vacinais que contêm um adjuvante imunológico do tipo Montanide, que é a forma de vacinação sugerida até aqui pela técnica anterior.
Breve descrição dos desenhos
Na figura 1 representa-se um gráfico sobre a evolução do volume tumoral em cinco grupos de animais de experimentação submetidos a diferentes tratamentos vacinais e expostos a um tumor maligno.
Na figura 2 representa-se um gráfico que permite observar, nos cinco grupos indicados, o parâmetro de sobrevida após a inoculação de um tumor maligno.
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição de vacina que compreende uma solução ou dispersão aquosa de um ou mais gangliosídeos incluídos em VSSP, sendo selecionados entre N-AcGM3 e N-GcGM3 capazes de estimular a resposta5 imunológica, caracterizada pelo fato de que é para a administração subcutânea sem qualquer adjuvante imunológico adicional.
- 2. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que o gangliosídeo incluído em VSSP é N-AcGM3.
- 3. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 110 caracterizada pelo fato de que a composição não contém outros antígenos diferentes de gangliosídeos.
- 4. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 1 ou 3 caracterizada pelo fato de que contém como únicos componentes imunogênicos N-AcGM3/VSSP e/ou N-GcGM3/VSSP.15 5. Composição de vacina de acordo com a reivindicação 4 caracterizada pelo fato de que contém como único componente imunogênico N-AcGM3/VSSP.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU47-2003 | 2003-02-27 | ||
| CU20030047A CU23257A1 (es) | 2003-02-27 | 2003-02-27 | COMPOSICIONES VACUNALES A BASE DE GANGLIOSIDOS PARA LA ADMINISTRACION SUBCUTáNEA |
| PCT/CU2004/000003 WO2004075811A2 (es) | 2003-02-27 | 2004-02-27 | Composiciones vacunales a base de gangliósidos para administración subcutánea |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0407854A BRPI0407854A (pt) | 2006-02-14 |
| BRPI0407854B1 true BRPI0407854B1 (pt) | 2019-02-26 |
Family
ID=40091613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0407854-3A BRPI0407854B1 (pt) | 2003-02-27 | 2004-02-27 | Composição de vacina que compreende uma solução ou dispersão aquosa de um ou mais gangliosídeos incluídos em vssp |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8591917B2 (pt) |
| EP (1) | EP1604683B1 (pt) |
| JP (1) | JP4729475B2 (pt) |
| KR (1) | KR100703570B1 (pt) |
| CN (1) | CN100418576C (pt) |
| AR (1) | AR043377A1 (pt) |
| AT (1) | ATE353668T1 (pt) |
| AU (1) | AU2004216554B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0407854B1 (pt) |
| CA (1) | CA2535214C (pt) |
| CL (1) | CL2004000374A1 (pt) |
| CR (1) | CR7965A (pt) |
| CU (1) | CU23257A1 (pt) |
| CY (1) | CY1106668T1 (pt) |
| DE (1) | DE602004004768T2 (pt) |
| DK (1) | DK1604683T3 (pt) |
| EA (1) | EA008905B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP055978A (pt) |
| EG (1) | EG26446A (pt) |
| ES (1) | ES2280948T3 (pt) |
| GE (1) | GEP20074120B (pt) |
| HR (1) | HRP20050763A2 (pt) |
| IL (1) | IL170355A (pt) |
| LT (1) | LT5351B (pt) |
| LV (1) | LV13400B (pt) |
| MY (1) | MY139811A (pt) |
| NZ (1) | NZ541952A (pt) |
| PE (1) | PE20040955A1 (pt) |
| PT (1) | PT1604683E (pt) |
| RS (1) | RS20050664A (pt) |
| SI (1) | SI1604683T1 (pt) |
| TN (1) | TNSN05209A1 (pt) |
| TW (1) | TWI344372B (pt) |
| UA (1) | UA80859C2 (pt) |
| UY (1) | UY28207A1 (pt) |
| WO (1) | WO2004075811A2 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CU24534B1 (es) * | 2017-11-06 | 2021-07-02 | Ct Inmunologia Molecular | Adyuvantes nano-particulados que contienen variantes sintéticas del gangliósido gm3 |
| CU20170173A7 (es) | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965198A (en) | 1985-12-24 | 1990-10-23 | Konica Corporation | Monoclonal antibody and method of manufacturing hybridoma producing the same |
| US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
| CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
| PE20020572A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Preparaciones para potenciar la inmunogenicidad de antigenos poco inmunogenicos |
| CA2399325A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-02-21 | National Research Council Of Canada | Carbohydrate-based whole cell cancer vaccines |
-
2003
- 2003-02-27 CU CU20030047A patent/CU23257A1/es unknown
-
2004
- 2004-02-24 AR ARP040100571A patent/AR043377A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-24 PE PE2004000186A patent/PE20040955A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-25 TW TW093104808A patent/TWI344372B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-26 MY MYPI20040641A patent/MY139811A/en unknown
- 2004-02-26 CL CL200400374A patent/CL2004000374A1/es unknown
- 2004-02-27 EP EP04715239A patent/EP1604683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 DK DK04715239T patent/DK1604683T3/da active
