BRPI0413057B1 - Compostos e processo para preparação de imipenem - Google Patents
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Abstract
"processo para preparação de imipenem". descrito aqui é um composto da fórmula ii abaixo: oh onde r~ 1~ é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e r~ 2~ e r~ 3~ podem ser idênticos a ou diferentes de cada outro e são cada um independentemente um grupo de arila ou alquila c~ 1-6~, ou um destes derivado, e um processo para preparação do composto da fórmula ii. também descrito é um processo para a preparação de imipenem da fórmula i abaixo: empregando-se o composto da fórmula ii.
Description
(54) Título: COMPOSTOS E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE IMIPENEM (51) Int.CI.: C07D 477/20; A61P 31/04 (30) Prioridade Unionista: 09/12/2003 KR 10-2003-0088857 (73) Titular(es): CHOONGWAE PHARMA CORPORATION (72) Inventor(es): HYUN SEOP BAE; TAE SEOP HWANG; CHAN YONG AHN; CHANG HOON OH; MOO SUNG KIM
1/18 “COMPOSTO E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE IMIPENEM” Campo Técnico [001]A presente invenção se refere a um composto da Fórmula II abaixo: Fórmula II
onde
R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos a, ou diferentes de cada outro e são cada independentemente um grupo de arila ou alquila C1-6, ou um derivado deste, e um processo para a preparação do composto da Fórmula II.
[002]A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de imipenem da Fórmula I abaixo:
Fórmula I
empregando-se o composto da Fórmula II.
[003]O imipenem da Fórmula I é um antibiótico carbapenem como um membro de antibióticos beta-lactâmicos.
Técnica Antecedente [004]O primeiro antibiótico carbapenem a ser descoberto foi a tienamicina, isolada de streptomyces cattleya de ocorrência natural pr Merck Co., U.S.A. em 1976.
[005]Uma vez que a tienamicina é altamente instável quimicamente, a
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2/18 despeito dos efeitos farmacológicos superiores, ela não se desenvolveu em medicamentos. Muitas tentativas têm sido feitas para superar a instabilidade química da tienamicina ao mesmo tempo em que mantendo os efeitos farmacológicos da tienamicina. Por exemplo, imipenem, que é um novo derivado da tienamicina sintetizado por Merck Co., é preparado modificando-se o grupo amina da tienamicina em um grupo de N-formimidoíla. O imipenem é um novo conceito de antibiótico com estabilidade garantida. O imipenem tem sido amplamente empregado como um agente terapêutico até hoje. O imipenem como um antibiótico carbapenem é o primeiro composto disponível entre os novos tipos de antibióticos de beta-lactâmicos possuindo um sistema de anel de carbapenem, e mostra estabilidade elevada mesmo na presença de beta-lactamase. Além disso, o imipenem exibe um espectro extremamente amplo de atividade antibiótica contra espécies anaeróbicas e aeróbicas gram-negativas e gram-positivas. O imipenem é preparado somente por síntese química total, ao contrário dos antibióticos de cefalosporina convencionais.
[006]A primeira síntese industrial de imipenem foi reportada em 1981. Desde de 1989, processos de sintéticos melhorados de imipenem têm sido sugeridos.
[007]A Patente U.S. No. 4.292.436, descreve um processo para a preparação de monoidrato de imipenem in situ ativando-se um ceto éster bicíclico, reagindo-se o éster ativado com um composto de N-formimidoil-2-aminoetanotiol protegido por amina, seguido por hidrogenação catalítica empregando óxido de platino como um catalisador para remover a 2-carboxila e os grupos de proteção de amina sem o isolamento de qualquer intermediário, como descrito no Esquema de Reação 1 abaixo:
Esquema de Reação 1
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[008]Entretanto, este processo tem a desvantagem que o imipenem é preparado a partir do ceto éster bicíclico em uma produção tão baixa quanto 35% e o processo ainda envolve quatro estágios na preparação do composto de 2aminoetanotiol de N-formimidoíla protegido. Além disso, outra desvantagem do processo é que o grande excesso de água (660 vezes a quantidade do material de partida) e os solventes são necessários para a extração sob lavagem após o composto de 2-aminoetanotiol de N-formimidoíla ser introduzido, resultando em uma desvantagem econômica.
[009]Por outro lado, as Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4894.450 descrevem um novo processo para continuamente preparar o imipenem a partir de um ceto éster bicíclico através de quatro estágios sem isolamento e purificação de qualquer intermediário. O procedimento do processo é descrito no Esquema de Reação 2
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4/18 onde Ri é um grupo de p-nitrobenzila.
[010]Como descrito no Esquema de Reação 1, uma vez que o processo consistindo em quatro estágios prossegue in situ sem passar por qualquer separação e purificação, o produto final inevitavelmente contém grandes quantidades de impurezas, que torna a separação e purificação do produto final difícil. Além disso, o processo é acompanhado pelo uso do custoso bis(diclorofenil)fosforocloridrato a fim de ativar o precursor de ceto éster bicíclico.
[011]Uma vez que N-etilpirrolidinona, que é caro empregado como um solvente de reação no Esquema de Reação 2 é um solvente altamente polar orgânico, é difícil remover o solvente da solução aquosa resultante após a conclusão da reação. Além disso, o uso excessivo do solvente de reação (200 vezes a quantidade do material de partida) cria uma carga econômica na industrialização do processo.
[012]A Patente U.S. No. 4.373.772 sugere um processo semi-sintético de monoidrato de imipenem empregando tienamicina isolada de streptomyces cattleya como um material de partida. O procedimento total deste processo está descrito no Esquema de Reação 3 abaixo:
Esquema de Reação 3
[013]Como descrito no Esquema de Reação 3, entretanto, uma vez que a tienamicina quimicamente instável é obtida em uma quantidade pequena do microorganismo, o processo é desvantajoso em termos de pobre eficiência econômica. Além disso, o uso de um excesso de água (214 vezes a quantidade do material de partida) como um solvente de reação, causa dificuldades na reação, separação e purificação. Além disso, o processo tem a desvantagem de que 5% ou mais de formamidina de dímero de bis-tienamicina é formado como um subproduto de
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5/18 reação indesejado junto com o imipenem do produto desejado.
[014]Dr. Ranbaxy depositou um Pedido PCT internacional (WO 02/36594) referindo-se a um processo para a preparação de imipenem. Este processo é similar ao processo de Merck Co., exceto que um solvente misturado de tetraidrofurano e 1,3dimetil-3,4,5,6-tetraidro-(2H)-pirimidinona custoso é empregado como um solvente de reação. Entretanto, a publicação não se refere a um catalisador de hidrogenação. Além disso, o imipenem do produto final em uma forma cristalina é preparado em um campo muito baixo de 23% de um ceto éster bicíclico como um material de partida por cromatografia de adsorção.
Descrição da Invenção [015]Como declarado acima, de acordo com os processos convencionais para a preparação de imipenem, uma vez que os intermediários são impossíveis de se separar e purificar ou são instáveis, o imipenem do produto é preparado através de estágios de reação contínuos (reação in situ). Como um resultado, a formação de grandes quantidades de impurezas é inevitável.
[016]Por essas razões, as grandes quantidades de impurezas causam dificuldades no processamento, separação e purificação, levando a pureza e produção baixa do produto final.
[017]Em outras palavras, de acordo com os processos sintéticos convencionais de imipenem, uma vez que os estágios de reação total continuamente prosseguem sem qualquer separação dos intermediários devido a pobre estabilidade química dos intermediários, o isolamento e purificação de imipenem são realizados na presença de impurezas. Além disso, o isolamento por cristalização é difícil devido à presença de impurezas, resultando em baixa pureza e produção do produto final.
[018]Além disso, uma vez que os processo convencionais requerem o uso de solventes de reação caros e grande excesso de solventes (200 vezes a quantidade dos materiais de partida), eles têm problemas em termos de pobre eficiência
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6/18 econômica e aplicação industrial.
[019]Portanto, a presente invenção tem sido feita em virtude dos problemas acima, e é um objetivo da presente invenção fornecer o novo composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II útil na preparação de monoidrato de imipenem da Fórmula I, e um processo para a preparação do composto de tienamicina da Fórmula II.
[020]É outro objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de imipenem empregando o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II.
[021]Como explicado acima, de acordo com o composto da Fórmula II ou um derivado deste da presente invenção, grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos no grupo de carboxila e grupo amina de tienamicina para obter o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de imipenem, que é empregado na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I. De acordo com o processo da presente invenção, o problema de baixa produção de monoidrato de imipenem devido à presença de grandes quantidades de impurezas, resultante de nenhum isolamento e purificação de intermediários, pode ser resolvido. Além disso, o monoidrato de imipenem com uma pureza elevada pode ser preparado do novo composto intermediário da Fórmula II de uma maneira simples. Além disso, a produção e qualidade do monoidrato de imipenem da Fórmula I podem ser grandemente melhoradas.
[022]Uma vez que o processo da presente invenção usa solventes orgânicos comuns e água, os solventes são facilmente removidos após a conclusão da reação. Além disso, uma vez que um catalisador de paládio contendo uma grande quantidade de água é empregado na hidrogenação para a remoção dos grupos de proteção, o perigo na manipulação é consideravelmente reduzido, permitindo o processo da presente invenção prosseguir sob condições de reação moderadas.
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Consequentemente, o processo da presente invenção é economicamente vantajoso e possibilita a preparação de imipenem com nenhuma dificuldade.
Breve Descrição dos Desenhos [023]Os acima e outros objetivos, características e outras vantagens da presente invenção serão mais claramente entendidos a partir da seguinte descrição detalhada tomada em conjunto com os desenhos de acompanhamento, nos quais:
[024]Fig. 1 é um cromatograma LC mostrando a pureza de um composto de cetona;
[025]Fig. 2 é um cromatograma LC mostrando a pureza de um composto de imina;
[026]Fig. 3 é um cromatograma LC mostrando formimidação por Merck;
[027]Fig. 4 é um cromatograma LC mostrando hidrogenação por Merck;
[028]Fig. 5 é um cromatograma LC mostrando formimidação por CWP (Choongwae Pharama Corp.); e [029]Fig. 6 é um cromatograma LC mostrando hidrogenação por CWP.
Melhor Modo para Realização da Invenção
Exemplo 1
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-3-(difenilfosfono)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [030]20,0 g de (5R, 6S) p-nitrobenzil-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1azabiciclo[3.2.0]hept-3,7-diona-2-carboxilato da Fórmula III abaixo foram dissolvidos em uma solução de mistura de acetonitrila (100 ml), e tetraidrofurano (100 ml). A temperatura de reação foi reduzida a 0oC - -10oC. À mistura de reação foram seqüencialmente adicionados 11,1 g de N,N-diisopropiletilamina e 18,5 g de difenilclorofosfato. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 - 2 horas ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura da reação em -10oC, produzindo o enol fosfato da Fórmula IV abaixo. O enol fosfato da Fórmula IV foi empregado na próxima
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8/18 etapa sem outra separação.
Exemplo 2
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3({2-[(1isopropilideno)amino]etil}tio)-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [031]Uma solução de reação do derivado de enol fosfato da Fórmula IV preparado no Exemplo 1 foi reduzida de [032]-40oC para -60oC, e em seguida 7,8 g de cloridrato de 2-aminoetanotiol e 11,1 g de diisopropilamina foram seqüencialmente adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 - 1 hora na mesma temperatura. Um solvente tipo cetona foi adicionado à mistura de reação na presença de uma base, agitado, e cristalizado. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com hexano, e secado sob pressão reduzida em temperatura ambiente, proporcionando 20,5 g (produção: 80,0%) da tienamicina protegida por amina da Fórmula II.
[033]RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,78 (s,
3H), 1,90 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,28-3,32 (m, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,43
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9/18 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Massa: 447,51
Ponto de fusão: 148 -151oC
Cor: Amarelo Claro Exemplo 3
Preparação de (5R, 6S) p-nitrobenzil-3-[[2-[(formimidoilamino)etil]tio]-6-[(1-R)1-hidroxietil]-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-7-ona-2-carboxilato [034]Após 20,0 g do composto intermediário da Fórmula II preparada no
Exemplo 2 terem sido adicionados a um solvente misturado da água destilada e tetraidrofurano, a temperatura da reação foi reduzida de 5oC para -5oC ou menos. À mistura de reação foram adicionados 18 ml de N-metilmorfolina e 30,8 g de cloridrato de benzilformimidato. A mistura resultante foi agitada a 0 - 10oC durante 2 - 3 horas, proporcionando o composto da Fórmula V, que foi empregado na próxima etapa sem separação adicional.
Exemplo 4
Preparação de ácido (+)-(5R, 6S)-3-{[2-(formimidoilamino)etil]tio}-6-[(R)-1hidroxietil]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico [035]A uma solução de reação da tienamicina de N-formimidoíla protegida por carboxila da Fórmula V preparada no Exemplo 3, 16 g de N-metilmorfolina foram adicionados para ajustar o pH a 7,0 - 8,0. Um catalisador de paládio contendo água foi adicionado à mistura de reação para prosseguir uma reação de desproteção a 10 - 25oC. Neste tempo, a reação foi continuada durante 3 horas ao mesmo tempo em
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10/18 que mantendo a pressão do hidrogênio em 4 - 6 kg/cm2, e em seguida o catalisador foi removido por filtração. A análise de HPLC da solução de reação indicou que o imipenem foi preparado em uma produção de 82%. A solução de reação foi lavada várias vezes com acetato etílico, e evaporada sob pressão reduzida para remover os solventes orgânicos residuais. A solução aquosa resultante foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa, seguida por concentração empregando uma técnica de osmose reversa. A acetona foi adicionada ao concentrado, agitada durante 2-3 horas, e cristalizada. O monoidrato de imipenem cristalizado foi filtrado, lavado, e secado sob pressão reduzida, proporcionando 8,6 g do monoidrato de imipenem desejado da Fórmula I (produção 60%, pureza (por HPLC): 99%).
[036]A seguir, o processo de preparação de imipenem de acordo com a presente invenção (a seguir, referido como “o presente processo”) foi comparado com aquele de Merck Co. (observe, as Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4.894.450, a seguir referidas como processo de “Merck”).
Experimentos [037]De acordo com o processo de Merck, o imipenem foi preparado sem a separação de qualquer intermediário. Em contraste, de acordo com o presente processo, o composto de imina foi preparado da tienamicina protegida por carboxila, separada, e empregada para preparar o imipenem. Em seguida, a produção e teor de imipenem foram comparados.
Procedimentos Experimentais [038]No caso do processo de Merck, o imipenem foi preparado de acordo com o procedimento descrito nas Patentes U.S. Nos. 4.845.261 e 4.894.450, a menos que bis(diclorofenil)fosforocloridrato vendido por TCI tenha sido empregado.
Resultados [039]A fim de comparar os resultados experimentais do presente processo com aqueles do processo de Merck, as seguintes amostras foram empregadas:
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- Composto de cetona (Fórmula III)
- Composto de Imina (Fórmula II)
- Processo de Merck: Formimidação & imipenem
- O processo da presente invenção: Formimidação & imipenem [040]Os mecanismos e condições para análise por LC empregados para comparar os resultados experimentais do presente processo com aqueles do processo de Merck, foram como seguem:
(1) Mecanismo Analítico
- Sistema Alliance 2695 & 2996 PDA
- Estação de Trabalho: Empower
- Coluna: C18, ODS, 4,6 x 260 mm, 5 pm (2) Condições Analíticas (i) HPLC
- Taxa de fluxo: 1,0 mL/ minuto
- Volume de Injeção: 5 pl
- Amostragem: 1/10 diluições (por fase móvel B)
- Tempo de execução: 50 minutos
- Temperatura da Coluna: Temperatura ambiente
- Temperatura do auto amostrador: 4oC
- Detector: 254 nm (ii) Fases Móveis
- Fase Móvel A: Tampão (NH4)2HPO4
- Fase Móvel B: MeOH/ACN = 1:1
- As condições do gradiente das fases móveis são mostradas na Tabela 1 abaixo:
| Tabe | la 1 | |||||
| 0 (Minuto) | 5 (minutos) | 35 (minutos) | 40 (minutos) | 45 (minutos) | 50 (minutos) | |
| Fase Móvel | 95 | 95 | 20 | 20 | 95 | 95 |
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| A | ||||||
| Fase Móvel B | 5 | 5 | 80 | 80 | 5 | 5 |
Resultados Experimentais (1) Pureza do Composto de Cetona [041]O composto de cetona é um composto de reação empregado igualmente nos processos de Merck e nos presentes processos. O composto de cetona preparado no presente processo foi empregado no processo de Merck. A pureza do composto de cetona é mostrada na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
| Pureza do Composto de cetona | |
| Desconhecido (%) | Principal (%) |
| 13,2 | 86,2 |
Um cromatograma LC mostrando a pureza do composto de cetona é mostrado na Fig. 1.
[042](2) Pureza do composto de imina: O composto de imina separado de acordo com o presente processo é um composto distinguindo o presente processo do processo de Merck, e é um composto importante para o presente propósito experimental. A Tabela 3 mostra a pureza do composto de imina.
Tabela 3 _
Pureza do Composto de Imina_
96,3 (%) [043]Um cromatograma LC mostrando a pureza do composto de imina é mostrado na Fig. 1.
(3) Comparação das purezas com base nas respectivas etapas do processo de Merck e do presente processo.
[044]A Tabela 4 mostra as purezas das respectivas etapas em ambos processos.
Tabela 4
| Cetona | Imina | Formimidação | |
| Processo de | 86,2% | - | 72,1% |
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| Merck | |||
| O presente processo | 86,2% | 96,3% | 87,5% |
(4) Comparação das produções com base nas respectivas etapas do processo de Merck e do presente processo (relativo aos valores teóricos) [045]A Tabela 5 mostra as produções das respectivas etapas em ambos processos.
Tabela 5
| Cetona | Imina | Imipenem | ||
| Processo de Merck | Teor | 0,363g | ||
| Teor Teórico | 0,815g | |||
| Produção (Relativo ao valor teórico) | 42,3% | |||
| O presente processo | Teor | 2,4g | 1,221g | |
| Teor Teórico | 3,2g | 1,672g | ||
| Produção (Relativo ao valor teórico) | 75,0% | 73,3% |
[046]Uma vez que o processo de Merck não inclui a etapa de preparação do composto de imina, o teor do composto de imina não pode ser calculado. Os teores teóricos com base nas respectivas etapas indicam os teores obtidos quando as produções correspondentes foram 100%.
[047]O teor de imipenem foi calculado com base no teor de anidreto de imipenem. O teor de água e outros fatores foram excluídos da calibração (uma vez que o estado foi líquido, os valores do fator não podem ser exatamente calculados).
[048]O teor de imipenem foi obtido comparando-se a área pico calculada com a área pico do reagente padrão USP.
[049]As Figuras 3 até 6 são cromatogramas LC mostrando a formimidação por Merck, hidrogenação por Merck, formimidação por CWP, e hidrogenação por CWP respectivamente.
[050]Como é evidente a partir dos resultados experimentais acima, o presente processo onde o composto de imina foi separado para preparar imipenem, foi superior ao processo de Merck nos teores do composto obtido após a formimidação e o
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14/18 imipenem do produto final.
[051]De acordo com um aspecto da presente invenção, os objetivos acima
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos a ou diferentes de cada outro e são cada independentemente um grupo de arila ou alquila C1-6, ou um derivado deste.
[052]De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto da Fórmula II acoplando-se um composto da Fórmula IV abaixo:
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, ou um derivado deste com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base, seguido por reação com uma cetona.
[053]A cetona é selecionada do grupo consistindo em acetona, metiletilcetona, difenilcetona, e misturas destes.
[054]O composto da Fórmula IV ou um derivado deste é obtido condensandose um composto da Fórmula III abaixo:
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onde Ri é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, com difenilclorofosfato na presença de uma base.
[055]Como o solvente de reação, um solvente misto de acetonitrila e tetraidrofurano é empregado.
[056]A temperatura de reação é dentro da faixa de 0oC a -10oC.
[057]De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, aqui é
reagindo-se o composto da Fórmula II com isopropilformimidato ou benzilformimidato na presença de uma base para obter um composto da Fórmula V abaixo:
onde R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, hidrogenando o composto da Fórmula V na presença de um catalisador de metal, separando o composto hidrogenado, e cristalizando o composto separado na presença de um álcool ou cetona.
[058]A hidrogenação é realizada na presença de um catalisador de paládio
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16/18 contendo um excesso de água sob uma pressão de hidrogênio de 4 - 6 kg/cm2.
[059]Como um solvente para a reação, um solvente misto, de água e tetraidrofurano, é empregado.
[060]A presente invenção agora será descrita em maiores detalhes.
[061]De acordo com a presente invenção, o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II é preparado acoplando-se o derivado de enol fosfato da Fórmula IV com cloridrato de 2-aminoetanotiol, seguido por reação com uma cetona apropriada. O composto de tienamicina protegida por amina desse modo preparado é útil na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I.
[062]De acordo com a presente invenção, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro dos grupos de carboxila e amina do derivado de tienamicina empregado em processos de preparação convencionais de imipenem para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de carbapenem. O composto de tienamicina protegido por amina desse modo preparado é estável em temperatura ambiente e pode ser armazenado em temperatura baixa durante um longo período de tempo.
[063]Isto é, de acordo com a presente invenção, o ceto éster bicíclico da Fórmula III é condensado com difenilclorofosfato na presença de uma base para preparar o composto de enol fosfato da Fórmula IV.
[064]O derivado de enol fosfato da Fórmula IV é preparado em um solvente polar selecionado de éteres, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano e éter de diisopropila e acetonitrila, e em seguida o derivado de enol fosfato é acoplado com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base para preparar o derivado de tienamicina. Por conseguinte, uma cetona comum, tal como acetona, cetona de metiletila ou difenilcetona, é adicionada ao derivado de tienamicina para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II, que é em seguida isolado e cristalizado.
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17/18 [065]Ao contrário dos processos de preparação convencionais de imipenem, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro dos grupos de carboxila e amina de tienamicina para preparar o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de carbapenem. O composto da Fórmula II é um novo composto na forma de um cristal branco desbotado que é estável em temperatura ambiente e pode ser armazenado em temperatura baixa durante um longo período de tempo. Além disso, o composto da Fórmula II é útil como um intermediário para a preparação de um intermediário de imipenem e na preparação de outros antibióticos de carbapenem.
[066]Além disso, de acordo com a presente invenção, o composto de tienamicina protegido por amina como um novo intermediário é eficazmente empregado na preparação do monoidrato de imipenem da Fórmula I.
[067]Além disso, de acordo com a presente invenção, o composto da Fórmula II é reagido com cloridrato de isopropilforimidato ou cloridrato de benzilforimidato na presença de uma base para preparar o imipenem protegido pelo grupo de carboxila da Fórmula V, hidrogenando o imipenem protegido pelo grupo de carboxila na presença de um catalisador de metal para remover o grupo de proteção, seguido por tratamento apropriado, para obter uma solução aquosa, a qual é em seguida separada por cromatografia de coluna de fase reversa, e cristalizada em uma cetona ou álcool apropriado para preparar o monoidrato de imipenem de pureza elevada da Fórmula I em produção elevada.
Aplicabilidade Industrial [068]Como explicado acima, de acordo com o composto da Fórmula II ou um derivado deste da presente invenção, os grupos de proteção diferentes são eficazmente introduzidos dentro do grupo de carboxila e do grupo amina de tienamicina para obter o composto de tienamicina protegido por amina da Fórmula II como um intermediário de imipenem, que é empregado na preparação do monoidrato
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18/18 de imipenem da Fórmula I. De acordo com o processo da presente invenção, o problema de baixa produção de monoidrato de imipenem devido à presença de grandes quantidades de impurezas, resultante de nenhum isolamento e purificação de intermediários, pode ser resolvido. Além disso, o monoidrato de imipenem com uma pureza elevada pode ser preparado do novo composto intermediário da Fórmula II de uma maneira simples. Além disso, a produção e qualidade do monoidrato de imipenem da Fórmula I podem ser grandemente melhoradas.
[069]Uma vez que o processo da presente invenção usa solventes orgânicos comuns e água, os solventes são facilmente removidos após a conclusão da reação. Além disso, uma vez que um catalisador de paládio contendo uma grande quantidade de água é empregado na hidrogenação para a remoção dos grupos de proteção, o perigo na manipulação é consideravelmente reduzido, permitindo o processo da presente invenção prosseguir sob condições de reação moderadas. Conseqüentemente, o processo da presente invenção é economicamente vantajoso e torna possível a preparação de imipenem com nenhuma dificuldade.
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Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula II abaixo:R1 é um grupo p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila; e R2 e R3 podem ser idênticos ou diferentes em relação um ao outro e são, cada um, independentemente, um grupo alquila C1-6.
- 2. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo acoplamento de um em que R1 é um grupo de p-nitrobenzila ou p-metoxibenzila, com cloridrato de 2-aminoetanotiol na presença de uma base, seguido por reação com uma cetona, em que a base é diisopropilamina, em que a cetona é selecionada do grupo consistindo em acetona, metiletilcetona e difenilcetona.
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula IV é obtido por condensação de um composto de Fórmula III abaixo:Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 29/382/3 difenilclorofosfato na presença de uma base, em que a base é N,Ndiisopropiletilamina.
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente da reação de condensação é um solvente misto de acetonitrila e tetraidrofurano.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a reação de condensação é realizada em uma temperatura dentro da faixa de 0 oC a -10 oC.
- 6. Processo para a preparação do composto de Fórmula I abaixo:CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:reagir um composto de Fórmula II, conforme definido na reivindicação 1, com isopropilformimidato ou benzilformimidato na presença de uma base paraPetição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 30/383/3 hidrogenar o composto de Fórmula V na presença de um catalisador de metal;separar o composto hidrogenado; e cristalizar o composto separado na presença de uma cetona, em que a base é N-metil morfolina, em que o catalisador de metal é catalisador de paládio contendo um excesso de água, e em que a cetona é acetona.
- 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidrogenação é realizada na presença do referido catalisador de paládio contendo um excesso de água sob uma pressão de hidrogênio de 4 a 6 kg/cm2.
- 8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente de reação é um solvente misto de água e tetraidrofurano.Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 31/381/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 32/382/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 33/383/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 34/384/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 35/385/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 36/386/6Petição 870170082817, de 27/10/2017, pág. 37/38
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