- 2004-02-27 CA CA2535214A patent/CA2535214C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 WO PCT/CU2004/000003 patent/WO2004075811A2/es not_active Ceased
- 2004-02-27 AU AU2004216554A patent/AU2004216554B2/en not_active Expired
- 2004-02-27 AT AT04715239T patent/ATE353668T1/de active
- 2004-02-27 JP JP2006501455A patent/JP4729475B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 UA UAA200508381A patent/UA80859C2/xx unknown
- 2004-02-27 UY UY28207A patent/UY28207A1/es unknown
- 2004-02-27 ES ES04715239T patent/ES2280948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 PT PT04715239T patent/PT1604683E/pt unknown
- 2004-02-27 DE DE602004004768T patent/DE602004004768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 EA EA200501367A patent/EA008905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 CN CNB2004800052015A patent/CN100418576C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 BR BRPI0407854-3A patent/BRPI0407854B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 GE GEAP20048952A patent/GEP20074120B/en unknown
- 2004-02-27 NZ NZ541952A patent/NZ541952A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-27 US US10/547,164 patent/US8591917B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 KR KR1020057015531A patent/KR100703570B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 RS YUP-2005/0664A patent/RS20050664A/sr unknown
- 2004-02-27 HR HR20050763A patent/HRP20050763A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-27 SI SI200430262T patent/SI1604683T1/sl unknown
-
2005
- 2005-08-18 IL IL170355A patent/IL170355A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-20 EG EGPCTNA2005000479A patent/EG26446A/en active
- 2005-08-24 EC EC2005005978A patent/ECSP055978A/es unknown
- 2005-08-26 CR CR7965A patent/CR7965A/es unknown
- 2005-08-26 TN TNP2005000209A patent/TNSN05209A1/en unknown
- 2005-08-29 LV LVP-05-110A patent/LV13400B/en unknown
- 2005-09-21 LT LT2005087A patent/LT5351B/lt not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100556T patent/CY1106668T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201000124A (en) | Stimulation of an immune response by enantiomers of cationic lipids | |
| PT988862E (pt) | Formulação compreendendo um antigénio, um adjuvante indutor de th-1 e um aminoácido pouco solúvel em água, para utilização em imunização | |
| CN113412111A (zh) | 包含nfкb抑制剂和佐剂的方法和组合物 | |
| BRPI0820960B1 (pt) | composição, composição farmacêutica, e uso da composição | |
| EP2762161A1 (en) | E75-vaccine composition for mucosal administration | |
| Clarkson | Immunological responses to Histomonas meleagridis in the turkey and fowl. | |
| BRPI0618050A2 (pt) | uso de peptìdeo egfrviii e vacina antitumor em combinação com outros componentes para o tratamento de tumor | |
| BR112012022059B1 (pt) | Vacina de mucosa produtora de uma iga de mucosa antígenoespecífica e igg do sangue e método para produzir uma vacina de mucosa | |
| BR112020008668A2 (pt) | nanopartículas que contêm variantes sintéticas de gangliosídeo gm3 como adjuvantes em vacinas | |
| ES2280948T3 (es) | Composiciones de vacunas basadas en gangliosidos para administracion por via subcutanea. | |
| KR20070117551A (ko) | 점막 백신의 전달용 펩티드 | |
| CN108368260B (zh) | 含有角鲨烯的基于两亲性聚氨基酸聚合物的疫苗佐剂组合物 | |
| Santos et al. | Remote induction of cellular immune response in mice by anti-meningococcal nanocochleates-nanoproteoliposomes | |
| RU2674767C1 (ru) | Способ иммунотерапии вторичного альвеолярного эхинококкоза | |
| RU2250113C2 (ru) | Способ приготовления бивалентной вакцины для профилактики менингококковой инфекции | |
| BR112020016474A2 (pt) | Imunoterapia de leishmaniose | |
| RU2596919C2 (ru) | Комбинированная вакцина для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка | |
| HK1087630B (en) | Subcutaneously-administered ganglioside-based vaccine compositions | |
| HU231698B1 (hu) | Eljárás ellenanyag tojásszikből történő kivonására | |
| Clarkson | Histomonas meleagridis: Immunological Responses to: in the Turkey and Fowl | |
| HK40022716A (en) | Triterpene saponin analogues | |
| BR122023010749B1 (pt) | Saponina obi-821 | |
| BR112015016381B1 (pt) | Vacina, e, composição farmacêutica | |
| BR112018016016B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo um conjugado de um ou mais peptídeos cysab (33-40) (seq id no: 1) ligado à hemocianina do molusco keyhole limpet (klh), seu uso, seu método de produção, e ampola de vidro |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Ipc: A61K 39/00 (2006.01), A61K 39/095 (2006.01), A61K |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/02/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |
|
| B24D | Patent annual fee: restoration after fee payment | ||
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2822 DE 04-02-2025 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |